JP2554824B2 - ピラゾロピリミジノン抗狭心性薬剤 - Google Patents

ピラゾロピリミジノン抗狭心性薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギナ、高血圧症、
心不全、及びアテローム硬化症などの心臓血管疾患の治
療も含めた種々の治療学的分野において有用な、一連の
ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（これ
らは、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェートホ
スホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ・ＰＤＥ）に対する強力
かつ良好なインヒビターである）に関する。
【０００２】本発明の化合物は、環状アデノシン３’，
５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（ｃＡＭ
Ｐ・ＰＤＥ）よりむしろｃＧＭＰ・ＰＤＥに対して選択
性を示し、この選択的なＰＤＥ抑制の結果、ｃＧＭＰの
レベルが上昇し、これにより抗血小板作用、抗好中球作
用、抗血管痙攣性作用、及び抗血管拡張性作用等の有益
な作用が生じるだけでなく、内皮による弛緩因子（ＥＤ
ＲＦ）やニトロバソジレーター(nitrovasodilator)の効
果も高める。従って本発明の化合物は、安定アンギナ、
不安定アンギナ、変種(Prinzmetal)アンギナ、高血圧
症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、
血管開存性の低下した症状［例えば、post-percutaneou
s transminal coronary angioplasty(post-PTCA)］、末
梢血管疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性
喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、及び消化器官運動性
の異常を特徴とする疾患［例えば、腸過敏性症候群（Ｉ
ＢＳ）］も含めた多くの疾患の治療に対して有用であ
る。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０２０１１８８は、ある特定の
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、心不
全などの心臓血管疾患の治療に有用なアデノシンレセプ
ター拮抗薬及びＰＤＥインヒビターとして開示してい
る。しかしながら、これらの化合物は、特に強力なＰＤ
Ｅインヒビターとは言えず、またｃＧＭＰ・ＰＤＥに対
する高選択性のインヒビターとして報告されてもいな
い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、式
（Ｉ） で示される化合物、及び医薬用として許容しうるそれら
の塩であって、このときＲ1は、Ｈ；必要に応じて１つ
以上のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル；
又はＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり；Ｒ2は、Ｈ；又は
必要に応じて１つ以上のフルオロ置換基もしくはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであ
り；Ｒ3は、必要に応じて１つ以上のフルオロ置換基も
しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6ア
ルキル；Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニ
ル；又はＣ3〜Ｃ6アルキニルであり；Ｒ4は、必要に応
じてＯＨ，ＮＲ5Ｒ6，ＣＮ，ＣＯＮＲ5Ｒ6，もしくはＣ
Ｏ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；必要に応じてＣ
Ｎ，ＣＯＮＲ5Ｒ6，もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ2
〜Ｃ4アルケニル；必要に応じてＮＲ5Ｒ6で置換された
Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル；必要に応じてＮＲ5Ｒ6で置換さ
れたヒドロキシＣ2〜Ｃ4アルキル；必要に応じてＯＨも
しくはＮＲ5Ｒ6で置換された（Ｃ2〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ
1〜Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；又はそのい
ずれかが必要に応じてメチルで置換されたフェニルもし
くはヘテロサイクリルであり；Ｒ5とＲ6は、それぞれ独
立にＨもしくはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニ
ル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ9）−
ピペラジニル基、もしくはイミダゾリル基を形成し、こ
のとき前記の基は必要に応じてメチルもしくはヒドロキ
シで置換されており；Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキル
であり；Ｒ8は、必要に応じてＮＲ5Ｎ6で置換されたＣ1
〜Ｃ3アルキルであり；そしてＲ9は、Ｈ；必要に応じて
フェニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル；ヒドロキシＣ
2〜Ｃ3アルキル；又はＣ1〜Ｃ4アルカノイルである。
【０００５】上記の規定においては、特に明記しない限
り、３つの炭素原子を有するアルキル基は、直鎖であっ
ても枝分かれ鎖であってもよい。さらに、４つ以上の炭
素原子を有するアルケニル基もしくはアルキニル基、あ
るいは３つ以上の炭素原子を有するアルコキシ基は、直
鎖であっても枝分かれ鎖であってもよい。ハロとは、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、またヘ
テロサイクリルは、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、又はピリミジニルから選ばれる。
【０００６】式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を
含み、したがって鏡像異性体やジアステレオ異性体とし
て存在することができる。さらに、アルケニル基を含ん
だ式（Ｉ）の特定の化合物は、シス−又はトランス−異
性体として存在することがある。それぞれの場合におい
て、個々の異性体も、個々の異性体の混合物も本発明に
含まれる。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は互変の形で存在しても
よく、個々の互変異性体も、個々の互変異性体の混合物
も本発明に含まれる。
【０００８】さらに、式（Ｉ）の化合物の放射能標識し
た誘導体（生物学的研究に適している）も、本発明に含
まれる。
【０００９】式（Ｉ）の化合物（塩基中心を含む）の医
薬用として許容しうる塩は、医薬用として許容しうる酸
を使用して形成される酸付加塩である。これらの塩の例
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、
コハク酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン
酸塩などがある。式（Ｉ）の化合物はさらに、塩基と共
に医薬用として許容しうる金属塩（特にアルカリ金属
塩）を形成することができる。例としては、ナトリウム
塩やカリウム塩がある。
【００１０】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ1が
Ｈ、メチル、又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキ
ルであり；Ｒ3がＣ2〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ4が、必要
に応じてＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、もしくはＣＯ
2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル；必要に応じてＮＲ
5Ｒ6で置換されたアセチル；ＮＲ5Ｒ6で置換されたヒド
ロキシエチル；必要に応じてＯＨもしくはＮＲ5Ｒ6で置
換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7；ＣＯ2Ｈ；ＣＯＮ
Ｒ5Ｒ6；Ｂｒ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ8；又はそのいずれかがメチルで置換されたピリジ
ルもしくはイミダゾリルであり；Ｒ5とＲ6が、それぞれ
独立にＨ、メチル、もしくはエチルであるか、あるいは
それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ9）−１−ピペラジ
ニル基、もしくはイミダゾリル基を形成し、このとき前
記の基は必要に応じてメチルもしくはヒドロキシで置換
されており；Ｒ7がＨもしくはｔ−ブチルであり；Ｒ8が
メチルもしくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6であり；そし
てＲ9がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチ
ル、もしくはアセチルである。
【００１１】式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ
1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルであり；Ｒ3がエ
チル又はｎ−プロピルであり；Ｒ4がＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2
ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝
ＣＨＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｂｒ、ＮＨＳ
Ｏ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、２
−ピリジル、１−イミダゾリル、又は１−メチル−２−
イミダゾリルであり；Ｒ5とＲ6は、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基、４−ヒドロ
キシピペリジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ9）−１
−ピペラジニル基、又は２−メチル−１−イミダゾリル
基を形成し；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチルであり；そしてＲ9
がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、又は
アセチルである。
【００１２】本発明の特に好ましい化合物としては、５
−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセチル−２−エ
トキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５−モルホリ
ノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン；及び５−（５−モルホリノアセチ
ル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；等がある。
【００１３】Ｒ4の性質に応じて、式（II） （式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記にて規定した通りで
ある）で示される化合物から、種々の方法によって式
（Ｉ）の化合物を製造することができる。例えば、Ｒ4
がＣ2〜Ｃ4アルカノイルの場合、所望の生成物は、従来
のフリーデル・クラフツアシル化反応によって得ること
ができる。このとき適切な溶媒中（例えばジクロロメタ
ン）、約３倍過剰のルイス酸（例えば、塩化アルミニウ
ムや臭化アルミニウム）の存在下にて、約０℃〜反応媒
体の還流温度で、式（II）の化合物と、式（Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル）ＣＯＹ（式中、Ｙはハロであり、好ましくはク
ロロもしくはブロモである）で示される約２倍過剰のハ
ロゲン化アシルとを反応させる。Ｒ4がＮＲ5Ｒ6（式
中、Ｒ5とＲ6は前記にて規定した通りである）で置換さ
れたＣ2〜Ｃ4アルカノイルの場合、所望の生成物は、対
応するハロケトンの中間体［すなわち、式（Ｉ）におい
て、Ｒ4がＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3アルキレン）Ｘであり、Ｘが
ハロである化合物］を介して式（II）から得られる。こ
の場合、適切な溶媒中（例えばアセトニトリル）にて、
発生する酸副生物を捕捉するための少なくとも１当量の
塩基の存在下で、適当なハロケトンと式Ｒ5Ｒ6ＮＨで示
される必要なアミンとをほぼ室温で反応させる。塩基
は、無水炭酸カリウム等の無機塩でも、トリエチルアミ
ン等の第三級アミンでも、あるいは過剰の反応物アミン
でもよい。Ｒ5とＲ6のいずれかがＨである場合、Ｒ5Ｎ
ＨＰ又はＲ6ＮＨＰ（式中、Ｐは相容性のある保護基、
例えばその後の接触水素化によって除去することのでき
るベンジル）で示される保護アミンを使用するのが有利
である。Ｒ5とＲ6の両方がＨである場合はアンモニア対
応物Ｐ’2ＮＨ（式中、Ｐ’はｔ−ブトキシカルボニル
のような保護基である）の形にして使用するのが好まし
い。この場合、ハロケトンとの反応に対しては非塩基性
アミノ化剤のカリウム塩が使用され、例えば塩化水素を
使用した酸分解によって脱保護基が行われる。塩化水素
により、所望のアミノケトンがその塩酸塩として単離さ
れる。ハロケトン中間体も、前述したようなフリーデル
・クラフツ反応により得られ、この場合は、式（II）の
化合物と式 Ｘ（Ｃ1〜Ｃ3アルキレン）ＣＯＹ（式中、
ＸとＹは前述にて規定した通りである）で示される適切
なハロゲン化ハロアシルとの反応により得られる。
【００１４】一般式（ＩＡ） （式中、Ｒ10はＨ又はＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ5，及びＲ6は前記にて規定した通りである）で
示される上記ケトンを還元して、一般式（ＩＢ） （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ10は前記にて規定した
通りである）で示される対応したアルコール誘導体を得
ることができる。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリ
ウムであり、反応は、適切な溶媒中（例えばエタノー
ル）にて約室温で行われる。
【００１５】Ｒ4がヒドロキシメチルであって、Ｒ1，Ｒ
2，及びＲ3が前述にて規定した通りであるような式
（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を標準的なクロロ
メチル化条件（例えば、パラホルムアルデヒドと濃塩酸
の存在下にて室温〜約１２０℃）にて処理して、式（II
I） で示される中間体であるクロロメチル誘導体を生成さ
せ、次いでこれを、適切な溶媒中（例えば、エチレング
リコール−ジメチルスルホキシド混合物）、室温〜約１
００℃の温度にてアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸
化ナトリウムや水酸化カリウム）で処理することによっ
て得られる。
【００１６】上記のクロロメチル誘導体（ＩＩＩ）（式
中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は前記にて規定した通りであ
る）は、式（Ｉ）のさらに他の化合物を合成する上での
有用な中間体である。例えば、約１当量のアルカリ金属
（好ましくはナトリウム）の存在下でほぼ室温にて、
（ＩＩＩ）の化合物をＣ2−もしくはＣ3−アルカノール
で処理すると、それぞれ対応するＣ2−もしくはＣ3−ア
ルコキシメチル誘導体が得られる。同様に、Ｃ2−もし
くはＣ3−ジオールが使用される場合、対応するヒドロ
キシ（Ｃ2−もしくはＣ3−アルコキシ）メチル化合物が
得られる。後者の化合物は、末端ヒドロキシル基を活性
化し（例えば、ピリジン溶媒中、約０℃〜室温の温度に
て、約１０％過剰の塩化メシルを使用した従来のメシル
化によって）、次いでこのメシラートと、例えば式Ｒ5
Ｒ6ＮＨのアミンとを反応させることによって、さらに
変化させることができる。この反応は、最大５倍まで過
剰のアミンを使用して、適切な溶媒中（例えばアセトニ
トリル）にて反応媒体の還流温度で行うのが好ましい。
前述したように、Ｒ5とＲ6のいずれかがＨであるか、あ
るいは両方がＨである場合、アミンの保護−脱保護の手
法を使用するのが好ましい。このようにして、Ｒ4が必
要に応じてＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換された（Ｃ2〜Ｃ3）
アルコキシメチルであって、且つＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，
及びＲ6が前記にて規定したような式（Ｉ）の化合物が
得られる。
【００１７】上記化合物の高級類縁体、すなわちＲ4が
必要に応じてＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換された（Ｃ2〜
Ｃ3）アルコキシエチルであるような式（Ｉ）の化合物
は、式（II）の２−クロロエチル、２−ブロモエチル、
又は２−メシルオキシエチル類縁体（これらは、対応す
る２−ヒドロキシエチル前駆体から標準的な手順により
得られる）から類似の方法により合成することができ
る。この前駆体は、例えば、Ｒ4がブロモであって、且
つＲ1，Ｒ2，及びＲ3が前記にて規定したような式
（Ｉ）の化合物［式（IV）］から、ｎ−ブチルリチウム
を使用したリチウム−臭素交換を行い、次いでこのアリ
ールリチウム中間体（後述）とエチレンオキシドとを反
応させることによって製造することができる。
【００１８】 式（III）のクロロメチル中間体は、Ｒ4がＣＨ2ＮＲ5Ｒ
6であって、且つ Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，及びＲ6が前記
にて規定したような式（Ｉ）の化合物の製造に対しても
使用することができ、式Ｒ5Ｒ6ＮＨで示される適切なア
ミン（あるいはその保護体：前記参照）との反応によっ
て得られる。この反応は、適切な溶媒中（例えば２−ブ
タノン）で約０℃〜反応媒体の還流温度にて、約３倍過
剰のアミンを使用して行うのが好ましい。同様に、Ｒ4
が（Ｃ2〜Ｃ4アルキレン）ＮＲ5Ｒ6であるような式
（Ｉ）の化合物は、適切なクロロ、ブロモ、又はメシル
オキシ前駆体［これらの前駆体は、対応するアルコール
から得られる（前述の２−ヒドロキシエチル類縁体に対
する合成法を参照）］から適切に得ることができる。３
−ヒドロキシプロピル及び４−ヒドロキシブチル類縁体
は、式（IV）の上記ブロモ化合物を、それぞれアリルア
ルコール又は３−ブテン−１−オールを使用してヘック
（Ｈｅｃｋ）反応条件（後記参照）にて処理したときに
得られるアルケノールを接触水素化することによって合
成することができる。
【００１９】さらに、クロロメチル中間体を使用して、
対応するメチル誘導体、すなわちＲ4がメチルであっ
て、且つＲ1，Ｒ2，及びＲ3が前記にて規定したような
式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。この合成は、適
切な溶媒（例えば酢酸エチル）中、約５０ｐ．ｓ．ｉ．
（３．４５バール）で室温にて、木炭担持パラジウム触
媒を使用した接触水素化によって達成することができ
る。同様に、Ｒ4がエチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブ
チルである場合、式（Ｉ）のこのような化合物は、上記
の適切なアルコールから常法で得られる対応した塩化ア
ルキルを使用して得ることができる。他のアルコール誘
導体、例えば対応する臭化物やメシラートも使用するこ
とができる。
【００２０】上記のブロモ誘導体［式（Ｉ）のさらに他
の化合物を合成する上での有用な中間体である］は、適
切な溶媒中での直接臭素化によって、式（II）の化合物
から合成することができる。この合成は、例えば、約６
０％過剰のＮ−ブロモコハク酸イミドを使用して、ジメ
チルホルムアミド中で室温にて反応させることによっ
て、あるいは同程度の過剰の臭素を使用して、氷酢酸中
で室温〜約１００℃の温度で反応させることによって達
成することができる。これとは別に、（ＩＶ）並びにこ
れに対応したフルオロ、クロロ、及びヨード類縁体は、
例えば、シーマン反応、ザンドマイヤー反応、及びガッ
ターマン反応等も含めて、従来の逐次ジアゾ化−ハロゲ
ン化法により第一級アミン（後記参照）から得ることが
できる。
【００２１】ヘックの方法を利用し、アクリロニトリ
ル、適切なアクリル酸アミド、又はアクリル酸エステル
誘導体を使用することによって、ブロモ中間体（ＩＶ）
を、Ｒ4がＣＨ＝ＣＨＣＮ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6，
又はＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7であって、且つＲ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，及びＲ7が前記にて規定したような式
（Ｉ）の化合物に変化させることができる。この反応
は、一般には、約５０％過剰のアルケン試剤と約５０％
過剰の第三級アミン（例えばトリエチルアミン）を使用
して、約０．１当量のｔｅｒｔ−アリールホスフィン
（好ましくはトリ−ｏ−トリルホスフィン）及び約０．
０５当量のパラジウム（II）アセテートの存在下におい
て、適切な溶媒中（例えばアセトニトリル）で反応媒体
の還流温度にて行われる。こうして得られるアクリル酸
エステルを、必要に応じて、例えばメタノールを共溶媒
とした水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解し
て、対応するケイ皮酸を得ることができる。さらに、こ
のようにして合成された全てのアルケニル生成物に対
し、例えば木炭担持パラジウム（５％）触媒を使用し
て、適切な溶媒中、約１５ｐ．ｓ．ｉ．（１．０バー
ル）の圧力で室温にて接触水素化を施して、Ｒ4がＣＨ2
ＣＨ2ＣＮ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ5Ｒ6，又はＣＨ2ＣＨ2
ＣＯ2Ｒ7であって、且つＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，及
びＲ7が前記にて規定したような式（Ｉ）の化合物が得
られる。アクリロニトリル誘導体（シンナモニトリル類
縁体）を氷酢酸中にてラネーニッケルで徹底的に水素化
する、という別の還元法によれば、Ｒ4が３−アミノプ
ロピルであって、且つＲ1，Ｒ2，及びＲ3が前記にて規
定したような式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００２２】高級類縁体、即ちＲ4がＣＮ，ＣＯＮＲ5Ｒ
6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ3〜Ｃ4アルキル又は
Ｃ3〜Ｃ4アルケニルであるか又は４−アミノブチルであ
るような式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のブロモ化合物
とアリルアルコールもしくは３−ブテン−１−オールと
のヘック反応により得られる前述のアルケノールから合
成することができる。末端ヒドロキシル基を、適切な反
応性誘導体（例えば対応するクロライド、ブロマイド、
又はメシラート）を介して所望の官能基に変換させるの
に必要な従来の方法は、当業者にはよく知られており、
また２−ヒドロキシエチル類縁体（前記参照）にも同じ
ように適用可能であって、これによりヘック法に対する
代替法が得られる。Ｒ4がＣＨ2ＣＮ，ＣＨ2ＣＯＮＲ5Ｒ
6，ＣＨ2ＣＯ2Ｒ7，又はＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であるような
式（Ｉ）の化合物は、式（III）のクロロメチル中間体
から、アルカリ金属シアン化物（例えばシアン化ナトリ
ウムやシアン化カリウム）との反応により、次いで得ら
れたニトリルに対して標準的な変換法を施すことによっ
て合成することができる。
【００２３】上記のヘック反応法に対する一般的な代替
法として、Ｒ4がＣＨＯであって、且つＲ1，Ｒ2，及び
Ｒ3が前記にて規定したような式（Ｉ）のアルデヒド
を、適切な塩基の存在下にて適切なホスホニウム塩又は
リン酸塩と反応させる、というウィッティッヒ−ホルナ
ー反応を使用して、所望のアルケン（及びその接触水素
化により得られるアルカン）を得ることができる。アル
デヒド自体は、例えばジメチルホルムアミドを使用し
て、式（IV）の前述のアリールリチウム誘導体をホルミ
ル化することによって得ることができ、この場合も同様
に、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルケニル又はＣ2〜Ｃ4アルキルで
あって、且つＲ1，Ｒ2，及びＲ3が前記にて規定したよ
うな式（Ｉ）の化合物に対する適切な前駆体となる。
【００２４】このアリールリチウム中間体は、Ｒ4がＣ
ＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7であって、且つＲ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，及びＲ7が前記にて規定したような式
（Ｉ）の化合物を合成するのにも有用である。例えば、
約５倍過剰のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を使用
して、乾燥テトラヒドロフラン中約−７８℃にてリチウ
ム化し、得られたアリールリチウムをドライアイスで約
−４０℃に冷却し、そして約０℃にて水で処理して慎重
にｐＨ３に酸性化すると、対応する安息香酸誘導体が得
られる。この酸は、温和な条件下（例えば、アミノ酸カ
ップリング法によるペプチド結合形成において得られる
条件）にて活性化させ、必要に応じてエステル誘導体や
アミド誘導体に転化させることができる。例えば、式Ｒ
5Ｒ6ＮＨで示される必要なアミン、又は式Ｒ7ＯＨで示
される必要なアルコールの存在下にて、適切な溶媒中
（例えばジクロロメタン）で約０℃〜室温にて、カルボ
ジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合
わせを使用してこの安息香酸誘導体を活性化すると、そ
れぞれ対応したアミド又はエステルが得られる。
【００２５】式（IV）のブロモ中間体は、Ｒ4がフェニ
ル又はヘテロサイクリル（いずれも必要に応じてメチル
で置換されていてもよい）であって、且つＲ1，Ｒ2，及
びＲ3が前記にて規定したような式（Ｉ）の化合物を合
成するのにも有用である。Ｒ4がフェニル又はＣ−連結
のヘテロサイクリルである場合、対応するフェニルリチ
ウム中間体又はヘテロサイクルリチウム中間体からその
場で生成される亜鉛酸塩の、パラジウム触媒によるカッ
プリングによって導入することができる。なお、ヘテロ
サイクルリチウム中間体は、必要に応じてｎ−ブチルリ
チウムで処理することによって、ヘテロサイクル又はハ
ロヘテロサイクルから得ることができる。したがって、
例えば、フェニルリチウム又はヘテロサイクルリチウム
（ピラゾロピリミジノン基質の活性水素原子を取り込む
ために、約１当量過剰のｎ−ブチルリチウムの存在下
で）を、乾燥テトラヒドロフラン中で約−７８℃にて、
約２当量の無水塩化亜鉛で処理し、次いでほぼ室温にて
（ＩＶ）とパラジウム触媒［好ましくはテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）］で処理す
る。必要に応じてさらに最大約２当量までの無水塩化亜
鉛を加えて、本反応混合物を加熱還流する。Ｒ4がＮ−
連結のヘテロサイクリルである場合には、反応は、最大
約５倍まで過剰の適切な複素環化合物を使用し、臭化水
素副生物を捕捉するための約１０％過剰の塩基（例えば
無水炭酸カリウム）、約１０％過剰の銅−青銅、及び約
０．２５当量のヨウ素触媒の存在下において、適切な溶
媒中（例えばジメチルホルムアミド）で反応媒体のほぼ
還流温度にて行われる。
【００２６】Ｒ4がＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6又はＮＨＳＯ2Ｒ8
であって、且つＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，及びＲ8が前
記にて規定したような式（Ｉ）の化合物は、対応する第
一級アミンから合成することができ、この第一級アミン
は、例えば従来の濃硝酸／濃硫酸組み合わせ物を使用し
て（ＩＩ）をニトロ化し、次いで従来法を使用した接触
水素化によってこのニトロアレーンを還元することによ
って得られる。この反応は一般には、Ｒ4がＮＨ2であっ
て、且つＲ1，Ｒ2，及びＲ3が前記で規定したような式
（Ｉ）の第一級アミン、及びそれぞれ式Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2
ハロ又はＲ8ＳＯ2ハロで示される必要なハロゲン化スル
ファモイル又はハロゲン化アルキルスルホニル（好まし
くは塩化物）を等モル量使用して、酸副生物を捕捉する
ための過剰の第三級アミン（例えば、トリエチルアミン
やピリジン）の存在下において、適切な溶媒（例えばジ
クロロメタン）中で約０℃〜ほぼ室温にて行われる。ピ
リジンは塩基としても、また必要に応じて溶媒としても
機能し、必要に応じて約０．１〜０．２当量の４−ｔ−
アミノピリジン（例えば４−ジメチルアミノピリジン）
を加えて反応を触媒させてもよい。Ｒ5とＲ6がＨである
場合、所望の生成物は、適切な溶媒中（例えば１，４−
ジオキサン）にて約１００℃で、第一級アミンとスルフ
ァミドとを反応させることによっても得られる。
【００２７】式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転
化させる際、Ｒ4を導入するのに使用される特定の条件
下でＲ3が反応もしくは脱離を受けやすい基である場
合、Ｒ3基は合成の最終段階にて導入することができ
る。したがって、Ｒ3がＨであって、且つＲ1とＲ2が前
記にて規定したような式（II）のフェノール類（例え
ば、Ｏ−アリル類縁体、すなわちＲ3がアリルであっ
て、且つＲ1とＲ2が前記にて規定したような式（II）の
化合物に対する、Ｐｄ触媒による脱保護基によって得ら
れる）は、種々のＲ4置換基の導入に関連したその後の
反応に対する基本物質として有用である。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ
3，及びＲ4が前記にて規定したような式（Ｉ）の化合物
を得るには、最終的にフェノール基のＯ−アルキル化が
必要である。この反応は、塩基（例えば無水炭酸カリウ
ム）の存在下において、適切な溶媒（例えば２−ブタノ
ン）中で反応媒体の還流温度にて、適切な塩化アルキ
ル、臭化アルキル、又はアルキルスルホネートを使用し
た標準的な条件下で達成することができる。これとは別
に、典型的なミツノブ(Mitsunobu)反応条件下でこのア
ルキル化を行うこともできる。
【００２８】式（II）の化合物は、ピリミジノン環形成
に対する公知の環化法を適用することによって、式
（Ｖ） （式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は前記にて規定した通りで
ある）の化合物から合成することができる。したがって
環化反応は、例えば、必要に応じて過酸化水素の存在下
において、エタノール−水混合溶媒中で還流温度にて式
（Ｖ）の化合物を塩基（例えば、水酸化ナトリウムや炭
酸カリウム）で処理することによって行うことができ
る。これらの条件下では、式（VI） （式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は前記にて規定した通りで
ある）のニトリルも、式（IV）の化合物に対する前駆体
として使用することができる。
【００２９】別の環化法においては、式（II）の化合物
は、約１４０℃にて式（Ｖ）の化合物をポリリン酸で処
理することによって得られる。
【００３０】式（Ｖ）と（VI）の化合物は、式（VII）
と（VIII） （式中、Ｒ1とＲ2は前記にて規定した通りである）の化
合物を、それぞれ式（IX） （式中、Ｒ3とＹは前記にて規定した通りである）の化
合物と反応させることによって得られる。
【００３１】この反応は一般には、過剰の（ＩＸ）を使
用し、酸副生物（ＨＹ）の捕捉剤として作用する過剰の
第三級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下にお
いて、そして必要に応じて４−ジメチルアミノピリジン
のような触媒の存在下において、不活性溶媒中（例えば
ジクロロメタン）約０℃〜室温にて行われる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ） （式中、Ｒ3，Ｒ4，及びＹは前記にて規定した通りであ
る）の化合物（そのようなハロゲン化アシル化合物が容
易に得られる場合）を、式（VII）又は（VIII）の化合
物と反応させ、この生成物を引き続き前述のように閉環
させることによって一層直接的に得ることもできる。但
し、この代替合成経路は、Ｒ4が反応条件に適合する場
合（例えば、実施例１７に示すようにＲ4がアセチルの
とき）にのみ適切であることは明らかである。
【００３３】式（VII）と（VIII）のアミノピラゾー
ル、式（IX）と（Ｘ）のハロゲン化アシル、及び種々の
Ｒ4置換基を式（II）の化合物に導入して式（Ｉ）の化
合物を得るのに使用される中間体は、市販されていなか
ったり、本明細書に説明されていない場合には、適切な
試剤と反応条件を使用して、容易に入手しうる出発原料
から、文献にしたがった従来の合成法によって得ること
ができる。
【００３４】Ｒ9が水素以外の前記にて規定したもので
ある式（Ｉ）の特定化合物は、適切な標準合成法を使用
して、対応する４−Ｎ−非置換ピペラジン類縁体から直
接合成することができる。
【００３５】上記の反応はいずれも従来法に基づいたも
のであり、反応を実施するための必要な試剤と反応条件
は、標準的なテキストや後述する実施例を参照すれば容
易に確認することができる。式（Ｉ）によって規定され
た全ての化合物の合成を可能にする他の方法やバリエー
ションも、当業者には明らかである。
【００３６】以下に記載の試験法に従って、本発明の化
合物の生物学的活性を調べた。
【００３７】ホスホジエステラーゼ活性 ｃＧＭＰ・ＰＤＥとｃＡＭＰ・ＰＤＥに対する化合物の
親和性を、それらのＩＣ50値（酵素活性を５０％抑制す
るのに必要なインヒビターの濃度）を測定することによ
って評価した。ＰＤＥ酵素は、本質的に W.J. Thompson
らの方法(Biochem., 1971, 10, 311)によって、ラビッ
トの血小板およびラットの腎臓から単離した。カルシウ
ム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−インデペンデン
トｃＧＭＰ・ＰＤＥ酵素とｃＧＭＰ−インヒビテッドｃ
ＡＭＰ・ＰＤＥ酵素はラビットの血小板から得、一方、
ラット腎臓の４種の主要なＰＤＥ酵素については、 Ｃ
ａ／ＣＡＭ−デペンデントｃＧＭＰ・ＰＤＥ（フラクシ
ョンＩ）を単離した。W.J.Thompsonと M.M. Appleman
の“バッチ”法(Biochem., 1979, 18，5228）の変法を
使用して、効力検定を行った。これらの試験の結果か
ら、本発明の化合物が、両方のｃＧＭＰ・ＰＤＥに対す
る強力且つ高選択性のインヒビターであることがわか
る。
【００３８】血小板抗凝集活性 血小板抗凝集活性は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）によ
って引き起こされる生体外での血小板の凝集を化合物が
抑制する能力、およびクアニレート・シクラーゼ(quany
late cyclase)（例えば、ニトロプルシドやＥＤＲＦ）
のアクチベーターの生体外での血小板抗凝集作用を化合
物が高める能力を調べることによって評価した。実質的
に J.F. Mustardらの方法(Methods in Enzymol, 1989,
169, 3）によって洗浄血小板を調製し、G.V.R. Born に
より説明されているような標準的な濁度測定法(J. Phys
iol.(Lond), 1962, 162, 67P)を使用して凝集状態を調
べた。
【００３９】抗高血圧活性 これは、先天的高血圧性のラツトに化合物を静脈投与又
は経口投与して評価した。血圧は、意識のある動物又は
麻酔をかけた動物の頸動脈に差し込まれたカニューレを
介して記録した。アンギナ、高血圧症、又はうっ血性心
不全の治療処置や予防処置における人間への投与の場
合、化合物の経口投与量は通常、平均的な大人の患者(7
0kg)に対して一日当たり４〜800mgの範囲である。した
がって典型的な大人の患者の場合、個々の錠剤又はカプ
セルは、医薬用として許容しうるビヒクルもしくはキャ
リヤー中に２〜400mgの活性化合物を含有しており、これ
を一日当たり1回〜数回、単数もしくは複数の用量にて
投与する。静脈投与、経口投与、又は舌下腺投与の場合
の投与量は、必要に応じて一回当たり１〜400mgの範囲
である。実際には医師が、個々の患者に最も適した投与
処方を決定するが、これは患者の年齢、体重、およびレ
スポンスによって異なる。上記の投与量は平均的なケー
スであるが、より多い投与量もしくはより少ない投与量
の方が有効な場合もあり、こうしたことも本発明の範囲
に含まれる、人間に対して使用する場合、式（Ｉ）の化
合物は単独で投与することもできるが、一般には、意図
する投与経路及び標準的な薬学的処置法に関して選択さ
れた医薬用キャリヤーとの混合物の形で投与される。例
えば、スターチや乳糖などの賦形剤を含有した錠剤の形
で、あるいはカプセルやオビュール(ovule)の単独又は
賦形剤との混合物の形で、あるいは風味剤や着色剤を含
有したエリキシルや懸濁液の形で経口投与や舌下腺投与
を行うことができる。本化合物はさらに、非経口的に、例
えば静脈注射、筋肉注射、あるいは皮下注射あるいは直腸
内投与により注入することもできる。非経口的な投与の
場合、溶液を血液に対して等浸透性にするための他の物
質[例えば、塩類や単糖類(例えば、マンニトールやグルコ
ース）］を含有した、滅菌処理した水溶液の形で使用す
るのが最も好ましい。
【００４０】したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物又
は医薬用として許容しうるその塩を、医薬用として許容
しうる希釈剤又はキャリヤーと共に含んだ医薬用組成物
を提供する。
【００４１】本発明はさらに、医薬品に使用するため
の、式（Ｉ）の化合物、医薬用として許容しうるその
塩、又はそのいずれかの物質を含有した医薬用組成物を
提供する。
【００４２】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、医薬
用として許容しうるその塩、又はそのいずれかの物質を
含有した医薬用組成物を、安定アンギナ、不安定アンギ
ナ、変種(Prinzmetal)アンギナ、高血圧症、肺高血圧
症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、発作、末梢血
管疾患、血管開存性の低下した状態（例えばpost-PTC
A)、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー
性鼻炎、緑内障、又は消化器官運動性の異常を特徴とする
疾患（例えばＩＢＳ）を治療するための医薬の製造に使
用することを提供する。
【００４３】他の態様においては、本発明は、治療学的
に有効量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬用として許容し
うるその塩、又はそのいずれかの物質を含有した医薬用
組成物を哺乳動物（人間も含めて）に投与することを含
む、安定アンギナ、不安定アンギナ、変種(Prinzmetal)
アンギナ、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、ア
テローム硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の低
下した状態（例えばpost-PTCA)、慢性喘息、気管支炎、ア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は消化器
官運動性の異常を特徴とする疾患（例えばＩＢＳ）を治
療もしくは予防する方法を提供する。
【００４４】本発明はさらに、本明細書に開示されてい
る式（II）、（III）、及び（IV）の新規な中間体も含
む。
【００４５】本発明の化合物の合成、及びそれに使用す
るための中間体の合成を、以下の実施例及び合成法によ
り説明する。化合物の純度は、メルク・キーゼルゲル60
F254を使用した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって
調べた。Nicolet QE-300スペクトロメーター又は Bruke
r AC-300スペクトロメーターを使用して 1H-NMRスペク
トルを記録し、いずれの場合も推測した構造と矛盾しな
かった。
【００４６】実施例１ ５−（２−エトキシ−５−ピペリジノアセチルフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン ５−（５−ブロモアセチル−２−エトキシフェニル）−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（合
成法８，0.95g, 0.0022モル)と無水炭酸カリウム（0.6
g, 0.0044モル)を室温にてアセトニトリル（50ml)に混
合して得られた撹拌状態の懸濁液に、ピペリジン(0.22m
l, 0.0022モル) を加えた。18時間後、減圧にて溶媒を
蒸発除去し、得られた残留物を水中(50ml)に溶解し、そ
して本溶液を酢酸エチルで抽出した（３×30ml)。有機
抽出物を合わせ、ブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去し
た。こうして得られた黄色固体を、ジクロロメタン中メ
タノールの溶離グラジエント（０〜２％メタノール）を
使用し、シリカゲル(12g) にてクロマトグラフ処理して
オフホワイトの固体を得た。酢酸エチル−ヘキサン混合
溶媒から結晶化させて、表記化合物をオフホワイトの粉
末(0.27g, 28%)として得た。融点 149-151℃。
【００４７】実測値： Ｃ，66.13; Ｈ，6.90; Ｎ，15.
95% Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5の計算値は、 Ｃ，65.88; Ｈ，7.14;
Ｎ，16.1%実施例２〜８ 以下の実施例は、適切なアミンを使用して実施例１に記
載の手順により行った。
【００４８】 実施例９ ５−｛２−エトキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（１
−ピペラジニル）エチル］フェニル｝−１−メチル−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジノン−７−オン ５−［２−エトキシ−５−（１−ピペラジニルアセチ
ル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン(0.12g, 0.0027モル)をエタノール(10ml)
に混合して得られた撹拌状態の懸濁液に、ホウ水素化ナ
トリウム(0.01g, 0.0027モル)を加え、本溶液を室温で1
8時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発除去し、残留物
を炭酸ナトリウム飽和水溶液(50ml)中に懸濁させ、本混
合物をジクロロメタン（３×20ml)で抽出した。有機抽
出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧にて
溶媒を蒸発除去して油状物を得た。エーテルですりつぶ
すと白色の固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサン
混合溶媒から結晶化させると、表記化合物が白色粉末と
して得られた(0.050g, 42%)。 融点 139-140℃。
【００４９】実測値： Ｃ，62.55; Ｈ，7.44; Ｎ，18.
79 % Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ3の計算値は、Ｃ，62.71; Ｈ，7.32;
Ｎ，19.08 %実施例10〜13 以下の実施例は、適切なケトン（それぞれ実施例３，
４，５，及び１）を使用して実施例９に記載の手順によ
り行った。
【００５０】 実施例14 １−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−
プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン 本化合物は、実施例１に記載の手順に従って、モルホリ
ンと５−（５−ブロモアセチル−２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（合成法11）から合成し、白色結晶として得られ
た（47％）。融点 128-129℃。
【００５１】実測値： Ｃ，63.62; Ｈ，7.07; Ｎ，15.
53 % Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4の計算値は、Ｃ，63.56; Ｈ，6.89;
Ｎ，15.44 %実施例15 １−メチル−５−［５−（４−メチル１−ピペラジニル
アセチル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン 本化合物は、実施例１に記載の手順に従って、４−メチ
ルピペラジンと５−（５−ブロモアセチル−２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（合成法11）から合成し、白色固体と
して得られた（27％）。融点 124-125℃。
【００５２】実測値： Ｃ，63.96; Ｈ，7.19; Ｎ，17.
80 % Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.36; Ｈ，7.34;
Ｎ，18.01 %実施例16 ５−［５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）
−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン 本化合物は、実施例９に記載の手順に従って、１−メチ
ル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
から合成し、白色固体として得られた（28％）。融点 1
04-105℃。
【００５３】実測値： Ｃ，62.90; Ｈ，7.50; Ｎ，15.
48 % Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4の計算値は、Ｃ，63.28; Ｈ，7.30;
Ｎ，15.37 %実施例17 ５−（５−アセチル−２−エトキシフェニル）−１−メ
チル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 本化合物は、合成法７に記載の手順に従って、４−（５
−アセチル−２−エトキシベンズアミド）−１−メチル
−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド
（合成法15）から合成し、白色固体として得られた（77
％）。融点 196-198℃。
【００５４】実測値： Ｃ，64.35; Ｈ，6.16; Ｎ，15.
85 % Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.39; Ｈ，6.26;
Ｎ，15.81 %実施例18 ５−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（合成法10,4.0g,
0.010モル）をジメチルホルムアミド（40ml）中に混合
した得た溶液に、室温にて撹拌しながらＮ−ブロモコハ
ク酸イミド（2.6g, 0.016モル）を滴下した。７時間
後、減圧下で溶媒を蒸発除去し、残留物を炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液中に懸濁させ、こうして得られた溶液を酢
酸エチルで抽出した（３×50ml）。有機抽出物を合わ
せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で溶媒を蒸発除
去した。残留物をエーテルですりつぶし、酢酸エチル／
ヘキサン混合溶媒から結晶化させると、表記化合物が白
色固体として得られた（3.39g, 68%）。融点 117-118
℃。
【００５５】実測値： Ｃ，53.15; Ｈ，5.03; Ｎ，13.
78 % Ｃ18Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ２の計算値は、Ｃ，53.34; Ｈ，5.2
2; Ｎ，13.82 %実施例19 （Ｅ）−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−ｎ−プロポキシケイ
皮酸ｔ−ブチルエステル ５−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（1.0
g, 0.0025モル）とトリエチルアミン（0.38g, 0.0038モ
ル）をアセトニトリル（２ml）中に混合して得られた溶
液に、酢酸パラジウム（II）（0.03g, 0.00013モル）、
トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（0.076g, 0.00025モ
ル）、及びｔ−ブチルアクリレート（0.48g, 0.0038モ
ル）を加えた。本混合物を４時間加熱還流し、次いでこ
れを冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発除去した。残留物
を水中（30ml）に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した
（３×20ml）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして減圧下で溶媒を蒸発除去して黄緑色の固体を
得た。ジクロロメタン中メタノールの溶離グラジエント
（０〜２％メタノール）を使用してシリカゲル(12g)で
クロマトグラフ処理し、次いで酢酸エチル/ヘキサン混合
溶媒から結晶化させると、表記化合物が白色固体として
得られた(0.65g,58%)。融点 167-168℃。
【００５６】実測値： Ｃ，66.47; Ｈ，7.00; Ｎ，12.
31 % Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，66.35; Ｈ，7.13;
Ｎ，12.38 %実施例20 （Ｅ）−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−ｎ−プロポキシケ
イ皮酸 （Ｅ）−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−ｎ−プロポキシケイ
皮酸ｔ−ブチルエステル（0.40g, 0.00088モル）をメタ
ノール（2.3ml）中に混合して得た溶液に、２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液（2.28ml, 0.0046モル）を加え、本
混合物を18時間加熱還流した。減圧下でメタノールを蒸
発除去し、得られた残留物を水中（25ml）に溶解し、本
溶液を酢酸エチルで抽出した（４×15ml)。水層を分離
し、塩酸でｐＨを１に調節し、そしてメタノールと酢酸
エチル（3:97)の混合溶媒で抽出した（４×20ml）。有
機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒
を蒸発除去し、次いで残留物を酢酸エチルから結晶化さ
せて、表記化合物を白色固体として得た（0.27g, 77
%）。融点 229-230℃。
【００５７】実測値： Ｃ，63.64; Ｈ，5.98; Ｎ，14.
14 % Ｃ21Ｈ25Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，63.46; Ｈ，6.34;
Ｎ，14.10 %実施例21 ５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン（合成法７，1.1g,0.00352
モル）を氷酢酸（20ml）中に混合して得た撹拌状態の溶
液に、臭素(0.93g, 0.0058モル）を滴下した。本混合物
を100℃で6.5時間撹拌した後、減圧にて溶媒を蒸発除去
した。残留物をメタノールとジクロロメタンの９：１混
合物中（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（50ml）、水（50ml）、及び飽和食塩水（50
ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸
発除去した。メタノールとジクロロメタン（1:99）の混
合物を溶離液として残留物をシリカゲル（15g）により
クロマトグラフ処理して、アセトニトリルから結晶化さ
せた後、表記化合物を得た（0.62g, 45%）。融点157-15
9℃。
【００５８】実測値： Ｃ，52.41; Ｈ，5.25; Ｎ，14.
01 % Ｃ17Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2の計算値は、Ｃ，52.18; Ｈ，4.89;
Ｎ，14.32 %実施例22 （Ｅ）−４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ケイ皮酸ｔ−
ブチルエステル 実施例19に記載の手順に従って、５−（５−ブロモ−２
−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オンから表記化合物を合成し、白色結晶
質固体として得た（31%）。融点 179-180℃。
【００５９】実測値： Ｃ，65.83; Ｈ，6.90; Ｎ，12.
75 % Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，65.89; Ｈ，6.68;
Ｎ，12.81 %実施例23 （Ｅ）−４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ケイ皮酸 実施例20に記載の手順に従って、（Ｅ）−４−エトキシ
−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）ケイ皮酸ｔ−ブチルエステルから表
記化合物を合成し、白色結晶として得た（66%）。融点
234-236℃。
【００６０】実測値： Ｃ，63.01; Ｈ，5.59; Ｎ，14.
62 % Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，62.82; Ｈ，5.80;
Ｎ，14,65 %実施例24 ３−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−
３−ｎ−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］プロパン酸 メタノール（28.5ml）、酢酸エチル（100ml）、及び水
（1.5ml）の混合物中に、（Ｅ）−４−エトキシ−３−
（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロピル−１，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）ケイ皮酸（0.426g, 0.0011モル)を混合し
て得た溶液を、水素雰囲気下において、室温常圧で３時
間、チャコール担持パラジウム（５％）と共に撹拌し
た。触媒を濾過により除去し、減圧にて溶媒を蒸発除去
した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から結晶
化させて、表記化合物をベージュ色の結晶として得た
（0.23g, 54%)。融点 165-167℃。
【００６１】実測値： Ｃ，62.24; Ｈ，6.17; Ｎ，14.
09 % Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，62.39; Ｈ，6.33;
Ｎ，14.41 %実施例25 （Ｅ）−４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ケイ皮酸ジメ
チルアミド 実施例19に記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルアク
リルアミドと５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ンから表記化合物を合成し、酢酸エチル／ヘキサン混合
溶媒から結晶化させて、無色の結晶として得た（38%)。
融点 219-221℃。
【００６２】実測値： Ｃ，64.15; Ｈ，6.46; Ｎ，16.
96 % Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.53; Ｈ，6.65;
Ｎ，17.10 %実施例26 ３−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］プロ
パン酸ジメチルアミド 実施例24に記載の手順に従って、（Ｅ）−４−エトキシ
−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）ケイ皮酸ジメチルアミドから表記化
合物を合成し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から結晶
化させて、無色の結晶として得た（74%)。融点 155-157
℃。
【００６３】実測値： Ｃ，64.09; Ｈ，7.04; Ｎ，16.
71 % Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.21; Ｈ，7.10;
Ｎ，17.02 %実施例27 （Ｅ）−４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シンナモニト
リル 実施例19に記載の手順に従ってアクリロニトリルと５−
（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから表記化合物を
合成し、オフホワイトの結晶として得た（33%）。
【００６４】実測値： Ｃ，65.99; Ｈ，5.52; Ｎ，19.
07 % Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ2の計算値は、Ｃ，66.10; Ｈ，5.82;
Ｎ，19.2 %実施例28 ５−［５−（３−アミノプロピル）−２−エトキシフェ
ニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン （Ｅ）−４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シンナモニト
リル（0.25g, 0.00064モル）を氷酢酸（25ml）中に混合
した得た溶液を、水素雰囲気下において、室温で50p.s.
i.にて、ラネーニッケル触媒（25mg）と共に３時間撹拌
した。混合物を濾過し、減圧にて濾液から溶媒を蒸発除
去した。残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（50ml）と
ジクロロメタン（30ml）との間で分配させ、層を分離
し、水相をさらにジクロロメタンで抽出した（２×30m
l)。有機溶液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧にて
溶媒を蒸発除去して褐色の油状物を得た。これを酢酸エ
チル／ヘキサン混合溶媒から結晶化させて、表記化合物
を淡黄褐色の結晶として得た（96mg, 38%）。融点 115-
117℃。
【００６５】実測値： Ｃ，65.29; Ｈ，7.35; Ｎ，18.
66 % Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2の計算値は、Ｃ，65.02; Ｈ，7.37;
Ｎ，18.96 %実施例29 ４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸 ５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（0.60g, 0.0
0074モル）を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中に混合
して得た撹拌状態の溶液に、乾燥窒素雰囲気において−
78℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、1.5
3ml, 0.0038モル）を滴下した。−78℃で0.3時間後に、
溶液の温度を−40℃に上昇させ、二酸化炭素ガスを溶液
中に吹き込んだ。溶液の温度が室温にまで上昇したとき
に、水中に注ぎ込み、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ３に調節
し、次いでジクロロメタン／メタノール（9:1）混合物
で抽出を行った（４×50ml）。有機抽出物を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して無色の
固体を得た。この固体をシリカゲル（20g）によりクロ
マトグラフィー処理［ジクロロメタン中メタノールの溶
離グラジエント（２〜５％メタノール）を使用］して固
体を採取し、これをジクロロメタン／メタノールの９：
１混合物（50ml）中に溶解し、本溶液を炭酸ナトリウム
飽和水溶液（50ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して減圧にて溶媒を蒸発除去して、表記化合物を白色粉
末として得た（0.144g, 26%）。融点 285-288℃。
【００６６】実測値： Ｃ，60.74; Ｈ，5.72; Ｎ，15.
61 % Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，60.66; Ｈ，5.66;
Ｎ，15.72 &実施例30 ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルカ
ルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン ４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸（0.095g, 0.
00027モル）、１−メチルピペラジン（0.265g, 0.00265
モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（0.077g, 0.0004モル）、及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.054g, 0.0004
モル）をジクロロメタン（25ml）中に混合して得た溶液
を、室温にて18時間撹拌した。反応溶液を水（25ml）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去
し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合
溶媒から結晶化させて、表記化合物を無色の結晶として
得た（0.03g, 25%）。融点 196-197℃。
【００６７】実測値： Ｃ，63.12; Ｈ，6.81; Ｎ，18.
96 % Ｃ23Ｈ30Ｎ6Ｏ3の計算値は、Ｃ，62.99; Ｈ，6.90;
Ｎ，19.16 %実施例31 ５−［２−エトキシ−５−（１−イミダゾリル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン ５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（0.20g, 0.0
0051モル）、イミダゾール（0.172g, 0.0025モル）、無
水炭酸カリウム（0.077g, 0.00056モル）、青銅（0.036
g, 0.00057モル）、及びヨウ素（0.015g, 0.00012モ
ル）をジメチルホルムアミド（10ml）中に混合して得た
溶液を、窒素雰囲気下で4.5時間加熱還流し、次いで冷
却した後で水中（50ml）に注ぎ込んだ。本混合物をジク
ロロメタン／メタノール（9:1）混合溶媒で抽出し（６
×50ml）、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て減圧にて溶媒を蒸発除去して淡褐色の油状物を得た。
この油状物をシリカゲル（20g）でクロマトグラフィー
処理（ジクロロメタン、メタノール、及びトリエチルア
ミンの 97.8:2:0.2 混合物で溶離）して、黄色の固体を
採取し、これを酢酸エチルから結晶化することにより、
表記化合物をクリーム色の固体として得た（0.073g, 38
%）。融点 193-194℃。
【００６８】実測値： Ｃ，63.61; Ｈ，5.97; Ｎ，22.
03 % Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値は、Ｃ，63.48; Ｈ，5.86;
Ｎ，22.21 %実施例32 ５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾ
リル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン １−メチルイミダゾール（0.628g, 0.0077モル）を乾燥
テトラヒドロフラン（10ml）中に混合して得た撹拌状態
の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Ｍ溶
液，9.6ml, 0.0153モル）を-78℃で加え、本溶液を0.25
時間撹拌した。無水塩化亜鉛（2.08g, 0.0153モル）を
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中に混合した溶液を加
え、本混合物の温度を室温にまで上昇させ、次いで５−
（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（1.0g, 0.0026モ
ル）とテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(0) (0.036g, 0.031モル）を加え、そして本混合物
を18時間加熱還流した。追加量の無水塩化亜鉛（2.08g,
0.0153モル）を加えて混合物をさらに60時間加熱還流
し、冷却し、メタノール（２ml）を加え、そして減圧に
て溶媒を蒸発除去した。エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム二水和物（23.0g, 0.0618モル）を水中（100ml）
に混合した溶液を残留物に加えて100℃で0.2時間加熱
し、得られた溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ８
に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した（６×100m
l）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧
にて溶媒を除去して黄色固体を得た。これをシリカゲル
（13g）によりクロマトグラフィー処理して［メタノー
ル−ジクロロメタン溶離グラジエント(0-3% メタノー
ル)を使用］、次いで酢酸エチルから結晶化させること
により、表記化合物をオフホワイトの固体として得た
（0.542g, 53%）。融点 199-202℃。
【００６９】実測値： Ｃ，64.45; Ｈ，6.27; Ｎ，21.
56 % Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ2の計算値は、Ｃ，64.27; Ｈ，6.16;
Ｎ，21.42 %実施例33 ５−［２−エトキシ−５−（２−ピリジル）フェニル］
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例32に記載の手順に従って、２−ブロモピリジンと
５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから表記化合
物を合成し、オフホワイトの固体として得た（33%）。
融点 216-218℃。
【００７０】実測値： Ｃ，67.61; Ｈ，5.81; Ｎ，17.
63 % Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2の計算値は、Ｃ，67.85; Ｈ，5.95;
Ｎ，17.98 %実施例34 １−メチル−５−（５−モルホリノメチル−２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン ５−（５−クロロメチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（合成法16，0.60g, 0.0016モル）を２−ブタノン（1
0ml）中に混合した溶液を、モルホリン（0.42g, 0.0048
モル）を２−ブタノン（40ml）中に混合した溶液に０℃
にて滴下した。本溶液を16時間加熱還流してから冷却
し、減圧にて溶媒を除去した。残留物を水中（50ml）に
懸濁させ、この懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×20
ml）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２×30
ml）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発
除去した。ジクロロメタン中メタノール（０〜２％メタ
ノール）の溶離液を使用して、残留物をシリカゲル（12
g）によりクロマトグラフィー処理して油状物を採取
し、これをヘキサンですりつぶして固化させた。酢酸エ
チル／ヘキサン混合溶媒から結晶化させることにより、
表記化合物が無色の固体として得られた（0.36g, 53
%）。融点 106-107℃。
【００７１】実測値： Ｃ，64.76; Ｈ，7.34; Ｎ，16.
36 % Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.92; Ｈ，7.34;
Ｎ，16.46 %実施例35 １−メチル−５−［５−（４−メチル−１−ピペラジニ
ルメチル）−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例34に記載の手順に従って、５−（５−クロロメチ
ル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンと１−メチルピペ
ラジンから表記化合物を合成し、無色の固体として得た
（36%）。融点 149-150℃。
【００７２】実測値： Ｃ，65.68; Ｈ，7.83; Ｎ，19.
10 % Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ2の計算値は、Ｃ，65.73; Ｈ，7.81;
Ｎ，19.16 %実施例36 １−メチル−５−（５−メチル−２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−クロロメチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（0.5g, 0.0013モル）を酢酸エチル（50ml）中に混合
して得た溶液を、チャコール担持パラジウム(10%)触媒
と共に、水素雰囲気下において、室温にて50p.s.i.で撹
拌した。１時間後、混合物を濾過し、減圧にて濾液から
溶媒を除去して淡緑色の固体を得た。ジクロロメタン中
メタノールの溶離グラジエントを使用して、シリカゲル
（4g）によりクロマトグラフィー処理することにより、
白色の固体が得られ、これをヘキサン／酢酸エチル混合
溶媒から結晶化させると、表記化合物が無色の針状結晶
として得られた（0.12g, 26%）。融点 115-116℃。
【００７３】実測値： Ｃ，66.66; Ｈ，7.12; Ｎ，16.
55 % Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値は、Ｃ，67.04; Ｈ，7.11;
Ｎ，16.46 %実施例37 ５−（５−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロポキシフェ
ニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン ５−（５−クロロメチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（0.5g, 0.0013モル）をジメチルスルホキシド（10m
l）中に混合して得た溶液中に、水酸化ナトリウム（0.2
6g, 0.0065モル）とエチレングリコール（0.41g, 0.006
5モル）を加えた。反応混合物を100℃で６時間加熱し、
放置冷却してから水中（50ml）に注ぎ込み、この水性混
合物を酢酸エチルで抽出した（３×30ml）。有機抽出物
を合わせて濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒
を蒸発除去して油状物を得た。この油状物を、ジクロロ
メタン中メタノール溶離グラジエント（0〜3% メタノー
ル）を使用してシリカゲル（6g)によりクロマトグラフ
ィー処理した。固体生成物をヘキサン／酢酸エチル混合
溶媒から結晶化させることにより、表記化合物が白色固
体として得られた（2%）。融点 174-175℃。
【００７４】実測値： Ｃ，63.97; Ｈ，6.66; Ｎ，15.
57 % Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，64.03; Ｈ，6.79;
Ｎ，15.72 %実施例38 ５−（５−エトキシメチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン ナトリウム（0.15g, 0.0013モル）を、１時間にわたっ
てエタノール（40ml)中に少量ずつ加えた。次いでこの溶
液に、５−（５−クロロメチル−２−ｎ−プロポキシフ
ェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン（0.5g, 0.0013モル）を加え、室温で３日放置後
に、減圧にて溶媒を蒸発除去した。固体残留物を水中
（50ml）に懸濁させ、本懸濁液を酢酸エチルで抽出した
（３×30ml）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して緑色の固体を得
た。ジクロロメタン中メタノールの溶離グラジエントを
使用して、シリカゲル（6g）によりクロマトグラフィー
処理することにより固体を採取し、これを酢酸エチル／
ヘキサン混合溶媒から結晶化させると、表記化合物が白
色固体として得られた（0.2g, 39%）。融点89-90℃。
【００７５】実測値： Ｃ．65.87: Ｈ，7.57; Ｎ，14.
66 % Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，65.60; Ｈ，7.34;
Ｎ，14.57 %実施例39 ５−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−ｎ
−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン 実施例38に記載の手順に従って、５−（５−クロロメチ
ル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとエチレングリコ
ールから本化合物を合成し、白色固体として得られた
（45％）。融点 101-102℃。
【００７６】実測値： Ｃ，63.13; Ｈ，6.88; Ｎ，13.
98 % Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，62.98; Ｈ，7.05;
Ｎ，13.99 %実施例40 １−メチル−５−［５−（２−モルホリノエトキシメチ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン （ａ） ５−［５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン（1.8g, 0.0045モル）を
ピリジン（25ml)中に混合して得た撹拌状態の溶液に、
０℃にて塩化メタンスルホニル（0.56g,0.0049モル）を
加えた。室温で18時間後に、減圧にて溶媒を蒸発除去
し、残留物を２Ｎ塩酸（30ml）とジクロロメタン（30m
l）との間に分配させた。水層を分離し、ジクロロメタ
ンで抽出を行い（２×30ml）、次いで有機溶液を合わせ
てＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去
して褐色油状物を得た。ジクロロメタン中メタノールの
溶離グラジエント（0〜3% メタノール）を使用して、シ
リカゲル（12g）でクロマトグラフィー処理することに
より油状物を得た。これをヘキサンですりつぶし、ヘキ
サン／酢酸エチルから結晶化させて、所望のメシレート
を白色固体として得た（０．１９ｇ，９％）。融点は74
〜76℃。
【００７７】実測値：Ｃ，55.71; Ｈ，6.25; Ｎ，11.69
% Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ6Ｓの計算値は、Ｃ，55.21; Ｈ，6.32;
Ｎ，11.71 % （ｂ） 上記のメシレート、すなわち５−［５−（２−
メタンスルホニルオキシエトキシメチル）−２−ｎ−プ
ロポキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（０．２０ｇ，０．０００４２モル）
をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に混合して得た溶液
に、モルホリン（０．１９ｇ，０．００２１モル）を加
え、本混合物を撹拌しながら１８時間加熱還流した。減
圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を炭酸ナトリウム飽和
水溶液に溶解し、本溶液を酢酸エチルで抽出した（３×
２０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、減圧にて溶媒を除去し、そして残留物を、ジクロロ
メタン中メタノールの溶離グラジエント（０〜２％メタ
ノール）を使用してシリカゲル（４ｇ）によりクロマト
グラフィー処理した。適当なフラクションから減圧にて
溶媒を除去し、次いでヘキサンから結晶化させることに
より、表記化合物が白色結晶として得られた（０．０９
８ｇ，４８％）。融点は６５〜６６℃。
【００７８】実測値：Ｃ，64.17; Ｈ，7.69; Ｎ，14.91
% Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ5の計算値は、Ｃ，63.94; Ｈ，7.51;
Ｎ，14.91 %実施例４１ ５−（２−エトキシ−５−メタンスルホンアミドフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン ５−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．４５
ｇ，０．００１３７モル）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）
中に混合して得た溶液に、０℃にて塩化メタンスルホニ
ル（０．１５７ｇ，０．００１３７モル）を撹拌下に加
えた。本混合物を室温にて１８時間撹拌した後、減圧に
て溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジクロロメ
タンで抽出した（２×３０ｍｌ）。有機抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして溶媒を減圧にて除去した。残留物をエー
テルですりつぶし、ジクロロメタンとメタノールの９
８．５：１．５の混合物を溶離液として使用して、シリ
カゲル（１２ｇ）によりクロマトグラフィー処理し、得
られた生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から結晶
化させることにより、表記化合物を白色粉末として得た
（０．３２ｇ，５８％）。融点は２０５〜２０６℃。
【００７９】実測値：Ｃ，53.63; Ｈ，5.66; Ｎ，17.24
% Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓの計算値は、Ｃ，53.32; Ｈ，5.52;
Ｎ，17.27 %実施例４２ ５−［２−エトキシ−５−（３−モルホリノプロピルス
ルホンアミド）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例４１に記載の手順に従って、５−（５−アミノ−
２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オンと３−モルホリノプロピルスルホ
ニルクロライドから表記化合物を合成し、褐色の結晶と
して得た（１４％）。融点は１５７〜１５９℃。
【００８０】実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，６．５３；
Ｎ，１６．０１％ Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓの計算値は、Ｃ，５５．５８；Ｈ，
６．６１；Ｎ，１６．２１％実施例４３ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）スルホンアミドフェニル］−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例４１に記載の手順に従って、４−メチル−１−ピ
ペラジニル−スルホニルクロライドと５−（５−アミノ
−２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オンから表記化合物を合成し、オ
レンジ色の粉末として得た（１３％）。融点は１５２〜
１５３℃。
【００８１】実測値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，６．３８；
Ｎ，１９．８８％ Ｃ22Ｈ31Ｎ7Ｏ4Ｓの計算値は、Ｃ，５３．９７；Ｈ，
６．３８；Ｎ，２０．０３％実施例４４ ５−［５−（４−ベンジル−１−ピペラジニルスルホン
アミドフェニル）−２−エトキシ］−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．９４
ｇ，０．００２９モル）、４−ジメチルアミノピリジン
（０．０５０ｇ，０．０００４１モル）、及びトリエチ
ルアミン（１．０９ｇ，０．０１０８モル）をジクロロ
メタン（５０ｍｌ）中に混合して得た溶液に、４−ベン
ジル−１−ピペラジニルスルホニルクロライド（合成法
１９，０．９ｇ，０．００２９モル）を撹拌下に加え
た。本溶液を室温にて４８時間撹拌し、次いで減圧にて
溶媒を蒸発除去した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水
溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出
した（３×３０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（２×２０ｍｌ）とブライン（３×
２０ｍｌ）で逐次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン中メタノ
ールの溶離グラジエント（０〜４％メタノール）を使用
して、シリカゲル（２０ｇ）により残留物をクロマトグ
ラフィー処理し、得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサ
ン混合溶媒から結晶化させて、表記化合物をオフホワイ
トの粉末として得た（０．１８５ｇ，１１％）。
【００８２】実測値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，６．２０；
Ｎ，１６．８０％ Ｃ28Ｈ35Ｎ7Ｏ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏの計算値は、Ｃ，５
８．５２；Ｈ，６．３１；Ｎ，１７．０６％合成法１ １−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル ３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（２４．１ｇ，０．１３２モル）（「Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，１５６８」
に記載の方法により合成）と硫酸ジメチル（１６．８
ｇ，０．１３３モル）の混合物を、２．５時間、９０℃
に加熱した。本混合物をジクロロメタン中に溶解し、こ
の溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分
離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去し
て固体を得た。ジクロロメタンを溶離液としてシリカゲ
ル（３００ｇ）によりクロマトグラフィー処理すること
によって、無色の油状物を得た（２０．４ｇ，７９
％）。Ｒｆ０．８（シリカ；ジクロロメタン，メタノー
ル，酢酸；８０：２０：１）。
【００８３】合成法２ １−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸 １−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル（２０．２ｇ，０．１０モル）を、
６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ，０．３０モ
ル）中に懸濁させた。本混合物を８０℃で２時間加熱し
た後、水（５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸（２５ｍｌ）で
酸性にした。これを濾過して、該カルボン酸を淡褐色の
結晶として得た（１２．３ｇ，７１％）。融点は150〜1
54℃。
【００８４】実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，７．２５；
Ｎ，１６．９０％ Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2の計算値は、Ｃ，５７．１３；Ｈ，７．
１９；Ｎ，１６．６６％合成法３１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピ
ラゾール−５−カルボン酸 発煙硫酸（１３ｍｌ）と発煙硝酸（１１ｍｌ）の混合物
に、１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カ
ルボン酸（１２．１ｇ，０．０７２モル）を滴下し、こ
のとき温度を６０℃以下に保持した。滴下終了後、混合
物を６０℃で一晩加熱し、そして室温に冷却してから氷
中に注ぎ込んだ。これを濾過することにより、ニトロピ
ラゾールを白色固体として得た（１１．５ｇ，７５
％）。融点は１２４〜１２７℃。
【００８５】実測値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，５．２２；
Ｎ，１９．４２％ Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ4の計算値は、Ｃ，４５．５７；Ｈ，５．
２０；Ｎ，１９．７１％合成法４ １−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド 塩化チオニル（５０ｍｌ）に１−メチル−４−ニトロ−
３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸（１１．
３ｇ，０．０５３モル）を加え、本混合物を３時間加熱
還流した。次いで反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオ
ニルを減圧にて除去した。油状残留物をアセトン（５０
ｍｌ）中に溶解し、この溶液を、氷（５０ｇ）と濃アン
モニア水（５０ｍｌ）との混合物に注意深く加えた。沈
殿物を濾過することにより、ピラゾールカルボキサミド
を淡黄色の固体として得た（８．７７ｇ，７８％）。融
点は１４１〜１４３℃。
【００８６】実測値：Ｃ，４５．２２；Ｈ，５．７１；
Ｎ，２６．１２％ Ｃ8Ｈ12Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，４５．２８；Ｈ，５．
７０；Ｎ，２６．４０％合成法５ ４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド １−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド（３．４５ｇ，１６．２ミリモ
ル）と塩化第一錫二水和物（１８．４ｇ，８１ミリモ
ル）をエタノール中に懸濁させ、本混合物を２時間加熱
還流した。溶液を室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えることによりｐＨ９に調節し、そしてジク
ロロメタンで抽出した（３×１５０ｍｌ）。有機抽出物
を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を除去し
た。残留物をエーテルですりつぶすと、アミノピラゾー
ルがオフホワイトの固体として得られた（２．７７ｇ，
９４％）。融点は９８〜１０１℃。
【００８７】実測値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，７．８１；
Ｎ，３０．３８％ Ｃ8Ｈ14Ｎ4Ｏの計算値は、Ｃ，５２．７３；Ｈ，７．７
４；Ｎ，３０．７５％合成法６ ４−（２−エトキシベンズアミド）−１−メチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド ４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド（３．０ｇ，１６．４ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．
１６４ミリモル）、及びトリエチルアミン（３．３４
ｇ，３３．０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）
中に混合して得た溶液に、塩化２−エトキシ−ベンゾイ
ル（６．１ｇ，３３．０ミリモル）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）中に混合して得た溶液を０℃にて加えた。
本混合物を室温までそのままま上昇させ、さらに２時間
撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロ
ロメタン／メタノール（１９：１）混合物（２５０ｍ
ｌ）に溶解させて、本溶液を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧にて蒸
発除去した。この粗製物を、ジクロロメタンとメタノー
ルの９７：３混合物を溶離液として使用して、シリカゲ
ル（２００ｇ）によりクロマトグラフィー処理すること
により、ピンク色の固体を得た。これを酢酸エチル／ヘ
キサン混合溶媒から結晶化させることにより、ピラゾー
ル−５−カルボキサミドを淡いピンク色の固体として得
た（２．２ｇ，４０％）。融点は１５３〜１５５℃。
【００８８】実測値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，６．７７；
Ｎ，１６．９５％ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，６１．８０；Ｈ，６．
７１；Ｎ，１６．９６％合成法７ ５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン 水酸化ナトリウム（５４ｇ，１．３５モル）と３０％過
酸化水素水（２２４ｍｌ）を水中（２０００ｍｌ）に混
合して得た溶液に、４−（２−エトキシベンズアミド）
−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カル
ボキサミド（２２３ｇ，０．６７６モル）を少量ずつ加
えた。エタノール（７００ｍｌ）を加え、本混合物を
２．５時間加熱還流し、冷却し、減圧にて溶媒を蒸発除
去した。得られた固体を、外部から冷却しながら２Ｎ塩
酸（３８０ｍｌ）で処理し、本混合物をジクロロメタン
で抽出した（１×７００ｍｌ，３×２００ｍｌ）。有機
抽出物を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×４
００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で逐次洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。
【００８９】残留物を、ジクロロメタン中メタノールの
溶離グラジエント（０〜１％メタノール）を使用して、
シリカゲル（１０００ｇ）によりクロマトグラフィー処
理し、次いでこの粗製物をエーテル（３００ｍｌ）です
りつぶすと、表記化合物が無色の固体として得られた
（１５２．２ｇ，７２％）。融点は１４３〜１４６℃。
【００９０】実測値：Ｃ，６５．５６；Ｈ，６．４４；
Ｎ，１８．１４％ Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値は、Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．
４５；Ｎ，１７．９４合成法８ ５−（５−ブロモアセチル−２−エトキシフェニル）−
１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０．０ｇ，０．０３２
モル）と臭化ブロモアセチル（５．６ｍｌ，０．０６４
モル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に混合して得
た溶液に、三塩化アルミニウム（１２．８ｇ，０．０９
６モル）を１時間にわたって少量ずつ加えた。室温で１
８時間後、反応混合物を氷水中（４００ｇ）に注ぎ込
み、本混合物を激しく撹拌した。有機相を分離し、水相
をさらにジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍ
ｌ）。有機溶液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
減圧にて溶媒を蒸発除去してオフホワイトの固体を得
た。これをエーテルですりつぶすと、表記化合物が白色
固体として得られた（１０．８７ｇ，７８％）。融点は
１５９〜１６０℃。
【００９１】実測値：Ｃ，５２．５４；Ｈ，４．８８；
Ｎ，１２．７８％ Ｃ19Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，５２．６７；Ｈ，
４．８８；Ｎ，１２．９３％合成法９ １−メチル−４−（２−プロポキシベンズアミド）−３
−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミド 本アミドは、合成法６に記載の手順に従って塩化２−プ
ロポキシベンゾイルから合成し、ピンク色の固体として
得た（６３％）。融点は１４８〜１４９℃ 実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．００；Ｎ，１６．２
９％ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．
０２；Ｎ，１６．２７％合成法１０ １−メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ３０％過酸化水素水（１．０ｍｌ）、炭酸カリウム
（０．５４ｇ，３．９２ミリモル）、水（１０ｍｌ）、
及びエタノール（５ｍｌ）を含んだ撹拌状態の混合物
に、１−メチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミ
ド）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミ
ド（０．３４ｇ，０．９９ミリモル）を加えた。本混合
物を３８時間加熱還流し、減圧にて溶媒を除去した。残
留物を水中（２０ｍｌ）に懸濁させ、懸濁液を２Ｎ塩酸
で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２
０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン中メタノ
ールの溶離グラジエント（０〜１％メタノール）を使用
して、得られた残留物をシリカゲル（６ｇ）でクロマト
グラフィー処理することによって油状物が得られ、これ
をエーテルですりつぶすと、所望の生成物が白色固体と
して得られた（０．１９ｇ，５９％）。融点は１１１〜
１１４℃。
【００９２】実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．９２；
Ｎ，１７．１５％ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2の計算値は、Ｃ，６６．２３；Ｈ，６．
８０；Ｎ，１７．１７％合成法１１ ５−（５−ブロモアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン １−メチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５．０ｇ，０．
０１５３モル）と塩化２−ブロモアセチル（２．５ｍ
ｌ，０．０３０３モル）をジクロロメタン中（１００ｍ
ｌ）に混合して得た撹拌状態の溶液に、三塩化アルミニ
ウム（６．０ｇ，０．０４５モル）を０℃にて少量ずつ
加えた。反応混合物を室温にし、１８時間撹拌して３時
間加熱還流し、次いで注意深く氷水（１００ｇ）中に注
ぎ込んだ。本混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで
抽出した（２×５０ｍｌ）。有機抽出物を合わせてブラ
インで洗浄し（２×５０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして減圧にて溶媒を蒸発除去するとオフホワイトの固
体が得られた。これをエーテルですりつぶすと、表記化
合物が白色固体として得られた（４．１ｇ，６０％）。
少量のサンプルを酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から結
晶化させて、高純度の生成物を得た。融点は１３６〜１
３７℃。
【００９３】実測値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．２４；
Ｎ，１２．５７％ Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ3の計算値は、Ｃ，５３．７０；Ｈ，
５．１８；Ｎ，１２．５２％合成法１２ ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸メチルエステル ５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
（１０ｇ，５１．５モル）と無水炭酸カリウム（１４．
４ｇ，０．１０４モル）を２−ブタノン（２００ｍｌ）
中に混合した撹拌状態の混合物にヨードエタン（１６．
４ｇ，０．１０５モル）を加え、本混合物を３日間加熱
還流した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水（１００
ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配させた。水
相を除き、さらに酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍ
ｌ）。有機溶液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン中メタノ
ールの溶離グラジエント（０〜１％メタノール）を使用
して、残留物をシリカゲル（１３０ｇ）によりクロマト
グラフィー処理すると、表記化合物が無色の結晶として
得られた（１０．１５ｇ，８９％）。融点は５０〜５５
℃。
【００９４】実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．３８％ Ｃ12Ｈ14Ｏ4の計算値は、Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．３
５％合成法１３ ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸 ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸メチルエステル
（９．６ｇ，０．０４３モル）、５Ｍの水酸化ナトリウ
ム水溶液（４４ｍｌ，０．２１７モル）、水（８０ｍ
ｌ）、及び１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）を含んだ混
合物を、室温にて１８時間撹拌した。減圧にて溶媒を蒸
発除去し、残留物を水中（１００ｍｌ）に溶解し、濃塩
酸で溶液をｐＨ１に調節した。この水性混合物を酢酸エ
チルで抽出し（４×１００ｍｌ）、抽出液を合わせてＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去し
た。こうして得られた固体を酢酸エチルから結晶化し
て、表記化合物を無色の固体として得た（５．４ｇ，６
０％）。融点は１２２〜１２５℃。
【００９５】実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．８１％ Ｃ11Ｈ12Ｏ4の計算値は、Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．８
１％合成法１４ ５−アセチル−２−エトキシベンゾイルクロライド ５−アセチル−２−エトキシ安息香酸（３．０ｇ，０．
０１４モル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）とジメチル
ホルムアミド（０．１ｍｌ）中に溶解した溶液に、塩化
オキサリル（３．６６ｇ，０．０２９モル）を撹拌下に
滴下した。室温にて３時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去
し、残留物をヘキサン（３×３０ｍｌ）と共に共沸蒸留
して表記化合物を得た。これをさらに精製することなく
使用した。
【００９６】合成法１５ ４−（５−アセチル−２−エトキシベンズアミド）−１
−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキ
サミド 合成法６に記載の手順に従って、５−アセチル−２−エ
トキシベンゾイルクロライドと４−アミノ−１−メチル
−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドか
ら表記化合物を合成し、白色固体として得た（６０
％）。融点は２２５〜２２７℃。
【００９７】実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，６．２５；
Ｎ，１５．０７％ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4の計算値は、Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．
５０；Ｎ，１５．０７％合成法１６ ５−（５−クロロメチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン 撹拌状態の濃塩酸（１０ｍｌ）に、室温にて１−メチル
−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（０．８０ｇ，０．００２４
６モル）を少量ずつ加えた。パラホルムアルデヒド
（０．２０ｇ，０．００２４６モル）を加え、本溶液を
１２０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を冷却してか
ら氷水（５０ｇ）中に注ぎ込み、本混合物を酢酸エチル
で抽出した（３×３０ｍｌ）。有機抽出物を合わせ、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して
白色固体を得た。エーテルですりつぶし、酢酸エチル／
ヘキサン混合溶媒から結晶化させると、表記化合物が無
色の結晶として得られた（０．６５ｇ，７０％）。融点
は１０２〜１０４℃。
【００９８】実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．１４；
Ｎ，１４．９４％ Ｃ19Ｈ23ＣＩＮ4Ｏ2の計算値は、Ｃ，６０．８８；Ｈ，
６．１８；Ｎ，１４．９５％合成法１７ ５−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．０ｇ，０．００６４
モル）を濃硫酸（１０ｍｌ）中に混合した撹拌状態の溶
液に、０℃にて濃硝酸（０．５ｍｌ）を滴下し、生成し
たオレンジ色の溶液を室温にて１８時間撹拌した。次い
で、この反応溶液を撹拌状態の氷水（２００ｇ）中に滴
下し、固体沈殿物を濾過により採取した。この固体をジ
クロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、本溶液をブライ
ン（２×３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で逐次洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去して
黄色固体を得た。アセトニトリルから結晶化させること
により、表記化合物を黄色針状結晶として得た（１．４
０ｇ，６１％）。融点は２１４〜２１６℃。
【００９９】実測値：Ｃ，５７．３６；Ｈ，５．２１；
Ｎ，１９．４９％ Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ4の計算値は、Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．
３６；Ｎ，１９．６０％合成法１８ ５−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ５−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．６４
ｇ，０．００１８モル）をエタノール（５０ｍｌ）中に
溶解し、本溶液を、室温で５０ｐ．ｓ．ｉ．にて４時
間、水素雰囲気下でチャコール担持パラジウム（５％）
触媒（０．０５０ｇ）と共に撹拌した。本混合物を濾過
して触媒を除去し、濾液から減圧にて溶媒を除き、そし
て残留物をエーテルですりつぶして、表記化合物をオフ
ホワイトの固体として得た（０．５６ｇ，９５％）。融
点は１４７〜１４８℃。
【０１００】実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，６．６０；
Ｎ，２１．５７％ Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ2の計算値は、Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．
４７；Ｎ，２１．３９％合成法１９ ４−ベンジル−１−ピペラジニルスルホニルクロライド 塩化スルフリル（２８ｍｌ，０．３４６モル）をアセト
ニトリル（５０ｍｌ）中に混合した溶液に、１−ベンジ
ルピペラジン（２０．０ｇ，０．１１４モル）をアセト
ニトリル（４５ｍｌ）中に混合した溶液を加え、本混合
物を１７時間加熱還流し、そして冷却した。減圧にて溶
媒を蒸発除去し、残留物をエーテルですりつぶして（２
０×５０ｍｌ）表記化合物を得た（２７．８ｇ，８９
％）。これをさらに精製することなく使用した。
【０１０１】生物学的活性 下記の表は、本発明の化合物が生体外での活性を有して
いることを示している。
【０１０２】 生体外でのＰＤＥ抑制データ カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−インデペンデント ｃＧＭＰ・ＰＤＥとｃＧＭＰ−インヒビテッドｃＡＭＰ・ＰＤＥと の間の選択性 ＩＣ50（ｎＭ） 実施例 ｃＧＭＰ ｃＡＭＰ 選択性の比 ３ ２．２ ８６，０００ ３９，０９０ ４ １．８ ６３，０００ ３５，０００ １１ ４．９ ５７，０００ １１，６３２ １４ １．０ ５７，０００ ５７，０００ １５ ３．４ ７５，０００ ２２，０５８ １６ ３．７ ５３，０００ １４，３２４ ２０ ３．７ ５９，０００ １５，９４５ ２５ ３．４ ８４，０００ ２４，７０５ ２９ ５．５ ８４，０００ １５，２７２ ３０ １．４ ５８，０００ ４１，４２８ ３１ ３．４ ５６，０００ １６，４７０ ３２ １．４ ３８，０００ ２７，１４２ ３９ ５．３ ５４，０００ １０，１８８安全性について 本発明の特定の化合物につき、ラットにたいして最大１
ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．までの、及び最大３ｍｇ／Ｋｇ
ｐ．ｏ．までの治療学的投与量にて試験した結果、急性
毒性の徴候は認められなかった。マウスの場合では、最
大１００ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．の投与量でも、致死には
至らなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ 31/535 ＡＣＪ 31/535 ＡＣＪ (72)発明者 ニコラス・ケネス・ターレット イギリス国ケント シーティー14・０デ ィーダブリュー，ニア・ディール，ワー ス，ジュビリー・ロード，セント・マー ガレッツ・コテッジ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭61−236778（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 （式中、 Ｒ1は、Ｈ；必要に応じて１つ以上のフルオロ置換基で
    置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル；又はＣ3〜Ｃ5シクロアル
    キルであり； Ｒ2は、Ｈ；又は必要に応じて１つ以上のフルオロ置換
    基もしくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜
    Ｃ6アルキルであり； Ｒ3は、必要に応じて１つ以上のフルオロ置換基もしく
    はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル；Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；又
    はＣ3〜Ｃ6アルキニルであり； Ｒ4は、必要に応じてＯＨ，ＮＲ5Ｒ6，ＣＮ，ＣＯＮＲ5
    Ｒ6，もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル；必要に応じてＣＮ，ＣＯＮＲ5Ｒ6，もしくはＣＯ2
    Ｒ7で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル；必要に応じてＮ
    Ｒ5Ｒ6で置換されたＣ2〜Ｃ4アルカノイル；必要に応じ
    てＮＲ5Ｒ6で置換されたヒドロキシＣ2〜Ｃ4アルキル；
    必要に応じてＯＨもしくはＮＲ5Ｒ6で置換された（Ｃ2
    〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；
    ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨ
    ＳＯ2Ｒ8；又はそのいずれかが必要に応じてメチルで置
    換されたフェニルもしくはヘテロサイクリルであり； Ｒ5とＲ6は、それぞれ独立にＨもしくはＣ1〜Ｃ4アルキ
    ルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と
    一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基、４−（ＮＲ9）−ピペラジニル基、もしくはイミ
    ダゾリル基を形成し、このとき前記の基は必要に応じて
    メチルもしくはヒドロキシで置換されており； Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ8は、必要に応じてＮＲ5Ｎ6で置換されたＣ1〜Ｃ3ア
    ルキルであり；そして Ｒ9は、Ｈ；必要に応じてフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ
    3アルキル；ヒドロキシＣ2〜Ｃ3アルキル；又はＣ1〜Ｃ
    4アルカノイルであり； 但しＲ1 がＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ2 がメチルであ
    り、そしてＲ3 がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合には、Ｒ
    4 がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロであることはできな
    い。）で示される化合物、又は医薬用として許容しうる
    その塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＨ、メチル、もしくはエチルであ
    り； Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり； Ｒ3がＣ2〜Ｃ3アルキルであり； Ｒ4が、必要に応じてＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、
    もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル；必要
    に応じてＮＲ5Ｒ6で置換されたアセチル；ＮＲ5Ｒ6で置
    換されたヒドロキシエチル；必要に応じてＯＨもしくは
    ＮＲ5Ｒ6で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣ
    Ｎ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7；Ｃ
    Ｏ2Ｈ；ＣＯＮＲ5Ｒ6；Ｂｒ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ
    5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；又はそのいずれかが必要に応じて
    メチルで置換されたピリジルもしくはイミダゾリルであ
    り； Ｒ5とＲ6が、それぞれ独立にＨ、メチル、もしくはエチ
    ルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と
    一緒になって、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−（Ｎ
    Ｒ9）−１−ピペラジニル基、もしくはイミダゾリル基
    を形成し、このとき前記の基は必要に応じてメチルもし
    くはヒドロキシで置換されており； Ｒ7がＨもしくはｔ−ブチルであり； Ｒ8がメチルもしくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6であり；
    そして Ｒ9がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、
    もしくはアセチルであり； 但し、Ｒ1 がメチルまたはエチルであり、Ｒ2 がメチル
    であり、そしてＲ3 がＣ2〜Ｃ3アルキルである場合は、
    Ｒ4 がメチル、エチルまたはＢｒであることはできな
    い；請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピル
    であり；Ｒ3がエチル又はｎ−プロピルであり；Ｒ4がＣ
    Ｈ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＣＨ2ＮＲ
    5Ｒ6、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ
    （ＣＨ3）2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ5
    Ｒ6、Ｂｒ、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2
    ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、２−ピリジル、１−イミダゾリル、又
    は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5とＲ6は、
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリ
    ジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、
    ４−（ＮＲ9）−１−ピペラジニル基、又は２−メチル
    −１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチ
    ルであり；そしてＲ9がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒ
    ドロキシエチル、又はアセチルである；請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、 ５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾ
    リル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
    １，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン； ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プ
    ロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセチ
    ル−２−エトキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プ
    ロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン； ５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニ
    ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
    ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
    ン； ５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
    ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン；及び医薬用として許容しうるこれらの塩； から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、
    式（Ｉ）の化合物又は医薬用として許容しうるその塩
    を、医薬用として許容しうる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含んでなる、安定アンギナ、不安定アンギナ、変種(P
    rinzmetal)アンギナ、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性
    心不全、アテローム硬化症、発作、末梢血管疾患、およ
    び血管開存性の低下した症状からなる群から選択される
    心血管症状を治療するための医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、
    式（Ｉ）の化合物又は医薬用として許容しうるその塩
    を、医薬用として許容しうる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含んでなる、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
    息、およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される
    症状を治療するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、
    式（Ｉ）の化合物又は医薬用として許容しうるその塩
    を、医薬用として許容しうる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含んでなる、緑内障を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、
    式（Ｉ）の化合物又は医薬用として許容しうるその塩
    を、医薬用として許容しうる希釈剤又はキャリヤーと共
    に含んでなる、消化器官運動性の異常を特徴とする疾患
    を治療するための医薬組成物。
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