CZ281316B6 - Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ281316B6
CZ281316B6 CS922109A CS210992A CZ281316B6 CZ 281316 B6 CZ281316 B6 CZ 281316B6 CS 922109 A CS922109 A CS 922109A CS 210992 A CS210992 A CS 210992A CZ 281316 B6 CZ281316 B6 CZ 281316B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
optionally substituted
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CS922109A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Bell
Nicholas Kenneth Dr. Terrett
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10698038&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ281316(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ210992A3 publication Critical patent/CZ210992A3/cs
Publication of CZ281316B6 publication Critical patent/CZ281316B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Pyrazolpirimidinonvé sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sup.1 .n.vodík, .sub.C1.n.-.sub.C3 .n.alkyl, případně substituovaný, nebo C.sub.3.n.-C.sub.5 .n.cykloalkyl; R.sup.2 .n.je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkyl, případně substituovaný; R.sup.3 .n.je C.sub.1.n.-C.sub.6 .n.alkyl, případně substituovaný; C.sub.3.n.-C.sub.5 .n.cykloalkyl, C.sub.3.n.-C.sub.6 .n.alkenyl nebo C.sub.3.n.-C.sub.6 .n.alkinyl; R.sup.4 .n.znamená C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkyl, případně substituovaný ; C.sub.2.n.-C.sub.4 .n.alkenyl, případně substituovaný, C.sub.2.n.-C.sub.4 .n.alkanoyl, případně substituovaný skupinou NR.sup.5.n.R.sup.6.n., dále C.sub.2.n.-C.sub.4 .n.hydroxylalkyl, případně substituovaný skupinou NR.sup.5.n.R.sup.6.n., dále C.sub.2.n.-C.sub.3.n.-alkoxy-C.sub.1.n.-C.sub.2.n.-alkyl, případně substituovaný skupinou OH nebo NR.sup.5.n.R.sup.6.n., dále CONR.sup.5.n.R.sup.6.n., CO.sub.2.n.R.sup.7.n., halogen, NR.sup.5.n.R.sup.6.n., NHSO.sub.2.n.NR.sup.5.n.R.sup.6.n., NHŕ

Description

Oblast techniky přičemž tyto sloučeniny jako například je angína,
Vynález se týká pyrazolopyrimidinonových derivátů, konkrétně pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů, které představuji účinné a selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklického fosfátu (cGMP PDE), různé terapeutické účely, kardiovaskulárních poruch, jako srdce a atheroskleróza. Vynález se těchto shora uvedených sloučenin, a použití těchto sloučenin pro shora uvedené účely.
guanosin-3',5'-monoje možno použít pro pro léčení různých hypertenze, selháni také týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují selektivitu při inhibování cGMP PDE v porovnání s fosfodiesterázami cyklického adenosin-3',5'-monofosfátu (cAMP PDE), přičemž jako důsledek tohoto selektivního inhibování se zvýší hladina cGMP, což může mít příznivý účinek na aktivitu proti destičkám, neutrofilům, vazospasům a vazodilatační aktivitu, a také tak to může znamenat zesíleni účinku endoteliálního relaxačního faktoru (EDRF) a nitrovazodilatátorů. Ze shora uvedeného vyplývá, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použít při léčení četných poruch, jako je například stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalova) angína, hypertenze, plicni hypertenze, městnavé srdeční selhání, atheroskleróza, stav snížené průchodnosti krevních cév, to znamená stav po perkutánní transluminální koronární angioplastice (post-PTCA), dále onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitida, chronické astma, alergické astma, alergická rinitida (rýma), glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní motility, jako je například syndrom dráždivého tračníku (IBS).
Pokud se týče dosavadního stavu techniky uvádí se v evropské patentové přihlášce EP-A-0201188 určité typy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onú, které představují antagonisty adenosinového receptoru a inhibitory PDE, přičemž tyto sloučeniny je možno použít pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako je například selhání srdeční činnosti nebo srdeční nedostatečnost. Ovsem tyto sloučeniny nepředstavují ani nijak zvláště účinné inhibitory PDE ani není o nich známo, že by byly selektivními inhibitory cGMP PDE.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují pyrazolpyrimidinonové sloučeniny obecného vzorce I:
—1—
(I) ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, dále znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou OH, NR5R6, CN, CONR5R6 nebo CO2R , dále znamena alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou CN, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, dále znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, dále znamená alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 2 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou OH nebo NR5R8, dále znamená skupinu CONR5R6, CO2R7, atom halogenu, NHSO2NR5R6, NHSO2R8 nebo fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž libovolná z uvedených skupin je popřípadě substituována methylovou skupinou;
R5 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tyto substituenty pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, při
-2CZ 281316 B6 čemž uvedená skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxyskupinou;
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku;
Q
R znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; a g
R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, dále hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
s tou podmínkou, že jestliže R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom R4 nemůže být alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Do výhodné skupiny pyrazolpyrimidinonových sloučenin podle uvedeného vynálezu patři sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH, skupinou NR5R6, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená acetylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, dále hydroxyethylovou skupinu, která je substituována skupinou NR5R6, dále ethoxymethylovou skupinu, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, dále skupiny CH=CHCN, CH=CHCONR5R6, CH=CHCO2R7, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2R8 nebo pyridylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž libovolná z uvedených skupin je substituována methylovou skupinou;
R5 a R6 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou tyto substituenty připojeny, tvoří piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu,
4-(NR9)-1-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž uvedená skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
R7 je atom vodíku nebo t-butylová skupina;
-3CZ 281316 B6
R8 je methylová skupina nebo skupina CH2CH2CH2NR5R6; a
Q
R znamena atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, s tou podmínkou, že jestliže R1 je methylová skupina nebo ethylová skupina, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, potom R4 nemůže být methylová skupina, ethylová skupina nebo atom bromu.
Z této skupiny jsou výhodné pyrazolpyrimidinonové sloučeniny , ve kterých:
R1 je methylová skupina;
R znamena n-propylovou skupinu;
R3 je ethylová skupině nebo n-propylová skupina;
R4 představuje skupiny CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, ch2och2ch2oh, coch2nr5r6, ch(oh)ch2nr5r6, ch=chcon(ch3)2, CH=CHCO2R7, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2CH2CH2CH2NR5R6, 2-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo l-methyl-2-imidazolylová skupina;
R5 a R6 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinovou skupinu, 4-hydroxypiperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-1-piperazinylovou skupinu nebo 2-methyl-l-imidazolylovou skupinu;
R7 znamená atom vodíku nebo t-butylovou skupinu; a
R9 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími pyrazolpyrimidinonovými sloučeninami podle vynálezu jsou:
5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-acetyl-l-piperazinyl)acetyl-2-ethoxyfenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a
5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
-4CZ 281316 B6
Do rozsahu vynálezu také náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některou z uvedených pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Pyrazolpyrimidinonové sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou podle vynálezu vhodné pro přípravu léčiva pro použití v medicíně, přičemž toto použití také náleží do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu také náleží použití shora uvedených pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení takových nemocí jako je stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalova) angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé srdeční selháni, atheroskleróza, mrtvice, stav snížené průchodnosti krevních cév, onemocnění periferních cév, bronchitida, chronické astma, alergické astma, alergická rinitida (rýma), glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní motility.
Podstata postupu přípravy uvedených pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
v případě, že v připravované sloučenině obecného vzorce I, ve které substituentem R4 je (A) alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, s acylhalogenidem obecného vzorce (C1-C3 alkyl)COY ve kterém Y znamená atom halogenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž potom popřípadě následuje redukce takto získaného ketonu na odpovídající alkohol;
(B) alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z nich je substituována skupinou NR5R6, ve které
-5CZ 281316 B6 substituenty R5 a R6 mají již shora uvedený význam, s halogenidemacylhalogenidem obecného vzorce x(cl“c3 alkylen)COY ve kterém znamená:
X atom halogenu a
Y má stejný význam jako bylo uvedeno shora v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž potom následuje reakce takto získaného halogenketonu buďto s aminem obecného vzorce
R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají již shora uvedený význam, přičemž potom popřípadé následuje redukce takto získaného výsledného aminoketonu, nebo s chráněným aminem obecného vzorce
R5NHP , R6NHP nebo P'2NH ve kterých P a P'jsou vhodné chránící skupiny aminové skupiny, přičemž potom popřípadě následuje redukce takto získaného výsledného aminoketonu před nebo po odstranění chránících skupin P nebo
P’ ;
(C) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadé substituovaná hydroxylovou skupinou OH, skupinami NR5R6, CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých substituenty R5, R6 a R7 mají stejný shora uvedený význam nebo atom bromu, (X) za chlormethylačních podmínek, přičemž po získání chlormethylového meziproduktu následuje:
(a) redukce, nebo (b) reakce s hydroxidem alkalického kovu, nebo (c) reakce s aminem obecného vzorce
R5R6NH ve kterém mají R5 a R6 shora uvedený význam, nebo (d) reakce s kyanidem alkalického kovu, přičemž potom popřípadě následuje převedení takto získaného nitrilu na odpovídající amid, kyselinu nebo ester, nebo (II) za podmínek bromace aromatického kruhu, přičemž po získání bromového derivátu následuje:
(a) výměnná reakce lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu
-6CZ 281316 B6 s ethylenoxidem za vzniku 2-hydroxyethylového derivátu; nebo (b) reakce s allylalkoholem, po které následuje katalytická hydrogenace získaného alkenu na 3-hydroxypropylový derivát; nebo (c) reakce s 3-buten-l-olem, přičemž potom následuje katalytická hydrogenace takto získaného alkenu za vzniku 4-hydroxybutylového derivátu, a potom popřípadě následuje převedení libovolného z uvedených alkoholů na odpovídající alkan, amin nebo nitril aktivací odpovídající hydroxyskupiny za vzniku chloridu nebo mesylátu, přičemž potom následuje redukce nebo reakce s aminem obecného vzorce
R5R6NH ve kterém mají R5 a R6 již shora uvedený význam, nebo reakce s kyanidem alkalického kovu a potom popřípadě další převedení získaného nitrilu na odpovídající amid nebo ester;
(D) alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovaná v poloze 2 skupinami CN, CONR5R6 nebo CO2R7 nebo alkylové skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovaná v poloze 2 skupinami CN, CONR5R6, CO2R7 nebo CH2NH2, kde substituenty R5, R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, se vhodným a,β-nenasyceným nitrilem, amidem nebo esterem, přičemž potom následuje hydrolýza kteréhokoliv získaného esteru, redukce vzniklé alkenylové skupiny a v případě nitrilu následně provedená nebo současné provedená redukce nitrilové skupiny na odpovídající primární amin;
(E) alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z nich je popřípadě substituována skupinami CN, CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých R5, R6 a R7 mají již shora uvedený význam, po získáni bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, s reakčním činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom se podrobí takto získaný aryllithiový derivát formylaci a získaný aldehyd se uvádí do reakce se vhodnou popřípadě CN-substituovanou, CONR5R6-substituovanou nebo CO2R7-substituovanou alkylfosfoniovou solí obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fosfonátem, přičemž potom popřípadě následuje hydrolýza libovolného získaného esteru a redukce vzniklé alkenylové skupiny;
(F) alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, ve které substituenty R5 a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
-7CZ 281316 B6 (I) po získání chlormethylového derivátu (C)(I), který je uveden shora, bud (a) s alkanolem obsahujícím 2 až 3 atomy uhlíku, nebo (b) s diolem obsahujícím 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž potom popřípadě následuje aktivace hydroxylová skupiny za vzniku mesylátu a reakce bud s aminem obecného vzorce
R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, nebo s chráněným aminem obecného vzorce
R5NH , R6NH nebo P'2NH ve kterých P a P' mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (II) po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, s reakčnim činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu s ethylenoxidem za vzniku 2-hydroxyethylového derivátu a aktivování hydroxyskupiny a další reakce stejně jako ve stupni (I)(a) nebo (I)(b);
(G) skupina CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých R5, R6 a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, po získáni bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, s reakčnim činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu s oxidem uhličitým a převedeni vhodné aktivované formy takto získané karboxylové kyseliny na amidový nebo esterový derivát reakcí s aminem obecného vzorce
R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, nebo s alkoholem obecného vzorce
R7OH ve kterém má R7 stejný shora uvedený význam;
(H) skupina NH2, halogen, skupina NHSO2NR5R6 nebo skupina NHSO2R8, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jód a substituenty R5, R6 a R8 mají stejný shora uvedený význam, za podmínek aromatické nitrace, přičemž potom následuje redukce takto získané nitrosloučeniny na odpovídající primární amin a tento amin se podrobí (a) běžnému diazotačně-halogenačnímu postupu, nebo (b) reakci bud se sulfamoylhalogenidem obecného vzorce
R5R6NS02halogen,
-8CZ 281316 B6 nebo se sulfonylhalogenidem obecného vzorce
R8SO2halogen kde halogenem je ve výhodném provedeni chlor, nebo reakci se sulfamidem, jestliže oba substituenty R5 a R6 jsou atom vodíku;
(I) fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, které jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora buď (I) v případě, že R4 je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo heterocyklická skupina navázaná na uhlík, se vhodně substituovaným fenylovým nebo heterocyklickým zinečnatanovým derivátem v přítomnosti paládia jako katalyzátoru, nebo (II) v případě, že R4 je heterocyklická skupina vázaná na atom dusíku, se vhodným heterocyklem v přítomnosti měděného bronzu, jódu nebo bazické látky;
přičemž potom následuje ve všech případech popřípadě isolování nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli tohoto produktu.
Ve výhodném provedení tohoto postupu:
- ve stupni (A) znamená Y chlor nebo brom, Lewisovou kyselinou je chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý a redukčním činidlem je borohydrid sodný;
- ve stupni (B) znamenají X a Y chlor nebo brom, P je benzylová skupina a tato skupina se odstraní katalytickou hydrogenací, a P' je t-butoxykarbonylová skupina a tato skupina se odstraní za použití chlorovodíku;
- ve stupni (C):
(I) chlormethylační reakce se provádí za použití paraformaldehydu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a (a) redukce se provádí hydrogenací za použití paládia jako katalyzátoru, (b) hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, (c) reakce s R5R6NH se provádí za použití přebytku tohoto aminu, (d) kyanidem alkalického kovu je kyanid sodný nebo kyanid draselný;
(II) bromace aromatického kruhu se provádí za použití N-bromsukcinimidu, a (a) výměnná reakce lithium-brom se provádí za použiti n-butyllithia,
-9CZ 281316 B6
(b) reakce s alkylalkoholem se provádí za podmínek
Heckovy reakce,
(c) reakce s 3-buten-l-olem se provádí za podmínek
Heckovy reakce;
- ve stupni (D) se : reakce se vhodným α,β- -nenasyceným nitrilem,
amidem nebo esterem provádí za podmínek Heckovy reakce, přičemž se použije tri-o-tolylfosfinu, acetátu paladnatého a triethylaminu, případná hydrolýza esteru se provádí za použití vodného roztoku hydroxidu sodného v methanolu, případná redukce alkenylové skupiny se provádí hydrogenací v přítomnosti paládia jako katalyzátoru a případná následně prováděná redukce nebo současně prováděná redukce nitrilové skupiny se provádí za použití Raneyova niklu v ledové kyselině octové;
- ve stupni (E) se výměnná reakce lithium-brom provádí za použiti n-butyllithia, formylačnim reakčním činidlem je dimethylformamid a alkenová redukce se provádí katalytickou hydrogenací;
- ve stupni (F) se reakce (a) s alkanolem obsahujícím 2 nebo 3 atomy uhlíku provádí v přítomnosti jednoho ekvivalentu kovového sodíku nebo (b) s diolem obsahujícím 2 nebo 3 atomy uhlíku se tato reakce provádí v přítomnosti jednoho ekvivalentu kovového sodíku, přičemž hydroxyskupina se převede na mesylátovou skupinu za použití mesylchloridu v pyridinu jako rozpouštědle, a reakce R5R6NH se provádí za použití přebytku uvedeného aminu, a
(II) výměnná reakce lithium-brom se provádí za použití n-butyllithia;
- ve stupni (G) se výměnná reakce lithium-brom provádí za použití n-butyllithia a karboxylové kyselina se aktivuje za použiti karbodiimidu v kombinaci s 1-hydroxybenzotriazolem;
- ve stupni (H) se nitrace provádí za použití koncentrované kyseliny dusičné v kombinaci s koncentrovanou kyselinou sírovou, přičemž nitrosloučenina se redukuje katalytickou hydrogenací, reakce se sulfamoylchloridem nebo se sulfonylchloridem se provádí v přítomnosti přebytku pyridinu nebo triethylaminu a popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, a reakce se sulfamidem se provádí při teplotě asi 100 ’C;
- ve stupni (I) (I) použitým paladiovým katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)paládium a popřípadě substituovaný fenylový nebo heterocyklický zinečnatanový derivát se získá z odpovídajícího popřípadě substituovaného fenylového nebo heterocyklického lithiového derivátu a bezvodého chloridu zinečnatého, a (II) heterocyklická sloučenina je přítomna v přebytku a bazickou sloučeninou je bezvodý uhličitan draselný.
-10CZ 281316 B6
Ve výhodném provedení se postup přípravy pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, provádí tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém je substinentem R3 vodík a R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a postup probíhá libovolným způsobem, uvedeným shora, přičemž potom následuje O-alkylace fenolické skupiny za účelem zavedení substituentu R3 a případné oddělení nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli odvozené od tohoto produktu.
Podstata alternativního postupu přípravy pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno, spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce X
R30
R4 ve kterém znamená:
Y chlor nebo brom, a
R3 a R4 mají stejný shora uvedený význam, s aminopyrazolem obecného vzorce VII nebo VIII
(VII) (VIII) ve kterých mají substituenty R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje cyklizace takto získaných odpovídajících amidů zpracováním s bazickou sloučeninou, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, a případné oddělení nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli tohoto produktu.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se o-alkylace provádí za použití vhodného alkylchloridu, bromidu nebo sulfonátu v přítomnosti uhličitanu draselného.
-11CZ 281316 B6
Ve shora uvedených definicích, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, se alkylovými skupinami, které obsahují tři a více atomů uhlíku, míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Kromě toho také alkenylové nebo alkinylové skupiny, které obsahují čtyři nebo více atomů uhlíku nebo alkoxyskupiny, které obsahují tři atomy uhlíku, mohou být také s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Termínem atom halogenu se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, přičemž heterocyklickou skupinou se míní zbytek vybraný ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, z čehož vyplývá, že mohou existovat ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů. Kromě toho je nutno uvést, že určité sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkenylové skupiny mohou existovat ve formě cis-isomerů nebo trans-isomerů. V každém případě náleží do rozsahu uvedeného vynálezu jak směsi tak i oddělené jednotlivé isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat v tautomernich formách, přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu náleží jak směsi, tak i oddělené jednotlivé tautomerní formy.
V rozsahu uvedeného vynálezu jsou také.radioaktivně značené deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro biologické účely.
Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, které obsahují basické centrum, představují adiční soli s kyselinami, které se vytvoří reakcí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Jako přiklad těchto solí je možno uvést soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo hydrogensírové, od kyseliny fosforečné nebo hydrogenfosforečné, od kyseliny octové, benzoové, jantarové, fumarové, maleinové, mléčné, citrónové, vinné, glukonové, methansulfonové, benzensulfonové a p-toluensulfonové. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit farmaceuticky přijatelné kovové soli, zejména soli s alkalickými kovy, reakcí s bazickými látkami. Jako příklad je možno uvést sodné soli a draselné soli.
Postup přípravy pyrazolopyrimidinových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu bude v dalším popsán podrobněji. V závislosti na povaze substituentu R4 se sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu připraví různými způsoby, přičemž se .vychází ze sloučenin obecného vzorce II:
ve kterém mají substinenty R1, R2 a R3 stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Například je možno uvést, že jestliže je substituentem R4 alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíky, potom se požadovaný produkt připraví obvyklou Friedel-Craftsovou acylační reakci, která je běžně známa z dosavadního stavu techniky, a při kte
-12CZ 281316 B6 ré se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II s asi dvojnásobným přebytkem halogenidu kyseliny obecného vzorce:
(C1~C3 alkyl)CQY ve kterém znamená:
Y atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru nebo bromu, v přítomnosti asi trojnásobnému přebytku Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý, ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 ’C do teploty varu reakčního média při použití zpětného chladiče. V případě, že substituent R4 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituována skupinou NR5R6, ve které substituenty R5 a R6 maj i stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se konečný produkt získá ze sloučeniny obecného vzorce II přes mezistupeň, ve kterém je meziproduktem odpovídající halogenketon, to znamená sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituentem R4 je skupina COÍC^-C-j alkylen)X, kde X je halogen, ve výhodném provedení chlor nebo brom, a dále následuje reakce tohoto vhodného halogenketonu s požadovaným aminem obecného vzorce:
R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, v přítomnosti přinejmenším jednoho ekvivalentu bazické látky k zachycení uvolněné kyseliny jako vedlejšího produktu reakce (HX) a ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, přičemž tato reakce se provádí při přibližně teplotě místnosti. Touto bazickou látkou může být například anorganická sůl, jako je například bezvodý uhličitan draselný, terciálni amin, jako je například triethylamin, nebo amin použitý jako reakční složka, který se použije v přebytku. V případě, že bud R5, nebo R6 představuje atom vodíku, potom může být výhodné použit chráněného aminu obecného vzorce :
R5NHP nebo R6NHP ve kterém znamená:
P kompatibilní chránící skupinu, jako je například benzylová skupina, kterou je možno v následující fázi odstranit katalytickou hydrogenací. V případě, že oba substituenty R5 a R6 znamenají atom vodíku, potom je možno výhodně použít odpovídající amoniakovou sloučeninu obecného vzorce:
P'2 nh ve kterém znamená:
P' chránící skupinu, jako je například t-butoxykarbonylová skupina.
-13CZ 281316 B6
V tomto případě se pro reakci s uvedeným halogenketonem použije draselné soli nebazického aminačního reakčniho činidla, přičemž odstranění chránící skupiny se provede kyselou hydrolýzou za použití například chlorovodíku, což umožni oddělení požadovaného aminoketonu ve formě hydrochloridové soli běžné známým způsobem. Uvedený halogenketon, který představuje meziprodukt tohoto postupu, je možno také připravit Friedel-Craftsovou metodou, jak je to uvedeno shora, v tomto případě reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce II a vhodným halogenacylhalogenidem obecného vzorce:
X(C1-C3 alkylen)COY ve kterém mají X a
Y stejný význam jako je uvedeno shora.
Shora uvedené ketony obecného vzorce IA
R10
(IA) ve kterém znamená:
R10
R1, shora, bud atom vodíku, nebo skupinu NR5R6, a
R2, R3, R5 a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno je možno obecného redukovat za vzniku odpovídajících alkoholových vzorce IB:
derivátů r10(C1-C3 alkylen
(IB)
-14CZ 281316 B6 ve kterém mají R1, R2, R3 a R10 stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Použitým redukčním činidlem je ve výhodném provedení borohydrid sodný a uvedenou reakci je možno provést ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, při přibližné teplotě místnosti.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituentem R4 je hydroxymethylová skupina a substituenty R1, R2 a R3 mají již shora uvedený význam, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II podrobí standardní chlormethylační reakci za běžných chlormethylačních podmínek, jako je například použití paraformaldehydu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční teplota v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 120 C, přičemž se získá nejdříve meziprodukt, to‘znamená chlormethylový derivát obecného vzorce III, a tento meziprodukt se potom zpracuje hydroxidem alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například směs ethylenglykolu a dimethylsulfoxidu, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C.
(III)
Shora uvedené chlormethylové deriváty obecného vzorce III, ve kterých substituenty R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, představují cenné meziprodukty pro syntézu dalších sloučenin obecného vzorce I. Například je možno uvést, že zpracováním sloučenin obecného vzorce III alkanolem obsahujícím 2 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti asi jednoho ekvivalentu alkalického kovu, ve výhodném provedení se použije sodíku, při přibližné teplotě místnosti, se získají odpovídající alkoxymethylové deriváty obsahující 2 až 3 atomy uhlíku. Podobně je možno uvést, že jestliže se použije pro uvedenou reakci diol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, potom se připraví analogické hydroxy(C2~ nebo C3-alkoxy)methylové sloučeniny. Takto získaná sloučenina může být dále zpracovávána aktivováním koncové hydroxyskupiny, jako je například běžně propřebytku mesylchloridu, asi 0 °C až asi teplotě váděná mesylace za použití asi 10 % v pyridinu jako rozpouštědle při teplotě místnosti, přičemž potom následuje popřípadé reakce takto získaného mesylátu s například, aminovou sloučeninou obecného vzorce:
R5R6NH
-15CZ 281316 B6 ve kterém mají R5 a R8 již shora uvedený význam. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí s použitím pětinásobného přebytku aminu ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě varu pod zpětným chladičem reakčního média. Jak již bylo shora uvedeno, v případě, že bud R5 nebo R6 představují atom vodíku nebo oba tyto substítuenty jsou atom vodíku, potom je možno s výhodou použít metody s chráněním aminové skupiny a s odstraňováním této chránící skupiny. Tímto způsobem je možno například připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená substituent R4 alkyloxymethylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, a R1, R2, R3, R5 a R6 mají již shora uvedený význam.
Vyšší homology shora uvedených sloučenin, to znamená takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituentem R4 je alkoxyethylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována buď hydroxylovou skupinou OH, nebo skupinou NR5R6, mohou být synteticky připraveny podobnými metodami za použití výchozích 2-chlorethylových, 2-bromethylových nebo 2-mesyloxyethylových analogických sloučenin obecného vzorce III, které je možno zase získat z odpovídajících 2-hydroxyethylových prekurzorů za použití standardních postupů. Tento prekurzor je možno například připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R4 znamená atom bromu a substítuenty R1, R2 a R3 mají již shora uvedený význam, to znamená ze sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) přičemž se nejdříve provede výměna lithium-brom za použití n-butyllithia a potom následuje reakce takto získaného aryllithiového meziproduktu (specifikovaného viz dále) s ethylenoxidem.
Shora uvedené chlormethylové meziprodukty obecného vzorce III je možno také použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituentem R4 je skupina C^NR^R8 a substítuenty
-16CZ 281316 B6
R1, R2, R3, R5 a R6 mají již shora uvedený význam, reakcí se vhodnou aminovou sloučeninou obecného vzorce:
R5R6NH nebo s touto sloučeninou v chráněné formě, viz dále. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí s použitím asi trojnásobného přebytku aminové sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je například 2-butanon, při teplotě od asi 0 ’C do teploty varu reakčního média pod zpětným chladičem. Analogickým způsobem je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituentem R4 je (C2_C4 alkylen)NR5R6, což se provede obvyklým způsobem, při kterém se vychází ze vhodného chlorového, bromového nebo mesyloxy prekurzoru, který je možno získat z odpovídajícího alkoholu (viz shora uvedený syntetický postup, při kterém byl v jednom stupni připraven 2-hydroxyethylový derivát). Kromě toho je možno 3-hydroxypropylové a 4-hydroxybutylové deriváty připravit katalytickou hydrogenací alkenolú získaných za shora uvedených bromových sloučenin obecného vzorce IV, přičemž při tomto postupu se uvedené bromové sloučeniny podrobí zpracovávání za podmínek Heckovy reakce (viz dále), přičemž se použije allylalkoholu a 3-buten-l-olu.
Shora uvedené chlormethylové meziprodukty je možno v dalším postupu použít k přípravě odpovídajících methylových derivátů, to znamená sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituentem R4 i n o je methylová skupina CH3 a substituenty R , R“ a R mají stejný shora uvedený význam. Toto je možno provést katalytickou hydrogenací za použiti paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylester kyseliny octové, při tlaku asi 34,7 kPa, a při teplotě místnosti. Analogickým způsobem je možno, v případě, že substituentem R4 je ethylová skupina, n-propylová skupina nebo n-butylová skupina, tyto sloučeniny obecného vzorce I připravit z odpovídajících alkylchloridů, které jsou zase odvozeny od vhodných alkoholů, jak již bylo shora uvedeno, za použití běžných metod. Také je možno použít i jiných alkoholových derivátů, jako jsou odpovídající bromidy nebo mesyláty.
Shora uvedené bromové deriváty obecného vzorce IV, které představují cenné meziprodukty pro syntetickou přípravu dalších sloučenin obecného vzorce I, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II přímou bromací prováděnou ve vhodném rozpouštědle. Například je možno tento postup provést bud za použití asi 60% přebytku N-bromsukcinimidu v dimethylformamidu při teplotě místnosti, nebo za použití podobného přebytku bromu v ledové kyselině octové při teplotě pohybující se přibližně od teploty místnosti do asi 100 ’C. V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce IV a odpovídající fluorové, chlorové a jodové deriváty připravit z odpovídajících primárních aminů (viz dále) klasickou metodou zahrnující postupnou diazotaci-halogenaci provedenou například za použití Schiemannovy, Sandmeyerovy a Gattermanovy reakce.
-17CZ 281316 B6
Za použiti Heckovy metody je možno shora uvedené bromové meziprodukty obecného vzorce IV převést na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent R4 znamená skupiny CH=CHCN, CH=CHCONR5R6 nebo CH=CHCO2R7 a substituenty R1, R2, R3, R5, r6 a R mají jiz shora uvedený význam, přičemž se při těchto reakcích použije akrylonitrilu nebo vhodného amidu akrylové kyseliny nebo esterového derivátu akrylové kyseliny. Tato reakce se obecně provádí za použití aši 50% přebytku jak alkenového reakčního činidla, tak terciárního aminu, jako je například triethylamin, v přítomnosti asi 0,1 ekvivalentu terciárního arylfosfinu, ve výhodném provedení se použije tri-o-tolyfosfin, a asi 0,05 ekvivalentu acetátu paladnatého, přičemž reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, a při teplotě varu reakčního média pod zpětným chladičem. V případě potřeby je možno takto získané výsledné estery kyseliny akrylové hydrolyzovat, například za použití vodného roztoku hydroxidu sodného a methanolu jako korozpouštědla, přičemž se získají odpovídající kyseliny skořicové. Kromě toho je nutno uvést, že všechny takto synteticky připravené alkenylové produkty je možno podrobit katalytické hydrogenaci, například za použití 5% paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, při tlaku asi 10,3 kPa a při teplotě místnosti, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R4 skupina CH2CH2CN, CH2CH2CONR5R6 nebo CH2CH2CO2R7 a substituenty R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I. Při alternativně prováděném redukčním postupu, při kterém se akrylonitrilový derivát (cinamonitrilová analogická sloučenina) zcela hydrogenuje za použití Raneyova niklu v ledové kyselině octové, se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve které je substituentem R4 3-aminopropylová skupina a substituenty R1, R2 a R3 mají stejný shora uvedený význam.
Vyšší homology, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R4 znamená bud alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou CN, CONR^R6 nebo CO2R7, nebo 4-aminobutylovou skupinu je možno odvodit od shora uvedených alkenolú, které se připraví za použití shora uvedené Heckovy reakce mezi bromovou sloučeninou obecného vzorce IV a bud allylalkoholem, nebo 3-buten-l-olem. Tyto běžně známé postupy, které jsou nutné k převedení koncové hydroxylové skupiny přes vhodný reaktivní derivát, jako je například odpovídající chlorid, bromid nebo mesylát, na požadované funkční skupiny, budou pro odborníky pracující v daném oboru snadno proveditelné, přičemž tyto postupy je možno odpovídajícím způsobem aplikovat na 2-hydroxyethylový derivát (viz shora), čímž se použije postup alternativní vzhledem k uvedené Heckové metodě. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituentem R4 znamená skupinu CH2CN, CH2CONR5R6, CH2CO2R7 nebo CH2CH2NH2 je možno připravit z odpovídajících chlormethylových meziproduktů obecného vzorce III reakcí s kyanidem alkalického kovu, jako například s kyanidem sodným nebo s kyanidem dra-18CZ 281316 B6 selným, přičemž potom následuje převedení takto získaného nitrilu na požadovanou sloučeninu, což se provede obvyklým způsobem.
Za použití obecného alternativního postupu vzhledem ke shora uvedené Heckově reakci je možno požadované alkeny (a odvozené alkany získané katalytickou hydrogenací) připravit metodou podle Wittiga a Hornera, při které se aldehyd obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R4 skupina CHO a substituenty R1, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce se vhodnou fosfoniovou solí nebo s fosfonátem v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny. Shora uvedený aldehyd jako takový je možno získat formylací shora uvedeného aryllithového derivátu obecného vzorce IV, například za použití dimethylformamidu, přičemž v analogickém provedení představuje také vhodný prekurzor k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituentem R4 je alkenylová skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a substituenty R1, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tyto shora uvedené aryllithiové meziprodukty je možno také použit pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R4 je skupina CONR5R6 nebo CO2R7 a substituenty R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají stejný shora uvedený význam. Například je možno uvést, že odpovídající derivát kyseliny benzoové se připraví postupem, při kterém se převede shora uvedená sloučenina obecného vzorce IV na lithiový derivát, což se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě asi -78 “C za použití asi pětinásobného přebytku roztoku n-butyllithia v hexanu, a potom se provede zpracování takto získané aryllithiové sloučeniny oxidem uhličitým při teplotě asi -40 ’C a zpracováni této reakční směsi při teplotě asi 0 ’C včetně opatrného okyseleni na hodnotu pH 3. Kyselinu je možno aktivovat zpracováním za mírných podmínek, například za podmínek, při kterých se dosahuje vytvořeni peptidové vazby při adičních postupech aminové kyseliny, a potom je možno tuto kyselinu podle potřeby převést na esterový nebo amidový derivát. Například je možno uvést, že při aktivování této kyseliny benzoové za použití kombinace karbodiimid/l-hydroxybenzonitril v přítomnosti požadovaného aminu obecného vzorce:
R5R6NH kde R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, nebo alkoholu obecného vzorce:
R7OH kde R7 má shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě pohybující se od asi 0 ’C do teploty místnosti, se připraví odpovídající amid nebo ester.
Bromové meziprodukty obecného vzorce IV je možno také použít při syntéze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituentem R4 je fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, přičemž každá z těchto sloučenin je popřípadě substituována methylovou skupi
-19CZ 281316 B6 nou, a substituenty R1, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora. V případě, že substituentem R4 je fenylová skupina nebo heterocyklická skupina připojená na uhlík, potom může být tato skupina zavedena prostřednictvím adice zinečnatanového derivátu vytvořeného in šitu z odpovídajícího fenyllithiového nebo heterocyklického lithiového meziproduktu, která je katalyzována paládiem, přičemž shora uvedenou sloučeninu je možno získat podle potřeby bud z odpovídající heterocyklické sloučeniny, nebo halogenheterocyklické sloučeniny zpracováním n-butyllithiem. Tímto způsobem je možno například fenyllithiovou sloučeninu nebo heterocyklickou lithiovou sloučeninu (v přítomnosti asi 1 ekvivalentu n-butyllithia navíc k navázání aktivního vodíkového atomu pocházejícího z pyrazolopyrimidinonového substrátu) zpracovávat asi 2 ekvivalenty bezvodého chloridu zinečnatého v suchém tetrahydrofuranu při teplotě asi -78 ’C, přičemž potom následuje zpracování při přibližně teplotě místnosti se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti paládiového katalyzátoru, ve výhodném provedení za použití tetrakis(trifenylfosfin)paladia. V případě potřeby je možno tuto reakční směs dále zahřívat při teplotě varu za použití zpětného chladiče s asi 2 ekvivalenty bezvodého chloridu zinečnatého. V případě, že substituentem R4 je heterocyklická skupina navázaná na dusík, potom je možno tuto reakci provést s asi pětinásobným přebytkem vhodné heterocyklické sloučeniny v přítomnosti asi 10% přebytku bazické látky, jako je například bezvodý uhličitan draselný, za účelem zachycení bromovodíkového vedlejšího produktu, společně s asi 10% přebytkem měděného bronzu a asi 0,25 ekvivalentu jódového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, přičemž reakce se provádí při teplotě varu reakčního média pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R4 skupina NHSO2NR5R6 nebo skupina NHSO2R8 a substituenty R1, R2, R3, R5, R6 a R8 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, je možno synteticky připravit z odpovídajícího primárního aminu, který se získá nitrací sloučeniny obecného vzorce II za použití například běžně používané kombinace koncentrovaná kyselina dusičná/koncentrovaná kyselina sírová, přičemž potom následuje redukce takto získané nitroarenové sloučeniny katalytickou hydrogenací za použití běžně známých metod. Tato reakce se obvykle provádí za použití ekvimolárních množství primárního aminu obecného vzorce I, ve kterém substituentem R4 je skupina NH2 a substituenty R1, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a bud požadovaného sulfamoylhalogenidu, nebo alkylsulfonylhalogenidu (ve výhodném provedení se používá chloridů) obecného vzorce:
R5R6NS02halogen nebo
R8S02halogen v přítomnosti přebytku terciárního aminu, jako je například triethylamin nebo pyridin, za účelem zachycení kyselého vedlejšího produktu, ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do tep
-20CZ 281316 B6 loty místnosti. Při provádění této reakce je možno výhodně použít pyridinu, který funguje podle potřeby jednak jako bazická látka a jednak jako rozpouštědlo, přičemž tato shora uvedená reakce může být popřípadě katalyzována přídavkem asi 0,1 až asi 0,2 ekvivalentu 4-t-aminopyridinu, jako je například 4-dimethylaminopyridin. V případě, že oba substituenty R5 a R6 představují vodík, potom je možno požadovaný produkt také získat reakcí primárního aminu se sulfamidem ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, při teplotě asi 100 °C.
V případě, že při převádění sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I představuje substituent R3 skupinu citlivou na reakční podmínky nebo skupinu odstranitelnou za konkrétních použitých podmínek k zavedení substituentu R4, potom je možno tuto skupinu R3 zavést jako takovou až v konečné fázi této syntézy. Tímto způsobem může například fenol obecného vzorce II, ve kterém substituent R3 znamená atom vodíku a substituenty R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, který je přepravitelný například odstraněním chránící skupiny z O-allylového derivátu, jako je například sloučenina obecného vzorce II, ve které je substituentem R3 allylová skupina a R1 a R2 mají stejný shora uvedený význam, v přítomnosti paladia, sloužit jako substrát pro následující reakce, při kterých se do uvedené sloučeniny zavedou různé substituenty R4. Potom je nezbytné provést závěrečnou O-alkylaci fenolické skupiny za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty R1, R2, R3 a R4 stejný význam jako bylo uvedeno shora. Tuto reakci je možno provést za běžné používaných a známých podmínek, přičemž se použije vhodného alkylchloridu, alkylbromidu nebo alkylsulfonátu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například bezvodý uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například 2-butanon, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V alternativním provedeni je možno tuto alkylaci provést za obvyklých podmínek Mitsunobuovy reakce.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V:
ve kterém substituenty R1, R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za použití běžných cyklizačních metod používaných
-21CZ 281316 B6 pro tvorbu pyrimidinonového kruhu. Tímto způsobem je možno například cyklizaci provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce V s bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v reakčním médiu ethanol-voda a při teplotě varu reakčního média za použití zpětného chladiče. Za těchto podmínek je možno příbuznou nitrilovou sloučeninu obecného vzorce VI:
(VI) ve kterém mají substituenty R1, R2 a R3 stejný shora uvedený význam, také použít jako perkuzor sloučeniny obecného vzorce IV.
V alternativním provedení této cyklizačni reakce je možno sloučeniny obecného vzorce II získat zpracováním sloučeniny obecného vzorce V s polyfosforečnou kyselinou při teplotě asi 140 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI je sloučenin obecného vzorce VII a VIII možno připravit ze
(VIII) ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX:
(IX)
-22CZ 281316 B6 ve kterém mají R3 a Y stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tato reakce se obvykle provádí za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce IX v přítomnosti přebytku terciárního aminu, jako je například triethylamin, který je použit za účelem zachycování kyseliny jako vedlejšího prodkutu (HY), popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, kterým je 4-dimethylaminopyridin, v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 ‘C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit jednodušším způsobem ze sloučenin obecného vzorce X:
ve kterém mají R3, R4 a Y již shora uvedený význam, v případě, že je tento halogenid kyseliny snadno dostupný, reakci bud se sloučeninou obecného vzorce VII, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII, přičemž potom následuje uzavření řetězce u produktu, který je popsán shora. Ze shora uvedeného je zcela zřejmé, že tento alternativní syntetický způsob přípravy je vhodný pouze v těch případech, kdy substituent R4 je kompatibilní s reakčními podmínkami, které se používají v obou uvedených stupních, přičemž jako příklad je možno uvést postup uvedený v přikladu 17, kdy substituentem R4 je acetylová skupina.
Shora uvedené aminopyrazoly obecného vzorce VII a VIII, halogenidy kyselin obecného vzorce IX a X a meziprodukty používané k zavedení různých substituentů R4 do sloučenin obecného vzorce II za účelem získání sloučenin obecného vzorce I, v případě, že nejsou ani běžně obchodně dostupné ani není jejich příprava v dalším uváděna, je možno získat běžnými syntetickými postupy podle shora uvedených literárních odkazů, přičemž se vychází ze snadno dostupných výchozích reakčních látek a použije se běžné známých reakčních podmínek.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituentem R9 jsou shora uvedené skupiny s výjimkou atomu vodíku, je možno připravit přímo z odpovídajících 4-N-nesubstituovaných piperazinových derivátů, to znamená z prekurzorů, ve kterých substituentem R9 je atom vodíku, za použití vhodných standardních syntetických postupů.
Všechny shora uvedené reakce jsou zcela běžné, přičemž nezbytné reakční látky a podmínky pro jejich uskutečnění je možno snadno zvolit na základě publikací podle dosavadního stavu tech
-23CZ 281316 B6 niky, které popisují tyto metody, a také i na základě příkladů uvedených v dalším textu. Pro odborníky pracující v daném oboru také zřejmá různá alternativní provedení a modifikace těchto postupů pro přípravu všech sloučenin obecného vzorce I.
Biologická účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu byla stanovena pomocí následujících testovacích metod.
Fosfodiesterázová účinnost
Afinita sloučenin na cGMP a cAMP PDE byla vyhodnocena na základě stanovení hodnot (koncentrace inhibitoru požadovaná k 50% inhibování aktivity enzymu). Tyto PDE enzymy byly isolovány z destiček králíka a z ledvin krysy, přičemž bylo v podstatě použito metody podle W.J. Thompsona a kol. (viz. Biochem., 1971, 10. 31. Vápník/calmodulin (Ca/CAM)-independentni cGMP PDE a cGMPinhibované cAMP PDE enzymy byly získány z destiček králíka, zatímco ze čtyř hlavních PDE enzymů v ledvinách krys byl isolován Ca/CAM-dependentni cGMP PDE (frakce I). Tyto testy byly provedeny za pomoci modifikované vsázkové metody podle W. J. Thompsona a M.M. Applemana (viz Biochem., 1979, 18., 5228). Získané výsledky jsou uvedeny na konci příkladové části. Získané výsledky ukazuji, že tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory obou cGMP PDE.
Účinnost proti shlukování destiček
Tato'účinnost byla odhadnuta na základě schopnosti sloučenin inhibovat shlukování destiček in vitro vyvolané aktivačním faktorem destiček (PAF), a zesilovat protishlukovací účinek aktivátorů guanylátcyklázy, jako je například nitroprusid a EDRF, in vitro. Promyté destičky byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako je metoda podle J.F. Mustarda a kol. (viz. Methods in Enzymol., 1989, 169, 3) a shlukování bylo stanovováno za použití standardních turbidimetrických metod, jak je popisuje G.V.R. Born (viz.
J. Physiol (Lond), 1962, 162, 67P).
Antihypertenzní účinnost
Tento účinek byl odhadnut po intravenozním nebo orálním podání sloučeniny spontánně hypertenzním krysám. Tlak krve byl zaznamenáván pomocí kanyly implantované do karotidy u zvířat bud v bdělém stavu, nebo v anestézi.
V případě podávání uvedených sloučenin podle vynálezu lidem za účelem dosažení léčivého nebo profylaktického účinku při léčení angíny, hypertenze nebo městnavého srdečního selhání, se orální dávky těchto sloučenin obvykle pohybují v rozmezí od 4 miligramů denně do 800 miligramů denně pro průměrně vzrostlého pacienta (hmotnost 70 kilogramů). Takže v případě typického dospělého pacienta obsahují jednotlivé tablety nebo kapsle 2 až 400 miligramů účinné sloučeniny ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosičovém materiálu, přičemž tyto tablety nebo kapsle se podávají ve formě jednotlivých nebo několikanásobných dávek, jednou nebo několikrát denně. Dávky pro intravenozní, bukální nebo sublinguální podávání se obvykle pohybují v rozmezí od 1 do 400 miligramů účinné látky na jednu dávku podle konkrétní
-24CZ 281316 B6 potřeby. Při praktickém použití těchto látek stanoví ošetřující Lékař nejvhodnější dávkovači režim podle stavu každého jednotlivého pacienta, přičemž tato dávka se mění podle věku, hmotnosti a reakce na prováděné léčení. Shora uvedené dávkování je obvykle průměrem těchto uvedených faktorů, ovšem mohou nastat jednotlivé případy, kdy je zapotřebí použít vyšších nebo nižších dávkovaných rozmezí, přičemž všechny tyto varianty náleží do rozsahu podle uvedeného vynálezu.
V případě využití sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I u lidí se tyto sloučeniny mohou podávat samotné, ovšem obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který je zvolen podle uvažovaného způsobu podávání a podle standardní farmakologické praxe. Například je možno uvést, že je možno tyto sloučeniny podávat orálně, bukálně nebo sublinguálné, ve formě tablet obsahujících vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí nebo dražé buď samotných, nebo ve smési s vehikuly, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační přísady nebo barviva. Tyto sloučeniny je možno také podávat injekcemi parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně nebo intrakoronálně. V případě parenterálního podávání se nejlépe tyto sloučeniny použijí ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, jako jsou například soli nebo monosacharidy, jako je například mannit nebo glukóza, čímž se roztok upraví na isotonický s krví.
Do rozsahu uvedeného vynálezu tedy také náleží farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle uvedeného' vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo farmaceutického prostředku obsahujícího libovolnou uvedenou formu v medicíně.
Do rozsahu uvedeného vynálezu dále náleží použití sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo farmaceutického prostředku obsahujícího libovolnou shora uvedenou formu pro přípravu léčiva vhodného pro léčení takových onemocnění, jako je stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalova) angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé srdeční selhání, atheroskleróza, stav snížené průchodnosti krevních cév, to znamená stav po perkutánní transluminální koronární angioplastice (post-PTCA), dále onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitida, chronické astma, alergické astma, alergická rinitida (rýma), glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní motility, jako je například syndrom dráždivého tračníku (IBS).
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží postup léčení nebo způsob prevence takových onemocnění jako je stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalova) angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé srdeční selhání, atheroskleróza, stav snížené průchodnosti krevních cév, to znamená stav po perkutánní trans
-25CZ 281316 B6 luminální koronární angioplastice (post-PTCA), dále onemocnění periferních cév, mrtvice, bronchitida, chronické astma, alergické astma, alergická rinitida (rýma), glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní motility, jako je například syndrom dráždivého tračníku (IBS) u savců včetně lidí, při kterém se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny nebo farmaceutický prostředek obsahující shora uvedenou formu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží nové meziprodukty obecného vzorce II, III a IV, uvedené ve shora uvedeném textu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy a také tak i meziprodukty používané při tomto postupu přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí následujících příkladů praktického provedeni a metod přípravy. Čistota těchto sloučenin byla monitorována běžným způsobem chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (TLC) za použití silikagelových destiček Měrek Kieselgel 60 F254· Hodnoty spekter 1H-nukleární magnetické rezonance byly zaznamenávány pomocí spektrofotometru Nicolet QE-300 nebo Bruker AC-300, přičemž tyto hodnoty ve všech případech odpovídaly předpokládaným strukturním vzorcům.
Příklad 1
Postup přípravy 5-(2-ethoxy-5-piperidinacetylfenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl piperidin (v množství 0,22 mililitru, což odpovídá 0,0022 molu) přidáván k promíchávané suspenzi 5-(5-bromacetyl-2-ethoxyfenyl)-1-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu (viz. Příprava 8, v množství 0,95 gramu, což odpovídá 0,0022 molu) a bezvodého uhličitanu draselného (v množství 0,6 gramu, což odpovídá 0,0044 molu) v acetonitrilu (v množství 50 mililitrů) při teplotě místnosti. Po 18 hodinách byla tato směs odpařena za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (v množství 50 mililitrů) a tento roztok byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, promyty solankou (ve formě tří podílů po 20 mililitrech), potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu sodného Na2SO4 a potom byl odpařen za použití vakua. Tímto způsobem byla připravena žlutá pevná látka, která byla potom zpracovávána chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 12 gramů), přičemž bylo použito methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla (s elučnim gradientem 0 až % methanolu) a tímto způsobem byla získána šedavé bílá pevná látka. Tato látka byla potom krystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla připravena požadovaná sloučenina ve formě šedavé bílého prášku (v množství 0,27 gramu, což odpovídá výtěžku 28 %).
Teplota tání: 149 až 151 °C
-26CZ 281316 B6
Analýza pro C24H31 N5°5
vypočteno: 65,88 % C, 7,14 % H, 16,01 % N
nalezeno: 66,14 % C 6,90 % H, 15,95 % N
Příklady 2-8
Při provádění postupu podle těchto příkladů se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž bylo použito vhodného aminu. Podle těchto příkladů byly připraveny následující sloučeniny.
r5r6m Příklad 2 Λ CH2CH2CH3
NR5R6 Výtěžek (%) Teplota tání (°C)
n(ch2ch3) 4 120 až 121
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
65,21 7,31 16,37 (64,92) (7,34) (16,46) .Příklad 3
NR5R6 Výtěžek (%) Teplota tání (’C)
N\ \cOCH3 23 183 až 185
-27CZ 281316 B6
Analýza (%) (teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
62,48 6,62 17,32 (62,48) (6,71) (17,49)
Příklad 4
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (’C)
159 až 160
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorkách)
C Η N
63,20 6,58 15,87 (62,85) (6,65) (15,94)
Přiklad 5
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (°C)
N
202 až 204
Analýza (%) :
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C ΗN
61,84 6,1218,68 (62,28) (6,14) (18,95)a
Poznámka: a = 0,50 H20
-28CZ 281316 B6
Příklad 6
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (°C)
142 až 143
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
62,83 7,09 18,90 (63,00) (6,90) (19,16)
Příklad 7
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (’C)
N NCH2CH2OH
135 až 136
Analýza (%): (teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C 62,46 (62,22) Η N 6,91 17,36 (7,10) (17,41)
Příklad 8
NR5R6 Výtěžek (%) Teplota tání (’C)
151 až 152
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
-29CZ 281316 B6
C
63,34 (63,56)
H *6,80 (6,89)
N
15,63 (15,44)
Příklad 9
Postup přípravy 5-{2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(1-piperazinyl)ethyl]fenyl}-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl borohydrid sodný v množství 0,01 gramu (což odpovídá 0,0027 molu) přidán k promíchávané suspenzi obsahující 5-[2-ethoxy-5-(1-piperazinylacetyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,12 gramu, což odpovídá 0,0027 molu) v ethanolu (v množství 10 mililitrů) a takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním za použiti vakua, přičemž získaný zbytek byl potom suspendován v nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (ve formě 3 podílů po 20 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, usušeny (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua, čímž byl získán olejovitý zbytek. Triturací s eterem byla Získána pevná látka, která byla potom krystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílého prášku (výtěžek 0,050 gramu, což je 42 %).
Teplota táni: 139 až 140 ’C.
Analýza pro C23H32N6°3: vypočteno: 62,71 % C 7,32 % H 19,08 % N nalezeno: 62,55 % C 7,44 % H 18,79 % N.
Příklady 10-13
Při provádění postupů podle těchto příkladů se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 9, přičemž bylo použito vhodných ketonů (odpovídající příkladu 3, 4, 5 a 1). Připravené sloučeniny a jejich charakteristiky jsou uvedeny v následujícím.
-30CZ 281316 B6
Přiklad 10
NR5R6
NCOCH3
r5r6n
Výtěžek (%)
Teplota tání (°C)
139 až 141
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
61,92 7,01 17,08 (62,22) (7,10) (17,42)
Příklad 11
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (”C)
125 až 127
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
-31CZ 281316 B6
C
62,23 (62,56)
H
7,10 (7,08)
N
15,53 (15,86)
Příklad 12
NR5R6
Výtěžek (%)
Teplota tání (°C)
221 až 222
N
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
63,68 6,39 19,17 (63,29) (6,47) (19,25)
Příklad 13 nr5r6
Výpočet (%)
Teplota tání ( °C)
117 až 118
Analýza (%):
(teoretické hodnoty jsou uvedeny v závorce)
C Η N
65,51 7,57 15,84 (65,58) (7,57) (15,93)
Příklad 14
Postup přípravy l-methyl-5-(5-morfolinacetyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena z morfolinu a 5-(5-bromacetyl-2-n
-32CZ 281316 B6
-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (viz. Příprava 11), přičemž byl použit stejný postup jako je uveden v příkladu 1. Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny bílé krystalky požadovaného produktu (výtěžek 47 %) .
Teplota tání: 128 až 129 ’C.
Analýza pro C24H31N5°4: vypočteno: 63,56 % C 6,89 % H 15,44 % N nalezeno : 63,62 % C 7,07 % H 15,53 % N.
Příklad 15
Postup přípravy l-methyl-5-[5-(4-methyl-l-piperazinylacetyl)-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena ze 4-methylpiperazinu a 5-(5-bromacetyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazoIol4,3-d]pyrimidin-7-onu (viz. Příprava 11), přičemž byl použit stejný postup jako je uveden v příkladu 1. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena bílá pevná látka představující požadovaný produkt (výtěžek 27 %).
Teplota tání: 124 až 125 °C.
Analýza pro C25H34N6°3 vypočteno: 64,36 % C 7,34 % H nalezeno : 63,96 % C 7,19 % H
17,80 % N
17,80 % N.
Příklad 16
Postup přípravy 5-[5-(l-hydroxy-2-morfolinethyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena z l-methyl-5-(5-morfolinacetyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 9. Tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt ve
formě bílé pevné látky (výtěžek 28 %) .
Teplota tání: 104 až 105 “C.
Analýza pro C24H33N5°4
vypočteno: 63,28 % C 7,30 % H 15,37 % N
nalezeno : 62,90 % C 7,50 % H 15,48 % N.
-33CZ 281316 B6
Příklad 17
Postup přípravy 5-(5-acetyl-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena ze 4-(5-acetyl-2-ethoxybenzamido)-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (viz. Příprava 15), přičemž bylo použito stejného postupu jako v Přípravě 7. Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 77 %).
Teplota tání: 196 až 198 'C.
Analýza pro cigH22N4O3 vypočteno: 64,39 % C 6,26 % H nalezeno : 64,35 % C 6,16 % H
15,81 % N
15,85 % N.
Přiklad 18
Postup přípravy 5-(5-brom-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl N-bromsukcinimid (v množství 2,6 gramu, což odpovídá 0,016 molu) v dimethylformamidu (v množství 40 mililitrů) přidáván po kapkách k míchanému roztoku obsahujícímu 5-(2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz Příprava 10, v množství 4,0 gramy, což odpovídá 0,010 molu) v dimethylformamidu (v množství 40 mililitrů) při teplotě místnosti. Po 7 hodinách bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařováním za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom suspendován v nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného a výsledný roztok byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 50 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, usušeny (za pomoci síranu sodného Na2S04) a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua. Takto získaný zbytek byl triturován eterem, přičemž následovala krystalizace ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena shora uvedená sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílých krystalků (výtěžek 3,39 gramu, což odpovídá 68 %).
Teplota táni: 117 až 118 ”C.
Analýza pro ci8H21BrN4°2 : vypočteno: 53,34 % C 5,22 % H 13,82 % N nalezeno : 53,15 % C 5,03 % H 13,78 % N.
Příklad 19
Postup přípravy t-butylesteru kyseliny (E)-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-n-propoxyskořicové.
-34CZ 281316 B6
Při prováděni postupu podle příkladu byl k roztoku, který obsahoval 5-(5-brom-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 1,0 gram, což odpovídá 0,0025 molu) a triethylamin (v množství 0,38 gramu, což odpovídá 0,0038 molu) v acetonitrilu (v množství 2 mililitry), přidán acetát paladnatý (v množství 0,03 gramu, což odpovídá 0,00013 molu), tri-o-tolylfosfin (v množství 0,076 gramu, což odpovídá 0,00025 molu) a t-butylakrylát (v množství 0,48 gramu, což odpovídá 0,0038 molu). Takto připravená směs byla potom zahřívána při teplotě varu reakčniho média pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž potom byla ochlazena a odpařena za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom suspendován ve vodě (v množství 30 mililitrů) a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem (ve formě 3 podílů po 20 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly spojeny, sušeny (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua, přičemž byla získána žlutozelená pevná látka. Tato látka byla potom chromatograficky zpracovávána na silikagelu (v množství 12 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito methanolu v dichlormethanu (eluční gradient 0 až 2 % methanolu) a potom následovala krystalizace ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 0,65 gramu, což odpovídá 58 %).
Teplota táni: 167 až 168 ’C.
Analýza pro C25H32N4°4: vypočteno: 66,35%C 7,13 % H 12,38 % N nalezeno : 66,47 % C 7,00 % H 12,31 % N.
Přiklad 20
Postup přípravy kyseliny (E)-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-n-propoxyskořicové.
Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl 2N vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2,28 mililitru, což odpovídá 0,0046 molu) přidán do roztoku t-butylesteru kyseliny (E)-3-(1-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-n-propoxyskořicové (v množství 0,40 gramu, což odpovídá 0,00088 molu) v methanolu (v množství 2,3 mililitru), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom byl použitý methanol odstraněn odpařováním za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (v množství 25 mililitrů) a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě 4 podílů po 15 mililitrech). Vzniklá vodná vrstva byla potom oddělena, okyselena na hodnotu pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové, a potom byl tento podíl extrahován směsí methanolu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3 : 97;) celkem použity 4 podíly po 20 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, usušeny (za použití síranu sodného Na2SO4) a potom byl tento podíl odpařen za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom krystalován z ethylesteru kyseliny octové, čímž
-35CZ 281316 B6 byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 0,27 gramu, což je 77 %) .
Teplota tání: 229 až 230 ’C.
Analýza pro C21H25N4°4: vypočteno: 63,46 % C 14,14 % H? 14,10 % N nalezeno : 63,64 % C 5,98 % H 14,14 % N.
Příklad 21
Postup přípravy 5-(5-brom-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto přikladu byl brom (v množství 0,93 gramu, což odpovídá 0,0058 molu) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku, který obsahoval 5-(2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz Příprava 7; v množství 1,1 gramu, což odpovídá 0,00352 molu) v ledové kyselině octové (v množství 20 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 100 ’C po dobu 6,5 hodiny, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením za použití vakua. Takto vzniklý zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 9:1 (v množství 50 mililitrů) a takto získaný roztok byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů), potom vodou (v . množství 50 mililitrů) a potom nasycenou solankou (v množství 50 mililitrů), přičemž potom byl tento podíl sušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua. Takto vznikl zbytek, který byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu (v množství 15 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu (v poměru 1:99). Takto získaný produkt byl potom krystalován z acetonitrilu, čímž byl získán konečný produkt uvedený
v záhlaví tohoto 45 %) . přikladu (v množství 0,62 gramu, což odpovídá
Teplota tání: 157 až 159 C •
Analýza pro C17HigBrN4O2:
vypočteno: 52,18 % C 4,89 % H 14,32 % N
nalezeno : 52,41 % C 5,25 % H 14,01 % N.
-36CZ 281316 B6
Příklad 22
Postup přípravy t-butylesteru kyseliny (E)-4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)skořicové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla uvedená požadovaná sloučenina připravena z 5-(5-brom-2-ethóxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 19 a tento produkt byl připraven ve formě bílé krystalické pevné látky (výtěžek 31 %).
Teplota tání: 179 až 180 ’C.
Analýza pro C24H30N4°4: vypočteno: 65,89 % C 6,68 % H 12,81 % N nalezeno : 65,83 % C 6,90 % H 12,75 % N.
Příklad 23
Postup přípravy kyseliny (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)skořicové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená požadovaná sloučenina připravena z t-butylesteru kyseliny (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl)skořicové, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 20 a tímto shora uvedeným způsobem byl získán produkt ve formě bílých krystalků (výtěžek 66 %).
Teplota tání: 234 až 236 “C.
Analýza pro C20H22N4O4:
vypočteno: 62,82 % C 5,80 % H 14,65 % N nalezeno : 63,01 % C 5,59 % H 14,62 % N.
Příklad 24
Postup přípravy kyseliny 3-[4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]propanové kyseliny.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahující kyselinu (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)skořicovou (v množství 0,426 gramu, což odpovídá 0,0011 molu) ve směsi methanolu (v množství 28,5 mililitru), ethylesteru kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a vody (v množství 1,5 mililitru), promícháván společné s 5% paládiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem (v množství 0,05 gramu), což bylo prováděno pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti a za použití tlaku po dobu 3 hodin. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn odfiltrováním a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové
-37CZ 281316 B6 a hexanu, čímž byla získána požadovaná vých krystalků (výtěžek 0,23 gramu, což sloučenina ve formě béžoje 54 %).
Teplota tání: 165 až 167 ’C.
Analýza pro C20H24N4°4:
Vypočteno: 62,39 % C 6,33 % H 14,41 % N nalezeno : 62,24 % C 6,17 % H 14,09 % N.
Příklad 25
Postup přípravy dimethylamidu kyseliny (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)skořicové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla požadovaná shora uvedená sloučenina připravena z N,N-dimethylakrylamidu a 5-(5-brom-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 19 a tímto postupem byl po krystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získán produkt ve formě bezbarvých krystalků (výtěžek 38 %).
Teplota tání: 219 až 221 ”C.
Analýza pro C22H27N5°3: vypočteno: 64,53 % C 6,65 % H 17,10 % N nalezeno : 64,15 % C 6,46 % H 16,96 % N.
Příklad 26
Postup přípravy dimethylamidu kyseliny 3-[4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)f enyl]propanové.
Při provádění postupu podle tohoto přikladu byla shora uvedená požadovaná sloučenina připravena z dimethylamidu kyseliny (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)skořicové, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 24 a po krystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu byl získán konečný produkt ve formě bezbarvých krystalků (výtěžek 74 %)
Teplota tání: 155 až 157 ’C.
Analýza pro C22H29N5°3: vypočteno: 64,21 % C 7,10 % H 17,02 % N nalezeno : 64,09 % C 7,04 % H 16,71 % N.
-38CZ 281316 B6
Příklad 27
Postup přípravy (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cinnamonitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla požadovaná shora uvedená sloučenina připravena z akrylonitrilu a 5-(brom-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 19 a konečný produkt byl získán ve formě šedavé bílých krystalků (výtěžek 33 %).
Analýza pro C20H21N5°2: vypočteno: 66,10 % C 5,82 % H 19,27 % N nalezeno: 65,99 % C 5,52 % H 19,07 % N.
Příklad 28
Postup přípravy 5-[5-(3-aminopropyl)-2-ethoxyfenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahující (E)-4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cinnamonitrilu (v množství 0,25 gramu, což odpovídá 0,00064 molu) v ledové kyselině octové (v množství 25 mililitrů) promícháván společně s Raneyovým niklem jako katalyzátorem (v množství 25 miligramů) pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti a při tlaku 344,75 kPa po dobu 3 hodin. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl odpařen za použití vakua. Zbytek byl potom rozdělen mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a dichlormethan (v množství 30 mililitrů), přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla potom dále extrahována dichlormethanem (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech). Organické roztoky byly spojeny, spojený podíl byl sušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla získaná hnědá pevná látka, která byla potom krystalována ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žlutohnědě zbarvených
krystalků (výtěžek 96 miligr amů, což je 38 %) .
Teplota tání: 115 až 117 °C.
Analýza pro C2qH27 N5O2:
vypočteno: 65,02 % C 7,37 % H 18,96 % N
nalezeno : 65,29 % C 7,35 % H 18,66 % N.
Příklad 29
Postup přípravy 4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoové kyseliny.
-39CZ 281316 B6
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo n-butyllithium (ve formě 2,5 M roztoku v hexanu, celkem použito 1,53 mililitrů, což odpovídá 0,0038 molu) přidáváno po kapkách k míchanému roztoku obsahujícímu 5-(5-brom-2-ethoxyfenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,60 gramu, což odpovídá 0,00074 molu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 25 mililitrů) při teplotě -78 “C a pod atmosférou suchého dusíku. Tato směs byla potom ponechána po dobu 0,3 hodiny při teplotě -78 °C a potom byl takto získaný roztok ponechán ohřát na teplotu -40 °C a tímto roztokem byl potom probubláván plynný oxid uhličitý. Výsledný roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom byl nalit do vody, tato směs byla okyselena na pH 3 za pomoci 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 (ve formě 4 podílů po 50 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny, spojený podíl byl sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua, přičemž vznikla bezbarvá pevná látka. Chromatografickým zpracováním této pevné látky na silikagelu (v množství 20 gramů) a za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla (eluční gradient 2 až 5 % methanolu) byla připravena pevná látka, která byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 (v množství 50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom promyt nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů), potom byl tento roztok sušen (za pomocí síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílého prášku (výtěžek 0,144 gramu, což odpovídá 26 %).
Teplota tání: 285 až 288 °C.
Analýza pro cigH 20 N404:
vypočteno: 60,66 % C 5,66 % H 15,72 % N
nalezeno : 60,74 % C 5,72 % H 15,61 % N.
Příklad 30
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinylkarbonyl)-fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahuj ící kyselinu 4-ethoxy-3-(l-methyl-7-oxo-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoovou (v množství 0,095 gramu, což odpovídá 0,00027 molu), 1-methylpiperazin (v množství 0,265 gramu, což odpovídá 0,00265 molu), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (v množství 0,077 gramu, což odpovídá 0,0004 molu) a 1-hydroxybenzotriazol (v množství 0,054 gramu což odpovídá 0,0004 molu) v dichlormethanu (v množství 25 mililitrů) promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Takto získaný reakční roztok byl potom promyt vodou (v množství 25 mililitrů), usušen (za pomocí síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua, přičemž byl získán zbytek, který byl krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená
-40CZ 281316 B6 v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých krystalků (výtěžek 0,03 gramu, což odpovídá výtěžku 25 %).
Teplota tání: 196 až 197 ’C.
Analýza pro c23H30N6°3: vypočteno: 62,99 % C 6,90 % H 19,16 % N nalezeno : 63,12 % C 6,81 % H 18,96 % N.
Příklad 31
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-)l-imidazolyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahuj ici 5-(5-brom-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,20 gramu, což odpovídá 0,00051 molu), imidazol (v množství 0,172 gramu, což odpovídá 0,0025 molu), bezvodý uhličitan draselný (v množství 0,077 gramu, což odpovídá 0,00056 molu), měděnou bronz (v množství 0,036 gramu, což odpovídá 0,00057 molu) a jód (v množství 0,015 gramu, což odpovídá 0,00012 molu) v dimethylformamidu (v množství 10 mililitrů) zahříván pod atmosférou dusíku po dobu 4,5 hodiny, přičemž potom byla získaná reakční směs ochlazena a nalita do vody (v množství 50 mililitrů). Tato směs byla potom extrahována směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 (ve formě 6 podílů po 50 mililitrech) a takto získané extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíl byl potom sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za použiti vakua, přičemž byl získán světle hnědý olej. Tento olej byl potom zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 20 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 97,5 : 2 : 0,2, a tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka, která byla potom překrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě krémové zbarvené pevné látky (výtěžek 0,073 gramu, což odpovídá 38 %) .
Teplota tání: 193 až 194 ’C.
Analýza pro C20H22N6°2: vypočteno: 63,48 % C 5,86 % H 22,21 % N nalezeno : 63,61 % C 5,97 % H 22,03 % N.
Příklad 32
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při prováděni postupu podle tohoto přikladu bylo n-butyllithium (ve formě 1,6 M roztoku v hexanu; v množství 9,6 mililitru, což odpovídá 0,0153 molu) přidáno k promíchávanému roztoku obsahujícímu 1-methylimidazol (v množství 0,628 gramu, což odpo
-41CZ 281316 B6 vídá 0,0077 molu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 10 mililitrů) při teplotě -78 °C a takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 0,25 hodiny. K tomuto roztoku byl potom přidán roztok bezvodého chloridu zinečnatého (v množství 2,08 gramu, což odpovídá 0,0153 molu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 15 mililitrů), přičemž takto připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byl přidán 5-(5-brom-2-ethoxy)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 1,0 gram, což odpovídá 0,0026 molu) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (v množství 0,036 gramu, což odpovídá 0,031 molu) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom byl přidán další podíl bezvodého chloridu zinečnatého (v množství 2,08 gramu, což odpovídá 0,0153 molu) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 60 hodin a potom byla ochlazena, přičemž k této ochlazené směsi byl přidán methanol (v množství 2 mililitry) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom zahříván společně s roztokem dihydrátu dvoj sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (v množství 23,0 gramů, což odpovídá 0,0618 molu) ve vodě (v množství 100 mililitrů) při teplotě 100 °C po dobu 0,2 hodiny, přičemž potom byl takto získaný výsledný roztok převeden do zásaditého stavu přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného v takovém množství, aby hodnota pH byla 8, a tento podíl byl potom extrahován dichlormethanem (ve formě 6 podílů po 100 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a potom byl odpařen za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka, která byla potom přečištěna chromatografickým postupem na silikagelu (v množství 13 gramů) a za použití směsi methanolu a dichlormethanu jako elučního činidla (eluční gradient 0 až 3 % methanolu). Takto získaný produkt byl potom překrystalován z ethylesteru kyseliny octové, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě šedavé bílé pevné látky (výtě-
žek 0,542 gramu, což odpovídá 53 %) .
Teplota tání: 199 až 202 ’C
Analýza pro C21H 24N6( □ 2 :
vypočteno: 64,27 % C 6,16 % H 21,42 % N
nalezeno : 64,45 % C 6,27 % H 21,56 % N.
Příklad 33
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-(2-pyridyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví připravena ze 2-brompyridinu a 5-(5-brom-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 32 a konečný produkt byl připraven ve formě šedavé bílé pevné látky (výtěžek 33 %).
-42CZ 281316 B6
Teplota tání: 216 až 218 C.
Analýza pro C22H23N5O2: vypočteno: 67,85 % C 5,95 % H 17,98 % N nalezeno : 67,61 % C 5,81 % H 17,63 % N.
Příklad 34
Postup přípravy l-methyl-5-(5-morfolinmethyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ]pyriiuidin-7~onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahuj ící 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz. Příprava 16; v množství 0,60 gramu, což odpovídá 0,0016 molu) v 2-butanonu (v množství 10 mililitrů) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu morfolin ( v množství 0,42 gramu, což odpovídá 0,0048 molu) v 2-butanonu (v množství 40 mililitrů) při teplotě 0 ”C. Takto připravený roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 16 hodin, potom byl roztok ochlazen a odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl potom suspendován ve vodě (v množství 50 mililitrů) a takto získaná suspenze byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 20 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech), sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potom zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 12 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu v dichlormethanu (eluční gradient 0 až 2 % methanolu). Tímto způsobem byl získán olejový produkt, který potom ztuhl po trituraci hexanem. Takto získaný produkt byl potom překrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek 0,36 gramu což odpovídá 53 %).
Teplota tání: 106 až 107 °C.
Analýza pro C23H31^5°3: vypočteno: 64,92 % C 7,34 % H 16,46 % N nalezeno : 64,76 % C 7,34 % H 16,36 % N.
Přiklad 35
Postup přípravy l-methyl-5-[5-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena z 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a 1-methylpiperazinu, přičemž bylo použito stejného postupu
-43CZ 281316 B6 jako v příkladu 34. Tímto způsobem byl připraven konečný produkt
ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek 36 %)
Teplota tání: 149 až 150 C.
Analýza pro C24H34N6°2:
vypočteno: 65,73 % C 7,81 % H 19,16 % N
nalezeno: 65,68 % C 7,83 % H 19,10 % N.
Příklad 36
Postup přípravy l-methyl-5-(5-methyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahuj ící 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,5 gramu, což- odpovídá 0,0013 molu) v ethylesteru kyseliny octové (v množství 50 mililitrů) promícháván společně s 10% paládiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku o tlaku 344,75 kPa a při-teplotě místnosti. Po 1 hodině byla takto získaná směs zfiltrována a získaný filtrát byl odpařen za použití vakua, čímž byla získána světle zelená pevná látka. Tato látka byla potom zpracována chromatografickým postupem na silikagelu (v množství 4 gramy) za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Tímto způsobem byla připravena bílá pevná látka, která byla potom krystalována ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých jehliček (výtěžek 0,12 gramu, což je 26 %).
Teplota tání: 115 až 116 ’C.
Analýza pro ci9H24N4O2:
vypočteno: 67,04 % C 7,11 % H 16,46 % N nalezeno : 66,66 % C 7,12 % H 16,55 % N.
Příklad 37
Postup přípravy 5-(5-hydroxymethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahuj ícímu 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,5 gramu, což odpovídá 0,0013 molu) v dimethylsulfoxidu (v množství 10 mililitrů) přidán hydroxid sodný (v množství 0,26 gramu, což odpovídá 0,0065 molu) a ethylenglykol (v množství 0,41 gramu, což odpovídá 0,0065 molu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin, přičemž potom byla ponechána ochladit a potom byla nalita do vody (v množství 50 mililitrů). Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl zfiltrován, usušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a odpařen za
-44CZ 281316 B6 použití vakua, čímž vznikl olejový zbytek, který byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 6 gramů) za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla (eluční gradient 0 až 3 % methanolu). Takto získaný pevný produkt byl potom krystalován ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 2 %) .
Teplota tání: 174 až 175 ’C.
Analýza pro cigH24N4O3: vypočteno: 64,03 % C 6,79 % H 15,72 % N nalezeno : 63,97 % C 6,66 % H 15,57 % N.
Příklad 38
Postup přípravy 5-(5-ethoxymethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto přikladu byl sodík (v množství 0,15 gramu, což odpovídá 0,0013 molu) přidáván po částech k ethanolu (v množství 40 mililitrů), což bylo prováděno během jedné hodiny. K tomuto roztoku byl potom přidán 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,5 gramu, což odpovídá 0,0013 molu) a tato reakční směs byla ponechána po dobu 3 dní při teplotě místnosti, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařováním za použití vakua. Takto byla získána pevná látka jako zbytek, která byla potom suspendována ve vodě (v množství 50 mililitrů) a tato suspenze byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech). Takto získané extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua, přičemž výsledkem tohoto zpracováváni byla zelená pevná látka. Tato látka byla potom zpracovávána chromatografickým postupem na silikagelu (v množství 6 gramů) za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom krystalován ze smési hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto přikladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 0,2 gramu, což odpovídá 3 9 %) .
Teplota tání: 89 až 90 ’C.
Analýza pro C21H28N4°3: vypočteno: 65,60 % C 7,34 % H 14,57 % N nalezeno : 65,87 % C 7,57 % H 14,66 % N.
Přiklad 39
Postup přípravy 5-[5-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-n-propoxyfenyl] -1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
-45CZ 281316 B6
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena ze 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu a ethylenglykolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 38 a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 45 %).
Teplota tání: 101 až 102 °C.
Analýza pro C21H28N4°4: vypočteno: 62,98 % C 7,05 % H 13,99 % N nalezeno: 63,13 % C 6,88 % H 13,98 % N.
Příklad 40
Postup přípravy l-methyl-5-[5-(2-morfolinethoxymethyl)-2-n-propoxyfenyl]3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
(a) Při provádění postupu podle tohoto provedení byl methansulfonylchlorid (v množství 0,56 gramu, což odpovídá 0,0049 molu) přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5-[5-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 1,8 gramu, což odpovídá 0,0045 molu) v pyridinu (v množství 25 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Tato reakční směs bylá potom ponechána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua a takto vzniklý zbytek byl potom rozdělen mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové (v množství 30 mililitrů) a dichlormethan (v množství 30 mililitrů). Takto byla získána vodná vrstva, která byla potom oddělena a extrahována dichlormethanem (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech), získané organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua, čímž byl získán hnědý olej. Tento olejový produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 12 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito methanolu v dichlormethanu (eluční gradient 0 až 3 % methanolu), čímž byl získán olejový produkt, který byl triturován s hexanem a potom krystalován ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán požadovaný mesylát ve formě bílých krystalků (výtěžek 0,19 gramu, což odpovídá 9 %).
Teplota táni: 74 až 76 °C.
Analýza pro c22H30N4°6S: vypočteno: 55,21 % C 6,32 % H 11,71 % N nalezeno : 55,71 % C 6,25 % H 11,69 % N.
(b) Podle tohoto provedení byl morfolin (v množství 0,19 gramu, což odpovídá 0,0021 molu) přidán k roztoku mesylátu, to znamená 5-(5-(2-methansulfonyloxyethoxymethyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu (v množství 0,20 gramu, což odpovídá 0,00042 molu), získanému shora uvedeným způsobem, v acetonitrilu (v množství 25 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána a zahřívána při
-46CZ 281316 B6 teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl rozpuštěn v nasyceném vodném roztoku uhličitanu sodného a tento roztok byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 20 mililitrech). Takto získané extrahované podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl extraktů byl potom sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua, čímž byl získán zbytek, který byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 4 gramy), přičemž jako elučniho činidla bylo použito methanolu v dichlormethanu (eluční gradient 0 až 2 % methanolu). Vhodné frakce byly potom spojeny a odpařeny za použití vakua, přičemž získaný produkt byl krystalován z hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílých krystalků (výtěžek 0,098 gramu, což odpovídá 48 %).
Teplota tání: 65 až 66 ’C.
Analýza pro C25H35N5O5:
vypočteno: 63,94 % C 7,51 % H 14,91 % N nalezeno : 64,17 % C 7,69 % H 14,96 % N.
Příklad 41
Postup přípravy 5-(2-ethoxy-5-methansulfonamidofenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl methansulfonylchlorid (v množství 0,157 gramu, což odpovídá 0,00137 molu) přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5-(5-amino-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,45 gramu, což odpovídá 0,00137 molu) v suchém pyridinu (v množství 30 mililitrů) při teplotě 0 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom byla odpařena za použiti vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl suspendován v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech), sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl triturován eterem, potom byl chromatografíčky zpracováván na silikagelu (v množství 12 gramů), přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98,5 : 1,5, a získaný •produkt byl krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto přikladu ve formě bílého prášku (v množství 0,32 gramu, což odpovídá výtěžku 58 %).
Teplota táni: 205 až 206 °C.
Analýza pro C18H23N5O4S:
-47CZ 281316 B6 vypočteno: 53,32 % C nalezeno : 53,63 % C
5,72 % H 17,27 % N
5,66 % H 17,24 % N.
Příklad 42
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-(3-morfolinpropylsulfonamido)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla shora uvedená sloučenina připravena z 5-(5-amino-2-ethoxyfenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu a 3-morfolinpropylsulfonylchloridu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 41, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě hnědých krystalků (výtěžek 14 %).
Teplota tání: 157 až 159 °C.
Analýza pro C24H34N6°5S: vypočteno: 55,58 % C 6,61 % H 16,21 % N nalezeno : 55,42 % C 6,53 % H 16,01 % N.
Příklad 43
Postup přípravy 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl)sulfonamidofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyřazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu připravena ze 4-methyl-l-piperazinylsulfonylchloridu a 5-(5-amino-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 41 a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě oranžového prášku (výtěžek 13 %).
Teplota táni: 152 až 153 ’C.
Analýza pro C22H31N7°4S: vypočteno: 53,97 % C 6,38 % H 20,03 % N nalezeno : 54,32 % C 6,38 % H 19,88 % N.
Příklad 44
Postup přípravy 5-[5-(4-benzyl-l-piperazinylsulfonamidofenyl)-2-ethoxy-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 4-benzyl-l-piperazinylsulfonylchlorid (viz Příprava 19; v množství 0,9 gramu, což odpovídá 0,0029 molu) přidán k promíchávanému roztoku obsahuj icímu 5-(5-amino-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,94 gramu, což odpovídá 0,0029 molu), 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,050 gramu, což odpovídá 0,00041 molu) a triethylamin (v množst
-48CZ 281316 B6 ví 1,09 gramu, což odpovídá 0,0108 molu) v dichlormethanu (v množství 50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a potom byl odpařen za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom suspendován ve vodném nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a tato suspenze byla potom extrahována dichlormethanem (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech) . Takto byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formě 2 podílů po 20 mililitrech) a solankou (3 podíly po 20 mililitrech), přičemž potom byl tento materiál sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (v množství 20 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito méthanolu v dichlormethanu (eluční gradient 0 až 4 %) a takto získaný produkt byl potom krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě šedavé bílého prášku (výtěžek 0,185 gramu, což odpovídá 11 %).
Analýza pro C28H35N7°4S ·. 0,5 H20:
vypočteno: 58,52 % C 6,31 % H 17,06 % N nalezeno: 58,30 % C 6,20 % H 16,80 % N.
Příprava 1
Postup přípravy ethylesteru kyseliny l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující ethylester kyseliny 3-n-propylpyrazol-5-karboxylové (v množství 24,1 gramu, což odpovídá 0,132 molu) (tato látka byla připravena postupem podle Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568) a dimethylsulfát (v množství 16,8 gramu, což odpovídá 0,133 molu) zahřívána při teplotě 90 ’C po dobu 2,5 hodiny. Takto připravená směs byla potom rozpuštěna v dichlormethanu a získaný roztok byl promyt vodným roztokem uhličitanu sodného. Získaná organická fáze byla potom oddělena, usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a potom odpařena za použití vakua, čímž byl získán pevný produkt. Tento pevný produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (v množství 300 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu. Tímto způsobem byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje (v množství 20,4 gramu, což odpovídá výtěžku 79 %).
Rf = 0,8 (oxid křemičitý, dichlormethan, methanol, kyselina octová v poměru 80 : 20 : 1).
Příprava 2
Postup přípravy l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl ethylester
-49CZ 281316 B6 kyseliny l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové (v množství 20,2 gramu, což odpovídá 0,10 molu) suspendován v 6 N vodném roztoku hydroxidu sodného (v množství 50 mililitrů, což odpovídá 0,30 molu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 2 hodin a potom byla zředěna vodou (v množství 50 mililitrů) a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (v množství 25 mililitrů). Tato směs byla potom zfiltrována, čímž byla získána uvedená karboxylové kyselina ve formě světle hnědých krystalků (v množství 12,3 gramu, což odpovídá výtěžku 71 %)
Teplota tání: 150 až 154 °C.
Analýza pro CgH12 N2°2: vypočteno: 57,13 % C 7,19 % H 16,66 % N nalezeno : 56,99 % C 7,25 % H 16,90 % N.
Příprava 3
Postup přípravy kyseliny l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla kyselina l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová (v množství 12,1 gramu, což odpovídá 0,072 molu) přidávána po částech ke směsi obsahující oleum (v množství 13 mililitrů) a dýmavou kyselinu dusičnou (v množství 11 mililitrů), přičemž teplota byla udržována pod 60 ’C. Po provedení tohoto přídavku bylá takto získaná směs zahřívána při teplotě 60 °C po dobu přes noc a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. V dalším postupu byla tato směs nalita na led a potom byla zfiltrována, čímž byl získán požadovaný nitropyrazol ve formě bílé pevné látky (v množství 11,5 gramu, což odpovídá výtěžku 75 %).
Teplota tání: 124 až 127 ’C.
Analýza pro cgHnN3°4: vypočteno: 45,57 % C 5,20 % H 19,71 % N nalezeno : 45,43 % C 5,22 % H 19,42 % N.
Příprava 4
Postup přípravy l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla kyselina l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová (v množství 11,3 gramu, což odpovídá 0,053 molu) přidána k thionylchloridu (v množství 50 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Takto získaná směs byla potom ochlazena a přebytečný thionylchlorid byl odstraněn odpařením za použití vakua. Tímto způsobem byl získán olejový zbytek, který byl rozpuštěn v acetonu (v množství 50 mililitrů) a tento roztok byl potom opatrně přidán do směsi ledu (v množství 50 gramů) a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (v množství 50 mililitrů). Tímto způsobem
-50CZ 281316 B6 se vytvořila sraženina, která byla oddělena filtrací, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný pyrazolkarboxamid ve formě světle žluté pevné látky (v množství 8,77 gramu, což odpovídá výtěžku 78 %).
Teplota tání: 141 až 143 ’C.
Analýza pro c8Hi2N4°3: vypočteno: 45,28 % C 5,70 % H 26,40 % N nalezeno : 45,22 % C 5,71 % H 26,12 % N.
Příprava 5
Postup přípravy 4-amino-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byly 1-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (v množství 3,45 gramu, což odpovídá 16,2 mmolu) a dihydrát chloridu cínatého (v množství 18,4 gramu, což odpovídá 81 mmolu) suspendovány v ethanolu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto vzniklý roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, okyselen na hodnotu pH 9 přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom byla tato směs extrahována dichlormethanem (ve formě 3 podílů po 150 mililitrech). Tímto způsobem byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen za pomoci (síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl potom triturován eterem, přičemž byl získán požadovaný aminopyrazol ve formě šedavé bílé pevné látky (v množství 2,77 gramu, což
odpovídá výtěžku 94 %) .
Teplota tání: 98 až 101 ’C.
Analýza pro CgH14 N4°:
vypočteno: 52,73 % C 7,74 % H 30,75 % N
nalezeno : 52,84 % C 7,81 % H 30,38 % N
Příprava 6
Postup přípravy 4-(2-ethoxybenzamido)-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující 2-ethoxybenzoylchlorid (v množství 6,1 gramu, což odpovídá 33,0 mmolu) v dichlormethanu (v množství 50 mililitrů) přidán k míchanému roztoku obsahujícímu 4-amino-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (v množství 3,0 gramy, což odpovídá 16,4 mmolu), 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,02 gramu, což odpovídá 0,164 mmolu) a triethylamin (v množství 3,34 gramu, což odpovídá 33,0 mmolu) v dichlormethanu (v množství 50 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu dalších 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1 (v množství 250 mili
-51CZ 281316 B6 litrů) a tento roztok byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů), sušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO4) a odpařen za použití vakua. Takto získaný surový materiál byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (v množství 200 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, a tímto způsobem byl získán růžový pevný produkt, který byl potom krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byl připraven požadovaný pyrazol-5-karboxamid ve formě světle růžové pevné látky (v množství 2,2 gramu, což odpovídá výtěžku 40 %).
Teplota tání: 153 až 155 °C.
Analýza pro C17H22N4°3: vypočteno: 61,80 % C 6,71 % H nalezeno : 61,66 % C 6,77 % H
16,96 % N
16,95 % N.
Příprava 7
Postup přípravy 5-(2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 4-(2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (v množství 223 gramu, což odpovídá 0,676 molu) přidán po částech k roztoku hydroxidu sodného (v množství 54 gramů, což odpovídá 1,35 molu) a 30 % roztoku peroxidu vodíku (v množství 224 mililitrů) ve vodě (v množství 2 000 mililitrů). K takto získané reakční směsi byl potom přidán ethanol (v množství 700 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, potom byla ochlazena a odpařena za použití vakua. Takto byl získán pevný produkt, který byl potom zpracován 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 380 mililitrů) za současného vnějšího chlazeni a takto získaná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (nejdříve 1 podíl 700 mililitrů a potom 3 podíly po 200 mililitrech). Takto byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt postupně nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (ve formě 3 podílů po 400 mililitrech) a solankou (v množství 300 mililitrů), přičemž potom byl usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použiti vakua.
Získaný zbytek byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu (v množství 1 000 gramů) za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla (eluční gradient 0 až 1 % methanolu) a potom následovala triturace takto získaného produktu eterem (v množství 300 mililitrů), čímž byl získán konečný požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky (v množství 152,2 gramu, což odpovídá výtěžku 72 %).
Teplota tání: 143 až 146 °C.
Analýza pro C17H20N4°2:
-52CZ 281316 B6 vypočteno: 65,36 % C 6,45 % H 17,94 % N nalezeno: 65,56 % C 6,44 % H 18,14 % N.
Příprava 8
Postup přípravy 5-(5-bromacetyl-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedeni byl chlorid hlinitý (v množství 12,8 gramu, což odpovídá 0,096 molu) přidáván po částech během intervalu 1 hodiny k promíchávanému roztoku obsahuj ícímu 5-(2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-djpyrimidin-7-on (v množství 10,0 gramů, což odpovídá 0,032 molu) a bromacetylbromid (v množství 5,6 mililitru, což odpovídá 0,064 molu) v dichlormethanu (v množství 150 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Tato reakční směs byla potom ponechána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom byla nalita na směs ledu a vody (v množství 400 gramů) a takto získaná reakční směs byla intenzivně promíchávána. Tímto způsobem vznikla organická fáze, která byla oddělena a vodná fáze byla dále extrahována dichlormethanem (ve formě 2 podílů po 100 mililitrech). Organické podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použiti vakua, čímž byla získána šedavé bílá pevná látka, která byla potom triturována· eterem. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (v množství 10,87 gramu, což odpovídá výtěžku 78 %).
Teplota tání: 159 až 160 ’C.
Analýza pro ci9H21BrN4°3: vypočteno: 55,67 % c 4,88 % H 12,93 % N nalezeno : 52,54 % C 4,88 % H 12,78 % N.
Příprava 9
Postup přípravy l-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl uvedený amid připraven z 2-n-propoxybenzoylchloridu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v Přípravě 6 a tímto způsobem byla připravena růžová pevná látka (výtěžek 63 %).
Teplota tání: 148 až 149 ‘C.
Analýza pro cigH24N4°3: vypočteno: 62,77 % C 7,02 % H 16,27 % N nalezeno : 62,97 % C 7,00 % H 16,29 % N.
-53CZ 281316 B6
Příprava 10
Postup přípravy l-methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-i,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl l-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid (v množství 0,34 gramu, což odpovídá 0,99 mmolu) přidán k promíchávané směsi obsahující 30% roztok peroxidu vodíku (v množství 1,0 mililitr), uhličitan draselný (v množství 0,54 gramu, což odpovídá 3,92 mmolu), vodu (v množství 10 mililitrů) a ethanol (v množství 5 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 38 hodin a potom byla odpařena za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom suspendován ve vodě (v množství 20 mililitrů), přičemž takto získaná suspenze byla potom okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (ve formě 3 podílů po 20 mililitrech). Takto získané organické extrakty byly spojeny a spojený podíl byl potom sušen (za použití síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Takto vznikl zbytek, který byl chromatograficky zpracován na silikagelu (v množství 6 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu v dichlormethanu (elučni gradient 0 - 1 % methanolu) za vzniku oleje, který byl následně triturován eterem, čímž byl získán konečný produkt ve formě bílé pevné látky (v množství 0,19 gramu, což odpovídá 59 %) .
Teplota tání: 111 až 114 °C.
Analýza pro cish22N4°2: vypočteno: 66,23 % C 6,80 % H 17,17 % N nalezeno : 66,26 % C 6,92 % H 17,15 % N.
Příprava 11
Postup přípravy 5-(5-bromacetyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl chlorid hlinitý (v množství 6,0 gramů, což odpovídá 0,045 molu) přidáván po částech k promíchávanému roztoku obsahující l-methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 5,0 gramů, což odpovídá 0,0153 molu) a 2-bromacetylchlorid (v množství 2,5 mililitru, což odpovídá 0,0303 molu) v dichlormethanu (v množství 100 mililitrů) při teplotě 0 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 18 hodin, dále byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla opatrně nalita na směs ledu a vody (v množství 100 gramů). Takto získaná výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a potom byla extrahována dichlormethanem (ve formě 2 podílů po 50 mililitrech). Získané organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (ve formě 2 podílů po 50 mililitrech), sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a nakonec odpařen za použití vakua, čímž byla získána
-54CZ 281316 B6 šedavé bílá látka, která byla potom triturována eterem a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (v množství 4,1 gramu, což odpovídá výtěžku 60 %). Malý vzorek tohoto materiálu byl potom krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu za účelem získání čistého produktu.
Teplota tání: 136 až 137 ’C.
Analýza pro C20H23BrN4°3: vypočteno: 53,70 % C 5,18 % H 12,52 % N nalezeno : 53,82 % C 5,24 % H 12,57 % N.
Příprava 12
Postup přípravy methylesteru 5-acetyl-2-ethoxybenzoové kyseliny.
Při provádění postupu podle tohoto provedeni byl jodethan (v množství 16,4 gramu, což odpovídá 0,105 molu) přidán k promíchávané směsi obsahující methylester kyseliny 5-acetyl-2-hydroxybenzoové (v množství 10 gramů, což odpovídá 51,5 molu) a bezvodý uhličitan draselný (v množství 14,4 gramu, což odpovídá 0,104 molu) v 2-butanonu (v množství 200 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dní. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením za použiti vakua a získaný · zbytek byl rozdělen mezi vodu (v množství 100 mililitrů) a ethylester kyseliny octové (v množství 100 mililitrů). Vodná fáze byla potom oddělena a extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 4 podílů po 100 mililitrech). Takto získané organické podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen pomocí síranu sodného (Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Takto vzniklý zbytek byl potom zpracováván chromatografickou metodou na silikagelu za použití methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla (eluční gradient 0 až 1 % methanolu), čímž byl připraven konečný požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalků (v množství 10,15 gramu, což odpovídá výtěžku 89 %).
Teplota tání: 50 až 55 C.
Analýza pro ci2H14°4: vypočteno: 64,85 % C 6,35 % H nalezeno : 64,88 % C 6,35 % H.
Příprava 13
Postup přípravy 5-acetyl-2-ethoxybenzoové kyseliny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující methylester kyseliny 5-acetyl-2-ethoxybenzoové (v množství
9,6 gramu, což odpovídá 0,043 molu), 5 M vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 44 mililitrů, což odpovídá 0,217 molu), vodu (v množství 80 mililitrů) a 1,4-dioxan (v množství 80 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom bylo
-55CZ 281316 B6 použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua a získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (v množství 100 mililitrů) a tento vodný roztok byl okyselen na pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 4 podílů po 100 mililitrech) , čímž byly získány organické extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen (pomocí síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua. Tímto způsobem byl získán pevný podíl, který byl krystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvé pevné látky (v množství 5,4 gramu, což odpovídá výtěžku 60 %).
Teplota tání: 122 až 125 C.
Analýza pro C11H 12°4 : vypočteno: 63,45 % C 5,81 % H nalezeno : 63,20 % H 5,81 % H.
Příprava 14
Postup přípravy 5-acetyl-2-ethoxybenzoylchloridu. .
Při prováděni postupu podle tohoto provedeni byl oxalylchlorid (v množství 3,66 gramu, což odpovídá.0,029 molu) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu kyselinu 5-acetyl-2-ethoxybenzoovou (y množství 3,0 gramy, což odpovídá 0,014 molu) v dichlormethanu (v množství 15 mililitrů) a dimethylformamidu (v množství 0,1 mililitru). Tato reakční směs byla potom ponechána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením za použití vakua a takto vzniklý zbytek byl potom azeotropicky zpracováván hexanem (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedeni a tato sloučenina byla potom použita pro další postup bez přečišťováni.
Příprava 15
Postup přípravy 4-(5-acetyl-2-ethoxybenzamido)-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla shora uvedená sloučenina připravena z 5-acetyl-2-ethoxybenzoylchloridu a 4-amino-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v Přípravě 6, a podle tohoto postupu byl konečný produkt získán ve formě bílé pevné látky (výtěžek 60 %).
Teplota tání: 225 až 227 ’C.
Analýza pro Ci9H24N4O4: vypočteno: 61,28 % C 6,50 % H 15,04 % N nalezeno : 61,35 % C 6,25 % H 15,07 % N.
-56CZ 281316 B6
Příprava 16
Postup přípravy 5-(5-chlormethyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl l-methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 0,80 gramu, což odpovídá 0,00246 molu) přidáván po částech k promíchávanému roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (v množství 10 mililitrů) při teplotě místnosti. Potom byl k této reakční směsi přidán paraformaldehyd (v množství 0,20 gramu, což odpovídá 0,00246 molu) a tento výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 120 ’C po dobu 22 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a nalita na smés vody a ledu (v množství 50 gramů) a takto vzniklá směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě 3 podílů po 30 mililitrech). Tímto způsobem byly získány organické extrakty, které byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použiti vakua, čímž byla získána bílá pevná látka. Tato látka byla triturována eterem, přičemž následovala krystalizace ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých krystalků (v množství 0,65 gramu, což odpovídá výtěžku 70 %).
Teplota tání: 102 až 104 ’C.
Analýza pro C19H23C1N4°2: vypočteno: 60,80 % C 6,18 % H 14,95 % N nalezeno : 60,91 % C 6,14 % H 14,94 % N.
Příprava 17
Postup přípravy 5-(2-ethoxy-5-nitrofenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla koncentrovaná kyselina dusičná (v množství 0,5 mililitru) přidávána po kapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5-(2-ethoxyfenyl)-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on (v množství 2,0 gramy, což odpovídá 0,0064 molu) v koncentrované kyselině sírové (v množství 10 mililitrů) při teplotě 0 °C a takto získaný oranžový roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Tento reakční roztok byl potom přidáván po kapkách k promíchávání směsi ledu a vody (v množství 200 gramů) a vzniklá pevná sraženina byla potom oddělena filtrací. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v dichlormethanu (v množství 50 mililitrů) a získaný roztok byl potom promyt postupně solankou (ve formě 2 podílů po 30 mililitrech) a vodou (v množství 30 mililitrů), přičemž potom byl tento podíl sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpařen za použití vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka. Krystalizaci z acetonitrilu byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutých jehliček (v množství 1,40 gramu, což odpovídá výtěžku 61 %).
-57CZ 281316 B6
Teplota tání: 214 až 216 ’C.
Analýza pro C17H19N5°4: vypočteno: 57,13 % C 5,36 % H 19,60 % N nalezeno : 57,36 % C 5,21 % H 19,49 % N.
Příprava 18
Postup přípravy 5-( 5-amino-2-ethoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 5-(2-ethoxy~ -5-nitrofenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d] pyrimidin-7-on (v množství 0,64 gramu, což odpovídá 0,0018 molu) rozpuštěn v ethanolu (v množství 50 mililitrů) a takto získaný roztok byl potom promícháván společně s 5% paládiem na aktivním uhlí (v množství 0,050 gramu) pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti a při tlaku 344,75 kPa po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována za účelem odstranění použitého katalyzátoru, přičemž filtrát byl odpařen za použiti vakua a získaný zbytek byl triturován s esterem za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě šedavé bílé pevné látky (v množství 0,56 gramu, což odpovídá výtěžku 95 %) .
Teplota tání: 147 až 148 °C.
Analýza pro C17H21N5°2= vypočteno: 62,36 % C 6,47 % H 21,39 % N nalezeno : 62,63 % C 6,60 % H 21,57 % N.
Příprava 19
Postup přípravy 4-benzyl-l-piperazinylsulfonylchloridu.
Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl roztok 1-benzylpiperazinu (v množství 20,0 gramů, což odpovídá 0,114 molu) v acetonitrilu (v množství 45 mililitrů) přidán k roztoku sulfurylchloridu (v množství 28 mililitrů, což odpovídá 0,346 molu) v acetonitrilu (v množství 50 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin a potom byla ochlazena. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl triturován s eterem (ve formě 2 podílů po 50 mililitrech) za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení (v množství 27,8 gramu, což odpovídá výtěžku 89 %). Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Biologická účinnost
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky účinnosti in vitro pro řadu sloučenin podle uvedeného vynálezu.
-58CZ 281316 B6
Tabulka
Hodnoty PDE-inhibice in vitro: Selektivita mezi vápník/calmodulin PDE a cGMP-inhibovanou cAMP PDE. (Ca/CAM)-independentu! cGMP a
Příklad IC50(nM) CGMP cAMP Poměr selektivit
3 2,2 86 000 39 090
4 1,8 63 000 35 000
11 4,9 57 000 11 632
14 1,0 57 000 57 000
15 3,4 75 000 22 058
16 3,7 53 000 14 324
20 3,7 59 000 15 945
25 3,4 84 000 24 705
29 5,5 84 000 15 272
30 1,4 58 000 41 428
31 3,4 56 000 16 470
32 1,4 38 000 27 142
39 5,3 54 000 10 188
Bezpečnostní profil:
Některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly testovány při terapeutických dávkách až 1 miligram/kilogram intravenozné a až 3 miligramy/kilogram perorálně na krysách, přičemž nebyly zaznamenány žádné nepříznivé účinky pokud se týče akutní toxicity. U myší nedošlo k žádnému úmrtí při dávkách až 100 miligramů/ kilogram intravenozné.
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (14)

  1. Pyrazolpyrimidinonové deriváty obecného vzorce I (I)
    -59CZ 281316 B6 ve kterém znamená:
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    *3
    RJ znamena alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, dále znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou OH, NR5R6, CN, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou CN, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, obsahující 2 až 4 atomy dále znamená hydroxyalkylovou skupinu uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, obsahující v části 1 znamená alkoxyalkylovou skupinu až 3 atomy uhlíku a v alkylová popřípadě substituována skupinu CONR5R6, CO2R7, nebo fenylovou skupinu dále alkoxy části 2 až 2 atomy uhlíku, která je skupinou OH nebo NR5R6, dále znamená atom halogenu, NHSO2NR5R6, NHSO2R8 nebo heterocyklickou skupinu, přičemž libovolná z uvedených skupin je popřípadě substituována methylovou skupinou;
    R5 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tyto substituenty pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž uvedená skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxyskupinou;
    R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR R ; a
    R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 ato my uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupí
    -60CZ 281316 B6 nou, dále hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    s tou podmínkou, že jestliže R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom R4 nemůže být alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Pyrazolpyrimidinonový derivát podle nároku 1, ve kterém znamená:
    R1 atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
    R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH, skupinou NR5R6, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená acetylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou Nr5r6, dále hydroxyethylovou skupinu, která je substituována skupinou NR5R6, . dále ethoxymethylovou skupinu, která je' popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, dále skupiny CH=CHCN, CH=CHCONR5R6, CH=CHCO2R7, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2R8 nebo pyridylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž libovolná z uvedených skupin je substituována methylovou skupinou;
    R5 a R6 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou tyto substituenty připojeny, tvoří piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-l-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž uvedená skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    R7 je atom vodíku nebo t-butylová skupina;
    R8 je methylová skupina nebo skupina CH2CH2CH2NR5R6; a
    R9 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, s tou podmínkou, že jestliže R1 je methylová skupina nebo ethylová skupina, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, potom R4 nemůže být methylová skupina, ethylová skupina nebo atom bromu.
    -61CZ 281316 B6
  3. 3. Pyrazolpyrimidinonový derivát podle nároku 2, ve kterém znamená :
    R1 methylovou skupinu;
    o
    R znamena n-propylovou skupinu;
    R3 je ethylová skupina nebo n-propylová skupina;
    R4 představuje skupiny CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, ch2och2ch3, ch2och2ch2oh, coch2nr5r6, ch(oh)ch2nr5r6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, CO2H, CONR5R6, Br,
    NHSO2NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2CH2CH2CH2NR5R6, 2-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo l-methyl-2-imidazolylová skupina;
    R5a R6 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinovou skupinu, 4-hydroxypiperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-1-piperazinylovou skupinu nebo 2-methyl-l-imidazolylovou skupinu;
    R7 znamená atom vodíku nebo t-butylovou skupinu; a
    R9 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
  4. 4. Pyrazolpyrimidinonový derivát podle nároku 3, který je vybrán ze skupiny zahrnující:
  5. 5-[2-ethoxy-5-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on;
    5-[5-(4-acetyl-l-piperazinyl)acetyl-2-ethoxyfenyl]-1-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a
    5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    5. Farmaceutický prostředek pro léčení kardiovaskulárních onemocněni, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolpyrimidinonovou sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, podle některého z předchozích nároků 1 až 4, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
    -62CZ 281316 B6
  6. 6. Pyrazolpyrimidinonový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od tohoto derivátu podle některého z předchozích nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
  7. 7. Pyrazolpyrimidinonový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od tohoto derivátu podle některého z předchozích nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčeni takových nemocí jako je stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetalova) angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé srdeční selhání, atheroskleróza, mrtvice, stav snížené průchodnosti krevních cév, onemocnění periferních cév, bronchitida, chronické astma, alergické astma, alergická rinitida (rýma), glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní motility.
  8. 8. Způsob přípravy pyrazolpyrimidinonových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1:
    R2 (I)
    R4 ve kterém znamená:
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru jako substituenty nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, dále znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou OH, NR5R6, CN, CONR5R6 nebo CO2R7, dále znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou CN, CONrSr^ nebo CO2R7, dále znamená
    -63CZ 281316 B6 alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, dále znamená hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6, dále znamená alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 2 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou OH nebo NR5R6, dále znamená skupinu C0NR5R6, CO2R7, atom halogenu, NHSO2NR5R6, NHSO2R8 nebo fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž libovolná z uvedených skupin je popřípadě substituována methylovou skupinou;
    R5 a R6 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tyto substituenty pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž uvedená skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxyskupinou;
    R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NR5R6; a
    R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, dále hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že jestliže R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom R4 nemůže být alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II (II)
    -64CZ 281316 B6 ve kterém substituenty R1, R2 a R3 mají již shora uvedený význam v tomto nároku, v případě, že v připravované sloučenině obecného vzorce I, ve které substituentem R4 je (A) alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, s acylhalogenidem obecného vzorce (Cx-C3 alkyl)COY ve kterém Y znamená atom halogenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž potom popřípadě následuje redukce takto získaného ketonu na odpovídající alkohol;
    (B) alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z nich je substituována skupinou NR5R6, ve které substituenty R5 a R6 mají již shora uvedený význam v tomto nároku, s halogenidemacylhalogenidem obecného vzorce
    X(C1-C3 alkylen)COY ve kterém znamená:
    X atom halogenu, a
    Y má stejný význam jako bylo uvedeno shora v tomto nároku, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž potom následuje reakce takto získaného halogenketonu bud s aminem obecného vzorce
    R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají již shora uvedený význam v tomto nároku, přičemž potom popřípadě následuje redukce takto získaného výsledného aminoketonu, nebo s chráněným aminem obecného vzorce
    R5NHP , R6NHP nebo P'2NH ve kterých P a P' jsou vhodné chránící skupiny aminové skupiny, přičemž potom popřípadě následuje redukce takto získaného výsledného aminoketonu před nebo po odstranění chránících skupin P nebo P';
    (C) alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou OH, skupinami NR5R6, CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých substituenty
    -65CZ 281316 B6
    5 6 7
    R , R a R mají stejný shora uvedený význam v tomto nároku nebo atom bromu, (I) za chlormethylačních podmínek, přičemž po získání chlormethylového meziproduktu následuje:
    (a) redukce, nebo (b) reakce s hydroxidem alkalického kovu, nebo (c) reakce s aminem obecného vzorce
    R5R6NH ve kterém mají R5 a R6 shora uvedený význam, nebo (d) reakce s kyanidem alkalického kovu, přičemž potom popřípadě následuje převedeni takto získaného nitrilu na odpovídající amid, kyselinu nebo ester, nebo (II) za podmínek bromace aromatického kruhu, přičemž po získání bromového derivátu následuje:
    (a) výměnná reakce lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu s ethylenoxidem za vzniku 2-hydroxyethylového derivátu; nebo (b) reakce s allylalkoholem, po které následuje katalytická hydrogenace získaného alkenu na
    3-hydroxypropylový derivát; nebo (c) reakce s 3-buten-l-olem, přičemž potom následuje katalytická hydrogenace takto získaného alkenu za vzniku 4-hydroxybutylového derivátu, a potom popřípadě následuje převedení libovolného z uvedených alkoholů na odpovídající alkan, amin nebo nitril aktivací odpovídající hydroxyskupiny za vzniku chloridu nebo mesylátu, přičemž potom následuje redukce nebo reakce s aminem obecného vzorce
    R5R6NH ve kterém mají R5 a R6 již shora uvedený význam, nebo reakce s kyanidem alkalického kovu a potom popřípadě další převedení získaného nitrilu na odpovídající amid nebo ester;
    (D) alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovaná v poloze 2 skupinami CN, CONR5R6 nebo CO2R7 nebo alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovaná v poloze 2 skupinami CN, CONR5R6, CO2R7 nebo CH2NH2, kde substituenty R5, R6 a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v tomto nároku, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora s vhodným α,β-nenasyceným nitrilem, amidem nebo esterem, přičemž potom následuje hydrolýza kteréhokoliv získaného esteru, redukce vzniklé alkenylové skupiny a v případě nitrilu následně provedená nebo současně provedená redukce nitrilové skupiny na odpovídající primární amin ;
    (E) alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z nich je popřípadé substituována skupinami CN, CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých R5, R6 a R7 mají již shora uvedený význam v tomto nároku, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora s reakčním činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom se podrobí takto získaný aryllithiový derivát formylaci a získaný aldehyd se uvádí do reakce s vhodnou popřípadě CN-substituovanou, CONR5Re-substituovanou nebo CO2R -substituovanou alkylfosfoniovou soli obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fosfonátem, přičemž potom popřípadě následuje hydrolýza libovolného získaného esteru a redukce vzniklé alkenylové skupiny;
    (F) alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, ve které substituenty R5 a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno v tomto nároku, (I) po získání chlormethylového derivátu (C)(I), který je uveden shora, bud (a) s alkanolem obsahujícím 2 až 3 atomy uhlíku, nebo (b) s diolem obsahujícím 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž potom popřípadě následuje aktivace hydroxylové skupiny za vzniku mesylátu a reakce bud s aminem obecného vzorce
    R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, nebo s chráněným aminem obecného vzorce
    R5NH , R6NH nebo P'2NH ve kterých P a P' mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v tomto nároku, nebo
    -67CZ 281316 B6 (II) po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, s reakčním činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu s ethylenoxidem za vzniku 2-hydroxyethylového derivátu a aktivování hydroxyskupiny a další reakce stejně jako ve stupni (I)(a) nebo (l)(b);
    (G) skupina CONR5R6 nebo CO2R7, ve kterých R5, R6 a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v tomto nároku, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, s reakčním činidlem na výměnu lithium-brom, přičemž potom následuje reakce takto získaného aryllithiového derivátu s oxidem uhličitým a převedení vhodné aktivované formy takto získané karboxylové kyseliny na amidový nebo esterový derivát reakcí s aminem obecného vzorce
    R5R6NH ve kterém R5 a R6 mají stejný shora uvedený význam, nebo s alkoholem obecného vzorce
    R7OH ve kterém má R7 stejný shora uvedený význam;
    (H) skupina NH2, halogen, skupina NHSO2NR5R6 nebo skupina NHSO2R8, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jód a substituenty R5, R6 a R8 mají stejný shora uvedený význam v tomto nároku, za podmínek aromatické nitrace, přičemž potom následuje redukce takto získané nitrosloučeniny na odpovídající primární amin a tento amin se podrobí (a) běžnému diazotačně-halogenačnímu postupu, nebo (b) reakci bud se sulfamoylhalogenidem obecného vzorce
    R5R6NS02halogen, nebo se sulfonylhalogenidem obecného vzorce
    R8S02halogen kde halogenem je ve výhodném provedení chlor, nebo reakci se sulfamidem, jestliže oba substituenty R5 a R6 jsou atom vodíku;
    (I) fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, které jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou, po získání bromového derivátu (C)(II), který je uveden shora, bud (I) v případě, že R4 je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo heterocyklická skupina navázaná na uhlík, se
    -68CZ 281316 B6 vhodně substituovaným fenylovým, nebo heterocyklickým zinečnatanovým derivátem v přítomnosti paládia jako katalyzátoru, nebo (II) v případě, že R4 je heterocyklická skupina vázaná na atom dusíku, se vhodným heterocyklem v přítomnosti měděného bronzu, jódu nebo bazické látky;
    přičemž potom následuje ve všech případech popřípadě izolování nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli tohoto produktu .
  9. 9. Způsob přípravy pyrazolpyrimidinonového derivátu podle nároku 8 obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, vyznačuj ící se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém je substituentem R3 vodík a R1 a R2 mají stejný význam jako v nároku 1, různým způsobem uvedeným v nároku 8, přičemž potom následuje O-alkylace fenolické skupiny za účelem zavedení substituentu R3 a případné oddělení nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli odvozené od tohoto produktu.
  10. 10. Způsob přípravy pyrazolpyrimidinonového derivátu podle nároku
    1 obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od tohoto derivátu, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce X
    R3O
    R4 ve kterém znamená:
    Y chlor nebo brom, a
    R3 a R4 mají stejný shora uvedený význam v nároku 1, s aminopyrazolem obecného vzorce VII nebo VIII
    Rl Rl H2N’OC. 1 NC. 1 η I \ N N w h2n h2n (VII) 1 R2 (VIII) 1 R2
    -69CZ 281316 B6 ve kterých mají substituenty R1 a R2 stejný význam jako v nároku 1, přičemž potom následuje cyklizace takto získaných odpovídajících amidů zpracováváním s bazickou sloučeninou, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, a případné oddělení, nebo příprava farmaceuticky přijatelné soli tohoto produktu.
  11. 11.Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že
    - ve stupni (A) znamená Y chlor nebo brom, Lewisovou kyselinou je chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý a redukčním činidlem je borohydrid sodný;
    - ve stupni (B) znamenají X a Y chlor nebo brom, P je benzylová skupina a tato skupina se odstraní katalytickou hydrogenací, a P' je t-butoxykarbonylová skupina a tato skupina se odstraní za použití chlorovodíku;
    - ve stupni (C):
    (I) chlormethylační reakce se provádí za použití paraformaldehydu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a (a) (b) (c) (d) redukce se provádí hydrogenací za použití paládia jako katalyzátoru, hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, reakce s R5R6NH se provádí za použiti přebytku tohoto aminu, kyanidem alkalického kovu je kyanid sodný nebo kyanid draselný;
    (II) bromace aromatického kruhu se provádí za použiti N-bromsukcinimidu, a (a) výměnná reakce lithium-brom se provádí za použití n-butyllithia, (b) reakce s allylalkoholem se provádí za podmínek Heckovy reakce, (c) reakce s 3-buten-l-olem se provádí za podmínek Heckovy reakce;
    - ve stupni (D) se reakce se vhodným α,β-nenasyceným nitrilem, amidem nebo esterem provádí za podmínek Heckovy reakce, přičemž se použije tri-o-tolylfosfinu, acetátu paladnatého a triethylaminu, případná hydrolýza esteru se provádí za použiti vodného roztoku hydroxidu sodného v methanolu, případná redukce alkenylové skupiny se provádí hydrogenací v přítomnosti paládia jako katalyzátoru a případná následně prováděná redukce nebo současné prováděná redukce nitrilové skupiny se provádí za použití Raneyova niklu v ledové kyselině octové;
    - ve stupni (E) se výměnná reakce lithium-brom provádí za použiti n-butyllithia, formylačním reakčním činidlem je dimethylformamid a alkenová redukce se provádí katalytickou hydrogenací;
    -70CZ 281316 B6
    - ve stupni (F) se reakce (a) s alkanolem obsahujícím 2 nebo 3 atomy uhlíku provádí v přítomnosti jednoho ekvivalentu kovového sodíku, nebo (b) s diolem obsahujícím 2 nebo 3 atomy uhlíku se tato reakce provádí v přítomnosti jednoho ekvivalentu kovového sodíku, přičemž hydroxyskupina se převede na mesylátovou skupinu za použití mesylchloridu v pyridinu jako rozpouštědle, a reakce s R3R6NH se provádí za použití přebytku uvedeného aminu, a
    (II) výměnná reakce lithium-brom se provádí za použití n-butyllithia;
    - ve stupni (G) se výměnná reakce lithium-brom provádí za použití n-butyllithia a karboxylová kyselina se aktivuje za použití karbodiimidu v kombinaci s 1-hydroxybenzotriazolem;
    - ve stupni (H) se nitrace provádí za použití koncentrované kyseliny dusičné v kombinaci s koncentrovanou kyselinou sírovou, přičemž nitrosloučenina se redukuje katalytickou hydrogenací, reakce se sulfamoylchloridem nebo se sulfonylchloridem se provádí v přítomnosti přebytku pyridinu nebo triethylaminu a popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, a reakce se sulfamidem se provádí při teplotě asi 100’“C;
    - ve stupni (I) (I) použitým paladiovým katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)paládium a popřípadě substituovaný fenylový nebo heterocyklický zinečnatanový derivát se získá z odpovídajícího popřípadě substituovaného fenylového nebo heterocyklického lithiového derivátu a bezvodého chloridu zinečnatého, a (II) heterocyklické sloučenina je přítomna v přebytku a bazickou sloučeninou je bezvodý uhličitan draselný.
  12. 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že O-alkylace se provádí za použití vhodného alkylchloridu, bromidu nebo sulfonátu v přítomnosti uhličitanu draselného.
  13. 13. Způsob podle některého z nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že substituentem
    Rx je methylová nebo ethylová skupina,
    R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R3 je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku,
    R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná skupinou OH, NR3R6, CONR^R6 nebo CO2R7, dále acetylová skupina popřípadě substituovaná skupinou NR5R6, dále hydroxyethylová skupina substituovaná skupinou
    -71CZ 281316 B6
    NR5R6, dále ethoxymethylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou OH nebo skupinou NR5R6, dále skupina CH=CHCN, CH=CHCONR5R6, CH=CHCO2R7, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2R8, nebo pyridylová skupina nebo imidazolylová skupina, které jsou popřípadě substituovány methylovou skupinou,
    R5 a R6 každý nezávisle představují atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-l-piperazinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, přičemž tato skupina je popřípadě substituována methylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
    R7 je atom vodíku nebo t-butylová skupina,
    R8 je methylová skupina nebo skupina CH2CH2CH2NR5R6, a q
    R je atom vodíku, methylová skupina, benzylova skupina, 2-hydroxyethylová skupina nebo acetylová skupina, s tou podmínkou, že jestliže R1 je methylová skupina nebo ethylová skupina, R2 je methylová skupina a R3 je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, potom R4 nemůže být methylová skupina, ethylová skupina nebo .atom bromu.
  14. 14.Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že substituentem
    R1 je methylová skupina,
    R2 je n-propylová skupina,
    R3 je ethylová skupina nebo n-propylová skupina,
    R4 představuje skupiny CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, ch2och2ch3, ch2och2ch2oh, coch2nr5r6, ch(oh)ch2nr5r6, ch=chcon(ch3)2, ch=chco2r7, co2h, CONR5R6, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2CH2CH2CH2NR5R6, 2-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina nebo l-methyl-2-imidazolylová skupina;
    R5 a R6 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinovou skupinu, 4-hydroxypiperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 4-(NR9)-l-piperazinylovou skupinu nebo 2-methyl-l-imidazolylovou skupinu;
    R7 znamená atom vodíku nebo t-butylovou skupinu; a
    R9 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
CS922109A 1991-07-09 1992-07-07 Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití CZ281316B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919114760A GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-07-09 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ210992A3 CZ210992A3 (en) 1993-10-13
CZ281316B6 true CZ281316B6 (cs) 1996-08-14

Family

ID=10698038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922109A CZ281316B6 (cs) 1991-07-09 1992-07-07 Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5272147A (cs)
EP (1) EP0526004B1 (cs)
JP (1) JP2554824B2 (cs)
KR (1) KR950011739B1 (cs)
CN (1) CN1034503C (cs)
AT (1) ATE159019T1 (cs)
AU (1) AU636816B2 (cs)
BR (2) BR9202525A (cs)
CA (1) CA2073226C (cs)
CZ (1) CZ281316B6 (cs)
DE (1) DE69222595T2 (cs)
DK (1) DK0526004T3 (cs)
EG (1) EG19978A (cs)
ES (1) ES2107506T3 (cs)
FI (1) FI103509B1 (cs)
GB (1) GB9114760D0 (cs)
GR (1) GR3025424T3 (cs)
HU (2) HU220046B (cs)
IE (1) IE922222A1 (cs)
IL (1) IL102368A (cs)
MX (1) MX9204021A (cs)
NO (1) NO180750C (cs)
NZ (1) NZ243472A (cs)
PL (2) PL170615B1 (cs)
RU (1) RU2114113C1 (cs)
TW (1) TW358096B (cs)
ZA (1) ZA925084B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299633B6 (cs) * 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
CZ358598A3 (cs) 1996-05-10 1999-03-17 Icos Corporation Karbolinové deriváty
EP0985671B1 (en) * 1996-05-31 2003-04-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIDOCARBAZOLE DERIVATIVES HAVING cGMP-PDE INHIBITORY EFFECT
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
AU722480B2 (en) * 1996-11-01 2000-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US5919474A (en) * 1997-10-28 1999-07-06 Vivus, Inc. Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith
US6156753A (en) * 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
AU734734B2 (en) * 1997-10-28 2001-06-21 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US20030040514A1 (en) * 1999-11-12 2003-02-27 Wyllie Michael G. Combination effective for the treatment of impotence
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
HUP0102543A3 (en) * 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
DE19837067A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
IL132406A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
CA2349330C (en) * 1998-12-23 2009-09-29 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL137429A0 (en) * 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
AP2002002455A0 (en) * 1999-10-11 2002-06-30 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dIhydropyrazolo[4,3-D] pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors.
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
BR0208078A (pt) * 2001-03-16 2004-03-02 Pfizer Compostos pirazol[4,3-d]pirimidinona como inibidores de cgmp pde
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6794387B2 (en) 2001-03-28 2004-09-21 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
PL363679A1 (en) * 2001-05-09 2004-11-29 Bayer Healthcare Ag Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
CA2465893A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
HU228316B1 (en) 2001-12-13 2013-03-28 Daiichi Sankyo Company Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
JP2006509000A (ja) * 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US20040242457A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Ashby Charles R. Use of anti-glaucoma drugs to treat visual defects associated with the use of a GABAergic agent
EP3342420A1 (en) 2003-06-13 2018-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
CN102417508A (zh) 2003-07-14 2012-04-18 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
ATE412648T1 (de) 2005-03-21 2008-11-15 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
WO2007017752A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP1931797A2 (en) * 2005-09-29 2008-06-18 Bayer HealthCare AG Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20100029762A (ko) * 2007-06-13 2010-03-17 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 청력 장애 치료용 ｐｄｅ 억제제
CN102089279A (zh) * 2007-11-21 2011-06-08 解码遗传Ehf公司 用于治疗炎症的联芳基pde4抑制剂
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
KR100963644B1 (ko) * 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
NL6914072A (cs) * 1969-09-17 1971-03-19
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
GB8809481D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE68908786T2 (de) * 1988-06-16 1994-03-17 Smith Kline French Lab Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
GB8814352D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU626575B2 (en) * 1988-08-23 1992-08-06 Rembrandt, Astrid Diana The holoscopic trioptical transceiver
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299633B6 (cs) * 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi

Also Published As

Publication number Publication date
CN1068329A (zh) 1993-01-27
CN1034503C (zh) 1997-04-09
FI103509B (fi) 1999-07-15
CZ210992A3 (en) 1993-10-13
EP0526004A1 (en) 1993-02-03
PL170893B1 (pl) 1997-02-28
NO922685L (no) 1993-01-11
AU1954592A (en) 1993-03-11
FI923157A (fi) 1993-01-10
NO922685D0 (no) 1992-07-08
BR9202525A (pt) 1993-03-16
EG19978A (en) 1996-10-31
PL170615B1 (pl) 1997-01-31
FI103509B1 (fi) 1999-07-15
HU9202267D0 (en) 1992-10-28
RU2114113C1 (ru) 1998-06-27
DE69222595D1 (de) 1997-11-13
ATE159019T1 (de) 1997-10-15
CA2073226C (en) 1999-03-16
NO180750C (no) 1997-06-11
DE69222595T2 (de) 1998-02-12
KR950011739B1 (ko) 1995-10-09
JP2554824B2 (ja) 1996-11-20
TW358096B (en) 1999-05-11
ZA925084B (en) 1994-01-10
BR1100029A (pt) 2000-06-06
DK0526004T3 (da) 1997-11-03
HU220046B (hu) 2001-10-28
EP0526004B1 (en) 1997-10-08
CA2073226A1 (en) 1993-01-10
IL102368A0 (en) 1993-01-14
ES2107506T3 (es) 1997-12-01
FI923157A0 (fi) 1992-07-08
GB9114760D0 (en) 1991-08-28
US5272147A (en) 1993-12-21
MX9204021A (es) 1993-07-01
IL102368A (en) 1996-07-23
JPH05202050A (ja) 1993-08-10
NZ243472A (en) 1993-12-23
GR3025424T3 (en) 1998-02-27
IE922222A1 (en) 1993-01-13
PL295199A1 (en) 1993-06-14
US5426107A (en) 1995-06-20
KR930002351A (ko) 1993-02-23
HU210870A9 (en) 1995-08-28
AU636816B2 (en) 1993-05-06
NO180750B (no) 1997-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281316B6 (cs) Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití
US5719283A (en) Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0463756B1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5482941A (en) Quinazolinone antianginal agents
US5591742A (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
US6235742B1 (en) 5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones
US6670366B1 (en) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
WO1993007149A1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0636626A1 (en) Pyrazolopyrimidine Derivatives
SK144699A3 (en) Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cgmp pde5) for the treatment of sexual dysfunction
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090707