CZ299633B6 - Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi - Google Patents

Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ299633B6
CZ299633B6 CZ0376799A CZ376799A CZ299633B6 CZ 299633 B6 CZ299633 B6 CZ 299633B6 CZ 0376799 A CZ0376799 A CZ 0376799A CZ 376799 A CZ376799 A CZ 376799A CZ 299633 B6 CZ299633 B6 CZ 299633B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
pyrimidin
pyrazolo
title compound
dihydro
Prior art date
Application number
CZ0376799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ376799A3 (cs
Inventor
Edward Bunnage@Mark
Paul Mathias@John
Derek Albert Street@Stephen
Wood@Anthony
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299633(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9708406.5A external-priority patent/GB9708406D0/en
Priority claimed from GB9715380A external-priority patent/GB9715380D0/en
Priority claimed from GBGB9722954.6A external-priority patent/GB9722954D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ376799A3 publication Critical patent/CZ376799A3/cs
Publication of CZ299633B6 publication Critical patent/CZ299633B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pyrazolopyrimidinony vzorcu IA a IB nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárne akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárne akceptovatelnésolváty techto sloucenin a solí. Tyto látky jsou silnými a selektivními inhibitory cGMP PDE5 užitecnými pri lécení, mj. mužské erektilní dysfunkce a ženské sexuální dysfunkce.

Description

Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyrazolopyrimidinonů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických a veterinárních kompozic na jejich bázi. Vynález se zejména týká řady pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů, které inhibují cyklické guanosin-3',5'-monofosfátfosfodiesterázy (cGMP PDE). Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory typu 5 cyklické guanosin-3',5'-monofosfátfosfodiesterázy (CGMP PDE5) a mají tudíž využití v různých terapeutických oblastech.
Zejména jsou tyto sloučeniny cenné při léčení mužské erektilní dysfunkce (MED) a ženské sexuální dysfunkce (FSD), ale samozřejmě budou také užitečné pro léčení jiných stavů, pro které je určen silný a selektivní inhibitor cGMP PDE5. Takové stavy zahrnují předčasný začátek porodu, dysmenorhoeu, benigní prostatickou hyperplasii (BPH), obstrukci vývodu měchýře, inkontinenci, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angínu, hypertenzi, pulmonární hypertenzi, městnavé selhání srdce, aterosklerózu, stavy snížené cévní průchodnosti pro krev, například po perkutánní transluminální koronární angioplastice (post-PTCA), periferní vaskulámí nemoc, mrtvici, bronchitidu, alergické astma, chronické astma, chronickou rýmu, glaukom a nemoci charakterizované poruchami střevní pohyblivosti, například iritovatelný střevní syndrom (IBS).
Dosavadní stav techniky
WO-A-94/28902 a WO-A-96/16644 se týkají použití různých sérií inhibitorů cGMP PDE pro léčení MED, zahrnující v rámci druhého z citovaných dokumentů sloučeniny uvedené vEP-A-0 201 188, které jsou také antagonisty receptoru adenosinu a je uvedeno, že jsou užitečné při léčení kardiovaskulárních poruch stejně jako sloučeniny uvedené v EP-A-0 352 960, které mají bronchodilatační, vasodilatační a antialergické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrazolopyrimidinony vzorce IA nebo IB
O R1 O
nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné solváty těchto sloučenin nebo solí, kde
R1 je C] až C3 alkyl substituovaný C3 až C6 cykloalkylem, CONR5R6 nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, imidazolylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu,
- 1 CZ 299633 B6 morfolinylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu; (CH2)nHet nebo (CH2)nAr,
R2 je Ci až C6 alkyl,
R3 je Ci až C6 alkyl případně substituovaný C, až C4 alkoxyskupinou,
R4 jeSO2NR7R8,
R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán z H a C| až C4 alkylu, případně substituovaného Ci až C4 alkoxyskupinou, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou nebo 4-R9-piperazinylovou skupinu,
R7 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-Rl0-piperazinylovou skupinu, R9 je Ci až C4 alkyl,
R10 je H nebo C, až C4 alkyl, případně substituovaný OH, Ci až C4 alkoxyskupinou nebo skupinou CONH2,
Het je vybrán z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, přičemž kterákoli z těchto skupin je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2,
Ar je fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými zC, až C4 alkylu, C] až C4 alkoxylu, halogenu, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(Ci až C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 nebo 1.
Ve výše uvedené definici, pokud není stanoveno jinak, alkylové a alkoxylové skupiny mající 3 nebo více atomů uhlíku, mohou mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec. Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a tudíž mohou existovat jako stereoizomery, to je jako enantiomery nebo diastereoizomery, stejně jako jejich směsi. Vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoizomery sloučeniny vzorců IA a IB, tak jejich jakékoli směsi. Separace diastereoizomerů se může provést konvenčními technikami, například frakční krystalizací nebo chromatografií (včetně HPLC), diastereoizomemí směsi sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její vhodné soli nebo derivátu.
Individuální enantiomer sloučeniny vzorce IA nebo IB může být připraven zodpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, buď HPLC nebo racemátů za použití vhodného chirálního základu nebo kde je to vhodné frakční krystalizací diastereoizomerické soli vytvořené reakcí racemátů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo zásadou.
Sloučeniny vzorců IA a IB mohou také existovat v tautomemích formách a vynález zahrnuje jak jejich směsi, tak individuální tautomery.
Ve vynálezu jsou také zahrnuty radioznačené deriváty sloučenin vzorců IA a IB, které jsou vhodné pro biologické studie.
Farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli sloučenin vzorců IA a IB, které obsahují zásadité centrum, jsou například netoxické adiční soli s kyselinou, vytvořené s anorganickými
-2CZ 299633 B6 kyselinami jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná kyselina, s organokarboxylovými kyselinami nebo s organosulfonovými kyselinami.
Sloučeniny vzorců IA a ÍB mohou také vytvářet farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli s kovem, zejména netoxické soli s alkalickým kovem, pomocí zásad. Příklady zahrnují sodné a draselné soli.
Výhodnou solí je citrát.
Výhodná skupina sloučenin vzorců IA a IB je ta, kde
R1 je C]-C2 alkyl substituovaný C3-C5 cykloalkylem, CONR5R6 nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, triazolylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu; (CH2)nHet nebo (CH2)nAr,
R5 je H a R6 je C1-C4 alkyl případně substituovaný C1-C4 alkoxy nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinylovou skupinu,
Het je vybrán z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, z nichž kterýkoli je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2, a
R2, R3, R4, R9, Ar a n mají dříve uvedený význam.
Výhodnější skupinou sloučenin vzorců IA a IB je skupina, kde
R1 je C]-C2 alkyl substituovaný cyklobutylem, CONR5R6, pyrazol-l-ylem, 1,2,3-triazol-lylem, 1,2,4-triazol-l-ylem, morfolin-4-ylem nebo 4-methylpiperazin-l-ylem, pyrimidin-2ylem; CH2Het nebo (CH2)nAr,
R2 je C1-C3 alkyl,
R3 jeC 1-C3 alkyl případně substituovaný C]-C2 alkoxy,
R5 je H a R6 je C,-C2 alkyl případně substituovaný C|-C2 alkoxy nebo R5 a R6, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolin-4-ylovou skupinu,
R10 je C1-C2 alkyl případně monosubstituovaný OH, OCH3 nebo CONH2,
Het je vybrán ze skupiny zahrnující pyridin-2-yl, l-oxidopyridin-2-yl, pyridin—3—yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 3-methoxypyridin-2yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-methylimidazol-2-yl, 3,5-dimethylizoxazol-4-yl, 2-methylthiazol4—yl, l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl, l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-yl, 4-methyl-l ,2,4triazol-3-yl, 3-methyl-l,2,4-triazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, a 5-methyl-l,2,4-oxadiazol3-yl,
Ar je vybrán ze skupiny zahrnující 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-kyanfenyl, 2-karbamoylfenyl,
4-karbamoylfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl, 4-methansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl, 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl a 4-sulfamoylfenyl, a n má dříve uvedený význam.
-3CZ 299633 B6
Zvlášť výhodná skupina sloučenin vzorců IA a IB je ta, kde
R1 je cyklobutylmethyl, morfolin-4-ylkarbonylmethyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, pyrimidin-2yl, CH2Het nebo (CH2)nAr,
R2 je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,
R3 je CH2CH3, CH2CH2CH3 nebo CH2CH2OCH3,
R10 je CH3, CH2CH3 nebo CH2CH2OH,
Het je vybrán ze skupiny zahrnující pyridin—2—yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, 3-methoxypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-methylimidazol-2-yl, 3,5-dimethylizoxazol-4-yl, l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl, l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-yl a 5-methyl-l,2,4-oxa15 diazol-3-yl,
Ar je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, 2-aminofenyl, 2-methansulfonamidofenyl,
4- methansulfonamidofenyl, 4-ethansulfonamidofenyl a 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl, a 20 n má dříve uvedený význam.
Zvlášť výhodné jednotlivé sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují
5- {5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l-(pyridin25 2-yl)methyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
1- {l-methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6_dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridin2- yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
3- ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6- dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on,
5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)40 methyl-2,6-dihydro_7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on,
5- [5-{4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, a
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l~ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6- dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
V dalším aspektu předložený vynález vytváří způsoby přípravy sloučenin vzorců IA a IB, jejich farmaceuticky a veterinárně akceptovatelných solí a farmaceuticky a veterinárně akceptovatel50 ných solvátů té či oné entity, jak bude znázorněno dále.
Jak bude oceněno pracovníky v oboru, v určitých popsaných postupech může být pořadí jednotlivých syntetických stupňů měněno a závisí mimo jiné na faktorech, jako je povaha funkčních skupin přítomných v příslušném substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a strategie chráni-4CZ 299633 B6 cích skupin (jsou-li nějaké), které mají být přijaty. Je jasné, že tyto faktory také ovlivní volbu reagentu pro použití v těchto syntézních stupních.
Ilustrativní strategie chránících skupin jsou cesty pro syntézy z příkladu 56, kde ochrana alkoholu pomocí t-butyldimethylsilylové skupiny předchází požadovanému N-mesylačnímu stupni, příklad 63, ve kterém poloha 4 piperazinu je chráněna Boc(t-butoxykarbonylem), čímž se zamezí bissulfonylaci piperazinu, a příklad 23 a 68, kde ochrana aminu pomocí pivaloylové skupiny předchází předposlednímu chlorsulfonačnímu stupni.
io Je třeba také ocenit, že různé standardní substituenty nebo funkční skupinové výměny a transformace v určitých sloučeninách vzorců IA a IB vytvářejí další sloučeniny vzorců IA a IB. Příklady zahrnují alkoxidovou výměnu v poloze 2 5-fenylsubstituentu (viz konverze z příkladu 41 až příkladu 42, hydrolýzu kyanové skupiny na karbamoyl (viz konverze z příkladu 46 až příkladu 47), redukci nitro na amino (viz konverze z příkladů 49, 50, 51, 91, 115, 118 a 121 do příkladů 52, 53,
54, 93, 116, 119 a 122, v uvedeném pořadí, sulfonylaci amino (viz konverze z příkladů 52, 54,
116, 119 a 122 do příkladů 55, 57, 117, 120 a 123 a 124, v uvedeném pořadí, hydrogenolýzu halogenu (viz konverze příkladu 88 do příkladu 87) a N-oxidaci pyridinylu (viz konverze z příkladů 6 a 12 do příkladů 128 a 129, v uvedeném pořadí).
Navíc určité sloučeniny vzorců IA a IB mohou být připraveny přímo z odpovídajících
4-nesubstituovaných piperazinových analogů,, tj. sloučenin vzorců IA a IB, kde R10 je vodík, za použití standardních alkylačních postupů.
Následující postupy jsou ilustrativní pro obecné syntetické postupy, které mohou být přijaty, aby se získaly sloučeniny tohoto vynálezu.
1. Sloučenina vzorce IA nebo IB může být připravena ze sloučeniny vzorce I1A nebo respektive IIB:
(ΠΑ) (IIB), kde Y je halogen, výhodně chlor a
R1, R2 a R3 jsou dříve definovány pro vzorce IA a IB, reakcí se sloučeninou vzorce III
R7R8NH (III), kde R7 a R8 mají dříve uvedený význam pro vzorce IA a IB.
Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti, výhodně v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je C1-C3 alkanol, za použití přebytku sloučeniny vzorce III nebo jiné vhodné zásady k zachycení kyselinového vedlejšího produktu (HY).
-5CZ 299633 B6
Sloučenina vzorce IIA nebo 1IB může být připravena ze sloučeniny vzorce IVA nebo resp. 1VB:
kde R1, R2 a R3 mají dříve uvedený význam pro vzorce IIA a IIB, aplikací známých způsobů pro zavedení SO2Y skupiny, kde Y má také dříve uvedený význam pro vzorce IIA a IIB, do aromatického kruhového systému. Například když Y je chlor, působením přebytku chlorsulfonové kyseliny, případně následovaným přebytkem thionylchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti.
Sloučenina vzorce IVA nebo IVB může být připravena alkylací sloučeniny vzorce V
kde R2 a R3 mají dříve uvedený význam z mnoha dobře známých metod jako je:
pro vzorce IVA a IVB, za použití jedné nebo více (i) reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce R]X, kde R1 je dříve definován pro 15 vzorce IVA a IVB a Xje vhodná odstupující skupina, například halogen (výhodně chlor, brom nebo jod), Ci-C4 alkansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy (jako je benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy), v přítomnosti vhodné zásady, případně v přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného při teplotě asi -70 °C až asi
100 °C. Výhodně se alkylace provádí při asi teplotě místnosti až asi 80 °C.
Vhodné kombinace zásada-rozpouštědlo mohou být vybrány ze skupiny:
(a) uhličitan sodný, draselný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselným, nebo terciární amin jako je triethylamin nebo pyridin, společně s C1-C4 alkanolem, 1,2-di25 methoxyethanem, tetrahydrofuranem, 1,4-dioxanem, acetonitrilem, pyridinem, dimethylformamidem nebo N,N-dimethylacetamidem, (b) hydroxid sodný nebo draselný, nebo Cj-C4 alkoxid sodný nebo draselný, společně s C,-C4 alkanolem, vodou nebo jejich směsmi,
-6CZ 299633 B6 (c) hydrid lithný, sodný nebo draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo draselný, diizopropylamid lithný nebo butyllithium, společně s toluenem, etherem, 1,2-dimethoxyethanem, tetrahydrofuranem nebo 1,4-dioxanem, nebo (d) za podmínek katalýzy fázovým přenosem tetraalkylamoniumhalogenid nebo hydroxid, společně se směsí vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo chloroformu, (ii) reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce R’OH, kde R1 má dříve uvedený význam pro vzorce IVA a IVB, za použití klasické Mitsunobu metodologie. Typické reakční podmínky zahrnují zpracování sloučeniny V s alkanolem v přítomnosti triarylfosfinu a di(Cj— C4)alkylazodikarboxylátu, ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo 1,4dioxan, při teplotě asi -5 °C až asi teplotě místnosti.
Určité sloučeniny vzorců IVA a IVB mohou být získány méně přímou cestou z příbuzných analogů, když jsou tyto analogy snadněji přístupné, za využití dříve popsaných alkylačních metod: viz například hydrogenolytickou transformací z přípravy 33, kde R1 je 2,4-dichlorpyrimidin-5-ylmethyl až přípravy 34 kde R1 je pyrimidin-5-ylmethyl. Podobně amidy z příprav 102, 103 a 104) a z příprav 105, 106 a 107 se získají zodpovídajících karboxylových kyselin z příprav 101a respektive 69.
Jiné sloučeniny vzorců IVA a IVB, kde R1 je CH2Het, mohou být připraveny konstrukcí heterocyklického kruhu následně k pyrazolopyrimidinon-alkylačnímu stupni. Tento přístup je zvlášť vhodný, když je požadovaný HetCH2X relativně nedostupný. Například když Het je buď 3methyl-l,2,4-triazol-5-yl nebo 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl, heterocyklické kruhy mohou být sestaveny z karboxymethylového prekursoru, případně kyanomethylového prekursoru, to je sloučenina vzorce IVA a IVB, kde R1 je CH2CO2H nebo CH2CN, sériemi konvenčních stupňů. Každá alternativa je znázorněna transformacemi z přípravy 69 až příprava 72 a z příprav 73 a 77 až příprav 76 a 79.
Ještě další variace pro získání sloučeniny vzorce IVA nebo IVB je začlenění R1 skupiny v mnohem dřívějším stádiu v syntézní cestě, například vytvořením vhodného N1- nebo N2-alkylovaného pyrazolového derivátu, který se pak zpracuje na sloučeninu IVA nebo IVB analogicky s následně popsanou konverzí sloučeniny vzorce VII na sloučeninu vzorce V.
Sloučenina vzorce V může být získána ze sloučeniny vzorce VI
kde R2 a R3 mají dříve uvedený význam pro vzorec V, aplikací známých cyklizačních metod pro tvorbu pyrimidinonového kruhu. Tak například cyklizace může být provedena zpracováním se zásadou jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan sodný nebo draselný, případně v přítomnosti peroxidu vodíku, v prostředí C1-C4 alkanol-voda při teplotě asi 60 °C až asi refluxní teplotě reakční směsi.
Cyklizace může být také zprostředkována C)-C5 alkoxidem sodným nebo draselným, v C1-C5 alkanolů jako rozpouštědle při teplotě asi 60 °C až refluxní teplotě reakční směsi.
-7CZ 299633 B6
Alternativní cyklizační postupy zahrnují zpracování sloučeniny vzorce V s buď polyfosforečnou kyselinou při asi 130 až asi 150 °C nebo s Lewisovou kyselinou, například bezvodým chloridem zinecnatým při teplotě asi 200 až asi 220 °C.
Sloučenina vzorce VI může být získána selektivní N-acylací sloučeniny vzorce VII
(VII), kde R2 má dříve uvedený význam pro vzorec VI, se sloučeninou vzorce Vlil 08
io kde Y je vhodná odstupující skupina a R3 má dříve uvedený význam pro vzorec VI. Například když je Y je chlor, reakce může být provedena s vhodným aroylchloridem v přítomnosti přebytku terciárního aminu jako je triethylamin nebo pyridin, aby působil jako zachycovač pro kyselinový vedlejší produkt (HY) případně v přítomnosti katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan při asi 0 °C až asi teplotě místnosti. Výhodně může být použit pyridin jako rozpouštědlo.
2. Alternativní obecně aplikovatelná syntézní cesta pro sloučeniny vzorců IA a IB zahrnuje začlenění R4 substituentu v dřívějším stádiu syntézy.
Tak sloučenina vzorce IA nebo IB může být připravena cyklizací sloučeniny vzorce IXA nebo IXB
kde R1, R2, R3 a R4 mají dříve uvedený význam pro vzorce IA a IB. Cyklizace může být provedena za zásaditých neutrálních nebo kyselých podmínek.
-8CZ 299633 B6
Za neutrálních podmínek sloučenina vzorce IXA nebo IXB může být zahřáta, případně v přítomnosti rozpouštědla a/nebo případně v přítomnosti dehydratačního prostředku a/nebo mechanického odstraňovacího systému vody, například Dean-Starkova zařízení. Vhodné rozpouštědlo je 1,2-dichlorbenzen, sulfolan nebo N-methylpyrrolidin-2-on, vhodný dehydratační prostředek jsou molekulární síta a výhodně se reakce provádí při teplotě od 180 do 220 °C.
Za kyselých podmínek může být cyklizace provedena reakcí sloučeniny vzorce IXA nebo IXB s protickou kyselinou nebo Lewisovou kyselinou, případně v přítomnosti rozpouštědla. Vhodnou protickou kyselinou je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo p-toluenio sulfonová kyselina, vhodnou Lewisovou kyselinou je fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid křemičitý, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý nebo chlorid zinečnatý, vhodným rozpouštědlem je ledová kyselina octová, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo chlorbenzen a výhodně se reakce provádí při teplotě od 65 do 210 °C.
Avšak výhodný způsob cyklizace sloučeniny vzorce IXA nebo IXB je za zásaditých podmínek, výhodně v rozpouštědle, případně v přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxidové soli, a je následován, kde je to nutné, neutralizací reakční směsi. Vhodná zásada se vybere ze skupiny sestávající zC]-Ci2 alkoxídových a hydridových solí lithia, sodíku a draslíku, amidu sodného, cyklohexylamidu sodného a uhličitanu česného, přičemž množství použité zásady je od 1,1 do
2,0 molámích ekvivalentů, vhodné rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující ethanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol, 1-methylcyklohexanol, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan a reakce se provede při teplotě od 60 do 105 °C.
Výhodně se zásada vybere ze skupiny zahrnující ethoxid sodný, t-butoxid sodný, t-butoxid draselný a hydrid sodný, a rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující ethanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol a tetrahydrofuran.
Sloučenina vzorce IXA nebo IXB může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XA nebo XB
kde R1 a R2 mají drive uvedený význam pro vzorce IXA a IXB, se sloučeninou vzorce XI R3O
COjH
R4 (XI)/ kde R3 a R4 mají také dříve uvedené významy pro vzorce IXA a IXB.
-9CZ 299633 B6
Kondenzační reakce může být provedena za použití konvenčních amidovou vazbu vytvářejících technik, například pomocí acylchloridového derivátu vzorce XI, analogií s přípravou sloučeniny vzorce VI, přičemž se zajistí, že jakýkoli potenciálně zranitelný substituent (například když R10 je C1-C4 alkyl substituovaný OH nebo CONH2) je vhodně chráněn.
Zejména jakákoli z mnoha aminokyselinových kondenzačních variací může být použita. Například kyselina vzorce XI může být aktivována pomocí karbodiimidu jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-l-yl)karbodiimidu případně v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a/nebo katalyzátoru jako je 4-dimethylaminopyridin, nebo za použití halogentrisaminofosfoniové soli jako je bromtris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfát.
Kterýkoli typ kondenzace se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, případně v přítomnosti terciárního aminu jako je N-methylmorfolin nebo N-ethyldiizopropylamin (například když sloučenina vzorce XA nebo XB nebo aktivační reagent je přítomen ve formě adiční soli s kyselinou) při asi 0 °C. Výhodně se použije od 1,1 do 2,0 molámích ekvivalentů aktivačního reagentu a od 2,0 do 3,0 molámích ekvivalentů kteréhokoli přítomného terciárního aminu.
Výhodně se směs sloučeniny XI a XA nebo XB zpracuje s asi jednomolámím ekvivalentem kondenzačního reagentu (benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBOP) ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid při asi teplotě místnosti.
Při další variaci může být funkční skupina karboxylové kyseliny vzorce XI nejdříve ze všeho aktivována za použití asi 5% přebytku reagentu jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu nebo butan-2-onu při asi teplotě místnosti do asi 80 °C, načež následuje reakce meziproduktového imidazolidu se sloučeninou XA nebo XB při asi 20 až asi 90 °C.
Aminy vzorce III, 4-aminopyrazol-5-karboxamidy vzorců VII, XA a XB, deriváty karboxylových kyselin vzorce VIII a karboxylové kyseliny vzorce XI, když nejsou komerčně dostupné, ani nejsou následně popsány, mohou být získány buď analogicky s popsanými postupy v sekci příprav nebo konvenčními syntézními postupy podle standardních učebnic organické chemie nebo podle předešlé literatury, ze snadno získatelných výchozích látek za použití příslušných reagentů a reakčních podmínek.
Navíc pracovníci v oboru jsou si vědomi variací a alternativ těchto postupů zde popsaných v příkladech provedení a přípravných sekcí, které umožní získat sloučeniny vzorců IA a IB, které mají být získány.
Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou sloučenin vzorců IA a IB, které obsahují zásadité centrum, mohou být také získány konvenčním způsobem. Například roztok volné zásady se zpracuje s příslušnou kyselinou, buď nezředěnou nebo ve vhodném rozpouštědle a výsledná sůl se izoluje buď filtrací nebo za vakua nebo odpařením za vakua reakčního rozpouštědla. Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli se zásadou mohou být získány analogickým způsobem zpracováním roztoku sloučeniny vzorce IA nebo IB s vhodnou zásadou.
Oba typy solí mohou být vytvořeny nebo vzájemně přeměněny pomocí technik využívajících iontoměnné piyskyřice.
Biologické aktivity sloučenin předloženého vynálezu byly určeny následujícími zkušebními metodami.
Fosfodiesterázová (PDE) inhibiční aktivita
In vitro PDE inhibiční aktivity vůči cyklické guanosin-3',5'-monofosfát (cGMP) a cyklické adenosin-3',5'-monofosfát (cAMP)fosfodiesteráze byly určeny měřením jejich IC50 hodnot
-10CZ 299633 B6 (koncentrace sloučeniny požadované pro 50% inhibici enzymové aktivity). Požadované PDE enzymy byly izolovány z různých zdrojů včetně lidské corpus cavemosum, lidských a králičích destiček lidské srdečné komory, lidského kosterního svalu a bovinní sítnice, v podstatě metodou W. J. Thompsona a Μ. M. Applemana (Biochem., 1971, 10, 311).
Zejména cGMP-specifické PDE (PDE5) a cGMP inhibovaná cAMP PDE (PDE3) byly získány z lidské corpus cavemosum tkáně lidských destiček nebo králičích destiček, cGMP-stimulovaná PDE (PDE2) byla získána z lidského corpus cavemosum, kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-závislá PDE (PDE1) z lidské srdeční komory, cAMP specifická PDE (PDE4) z lidského kosterního ío svalu, a fotoreceptor PDE (PDE6) z bovinní sítnice.
Zkoušky byly provedeny za použití modifikace „šaržové“ metody W. J. Thompsona aj., (Biochem., 1979, 18, 5228). Výsledky z těchto zkoušek ukazují, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory cGMP-specifické PDE5.
Funkční aktivita
Funkční aktivita byla zkoušena in vitro určením kapacity sloučenin tohoto vynálezu zvýšit nitroprusidem sodným vyvolané relaxace předsmrštěných tkáňových pruhů králičího corpus cavemo20 sum, jak je popsáno S. A. Ballardem aj. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), Abstract 153p.
Aktivita in vivo
Sloučeniny byly tříděny u anestetizovaných psů k určení jejich kapacity, po intravenózním podávání, k zvýšení vzrůstu tlaků v corpora cavemosa penisu vyvolaného intrakavemózní injekcí nitroprusidu sodného za použití metody založené na jejím popisu od Trigo Rocha a j. (Neurourol. aUrodyn., 1994, 13,71).
V lidské terapii mohou být sloučeniny vzorců IA a IB, jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelné solváty té nebo oné entity, podávány samotné, ale budou obvykle podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Výhodně jsou podávány orálně ve formě tablet obsahujících takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa nebo v tobolkách nebo vajíčkách buď samotných nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě tinktur, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovací nebo barvicí prostředky.
Mohou být také injektovány parenterálně například intrakavemózně nebo intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné látky, například dost solí nebo monosacharidů, aby byl roztok izotonický s krví.
Pro bukální nebo sublinguální podávání mohou být podávány ve formě tablet nebo pastilek, které mohou být formulovány konvenčním způsobem.
Pro orální, parenterální, bukální a sublinguální podávání pacientům je denní dávkovači hladina sloučenin vzorců IA a IB a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí a solvátů od 10 do 500 mg (v jedné nebo rozdělených dávkách). Tak například tablety nebo tobolky mohou obsahovat od 5 do 100 mg aktivní sloučeniny pro podávání jedné nebo dvou nebo více současně, jak je to vhodné. Lékař v jakémkoli případě určí skutečné dávkování, které bude nej vhodnější pro individuálního pacienta a bude se měnit s věkem, hmotností a odezvou příslušeného pacienta. Výše uvedené dávky jsou příkladné dávky průměrného případu, mohou být ovšem jednotlivé případy, kde jsou výhodná vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí a také jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
-11 CZ 299633 B6
Obvykle u lidí je výhodnou cestou orální podávání sloučenin tohoto vynálezu, které je nejpohodlnější a například u MED se vyvaruje dobře známým nevýhodám spojeným s intrakavemózním (i.c.) podáváním. Výhodný orální dávkovači režim u MED pro typického člověka je od 25 do 100 mg sloučeniny, když se to vyžaduje. Při okolnostech, kdy recipient trpí polykací poruchou nebo poruchou absorpce léčiva po orálním podávání, může být léčivo podáváno parenterálně, například sublinguálně nebo bukálně.
Pro veterinární použití se sloučenina vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelná sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvát té nebo oné entity podává jako vhodně akceptovatelná formulace podle normální veterinární praxe a veterinární lékař určí dávkovači režim a cestu podávání, které budou nejvhodnější pro příslušné zvíře.
Tak vynález vytváří farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvát té nebo oné entity, společně s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
Dále vytváří veterinární formulaci obsahující sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvát té či oné entity, společně s veterinárně akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález také vytváří sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvát té či oné entity nebo farmaceutickou kompozici obsahující kteroukoli z předcházejících látek pro použití jako léčiva pro lidi.
Navíc vytváří sloučeninu vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvát té či oné entity nebo veterinární formulaci obsahující kteroukoli z předcházejících látek pro použití jako léčiva pro zvířata.
V ještě dalším aspektu vynález vytváří použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelného solvátu té či oné entity pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profýlaktické léčení léčebného stavu, pro který je indikován cGMP PDE5 inhibitor.
Vynález také vytváří použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její veterinárně akceptovatelné soli nebo veterinárně akceptovatelného solvátu té či oné entity pro výrobu léčiva pro zvířata pro kurativní nebo profýlaktické léčení léčebného stavu, pro který je indikován cGMP PDE5 inhibitor.
Navíc vynález vytváří použití sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli farmaceuticky akceptovatelného solvátu obsahujícího tu či onu entitu pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylaktické léčení mužské erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupní obstrukce z měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní nebo proměnlivé (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonámí hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerózy, mrtvice, periferní vaskulámí nemoci, stavů snížení rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami hybnosti střev u savců (včetně člověka), který zahrnuje podávání savci terapeutického účinného množství sloučeniny vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli, nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelného solvátu té či oné entity, nebo farmaceutické kompozice nebo veterinární formulace obsahující kteroukoli z předcházejících látek.
Vynález také zahrnuje jakýkoli nový meziprodukt, který je zde popsán, například meziprodukty vzorců IIA, IIB, IVA, IVA, IXA a IXB.
- 12CZ 299633 B6
Příklady provedení vynálezu
Syntézy sloučeniny tohoto vynálezu a meziprodukty pro použití v tomto vynálezu jsou znázorněny následujícími příklady provedení a přípravami.
’H spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla zaznamenávána za použití buď Varian Unity 300 nebo Varian lnová 400 spektrometru a byla ve všech případech konzistentní s navrhovanými strukturami. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v 1-10“6 dolů od tetramethylsilanu za použití konvenčních zkratek pro označení hlavních píků: například s je singlet, d ío je dublet, t je triplet, q je kvartet, m je multiplet, b je široký.
Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána za použití Fisons Instruments Trio hmotnostního spektrometru v termosprejovém ionizačním modu.
Teplota místnosti znamená 20 až 25 °C.
Příklad 1
Aminosulfonylace 1 /2-alkylovaných-5-(2-alkoxyfenyl)-3-alkyl-l /2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů
Chlorsulfonová kyselina (30 mmol) byla přidána pomalu do ledem chlazeného vzorku buď NI- nebo N2-alkylovaného substrátu (3 mmol), načež následoval thionylchlorid (4,5 mmol), pak byla výsledná směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zchlazena ledem a pečlivě nalita do míchané vody s ledem, pak byla jímána sraženina a vysušena sáním, čímž se získal surový sulfonylchlorid, který měl dostatečnou čistotu pro použití přímo v následujícím N-sulfonylačním stupni.
Přebytek (obecně od 2 do 5 molámích ekvivalentů) 1-substituovaného piperazinu byl přidán po částech do míchané směsi sulfonylchloridu a ethanolu. Reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pak byla organická fáze oddělena a sloučena se třemi ethylacetátovými extrakty vodné fáze. Sloučené organické roztoky byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal surový sulfonamid, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
V případech, kde se sulfonylchlorid nevysrážel na ledovodním zchlazení chlorsulfonační reakční směsi, byl výsledný vodný roztok zředěn stejným objemem ethanolu, ochlazen ledem a zpraco40 ván s vhodným piperazinovým derivátem, jak je popsáno výše.
Příklad 2
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(pyridin-2-yl)methyll,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 16 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno:
C, 59,06; H, 6,19; N, 17,00. C28H35N7O4S vyžaduje C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,02 (2H, q),
-13CZ 299633 B6
3,12 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,93 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,17 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,84 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,8 (IH, s), 10,92 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 3
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on io Získán jako bílá tuhá látka (62 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 17 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1. Nalezeno: C, 59,51; H, 6,42; N, 16,67. C28H35N7O4S vyžaduje C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%.
δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,92 (2H, s), 6,98 (IH, d), 7,16 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,84 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 4
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (12 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 17 a 1 -(2-hydroxyethyl)25 piperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,18; H, 6,25; N, 15,81. Cj^NyChS vyžad. C, 58,47; H, 6,26; N, 16,46%. δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,58 (2H, m), 2,66 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,58 (2H, t), 4,28 (2H, t), 5,96 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,18 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,90 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Příklad 5A
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (a) Získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a 1-ethylpiperazínu 40 pomocí postupu z příkl. 1.
Nalez.: C, 58,92; H, 6,34; N, 17,03. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDCh): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,08 (4H, m), 4,23 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,82 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
(b) Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 136 (385,1 g, 0,66 mol) a n-propanolu (1932 ml) byla míchána za sníženého tlaku, dokud se přibližně polovina objemu (990 ml) n-propanolu neodstranila, pak byla ochlazena na asi 37 °C pod dusíkem. Byl přidán t-butoxid draselný (222,2 g, 1,98 mol) po částech během 15 minut a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 26 hodin, ponechána ochladit, upravena vodou (1932 ml) a zfiltrována. pH filtrátu bylo nastaveno na 7,5 pomocí IM chlorovodíkové kyseliny (1840 ml), pak byla tuhá sraženina granulována po dobu 30 minut, jímána, promyta vodou a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (275,2 g, 73,7 %) jako bílá tuhá látka.
- 14CZ 299633 B6 δ (DMSOd6): 0,92 (6H, m), 1,19 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,25 (2H, q), 2,39 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,96 (2H, q), 4,11 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (IH, d), 7,34 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,87 (IH, s), 8,51 (IH, d), 11,72 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 5B
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-citrát
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z příkladu 5A (15,0 g, 26,5 mmol) a acetonu (150 ml) byla zahřívána pod refluxem a pak zfiltrována. Do míchaného filtrátu byl přidán roztok kyseliny citrónové (filtrovaný) (5,10 g, 26,5 mmol) ve směsi acetonu (75 ml) a vody (7,5 ml), pak byla reakční směs zahřívána pod refluxem po dobu 75 minut a ponechána ochladit.
Výsledná suspenze byla granulována po dobu 1 hodiny a zfiltrována, pak byla takto získaná tuhá látka promyta acetonem (20ml) a vysušena při 45 °C, čímž se získala nadepsaná sloučenina (18,33 g, 91 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 185 °C.
Nalez. C, 53,84; H, 5,71; N, 12,89. C2gH35N7O4S; C6H8O7 vyžad. C, 53,89; H, 5,72; N, 12,94 %. δ (DMSOde): 0,95 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 - 2,73 (10H, m), 2,96 (4H, m), 4,11 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (IH, d), 7,34 (2H, m), 7,82 (3H, m), 8,51 (IH, d), 11,72 (IH, s).
Příklad 6
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá tuhá látka (53 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 58,96; H, 6,23; N, 17,03. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,15 (1 H,d), 7,22 (IH, m), 7,64 (IH, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 7 40
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a l-(2-hydroxy45 ethyljpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,84; H, 6,44; N,
15,99. C29H37N7O5S;
0,10 CH2C12 vyžad. C, 57,85; H,6,21; N,
16,23%. δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,25 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,07 (IH, d), 7,17 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)
- 15CZ 299633 B6
Příklad 8
3-Ethyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 58,24; H, 6,06; N, 17,53. C27H33N7O4S vyžad. C, 58,79; H, 5,99; N, 17,78%. ίο δ (CDC13): 1,12 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,99 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,98 (2H, q), 3,06 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,65 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,78 (IH, d), 8,54 (IH, d), 8,74 (IH, s), 10,57 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
Příklad 9
3-Ethyl-5-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(pyridin-l_ yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a l-(2-hydroxyethyljpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,11; H, 6,10; N, 16,15. C28H35N7O5S; H2O vyžad. C, 56,08; H, 6,22; N, 16,35%. δ (CDC13): 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,26 (IH, s), 2,52 (2H, t), 2,57 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,06 (4H, m), 3,54 (2H, m), 4,20 (2H, t), 5,64 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,13 (IH, d), 7,58 (IH, m), 7,78 (IH, m), 8,53 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Příklad 10
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfdnyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (32 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 19 a 1-methylpiperazinu za 35 použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,82; H, 6,08; N, 17,19%. C27H33N7O4S; 0,20 CH2C12 vyžad. C, 57,45; H, 5,92; N, 17,24%. δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,23 (IH, m), 7,64 (IH m), 7,84 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
Příklad 11
5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 19 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 58,93; H, 6,24; N, 17,09. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDC13): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,60 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,36 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,06 (4H, m), 4,34 (2H, q), 5,65 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,10 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,58 (IH, m), 7,80 (IH, d), 8,54 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
-16CZ 299633 B6
Příklad 12
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (42 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př. 1.
Nalez.: C, 59,46; H, 6,44; N, 16,53. C29H37N7O4S; H2O vyžad. C, 59,44; H, 6,48; N, 16,73%. 10 δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,53 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,83 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Příklad 13
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (39 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 21 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z př. 1.
Nalez. C, 59,25; H, 6,47; N, 16,73. C29H37N7O4S; 0,25 CH2C12 vyžad. C, 59,65; H, 6,40; N, 16,79%. δ (CDClj): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,54 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,54 (2H, m), 8,74 (1H, s), 10,58 (1H, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Příklad 14
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridazin-3-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 29 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,73; H, 6,07; N, 18,93. C27H34N8O4S; 0,75 H2O vyžad. C, 55,89; H, 6,17; N, 19,31%. δ (CDC13): 1,10 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,08 (6H, m), 4,24 (2H, t), 5,88 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,76 (1H, s), 9,15 (1H, d), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+l)+.
Příklad 15
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (32 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 30 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,61; H, 6,11; N, 19,10. C28H36N8O4S vyžad. C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30% δ (CDC13): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,4Í
-17CZ 299633 B6 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,87 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,42 (1H, m), 7,46 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,74 (IH, s), 9,12 (IH, d), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Příklad 16
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyf'enyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-4-yl)methyl~2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ío Byl získán jako světlehnědá tuhá látka (20 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 31 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,01 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1?87 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,80 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,40 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s), 9,14 (IH, d), 9,20 (IH, s), 10,99 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Příklad 17
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrimidin-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako pěna (58 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 32 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,31; H, 6,21; N, 18,98. C28H36N8O4S vyžad. C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30%. δ (CDCh): 0,92 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,59 (4H, m), 2,92 (2H,t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,60 (2H, s), 6,96 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,64 (IH, d), 8,75 (IH, s), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Příklad 18
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrimidin-5-yl)35 methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 34 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,00; H, 6,20; N, 18,42. C28H36N8O4S; 0,15CH2Cl2 vyžad. C, 56,98; H, 6,17; N, 18,88%. δ (CDCh): 0,99 (6H, m), 1,11 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, m), 3,05 (4H, m), 4,21 (2H, t), 5,51 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,64 (2H, s), 8,75 (IH, s), 9,15 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Příklad 19
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(piperazin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bělavá pěna (47 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 35 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkl. 1.
- 18CZ 299633 B6 δ (CDCb): 1,01 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,39 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,08 (6H, m), 4,24 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,52 (3H, m), 8,78 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 567 (M+l)
Příklad 20
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 36 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkl. 1.
Nalez.: C, 56,80; H, 6,11; N, 18,84. C28H36N8O4S; 0,80 vyžad. C, 56,51; H, 6,37; N, 18,83%. δ (CDCb): 0,99 (6H, m), 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,48 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,22 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,47 (IH, s), 8,50 (2H, s), 8,74 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Příklad 21
5-[2-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-2-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (15 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 41 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,93; H, 5,75; N, 18,00. C26H3iN7O4S vyžad. C, 58,10; H, 5,77; N, 18,25%. δ (CDCb): 1,00 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,12 (4H, m),
4,12 (3H, s), 5,96 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,18 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,88 (IH, d), 8,58 (IH, d),
8,85 (IH, s), 10,68 (IH, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Příklad 22
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(3-methoxypyridin-2-yl)methyl3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (27 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 47 a 1-ethylpiperazinu 40 za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 58,83; H, 6,48; N, 15,76. C30H39N7O5S vyžad. C, 59,09; H, 6,45; N, 16,08%. δ (CDCb): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,13 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,98 (2H, s), 7,14 (3H, m), 7,83 (IH, d),
8,02 (IH, d), 8,87 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 23 l-(6-Aminopyridin-2-yl)methyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3n-propyl-l,6-dihydro-7H_pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 50 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
-19CZ 299633 B6
Nalez. C, 58,31; H, 6,45; N, 18,52. C29H38N8O4S vyžad. C, 58,57; H, 6,44; N, 18,84%. δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,17 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,40 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,25 (IH, d), 6,35 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,34 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M+l)+.
Příklad 24 l-(l-Methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyio fenyl]-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,82 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,84 (IH, s), 6,99 (IH, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Příklad 25
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl }-l -(1 -methylimidazol2-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (55 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDCb): Ι,θθ (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,66 (IH, s), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,88 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,85 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,80 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Příklad 26
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2_n-propoxyfenyl]-l -(1 -methylimidazol-2-yl)methyl3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (66 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,48; H, 6,60; N, 18,70. C2SH38N8O4S vyžad. C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23%. δ (CDCb): 1,00 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m),
2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Příklad 27 l-(3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfbnyl)-2-n-propoxy50 fenyl]-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (83 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 53 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
-20CZ 299633 B6
Nalez. C, 57,02; H, 6,30; N, 16,28. C28H37N7O5S; 0,30 H2O vyžad. C, 56,99; H, 6,59; N, 16,61%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,50 (7H, m), 2,90 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,52 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 28
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl}-l-(3,5-dimethyl10 izoxazol-4-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 53 a 1-(2-hydroxyethyl)piperazinů za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,33; H, 6,42; N, 15,69; C29H39N7O6S vyžad. C, 56,75; H,6,41; N, 15,98%. δ (CDClj): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,36 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,56 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,28 (2H, t), 5,55 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Příklad 29
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-methyl-l-(3,5-dimethyliz.oxazoMyl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (88 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 54 a 1-piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,33; H, 5,72; N, 17,74. C25H31N7O5S; 0,10 CH2C12 vyžad. C, 54,80; H, 5,72; N, 17,82%. δ (CDC13): 1,65 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,50 (10H, m), 3,12 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,52 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 542 (M+l)+.
Příklad 30
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(2-methylthiazol-4-yl)methyl3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 56 a 1—methylpiperazinu za použití postupu z př. 1.
Nalez. C, 55,51; H, 6,12; N, 16,28. C27H35N7O4S2 vyžad. C, 55,36; H, 6,02; N, 16,74%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,88 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Příklad 31
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfbnyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methy l-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá tuhá látka (49 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
-21 CZ 299633 B6
Nalez. C, 54,96; H, 6,38; N, 21,17. C26H35N9O4S vyžad. C, 54,82; H, 6,19; N, 22,13%. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,01 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, s), 7,86 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Příklad 32 io 5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (62 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1 -(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 52,96; H, 6,40; N, 20,14. C27H37N9O5S; 0,70 H2O vyžad. C, 52,96; H, 6,32; N, 20,59%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,55 (2H, t), 2,61 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,30 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,82 (IH, s), 7,85 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
Příklad 33
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l -(1 -methyl-1,2,4-triazol-5-yl)25 methyl-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z př. 1.
Nalez. C, 55,31; H, 6,60; N, 21,09. C27H37N9O4S vyžad. C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60%. δ (CDClj): 1,02 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (IH, s), 7,85 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 34
5-{5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (43 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 59 a l-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,57 (6H, m), 2,92 (2H, t), 3,12 45 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,44 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,28 (2H, t), 5,98 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (IH, s), 7,85 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Příklad 35
-[ 1 -(2-Methoxyethyl)-l ,2,4-triazol-5-yl]methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (77 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 64 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z př. 1.
-22CZ 299633 B6 δ (CDClj): 0,97 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4,52 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,82 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Příklad 36
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-trii o azol-5-yl]methyl-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (66 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 64 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z př. 1.
Nalez. C, 55,10; H, 6,62; N, 19,71. C29H41N9O5S vyžad. C, 55,49; H, 6,58; N, 20,08%. δ (CDC13): 0,98 (6H, m), 1,15 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4,62 (2H, t), 5,96 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,82 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 628 (M+l)+.
Příklad 37
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl(methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (43 %) z nadepsané sloučeniny zpřípr. 66 a 1-ethylpiperazinu pomocí postupu z př. 1.
Nalez. C, 54,46; H, 6,31; N, 21,08. C27H37N9O4S; 0,60 H2O vyžad. C, 54,54; H, 6,47; N, 21,20%. δ (CDC13): 1,00 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m),
2,92 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,04 (2H, s), 7,17 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,10 (IH, s), 8,86 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 38
5-[5-(4_Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (51 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 66 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 53,07; H, 6,14; N, 20,48. C26H35N9O4S; 0,80 H2O; 0,10 CH2C12; 0,05 CH3OH vyžad. C, 52,86; H, 6,30; N, 21,20%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,82 (2H, t), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,27 (2H, t), 6,04 (2H, s), 7,16 (1H, d), 7,84 (IH, s), 7,86 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Příklad 39
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 66 a l-(2-hydroxy55 ethyljpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
-23CZ 299633 B6
Nalez. C, 53,49; H, 6,04; N, 21,50. CzvHjyN^S; 0,10 H2O vyžad. C, 53,91; H, 6,23; N, 20,96%. δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,56 (2H, t), 2,64 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,10 (IH, s), 8,86 (IH, s), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
Příklad 40 ío 5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(h2,4-oxadiazol-3-yl)methyl3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 67 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z př. 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,26 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,17 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,67 (IH, s), 8,88 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M+l)+.
Příklad 41 l-Benzyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Nadepsaná sloučenina z přípravy 86 (5,0 g, 8,8 mmol) byla přidána do míchaného roztoku t-butoxidu draselného (1,2 g, 10 mmol) v t-butanolu (75 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin, ponechána ochladit a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (300 ml), pak byla oddělená vodná fáze extrahována ethylacetátem (3x150 ml).
Sloučené organické roztoky byly promyty postupně vodou (150 ml) a solným roztokem (150 ml), vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal bílá tuhá látka, jejíž triturací s etherem následovalo vysušení za vakua a získala se nadepsaná sloučenina (4,29 g) jako jemné bílé krystaly.
Nalezeno: C, 60,84; H, 6,20; N, 16,08. C28H34N6O4S vyžad. C, 61,08; H, 6,22; N, 15,26%. δ (CDCfl): 1,01 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,88 (2H m), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,78 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,26 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,80 (IH, s). LRMS: m/z 551 (M+l).
Příklad 42 l-Benzyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7 H-pyrazolo [4,3—d] pyrimidin-7-on
60% hm/hm disperze hydridu sodného v minerálním oleji (160 mg, 4 mmol) byla přidána po částech do míchaného ledem chlazeného propan-l-olu (20 ml). Když bylo skončeno šumění, byla přidána nadepsaná sloučenina z příkladu 41 (550 mg, 1 mmol) a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 96 hodin, pak byla ponechána zchladnout a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml), pak byla separovaná vodná fáze extrahována ethylacetátem (100 ml celkem).
-24CZ 299633 B6
Sloučené organické roztoky byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití acetat:methanol:-0,88 vodný amoniak (95:5:0,5) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (230 mg) jako bezbarvá pěna.
Nalezeno: C, 61,65; H, 6,48; N, 14,53. C29H36N6O4S vyžad. C, 61,68; H, 6,48; N, 14,88%. δ (CDCh): 0,98 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,22 (2H, t), 5,73 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,27 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,80 (IH, d), 8,82 (IH, s), 11,84 (IH, s). LRMS: m/z 565 (M+l)+.
Příklad 43 l-(4-Chlorbenzyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl15 1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (75 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 87 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 57,99; H, 5,94; N, 13,76. C29H35C1N6O4S vyžad. C, 58,14; H, 5,89; N, 14,03%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,26 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Příklad 44 l-(4-Chlorbenzyl-5-[2-ethoxy-5-{4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3_n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (27 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 88 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,43; H, 5,67; N, 14,30. C28H33C1N6O4S vyžad. C, 57,47; H, 5,68; N, 14,36%. 35 δ (CDCl·,): 1,00 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,18 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,24 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 585 (M+l)+.
Příklad 45 l-(4-Chlorbenzyl-5-2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl-3-npropy 1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrim idin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (68 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 88 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,60; H, 5,71; N, 13,47. C29H35C1N6O5S vyžad. C, 56,62; H, 5,73; N, 13,66%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,72 (3H, m), 2,82 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,28 (4H, m), 3,70 (2H, m), 4,28 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,26 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 615 (M+l)+.
-25CZ 299633 B6
Příklad 46 l-(2-Kyanobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 90 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 60,42; H, 5,79; N, 16,85. C29H33N7O4S vyžad. C, 60,50; H, 5,78; N, 17,03%. ίο δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, q), 6,04 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,36 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,90 (1H, s), 10,88 (1H, s). LRMS: m/z 576 (M+l)+.
Příklad 47 l-(2-Karbamoylbenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyll,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
2M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 46 (200 mg, 0,35 mmol) v ethanolu (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a roztok extrahován ethylacetátem (50 ml celkem), pak byly organické extrakty vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku.
Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografií s reverzní fází na polystyrénové pryskyřici (MCI gel), za použití elučního gradientu acetonitrikvoda (10:90 až 40:60), poskytlo nadepsanou sloučeninu (72 mg) jako bílý prášek.
Nalezeno: C, 56,67; H, 5,79; N, 16,00. C29H35N7O5S; H2O vyžaduje C, 56,94; H, 6,10; N, 16,03%. δ (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,21 (2H, q), 5,98 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,36 (3H, m), 7,56 (2H, m), 7,82 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, s), 12,26 (1H, s).
Příklad 48 l-(4-Karbamoylbenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyll,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (93 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 91 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,17; H, 5,88; N, 16,28. C29H35N7O5S; vyžad. C, 58,67; H, 5,94; N, 16,51%.
δ (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,35 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,80 (2H, t),
2,92 (4H, m), 4,21 (2H, q), 5,79 (2H, s), 7,30 (3H, m), 7,39 (1H, D), 7,84 (5H, m), 12,29 (1H, s). LRMS: m/z 594 (M+l)+.
Příklad 49
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(2-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-26CZ 299633 B6
Získán jako bílý prášek (88 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 93 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkl. 1.
Nalez.: C, 56,37; H, 6,14; N, 14,03. C28H33N7O6S; CH3CO2CH(CH3)2 vyžaduje C, 56,80; H, 6,21; N, 14,05%. δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,36 (2H, q), 6,24 (2H, s), 6,70 (IH, d), 7,14 (IH, d), 7,44 (2H, m), 7,84 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
io Příklad 50
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl-l-(2-nitrobenzyl)-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (76 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 94 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,15; H, 5,83; N, 15,06. C30H37N7O7S vyžad. C, 56,33; H, 5,83; N, 15,33%. δ (CDCh): 1,04 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, t), 2,57 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,26 (2H, t), 6,24 (2H, s), 6,68 (IH, d), 7,18 (IH, d), 7,46 (2H, d), 7,86 (IH, d), 8,12 (IH, d), 8,90 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 640 (M+l)+.
Příklad 51
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bělavá tuhá látka (46 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 95 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,10; H, 5,55; N, 16,01. C28H33N7O6S vyžad. C, 56,46; H, 5,58; N, 16,46%. δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,68 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,24 (4H, m), 4,37 (2H, q), 5,84 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,52 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,16 (IH, s), 8,18 (2H, d), 10,92 (IH, s).
Příklad 52 40 l-(2-Aminobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Raney niklový katalyzátor (300 mg) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny 45 z příkladu 49 (240 mg, 0,4 mmol) v methanolu (40 ml) a směs byla hydrogenována při 345 kPa a 50 °C po dobu 20 hodin, pak byla ponechána zchladnout a zfiltrována. Filtrační vložka byla promyta methanolem (50 ml) a sloučené methanolové roztoky byly odpařeny za sníženého tlaku.
Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethammethanol 50 (95:5) jako eluentu načež následovala krystalizace z ethylacetátu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (190 mg) jako bílý prášek.
Nalez. C, 58,98; H, 6,20; N, 17,25. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDCh): Ι,θθ (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10
-27CZ 299633 B6 (4H, m), 4,39 (2H, q), 4,78 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,58 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,85 (IH, s).
Příklad 53 l-(2-Aminobenzyl)-5-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ío Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (54 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 50 za použití postupu z příkladu 52 s výjimkou, že byl použit ethylacetát:methanol (95:5) jako chromatografický eluent a ethanol jako krystalizační rozpouštědlo.
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,57 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,78 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,08 (IH, m), 7,18 (IH, d), 7,57 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,81 (IH, s), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 54
-(2-Aminobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l -ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l ,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
By! získán jako bílá tuhá látka (88 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 51 za použití postupu z příkladu 52.
Nalezeno: C, 59,38; H, 6,28; N, 17,00. C28H35N7O4S vyžad. C, 59,45; H, 6,24; N, 17,33%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,87 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,36 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,13 (IH, d), 7,26 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,83 (IH, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 55
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(2-methansulfonamidobenzyl)-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Methansulfonylchlorid (31 μί, 0,40 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku 40 nadepsané sloučeniny z příkladu 52 (150 mg, 0,27 mmol) v pyridinu (3 ml) a směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s vodou (10 ml) a výsledná suspenze extrahována dichlormethanem (40 ml celkem).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal 45 oranžový olej, který byl vyčištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:methanol:0,88 vodný amoniak (94:5:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (62 mg) jako bílá pěna.
Nalez.: C, 54,03; H, 5,87; N, 14,70. C29H37N7O6S2 vyžad. C, 54,10; H, 5,79; N, 15,23%. 50 δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,66 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (7H, m), 4,39 (2H, q), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (IH, m), 7,60 (IH, d), 7,72 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,80 (IH, s), 9,68 (IH, s), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 664 (M+l)+.
-28CZ 299633 B6
Příklad 56
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(2-methansulfonamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
1M roztok tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (0,27 ml, 0,27 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 98 (145 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po dalších 20 hodinách při teplotě místnosti byla přidána voda (5 ml) a výsledná směs extrahována ethylacetátem (celkem 20 ml).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal žlutý olej, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:methanol:0,88 vodný amoniak (94:5:1) jako eluentu, načež následovala krystalizace z ethylacetátu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (83 mg) jako bílá tuhá látka.
Nalezeno: C, 53,89; H, 6,00; N, 14,09. C3,H4iN7O7S2 vyžaduje C, 54,13; H, 6,01; N, 14,25%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (IH, s), 2,56 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (7H, m), 3,57 (2H, m), 4,28 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (IH, m), 7,60 (IH, d), 7,70 (IH, d), 7,84 (1H, d), 8,82 (IH, s), 9,68 (IH, s), 10,99 (IH, s).
Příklad 57
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-(4-methansulfonamidobenzyl)-3-n25 propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (64 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 54 za použití postupu z příkladu 55.
Nalez.: C, 51,10; H, 6,01; N, 13,85. C29H37N7O6S2 vyžad. C, 51,23; H, 6,08; N, 14,42%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,94 (5H, m), 3,12 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,15 (4H, m), 7,38 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,75 (IH, s), 10,94 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 664 (M+l)+.
Příklad 58
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl)l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako jemná bílá tuhá látka (39 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 99 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 51,72; H, 5,42; N, 14,85. C28H35N7O6S2; H2O vyžad. C, 51,92; H, 5,76; N, 15,14%. 45 δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,64 (3H, t), 2,28 (3H, m), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,37 (2H, q), 4,75 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,84 (3H, m), 8,84 (IH, s), 10,90 (IH, s).
Příklad 59
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-methyl-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7El-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-29CZ 299633 B6
Byl získán jako žlutohnědá tuhá látka (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 42 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (DMSOd6): 1,30 (3H, t), 2,20 (3H, s), 2,50 (7H, m), 3,06 (4H, m), 4,14 (2H, q), 5,66 (2H, s), 5 7,06 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, d), 7,78 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (1H, d),
11,58. LRMS: m/z 542 (M+18)+.
Příklad 60
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl}-3-methyl-2-(pyridin-2yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutohnědá pěna (47 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 42 a l-(2-hydroxy15 ethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,52 (3H, t), 2,50 (3H, s), 2,55 (2H, t), 2,76 (4H, m), 3,24 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,24 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,98 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,72 (1H, s).
Příklad 61
5-[2-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridm-2-yl)25 methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvý olej (19 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 43 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 56,44; H, 5,76; N, 17,86. C26H31N7O4S; H2O vyžad. C, 56,16; H, 5,94; N, 17,64%. δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,12 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,86 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,78 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Příklad 62
3-Ethyl-5-[5-(piperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 18 a piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 57,40; H, 5,81; N, 17,91. C26H3|N7O4S; H2O vyžad. C, 57,13; H, 5,90; N, 17,94%. δ (CDC13): 1,14 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,01 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,00 (6H, m), 4,22 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,82 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,78 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 538 (M+l)+.
Příklad 63
5-[5-(Piperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-trifluoracetát
-30CZ 299633 B6
Trifluoroctová kyselina (4 ml) byla přidána do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 44 (388 mg, 0,6 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, pak odpařena za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan:methanol:0,88 vodný amoniak (97:3:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (65 %) jako tuhá látka.
Nalezeno: C, 51,93; H, 5,14; N, 14,42. C27H33N7O4S; CF3CO2H vyžaduje C, 52,32; H, 5,14; N, 14,73%. δ (DMSOd6): 0,86 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,12 (8H, m), 4,14 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,21 (IH, d), 7,34 (IH, m), 7,41 (IH, d), 7,80 (2H, m), 7,92 (IH, s), 8,12 (IH, s), 8,51 (IH, d), 11,74 (IH, s). LRMS: m/z 573 (M+18)+.
Příklad 64
5-{5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (58%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a l-(2-methoxyethyljpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,45; H, 6,45; N, 16,08. C30H39N7O5S; 0,35 H2OH vyžad. C, 58,49; H, 6,50;
N, 15,92%. δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,59 (6H, m), 2,98 (2H, m), 3,12 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,42 (2H, t), 4,23 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,22 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,83 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 65
5-[5-(4-Karbamoylmethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bleděžlutá pěna (16%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-karbamoylmethylpiperazinu (Indián J. Chem., 1984, 23B, 650) za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,64 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,02 (2H, s), 3,12 (4H, m), 4,28 (2H, t), 5,69 (2H, s), 6,66 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,18 (IH, d), 7,23 (IH, m), 7,63 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,59 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 609 (M+l)+.
Příklad 66
2-(3-Methoxypyridm-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxy45 fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (82 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 48 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 57,60; H, 6,23; N, 15,92. C29H37N7O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 57,60; H, 6,33;
N, 16,21%. δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,09 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,44 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,07 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,14 (2H, m), 7,78 (IH, d), 8,06 (IH, d), 8,66 (IH, s), 10,45 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M)+.
-31 CZ 299633 B6
Příklad 67
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(3-methoxypyridin-2-yl)methyl3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (85 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 48 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,19; H, 6,49; N, 15,62. C3oH39N705S; 0,50 H2O requires C, 58,23; H, 6,52; N, 15,85%. δ (CDC13): 0,98 (6H, m), 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,07 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,15 (2H, m), 7,68 (IH, d), 8,06 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,44 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 68
2-(6-Aminopyridin-2-yl)methyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 49 za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 58,20; H, 6,61; N, 17,77. C29H38N8O4S; 0,60 CH3OH vyžad. C, 57,91; H, 6,63; N, 18,25%. δ (CDCb): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,79 (2H, t), 2,04 (2H, t), 2,42 (2H, m), 2,56 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,42 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,30 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,35 (IH, m), 7,83 (IH, d), 7,79 (IH, s), 8,50 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 595 (M+l)+.
Příklad 69
2-(l-Methylimidazol-2-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 52 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDCb): 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,67 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Příklad 70
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-methylimidazol-2-yl)methyl3-n-propyl-2,6-Alihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (70 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 52 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,67; H, 6,65; N, 18,54. C28H38N8O4S: 0,60 H2O vyžad. C, 56,66; H, 6,66; N,
18,88%. δ (CDCb): 1,00 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,10 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,23 (2H, t), 5,68 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,14 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
-32CZ 299633 B6
Příklad 71
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(l-methylimidazol2-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 52 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 2,74 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,32 (IH, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 3,12 (6H, m), 3,56 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,24 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,84 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,15 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,75 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
Příklad 72
5-[5-(4-K.arbamoylmethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(l-methylimidazol2-yl)methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (17 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 51 a 1-karbamoyl20 methylpiperazinu (Indián J. Chem., 1984, 23B, 650) za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,68 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,04 (2H, s), 3,14 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, t), 5,37 (IH, s), 5,90 (2H, s), 6,66 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,87 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 612 (M+l)+.
Příklad 73
2-(3,5-DimethylizoxazoM-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxy30 fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (34 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 55 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,19; H, 6,37; N, 16,19. C28H37N7O5S; 0,35 H2O vyžad. C, 56,82; H, 6,42; N, 16,66%. δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,57 (4H, m), 4,23 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,74 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 74
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 55 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 55,98; H, 6,44; N, 15,50. C29H39N7O6S vyžad. C, 56,75; H, 6,41; N, 15,98%.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,32 (IH, s), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,57 (2H, m), 4,26 (2H, t), 5,30 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,77 (IH, s), 10,65 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
-33CZ 299633 B6
Příklad 75
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (80 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 57 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 52,52; H, 5,40; N, 17,54. C24H29N7O4S2 vyžad. C, 53,02; H, 5,38; N, 18,03%. δ (CDC13): 1,60 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,10 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,52 (IH, s). LRMS: m/z 544 (M+l)+.
Příklad 76
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(meíhylthiazol-4-yl)methyl-3n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (43 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 58 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,42; H, 6,13; N, 16,24. C27H35N7O4S2 vyžad. C, 55,36; H, 6,02; N, 16,74%. δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,70 (3H, s), 3,05 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,62 (2H, s), 6,90 (IH, s), 7,16 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Příklad 77
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 60 a 1-methyl35 piperazinu za použití postupu z příkl. 1.
δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,02 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,84 (2H, m), 8,76 (IH, d), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Příklad 78
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-5-yl)45 methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (83 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 60 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 54,76; H, 6,36; N, 21,05. C27H37N9O4S; 0,50 H2O vyžad. C, 54,71; H, 6,46;
N, 21,27%. δ (CDCh): 1,00 (6H, m), 1,15 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,12 (6H, m), 4,02 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,13 (IH, d), 7,83 (IH, d), 7,85 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
-34CZ 299633 B6
Příklad 79
5-{5-[4-{2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (89 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 60 a l-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,36; H, 6,38; N, 20,15. C28H39N9O5S vyžad. C, 54,80; H, 6,41; N, 20,54%. ίο δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,58 (6H, m), 3,10 (4H, m),
3,30 (3H, s), 3,43 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,26 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,83 (2H, m), 8,77 (IH, s), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 614 (M+l)+.
Příklad 80
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[l-(2-methoxyethyI)-l,2,4-triazol-5-yl]methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (68 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 65 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,96; H, 6,59; N, 19,67. C29H4,N9O5S vyžad. C, 55,49; H, 6,58; N, 20,08. δ (CDC13): 1,00 (6H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,05 (6H, m), 3,26 (3H, s), 3,68 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,58 (2H, t), 5,73 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,80 (2H, m), 8,73 (IH, s), 10,54 (IH, s). LRMS: m/z 628 (M+l)+.
Příklad 81
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(3-methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (49%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 728 a 1-methyl35 piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,08 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,61 (2H, s), 7,12 (IH, d), 7,79 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,65 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)
Příklad 82
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)45 methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrÍmidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (47 %) z nadepsané sloučeniny z přípr. 79 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkl. 1.
Nalezeno: C, 52,44; H, 5,63; N, 19,48. C25H32N8O5S; H2O vyžad. C, 52,25; H, 5,96; N, 19,50%. δ (DMSOd6): 0,93 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,98 (2H, t), 4,20 (2H, q), 5,76 (2H, s), 7,36 (IH, d), 7,81 (IH, d), 7,85 (IH, s), 11,80 (IH, s). LRMS: m/z 557 (M+l)+.
-35 CZ 299633 B6
Příklad 83
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl}-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (56 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 79 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 53,15; H, 6,14; N, 17,98. C26H34N8O6S vyžaduje C, 53,23; H, 5,84; N, 19,10%. δ (CDCh): 1,03 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,60 (2H, t), 4,38 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,16 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,77 (IH, d), 10,61 (IH, s). LRMS: m/z 587 (M+l)+.
Příklad 84
2-(2-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (91 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 76 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno C, 54,43; H, 6,06; N, 19,46. C26H34N8O5S vyžad. C, 54,72; H, 6,01; N, 19,64%. δ (DMSOd6): 0,94 (6H, m), 1,74 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,98 (2H, t), 4,12 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,38 (IH, d), 7,80 (IH, d), 7,84 (IH, s), 11,79 (IH, s). LRMS: m/z 571 (M+l)+.
Příklad 85
5-[5-{4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (70 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 76 a 1-ethylpiperazinu 35 za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 54,85; H, 6,16; N, 18,69. C27H36N8O5S; 0,25 H2O vyžad. C, 55,04; H, 6,24; N, 19,02%. δ (CDCh): 0,98 (6H, m), 1,09 (3H, t), 1,83 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,37 (2H, q), 2,49 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,58 (2H, s), 7,10 (IH, d), 7,78 (IH, d), 8,72 (IH, s), 10,53 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M)+.
Příklad 86
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(5-methyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (86 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 87 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 53,22; H, 6,00; N, 18,06. C27H36N8O6S; 0,25 H2O; 0,10 CH3CO2CH2CH3 vyžad. C, 53,60; H, 6,12; N, 18,25%. δ (CDCh): 1,04 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,58 (5H, m), 2,61 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,60 (2H, m), 4,26 (2H, t), 5,63 (2H, s), 7,18 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,79 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
-36CZ 299633 B6
Příklad 87
2-Benzyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Triethylamin (64 μΐ, 46 mmol), formiát sodný (32 mg, 0,46 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (17 mg, 0,015 mmol) byly přidány do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 88 (200 mg, 0,32 mmol) ve směsi acetonitrilu (1,5 ml) a dimethylsulfoxidu (1,5 ml) pod dusíkem a výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin, pak odpařena za ío sníženého tlaku. Zbytek byl suspendován v solance (10 ml) a suspenze extrahována ethylacetátem (celkem 30 ml).
Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vysušen sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:methanol:0,88 vodíš ný amoniak (95:5:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (84 mg) jako bezbarvá guma.
(CDC13): 0,95 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,39 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,10-7,36 (6H, m), 7,82 (1H, d), 8,78 (1H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 551 (M+l)+.
Příklad 88
2-(4-Brombenzyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 89 a 1-methylpiperazinu pomocí postupu z příkl. 1.
Nalez.: C, 52,80; H, 5,38; N, 12,83. C28H33BrN6O4S; 0,50 H2O vyžaduje C, 52,64; H, 5,37; N, 13,16%. δ (CDC13): 0,93 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,64 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,22 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,48 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,14 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,76 (1H, s), 10,62 (1H, s).
Příklad 89
2-(4-Brombenzyl-5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl]-3-n40 propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (66%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 89 a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 52,13; H, 5,37; N, 12,42. C29H35BrN6O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 52,05; H, 5,43; N, 12,57%. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,20 (4H, m), 3,66 (2H, m), 4,39 (2H, q), 5,50 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,81 (1H, d), 8,77 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS: m/z 659 (M+l)+.
Příklad 90
2-(4-K.arbamoylbenzyl)-5-[2_ethoxy-5-(4-methylpiperazin— l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-37CZ 299633 B6
Byl získán jako bílá pěna (28 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 92 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,76; H, 6,04; N, 15,56. (WW 0,50 CH2C12 vyžaduje C, 55,78; H, 5,71; N, 15,44%. δ (CDClj): 0,93 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,59 (2H, s), 7,17 (IH, d), 7,25 (3H, m), 7,80 (3H, m), 8,78 (IH, s), 10,69 (IH, s). LRMS: m/z 594 (M+l)+.
ío Příklad 91
5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (82 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 96 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez.: C, 55,96; H, 5,54; N, 16,27. C28H33N7O6S vyžad. C, 56,46; H, 5,58; N, 16,46%. δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,14 (IH, d), 7,35 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,20 (2H, d), 8,78 (IH, s), 10,68 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Příklad 92
5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]fenyl}-2-(4-nitrobenzyl)-3-npropyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutý olej (90%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 96 a l-(2-hydroxyethyl)30 piperazinů za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,83; H, 5,61; N, 15,46. C29H35N7O7S; 0,50 H2O vyžad. C, 54,88; H, 5,72; N, 15,45%. δ (CDCh): 0,96 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,55 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,58 (2H, m), 4,39 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,17 (IH, d), 7,33 (2H, d), 7,82 (IH, d), 8,20 (2H, d), 8,78 (IH, s), 10,70 (IH, s).
Příklad 93
2-(4-Aminobenzyl)-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonylfenyl]-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvá pěna (77 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 91 za použití postupu z příkladu 52.
Nalezeno: C, 58,51; H, 6,18; N, 16,76. C28H35N7O4S; 0,50 H2O vyžad. C, 58,52; H, 6,31; N, 17,06%. δ (CDC13): 0,83 (3H, t), 1,64 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,69 (2H, s), 4,36 (2H, q), 5,43 (2H, s), 6,62 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,76 (IH, s), 10,58 (IH, s).
-38CZ 299633 B6
Příklad 94 l-(N-Ethylkarbamoylmethyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l_ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako hnědá tuhá látka (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 102 a 1-methy lpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,08 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,49 ίο (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,29 (2H, m), 4,25 (2H, t), 5,23 (2H, s), 6,14 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,87 (IH, s), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Příklad 95 l-[N-(2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl]-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 103 a 1-methylpiperazinu za 20 použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,60; H, 6,87; N, 16,02. C27H39N7O6S vyžad. C, 54,98; H, 6,67; N, 16,03%. δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,43 (4H, m), 4,29 (2H, t), 5,28 (2H, s), 6,42 (IH, s), 7,18 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,93 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)+.
Příklad 96
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-(morfolin-4-ylkarbonylmethyl)3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako béžová tuhá látka (59 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 104 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,25; H, 6,50; N, 14,72. C28H39N7O6S; H2O vyžad. C, 54,27; H, 6,67; N, 15,82%. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,73 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,45 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Příklad 97
5-[5-(4-Methylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-1 -[(1 S)-(morfolin-4-ylkarbonyl)45 ethyl]-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 109 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 55,16; H, 6,58; N, 15,39. C29H4,N7O6S; 0,25 CH2C12 vyžad. C, 55,16; H, 6,57;
N, 15,39%. δ (CDClj): 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,87 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,64 (6H, m), 4,27 (2H, t), 6,16 (IH, q), 7,18 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
-39CZ 299633 B6
Příklad 98
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l-[(lR)-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (54%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 112 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,26; H, 6,91; N, 15,20. C29H4,N7O6 vyžad. C, 56,57; H, 6,71; N, 15,92%. δ (CDC13): io 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,87 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,56 (4H, m),
2,97 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,64 (6H, m), 4,27 (2H, t), 6,18 (IH, q), 7,18 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,89 (IH, s), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Příklad 99
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfěnyl]-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (41 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (8H, m), 2,92 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,68 (2H, t), 7,17 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,88 (IH, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
Příklad 100
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-l -(2-morfolin-4-ylethyl)-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 57,44; H, 7,22; N, 15,86. C29H43N7O5S vyžad. C, 57,88; H, 7,20; N, 16,29%. δ (CDC13): 1,00 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,52 (8H, m), 2,86 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,16 (IH, d), 7,84 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 603 (M+l)+.
Příklad 101
5-{5-[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyřěnyl}-l-(2-morfolin-4-yl45 ethyl)-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (35 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 114 a l-(2-methoxyethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,41; H, 7,11; N, 15,07. C30H45N7O5S: 0,30 H2O vyžad. C, 56,55; H, 7,21; N, 15,39%.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,58 (4H, m),
2,86 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,60 (4H, m), 4,24 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,84 (IH, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 633 (M+l)+.
-40CZ 299633 B6
Příklad 102
2-(N-Ethylkarbamoylethyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-npropyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 105 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,59; H, 6,62; N, 16,32. C26H37N7O5S; 0,70 H2O vyžad. C, 54,57; H, 6,76; N, 16,13%. δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,11 (4H, m), 3,29 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,99 (2H, s), 6,23 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,86 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,72 (IH, s). LRMS: m/z 560 (M+l)+.
Příklad 103
2-[N-(2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl]-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 106 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,67; H, 6,69; N, 15,89. C27H39N7O6S vyžad. C, 54,98; H, 6,67; N, 16,03%. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,40 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,41 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,01 (2H, s), 6,38 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,68 (IH, s). LRMS: m/z 590 (M+l)+.
Příklad 104
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(morfolin-4-ylkarbonylmethyl)3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 107 a 1-methylpiperazinu za 35 použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,74; H, 6,46; N, 15,72. C28H39N7O6S; 0,20 CH2C12 vyžad. C, 54,75; H, 6,42; N, 15,85%. δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,65 (4H, m), 3,72 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,21 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,81 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Příklad 105
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[( 1 S)-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 110a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 54,57; H, 6,52; N, 15,15. C29H4iN7O6S; 0,36 CH2C12 vyžad. C, 54,56; H, 6,51;
N, 15,17%. δ (CDCb): 1,01 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,64 (4H, m), 4,27 (2H, t), 5,60 (IH, q), 7,16 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,79 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
-41 CZ 299633 B6
Příklad 106
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-[(lR)-(morfolin^:l-ylkarbonyl)ethyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 113 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,55; H, 6,85; N, 15,18. C29H4iN7O6S; 0,16 CH2C12 vyžad. C, 55,65; H, 6,62; N, 15,58%. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,90 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,47 (4H, m), 3,00 (2H, m), 3,09 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,66 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,59 (IH, q), 7,17 (IH, d), 7,83 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,63 (IH, s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Příklad 107
5-[5-(4-Methylpiperazin-2-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-npropyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (52 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 115 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 56,44; H, 7,16; N, 16,07. C28H41N7O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 56,36; H, 7,09; N, 16,43%. δ (CDCb): 1,θ2 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,98 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (8H, m), 2,98 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,66 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,16 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,56 (IH, s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
Příklad 108
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfbnyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-npropyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutý olej (24 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 115 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 57,04; H, 7,28; N, 15,46. C29H43N7O5S; 0,50 H2O vyžad. C, 57,03; H, 7,26; N, 16,05%. δ (CDCb): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (8H, m), 3,00 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,68 (4H, m), 4,23 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,14 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,56 (IH, s). LRMS: m/z 603 (M+l)+.
Příklad 109 45
5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-2-(2-morfolin-4-ylethyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 115 a l-(2-hydroxy50 ethyl)piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,05; H, 7,02; N, 15,31. C29H43N7O6S vyžad. C, 56,38; H, 7,02; N, 15,87%. δ (CDCb): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,30 (IH, s), 2,48 (6H, m), 2,60 (4H, m), 2,96 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,57 (2H, t), 3,70 (4H, M), 4,24 (2H, t), 4,38 (2H, t), 7,17 (IH, d), 7,82 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 619 (M+l)+.
-42CZ 299633 B6
Příklad 110 l-[2-(4-Methylpiperazin-2-yl)ethyl]-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (43 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 116 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 56,20; H, 7,43; N, 17,78. C^NgChS; 0,20 CH2C12 vyžad. C, 56,38; H, 7,24; N, 18,14%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,46 (8H, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (4H, m), 3,12 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,55 (IH, s). LRMS: m/z 602 (M+l)+.
Příklad 111
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(2-pyrazol-l-ylethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (45 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 118 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,62; H, 6,59; N, 19,05. C28H38N8O4S vyžad. C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23%. δ (CDCh): 0,82 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,11 (3H, t), 1,44 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,48 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,64 (2H, t), 4,76 (2H, t), 6,02 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,08 (IH, d), 7,54 (IH, s), 7,79 (IH, m), 8,70 (IH, s), 10,69 (IH, s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Příklad 112
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-(l,2,3-triazol-lyl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (57 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 120 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 55,13; H, 6,44; N, 21,41. C27H37N9O4S vyžad. C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60%. δ (CDCh): 0,82 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,51 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,58 (2H, t), 3,04 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,76 (2H, t), 5,04 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,63 (IH, s), 7,80 (2H, d), 8,72 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 113 45
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-(l,2,4-triazoll-yl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (33 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 120 a 1-methylpipera50 zinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 54,58; H, 6,24; N, 21,57. C26H35N9O4S vyžad. C, 54,82; H, 6,19; N, 22,13%. δ (CDCh): 0,86 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,08 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,70 (2H, t), 4,90 (2H, t), 7,12 (IH, d), 7,66 (IH, s), 7,78 (IH, d), 7,92 (IH, s), 8,70 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
-43CZ 299633 B6
Příklad 114
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[2-( 1,2,4-triazol-l yl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (37 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 122 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 55,14; H, 6,37; N, 21,14. QvHjvN^S vyžad. C, 55,56; H, 6,39; N, 21,60%. δ (CDC13): 0,87 (3H, t), 0,98 (3H, m), 1,14 (3H, t), 1,57 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,05 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,68 (2H, t), 4,88 (2H, t), 7,12 (IH, d), 7,66 (IH, s), 7,80 (IH, d), 7,92 (IH, s), 8,70 (IH, s), 10,60 (IH, s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Příklad 115
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,620 dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (36 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 123 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDCh): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, m), 1,11 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,85 (3H, t), 3,08 (4H, m), 4,20 (2H, t), 7,13 (IH, d), 7,58 (IH, d), 7,74 (3H, m), 8,17 (IH, d), 8,82 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 116
2-(2-Aminofenyl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z příkladu 115 (622 mg, 102 mmol), 10% palladia.na aktivním uhlí (100 mg), ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (30 ml) byla hydrogenována při tlaku 345 kPa a teplotě 50 °C po dobu 3 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla zfiltrována, pak byl filtrát sloučen s ethylacetátovými promývkami filtrační vložky a odpařen za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (100 %) jako bílý prášek.
δ (CDCh): 0,87 (3H, t), 0,98 (3H, m), 1,12 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,01 (2H, q), 2,38 (2H, m), 2,48 (4H, m), 2,90 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, t), 6,86 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,27 (IH, d), 7,81 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,62 (IH, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Příklad 117
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(2-methansulfonamidofenyl)-3n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Methansulfonylchlorid (0,156 ml, 2,0 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 116 (583 mg, 1,0 mmol) v pyridinu (8 ml) pod atmosférou dusíku a výsledný roztok byl míchán při 50 °C po dobu 18 hodin, pak odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu, pak byla oddělena organická fáze, promyta solankou, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pěna byla vyčištěna sloupcovou
-44CZ 299633 B6 chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsi dichlormethammethanol (100:0 až 99:1 až 98:2 až 97:3), čímž se získala nadepsaná sloučenina (32 %) jako krémová pěna.
Nalez: C, 53,96; H, 6,01; N, 14,38. C3oH39N706S2; 0,60 H2O vyžad. C, 53,89; H, 6,06; N, 14,67%. δ (CDC13): 0,91 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,75 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (4H, m), 2,93 (2H, t), 3,07 (3H, s), 3,09 (4H, m), 4,29 (2H, t), 7,16 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,57 (1H, t), 7,82 (2H, d), 8,80 (1H, s), 10,74 (1H, s). LRMS: m/z 658 (M+l)+.
io Příklad 118
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-{4-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 124 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,27 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,83 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,46 (2H, d), 8,84 (1H, s), 10,75 (1H, s). LRMS: m/z 596 (M+l)
Příklad 119
2-(4-Aminofenyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (71 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 118 za použití postupu z příkladu 116.
δ (CDC13): 0,89 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,22 (2H, t), 6,76 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,83 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,59 (1H, s). LRMS: m/z 566 (M+l)+.
Příklad 120 l-(4-Methansulfonamidofenyl)-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (55 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 119 a methansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117.
Nalez. C, 53,05; H, 5,72; N, 14,94. C3oH39N706S2; 0,20 H2O vyžad. C, 53,08; H, 5,71; N, 14,84%. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (7H, m), 4,28 (2H, t), 6,90 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,85 (1H, d), 8,83 (1H, s), 10,72 (1H, s). LRMS: m/z 644 (M+l)+.
Příklad 121
5-[5-{4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-45 CZ 299633 B6
Byl získán jako žlutá tuhá látka (82 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 124 a 1-ethylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,44 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,31 (2H, t), 7,18 (IH, d), 7,80 (2H, d), 7,86 (IH, d), 8,46 (2H, d), 8,88 (IH, s), 10,79 (IH, s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Příklad 122
2-(4-Aminofenyl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (64 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 121 za použití postupu 15 z příkladu 116.
δ (CDC13): 0,91 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,49 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,28 (2H, t), 6,80 (2H, d), 7,18 (IH, d), 7,32 (2H, d), 7,83 (IH, d), 8,86 (IH, s), 10,64 (IH, s). LRMS: m/z 580 (M+l)+.
Příklad 123
2-(4-Ethansulfonamidofenyl)-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n25 propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako růžová tuhá látka (52 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 122 a ethansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117.
Nalez. C, 55,07; H, 6,18; N, 14,39. C31H4,N7O6S2 vyžad. C, 55,42; H, 6,15; N, 14,59%. δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,22 (2H, t), 7,18 (2H, d), 7,43 (3H, m), 7,82 (2H, d), 8,80 (IH, s), 10,70 (IH, s). LRMS: m/z 672 (M+l)+.
Příklad 124
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-[4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (28 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 122 a 2-propansulfonylchloridu za použití postupu z příkladu 117.
Nalezeno: C, 53,59; H, 6,15; N, 13,34. C32H43N7O6S2; 0,17 H2O vyžad. C, 53,64; H, 6,53; N, 13,68%. δ (CDC13): 0,92 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,42 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,38 (IH, m), 4,22 (2H, t), 7,18 (2H, d), 7,45 (3H, m), 7,80 (2H, d), 8,80 (IH, s), 10,71 (IH, s). LRMS: m/z 686 (M+l)+.
Příklad 125
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-pyrimidin-2-yl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-46CZ 299633 B6
Byl získán jako bílá pěna (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 125 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,13 5 (4H, m), 3,46 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,18 (IH, d), 7,40 (IH, m), 7,85 (IH, d), 8,88 (IH, s), 8,92 (2H, m), 10,70 (IH, s). LRMS: m/z 553 (M+l)+.
Příklad 126
2-Cyklobutylmethyl-5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propy 1—2,6— dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (84 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 126 a 1-methy lpipera15 zinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDCb): 1,01 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (6H, m), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,98 (3H, m), 3,12 (4H, m), 4,33 (4H, m), 7,15 (IH, d), 7,81 (IH, d), 8,79 (IH, s), 10,54 (IH, s). LRMS: m/z 529 (M+l)+.
Příklad 127
2- Cyklobutylmethyl-5-[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl25 2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (56 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 127 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 59,24; H, 7,01; N, 15,24. ^LbsNsCbS vyžad. C, 59,76; H, 7,06; N, 15,44%. δ (CDCb): 1,04 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,90 (6H, m), 2,06 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,98 (3H, m), 3,12 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,30 (2H, d), 7,14 (IH, d), 7,80 (IH, d), 8,78 (IH, s), 10,54 (IH, s). LRMS: m/z 543 (M+l)+.
Příklad 128
5-[5-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-oxidopyridin-2-yl)methyl3- n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (50 až 55%, 152 mg, 0,44 mmol) byla přidána do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 6 (108 mg, 0,19 mmol) v dichlormethanu (5 ml) pod dusíkem a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (20 ml), promyta postupně 5% vodným roztokem disiřičitanu sodného (20 ml), 10% vodným roz45 tokem uhličitanu draselného (20 ml) a solankou (15 ml), pak vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pěna byla vyčištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol:0,88 vodný amoniak (100:1:1 až 100:3:1), čímž se získala nadepsaná sloučenina (36 mg) jako oranžová tuhá látka.
(CDCb): 1,00 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,79 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,28 (3H, m), 2,48 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,12 (4H, m), 4,27 (2H, t), 5,82 (2H, s), 6,79 (IH, d), 7,22 (3H, m), 7,85 (IH, d), 8,30 (IH, d), 8,80 (IH, s), 10,66 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
-47CZ 299633 B6
Příklad 129
5-[5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(l-oxidopyridin-2-yl)methyl-3n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (63 %) z nadepsané sloučeniny z příkladu 12 za použití postupu z příkladu 128.
Nalezeno: C, 57,04; H, 6,14; N, 15,80. C29H37N7O5S; 0,25 CH2C12 vyžad. C, 56,95; H, 6,13; N, 15,89%. δ (CDC13): 0,99 (6H, m), 1,19 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,09 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,80 (2H, s), 6,89 (IH, d), 7,20 (3H, m), 7,83 (IH, d), 8,28 (IH, d), 8,80 (IH, s), 11,63 (IH, s). LRMS: m/z 596 (M+l)+.
Příklad 130
3-Ethyl-5_[2-(2-methoxyethoxy)-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (85 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 133 a 1-methylpiperazinu za použití postupu z příkladu 1.
Nalezeno: C, 55,82; H, 5,84; N, 16,54. C27H33N7O5S; 0,75 H2O vyžad. C, 55,80; H, 5,98; N, 16,87%. δ (CDC13): 1,30 (3H, t), 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,42 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,07 (IH, d), 7,14 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,81 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,70 (IH, s), 10,86 (IH, s). LRMS: m/z 569 (M+2)+.
Příklad 131
3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 133 a 1-ethylpiperazinu za 35 použití postupu z příkladu 1.
Nalez. C, 57,08; H, 6,04; N, 16,51. C28H35N7O5S; 0,50 H2O vyžaduje C, 56,93; H,6,14; N, 16,60%. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,39 (2H, q), 2,53 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,10 (4H,m), 3,59 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,41 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,08 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,82 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,70 (IH, s), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Příprava 1
Ethy 1—3 —ethyl— 1 H-pyrazol-5-karboxylát
Ethanolický roztok ethoxidu sodného (21 % hm/hm., 143 ml, 0,39 mol) byl přidán po kapkách do míchaného ledem chlazeného roztoku diethyloxalátu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) pod dusíkem a výsledný roztok byl míchán po dobu 15 minut. Pak byl po kapkách přidán butan-2-on (39 ml, 0,44 mol), chladicí lázeň byla odstraněna, reakční směs míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a pak po dobu 6 hodin při 40 °C, pak byla znovu zavedena chladicí lázeň.
-48CZ 299633 B6
Pak byla přidána po kapkách ledová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol), výsledný roztok míchán po dobu 30 minut při 0 °C, po kapkách přidán hydrazinhydrát (20 ml, 0,44 mol) pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a při ní udržována po dobu 18 hodin předtím, než byla odpařena za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (100 ml), pak byla organická fáze oddělena, promyta vodou (2x 100 ml), vysušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (66,0 g). δ (CDCh): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s).
LRMS: m/z 160 (M+l)+.
Příprava 2 15
3—Ethyl— 1 H-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10 M, 100 ml, 1,0 mol) byl přidán po kapkách do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu 1 (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu a výsledný roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 4 hodin.
Chladná reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 200 ml, zředěna vodou (200 ml) a tato směs byla promyta toluenem (3x 100 ml). Výsledná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, bílá sraženina jímána a vysušena sáním, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (31,1 g).
δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
Příprava 3
4-Nitro-3-n-propyl-l H-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dýmavá kyselina sírová (17,8 ml) byla přidána po kapkách do míchané ledem chlazené dýmavé 35 kyseliny dusičné (16,0 ml), výsledný roztok byl ohřát na 50 °C, pak byla přidána po částech
3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568, 16,4 g, 0,106 mol) během 30 minut, přičemž se udržovala reakční teplota pod 60 °C. Výsledný roztok byl zahříván po dobu 18 minut při 60 °C, ponechán zchladnout a pak nalit na led. Bílá sraženina byla jímána, promyta vodou a vysušena sáním, čímž se získala nadepsaná sloučenina (15,4 g),
t.t. 170 až 172 °C.
Nalez. C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C7H9N3O4 vyžad. C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
Příprava 4
3-Ethyl-4-nitro-l H-pyrazol-5-karboxylové kyselina
Byla získána z nadepsané sloučeniny z přípravy 2 analogickým postupem s přípravou 3 jako hnědá tuhá látka (64 %).
δ (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
-49CZ 299633 B6
Příprava 5
4-N itro-3-n-propyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 3 (15,4 g, 0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin a pak byla chladná reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s tetrahydrofuranem (2x 50 ml) a následně suspendován v tetrahydrofuranu (50 ml), pak byla míchaná suspenze ochlazena ledem a zpracována s plynným amoniakem po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (50 ml) a výsledná směs odpařena za sníženého ío tlaku, čímž se získala tuhá látka, která po trituraci vodou a vysušení sáním poskytla nadepsanou sloučeninu. (14,3 g), t.t. 197 až 199 °C.
Nalez.: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C7H,oN403 vyžad. C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (IH, s), 8,00 (IH, s).
Příprava 6
3-Ethyl-4-nitro-1 H-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 4 analogicky s přípravou 5 jako bílá tuhá látka (90 %).
δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (IH, s), 7,60 (IH, s), 7,90 (IH, s). LRMS: m/z 185 25 (M+l)+.
Příprava 7
4-Amino-3-n-propyl-l H-pyrazol-5-karboxamid
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 5 (10,0 g, 0,050 mol), 10% palladia na aktivním uhlí (1,5 g) a ethanolu (400 ml) byla bydrogenována po dobu 18 hodin při 345 kPa a 50 °C a pak byla zfiltrována. Filtrát byl sloučen s ethanolovou promývkou (200 ml) filtrační vložky a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž se získala oranžová tuhá látka, která při krystalizaci ze směsi ethylacetát:methanol poskytla nadepsanou sloučeninu (6,8 g) jako bílou tuhou látku, t.t. 196 až 201 °C.
Nalez. C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C7H12N4O; 0,25 H2O vyžad. C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%. δ (DMSOd6): 0,88 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,00 (IH, s), 7,12 (IH, s), 12,20 (IH, s).
Příprava 8
4-Amino-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 6 analogicky s přípravou 7 jako hnědá tuhá látka (80 %).
δ (DMSOd6): 1,08 (3H, t), 2,45 (2H, q), 4,50 (IH, s), 6,88 (IH, s), 7,10 (IH, s), 7,26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+l)+.
-50CZ 299633 B6
Příprava 9
4-(2-n-Propoxybenzamido)-3-n-propyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid
Roztok 1-n-propoxybenzoylchloridu (57,6 g, 0,21 mol) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán po kapkách do míchané ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 7 (35,0 g, 0,208 mol) v suchém pyridinu (350 ml a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s toluenem (2x 100 ml) a výsledná hnědá tuhá látka byla triturována etherem (100 ml), čímž se získala nadepsaná ío sloučenina (83,0 g) jako béžová tuhá látka.
δ (CH3OHd4): 0,92 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 (IH, m), 7,18 (IH, d), 7,52 (IH, m), 8,04 (IH, d). LRMS: m/z 331 (M+l)+.
Příprava 10
3-Ethyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-l H-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z příkladu 8 analogicky s přípravou 9 jako béžová tuhá látka (68 %).
δ (DMSOde): 0,93 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,86 (2H, q), 2,71 (2H, m), 4,15 (2H, t), 7,06 (IH, m), 7,20 (IH, d), 7,20 (IH, s), 7,40 (IH, s), 7,50 (IH, m), 7,92 (IH, d), 10,20 (IH, s). LRMS:
m/z 317 (M+l)+.
Příprava 11
4-(2-Ethoxybenzamido)-3-n-propyl-l H-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 7 a 2-ethoxybenzoylchloridu, analogicky s přípravou 9 jako bílá tuhá látka (64 %), t.t. 209 až 211 °C.
Nalezeno: C, 60,73; H, 6,41; N, 17,80. C16H20N4O3 vyžad. C, 60,74; H, 6,37; N, 17,71%. ó(DMSOd6): 0,82 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,75 (2H, t), 4,27 (2H, q), 7,07 (lH,m), 7,22 (2H, m), 7,52 (2H, m), 8,00 (IH, d), 10,40 (IH, s), 12,96 (IH, s).
Příprava 12
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (93,0 g, 0,832 mol) byl přidán po částech do míchaného roztoku nadepsané 45 sloučeniny z přípravy 9 (83,0 g, 0,25 mol) v propan-2-olu (800 ml) pod dusíkem a směs byla zahřívána po dobu 18 hodin pod refluxem, pak ponechána ochladit. Byla přidána voda (100 ml) k vytvoření homogenního roztoku, který byl okyselen na pH 6 2M chlorovodíkovou kyselinou.
Výsledná bílá sraženina byla jímána a vysušena sáním, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (37,4 g).
Nalez.: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99. C17H20N4O2 vyžad. C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94%. δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,00 (4H, m), 3,04 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,07 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,30 (IH, s), 12,25 (IH, s). LRMS: m/z 313 (M+l)+.
-51 CZ 299633 B6
Příprava 13
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 10 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (85 %).
δ (DMSOd6): 0,95 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,84 (2H, q), 4,03 (2H, t), 7,06 (IH, m), 7,15 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,72 (1H, d), 11,83 (1H, s), 13,64 (1H, s). LRMS: m/z 299 (M+1)+.
Příprava 14
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 11 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (88%), t.t. 199 až 201 °C.
Nalezeno: C, 64,44; H, 6,19; N, 18,44. C,6HI8N4O2 vyžad. C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%. 20 δ (CDCh): 1,08 (3H, t), 1,65 (3H, t), 1,98 (2H, m), 3,04 (2H, t), 4,36 (2H, q), 7,10 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,50 (IH, m), 8,57 (IH, d), 11,36 (IH, s), 11,88 (IH, s).
Příprava 15
Alkylace 5-(2-alkoxyfenyl)-3-alkyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů obecných postupů, metody A až E, bylo použito pro N-alkylaci nadepsaných sloučenin z příprav 12, 13 a 14. V některých případech, jak NI- tak N2-izomery mohou být izolovány stejnou reakcí.
Metoda A
Alkylhalogenid (2,75 mmol) byl přidán do míchané suspenze pyrazolo[4,3-d]pyrimidinového substrátu (2,5 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (7,25 mmol) pod atmosférou dusíku a reakční směs byla zahřívána po dobu 72 hodin při 50 °C a pak ponechána ochladit. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (2x 25 ml) a sloučené extrakty vysušeny (síran draselný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Metoda B
60% hm/hm disperze hydridu sodného v minerálním oleji (0,39 mmol) byla přidána do míchaného ledem chlazeného roztoku substrátu (0,39 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině při 0 °C byl přidán alkylhalogenid (0,43 mmol) a reakční směs zahřívána po dobu 24 hodin při teplotě 45 °C a pak ponechána ochladit. Výsledná směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi ethylacetát (40 ml) a solanku (30 ml).
Organická fáze byla oddělena, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Metoda C
2M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (2,2 mmol) byl přidán po kap55 kách do míchaného ledem chlazeného roztoku substrátu (2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu
-52CZ 299633 B6 (8 ml) pod dusíkem a roztok míchán po dobu 1 h při 0 °C předtím, než byl ochlazen na -70 °C. Pak byl přidán alkylhalogenid (2 mmol), chladicí lázeň odstraněna a výsledný roztok míchán po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, pak odpařen za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (40 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), pak byla organická fáze separována, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Alternativně může být použit 0,5M roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu s bezvoio dým toluenem jako rozpouštědlem a alkylace může být prováděna při asi 40 °C po dobu 20 hodin.
Metoda D
Roztok substrátu (4,8 mmol), alkylhalogenidu (4,8 mmol) a Aliquatu (TM) 336 (150 mg) v dichlormethanu (80 ml) byl přidán do míchaného ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného (15 mmol) pod atmosférou dusíku. Dvojfázová směs byla živě míchána po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, pak byla vodná fáze oddělena a extrahována ethylacetátem (2,25 ml). Extrakty byly sloučeny s organickou fází a tento roztok vysušen (síran hořečnatý) a odpařen za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Metoda E
Trifenylfosfin (1,77 mmol) a alkanol (1,77 mmol) byly přidány do míchaného roztoku substrátu (1,60 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok byl ochlazen na -5 °C a po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,77 mmol), pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána po dobu 18 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (30 ml), pak byla organická fáze oddělena, sloučena s ethylacetátovým extraktem (50 ml) vodné fáze, vysušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Příprava 16
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (15 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyridinu, za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCI3): 1,18 (3H, t), 1,43 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,02 (2H, q), 4,18 (2H, t), 5,95 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,46 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,52 (IH, d), 8,58 (IH, d), 11,20 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Příprava 17
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(pyridin-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (22 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15D.
-53 CZ 299633 B6 δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,96 (2H, s), 6,99 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,17 (2H, m), 7,44 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,54 (IH, d), 8,58 (IH, d), 11,20 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Příprava 18
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (22 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
Výtěžek 43 % může být dosažen za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDCh): 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,99 (2H, m), 3,00 (2H, q), 4,17 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,00-7,14 (3H, m), 7,20 (IH, m), 7,42 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,58 (IH, d), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Příprava 19
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako bílá pěna (59 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,06 30 (2H,m), 7,15 (IH, m), 7,22 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,41 (IH, d), 8,59 (IH, d),
10,90 (IH, s). LRMS: m/z 390 (M+l)+.
Příprava 20
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2_(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyridinu 40 za použití postupu z přípravy 15D.
δ (CDCh): 0,98 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,74 (2H, s), 7,04 -7,16 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,64 (IH, m), 8,41 (IH, d), 8,59 (IH, d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Příprava 21
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]50 pyrimidin--7--on
Byl získán jako krémová pěna (32 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 3-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
-54CZ 299633 B6 δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,92 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,58 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,24 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,59 (2H, m), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 404 (M+l)+.
Příprava 22
4-(2-Fenylethenyl)pyridazin ío Chlorid zinečnatý (820 mg, 6 mmol) byl přidán do míchané směsi benzaldehydu (6,11 ml, 60 mmol) a 4-methylpyridazinu (2,83 g, 30 mmol) a výsledná směs zahřívána po dobu 20 hodin při 150 °C. Chladná reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan (40 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml), pak byla organická fáze oddělena, sloučena s dichlormethanovým extraktem (80 ml) vodné fáze, vysušena (síran sodný) a odpařena za sníženého tlaku. Zbylý bleděhnědý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethammethanol (99:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (3,65 g) jako bleděhnědá tuhá látka.
Nalezeno: C, 78,95; H, 5,52; N, 15,39. C12H10N2 vyžad. C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37%. δ (CDC13):
6,96 (IH, d), 7,45 (5H, m), 7,55 (2H, m), 9,12 (IH, d), 9,30 (IH, s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
Příprava 23
3-(2-Fenylethenyl)pyridazin
Byl získán jako tuhá látka (59 %) z 3-methylpyridazinu za použití postupu z přípravy 22.
Ó(CDC13): 7,12 (IH, d), 7,34 (3H, m), 7,56 (2H, d), 7,72 (IH, d), 8,379 (IH, s), 8,50 (IH, s), 30 8,60 (lH,s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
Příprava 24
4-(2-Fenylethenyl)pyrimidin
Byl získán jako tuhá látka (77 %) z 4-methylpyrimidinu za použití postupu z přípravy 22.
δ (CDC13): 7,06 (IH, d), 7,36 (4H, m), 7,58 (2H, m), 7,92 (IH, d), 8,69 (IH, d), 9,14 (IH, s).
Příprava 25
4-Hydroxymethylpyridazin
Ozón byl probubláván skrz míchaný roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 22 (3,60 g, 0,02 mol) v methanolu (150 ml) při -10 °C. Po 30 minutách byla směs pročištěna dusíkem, po částech byl přidán tetrahydroborát sodný (750 mg, 0,02 mol) a výsledný roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla okyselena 2M chlorovodíkovou kyselinou, pak byla alkalizována 0,88 vodným roztokem amoniaku a odpařena za sníženého tlaku. Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan: methanol (98:2 až 96:4) poskytlo nadepsanou sloučeninu (1,64g) jako hnědožlutě zbarvenou tuhou látku.
-55CZ 299633 B6
Nalezeno: C, 54,26; H, 5,42; N, 25,01. C5H6N2O vyžad. C, 54,54; H, 5,49; N, 25,44%. Ó(CDC13): 3,12 (IH, s), 4,82 (2H, s), 7,54 (IH, d), 9,12 (IH, d), 9,16 (IH, s). LRMS: m/z 111 (M+l)+.
Příprava 26
3- Hydroxymethylpyridazin io Byl získán jako tuhá látka (76 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 23 za použití postupu z přípravy 25.
δ (CDC13): 3,66 (IH, s), 4,92 (2H, s), 7,48 (2H, m), 9,06 (IH, d).
Příprava 27
4- Hydroxymethylpyrimidin
Byl získán jako žlutá tuhá látka (83 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 24 za použití postupu z přípravy 25.
δ (CDC13): 2,88 (IH, s), 4,78 (2H, s), 7,36 (IH, d), 8,72 (IH, d), 9,18 (IH, s).
Příprava 28
3-Chlormethylpyridazinhydrochlorid
Thionylchlorid (3,05 ml, 42 mmol) byl přidán do ledem chlazené buňky obsahující nadepsanou sloučeninu z přípravy 26 (920 mg, 8 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě místnosti, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s toluenem (40 ml), čímž se získala surová nadepsaná sloučenina (1,4 g) jako hnědá tuhá látka, která měla dostatečnou čistotu pro vytvoření volné báze požadované pro použití v následujících alkylačních reakcích.
δ (DMSOd6): 4,98 (2H, s), 7,80(1 H, m), 7,90 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,22 (1H, d).
Příprava 29
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako pěna (28 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 13 a přípravy 28 (volná báze) za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDC13): 1,33 (3H, t), 1,34 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,08 (2H, q), 4,18 (2H, t), 5,88 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,11 (IH, m), 7,46 (3H, m), 8,40 (IH, d), 9,15 (IH, d), 10,92 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
-56CZ 299633 B6
Příprava 30
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (25 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 28 (volná báze) za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDClj): 0,93 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,73 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,84 ίο (2H, s), 7,00 (IH, s), 7,08 (IH, m), 7,41 (3H, m), 8,38 (IH, d), 9,12 (IH, d), 10,90 (IH, s).
LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Příprava 31 15
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridazin^l-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako pryskyřice (13 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 25 za 20 použití postupu z přípravy 15E.
Nalezeno: C, 65,19; H, 5,99; N, 20,69. C22H24N6O2 vyžad. C, 65,33; H, 5,98; N, 20,78%. δ (CDC13): 0,99 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,85 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,92 (2H, t), 4,15 (2H, t), 5,77 (2H,s), 7,02 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,35 (IH, d), 7,44 (IH, m), 8,48 (IH, d), 9,10 (IH, d), 9,16 (lH,s), 11,29 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Příprava 32
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidin-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (9 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12a přípravy 27 za použití postupu z přípravy 15E.
δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,94 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,61 (2H,s), 6,98 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,46 (IH, d), 9,18 (IH, s), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Příprava 33
2-[(2,4-Dichlorpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (40 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2,4-dichlor-5-chlormethylpyrimidinu (Annalen, 1966, 692, 119) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,14 (2H, t), 5,57 (2H,s), 7,00 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,13 (IH, s), 8,39 (IH, d), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 474 (M+l)+.
-57CZ 299633 B6
Příprava 34
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrimidin-5-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Nadepsaná sloučenina z přípravy 33 (523 mg, 1,1 mmol) byla přidána do roztoku triethylaminu (3,0 ml, 21,5 mmol) v ethanolu (25 ml), načež následoval přídavek 10% palladia na aktivním uhlí (150 mg) a směs byla hydrogenována po dobu 1 hodiny při 276 kPa při teplotě místnosti a pak zfiltrována. Filtrát byl sloučen s ethanolovou promývkou (20 ml) filtrační vložky a pak odpařen ío za sníženého tlaku.
Zbytek byl suspendován ve vodě (15 ml) a směs extrahována ethylacetátem (50 ml), pak byl extrakt vysušen (síran sodný) a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan:methanol (98:2) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (243 mg) jako krémová pěna.
δ (CDCh): 0,96 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,79 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,93 (2H, t), 4,13 (2H, t), 5,51 (2H,s), 7,01 (IH, d), 7,09 (IH, m), 7,43 (IH, m), 8,38 (IH, d), 8,63 (2H, s), 9,15 (IH, s), 10,91 (IH, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Příprava 35
3-Ethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]25 pyrimidin-7-on
Byl získán jako pěna (46 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 13 a 2-chlormethylpyrazinu (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049), za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,08 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,96 (2H, t), 3,06 (2H, q), 4,14 (2H, t), 5,66 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,08 (IH, m), 7,42 (IH, m), 8,37 (IH, d), 8,46 (IH, s), 8,50 (2H, s), 10,84 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Příprava 36
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (25 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlormethylpyrazinu (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 0,97 (3H, t), 1,08 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,66 (2H,s), 7,01 (IH, d), 7,10 (IH, m), 7,41 (IH, m), 8,39 (IH, d), 8,44 (IH, s), 8,50 (2H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 405 (M+l)+.
Příprava 37
4-(2-Ethoxybenzamido)-3-methyl-l H-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z 4-amino-3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (J. Org. Chem., 1956, 21, 833) a 2-ethoxybenzoylchloridu, analogicky s přípravou 9 jako bílý prášek (83 %).
-58CZ 299633 B6 δ (DMSOd6): 1,44 (3H, t), 2,28 (3H, s), 4,28 (2H, q), 7,06 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,48 (2H, m), 8,00 (1H, d), 10,46 (1H, s), 12,88 (1H, s). LRMS: m/z 289 (M+l)+.
Příprava 38
4-(2-Methoxybenzamido)-3-n-propyl-lL[-pyrazol-5-karboxamid
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 7 a 2-methoxybenzoylchloridu analogicky s příío pravou 9 jako bílý prášek (55 %).
δ (DMSOd6): 0,84 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,79 (2H, t), 4,00 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,28 (lH,s), 7,44 (1H, s), 7,54 (1H, m), 10,62 (1H, s). LRMS: m/z 303 (M+l)+.
Příprava 39
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 37 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (92 %).
δ (DMSOd6): 1,30 (3H, t), 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, q), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,68 (1H, d), 11,90 (1H, s), 13,68 (1H, s). LRMS: m/z 271 (M+l)+.
Příprava 40
5-(2-Methoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán z nadepsané sloučeniny z přípravy 38 analogicky s přípravou 12 jako bílá tuhá látka (71 %).
δ (DMSOd6): 0,92 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,80 (2H, t), 3,85 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d), 35 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, d), 11,47-11,94 (1H, br), 13,69-13,94 (1H, br). LRMS: m/z 285 (M+l)+.
Příprava 41
5-(2-Methoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (38 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 40 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 67,00; H, 5,60; N, 18,49. C21H21N5O2 vyžaduje C, 67,18; H, 5,64; N, 18,65%. δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,03 (3H, s), 5,96 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,16 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,48 (1H, d), 8,58 (1H, d), 10,88 (1H, s).
Příprava 42
5-(2-ethoxyfenyl)-3-methyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-59CZ 299633 B6
Byl získán jako bílá pěna (21 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalezeno: C, 65,30; H, 5,08; N, 18,79. C2oCi9N502: 0,30 H2O vyžad. C 65,49; H,5,39; 5 N, 19,09%, δ (CDCb): 1,59 (3H, t), 1,57 (3H, s), 4,28 (2H, q), 5,66 (2H, s), 7,08 (3H, m), 7,20 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,42 (IH, d), 8,59 (IH, D), 10,88 (IH, s). LRMS: m/z 362 (m+l)+.
io Příprava 43
5-(2-Methoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá krystalická tuhá látka (29%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 40 a 2-chlormethylpyridinu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalez. C, 66,93; H, 5,61; N, 18,61. C2iH2]N5O2 vyžaduje C, 67,18; H, 5,64; N, 18,65%. δ (CDCb): 0,96 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,03 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,05 (2H, 2xd),
7,16 (7,21 (IH, m), 7,46 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,41 (IH, d), 8,58 (IH, d), 10,78 (IH, s), LRMS:
m/z 376 (M+l)+.
Příprava 44
5-[5-(4-t-Butoxykarbonylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin2- yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 20 a 1-t-butoxykarbonyl30 piperazinu za použití postupu z příkladu 1.
δ (CDCb): 0,96 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,40 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,03 (4H, m), 3,52 (4H, m), 4,26 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,21 (IH, m), 7,62 (IH, m), 7,82 (IH, d), 8,58 (IH, d), 8,78 (IH, s). 10,60 (IH, s), LRMS: m/z 652 (M+l)+.
Příprava 45
3- Methoxy-2-methylpyridin
Míchaný roztok 3-hydroxy-2-methylpyridinu (1,0 g, 9,2 mmol), fenyltrimethylamoniumbromidu (2,2 g, 11 mmol) a methoxidu sodného (550 mg, 11 mmol) v dimethylformamidu (10% ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin, pak byla chladná reakční směs promyta vodou (40 ml) a extrahována etherem (3 x 40 ml). Složené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpa45 řeny za sníženého tlaku, pak byl zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetát (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (190 mg) jako tuhá látka.
δ (CDCb): 2,34 (3H, s), 3,68 (3H), s), 6,93 (2H, m), 7,94 (IH, d). LRMS: m/z 124 (M+l)+
Příprava 46
2-Chlormethyl-3-methoxypyridin
-60CZ 299633 B6
Nadepsaná sloučenina z přípravy 45 (190 mg, 1,5 mmol) byla přidána do míchaného roztoku benzamidu (5 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla zahřáta na refluxní teplotu. Po částech byla přidána trichlorizokyanurová kyselina (190 mg, 0,82 mmol), pak byla reakční směs míchána pod refluxem po dobu 3 hodin, ponechána zchladnout a upravena vodou (2 ml) a 50% vodným roztokem hydroxidu draselného (3 ml). Oddělená vodná fáze byla promyta dichlormethanem (3x10 ml) a sloučené organické roztoky vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (180 mg) jako bezbarvý olej.
ίο δ (CDC13): 3,91 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,25 (8,20 (1H, d). LRMS: m/z 158 (M+l)+.
Příprava 47 l-(3-Methoxypyridin-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka 4%) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 46 za použití postupu z přípravy 15b.
δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,83 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,80 (3H, s), 4,16 (2H, t), 5,96 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,10 (3H, m), 7,41 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,48 (1H, d), 11,08 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Příprava 48
2-(3-Methoxypyridin-2-l)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (78 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a přípravy 46 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,98 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,06 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,39 (1H, m), 8,06 (1H, d), 8,38 (1H, d), 10,70 (1H, s), LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Příprava 49 40
2-(6-Pivaloylaminopyridin-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (78 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-brommethyl-645 pivaloylaminopyridinu (Chem. Lett., 1995, 61) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,99 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,36 (9H, s), 1,79 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,55 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,40 (1H, d), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 503 (M+l)+.
-61 CZ 299633 B6
Příprava 50
-(6-Pivaloylaminopyridin-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propy 1-1,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (12 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-brinnethyl-6pivaloylaminopyridinu (Chem. Lett., 1995, 61) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,32 (9H, s), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2,98 (2H, t), 4,17 (2H, t), 5,80 (2H, s), 6,70 (IH, d), 7,05 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7?46 (IH, m), 7,59 (IH, m), 7,99 (IH, s), 8,12 (IH, s), 8,52 (IH, d), 11,22 (IH, s), LRMS: m/z 503 (M+l)+.
Příprava 51 15 l-(l-Methylimidazol-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (21 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 20 2-chlormethyl-l-methylimidazolhydrochloridu (J. Chem. Soc., 1957, 3305) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCb): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,19 (2H, t), 6,04 (2H, s), 6,82 (IH, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,50 (IH, d), 11,26 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Příprava 52
2-( 1 -Methylimidazol-2-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (18%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 2-chlormethyl-l-methylimidazolhydrochloridu (J. Chem. Soc., 1957, 3305) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCb): 0,98 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,18 (2H, t), 5,67 (2H, s), 6,84 (IH, s), 7,02 (IH, d), 7,13 (IH, m), 7,44 (IH, m); 8,38 (IH, d), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Příprava 53 l-(3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H45 pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (44 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-chlormethyl3,5-dimethylisaxazolu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 65,40; H, 6,47; N, 16,53. C23H27N5O vyžaduje, 65,54; H, 6,49; N, 16,62%. δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,35 (3H. s), 2,52 (3H, s), 2,92 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,56 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 8,50 (IH, d), 11,16 (IH, s). LRMS: m/z 422 (M+l)+.
-62CZ 299633 B6
Příprava 54
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-methyl-l-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (72 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a 4-chlormethyl3,5-dimethylizoxazolu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 63,19; H, 5,55; N, 18,30. C20H21N5Cb vyžaduje C, 63,31; H, 5,58; N, 18,46%. δ (CDCb): 1,64 (3H, t), 2,34 (3H, s), 2,52 (6H, 2xs), 4,32 (2H,q), 5,54 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,51 (IH, d), 11,18 (IH, s). LRMS: m/z 380 (M+l)+.
Příprava 55 15
2-(3,5-DimethylizoxazolM-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (16%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-chlormethyl20 3,5-dimethylizoxazolu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 64,88; H, 6,41; N, 16,33. C23H27N5O3 vyžaduje C, 65,54; H, 6,49; N, 16,62%. δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,78 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,90 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,02 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,43 (lH,m m), 8,38 (IH? d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z 422 (M+l)+.
Příprava 56
1 -(2-Methy lth iazoMl-y ljmethy l-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propy 1-1,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (30%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze
4- chlormethyl-2-methylthiazolhydrochloridu, za použití postupu z přípravy 15D.
Nalez.: C, 61,32; H, 5,86; N, 16,08. C22H25N5O2S; 0,40 H2O vyžad. C, 61,35; H, 6,04; N, 16,26%. δ (CDC13: 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, s). LRMS: m/z424 (M+l)+.
Příprava 57
5— (2-Ethoxyfenyl)—3-methyl-2—(2-methylthiazol-4-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,345 d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (22 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 39 a volné báze 4-chlormethyl-2-methylthiazolhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalez.: C,59,47; H, 4,95; N, 18,10. C19H,9N5O2S vyžad. C, 59,83; H, 5,02; N, 18,36%. δ (CDC13): 1,58 (3H, t), 2,65 (3H, s), 2,69 (3H, s), 4,28 (2H, q), 5,60 (2H, s), 6,90 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,13 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,42 (IH, d), 10,85 (IH, s), LRMS: m/z 382 (M+l)+.
-63CZ 299633 B6
Příprava 58
2-(2-MethylthiazoM-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (10 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 4-chlormethyl-2-methylthioazolhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 61,90; H, 6,04; N, 15,95. C22H25N5O2S; 0,20 H2O vyžad. C, 61.86; H, 5,99; ίο N, 16,40%. δ (CDC13): Ι,θθ (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,04 (2H, t), 4,18 (2H, t), 5,63 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7,05 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 424 (M+l)+.
Příprava 59
-(1 -Methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (31%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 5-chlormethyl-l-methyl-h2,4-triazolhydrochloridu (J. Antibitics, 1993, 46, 1866), za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 7,83 (IH, s), 8,50 (IH, d), 11,27 (IH, s). LRMS: m/z408 (M+l)+.
Příprava 60
2-(l-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bezbarvá pěna (25%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 35 z 5-chlormethyl-l-methyl-l ,2,4-triazolhydrochloridu (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t), 5,72 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,84 (IH, s)m, 8,39 (IH, d), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)
Příprava 61 l-(2-Methoxyethyl)-l,2,4—triazol
2-Bromethylmethylether (6,7 ml, 0,072 mol) byl přidán do míchané ledem chlazené suspenze 1,2,4-triazolu (5,0 g, 0,072 mol) a uhličitan draselného (10 g, 0,72 mol) v acetonu (50 ml). Po dalších 3 hodinách byla chladicí lázeň odstraněna a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan: methanol (95:5) jako eluetu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (5,2 g) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (5,2 g) jako čirý olej.
-64CZ 299633 B6 δ (CDC13): 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 4,34 (2H, t), 7,92 (IH, s), 8,14 (IH, s). LRMS: m/z 128 (M+l)+.
Příprava 62
5-Hydroxymethyl-l -(2-methoxyethyl)-l ,2,4-triazol
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 61 (4,3 g, 0,034 mol) ve 40% vodném roztoku formalit) dehydu (5 ml, 0,098 mol) byl zahříván při 140 °C po dobu 18 hodin v utěsněné nádobě. Studená reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethammethanol (97:3) jako eluentu, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (87 %) jako olej.
δ (CDC13): 3,30 (3H, s), 3,76 (2H, t), 4,08 (IH, s), 4,41 (2H, t), 4,78 (2H, s), 7,85 (lh, s). LRMS: m/z 158 (M+l)+.
Příprava 63
5-Chlormethyl-l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazolhydrochlorid
Nadepsaná sloučenina z přípravy 62 (3,5 g, 0,022 mol) byla přidána do míchaného ledem chlazeného thionylchloridu (10 ml), pak byla chladicí lázeň odstraněna. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Azeotropická destilace zbytku s toluenem (50 ml) poskytla nadepsanou sloučeninu (4,6 g) jako žlutý olej. δ (CDC13): 3,32 (3H, s), 3,79 (2H t), 4,59 (2H, t), 5,15 (2H, s), 8,40 (IH, s), 10,09 (IH, s).
Příprava 64 l-[l-(2-Methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-yl]methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (30%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze nadepsané sloučeniny z přípravy 63 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,16 (3H t), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,84 (,2H, t), 3,26 (3H, s), 3,70 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,56 (2H, t), 6,00 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,44 (IH, m), 7,86 (IH, s), 8,39 (IH, d), 10,87 (IH, s). LRMS: m/z 452 (M+l)+.
Příprava 66 45
-(4-Methyl-l ,2,4-triazol-3-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (34%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze 50 3-chlormethyl-4-methyl-l ,2,4-triazolhydrochloridu (Chem.Pharm. Bull., 1994, 42, 85) za použití postupu z přípravy 15B.
-65CZ 299633 B6 δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,85 (2,03 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,10 (IH, s), 8,50 (IH, d), 11,28 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)+.
Příprava 67
-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propy 1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-n
Byl získán jako bělavá tuhá látka (24 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 3-chlormethyl1,2,4-oxadiazolu za použití postupu z přípravy 15D.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,19 (2H, t), 6,02 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, d), 8,66 (IH, s), 11,28 (IH, s). LRMS: m/z 395 (M+l)+.
Příprava 68
2-Benzyloxykarbonylmethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)_3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (45 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a benzylbromacetá25 tu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,89 (2H, t), 4,18 (2H, t) 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,13 (IH, m), 7,36 (5H, m), 7,46 (IH, m), 8,41 (IH, d), 10,87 (IH, s).
Příprava 69
2-Karboxymethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi35 din-7-on
10% palladium na aktivním uhlí (20 mg) bylo přidáno do roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 68 (207 mg, 0,45 mmol) v ethylacetátu (25 ml) a směs byla míchána pod atmosférou vodíku při 138 kPa po dobu 20 hodin a pak zfiltrována. Odpaření filtrátu za sníženého tlaku poskytlo nadepsanou sloučeninu (95 %) jako žlutý prášek.
δ (DMSOd6): 0,93 (6H, m), 1,71 (4H, m), 2,84 (2H, t), 4,03 (2H, t), 5,21 (2H, s), 7,09 (IH, m) 7,16 (IH, d), 7,48 (IH, m), 7,69 (IH, d), 11,52 (IH, s). LRMS: m/z 371 (,M+1)+.
Příprava 70
N-t-Butoxykarbonyl-N'-{2-[5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-2-yl]acetyl} hydrazin
Oxalylchlorid (0,33 ml, 3,8 mmol) byl přidán po kapkách do míchané ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 69 (0m70 g, 1,9 mmol) v dichlormethanu (7 ml), načež následoval přídavek dimethylformamidu (2 kapky), chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak byla odpařena za sníženého tlaku: Azeotropická
-66CZ 299633 B6 destilace zbytku s dichlormethanem (30 ml) poskytla požadovaný acylchlorid jako žlutou tuhou látku.
Tento meziprodukt byl přidán do míchaného roztoku t-butylkarbazátu (0,25 g, 1,9 mmol) atri5 ethylaminu (1,4 ml, 2,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak promyta 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml). Vodná promývka byla extrahována dichlormethanem (50 ml) a sloučené organické roztoky vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku. Vyčištění zbytku sloupcovou chromatografií za použití elučního gradientu hexan :ethylacetát (1:1 až 1:2) vytvořilo požadovanou sloučeninu io (0,29 g) jako oranžovou tuhou látku.
δ (CDC13): 1,06 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3?é2 (2H, t), 4,17 (2H, t), 5,20 (2H, s) 6,59 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 8,72 (IH, s), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 485 (M+l)+.
Příprava 71
N-{2-[5-{2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on20 2-yl]acetyl}hydrazinhydrochlorid
Míchaný led chlazený roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 70 (0,28 g, 0,58 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl nasycen chlorovodíkem a pak byla chladicí lázeň odstraněna. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,22 g) jako žlutá tuhá látka.
δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,72 (4H, m), 2,89 (2H, t), 4,02 (2H, t), 5,28 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d),m 7,48 (IH, m), 7,68 (IH, d), 11,58 (2H, s). RLMS: m/z 385 (M+l)+.
Příprava 72
2-(3-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl)methyl-5-(2-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok methoxidu sodného (62 mg, 1,16 mmol) v ethanolu (2 ml) byl přidán do míchaného roztoku acetamidinhydrochloridu (82 mg, 0,87 mmol) v ethanolu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 45 minut.
Další methoxid sodný (30 mg, 0,58 mmol) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 71 (220 mg, 0,58 mmol) v ethanolu (4 ml) a tato směs byla přidána do dříve připraveného ethanolického roztoku acetamidinu.
Reakční směs byla míchána pod refluxem po dobu 72 hodin, ponechána ochladit a zředěna vodou (15 ml), pak byla výsledná směs extrahována ethylacetátem (40 ml celkem) a sloučené organické roztoky vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku.
Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ether:methanol (97:3) až 90:10), čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (120 mg) jako bílá tuhá látka.
δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (,3H, s), 3,07 (2H, t), 4,16 (2H, t), 5,60 (2H, s), 7,02 (IH, d), 7,10 (IH, m), 8,39 (IH, d), 10,93 (IH, s), LRMS: m/z 408 (M+l)+.
-67CZ 299633 B6
Příprava 73
2-Kyanomethyl-5-(2-n-propoxyfenyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
2M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (4,42 ml, 8,0 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 12 (2,3 g, 7,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 minut předtím, než byl ochlazen na asi -70 °C. Po kapkách byl přidán bromacetonitril (0,54 ml, 7,7 mmol), chladicí io lázeň byla odstraněna a po dalších 20 hodin byla reakční směs pečlivě chlazena methanolem (5 ml) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethanu:methanolu (99:1 až 95:5), načež následovalo krystalizace ze směsi hexan: ethylacetát, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,89 g) jako bílá tuhá látka.
Nalezeno: C, 68,84; H, 5,98; N, 19,71; C19H2,N5O2 vyžad. C., 64,94; H, 6,02; N, 19,93%. δ (CDClj): 1,12 (6H, m), 1,98 (4H, m), 3,08 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,26 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, ,d), 11,00 (IH, s). LRMS: m/z 703 (2M+1)+.
Příprava 74
2-[5-(2-n-Propoxyfenyl)_3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-2-yl]acetamidoxim
Uhličitan sodný (199 mg, 1,9 mmol) a hydroxylamidhydrochlorid (260 mg, 3,7 mmol) byly přidány do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 73 (878 mg, 2,5 mmol) v 50% vodném ethanolu (10 ml) a směs zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin, a pak byla ponechána zchladnout. Výsledná sraženina byla jímána, promyta vodou (30 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (902 mg) jako bílá tuhá látka.
Nalezeno: C 59,23; H, 6,26; N, 21,51. C,9H24N6O3 vyžad. C, 59,36; H, 6,29; N, 21,865%. δ (DMSOd6): 0,94 (6H, m), 1,63 (4H, m), 2,92 (2H, t), 4,04 (2H, t), 4,94 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,17 (IH, d), 7,46 (IH, m), 7,68 (IH, d), 9,93 (lHm, s), 11,49 (IH, s). LRMS: m/z
385 (M+1)+.
Příprava 75
O-Acetyl-2-[5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyřazolo[4,3-d]pyrimidin7-on-2-yl]acetamidoxim
Acetanhydrid (336 μΐ, 3,38 mmol) byl přidán do roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 74 (684 mg, 1,69 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a směs byla míchána pod refluxem po dobu
3 hodin a pak ponechána zchladnout. Výsledná sraženina byla jímána, promyta etherem (20 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (650 mg) jako bílá tuhá látka.
Nalezeno: C, 59,02; H, 6,09; N, 19,58. C2iH26N6O4 vyžad. C, 59,14; H, 6,15; N, 19,71%. δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,66 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,95 (2H, t), 4,04 (2H, t), 5,05 (2H, s),
6,59 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,47 (IH, m), 7,68 (IH, d), 11,52 (IH, s), LRMS: m/z
427 (M+l)+.
-68CZ 299633 B6
Příprava 76
2-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 75 (630 mg, 1,50 mmol) v diglymu (5 ml) byl míchán pod refluxem po dobu 5 hodin, ponechán ochladit a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetát (34:66) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (520 mg) jako tuhá látka.
Nalezeno: C, 61,40; H, 5,86; N, 20,28. C21H24N6O3 vyžad. C, 61,75; H, 5,92; N, 20,57%. δ (DMSOd6): 0,95 (6H, m), 1,74 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,03 (2H, t), 5,76 (2H, s), 7,06 (IH, m), 7,16 (IH, d), 7,45 (IH, m), 7,66 (IH, d), 11,55 (IH, s). LRMS: m/z 409 (M+l)+.
Příprava 77
2-Kyanomethyl-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7on
Byl získán jako tuhá látka (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a bromacetonitrilu za použití postupu z přípravy 73.
δ (CDC13): 1,10 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,95 (2H, m), 3,08 (2H, t), 4,31 (2H, q), 5,28 (2H, s), 7,07 25 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, d), 11,01 (IH, s), LRMS: m/z 338 (M+l)+.
Přípravek 78
2-[5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-2-yl]acetamidoxim
Byl získán jako bílá tuhá látka (89 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 77 za použití postupu z přípravy 74.
δ (DMSOd6): 0,94 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,90 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,92 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,07 (IH, m), 7,14 (IH, d), 7,46 (IH, m), 7,68 (IH, d), 9,34 (IH, s), 11,53 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Příprava 79
5-(2-Ethoxyfenyl)-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Nadepsané sloučeniny z přípravy 78 (160 mg, 0,43 mmol) byla přidána do směsi acetanhydridu —(122 μΐ, 1,3 mmol), kyseliny octové (2,5 ml, 40 mmol) a toluenu (2 ml), pak byla výsledná směs míchána pod refluxem po dobu 18 hodin, ponechána ochladit a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan:ethylacetát (1:1 až 1:3), čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (45 mg) jako tuhá látka.
δ (DMSOd6): 0,92 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,97 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,76 (2H, s), 7,05 (1H, m), 7,14, (1H, d), 7,47 (1H, m), 7,64 (1H? d), 11,64 (1H, s).
Příprava 80
-69CZ 299633 B6
Benzy 1-1-benzy l-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxy lát
Benzylbromid (20,4 ml, 0,172 mol) byl přidán po kapkách během 5 minut do míchaného ledem chlazeného roztoku z přípravy 3 (17,0 g, 0,085 mol) a uhličitanu česného (56,1 g, 0,173 mol) v dimethylformamidu (150 ml) a pak byla chladicí lázeň odstraněna. Po dalších 19 hodinách byla přidána voda, (300 ml) a směs extrahována etherem (celkem 1000 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpaření za sníženého tlaku, čímž se získal olej, který po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentamethylacetát (95:5 až ío 90:10) poskytl nadepsanou sloučeninu (13,0 g) jako tuhou látku (stejně jako 2-benzylizomer (19,7 g)).
δ (CDCfi): 0,99 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,86 (2H, t), 5,30 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,17 (2H, m), 7,30 (8H, m). LRMS: m/z 397 (M+18)+.
Příprava 81
-Benzy Ml-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová kyselina
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 80 (13,0 g, 0,034 mol) a 6M vodného roztoku hydroxidu sodného (65 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin, ponechána ochladit, zředěna vodou (130 ml) a výsledná směs extrahována etherem (500 ml). Míchána vodná fáze byla zchlazena ledem, okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována dichlormethanm (500 ml celkem). Sloučené dichlormethanové extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (10,0 g) jako bílá tuhá látka, δ (CDCh): 1,10 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,78 (2H, m), 2,94 (2H, t), 5,78 (2H, s), 7,32 (5H, m).
Příprava 82 l-Benzyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Byl získán jako krémový prášek (79 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 81 za použití postupu z přípravy 5.
δ (CDCh): 1,00 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,90 (2H, t), 5,60 (2H, s), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 306 (M+18)+.
Příprava 83
4-Am ino-1 -benzy 1-3-n-propy lpyrazol-5-karboxamid
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 82 (7,0 g, 0,024 mol), dichlorátu chloridu cínatého (27,4 g, 0,122 mol) a ethanolu (140 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 h. Reakční směs byla ochlazena, zalkalizována nasyceným vodným roztokem uhličitanu amonného, zfiltrována a filtrát extrahován dichlormethanem (celkem 750 ml). Sloučené extrakty byly vysu50 šeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,8 g) jako oranžová tuhá látka.
δ (CDCh): 0,99 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,58 (2H? t), 2,94 (2H, s), 5,70 (2H, s), 7,24 (5H, m). LRMS: m/z 259 (M+l)+.
-70CZ 299633 B6
Příprava 84
5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoová kyselina 5
Roztavená 2-ethoxybenzoová kyselina (25,0 g, 0,150 mol) byla přidána do míchané ledem chlazené směsi thionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a chlorsulfonové kyseliny (41,3 ml, 0,621 mol), přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 25 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak nalita do míchané směsi ledu (270 g) a vody (60 ml), ío čímž se získala našedlá sraženina. Míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny, pak byl produkt jímán filtrací, promyt vodou a vysušen za vakua, čímž se vytvořila nadepsaná sloučenina (36,08 g).
Referenční vzorek, t.t. 115 až 116 °C, byl získán krystalizací ze směsi hexamtoluen.
Nalezeno: C, 41,02; H, 3,27. C9H9C1O5S vyžad. C, 40,84; H, 3,43%. δ (CDC13): 1,64 (3H, t), 15 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H, d).
Příprava 85
2-Ethoxy-5-(4_methylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzoová kyselina (a) jednostupňový postup
1-Methylpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 84 (34,4 g, 0,130 mol) ve vodě (124 ml) při asi 10 °C, přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 20 °C. Výsledný roztok byl ochlazen na asi 10°C a po 5 minutách začala krystalizace tuhé látky. Po dalších 2 hodinách byla tuhá látka jímána filtrací, promyta ledovou vodou a vysušena za vakua, čímž se získal surový produkt (36,7 g).
Vzorek (15,0 g) byl vyčištěn mícháním v refluxujícím acetonu po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenze byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a krystalická tuhá látka byla jímána filtrací a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (11,7 g), t.t. 198 až 199 °C, jejíž ’H NMR spektrum bylo identické se spektrem po produkt z následujícího postupu (b).
(b) dvoustupňový postup
Roztok nadepsané sloučeniny z přípravy 84 (50,0 g, 0,189 mol) v acetonu (150 ml) byl přidán po kapkách do míchané směsi 1-methylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a triethylaminu (28,9 ml, 0,207 mol), přičemž se udržovala teplota reakční směsi pod 20 °C. Během přídavku se vytvořila bílá krystalická tuhá látka a míchání pokračovalo po další 1,5 hodinu. Filtrace, následovaná promytím produktu acetonem a vysušením za vakua, poskytla podvojnou hydrochloridtriethylaminovou sůl nadepsané sloučeniny (78,97 g), t.t. 166 až 169 °C.
Nalezeno: C, 51,33; H 8,14; N, 9,06; Cl, 8,02. C14H2oN205S; C6HI5N; HCI vyžad. C,51,55;
H, 7,79; N 9,02; Cl, 7,61%. δ (DMSOd6): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, br, s), 2,86 (2H, br s), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (IH, d), 7,78 (IH, dd), 7,85 (IH, d).
Podvojná sůl (30,0 g) byla míchána ve vodě (120 ml) k vytvoření téměř čirého roztoku, z kterého rychle nastala krystalizace tuhé látky. Po 2 hodinách byla tuhá látka jímána na filtrací, promyta vodou a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (14,61 g) jako bílá tuhá látka. Referenční vzorek, t.t. 201 °C, byl získán rekrystalizací z vodného ethanolu.
Nalezeno: C, 51,09; Η, 6,1Y6; N, 8,43. C14H20N2O5S vyžaduje C,51,21; H, 6,14; N, 8,53%. δ (DMSOd6): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,84 (4H, br s), 4,20 (2H, q), 7,32 (IH, d),
7,8O(1H, dd), 7,86 (lH,d).
-71 CZ 299633 B6
Příprava 86 l-Benzyl-4-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzimido]-3-n-propylpyrazol-5karboxamid (Benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP, 7,6 g, 0,015 mol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsaných sloučenin z přípravy 83 (3,8 g, 0,015 mol) z přípravy io 85 (5,3 g, 0,15 mol) v dimethylformamidu (50 ml) a výsledný oranžový roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak nalit do vody (250 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (celkem 750 ml) a sloučené extrakty promyty postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml), vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se vytvořila oranžová tuhá látka. Krystalizace z ethanolu poskytla nadepsali nou sloučeninu (6,76 g) jako bílou krystalickou látku, t.t. 182 až 184 °C.
Nalezeno: C, 58,88; H, 6,27; N, 14,66. C28H36N6O5S vyžad. C, 59,14; H, 6,38; N, 14,78%. δ (CDC13): 0,97 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,47 (4H, m), 2,58 (2h, t), 3,08 (4H, m), 4,39 (2H, t), 5,62 (2H, s), 7,17 (1H, d), 7,26 (7H, m), 7,92 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,20 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Příprava 87 l-(4-Chlorbenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (62 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-chlorbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalez.: C 65,96; H, 5,80; N, 12,77, C24H25C1N4O2 vyžad. C, 65,97; H, 5,77; N, 12,82%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,95 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,74 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,26 (2h, d), 7,37 (2H, d), 7,44 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,20 (1H, s). LRMS: m/z 437 (M+l)+.
Příprava 88
1- (4-Chlorbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin40 7—on
Byl získán jako bílá kiystalická tuhá látka (77%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-chlorbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15 A.
Nalezeno: C, 65.34; H, 5,52; N, 13,38. C23H23NC1N4O2 vyžaduje C,65,32; H, 5,48; N, 13,25%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,63 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H, t), 4,32 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,28 (2H, d), 7,38 (2H,d), 7,46 (1H, m), 8,50 (1H, d), 11,20 (1H, s), LRMS: m/z 423 (M+l)+.
Příprava 89
2- (4-Brombenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on
-72CZ 299633 B6
Byl získán jako bezbarvý olej (54 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-brombenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,08 (2H, t), 4,08 (2H, q), 5,50 (2H, s), 7,08 (4H, m), 7,44 (3H, m), 8,38 (IH, d), 10,89 (IH, s). LRMS: m/z 484 (M+18)+.
Příprava 90 l-(2-K.yanobenzyl)-5-{2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (17 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-kyanobenzylbromidu 15 za použití postupu z přípravy 15D.
Nalezeno: C, 69,58;; H, 5,60; N, 16,90. C24H23N5O2 vyžad. C, 69,72; H, 5,61; N, 16,94 %. δ (CDCh): 1,03 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,98 (2H, t), 4,30 (2H, q), 6,03 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,16 (IH, m), 7,36 (IH, m), 7,45 (2H, m), 7,68 (IH, d), 8,54 (IH, d), 11,20 (IH, s). LRMS: m/z 414 (M+l)+.
Příprava 91 l-(4-K.arbamoylbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (73 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-karbamoylbenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15 A.
Nalez: C. 66,22; H, 5,81; N, 16,06, C24H25N5O3 vyžad. C, 66,81; H, 5,84; N, 16,23%. δ (CDCh): 1,02 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,59 (IH, s), 5,82 (2H, s), 6,00 (IH, s), 7,05 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,45 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,52 (IH, d), 11,24 (IH, s). LRMS: m/z 432 (M+l)+.
Příprava 92
2-(4-Karbamoylbenzyl)-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]40 pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (47%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-karbamoylbenzylbromidu za použití postupu z přípravy 15B.
Nalez.: C, 66,10; H, 5,78; N, 16,02. C^H^NjCh; 0,07 CH3CO2CH2CH3 vyžad. C, 66,63; H, 5,89; N, 16,00%. δ (CDCh): 0,95 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,86 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,59 (2H, s), 5,68 (IH, s), 6,12 (IH, s), 7,03 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,26 (2H, d), 7,45 (IH, m), 7,79 (2H, d), 8,40 (IH, d), 10,92 (IH, s). LRMS: m/z 432 (M+l)+.
Příprava 93
5-(2-Ethoxyfenyl)-l-(2-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on
-73 CZ 299633 B6
Byl získán jako našedlá tuhá látka (39%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 2-nitrobenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15 A.
Nalezeno: C, 63,62; H, 5,32; N, 16,07. C23H23N5O4. vyžad. C, 63,73; H, 5,35; N, 16,16%. δ (CDCb): 1,05 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,92 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,32 (2H, q), 6,25 (2H, s), 6,70 (IH, d), 7,06 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,45 (3H, m), 8,14 (IH, d), 8,54 (IH, d), 11,24 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Příprava 94 l-(2-Nitrobenzyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimÍdin-7-on
By! získán jako bílá tuhá látka (46%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-nitrobenzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, t), 4,20 (2H, t), 6,24 20 (2H, s), 6,66 (IH, d), 7,04 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,45 (3H, m), 8,14 (IH, d), 8,54 (IH, d), 11,26 (IH, s), LRMS: m/z448 (M+l)+.
Příprava 95
5-(2-Ethoxyfenyl)-l-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on
Byl získán jako krystalická tuhá látka (61 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-nitro30 benzylchloridu za použití postupu z přípravy 15A.
Nalezeno: C, 63,59; H, 5,31; N, 16,02. C23H23N5O4 vyžad. C, 63,73; H, 5,35; N, 16,16%. δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,84 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 7,52 (2H, d), 8,18 (2H, d), 8,50 (IH, d), 11,26 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Příprava 96
5-(2-Ethoxyfenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (30%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a 4-nitrobenzylbromidu za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDCb): 0,98 (3H, t), 1,76 (2H, m), 2,90 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,14 (IH, m), 7,36 (2H, d), 7,46 (IH, m), 8,20 (2H, d), 8,41 (IH, d), 10,98 (IH, s). LRMS: m/u 434 (M+l)+.
Příprava 97 l-(2-Aminobenzyl)-5-{5-[4-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-npropoxyfenyl}-3-n-propyl-l,6_dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-74CZ 299633 B6
Imidazol (39 mg, 0,57 mmol) a t-butyldimethylsilylchlorid (69 mg, 0,40 mmol) byl přidány do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 53 (233 mg, 0,38 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Byla přidána voda (5 ml), vodná fáze byla oddělena a extrahována dichlormethanem (20 ml), pak byly sloučené organické roztoky vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku.
Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentan:ethylacetát (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (212 mg) jako bezio barvý olej.
(CDCh): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,52 (2H, tj, 2,62 (4H, m), 2,95 (2H,t), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, t), 4,26 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,70 (1H, s), 10,98 (1H, s). LRMS: m/z 724 (M+l)+.
Příprava 98
5-{5-[4-(2-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-l-(2methansulfonamidobenzyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Methansulfonylchlorid (24 μΐ, 0,30 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 97 (200 mg, 0,28 mmol) v pyridinu (3 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl upraven vodou (10 ml) a výsledná suspenze extrahována ethylacetátem (celkem 40 Ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získal žlutý olej, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentan:ethylacetát (1:1) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (145 mg) jako bezbarvý olej.
δ (CDCh): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,02 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,52 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,08 (4H, m), 3,66 (2H, t), 4,26 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,18 (2H,m), 7,36 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,80 (1H, d), 9,70 (1H, s), 10,98 (1H, s), LRMS: m/u 802 (M+l)+.
Příprava 99
5-(2-Ethoxyfenyl)-3-n-propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl)-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyri40 midin-7-on
Byl získán jako tuhá látka (51%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 154 a 4-sulfamoylbenzylchloridu (J. Med. Chem., 1986, 29, 1814) za použití postupu z příprava 15 A.
Nalezeno: C, 58,78; H, 5,37; N, 14,83. C23H25N5O4S vyžad. C, 59,08; H, 5,39; N, 14,98%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,79 (2H, t), 4,14 (2H, q), 5,78 (2H, s), 7,04 (1H, m). 7,16 (1H, d), 7,28 (2H, s), 7,28 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,66 (1HZ, d), 7,78 (2H, d), 12,02 (1H, s). LRMS: m/z 468 (M+l)+.
Příprava 100 l-Benzyloxykarbonylmethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
-75CZ 299633 B6
Byl získán jako bílá tuhá látka (28 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a benzylromacetátu za použití postupu z příprava 15D.
δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 3H, t), 1,90 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,21 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,06 (IH, d), 7,17 (lH,m), 7,33 (5H, m), 7,47 (IH, m), 8,50 (IH, d), 11,23 (IH, s), LRMS: m/z 461 (M+l)+.
ío Příprava 101 l-Karboxymethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H_pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako béžová tuhá látka (92%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 100 za použití postupu z přípravy 69.
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,91 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,41 (2H,s), 7,06 (IH, d), 7,17 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,51 (IH, d), 11,36 (IH, s). LRMS: m/z 371 (M+l)+.
Příprava 102 l-(N-Ethylkarbamoylmethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
N-Methylmorfolin (91 pmol, 0,83 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 101 (93 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a výsled30 ný roztok byl ochlazen v ledové lázni. Byl přidán ethylaminhydrochlorid (24 mg, 0,30 mmol), 1hydroxybenzotriazolhydrát (41 mg, 0,3 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (73 mg, 0,38 mmol), pak byla výsledná směs nechána ohřát na teplotu místnosti, míchá na po dalších 20 hodin a odpařena za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (10 ml) a 2M chlorovodíkovou kyselinu (10 ml), oddělená vodná fáze byla promyta ethylacetátem (10 ml) a sloučené organické roztoky byly postupně promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (89 mg) jako krémová tuhá látka.
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,36 (2H, m), 4,19 (2H, t), 5,23 (2H, s), 6,22 (IH, s), 7,06 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,49 (IH, m), 8,52 (,1H, d), 11,29 (IH, s). LRMS: m/z 398 (M+l)+.
Příprava 103 l-[N-(2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (44%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 101 a 2-methoxyethylaminu za použití postupu z přípravy 102.
-76CZ 299633 B6 δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,42 (4H, m), 4,21 (2H, t), 5,29 (2H, s), 6,45 (IH, s), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, d), 7,48 (IH, m), 8,50 (IH, d), 11,27 (IH, s). LRMS: m/z 428 (M+l)+.
Příprava 104 l-(Morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (95 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 101a morfolinu za použití postupu z přípravy 102.
δ (CDCb): 1,03 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,50 - 3,78 15 (8H, m), 4,19 (2H, t), 5,45 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,50 (IH, d), 11,20 (IH, s), LRMS: m/z 440 (M+l)+.
Příprava 105
2-(N-Ethylkarbamoylmethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílý prášek (58%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a ethylaminhydro25 chloridu za použití postupu z přípravy 102:
δ (CDCb): 1,10 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,30 (2H, m), 4,99 (2H, s), 6,23 (IH, s), 7,07 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,48 (IH, m), 8,42 (IH, d), 11,00 (IH, s), LRMS: m/z 398 (M+l)+.
Příprava 106
2-[N-(2-Methoxyethyl)karbamoylmethyl]_5-(2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-2,6-dihydro35 7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako krémová pěna (74 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a 2-methoxyethylaminu za použití postupu z přípravy 102.
δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,40 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,00 (2H, s), 6,40 (IH, s), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,43 (IH, d), 10,97 (IH, s). LRMS: m/z 428 (M+l)+.
Příprava 107 l-(Morfolin^4-ylkarbonylmethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3- n-propyl-2,6-dihydro- 7H-pyrazolo [4,3—d] pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (55 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 69 a morfolinu za použití postupu z přípravy 102.
-77 CZ 299633 B6 δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,91 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,66 (8H, 4,17 (2H, t), 5,20 (2H, s), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,45 (IH, m), 8,41 (IH, d), 10,36 (IH, s). LRMS: m/z 440 (M+l)+.
Příprava 108
4-((2S)-Chlorpropanoyl)morfolin io N-Methylmorfolin (1,5 ml, 13,8 mmol) následovaný 1-hydroxybenzotriazolem (1,483 g, 11,0 mmol) a l-{3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (2,317 g, 12,0 mmol), byly přidány do míchaného ledem chlazeného roztoku S-(-)-2-chlorpropionové kyseliny (1,0 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) a výsledný roztok byl míchán při asi 0 °C po dobu 45 minut. Pak byl přidán morfolin (2,4 ml, 27,6 mmol), chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 66 hodin, pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu, pak byla separována organická fáze promyta solankou, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexan:ethylacetát (3:1a pak 2:1) jako eluentů, čímž se získala nadepsaná sloučenina (57 mg) jako bezbarvý olej.
[a]25D + 51° (c = 0,1, CH3OH). δ (CDCh): 1,67 (3H, d), 3,42-3,89 (8H, m), 4,53 (IH, q). LRMS: m/z 198 (M+NH4)+.
Příklad 109
-[(1 S)-(Morfolin-4-ylkarbonyl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (44 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 108 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,78 (3H, d), 1,88 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,40-3,74 (8H, m), 4,20 (2H, t), 6,18 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, m), 11,24 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Příprava 110
1 -[(1 S]-(Morfol in-4-ylkarbonyl)ethy l]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propy l-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (33 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 108 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,05 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,66 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,58 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,47 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,94 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Příprava 111
4-((2R)-Chlorproanoyl)morfolin
-78CZ 299633 B6
Byl získán jako bleděžlutý olej (16 %) z R-(+)-2-ehlorpropionové kyseliny a morfolinu za použití postupu z přípravy 108.
[a]25D - 46° (c = 0,1, CH3OH). δ (CDC13): 1,69 (3H, d), 3,49-3,87 (8H, m), 4,53 (IH, q), 5 LRMS: m/z 195 (M+NH4)+.
Příprava 112 ίο 1 -[(1 RýýMorfolin-4-y lkarbonyljethy l-5-(2-n-propoxyfeny 1)—3—n—propy I—1,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (8 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 111 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,79 (3H, d), 1,91 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,40-3,76 (8H, m), 4,20 (2H, t), 6,19 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,18 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,52 (IH, d), 11,24 (IH, s). LRMS: m/u 454 (M+l)+.
Příprava 113
2-[(lR)-(Morfolin^4-ylkarbonyl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutý prášek (23 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 111 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,82 (3H, d), 1,92 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,3é 30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,63 (4H, m), 4,19 (2H, t), 5,59 (IH, q), 7,06 (IH, d), 7,16 (IH, m), 7,45 (IH, m), 8,40 (IH? d), 10,95 (IH, s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Příprava 114 l-(2-Morfolin-4-ylethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7I-l-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako čirý olej (40 %) z nadepsané sloučenin z přípravy 12 a volné báze z 4-(2-chlor40 ethyl)morfolinhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,88 (2H? t), 2,93 (2H, t), 3,62 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, m), 7,4č (IH, m), 8,50 (lHm d), 10,65 (IH, s). LRMS: m/z427 (M+2)+.
Příprava 115
2-(2-Morfolin-4-ylethyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,350 d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá pěna (24%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a volné báze z4-(2chlorethylmorfolinhydrochloridu za použití postupu z přípravy 15B.
-79CZ 299633 B6
Nalezeno: C, 63,90; H, 7,33; N, 16,21. C23H3,N5O3; 0,10 CH2C12 vyžad. C, 63,93; H, 7,25; N, 16,14%. δ (CDCh): 1,06 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,52 (4H, m), 3,00 (4H, m), 3,69 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,04 (IH, d), 7,14 (IH, m), 7,45 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,85 (IH, s), LRMS: m/z 426 (M+l)+.
Přípravy 116
2-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H10 pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (17%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a l-(2-chlorethyl)-4methylpiperazinu (Europ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77) za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 1,05 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,86 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,44 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,03 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,85 (IH, s). LRMS: m/z 439 (M+l)+.
Příprava 117
-(2-Chlorethyl)pyrazol l-Brom-2-chlorethan (6,0 ml, 72 mmol) byl přidán po kapkách pod atmosférou dusíku do rázně 25 míchané ledem chlazené směsi pyrazolu (5,0 g, 73 mmol), uhličitanu draselného (10,0 g, mmol) a acetonu (95 ml). Po 3 hodinách byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs míchána při teplotě místnosti po další 3 dny, pak byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan:methanol (97:3) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,62 g), jako čirý olej.
δ (CDC13): 3,90 (2H, m), 4,42 (2H, m), 6,23 (IH, s), 7,63 (IH, s), 7,65 (IH, s). LRMS: m/z 131 (M+l)+.
Příprava 118
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-(2-pyrazol-l-ylethyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (63 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 117 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCh): 0,82 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,56 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,64 (2H, m), 4,78 (2H, m), 6,02 (IH, s), 6,88 (IH, s), (IH, s), 7,00 (IH, d), 7,04 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,50 (IH, m), 8,36 (IH, m), 10,58 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+l)+.
Příprava 119 l-(2-Chlorethyl)-l,2,3-triazol
Methoxid sodný (7,0 g, 121 mmol) byl přidán do míchaného ledem chlazeného roztoku 1,2,3-triazolu (8,4 g, 121 mmol) v methanolu (125 ml), načet následoval přídavek po kapkách 1-brom— 2-chlorethanu (10,0 mmol, 121 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla
-80CZ 299633 B6 míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dní, pak byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (125 ml) a solanku (100 ml), pak byla oddělená organická fáze vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethammethanol (96:4) jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,19 g) jako čitý olej.
δ (CDC13): 3,88 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,50 (IH, s), 7,60 (IH, s), LRMS: m/z 132 (M+l)+.
ío Příprava 120
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-[2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a přípravy 119, za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDClj): 0,82 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, t), 4,08 (2H, t), 4,72 (2H, t), 5,04 (2H, t), 7,00 (IH, d), 7,00 (IH, d), 7,04-7,08 (2H, m), 7,40 (IH, m), 7,46 (IH, s), 8,38 (IH, d), 10,96 (IH, s). LRMS: m/z 408 (M+l)+.
Příprava 121
1—(2—Ch lorethyl)— 1,2,4-triazol
Byl získán jako čirý olej (22 %) z 1,2,4-triazolu a l-brom-2-chlorethanu za použití postupu z přípravy 117.
δ (CDC13): 3,79 (2H, m), 4,18 (2H, m), 7,84 (IH, s), 8,04 (IH, s).
Příprava 122
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-[2-( 1,2,4-triazol-l -yl)ethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá pěna (32 %) z nadepsaných sloučenin z přípravy 12 a přípravy 121 za použití postupu z přípravy 15B. δ (CDC13): 0,88 (3H, t), 1,11 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,60 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,68 (2H, t), 4,88 (2H, t), 7,00 (IH, d), 7,06 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,68 (IH, s), 7,92 (IH, s), 8,32 (IH, d), 10,90 (IH, s). LRMS: m/z408 (M+l)+.
Příprava 123 45
2-(2-Nitrofenyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Získán jako žlutý prášek (60 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-fluomitrobenzenu za 50 použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,90 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,76 (2H, m), 1,99 (2H, m)m, 2,84 (2H, t), 4,15 (2H, t), 7,01 (IH, d), 7,10 (IH, t), 7,43 (IH, t), 7,58 (IH, d), 7,70 (IH, t), 7,78 (IH, t), 8,16 (IH, d), 8,42 (IH, m), 10,93 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
-81 CZ 299633 B6
Příprava 124
2-(4-Nitrofenyl)-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako žlutá tuhá látka (72%) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 4-fluomitrobenzenu za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,12 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 ίο (IH, d), 7,18 (IH, t), 7,49 (IH, t), 7,84 (2H, d), 8,45 (3H, m), 11,03 (IH, s). LRMS: m/z 434 (M+l)+.
Příprava 125 15
5-(2-n-Propoxyfenyl)-3-n-propyl-2-pyrimidin-2-yl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (26 %) nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a 2-chlorpyrimidinu 20 za použití postupu z přípravy 15B.
δ (CDCb): Ι,θθ (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,48 (2H, t), 4,19 (2H, t), 7,05 (IH, d), 7,17 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,46 (IH, m), 8,50 (IH, d), 8,92 (2H, d), 10,98 (IH, s). LRMS: m/z 391 (M+l)+.
Příprava 126
2-Cyklobutylmethyl-5-(2-ethoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi30 din-7-on
Byl získán (25 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 14 a methansulfonyloxymethylcyklobutanu (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970), za použití postupu z přípravy 15C.
Nalezeno: C, 68,62; H, 7,13; N, 15,21. C2,H26N4O2 vyžad. C 68,83; H, 7,15; N, 15,29%. δ (CDCb): 1,05 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,88 (6H, m), 2,07 (2H, m), 2,88 (3H, s) 4,30 (4H, m), 7,03 (IH, d), 7,12 (IH, m), 8,40 (IH, d), 10,84 (IH, s), LRMS: m/z 367 (M+l)+.
Příprava 127
2-Cyklobutylmethyl-5-(2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Byl získán jako bílá tuhá látka (23 %) z nadepsané sloučeniny z přípravy 12 a methansulfonyloxymethylcyklobutanu (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970) za použití postupu z přípravy 15C.
δ (CDCb): 1,05 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,84-2,06 (10H, m), 2,98 (3H, m), 4,17 (2H, t), 4,32 (2H, d), 7,04 (IH, d), 7,12 (IH, m), 7,44 (IH, m), 8,39 (IH, d), 10,70 (IH, s), LRMS: m/z 381 (M+l)+.
-82CZ 299633 B6
Příprava 128
Methyl-2-(2-methoxyethoxy)benzoát
Diethylazodikarboxylát (7,0 g, 40,4 mmol) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku methylsalicylátu (5,1 g, 33,5 mmol), 2-methoxyethanolu (2,6 g, 34,1 mmol) a trifenylfosfmu (10,6 g, 40,4 mmol), pak byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl triturován etherem, zbývající směs zfiltrována, filtrát odpařen za sníženého tlaku a výsledný zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentan:ether (100:0 až 80:20), čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,80 g, 68 %) jako bezbarvý olej.
δ (CDC13): 3,51 (3H, s), 3,85 (2H, t), 3,92 (3H, s), 4,23 (2H, t), 7,03 (2H, m), 7,48 (IH, m), 7,83 (IH, d).
Příprava 129
2- (2-Methoxyethoxy)benzoová kyselina
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 128 (4,8 g, 22,8 mmol) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 50 mmol) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, pak byla promyta etherem. Výsledný vodný roztok byl okyselen na pH 3 pomocí ÍM chlorovodíkové kyseliny a extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml). Sloučené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (4,16 g, 93 %) jako olej.
δ (CDCh): 3,50 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,08 (IH, d), 7,19 (IH, m), 7,58 (IH, m), 8,22 (IH, d).
Příprava 130
3- Ethyl-4-nitro-2-{pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
Směs nadepsané sloučeniny z přípravy 6 (20,0 g, 109 mmol), 2-chlormethylpyridinhydrochloridu (17,9 g, 109 mmol), uhličitanu česného (74,7 g, 222 mmol) a dimethylformamidu (120 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a pak oddělena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml), pak byla vodná fáze separována a extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Organická fáze byla přidána k extraktům a sloučené dichlormethanové roztoky byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny a sníženého tlaku. Krystalizace zbytku ze směsi dichlormethan:methanol poskytla 1-izomer nadepsané sloučeniny, to je 3-ethyl^t-nitro-l-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamidu.
Mateční louh byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol (100:0 až 95:5), čímž se získala nadepsaná sloučenina (17,36 g, 58 %) jako bílá tuhá látka.
δ (CDCh): 1,16 (3H, t), 3,06 (2H, q), 5,48 (2H, s), 5,88 (IH, s), 7,19 (IH, d), 7,27 (2H, m), 7,70 (IH, m), 8,57 (IH, d).
Příprava 131
4-Amino-3-ethyl-2-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
-83CZ 299633 B6
Byl získán jako bílá tuhá látka (87) z nadepsané sloučeniny z přípravy 130 za použití postupu z přípravy 7 s výjimkou, že hydrogenace byla prováděna pouze 4 hodiny.
δ (CDCh): 1,03 (3H, t), 2,53 (2H, q), 4,00 (2H, s), 5,22 (IH, s), 5,36 (2H, s), 6,66 (IH, s), 6,81 5 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,62 (IH, m), 8,57 (IH, d), LRMS: m/z 246 (M+l)+.
Příprava 132 ío 3-EthyM-[2-(2-methoxyethoxy)benzamido]-2-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (3,05 g, 24 mmol) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 129 (2,35 g, 12 mmol) a dimethylformamidu (5 kapek) v dichlormethanu (40 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak odpařena za sníženého tlaku.
Roztok zbylého surového acylchloridu v dichlormethanu (20 ml) byl přidán do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 131 (2,45 g, 10 mmol) ve směsi triethylaminu (5,05 g, 50 mmol) a dichlormethanu (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu
18 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml), pak byla organická fáze postupně promyta 1M vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku.
Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan: methanol (100:0 až 93:7), čímž se získala nadepsaná sloučenina (3,19 g, 75 %) jako pěna.
δ (CDC13): 1,08 (3H, t), 2,84 (2H, q), 3,36 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,40 (2H, t), 5,27 (IH, s), 5,48 (2H, s), 6,73 (IH, s), 6,92 (IH, d), 7,07 (2H, m), 7,22 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,65 (IH, m), 8,23 (IH, d), 8,59 (IH, d), 10,34 (IH, s), LRMS: m/z 424 (M+l)+.
Příprava 133
3-Ethyl-5-[2-(2-methoxyethoxy)fenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (1,12 g, 10 mmol) byl přidán do míchaného roztoku nadepsané sloučeniny z přípravy 132 (3,15 g, 7,45 mmol) v n-propanolu (40 ml) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin, a pak byla ponechána zchladnout. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a výsledná směs promyta postupně IN vodným roztokem kyseliny citrónové (25 ml) a solankou (25 ml), vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan:methanol (100:0 až 95:5), čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,17 g, 72 %).
δ (CDC13): 1,29 (3H, t), 3,00 (2H, q), 3,57 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,35 (2H, t), 5,68 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,12 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,43 (IH, m), 7,60 (IH, m), 8,34 (IH, d), 8,57 (IH, d), 11,03 (IH, s). LRMS: m/z 407 (M+2)+.
Příprava 134
5-Chlorsulfonyl-2-n-propoxybenzoová kyselina
-84CZ 299633 B6
Tříhrdlá baňka, vybavená 5M vodným vymývacím hydroxidem sodným (550 ml), byla naplněna thionylchloridem (40 ml, 0,55 mmol) a chlorsulfonovou kyselinou (150 ml, 2,26 mol) a míchaná směs byla ochlazena na asi -10 °C. Pak byl přidán roztok 2-n-propoxybenzoové kyseliny (100 g, 0,55 mol) v dichlomethanu (200 ml) během 20 minut, což zjistilo, že reakční teplota byla udržo5 vána pod 5 °C, pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok byl přidán během 1 hodiny do míchané ledově chladné vody, přičemž se udržovala teplota na asi 0 °C a míchání pokračovalo po dalších 30 minut. Směs byla zfiltrována a takto získána tuhá látka byla promyta studenou vodou (100 ml) a vysušena za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (122,2 g, 80 %) jako bílá tuhá látka.
δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,00 (2H, m), 4,32 (2H, t), 7,23 (IH, d), 8,21 (IH, m), 8,82 (IH, d).
Příprava 135
5-(4-Ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoová kyselina
1-Ethylpiperazin (135 ml, 1,63 mol) byl přidán během 10 minut do míchané, ledem chlazené suspenze nadepsané sloučeniny z přípravy 134 (295,5 g, 1,063 mol) ve vodě (1,2 1) načež násle20 doval přídavek vodného roztoku hydroxidu sodného 10 pH 6 až 7. Reakční směs byla míchána při teplotě nižší než 10 °C po dobu 2 hodin, pH nastaveno na 7 a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Pak bylo pH nastaveno na hodnotu 5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, byl přidán chlorid sodný (246 g) a výsledná směs byla rázně míchána, dokud nevznikl roztok.
Tento vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 1,05 1), extrakty byly sloučeny a dichlormethan odstraněn destilací, přičemž byl nahrazen butan-2-onem tak, že se udržoval konstantní objem; jakmile se dosáhlo vrcholové teploty asi 77 °C, byl roztok ochlazen na asi 36 °C. Byla přidána po kapkách methansulfonová kyselina (59 ml, 0,909 mol) a více butan-2-onu (500 ml) během 1 hodiny, s postupným zahříváním k 75 °C, aby se umožnilo konstantní míchání a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dalších 18 hodin.
Filtrace následovaná promytím butan-2-onem (500 ml) a vysušením při 40 °C takto získané tuhé látky, poskytla methansulfonátovou sůl nadepsané sloučeniny (383 g, 80 %), t.t. 187 až 188 °C.
δ (DMSOd6): 0,97 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H,m), 4,11 (2H, t), 7,39 (IH, d), 7,86 (IH, m), 7,93 (IH, m).
Část (20 g) této soli byla rozpouštěna ve vodě (100 ml), pak bylo pH míchaného roztoku nasta40 véno na 5,3 pomocí 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a byl přidán chlorid sodný (26 g). Pak byl přidán 4-methylpentan-2-on (200 ml), pak byla výsledná směs rázně míchána po dobu 30 minut a zfiltrována. Takto získaná tuhá látka byla vysušena, čímž se získal surový produkt (10 g, 64 %), t.t. 83 až 90 °C, jehož krystalizace z butan-2-on: aceton poskytla čistou nadepsanou sloučeninu, t.t. 143 až 145 °C.
δ (DMSOd6): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,74 (2H, m), 2,30 (2H, q), 2,45 (4H, m), 2,85 (4H, m), 4,09 (2H, t), 7,32 (IH, d), 7,70 (IH, d), 7,87 (11 IH, s). LRMS: m/z 357 (M+l)+.
Příprava 136
3-Ethyl-4-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido]-2-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid
-85CZ 299633 B6
Míchaná směs nadepsané sloučeniny z přípravy 135 (356,5 g, 1,0 mol) a butan-2-onu (2,85 1) byla zahřívána pod refluxem a pak destilována při atmosférickém tlaku, dokud nebyla odstraněna podstatná část (1,081) rozpouštědla. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti pod atmosférou dusíku a 97% N,N-karbonyldiimidazol (163,9 g, 0,98 mol) byl přidán během 2 hodin pomocí Archimedova šroubu a promýván butan-2-onem (100 ml).
Směs byla zahřáta k refluxní teplotě během 1 hodiny, míchána po dalších 30 minut, ponechána ochladit a míchána při teplotě místnosti po dalších 18 hodin. Pak byla nadepsaná sloučenina z přípravy 131 (245,3 g, 1,0 mol) promyta pomocí butan-2-onu (20 ml) a reakční směs byla ío míchána pod refluxem po dobu 32 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.
Výsledná tuhá látka byla jímána, promyta dvakrát butan-2-onem (300 ml, pak 150 ml), vysušena sáním a pak míchána s vodou (1,725 1) po dobu 30 minut. Filtrace poskytla další tuhou látku, která byla promyta vodou (215 ml) a vysušena při 55 °C, čímž poskytla nadepsanou sloučeninu (385,1 g, 66 %) jako našedlou tuhou látku, t.t. 191 až 192 °C.
Nalezeno: C, 57,43; H, 6,38; N, 16,69. C28H37N7O5S vyžad. C 57,62; H, 6,39; N, 16,80. δ (CDC13): 1,05 (9H, m), 2,04 (2H, m), 2,38 (2H, q), 2,50 (4H, m), 2,88 (2H, q), 3,05 (4H, m), 4,29 (2H, t), 5,25 (IH, s), 5,47 (2H, s) 6,68 (IH, s), 6,92 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,22 (IH, m), 7,66 (IH, m), 7,86 (IH, d), 8,60 (2H, m), 10,36 (IH, s), LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Biologická aktivita
Následující tabulka znázorňuje in vitro aktivity pro rozsah sloučenin tohoto vynálezu jako 25 inhibitorů cGMP PDE5.
Tabulka
pSíklad č. 1G5q (nM)
4 2,2
7 2,6
31 4,0
77 7,1
41 3,9
87 12,0
100
108 2,1
117 3,2
125 2,8
126 9,2
129 6,5
-86CZ 299633 B6
Bezpečnostní profil
Několik sloučenin tohoto vynálezu bylo testováno v dávkách až do 3 mg/kg i.v. u myší a 0,5 mg/kg i.v. a 1 mg/kg p.o. u psů, přičemž nebyly zjištěny žádné nevhodné účinky.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrazolopyrimidinony obecného vzorce IA nebo IB nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo 15 veterinárně akceptovatelné solváty těchto sloučenin nebo solí;
    kde
    R1 je C, až C3 alkyl substituovaný C3 až C6 cykloalkylem, CONR5R6 nebo N-vázanou hetero20 cyklickou skupinou vybranou zpyrazolylu, imidazolylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, triazolylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu; (CH2)nHet nebo (CH2)nAr,
    R2 je C] až C6 alkyl,
    R3 je Ci až C6 alkyl případně substituovaný Ci až C4 alkoxyskupinou,
    R4 jeSO2NR7R8,
    30 R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán zH a Cj až C4 alkylu, případně substituovaného Ci až C4 alkoxyskupinou, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou nebo 4-R9-piperazinylovou skupinu,
    R7 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4-Rl0-piperazinylovou skupinu,
    R9 je C] až C4 alkyl,
    R10 je H nebo Cj až C4 alkyl, případně substituovaný OH, C] až C4 alkoxyskupinou nebo skupinou CONH2,
    Het je vybrán z pyridinylu, 1-oxidopyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, triazolylu a oxadiazolylu, přičemž kterákoli z těchto skupin je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 a NH2,
    -87CZ 299633 B6
    Ar je fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z Ci až C4 alkylu, C, až C4 alkoxylu, halogenu, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C, až C4 alkyl) a SO2NH2, a n je 0 nebo 1, nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné soli nebo farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelné solváty těchto sloučenin nebo solí.
  2. 2. Pyrazolopyrimidinony podle nároku 1, obecného vzorce IA nebo IB kde
    R1 je Ci až C2 alkyl substituovaný C3 až C5 cykloalkylem, CONR5R6 nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou vybranou z pyrazolylu, triazolylu, morfolinylu a 4-R9-piperazinylu;
    15 (CH2)n-Het nebo (CH2)nAr,
    R5 je H a R6 je Ci až C4 alkyl případně substituovaný Ci až C4 alkoxy nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolinylovou skupinu.
    20 3. Pyrazolopyrimidinony podle nároku 2 obecného vzorce IA nebo IB kde
    R1 je Ci až C2 alkyl substituovaný cyklobutylem, CONR5R6, pyrazol-l-ylem, 1,2,3-triazol-lylem, 1,2,4-triazol-l-ylem, morfolin-4-ylem nebo 4-methylpiperazin-l-ylem, pyrimidin-2ylem; CH2Het nebo (CH2)nAr,
    R2 je Ci až C3 alkyl,
    R3 je Ci až C3 alkyl případně substituovaný Ci až C2 alkoxyskupinou,
    30 R5 je H a R6 je Ci až C2 alkyl případně substituovaný Ci až C2 alkoxy nebo R5 a R6, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolin-4-ylovou skupinu,
    R10 je Ci až C2 alkyl případně monosubstituovaný OH, OCH3 nebo CONH2,
    35 Het je vybrán z pyridin-2-ylu, 1-oxidopyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridazin-3-ylu, pyridazin-4-ylu, pyrimidin^l-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrazin-2-ylu, 3-methoxypyridin-2-ylu, 6aminopyridin-2-ylu, l-methylimidazol-2-ylu, 3,5-dimethylizoxazoM-ylu, 2-methylthiazol4-ylu, l-methyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-ylu,4-methyl-l,2,4triazol-3-ylu, 3-methyl-l,2,4-triazol-5-ylu, l,2,4-oxadiazol-3-ylu, a 5-methy 1-1,2,4-oxadia40 zol-3-ylu,
    Ar je vybrán z 4-chlorfenyIu, 4-bromfenylu, 2-kyanofenylu, 2-karbamoylfenylu, 4-karbamoylfenylu, 2-nitrofenylu, 4-nitrofenylu, 2-aminofenylu, 4-aminofenylu, 2-methansulfonamidofenylu, 4-methansulfonamidofenylu, 4-ethansulfonamidofenylu, 4-(prop-2-ylsulfon45 amido)fenylu a 4-sulfamoylfenylu.
    4. Pyrazolopyrimidinony podle nároku 3, kde
    R1 je cyklobutylmethyl, morfolin-4-ylkarbonylmethyl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, pyrimidin-250 yl, CH2Het nebo (CH2)„Ar,
    R2 je CH2CH3 nebo CH2CH2CH3,
    R3 je CH2CH3, CH2CH2CH3 nebo CH2CH2OCH3,
    -88CZ 299633 B6
    R10 je CH3, CH2CH3 nebo CH2CH2OH,
    Het je vybrán z pyridin-2-ylu, pyridazin-3-ylu, pyrazin-2-ylu, 3-methoxypyridin-2-ylu, 6aminopyridin-2-ylu, l-methylimidazol-2-ylu, 3,5-dimethylizoxazol-4-ylu, l-methyl-1,2,45 triazol-5-ylu, l-(2-methoxyethyl)-l,2,4-triazol-5-ylu a 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylu,
    Ar je vybrán z fenylu, 2-aminofenylu, 2-methansulfonamidofenylu, 4-methansulfonamidofenylu, 4-ethansulfonamidofenylu a 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenylu.
    ío 5. Pyrazolopyrimidinony podle nároku 4, kde sloučenina vzorce 1A nebo IB je vybrána z
    5-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l“ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl}-3-n-propyl-l-(pyridin2-yl)methyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
    15 l-(l-methylimidazol-2-yl)methyl-5_[5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
    5-{ 5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l -ylsulfonyl]-2-n-propoxyfenyl }-3-n-propyl-2-(pyridin2- yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
    5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
  3. 3- ethyl-5-[5-(
  4. 4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl25 2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu,
  5. 5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
    30 5-[5-(4-ethylpiperazin-1 -ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, a
    5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)methyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinon vzorce IA nebo IB nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný solvát této sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, spolu s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
  7. 7. Veterinární kompozice, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje pyrazolopyrimidinon vzorce IA nebo IB nebo jeho veterinárně akceptovatelnou sůl nebo veterinárně akceptovatelný solvát této sloučeniny nebo soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, společně s veterinárně akceptovatelným ředidlem nebo nosičem.
  8. 8. Pyrazolopyrimidiny vzorce IA nebo IB nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo farmaceuticky akceptovatelné solváty těchto sloučenin nebo solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo farmaceutické kompozice obsahující kteroukoliv z výše uvedených látek, podle nároku 6, pro použití jako léčivo pro lidi.
  9. 9. Pyrazolopyrimidinony vzorce IA nebo IB nebo jejich veterinárně akceptovatelné soli nebo veterinárně akceptovatelné solváty těchto sloučenin nebo solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo veterinární kompozice obsahující kteroukoliv zvýše uvedených látek podle nároku 7, pro použití jako léčivo pro zvířata.
    -89CZ 299633 B6
  10. 10. Použití pyrazolopyrimidinonů vzorce IA nebo IB nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí nebo farmaceuticky akceptovatelných solvátů těchto sloučenin nebo solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylaktické léčení stavu, pro který je indikován inhibitor cGMP PDE5.
  11. 11. Použití pyrazolopyrimidinonů vzorce IA nebo IB nebo jejich veterinárně akceptovatelných solí nebo veterinárně akceptovatelných solvátů těchto sloučenin nebo solí podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro zvířata, pro které je indikován inhibitor cGMP PDE5.
    ío
  12. 12. Použití podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro lidi pro kurativní nebo profylaktické léčení mužské erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu, dysmonorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupní obstrukce měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonámí hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerózy, mrtvice, periferní vaskulámí choroby, stavů snížené cévní
    15 průchodnosti pro krev, chronického astmatu, bronchitidy, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami střevní pohyblivosti.
  13. 13. Použití podle nároku 11 pro výrobu léčiva pro zvířata, pro kurativní nebo profylaktické léčení samčí erektilní dysfunkce, samičí sexuální dysfunkce, předčasného začátku porodu,
    20 dysmenorhoey, benigní prostatické hyperplasie (BPH), výstupních obstrukcí měchýře, inkontinence, stabilní, nestabilní a variantní (Prinzmetal) angíny, hypertenze, pulmonární hypertenze, městnavého selhání srdce, aterosklerózy, mrtvice, periferní vaskulámí choroby, stavů snížené cévní průchodnosti pro krev, chronického astmatu, bronchitidy, alergického astmatu, alergické rýmy, glaukomu nebo nemocí charakterizovaných poruchami pohyblivosti střev.
CZ0376799A 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi CZ299633B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9708406.5A GB9708406D0 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Therapeutic agents
GB9715380A GB9715380D0 (en) 1997-07-22 1997-07-22 Therapeutic agents
GBGB9722954.6A GB9722954D0 (en) 1997-10-30 1997-10-30 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ376799A3 CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
CZ299633B6 true CZ299633B6 (cs) 2008-09-24

Family

ID=27268823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0376799A CZ299633B6 (cs) 1997-04-25 1998-04-10 Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6723719B1 (cs)
EP (1) EP0977756A1 (cs)
JP (2) JP3563078B2 (cs)
KR (2) KR100390612B1 (cs)
CN (2) CN1188415C (cs)
AP (1) AP1002A (cs)
AR (1) AR015595A1 (cs)
AU (1) AU730670B2 (cs)
BG (1) BG103828A (cs)
BR (1) BR9810233A (cs)
CA (1) CA2288910C (cs)
CO (1) CO4940472A1 (cs)
CZ (1) CZ299633B6 (cs)
DZ (1) DZ2465A1 (cs)
EA (2) EA002057B1 (cs)
HR (1) HRP980222B1 (cs)
ID (1) ID22834A (cs)
IL (5) IL132276A0 (cs)
IS (1) IS5200A (cs)
MA (1) MA24529A1 (cs)
NO (1) NO314585B1 (cs)
NZ (1) NZ338075A (cs)
OA (1) OA11168A (cs)
PA (1) PA8450401A1 (cs)
PE (1) PE68699A1 (cs)
PL (1) PL336586A1 (cs)
RS (1) RS50118B (cs)
SK (1) SK285991B6 (cs)
TN (1) TNSN98053A1 (cs)
TR (1) TR199902646T2 (cs)
WO (1) WO1998049166A1 (cs)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DK1073658T3 (da) * 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
RU2220145C2 (ru) * 1998-11-11 2003-12-27 Донг А Фарм. Ко., Лтд. Производные пиразолопиримидинона для лечения импотенции и способ их получения
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
WO2000066114A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
MXPA00003997A (es) * 1999-04-30 2002-03-08 Lilly Icos Llc Articulos de fabricacion.
US6242444B1 (en) 1999-06-04 2001-06-05 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing And Medical Equipment Co., Ltd. Compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE69904025T2 (de) * 1999-06-04 2003-07-31 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing And Medical Equipment Co. Ltd., Jo-Naor Kondensierte Pyrimidinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
EA200200240A1 (ru) 1999-10-11 2002-10-31 Пфайзер Инк. 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
MXPA02006240A (es) 1999-12-24 2003-01-28 Bayer Ag Nuevas imidazo[1,3,5,) triazinonas y su uso.
AU2841801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
AU2000254308A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1307183A2 (en) * 2000-08-11 2003-05-07 Pfizer Limited Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
WO2002016364A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
MXPA04004370A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Schering Corp Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v.
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
DK1348707T3 (da) * 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
NZ542097A (en) 2003-04-29 2008-12-24 Pfizer Ltd 5,7-Diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
BRPI0412259B1 (pt) 2003-07-22 2019-08-20 Astex Therapeutics Limited Compostos de 1H-pirazol 3,4-dissubstituídos como moduladores de quinases dependentes de ciclina (CDK), seus usos, processo para a preparação dos mesmos e composição farmacêutica
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
WO2005067936A2 (en) * 2004-01-05 2005-07-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the production of sildenafil base and citrate salt
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
CA2562244A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
BRPI0509731A (pt) 2004-04-07 2007-09-25 Pfizer pirazol[4,3-d]pirimidinas
AU2005277384B2 (en) 2004-08-17 2011-11-17 The Johns Hopkins University PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
DE602006003416D1 (de) 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
JP2008536888A (ja) 2005-04-19 2008-09-11 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
BRPI0609225A2 (pt) 2005-05-12 2010-03-09 Pfizer formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridi n-2-il-amino)-1h-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil] metanossulfonamida, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso das mesmas
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
RU2008120332A (ru) * 2005-12-20 2010-01-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтическая композиция для лечения luts, содержащая ингибитор pde5 и мускариновый антагонист
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
AU2011323617B2 (en) 2010-11-03 2015-02-05 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013036081A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sk Chemicals Co., Ltd. Composition for reducing skin wrinkles including pde5 inhibitor
UA114611C2 (uk) 2011-10-26 2017-07-10 Дау Аґросаєнсиз Елелсі Пестицидні композиції і способи, що їх стосуються
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2013162716A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
ES2882258T3 (es) 2012-12-21 2021-12-01 Mayo Found Medical Education & Res Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
EP3022205B1 (en) 2013-07-17 2020-02-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925873A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074543A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
WO2015058023A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160072154A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074634A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340409B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105682462A (zh) 2013-10-22 2016-06-15 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
RU2656894C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и соответствующие способы
TW201519783A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（四）
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
JP2016534068A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
CN105828613A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和与其相关的方法
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060050A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519772A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（四）
TW201519780A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（二）
CN105658062A (zh) 2013-10-22 2016-06-08 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
BR112016008045B1 (pt) 2013-10-22 2019-12-24 Dow Agrosciences Llc composição pesticida
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
EP3108245B1 (en) 2014-02-18 2020-07-22 Robert I. Henkin Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
KR20170039121A (ko) 2014-07-31 2017-04-10 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
BR112017000293A2 (pt) 2014-07-31 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP6596080B2 (ja) * 2014-09-17 2019-10-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 化合物および方法
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN109923114B (zh) 2016-09-09 2022-11-01 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的用途
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
TW202028207A (zh) 2018-09-25 2020-08-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
JP7652691B2 (ja) * 2018-11-28 2025-03-27 トパデュール ファルマ アーゲー 新規の二重作用型可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤とその使用法
CA3136550A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for gender-dependent treatment of cardiovascular dysfunction
PE20221419A1 (es) 2019-08-06 2022-09-20 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de hpk1
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0201188A2 (en) * 1985-04-05 1986-12-17 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-ones, process for preparing the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds
EP0352960A2 (en) * 1988-07-25 1990-01-31 Smith Kline & French Laboratories Limited Purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence
CZ279289B6 (cs) * 1990-06-20 1995-04-12 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
CZ281316B6 (cs) * 1991-07-09 1996-08-14 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3420985A1 (de) 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
CZ280697A3 (cs) 1995-03-10 1998-04-15 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. 6 aryl-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-ony a kompozice je obsahující, a způsob jejich použití
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
DK1073658T3 (da) 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0201188A2 (en) * 1985-04-05 1986-12-17 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-ones, process for preparing the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds
EP0352960A2 (en) * 1988-07-25 1990-01-31 Smith Kline & French Laboratories Limited Purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions
CZ279289B6 (cs) * 1990-06-20 1995-04-12 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
CZ281316B6 (cs) * 1991-07-09 1996-08-14 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence

Also Published As

Publication number Publication date
US6916927B2 (en) 2005-07-12
EA200100504A1 (ru) 2002-02-28
AU7644598A (en) 1998-11-24
US20040180944A1 (en) 2004-09-16
DZ2465A1 (fr) 2003-01-18
JP2004196820A (ja) 2004-07-15
IL157645A (en) 2007-03-08
HK1027808A1 (en) 2001-01-23
CO4940472A1 (es) 2000-07-24
RS50118B (sr) 2009-03-25
NZ338075A (en) 2000-10-27
BR9810233A (pt) 2000-10-17
CA2288910C (en) 2003-06-24
KR20010020285A (ko) 2001-03-15
AU730670B2 (en) 2001-03-08
IL132276A0 (en) 2001-03-19
KR100441229B1 (ko) 2004-07-22
SK285991B6 (sk) 2008-01-07
US6723719B1 (en) 2004-04-20
WO1998049166A1 (en) 1998-11-05
NO314585B1 (no) 2003-04-14
OA11168A (en) 2003-04-28
HRP980222B1 (en) 2003-12-31
PL336586A1 (en) 2000-07-03
IL157647A (en) 2007-05-15
IL157646A (en) 2006-12-10
CN1281588C (zh) 2006-10-25
HRP980222A2 (en) 1999-02-28
KR100390612B1 (ko) 2003-07-07
CA2288910A1 (en) 1998-11-05
PE68699A1 (es) 1999-07-10
EA004315B1 (ru) 2004-02-26
JP2000510485A (ja) 2000-08-15
TR199902646T2 (xx) 2000-05-22
IS5200A (is) 1999-09-28
EA199900866A1 (ru) 2000-04-24
SK144699A3 (en) 2001-03-12
MA24529A1 (fr) 1998-12-31
AR015595A1 (es) 2001-05-16
NO995211D0 (no) 1999-10-25
EP0977756A1 (en) 2000-02-09
ID22834A (id) 1999-12-09
CN1253561A (zh) 2000-05-17
NO995211L (no) 1999-10-25
EA002057B1 (ru) 2001-12-24
AP1002A (en) 2001-08-14
BG103828A (en) 2000-06-30
PA8450401A1 (es) 2000-05-24
JP3563078B2 (ja) 2004-09-08
CN1626516A (zh) 2005-06-15
TNSN98053A1 (fr) 2005-03-15
YU52499A (cs) 2002-08-12
AP9801228A0 (en) 1998-06-30
CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
JP4036836B2 (ja) 2008-01-23
IL132276A (en) 2006-06-11
CN1188415C (zh) 2005-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723719B1 (en) Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3′,5′—monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction
US6407114B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6670366B1 (en) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
DE69911448T2 (de) Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen
ES2203078T3 (es) Parazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de la disfuncion sexual.
US6333330B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
BRPI0208811B1 (pt) Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20030125333A1 (en) Substituted 1,2,3-triazolo[1,5-a]quinazolines for enhancing cognition
TW524805B (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof
MXPA99009762A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
HUP0001389A2 (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA01004009A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090410