NO314585B1 - Pyrazolpyrimidinoner som hemmer cyklisk guanosin-3',5'- monofosfatfosfodiesterase type 5 (cGMP PDE5), for behandling av seksuell dysfunksjon - Google Patents

Pyrazolpyrimidinoner som hemmer cyklisk guanosin-3',5'- monofosfatfosfodiesterase type 5 (cGMP PDE5), for behandling av seksuell dysfunksjon Download PDF

Info

Publication number
NO314585B1
NO314585B1 NO19995211A NO995211A NO314585B1 NO 314585 B1 NO314585 B1 NO 314585B1 NO 19995211 A NO19995211 A NO 19995211A NO 995211 A NO995211 A NO 995211A NO 314585 B1 NO314585 B1 NO 314585B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
pyrimidin
title compound
pyrazolo
dihydro
Prior art date
Application number
NO19995211A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995211L (no
NO995211D0 (no
Inventor
Mark Edward Bunnage
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27268823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314585(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9708406.5A external-priority patent/GB9708406D0/en
Priority claimed from GB9715380A external-priority patent/GB9715380D0/en
Priority claimed from GBGB9722954.6A external-priority patent/GB9722954D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO995211L publication Critical patent/NO995211L/no
Publication of NO995211D0 publication Critical patent/NO995211D0/no
Publication of NO314585B1 publication Critical patent/NO314585B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Forbindelser med formlene (IA) og (IB):
eller farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter derav, eller farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable solvater av hver entitet, hvori R<1> er Cr til C3-alkyl substituert med C3>- til C6,-cykloalkyl, CONR<5>R<6> eller en N-bundet heterocyklisk gruppe; (CH2)„Het eller (CH2).Ar; R<2> er Ci- til C6-alkyl; R<3> er Ci- til C6-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy; R<4> er S02NR<7>R<8> R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Cl - til C4-alkoksy, eller de danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe; R7 og R<8> danner sammen med
nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-R<10->piperazinylgruppe; R<10> er H eller Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med OH, Ci- til C4-alkoksy eller CONH2; Het er en eventuelt substituert C-bundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe; Ar er eventuelt substituert fenyl; og er 0 eller 1; er kraftige og selektive cGMP PDE5-inhibitorer som er nyttige i behandlingen av bl.a. mannlig erektil dysfunksjon og kvinnelig seksuell dysfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en serie pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on-forbindelser, som inhiberer cykliske guanosin-3',5'-monofosfatfosfodiesteraser (cGMP PDE). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt kraftige og selektive inhibitorer av cykliske guanosin-3',5'-mono-fosfatfosfodiesterase av 5-typen (cGMP PDE5) og kan derfor anvendes innen flere forskjellige terapeutiske områder. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske og veterinærmedisinske sammensetninger omfattende forbindelsene, anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av medikamenter samt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
Spesielt er forbindelsene verdifulle i behandlingen av mannlig erektil dysfunksjon (MED) og kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD), men vil naturligvis være nyttige også for å behandle andre medisinske tilstander hvor en kraftig og selektiv cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig. Slike tilstander innbefatter premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil angina, ustabil angina og variantangina (Prinzmetals angina), hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, tilstander med redusert blodkarpatens f.eks. post-perkutan transluminal koro-nar angioplasti (post-PTCA), perifer vaskulær sykdom, slag, bronkitt, allergisk astma, kronisk astma, allergisk rhinitt, glaukom og sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten, f.eks. irritabelt tarmsyndrom
(IBS).
WO-A-94/28902 og WO-A-96/16644 vedrører anvendelsen av forskjellige rekker av cGMP-PDE-inhibitorer for behandling av MED, omfattende, i sistnevnte dokument, forbindelsene som er beskrevet i EP-A-020188, som også er adenosinreceptor-antagonister og som angis å være nyttige ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, samt forbindelsene som beskrives i EP-A-0352960, som har bronkodilatoriske, vaso-dilatoriske og antiallergiske egenskaper.
Således tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formlene (IA) og (IB):
eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, hvori
R<1> er Ci- til C3-alkyl substituert med C3- til C6-cykloalkyl, CONR5R6 eller en N-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl og 4-R<9->piperazinyl; (CH2)nHet eller (CH2)nAr;
R<2> er Ci- til Cs-alkyl;
R<3> er Ci- til C6-alkyl eventuelt substituert med C1-C4-alkoksy;
R<4> er S02NR7R8;
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til Cj-alkoksy, eller de danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller 4-R<9->piperazinyl-gruppe;
R<7> og R<8> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-R<10->piperazinyl-gruppe;
R<9> er Ci- til C4-alkyl;
R1<0> er H eller Ci- til Cj-alkyl eventuelt substituert med OH, Ci- til C4-alkoksy eller CONH2;
Het er en C-bundet heterocyklisk gruppe valgt blant pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidiny1, pyrazinyl, imidazolyl, isoksazolyl, triazolyl, oksadiazolyl og tiazolyl, eventuelt i form av mono-N-oksid, hvori hver av de nevnte heterocykliske grupper er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, Ci- til C4-alkoksy og NH2;
Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CN, CONH2, N02, NH2, NHSO2 (Ci- til C4-alkyl) og S02NH2; og
n er 0 eller 1.
I ovennevnte definisjon kan, hvis intet annet er sagt, alkyl- og alkoksygrupper som har tre eller flere karbon-atomer, være rette eller forgrenede. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene med formlene (IA) og (IB) kan inneholde et eller flere chirale sentre og kan derfor foreligge som stereoisomerer, dvs. som enantiomerer eller diastereoiso-merer, samt blandinger derav. Oppfinnelsen innbefatter både de individuelle stereoisomerer av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) og enhver blanding derav. Separasjon av diastereoisomerene kan oppnås med konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon eller kromatografi (inklusive HPLC) av en diastereoisomer blanding av en forbindelse med formel (IA) eller (IB) eller et passende salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (IA) eller (IB) kan fremstilles fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved resolusjon, enten med HPLC av racematet under anvendelse av en passende chiral bærer eller eventuelt ved fraksjonell krystallisasjon av de diastereoisomere salter som dannes ved omsetning av racematet med en passende optisk aktiv syre eller base. Forbindelsene med formlene (IA) og (IB) kan også foreligge i tautomere former, og oppfinnelsen innbefatter både blandinger derav og de individuelle tautomerer.
Også innbefattet i oppfinnelsen er radiomerkede derivater av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) som er egnet for biologiske studier.
De farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salter av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) som inneholder et basisk senter, er for eksempel ikke-toksiske syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovel- og fosforsyre, med organo-karboksylsyrer eller med organo-sulfonsyrer. Forbindelser med formlene (IA) og (IB) kan også tilveiebringe farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable metallsalter, spesielt ikke-toksiske alkalimetallsalter, med baser. Eksempler innbefatter natrium- og kaliumsaltene.
Et foretrukket salt er citratet.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formlene (IA) og (IB) er gruppen hvori R<1> er Ci- til C2-alkyl substituert med C3- til C5-cykloalkyl, CONR<5>R<6> eller en N-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrazolyl, triazolyl, morfolinyl og 4-R<9->piperazinyl; (CH2)nHet eller (CH2)nAr; R<5> er H og R<6 >er Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, eller R<5> og R<6> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylgruppe; Het er valgt fra pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl og oksadiazolyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 og NH2; og R2, R3, R<4>, R<9>, Ar og n er som tidligere definert.
En mer foretrukket gruppe av forbindelser med formlene (IA) og (IB) er gruppen hvori R<1> er Ci- til C2-alkyl substituert med cyklobutyl, CONR<5>R<6>, pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, morfolin-4-yl eller 4-metylpiperazin-l-yl; pyrimidin-2-yl; CH2Het eller (CH2)nAr; R2 er Ci- til C3-alkyl; R<3> er Ci- til C3-alkyl eventuelt substituert med Ci-til C2-alkoksy; R5 er H, og R<6> er Ci- til C2-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C2-alkoksy, eller R<5> og R<6> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en morfolin-4-ylgruppe; R1<0> er Ci- til C2-alkyl eventuelt monosubstituert med OH, OCH3 eller CONH2; Het er valgt fra pyridin-2-yl, l-oksidopyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 3-metoksypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl, 2-metyltiazol-4-yl, 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1-(2-metoksyetyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 4-metyl-l,2,4-triazol-3-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl og 5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl; Ar er valgt fra fenyl, 4-klorfenyl, 4- bromfenyl, 2-cyanofenyl, 2-carbamoylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metansulfonamidofenyl, 4-metansulfonamidofenyl, 4-etansulfonamidofenyl, 4-{prop-2-ylsulfonamido)fenyl og 4-sulfamoylfenyl; og n er som tidligere definert.
En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formlene (IA) og (IB) er gruppen hvori R<1> er cyklobutylmetyl, morfolin-4-ylkarbonylmetyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, pyrimidin-2-yl, CH2Het eller (CH2)nAr; R2 er CH2CH3 eller CH2CH2CH3; R<3> er CH2CH3, CH2CH2CH3 eller CH2CH2OCH3; R<10> er CH3, CH2CH3 eller CH2CH2OH; Het er valgt fra pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, 3-metoksypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl, 1- metyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-(2-metoksyetyl)-1,2,4-triazol-5-yl og 5- metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl; Ar er valgt fra fenyl, 2-aminofenyl, 2-metansulfonamidofenyl, 4-metansulfonamidofenyl, 4-etansulfonamidofenyl og 4-(prop-2-ylsulfonamido)-fenyl; og n er som tidligere definert.
Spesielt foretrukne individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter 5-{5-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoksyfenyl}-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)metyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
1-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-{5-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n-propyl-2-(pyrazin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; og
5-[2-etoksy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formlene (IA) og (IB), deres farmasøytisk og veterinærmedisinsk akseptable salter, og farmasøytisk og veterinærmedisinsk akseptable solvater av hver entitet, som illustrert nedenfor.
Det vil være underforstått for fagkyndige personer at i enkelte av de beskrevne prosesser kan rekkefølgen av de anvendte syntetiske trinn varieres og vil avhenge inter alia av faktorer så som andre nærværende funksjonelle gruppers natur i et spesielt substrat, nøkkel-mellomproduktenes tilgjengelighet og strategien som anvendes for beskyttelse av gruppene (hvis nødvendig). Naturligvis vil slike faktorer også influere valget av reagenser som anvendes i nevnte syntetiske trinn.
Illustrerende for gruppebeskyttelsesstrategiene er synte-seforløpet i Eksempel 56 hvor alkoholbeskyttelse under anvendelse av en t-butyldimetylsilylgruppe går forut for det ønskede N-mesyleringstrinn, i Eksempel 63 hvori piperazin-4-position er Boe(t-butoksykarbonyl)-beskyttet for å utelukke bis-sulfonylering av piperazinet og Eksempel 23 og 68 hvori aminbeskyttelse under anvendelse av en pivaloyl-gruppe går forut for det penultimate klorsulfoneringstrinn.
Det vil også være underforstått at forskjellige standard substituenters eller funksjonelle gruppers interkonverte-ringer og transformeringer i visse forbindelser med formlene (IA) og (IB) vil tilveiebringe andre forbindelser med formlene (IA) og (IB). Eksempler innbefatter alkoksidutbyt-telse ved 2-stillingen av 5-fenylsubstituenten (se omdannelsen av Eksempel 41 til Eksempel 42), hydrolyse av cyano til karbamoyl (se omdannelsen av Eksempel 4 6 til Eksempel 47), reduksjon av nitro til amino (se omdannelsene av Eksempel 49, 50, 51, 91, 115, 118 og 121 til henholdsvis Eksempel 52, 53, 54, 93, 116, 119 og 122), sulfonylering av amino (se omdannelsene av Eksempel 52, 54, 116, 119 og 122 til henholdsvis Eksempel 55, 57, 117, 120 og 123 og 124), hydrogenolyse av halogen (se omdannelsen av Eksempel 88 til Eksempel 87) og N-oksidasjon av pyridinyl (se omdannelsene av Eksempel 6 og 12 til henholdsvis Eksempel 128 og 129).
Videre kan visse forbindelser med formlene (IA) og (IB) fremstilles direkte fra de tilsvarende 4-usubstituerte piperazinanaloger, dvs. forbindelser med formlene (IA) og (IB) hvori R<10> er hydrogen under anvendelse av standard alkylerlngsprosedyrer.
Følgende prosesser er illustrerende for de generelle syntetiske prosedyrer som kan anvendes for å erholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
1. En forbindelse med formel (IA) eller (IB) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (IIA) henholdsvis
(HB) :
hvori Y er halogen, fortrinnsvis klor, og R<1>, R<2> og R3 er som tidligere definert for formlene (IA) og (IB), ved omsetning med en forbindelse med formel (III):
hvori R<7> og R<8> er som tidligere definert for formlene (IA) og (IB).
Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur, fortrinnsvis i nærvær av et passende løsningsmiddel så som en Ci-til C3-alkanol under anvendelse av et overskudd av (III) eller en passende base for å fjerne syrebiproduktet (HY).
En forbindelse med formel (IIA) eller (IIB) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (IVA) henholdsvis (IVB):
hvori R<1>, R2 og R3 er som tidligere definert for formlene
(IIA) og (IIB), ved anvendelse av kjente metoder for å inn-føre en SC^Y-gruppe, hvori Y også er som tidligere definert for formlene (IIA) og (IIB), inn i et aromatisk ringsystem. For eksempel når Y er klor, anvendes innvirkning av et
overskudd av klorsulfonsyre, eventuelt etterfulgt av et overskudd av tionylklorid, ved fra ca. 0°C til ca. romtemperatur.
En forbindelse med formel (IVA) eller (IVB) kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel (V):
hvori R<2> og R3 er som tidligere definert for formlene (IVA) og (IVB) under anvendelse av en eller flere av en overflod av velkjente metoder, så som: (i) omsetning av (V) med en forbindelse med formel R1 X, hvori R<1> er som tidligere definert for formlene (IVA) og (IVB), og X er en passende avgående gruppe, f.eks. halogen (fortrinnsvis klor, brom eller jod), C1-C4-alkansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy eller arylsulfonyloksy (så som benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy), i nærvær av en passende base, eventuelt i nærvær av natriumjodid eller kaliumjodid, ved fra ca. -70°C til ca. 100°C. Fortrinnsvis utføres alkyleringen ved fra ca. romtemperatur til ca. 80°C. Passende basiske løsningsmiddelkombinasjoner kan velges fra (a) natrium-, kalium- eller cesiumkarbonat, natrium- eller kaliumbikarbonat, eller et tertiært amin så som trietylamin eller pyridin, sammen med en Ci- til C4 alkanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, pyridin, dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; (b) natrium- eller kaliumhydroksid, eller et natrium- eller kalium-Ci- til d-alkoksid, sammen med et Ci- til C4-alkanol, vann eller blandinger derav; (c) litium-, natrium- eller kaliumhydrid,
litium-, natrium- eller kalium-bis(trimetyl-silyl)amid, litium-diisopropylamid eller butyllitium, sammen med toluen, eter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan; eller
(d) under katalytiske faseoverføringsbetingel-ser, et tetraalkylammoniumhalogenid eller - hydroksid, sammen med en blanding av en vandig oppløsning av natrium- eller kaliumhydroksid og diklormetan, 1,2-dikloretan eller
kloroform;
(ii) omsetning av (V) med en forbindelse med formel R<1>OH, hvori R<1> er som tidligere definert for formlene (IVA) og (IVB) under anvendelse av klassisk Mitsunobu-meto-dologi. Typiske reaksjonsbetingelser innbefatter å behandle (V) med alkanol i nærvær av et triarylfosfin og et di (Ci- til C4)alkylazodikarboksylat, i et passende løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, ved fra ca. -5°C til ca. romtemperatur.
Visse forbindelser med formlene (IVA) og (IVB) kan erholdes mindre direkte fra relaterte analoger, når disse er mer lett-tilgjengelige, under anvendelse av alkyleringsmetodene som er beskrevet tidligere: se for eksempel den hydrogeno-lytiske transformasjon av Preparat 33, hvori R<1> er 2,4-diklorpyrimidin-5-ylmetyl, til Preparat 34, hvori R<1> er pyrimidin-5-ylmetyl. På lignende måte erholdes amidene i Preparatene 102, 103 og 104 og av Preparatene 105, 106 og 107 fra de tilsvarende karboksylsyrer i Preparatene 101 hhv. 69.
Andre forbindelser med formlene (IVA) og (IVB), hvori R<1> er CH2Het, kan fremstilles ved å konstruere den heterocykliske ring etter pyrazolopyrimidinon-alkyleringstrinnet. Denne utførelse er spesielt bekvem når det ønskede HetCH2X er relativt utilgjengelig. For eksempel når Het er enten 3-metyl-1,2,4-triazol-5-yl eller 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl, kan de heterocykliske ringer dannes fra en forutgående karboksymetylforbindelse hhv. cyanometylforbindelse, dvs. en forbindelse med formel (IVA) og (IVB) hvori R<1> er CH2C02H eller CH2CN, ved en serie konvensjonelle trinn. Hvert alternativ er illustrert ved omdannelsene av Preparat 69 til Preparat 72 og av Preparatene 73 og 77 til Preparatene 76 og 79.
En ytterligere variasjon for å erholde en forbindelse med formel (IVA) eller (IVB) er å inkorporere R<*->gruppen ved et meget tidligere tidspunkt i det syntetiske forløp, f.eks. ved å generere et passende N<1-> eller N<2->alkylert pyrazol-derivat, som deretter omsettes til (IVA) eller (IVB) i analogi med den senere beskrevne omdannelse av (VII) til (V).
En forbindelse med formel (V) kan erholdes fra en forbindelse med formel (VI):
hvori R<2> og R<3> er som tidligere definert for formel (V), ved anvendelse av kjente cykliseringsmetoder for dannelse av pyrimidinonringer.
Således kan for eksempel cykliseringen effektueres ved behandling av (V) med en base så som natrium- eller kaliumhydroksid, eller natrium- eller kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av hydrogenperoksid, i et Ci- til C4-alkanol-vann-medium ved fra ca. 60°C til reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Cykliseringen kan også medieres av et natrium- eller kalium-Ci- til Cs-alkoksid, i en Ci- til Cs-alkanol som løs-ningsmiddel, ved fra ca. 60°C til reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur.
Alternative cykliseringsprosedyrer innbefatter behandling av (V) med enten polyfosforsyre ved fra ca. 130 til ca. 150°C eller med en Lewis-syre, f.eks. vannfritt sinkklorid ved fra ca. 200 til ca. 220°C.
En forbindelse med formel (VI) kan erholdes ved selektiv N-acylering av en forbindelse med formel (VII):
hvori R<2> er som tidligere definert for formel (VI), med en forbindelse med formel (VIII): hvori Y er en passende avgående gruppe, og R<3> er som tidligere definert for formel (VI). For eksempel når Y er klor, kan reaksjonen utføres med et passende aroylklorid i nærvær av et overskudd av et tertiært amin så som trietylamin eller pyridin som fungerer som en fjerner av syrebiproduktet (HY), eventuelt i nærvær av en katalysator så som 4-dimetylaminopyridin, i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, ved fra ca. 0°C til ca. romtemperatur. Av bekvemmelighetshensyn kan pyridin også anvendes som løs-ningsmiddel . 2. Et alternativt, generelt anvendelig syntetisk reak-sjonsforløp til forbindelsene med formlene (IA) og (IB) innebærer inkorporering av R<4->substituenten ved et tidligere stadium i syntesen.
Således kan en forbindelse med formel (IA) eller (IB) fremstilles ved cykliseirng av en forbindelse med formel (IXA) henholdsvis (IXB):
hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som tidligere definert for formlene (IA) og (IB). Cykliseirngen kan effektueres under basiske, nøytrale eller sure betingelser.
Under nøytrale betingelser kan en forbindelse med formel (IXA) eller (IXB) oppvarmes, eventuelt i nærvær av et løs-ningsmiddel og/eller eventuelt i nærvær av et dehydrerende middel og/eller et mekanisk vannfjernende system, f.eks. et Dean-Stark-apparat. Et passende løsningsmiddel er 1,2-diklorbenzen, sulfolan eller N-metylpyrrolidin-2-on, et passende dehydrerende middel er molekylsikter, og fortrinnsvis utføres reaksjonen ved fra 180 til 220°C.
Under sure betingelser kan cykliseringen utføres ved omsetning av en forbindelse med formel (IXA) eller (IXB) med en protisk syre eller en Lewis-syre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel. En passende protisk syre er konsentrert svovelsyre, fosforsyre eller p_-toluensulfonsyre, en passende Lewis-syre er bortrifluorid, aluminiumklorid, silisi-umtetraklorid, stanniklorid, titantetraklorid, ferriklorid eller sinkklorid, et passende løsningsmiddel er iseddik, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller klorbenzen, og fortrinnsvis utføres reaksjonen ved fra 65 til 210°C.
Imidlertid er den foretrukne modus for cyklisering av en forbindelse med formel (IXA) eller (IXB) under basiske betingelser, fortrinnsvis i et løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av hydrogenperoksid eller et peroksidsalt, og etter-følges, hvis nødvendig, av nøytralisering av reaksjonsblandingen. En passende base velges fra gruppen bestående av Ci-Ci2-alkoksid og hydridsaltene av litium, natrium og kalium, sodamid, natriumcykloheksylamid og cesiumkarbonat, mengden av base som anvendes, er fra 1,1 til 2,0 molekylære ekvivalenter, et passende løsningsmiddel velges fra gruppen bestående av etanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol, 1-metylcykloheksanol, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, og reaksjonen utføres ved fra 60 til 105°C.
Fortrinnsvis velges basen fra gruppen bestående av natrium-etoksid, natrium t-butoksid, kalium-t-butoksid og natriumhydrid; og løsningsmiddelet velges fra gruppen bestående av etanol, n-propanol, t-butanol, t-amylalkohol og tetrahydrofuran.
En forbindelse med formel (IXA) eller (IXB) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XA) henholdsvis
(XB) :
hvori R<1> og R2 er som tidligere definert for formlene (IXA) og (IXB), med en forbindelse med formel (XI):
hvori R<3> og R4 også er som tidligere definert for formlene (IXA) og (IXB).
Koblingsreaksjonen kan oppnås under anvendelse av konvensjonelle amidbindingsdannende teknikker, f.eks. via acyl-kloridderivatet av (XI), i analogi med fremstillingen av en forbindelse med formel (VI), idet man forvisser seg om at enhver eventuelt sårbar substituent (for eksempel når R<10 >er Ci- til C4-alkyl substituert med OH eller CONH2) er passende beskyttet.
Spesielt kan enhver av en stor skare av aminosyrekoblings-variasjoner anvendes. For eksempel kan syren med formel (XI) aktiveres under anvendelse av et karbodiimid så som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetyl-aminoprop-l-yl)karbodiimid eventuelt i nærvær av 1-hydrok-sybenzotriazol og/eller en katalysator så som 4-dimetylaminopyridin, eller under anvendelse av et halogentris-aminofosfoniumsalt så som bromtris(pyrrolidinol)fosfonium-heksafluorfosfat. Hver koblingstype utføres i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, eventuelt i nærvær av et tertiært amin så som N-metylmorfolin eller N-etyldiiso-propylamin (for eksempel når enten forbindelsen med formel (XA) eller (XB), eller den aktiverende reagens, foreligger i form av et syreaddisjonssalt), ved ca. 0°C. Fortrinnsvis anvendes fra 1,1 til 2,0 molekylære ekvivalenter av det aktiverende reagens og fra 2,0 til 3,0 molekylære ekvivalenter av et nærværende tertiært amin.
Fortrinnsvis behandles en blanding av (XI) og enten (XA) eller (XB) med ca. en molekylær ekvivalent av det koblende reagens (benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP) i et passende løsningsmiddel så som dimetylformamid ved ca. romtemperatur.
I en ytterligere variasjon kan karboksylsyrefunksjonen av (XI) først aktiveres under anvendelse av opp til ca. et 5% overskudd av et reagens så som N,N'-karbonyldiimidazol i et passende løsningsmiddel, f.eks. etylacetat eller butan-2-on ved fra ca. romtemperatur til ca. 80°C, etterfulgt av omsetning av det intermediære imidazolid med enten (XA) eller (XB) ved fra ca. 20 til ca. 90°C.
Aminene med formel (III), 4-aminopyrazol-5-karboksamidene med formlene (VII), (XA) og (XB), karboksylsyrederivatene med formel (VIII) og karboksylsyrene med formel (XI) kan, når de er verken kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i det påfølgende, erholdes enten i analogi med prosessene beskrevet i Preparatkapittelet eller med konvensjonelle syntetiske prosedyrer, i samsvar med standard lærebøker om organisk kjemi eller forutgående litteratur, fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer under anvendelse av passende reagenser og reaksjonsbetingelser.
Videre vil fagkyndige personer være klar over variasjonene av, og alternativene til, prosessene beskrevet i det føl-gende i Eksempel- og Preparatkapittelet hvor forbindelsene definert ved formlene (IA) og (IB) erholdes.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) som inneholder et basisk sentrum, kan også fremstilles på konvensjonell måte. For eksempel behandles en løsning av den frie base med en passende syre, enten i ufortynnet tilstand eller i et passende løsningsmiddel, og det resulterende salt isoleres enten ved filtrering eller inndamping under vakuum av reaksjonsløs-ningsmiddelet. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan erholdes på analog måte ved å behandle en løsning av en forbindelse med formel (IA) eller (IB) med en passende base. Begge typer av salter kan dannes eller interkonverte-res under anvendelse av harpikser for ionebytteteknikker.
De biologiske aktiviteter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved hjelp av følgende test-metoder .
Inhiberende aktivitet mot fosfodiesterase ( PDE)
PDE-inhiberende aktiviteter in vitro mot cykliske guanosin-3',5'-monofosfat-(cGMP) og cykliske adenosine-3',5'-mono-fosfatfosfodiesteraser (cAMP) ble bestemt ved måling av deres ICso-verdier (den konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for 50% inhibering av enzymaktiviteten).
De nødvendige PDE-enzymer ble isolert fra flere forskjellige kilder, inklusive human corpus cavernosum, blodplater fra mennesker og kaniner, den humane kardiale ventrikkel, human skjelettmuskel og bovin retina, hovedsakelig ved hjelp av metoden beskrevet av W.J. Thompson og M.M. Apple-man (Biochem., 1971, 10, 311). Spesielt ble cGMP-spesifikk PDE (PDE5) og cGMP-inhibert cAMP PDE (PDE3) erholdt fra humant corpus cavernosum-vev, blodplater fra mennesker eller kaniner; cGMP-stimulert PDE (PDE2) ble erholdt fra human corpus cavernosum; kalsium/calmodulin (Ca/CAM)-depen-dent PDE (PDE1) fra den human kardiale ventrikkel; cAMP-spesifikk PDE (PDE4) fra human skjelettmuskel; og foto-reseptorisk PDE (PDE6) fra bovin retina.
Undersøkelsene ble utført under anvendelse av en modifika-sjon av "batch"-metoden beskrevet av W.J. Thompson et al.
(Biochem., 1979, 18_, 5228). Resultatene fra disse tester viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potente og selektive inhibitorer av cGMP-spesifikk PDE5.
Funksjonell aktivitet
Dette ble undersøkt in vitro ved å bestemme evnen hos en forbindelse ifølge oppfinnelsen til forsterke natriumnitro-prussidindusert relaksasjonen av pre-kontraherte vevs-strimler fra corpus cavernosum i rotter, som beskrevet av S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstrakt 153P).
Aktivitet in vivo
Forbindelsene ble undersøkt i anestiserte hunder for å bestemme deres evne, etter i.v.-administrasjon, til å forsterke trykkstigningene i corpora cavernosa i penis indu-sert ved hjelp av intracavernosal injeksjon av natrium-nitroprussid under anvendelse av en metode basert på beskrivelsen av Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71}.
I humanterapi kan forbindelsene med formlene {IA) og (IB), deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater av hver entitet, administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjons-måte og standard farmasøytisk praksis. Fortrinnsvis administreres de oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer, oppløsninger eller suspensjoner inneholdende aroma- eller fargestoffer. De kan også inji-seres parenteralt, for eksempel intracavernosalt, intra-venøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel tilstrekkelig med salter eller monosakkarider for å gjøre oppløsningen isotonisk med blod. For buccal eller sublingval administrasjon kan de administreres i form av tabletter eller sugetabletter som kan formuleres på konvensjonell måte.
For oral, parenteral, buccal og sublingval administrasjon til pasienter kan det daglige doseringsnivå av forbindelsene med formlene (IA) og (IB) og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater være fra 10 til 500 mg (i enkelt-vise eller oppdelte doser). Således kan for eksempel tabletter eller kapsler inneholde fra 5 til 100 mg aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis, eller to eller flere ad gangen, etter behov. Den behandlende lege vil i alle tilfeller bestemme den egentlige dosering som vil være mest passende for hver enkelt pasient, og den vil variere med pasientens alder, vekt og respons. Ovennevnte doseringer er eksempler på det gjennomsnittlige tilfelle; det kan naturligvis være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er på sin plass, og slike er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
For mennesker er oral administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen den foretrukne metode, idet det er mest lettvint, og for eksempel i MED unngås de velkjente ulemper forbundet med intracavernosal (i.c.) administrasjon. En foretrukket oral doseringskur i MED for en typisk mann er fra 25 til 100 mg av forbindelsen ved behov. Ved tilfeller hvor resipienten lider av en svelgeforstyrrelse eller av forringelse av medikamentabsorpsjonen etter oral administrasjon, kan medikamentet administreres parenteralt, f.eks. sublingvalt eller bukkalt.
For veterinærmedisinsk anvendelse administreres en forbindelse med formel {IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, som en passende akseptabel formulering i samsvar med normal veterinærmedisinsk praksis, og veterinæren vil bestemme doseringskurven og administrasjonsmåten som vil være mest egnet for et spesielt dyr.
Således tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av hver entitet, sammen med en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer.
Den tilveiebringer videre en veterinærmedisinsk formulering omfattende en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, sammen med en veterinærmedisinsk akseptabel diluent eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av hver entitet, eller en farmasøytisk sammensetning inneholdende noe av ovenstående, for anvendelse som medikament for mennesker.
I tillegg tilveiebringer den en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, eller en veterinærmedisinsk formulering inneholdende noe av ovenstående for anvendelse som et medikament for dyr.
I enda et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøy-tisk akseptabelt solvat av hver entitet, for fremstilling av et medikament for mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av en medisinsk tilstand hvor en cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig.
Den tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, for fremstilling av et medikament for dyr for helbredende eller profylaktisk behandling av en medisinsk tilstand hvor en cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptable solvat inneholdende hver entitet, for fremstilling av et medikament for mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av mannlig erektil dysfunksjon, kvinnelig seksuell dysfunksjon, premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil angina, ustabil angina og variantangina {Prinzmetals angina), hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander av redusert blodkarpatens, kronisk astma, bronkitt, allergisk astma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten.
Den tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat inneholdende hver entitet, for fremstilling av et medikament for dyr for helbredende eller profylaktisk behandling av hannlig erektil dysfunksjon, hunnlig seksuell dysfunksjon, premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil angina, ustabil angina og variantangina (Prinzmetals angina), hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander med redusert blodkarpatens, kronisk astma, bronkitt, allergisk astma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten.
Forbindelsene kan benyttes i en metode for å behandle eller forebygge en medisinsk tilstand hvor en cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig, i et pattedyr (inklusive et menneske), hvilken metode omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, eller en farmasøytisk sammensetning eller veterinærmedisinsk formulering inneholdende noe av ovenstående. Videre kan forbindelsene benyttes i en metode for å behandle eller forebygge hannlig erektil dysfunksjon, hunnlig seksuell dysfunksjon, premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil, ustabil og variant (Prinzmetal) angina, hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander med redusert blodkarpatens, kronisk astma, bronkitt, allergisk astma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten i et pattedyr (inklusive et menneske), hvilken metode omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, eller en farmasøytisk sammensetning eller veterinærmedisinsk formulering inneholdende noe av ovenstående.
Oppfinnelsen innbefatter også ethvert nytt mellomprodukt beskrevet heri, for eksempel mellomproduktene med formlene
(IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA) og (IXB).
Syntesene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og av mellomproduktene for anvendelse deri illustreres ved hjelp av følgende Eksempler og Preparater.
<X>H Nukleære magnetiske resonansspektre (NMR)ble nedtegnet under anvendelse av enten et Varian Unity 300- eller et Varian Inova 400-spektrometer, og de var i alle tilfeller i samsvar med de foreslåtte strukturer. Karakteristiske kje-miske skift (8) er angitt i "parts-per-million" nedenfor tetrametylsilan under anvendelse av konvensjonelle forkortelser for betegnelse av hovedtopper: f.eks. s, sing-lett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred.
Massespektre (m/z) ble nedtegnet under anvendelse av et Fisons Instruments Trio massespektrometer i termospray-ioniseringsmodus.
Romtemperatur betyr 20 til 25°C.
EKSEMPEL 1
Aminosulfonylering av 1/ 2- alkylert 5- ( 2- alkoksyfenyl)- 3-alkyl- 1/ 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Klorsulfonsyre (30 mmol) ble tilsatt langsomt til en iskjølt prøve av enten det Ni- eller det N2-alkylerte substrat (3 mmol), etterfulgt av tionylklorid (4,5 mmol), deretter fikk den resulterende blanding oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og forsiktig helt i omrørt is/vann, deretter ble fellingen oppsamlet og tørket ved hjelp av sug hvilket ga det urensede sulfonylklorid som var av tilstrekkelig renhet til å anvendes direkte i det påfølgende N-sulfonyleringstrinn.
Et overskudd (generelt fra 2 til 5 mol.ekviv.) 1-substituert piperazin ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av sulfonylkloridet og etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonatløsning, deretter ble den organiske fase separert og kombinert med tre etyl-acetatekstrakter av den vandige fase. De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe det urensede sulfonamid, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel.
I tilfeller hvor sulfonylkloridet ikke ble utfelt ved is-vannavkjøling av klorsulfoneringsreaksjonsblandingen, ble den resulterende vandige løsning fortynnet med et like stort volum av etanol, iskjølt og behandlet med et passende piperazinderivat som beskrevet ovenfor.
EKSEMPEL 2
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( pyridin- 2- yl) metyl- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 16 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 59,06; H, 6,19; N, 17,00. C28H35N704S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 5(CDC13): 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,42 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m) , 3,02 (2H,q), 3,12 <4H,m), 4,25 (2H,t), 5,93 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,17 (2H,m) , 7,60 (lH,m), 7,84 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,88 (1H,S), 10,92 (1H,S). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 3
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3-n- propyl- 1-( pyridin- 2- yl) metyl- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (62%) fra tittelforbindelsen i Preparat 17 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 59,51; H, 6,42; N, 16,67. C28H35N7CMS krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 8 (CDCI3) : 0,98 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,14 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,92 (2H,s), 6,98 (lH,d), 7,16 (2H,m), 7,60 (lH,m), 7,84 (lH,d), 8,57 (lH,d), 8,88 (lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 566 <M+1)<+>.
EKSEMPEL 4
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- prop-oksyf enyl}- 3- n- propyl- l-( pyridin- 2- yl) metyl- 1, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (12%) fra tittelforbindelsen i Preparat 17 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,18; H, 6,25; N, 15,81. C29H37N705S krever C, 58, 47; H, 6,26; N, 16,46%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,30 (lH,s), 2,58 (2H,m), 2,66 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,13 (4H,m), 3,58 (2H,t), 4,28 (2H,t), 5,96 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,18 (2H,m), 7,60 (lH,m), 7,86 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,90 (lH,s), 10,94 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 5A
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on (a) Erholdt som et hvitt fast stoff (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 18 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,92; H, 6,34; N, 17,03. C28H35N704S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,08 (4H,m), 4,23 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,62 (lH,m), 7,82 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,78 (1H,S), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>. (b) En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Preparat 136 (385,lg, 0,66 mol) og n-propanol (1932 ml) ble destillert under redusert trykk inntil ca. halvparten av volumet (990 ml) av n-propanol var blitt fjernet, deretter ble den avkjølt til ca. 37°C under nitrogen. Kalium-t-butoksid (222,2g, 1,98 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15
minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilba-keløp i 26 timer, fikk avkjøles, ble behandlet med vann (1932 ml) og filtrert. pH-verdien i filtratet ble innstilt til 7,5 under anvendelse av IM saltsyre (1840 ml), deretter ble den faste felling granulert i 30 minutter, oppsamlet, vasket med vann og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (275,2 g, 73,7%) som et hvitt fast stoff. §{DMSOd6) : 0,92 (6H,m), 1,19 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,25 (2H,q), 2,39 (4H,m), 2,88 (4H,m), 2,96 (2H,q), 4,11 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,21 (lH,d) 7,34 (3H,m), 7,80 (2H,m), 7,87 (lH,s), 8,51 (lH,d), 11,72 (lH,s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 5B
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- sulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- citrat
En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Eksempel 5A (15,Og, 26,5 mmol) og aceton (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, deretter filtrert. Til det omrørte filtrat ble tilsatt en filtrert løsning av sitronsyre (5,10g, 26,5 mmol) i en blanding av aceton (75 ml) og vann (7,5 ml), deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 75 minutter og fikk avkjøles. Den resulterende suspensjon ble granulert i 1 time og filtrert, deretter ble det således erholdte faste stoff vasket med aceton (20 ml) og tør-ket ved 45°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen (18,33g, 91%) som et hvitt fast stoff, smp. 185°C. Funnet: C, 53, 84; H,5,71; N,12,89. C28H35N7O4S; C6H807 krever C, 53, 89; H,5,72; N,12,94. 5(DMSOd6): 0,95 (6H,m) , 1,20 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,40-2,73 (10H,m), 2,96 (4H,m), 4,11 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,21 (lH,d), 7,34 (2H,m), 7,82 (3H,m), 8,51 (lH,d), 11,72 (1H,s).
EKSEMPEL 6
5-[ 5- ( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3-n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (53%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,96; H, 6,23; N, 17,03. C2BH35N7O4S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 5 {CDCI3) : 0,96 <3H,t), 1,16 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 <2H,t), 3,10 (4H,m), 4,25 <2H,t), 5,66 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 7,83 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,78 (lH,s), 10,60 (1H,S). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 7
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propok-syf enyl }- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,84; H, 6,44; N, 15,99. C29H37N7O5S; 0,10 CH2CI2 krever C, 57, 85; H, 6,21; N, 16,23%. 5 (CDCI3) : 0,95 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (lH,s), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,25 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,17 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,62 (lH,m), 7,83 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,78 (1H,S), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 8
3- Etyl- 5- [ 5- ( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (35%) fra tittelforbindelsen i Preparat 18 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,24; H, 6,06; N, 17,53. C27H33N7O4S krever C, 58,79; H, 5,99; N, 17,78%. 5 (CDCI3) : 1,12 (3H,t), 1,26 (3H,t), 1,99 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,45 (4H,m), 2,98 (2H,q), 3,06 <4H,m), 4,20 (2H,t), 5,65 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,12 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,60 (lH,m), 7,78 (lH,d), 8,54 (lH,d), 8,74 (lH,s), 10,57 (lH,s). LRMS: m/z 552 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 9
3- Etyl- 5-{ 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propoksyf enyl }-2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 18 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,11; H, 6,10; N, 16,15. C28H35N7O5S; H20 krever C, 56, 08; H, 6,22; N, 16,35%. 8 (CDCI3) : 1,12 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,00 (2H,m), 2,26 (1H,S), 2,52 (2H,t), 2,57 (4H,m), 3,00 (2H,q), 3,06 (4H,m), 3,54 (2H,m), 4,20 (2H,t), 5,64 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,13 (lH,d), 7,58 (lH,m), 7,78 (lH,m), 8,53 (lH,d), 8,76 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 10
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (32%) fra tittelforbindelsen i Preparat 19 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,82; H,6,08; N,17,19%. C27H33N704S; 0,20 CH2C12 krever C, 57, 45; H, 5,92; N, 17,24%. 8 (CDC13) : 0,95 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,77 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m) , 4,38 (2H,q), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,23 (lH,m) , 7,64 (lH,m), 7,84 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 552 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 11
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (35%) fra tittelforbindelsen i Preparat 19 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,93; H, 6,24; N, 17,09. C28H35N704S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 8 (CDC13) : 0,90 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,60 (2H,m) , 1,72 (2H,m), 2,36 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,06 (4H,m), 4,34 (2H,q), 5,65 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,10 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,58 (lH,m), 7,80 (lH,d), 8,54 (lH,d), 8,76 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 12
5- [ 5- ( 4- Etylpiperaziri- l- ylsulfonyl) - 2- n- propoksyfenyl] - 3- n-propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (42%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 59,46; H, 6,44; N, 16,53. C29H37N7O4S; 0,35 H20 krever C, 59, 44; H, 6,48; N, 16,73%. 6 (CDCI3) : 0,94 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,53 (4H,m) , 3,00 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 7,83 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,79 (lH,s), 10,60 (1H,S). LRMS: m/z 580 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 13
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridin- 3- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (39%) fra tittelforbindelsen i Preparat 21 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 59,25; H, 6,47; N, 16,73. C29H37N704S; 0,25 CH2C12 krever C, 59,65; H, 6,40; N, 16,79%. 8 (CDCI3) : 0,92 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m) , 2,88 (2H,t), 3,05 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,54 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,53 (lH,d), 7,79 (lH,d), 8,54 (2H,m), 8,74 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 580 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 14
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( pyridazin- 3- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 29 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,73; H, 6,07; N, 18,93. C27H34N804S; 0,75 H20 krever C, 55, 89; H, 6,17; N, 19,31%. 8 (CDC13) : 1,10 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,34 (3H,t), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,50 (4H,m), 3,08 (6H,m), 4,24 (2H,t), 5,88 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,46 (2H,m) , 7,82 (lH,d), 8,76 (lH,s), 9,15 (lH,d), 10,60 (1H,S). LRMS: m/z 567 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 15
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridazin- 3- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (32%) fra tittelforbindelsen i Preparat 30 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,61; H, 6,11; N, 19,10. C28H36N804S krever C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30%. 8 (CDC13) : 0,92 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,48 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,05 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,87 <2H,s), 7,12 (lH,d), 7,42 (lH,m), 7,46 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,74 (1H,S), 9,12 (lH,d), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)\
EKSEMPEL 16
5-[ 5-{ 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridazin- 4- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et lyst brunt fast stoff (20%) fra tittelforbindelsen i Preparat 31 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 {CDCI3) : 1,01 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,95 <2H,t), 3,12 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,80 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,40 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,85 (lH,s), 9,14 (lH,d), 9,20 <lH,s), 10,99 (lH,s).LRMS: m/z 581 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 17
5-[ 5- ( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyrimidin- 4- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et skum (58%) fra tittelforbindelsen i Preparat 32 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,31; H, 6,21; N, 18,98. C2eH36N804S krever C, 57,91; H, 6,25; N, 19,30%. S (CDC13) : 0,92 (3H,t), 0,97 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,q), 2,59 (4H,m) , 2,92 (2H,t), 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,60 (2H,s), 6,96 (lH,d), 7,12 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,64 (lH,d), 8,75 (lH,s), 10,63 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 18
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyrimidin- 5- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (44%) fra tittelforbindelsen i Preparat 34 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,00; H, 6,20; N, 18,42. C28H36N804S; 0,15 CH2C12 krever C, 56, 98; H, 6,17; N, 18,88%. 8 (CDC13) : 0,99 (6H,m), 1,11 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,m), 3,05 (4H,m), 4,21 (2H,t), 5,51 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,64 (2H,s), 8,75 (lH,s), 9,15 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 19
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylplperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( pyrazin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitaktig skum (47%) fra tittelforbindelsen i Preparat 35 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDCI3) : 1,01 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,37 (3H,t), 2,02 (2H,m), 2,39 (2H,q), 2,50 (4H,m) , 3,08 (6H,m), 4,24 (2H,t), 5,70 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,52 (3H,m), 8,78 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 567 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 20
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyrazin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (37%) fra tittelforbindelsen i Preparat 36 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C,56,80; H, 6,11; N, 18,84. C28H36N8O4S; 0,80 H20 krever C, 56,51; H, 6,37; N, 18,83%. 8 (CDCI3) : 0,99 (6H,m), 1,10 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,q), 2,48 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,05 (4H,m), 4,22 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,47 (lH,s), 8,50 (2H,s), 8,74 (lH,s), 10,62 (lH,s). LRMS: 581 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 21
5-[ 2- Metoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n-propyl- l- ( pyridin- 2- yl) metyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (15%) fra tit-telf orbindelsen i Preparat 41 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,93; H, 5,75; N, 18,00. C26H31N7O4S krever C, 58,10; H, 5,77; N, 18,25%. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,30 (3H,s)., 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,m), 3,12 (4H,m) , 4,12 (3H,s), 5,96 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,18 (2H,m), 7,60 (lH,m), 7,88 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,85 (lH,s), 10,68 (lH,s). LRMS: m/z 538 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 22
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 3- metoksypyridin- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (27%) fra tittelforbindelsen i Preparat 47 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,83; H, 6,48; N, 15,76. C3oH39N705S krever C, 59, 09; H, 6,45; N, 16,08%. 8 (CDCI3) : 1,00 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,87 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,13 (4H,m), 3,84 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,98 (2H,s), 7,14 (3H,m), 7,83 (lH,d), 8,02 (lH,d), 8,87 (1H,S), 10,80 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 23
1-( 6- Aminopyridin- 2- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl) - 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (44%) fra tittelforbindelsen i Preparat 50 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,31; H, 6,45; N, 18,52. C29H38N804S krever C, 58, 57; H, 6,44; N, 18,84%. 8 (CDCI3) : 1,02 (6H,m), 1,17 (3H,t), 1,88 (2H,m) , 2,05 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,56 <4H,m), 2,98 (2H,t), 3,14 (4H,m), 4,25 (2H,t), 4,40 (2H,s), 5,74 (2H,s), 6,25 (lH,d), 6,35 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,34 (lH,d), 7,85 (lH,d), 8,88 (lH,s), 10,88 (lH,s). LRMS: m/z 595 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 24
1-( l- Metylimidazol- 2- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (36%) fra tittelforbindelsen i Preparat 51 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,82 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,76 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,84 (lH,s), 6,99 (lH,s), 7,16 (!H,d), 7,84 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,94 (lH,s). LRMS: m/z 569 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 25
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- prop-oksyf enyl}- l- ( l- metylimidazol- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (55%) fra tittelforbindelsen i Preparat 51 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,66 <lH,s), 1,84 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,55 (2H,t), 2,62 (4H,m) , 2,92 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,58 (2H,m), 3,77 (3H,s), 4,88 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,85 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,18 (lH,d), 7,85 (lH,d), 8,80 (lH,s). LRMS: m/z 599 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 26
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( l- metylimidazol- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (66%) fra tittelforbindelsen i Preparat 51 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,48; H, 6,60; N, 18,70. C28H38N804S krever C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23%. 6 (CDC13) : 1,00 (6H,m), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,76 (3H,s), 4,26 <2H,t), 5,90 (2H,s), 6,86 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,16 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 27
1-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- yl) mety1- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin-1- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (83%) fra tittelforbindelsen i Preparat 53 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,02; H, 6,30; N, 16,28. C28H37N705S; 0,30 H20 krever C, 56, 99; H, 6,59; N, 16,61%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,25 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,50 (7H,m), 2,90 (2H,t), 3,09 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,52 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,86 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 28
5-{5-[4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propoksyfenyl}-!-( 3, 5- dimetylisoksazol- 4- yl) metyl- 3- n- propyl- l,6-dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (57%) fra tittelforbindelsen i Preparat 53 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,33; H, 6,42; N, 15,69. C29H39N706S krever C, 56,75; H, 6,41; N, 15,98%. 5 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m) , 2,06 (2H,m), 2,28 (lH,s), 2,36 (3H,s), 2,52 (3H,s), 2,56 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,28 (2H,t), 5,55 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,85 (lH,s), 10,88 (1H,S). LRMS: m/z 614 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 29
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3-metyl- 1-( 3, 5- dimetylisoksazol- 4- yl) metyl- 1, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (88%) fra tittelforbindelsen i Preparat 54 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,33; H, 5,72; N, 17,74. C25H3iN705S; 0,10 CH2C12 krever C, 54, 80; H, 5,72; N, 17,82%. 5 (CDCI3) : 1,65 (3H,t), 2,27 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,50 (10H,m), 3,12 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,52 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,88 (lH,s), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 542 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 30
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 2- metyltiazol- 4- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (61%) fra tittelforbindelsen i Preparat 56 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,51; H, 6,12; N, 16,28. C27H35N7O4S2 krever C, 55, 36; H, 6,02; N, 16,74%. 6 (CDC13) : 1.00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,68 (3H,s), 2,97 (2H,t), 3,12 (4H,m) , 4,26 (2H,t), 5,88 (2H,s), 6,88 (lH,s), 7,17 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,88 (lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 586 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 31
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (49%) fra tittelforbindelsen i Preparat 59 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,96; H, 6,38; N, 21,17. C26H35N904S krever C, 54, 82; H, 6,19; N, 22,13%. 5 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4.01 (3H,s), 4,27 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,84 (1H,S), 7,86 (lH,d), 8,85 (lH,s), 10,96 (1H,S). LRMS: m/z 570 (M+l)\
EKSEMPEL 32
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propoksyfenyl}- 1-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (62%) fra tittelforbindelsen i Preparat 59 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 52,96; H, 6,40; N, 20,14. C27H37N9O5S; 0,70 H20 krever C, 52, 96; H, 6,32; N, 20, 59%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,85 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,30 (lH,s), 2,55 (2H,t), 2,61 (4H,m) , 2,94 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,00 (3H,s), 4,30 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,82 <lH,s), 7,85 (lH,d), 8,85 (lH,s), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 600 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 33
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 59 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,31; H, 6,60; N, 21,09. C27H37N9O4S krever C, 55, 56; H, 6,39; N, 21,60%. 5 (CDCI3) : 1,02 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m) , 2,06 (2H,m), 2,41 <2H,q), 2,55 (4H,m) , 2,94 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,00 (3H,s), 4,26 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,83 (1H,S), 7,85 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 34
5-{ 5-[ 4-( 2- Metoksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- prop-oksyf enyl }- 1-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (43%) fra tittelforbindelsen i Preparat 59 og 1-(2-metoksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,57 (6H,m), 2,92 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,44 (2H,t), 4,00 (3H,s), 4,28 (2H,t), 5,98 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,83 (lH,s), 7,85 (lH,d), 8,86 (lH,s), 10,95 (lH,s).LRMS: m/z 614 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 35
1-[ 1-( 2- Metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] metyl- 5-[ 5-( 4-metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (77%) fra tittelforbindelsen i Preparat 64 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDCI3) : 0,97 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,00 <2H,m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,86 (2H,t), 3,25 (3H,s), 3,66 (2H,t), 4,22 (2H,t), 4,52 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,80 (2H,m), 8,82 (lH,s), 10,86 (1H,S). LRMS: m/z 614 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 36
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-[ 1-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] metyl- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (66%) fra tittelforbindelsen i Preparat 64 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,10; H, 6,62; N, 19,71. C29H41N9O5S krever C, 55, 49; H, 6,58; N, 20, 08%. S {CDCI3) : 0,98 (6H,m), 1,15 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,26 (3H,s), 3,68 (2H,t), 4,22 (2H,t), 4,62 (2H,t), 5,96 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,80 (2H,m), 8,82 (lH,s), 10,86 (lH,s). LRMS: m/z 628 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 37
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 4- metyl- 1, 2, 4- triazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (43%) fra tittelforbindelsen i Preparat 66 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,4 6; H, 6,31; N, 21,08. C27H37N9O4S; 0,60 H20 krever C, 54, 54; H, 6,47; N, 21,20%. S (CDC13) : 1,00 (6H,m), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m) , 2,06 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,56 (4H,m) , 2,92 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,76 (3H,s), 4,28 (2H,t), 6,04 (2H,s), 7,17 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,10 (lH,s), 8,86 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 38
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 4- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (51%) fra tittelforbindelsen i Preparat 66 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 53,07; H, 6,14; N, 20, 48. C26H35N9O4S; 0,80 H20; 0,10 CH2C12; 0,05 CH3OH krever C, 52, 86; H, 6,30; N, 21,20%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,82 (2H,t), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,75 (3H,s), 4,27 (2H,t), 6,04 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,84 (lH,s), 7,86 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 39
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propok-syf enyl }- 1-( 4- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (37%) fra tittelforbindelsen i Preparat 66 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 53,4 9; H, 6,04; N, 21,50. C^^NgC-sS; 0,10 H20 krever C, 53,91; H, 6,23; N, 20, 96%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (lH,s), 2,56 (2H,t), 2,64 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,14 (4H,m), 3,58 (2H,m) , 3,77 (3H,s), 4,28 (2H,t), 6,02 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,10 (lH,s), 8.86 (lH,s), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 600 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 40
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (33%) fra tittelforbindelsen i Preparat 67 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1.87 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,26 (2H,t), 6,02 (2H,s), 7,17 (lH,d), 7,85 (lH,d), 8,67 (lH,s), 8,88 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 557 (M+l)\
EKSEMPEL 41
l- Benzyl- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Tittelforbindelsen i Preparat 86 (5,0 g, 8,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av kalium-t-butoksid (1,2 g, 10 mmol) i t-butanol (75 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og vann (300 ml), deretter ble den separerte vandige fase ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble vasket suksessivt med vann (150 ml) og saltvann (150 ml), tørket (MgSC^) og inndampet under redusert trykk hvilket ga et hvitt fast stoff, hvorved triturering med eter, etterfulgt av tørking under vakuum, ga tittelforbindelsen (4,29 g) som fine hvite krystaller. Funnet: C, 60,84; H, 6,20; N, 15,08. C28H34N6O4S krever C, 61,08; H, 6,22; N, 15,26%. 8 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,12 (4H,m) , 4,38 (2H,q), 5,78 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,26 (3H,m), 7,40 (2H,m), 7,82 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,80 (lH,s). LRMS: m/z 551 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 42
l- Benzyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin-7- on
En 60 vekt% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (160 mg, 4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til omrørt, iskjølt propan-l-ol (20 ml). Da brusingen hadde opphørt, ble tit-telf orbindelsen i Eksempel 41 (550 mg, 1 mmol) tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 96 timer, deretter fikk blandingen avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), deretter ble den separerte vandige fase ekstrahert med etylacetat (100 ml totalt). De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk, deretter ble residuet renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat:metanol:0,880 vandig ammoniakk (95:5:0,5) som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (230 mg) som et fargeløst skum. Funnet: C, 61,65; H, 6,48; N, 14,53. C29H36N604S krever C, 61,68; H, 6,48; N, 14,88%. 5 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,83 (2H,m) , 2,01 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,22 (2H,t), 5,73 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,27 (3H,m) , 7,36 (2H,m), 7,80 (lH,d), 8,82 (lH,s), 11,84 (lH,s). LRMS: m/z 565 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 43
1-( 4- Klorbenzyl)- 5-[ 5-{ 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n-propoksyf enyl] - 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolc—
[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (75%) fra tittelforbindelsen i Preparat 87 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,99; H, 5,94; N, 13,76. C29H35C1N604S krever C, 58,14; H, 5,89; N, 14,03%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,86 (2H,m) , 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,94 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,26 (2H,d), 7,34 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 599 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 44
1-( 4- Klorbenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (27%) fra tit-telf orbindelsen i Preparat 88 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1.
Funnet: C, 57, 43; H, 5,67; N, 14,30. C28H33C1N604S krever C, 57, 47; H, 5,68; N, 14,36%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,66 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,36 (3H,s), 2,60 <4H,m), 2,92 (2H,t), 3,18 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,72 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,24
(2H,d), 7,34 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,86 (lH,s). LRMS: m/z 585 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 45
1-( 4- Klorbenzyl)- 5-{ 2- etoksy- 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulf onyl] fenyl}- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (68%) fra tit-telf orbindelsen i Preparat 88 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56, 60; H, 5,71; N, 13,47. C29H35C1N605S krever C, 56, 62; H, 5,73; N, 13,66%. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,72 (3H,m), 2,82 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,28 (4H,m), 3,70 (2H,m), 4,28 (2H,q), 5,72 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,26 (2H,d), 7,35 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,82 (1H,S), 10,88 (1H,S). LRMS: m/z 615 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 4 6
1-( 2- Cyanobenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver (60%) fra tittelforbindelsen i Preparat 90 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 60,42; H, 5,79; N, 16,85. C29H33N7O4S krever C, 60,50; H, 5,78; N, 17,03%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,90 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2,52 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,15 (4H,m), 4,38 (2H,q), 6,04 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,16 (lH,d), 7,36 (lH,m), 7,68 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,90 (lH,s), 10,88 (lH,s). LRMS: m/z 576 (M+l)\
EKSEMPEL 47
1-( 2- Karbamoylbenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyi- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
2M vandig natriumhydroksidløsning (5 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Eksempel 46 {200 mg, 0,35 mmol) i etanol (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann (10 ml), og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml totalt), deretter ble de kombinerte organiske ekstrakter tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk. Rensing av residuet ved hjelp av reversfasekolonnekromatografi på polystyrenharpiks (MCI gel) under anvendelse av en elueringsgradient av acetonitril:vann (10:90 til 40:60), ga tittelforbindelsen (72 mg) som et hvitt pulver. Funnet: C, 56,67; H, 5,79; N, 16,00. C29H35N7O5S; H20 krever C, 56, 94; H, 6,10; N, 16,03%. 5 (DMSOd6) : 0,94 (3H,t), 1,34 (3H,t), 1,77 (2H,m), 2,14 (3H,s), 2,38 (4H,m), 2,80 (2H,t), 2,92 (4H,m), 4,21 (2H,q), 5,98 (2H,s), 6,59 (lH,s), 7,36 (3H,m), 7,56 (2H,m) , 7,82 (lH,d), 7,90 (lH,s), 8,00 (lH,s), 12,26 (lH,s).
EKSEMPEL 48
1-( 4- Karbamoylbenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (93%) fra tittelforbindelsen i Preparat 91 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,17; H, 5,88; N, 16,28. C29H35N705S krever C, 58, 67; H, 5,94; N, 16,51%. S (DMSOd6): 0,94 (3H,t), 1,35 (3H,t), 1,76 (2H,m) , 2,15 (3H,s), 2,37 (4H,m), 2,80 (2H,t), 2,92 (4H,m), 4,21 (2H,q), 5,79 (2H,s), 7,30 (3H,m), 7,39 (lH,d), 7,84 (5H,m), 12,29 (lH,s). LRMS: m/z 594 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 4 9
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 1-( 2-nitrobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver (88%) fra tittelforbindelsen i Preparat 93 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,37; H, 6,14; N, 14,03. C28H33N7O6S; CH3C02CH(CH3)2 krever C, 56,80; H, 6,21; N, 14,05%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,88 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2,52 (4H,m) , 2,97 (2H,t), 3,10 (4H,m) , 4,36 (2H,q), 6,24 (2H,s), 6,70 (lH,d), 7,14 (lH,d), 7,44 (2H,m), 7,84 (lH,d), 8,12 (lH,d), 8,86 (lH,s), 10,90 (1H,S). LRMS: m/z 596 (M+l}<+>.
EKSEMPEL 50
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }-1-( 2- nitrobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (76%) fra tit-telf orbindelsen i Preparat 94 og 1-(2-hydroksyetyl) piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,15; H, 5,83; N, 15,06. C3oH37N707S krever C, 56, 33; H, 5,83; N, 15,33%. 5 (CDCI3) : 1,04 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,30 (lH,t), 2,57 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,26 (2H,t), 6,24 (2H,s), 6,68 (lH,d), 7,18 (lH,d), 7,46 (2H,d), 7,86 (lH,d), 8,12 (lH,d), 8,90 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 640 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 51
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]-1-(4-nitrobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitaktig fast stoff (64%) fra tittelforbindelsen i Preparat 95 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1.
Funnet: C, 56,10; H, 5,55; N, 16,01. C28H33N706S krever C, 56, 46; H, 5,58; N, 16,46%. 8 (CDC13) : 1,00 <3H,t), 1,66 <3H,t), 1,88 <2H,m), 2,40 (3H,s), 2,68 (4H,m) , 2,96 (2H,t), 3,24 <4H,m), 4,37 (2H,q), 5,84 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,52 {2H,d), 7,82 (lH,d), 8,16 (lH,s), 8,18 (2H,d), 10,92 UH,s) .
EKSEMPEL 52
1-( 2- Aminobenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- yl-sulf onyl ) fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Raney- nikkelkatalysator (300 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Eksempel 49 (240 mg, 0,4 mmol) i metanol (40 ml), og blandingen ble hydrogenert ved 345 kPa (50 psi) og 50°C i 20 timer, deretter fikk den avkjøles og ble filtrert. Filterputen ble vasket med metanol (50 ml) og de kombinerte metanoloppløsninger ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan: metanol (95:5) som eluent, etterfulgt av krystallisering fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (190 mg) som et hvitt pulver. Funnet: C, 58,98; H, 6,20; N, 17,25. C28H35N7O4S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m) , 4,39 (2H,q), 4,78 (2H,s), 5,69 (2H,s), 6,70 (2H,m), 7,12 (2H,m), 7,58 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,85 (lH,s).
EKSEMPEL 53
1- ( 2- Amiriobenzyl) - 5- { 5- [ 4- ( 2- hydroksyetyl) piperazin- l-ylsulf onyl]- 2- n- propoksyfenyl}- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (54%) fra tit-telf orbindelsen i Eksempel 50 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 52, unntatt at etylacetat: metanol (95:5) ble anvendt som den kromatografiske eluent og etanol som krystalliseringsløsningsmiddel. 5 (CDCI3) : 1,01 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,30 (lH,s), 2,57 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m) , 4,26 (2H,t), 4,78 (2H,s), 5,68 (2H,s), 6,70 (2H,m), 7,08 (lH,m), 7,18 (lH,d), 7,57 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,81 (lH,s), 10,98 (1H,S). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 54
1-( 4- Aminobenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (88%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 51 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 52. Funnet: C, 59, 38; H, 6,28; N, 17,00. C28H35N704S krever C, 59, 45; H, 6,24; N, 17,33%. 8 {CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,87 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,92 (2Hft), 3,10 (4H,m), 3,61 (2H,s), 4,36 (2H,q), 5,62 (2H,s), 6,60
<2H,d), 7,13 (lH,d), 7,26 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,82 (lH,s), 10,83 (1H,S). LRMS: m/z 566 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 55
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 1-( 2-metansulfonamidobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Metansulfonylklorid (31 ul, 0,40 mmol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen i Eksempel 52 (150 mg, 0,27 mmol) i pyridin (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann (10 ml), og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med diklormetan (40 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga en oransjefarget olje som ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat :metanol : 0, 880 vandig ammoniakk (94:5:1) som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (62mg) som et hvitt skum. Funnet: C, 54,03; H, 5,87; N, 14,70. C29H37N706S2 krever C, 54,10; H, 5,79; N, 15,23%. 5 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,66 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (7H,m), 4,39 (2H,q), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m) , 7,36 (lH,m), 7,60 (lH,d), 7,72 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,80 (lH,s), 9,68 (lH,s), 10,95 (lH,s). LRMS: m/z 644 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 56
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }-1-( 2- metansulfonamidobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
En IM oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,27 ml, 0,27 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 98 (145 mg, 0,18 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml). Etter ytterligere 20 timer ved romtemperatur, ble vann (5 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (20 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga en gul olje som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat: metanol:0,880 vandig ammoniakk (94:5:1) som eluent, etterfulgt av krystallisering fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (83 mg) som et hvitt fast stoff. Funnet: C, 53,89; H, 6,00; N, 14,09. C3iH4iN707S2 krever C, 54,13; H, 6,01; N, 14,25%. 5 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (lH,s), 2,56 (2H,m), 2,60 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (7H,m) , 3,57 (2H,m), 4,28 (2H,t), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (lH,m), 7,60 (lH,d), 7,70 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,82 (lH,s), 9,68 (lH,s), 10,99 (lH,s).
EKSEMPEL 57
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 1-( 4-metansulfonamidobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (64%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 54 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 55. Funnet: C, 51,10; H, 6,01; N, 13,85. C29H37N706S2; 2H20 krever C, 51,23; H, 6,08; N, 14,42%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,94 (5H,m), 3,12 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,62 (2H,s), 7,15 (4H,m), 7,38 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,75 (lH,s), 10,94 (lH,s). LRMS: m/z 644 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 58
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n-propyl- l- ( 4- sulfamoylbenzyl)- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fint hvitt fast stoff (39%) fra tittelforbindelsen i Preparat 99 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 51,72; H, 5,42; N, 14,85. C^s^OeS^ H20 krever C, 51,92; H, 5,76;
N, 15,14%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,64 (3H,t), 2,28 (3H,m), 2,50 (4H,m), 2,95 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,37 (2H,q), 4,75 (2H,s), 5,80 (2H,s), 7,16 (2H,d), 7,52 (2H,d), 7,84 (3H,m), 8,84 (lH,s), 10,90 {lH,s).
EKSEMPEL 59
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3-metyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et beige fast stoff (57%) fra tittelforbindelsen i Preparat 42 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (DMSOd6) : 1,30 (3H,t), 2,20 (3H,s), 2,50 (7H,m), 3,06 (4H,m), 4,14 (2H,q), 5,66 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,20 (lH,d), 7,32 (lH,m), 7,64 (lH,d), 7,78 (lH,m), 7,90 (lH,s), 8,50 (lH,d), 11,58 (lH,s). LRMS: m/z 542 (M+18)<+>.
EKSEMPEL 60
5-{ 2- Etoksy- 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl] fenyl}- 3- metyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et beige skum (47%) fra tittelforbindelsen i Preparat 42 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDCI3) : 1,52 (3H,t), 2,50 (3H,s), 2,55 (2H,t), 2,76 (4H,m) , 3,24 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,24 (2H,q), 5,57 (2H,s), 6,98 (lH,d), 7,10 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,62 (lH,m), 7,88 (lH,d), 8,50 (lH,d), 8,72 (lH,s).
EKSEMPEL 61
5-[ 2- Metoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrlmidin- 7- on
Erholdt som en fargeløs olje (19%) fra tittelforbindelsen i Preparat 43 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,44; H, 5,76; N, 17,86. C26H31N7O4S; H20 krever C, 56,16; H, 5,94; N, 17,64%. 8 (CDC13) : 0,94 (3H,t), 1,76 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,12 (3H,s), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,18 (2H,m), 7,63 (lH,m), 7,86 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,78 (lH,s), 10,52 (lH,s). LRMS: m/z 538 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 62
3- Etyl- 5-[ 5-( piperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]-2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (33%) fra tittelforbindelsen i Preparat 18 og piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,40; H, 5,81; N, 17,91. C26H3iN704S; 0,50 H20 krever C, 57,13; H, 5,90; N, 17,94%. 8 (CDC13) : 1,14 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,01 (2H,m) , 2,92 (4H,m), 3,00 (6H,m), 4,22 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,14 (lH,d), 7,24 (lH,m), 7,61 (lH,m), 7,82 (lH,d), 8,54 (lH,s), 8,78 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 538 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 63
5-[ 5-( Piperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- trifluoracetat
Trifluoreddiksure (4 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 44 (388 mg, 0,6 mmol) i diklormetan (4 ml), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan:metanol:0,880 vandig ammoniakk (97:3:1) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (65%) som et fast stoff. Funnet: C, 51,93; H, 5,14; N, 14,42. C27H33N-704S; CF3C02H krever C, 52,32; H, 5,14; N, 14,73%. 8 (DMSOd6) : 0,86 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,65 (2H,m), 1,74 (2H,m), 2,94 (2H,t), 3,12 (8H,m), 4,14 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,21 (lH,d), 7,34 (lH,m), 7,41 (lH,d), 7,80 (2H,m), 7,92 (lH,s), 8,12 (lH,s), 8,51 (lH,d), 11,74 (lH,s). LRMS: m/z 573 (M+18)<+>.
EKSEMPEL 64
5-{ 5-[ 4-( 2- Metoksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (58%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-(2-metoksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,45; H, 6,45; N, 16,08. C3oH39N705S; 0,35 H20 krever C, 58, 49; H, 6,50; N, 15,92%. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,04 (2H,m) , 2,59 (6H,m), 2,98 (2H,m), 3,12 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,42 (2H,t), 4,23 (2H,t), 5,69 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 7,83 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,77 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 65
5-[ 5-( 4- Karbamoylmetylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et lyst gult skum (16%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-karbamoylmetylpiperazin (Indian J. Chem., 1984, 23B, 650) under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDC13) : 0,95 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,05 (2H,m) , 2,64 (4H,m) , 3,00 (2H,t), 3,02 (2H,s), 3,12 (4H,m), 4,28 (2H,t), 5,69 <2H,s), 6,66 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,18 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 7,86 (lH,d), 8,59 (lH,d), 8,80 (1H,S), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 609 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 66
2-( 3- Metoksypyridin- 2- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (82%) fra tittelforbindelsen i Preparat 48 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,60; H, 6,23; N, 15,92. C29H37N7O5S; 0,50 H20 krever C, 57, 60; H, 6,33; N, 16,21%. 5 (CDCI3) : 0,94 (3H,t), 1,09 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 1,98 (2H,m), 2,23 (3H,s), 2,44 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,07 (4H,m), 3,86 (3H,s), 4,19 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,14 (2H,m), 7,78 (lH,d), 8,06 (lH,d), 8,66 (lH,s), 10,45 (1H, s) . LRMS: m/z 595 (M)\
EKSEMPEL 67
5-[ 5- ( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]-2-( 3- metoksypyridin- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (85%) fra tittelforbindelsen i Preparat 48 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58,19; H, 6,49; N, 15,62. C30H39N7O5S; 0,50 H20 krever C, 58,23; H, 6,52; N, 15,85%. 8 (CDCI3) : 0,98 (6H,m), 1,10 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 1,98 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,86 (2H,t), 3,07 (4H,m), 3,84 (3H,s), 4,19 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,15 (2H,m), 7,68 (lH,d), 8,06 (lH,d), 8,77 (lH,s), 10,44 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 68
2-( 6- Åminopyridin- 2- yl) metyI- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl) - 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 4 9 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 58, 20; H, 6,61; N, 17,77. C29H38N8O4S; 0,60 CH3OH krever C, 57,91; H, 6,63; N, 18,25%. 8 (CDCI3) : 1,00 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,79 (2H,t), 2,04 (2H,t), 2,42 (2H,m), 2,56 (4H,m), 2,99 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,25 (2H,t), 4,42 (2H,s), 5,48 (2H,s), 6,30 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,35 (lH,m), 7,83 (lH,d), 7,79 (lH,s), 8,50 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 595 (M+l)\
EKSEMPEL 69
2-( l- Metylimidazol- 2- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (52%) fra tittelforbindelsen i Preparat 52 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,10 (6H,m), 3,75 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,67 (2H,s), 6,86 (lH,s), 7,00 (1H,S), 7,14 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,76 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 569 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 70
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( l- metylimidazol- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (70%) fra tittelforbindelsen i Preparat 52 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,67; H, 6,65; N, 18,54. C28H38N804S; 0,60 H20 krever C, 56, 66; H, 6,66; N, 18,88%. 5 (CDC13) : 1,00 (6H,m), 1,16 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,10 (6H,m), 3,78 (3H,s), 4,23 (2H,t), 5,68 (2H,s), 6,86 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7.14 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,77 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 71
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propok-syf enyl }- 2-( l- metylimidazol- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (31%) fra tittelforbindelsen i Preparat 52 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. S (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 2,74 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,32 (1H,S), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 3,12 (6H,m), 3,56 (2H,m), 3,76 (3H,s), 4,24 (2H,t), 5,66 (2H,s), 6,84 (lH,s)r 7,00 (lH,s), 7.15 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,75 (lH,s), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 599 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 72
5-[ 5-( 4- Karbamoylmetylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( l- metylimidazol- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (17%) fra tittelforbindelsen i Preparat 51 og 1-karbamoylmetylpiperazin (Indian J. Chem., 1984, 23B, 650) under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,68 (4H,m), 2,92 (2H,t), 3,04 (2H,s), 3,14 (4H,m), 3,78 (3H,s), 4,28 (2H,t), 5,37 (lH,s), 5,90 (2H,s), 6,66 (lH,s), 6,86 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,18 (lH,d), 7,87 (lH,d), 8,84 <lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 612 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 7 3
2-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin-1- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (34%) fra tittelforbindelsen i Preparat 55 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,19; H, 6,37; N, 16,19. C2eH37N705S; 0,35 H20 krever C, 56, 82; H, 6,42; N, 16,66%. 8 (CDCI3) : 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,16 (3H,s), 2,24 (3H,s), 2,35 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,57 (4H,m), 4,23 (2H,t), 5,28 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,74 (1H,S), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 74
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propok-syf enyl }- 2-( 3, 5- dimetyli5oksazol- 4- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (31%) fra tittelforbindelsen i Preparat 55 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,98; H, 6,44; N, 15,50. C29H39N7O6S krever C, 56, 75; H, 6,41; N, 15,98%. 5 (CDC13) : 1,00 <3H,t), 1,15 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,18 (3H,s), 2,32 (lH,s), 2,38 (3H,s), 2,54 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,57 (2H,m), 4,26 (2H,t), 5,30 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,77 (lH,s), 10,65 (lH,s). LRMS: m/z 614 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 75
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3-metyl- 2-( 2- metyltiazol- 4- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (80%) fra tittelforbindelsen i Preparat 57 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 52,52; H, 5,40; N, 17,54. C24H29N-7O4S2 krever C, 53,02; H, 5,38; N, 18,03%. 8 (CDCI3) : 1,60 (3H,t), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H,m) , 2,66 (3H,s), 2,68 (3H,s), 3,10 (4H,m), 4,36 (2H,q), 5,58 (2H,s), 6,92 (lH,s)r 7,14 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,52 (lH,s). LRMS: m/z 544 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 76
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl] - 2-( 2- metyltiazol- 4- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (43%) fra tittelforbindelsen i Preparat 58 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,42; H, 6,13; N, 16,24. C27H35N7O4S2 krever C, 55,36; H, 6,02; N, 16,74%. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,70 (3H,s), 3,05 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,62 (2H,s), 6,90 (lH,s), 7,16 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,78 <lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 586 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 77
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- qn
Erholdt som et hvitt fast stoff (44%) fra tittelforbindelsen i Preparat 60 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,82 <2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,48 (4H,m), 3,10 (6H,m), 4,02 (3H,s), 4,26 (2H,t), 5,70 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,84 (2H,m), 8,76 (lH,d), 10,63 (lH,s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 7 8
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (83%) fra tittelforbindelsen i Preparat 60 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,76; H, 6,36; N, 21,05. C27H37N9O4S; 0,50 H20 krever C, 54,71; H, 6,46; N, 21,27%. 8 (CDCI3) : 1,00 (6H,m), 1,15 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,12 (6H,m), 4,02 (3H,s), 4,25 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,13 (lH,d), 7,83 (lH,d), 7,85 (lH,s), 8,74 (lH,s), 10,62 (1H,S). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 7 9
5-{5-[ 4-( 2- Metoksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propok-syf enyl }- 2-( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (89%) fra tittelforbindelsen i Preparat 60 og 1-(2-metoksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,36; H, 6,38; N, 20,15. C28H39N9O5S krever C, 54, 80; H, 6,41; N, 20, 54%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,58 (6H,m), 3,10 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,43 (2H,t), 4,00 (3H,s), 4,26 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,83 (2H,m), 8,77 (lH,s), 10,63 (lH,s). LRMS: m/z 614
<M+1)<+>.
EKSEMPEL 80
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-[ 1-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] metyl- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (68%) fra tittelforbindelsen i Preparat 65 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,96; H, 6,59; N, 19,67. C29H4iN905S krever C, 55, 49; H, 6,58; N, 20,08. 8 (CDC13) : 1,00 (6H,m), 1,14 (3H,t), 1,80 <2H,m), 1,98 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 3,05 (6H,m), 3,26 (3H,s), 3,68 (2H,t), 4,20 (2H,t), 4,58 (2H,t), 5,73 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,80 (2H,m), 8,73 (lH,s), 10,54 (lH,s). LRMS: m/z 628 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 81
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 3- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (49%) fra tittelforbindelsen i Preparat 72 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,42 (3H,s), 3,08 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,61 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,79 (lH,d), 8,76 (lH,s), 10,65 (lH,s). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 82
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 2-( 5-metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (47%) fra tittelforbindelsen i Preparat 79 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 52,44; H, 5,63; N, 19,48. C25H32Ne05S; H20 krever C, 52, 25; H, 5,96; N, 19,50%. 5 (DMSOd6) : 0,93 (3H,t), 1,34 (3H,t), 1,74 (2H,m) , 2,12 (3H,s), 2,35 (4H,m), 2,56 (3H,s), 2,90 (4H,m) , 2,98 (2H,t), 4,20 (2H,q), 5,76 (2H,s), 7,36 (lH,d), 7,81 (lH,d), 7,85 (1H,S), 11,80 (lH,s). LRMS: m/z 557 <M+1)<+.>
EKSEMPEL 83
5-{ 2- Etoksy- 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl] fenyl}- 2-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (56%) fra tittelforbindelsen i Preparat 79 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 53,15; H, 6,14; N, 17,98. C26H34N806S krever C, 53, 23; H, 5,84; N, 19,10%. 5
(CDC13) : 1,03 (3H,t), 1,63 (3H,t), 1,88 (4H,m) , 2,57 (4H,m), 2,65 (4H,m), 3,05 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,60 (2H,t), 4,38 (2H,q), 5,62 (2H,s), 7,16 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,77 (lH,d), 10,61 (lH,s). LRMS: m/z 587 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 84
2-( 5- Metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (91%) fra tittelforbindelsen i Preparat 76 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,43; H, 6,06; N, 19,46. C25H34N805S krever C, 54,72; H, 6,01; N, 19,64%.
(DMSOd6): 0,94 (6H,m) , 1,74 (4H,m) , 2,15 (3H,s), 2,36 (4H,m), 2,58 (3H,s), 2,90 (4H,m), 2,98 (2H,t), 4,12 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,38 (lH,d), 7,80 (lH,d), 7,84 (lH,s), 11,79 (lH,s). LRMS: m/z 571 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 85
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (70%) fra tittelforbindelsen i Preparat 76 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,85; H, 6,16; N, 18,69. C27H36N8O5S; 0,25 H20 krever C, 55, 04; H, 6,24; N, 19,02%. 8 (CDCI3) : 0,98 (6H,m), 1,09 (3H,t), 1,83 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,37 (2H,q), 2,49 (4H,m), 2,54 (3H,s), 3,00 (2H,t), 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 5,58 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,78 (lH,d), 8,72 (lH,s), 10,53 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M)<+.>
EKSEMPEL 86
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }-2-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3- n- propyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (86%) fra tittelforbindelsen i Preparat 76 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 53,22; H, 6,00; N, 18,06. C27H36N806S; 0,25 H20; 0,10 CH3CO2CH2CH3 krever C, 53,60; H, 6,12; N, 18,25%. 8 (CDC13) : 1,04 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,30 (lH,s), 2,58 (5H,m), 2,61 (4H,m), 3,05 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,60 (2H,m), 4,26 (2H,t), 5,63 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,79 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 600 (M)<+>.
EKSEMPEL 87
2- Benzyl- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Trietylamin (64 ul, 0,46 mmol), natriumformiat (32 mg, 0,46 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (17 mg, 0,015 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Eksempel 88 (200 mg, 0,32 mmol) i en blanding av acetonitril (1,5 ml) og dimetylsulfoksid (1,5 ml), under nitrogen, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i saltvann (10 ml), og sus-pensjonen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SO,i) og inndampet under redusert trykk, deretter ble residuet renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat:metanol:0,880 vandig ammoniakk (94:5:1) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (84 mg) som en fargeløs gummi. 8 (CDCI3) : 0,95 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,57 (4H,m) , 2,90 (2H,t), 3,16 (4H,m) ,
4,39 {2H,q), 5,58 (2H,s), 7,10-7,36 (6H,m), 7,82 (lH,d), 8,78 {lH,s), 10,60 (1H,S). LRMS: m/z 551 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 88
2-( 4- Brombenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (57%) fra tittelforbindelsen i Preparat 89 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 52,80; H, 5,38; N, 12,83. C28H33BrN604S; 0,50 H20 krever C, 52, 64; H, 5,37; N, 13,16%. 8 (CDC13) : 0,93 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,40 (3H,s), 2,64 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,22 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,48 (2H,s), 7,04 (2H,d), 7,14 (lH,d), 7,44 (2H,d), 7,80 (lH,d), 8,76 (1H,S), 10,62 (lH,s).
EKSEMPEL 89
2-( 4- Brombenzyl)- 5-{ 2- etoksy- 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulf onyl] fenyl}- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (66%) fra tittelforbindelsen i Preparat 89 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 52,13; H, 5,37; N, 12,42. C29H35BrN605S; 0,50 H20 krever C, 52, 05; H, 5,43; N, 12,57%. 8 (CDCI3) : 0,97 (3H,t), 1,63 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,68 (3H,m), 2,78 (4H,m), 2,86 (2H,t), 3,20 (4H,m) , 3,66 (2H,m), 4,39 (2H,q), 5,50 (2H,s), 7,10 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,46 (2H,d), 7,81 (lH,d), 8,77 (1H,S), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 659 (M)<+>.
EKSEMPEL 90
2-( 4- Karbamoylbenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimldine- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (28%) fra tittelforbindelsen i Preparat 92 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,76; H, 6,04; N, 15,56. C29H35N7O5S; 0,50 CH2C12 krever C, 55,78; H, 5,71; N, 15,44%. 5 (CDCI3) : 0,93 <3H,t), 1,63 (3H,t), 1,76 (2H,m) , 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,59 (2H,s), 7,17 (lH,d), 7,25 (3H,m), 7,80 (3H,m), 8,78 (lH,s), 10,69 (lH,s). LRMS: m/z 594 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 91
5-[ 2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 2-( 4-nitrobenzyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (82%) fra tittelforbindelsen i Preparat 96 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,96; H, 5,54; N, 16,27. C2aH33N706S krever C, 56, 46; H, 5,58; N, 16,46%. 8 (CDCI3) : 0,94 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,47 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,64 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,35 (2H,d), 7,82 (lH,d), 8,20 (2H,d), 8,78 (lH,s), 10,68 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 92
5-{ 2- Etoksy- 5-[ 4-( 2- hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl] fenyl}- 2-( 4- nitrobenzyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som en gul olje (90%) fra tittelforbindelsen i Preparat 96 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,83; H, 5,61; N, 15,46. C29H35N7O7S; 0,50 H20 krever C, 54, 88; H, 5,72; N, 15,45%. 5 (CDCI3) : 0,96 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,30 <lH,s), 2,55 (2H,t), 2,60 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,58 (2H,m), 4,39 {2H,q), 5,64 (2H,s), 7,17 (lH,d), 7,33 {2H,d), 7,82 (lH,d), 8,20 (2H,d), 8,78 (lH,s), 10,70 (1H,S).
EKSEMPEL 93
2-( 4- Aminobenzyl)- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- fenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fargeløst skum (77%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 91 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 52. Funnet: C, 58,51; H, 6,18; N, 16,76. C^^s^O^S; 0,50 H20 krever C, 58, 52; H, 6,31; N, 17,06%. 8 (CDC13) : 0,83 (3H,t), 1,64 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,69 (2H,s), 4,36 (2H,q), 5,43 {2H,s), 6,62 (2H,d), 7,06 (2H,d), 7,14 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,76 (lH,s), 10,58 (lH,s) ppm.
EKSEMPEL 94
1-( N- Etylkarbamoylmetyl)- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et brunt fast stoff (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 102 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDCI3) : 1,01 (3H,t), 1,08 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,89 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,49 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,29 (2H,m), 4,25 (2H,t), 5,23 (2H,s), 6,14 (lH,s), 7,18 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,87 (1H,S), 10,95 (lH,s). LRMS: m/z 560 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 95
1-[ N-( 2- Metoksyetyl) karbamoylmetyl]- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin-1- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (63%) fra tittelforbindelsen i Preparat 103 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,60; H, 6,87; N, 16,02. C27H39N706S krever C, 54, 98; H, 6,67; N, 16,03%. 6 (CDCI3) : 1,05 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,89 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,33 (3H,s), 3,43 (4H,m), 4,29 (2H,t), 5,28 (2H,s), 6,42 (lH,s), 7,18 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,88 (lH,s), 10,93 (lH,s). LRMS: m/z 590 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 96
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl)- 1-( morfolin- 4- ylkarbonylmetyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et beige fast stoff (59%) fra tittelforbindelsen i Preparat 104 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,25; H, 6,50; N, 14,72. C2bH39N706S; H20 krever C, 54,27; H, 6,67; N, 15,82%. S (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,88 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,56 (2H,m), 3,62 (2H,m), 3,73 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,45 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,83 <lH,d), 8,86 (lH,s), 10,87 (lH,s). LRMS: m/z 602 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 97
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-[ 1S-( morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (61%) fra tittelforbindelsen i Preparat 109 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,16; H, 6,58; N, 15,39. C29H4iN706S; 0,25 CH2C12 krever C, 55,16; H, 6,57; N, 15,39%. 8 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,87 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98
<2H,t), 3,10 (4H,m), 3,48 (2H,m), 3,64 (6H,m), 4,27 (2H,t), 6,16 (lH,q), 7,18 (lH,d), 7,84 (lH,d), 8,86 (lH,s), 10,91 (lH,s). LRMS: m/z 616 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 98
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-[ 1R-( morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (54%) fra tittelforbindelsen i Preparat 112 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,26; H, 6,91; N, 15,20. C29H4iN706S krever C, 56, 57; N, 6,71; N, 15,92%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,87 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,56 (4H,m) , 2,97 (2H,t), 3,10 (4H,m) , 3,48 (2H,m), 3,64 (6H,m), 4,27 (2H,t), 6,18 (lH,q), 7,18 (lH,d), 7,85 (lH,d), 8,89 (lH,s), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 616 (M+l)\
EKSEMPEL 99
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 2- morfolin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (41%) fra tittelforbindelsen i Preparat 114 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 <2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (8H,m), 2,92 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,68 (2H,t), 7,17 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,88 (1H,S), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 589 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 100
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 1-( 2- morfolin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (36%) fra tittelforbindelsen i Preparat 114 av 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,44; H, 7,22; N, 15,86. C29H43N7O5S krever C, 57, 88; H, 7,20; N, 16,29%. 8 (CDC13) : 1,00 (6H,m), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (8H,m), 2,86 (2H,t), 2,90 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,70 (2H,t), 7,16 <lH,d), 7,84 (lH,d), 8,86 (lH,s), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 603 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 101
5-{ 5-[ 4-( 2- Metoksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propoksyfenyl}- l-( 2- morfolin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (35%) fra tittelforbindelsen i Preparat 114 og 1-(2-metoksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,41; H, 7,11; N, 15,07. C3oH45N706S: 0,30H2O krever C, 56, 55; H, 7,21; N, 15,39%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,50 (4H,m) , 2,58 (4H,m), 2,86 (2H,t), 2,94 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,28 (3H,s), 3,42 (2H,t), 3,60 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,70 (2H,t), 7,14 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,84 (lH,s), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 633 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 102
2-( N- Etylkarbamoylmetyl)- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (61%) fra tittelforbindelsen i Preparat 105 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,59; H, 6,62; N, 16,32. C26H37N7O5S; 0,70 H20 krever C, 54, 57; H, 6,76; N, 16,13%. 5 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,07 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m) , 3,00 (2H,t), 3,11 (4H,m), 3,29 (2H,m), 4,26 (2H,t), 4,99 (2H,s), 6,23 (lH,s), 7,17 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,82 (lH,s), 10,72 (lH,s). LRMS: m/z 560 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 103
2-[ N-( 2- Metoksyetyl) karbamoylmetyl]- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin-1- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo- [ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (54%) fra tittelforbindelsen i Preparat 106 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,67; H, 6,69; N, 15,89. C27H39N706S krever C, 54, 98; H, 6,67; N, 16,03%. 8 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,85 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,40 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,30 (3H,s), 3,41 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,01 (2H,s), 6,38 (lH,s), 7,17 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,82 (lH,s), 10,68 (lH,s). LRMS: m/z 590 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 104
5-[ 5- ( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( morfolin- 4- ylkarbonylmetyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (52%) fra tittelforbindelsen i Preparat 107 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,74; H, 6,46; N, 15,72. C28H39N7O6S; 0,20 CH2C12 krever C, 54, 75; H, 6,42; N, 15,85%. 8 {CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,65 (4H,m), 3,72 (4H,m), 4,24 (2H,t), 5,21 (2H,s), 7,15 (lH,d), 7,85 (lH,d), 8,81 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 602 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 105
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-[ 1S-( morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (52%) fra tittelforbindelsen i Preparat 110 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,57; H, 6,52; N, 15,15. C29H4iN706S; 0,36 CH2C12 krever C, 54, 56; H, 6,51; N, 15,17%. 8 (CDCI3) : 1,01 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,88 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (2H,m), 3,11 (4H,m), 3,30 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,64 (4H,m), 4,27 (2H,t), 5,60 (lH,q), 7,16 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,79 (lH,s), 10,64 (1H,S). LRMS: m/z 616 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 106
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-[ 1R-( morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (54%) fra tittelforbindelsen i Preparat 113 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,55; H, 6,86; N, 15,18. C29H4iN706S; 0,16 CH2C12 krever C, 55, 65; H, 6,62; N, 15,58%. 5 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,90 (2H,m), 2,03 (2H,m) , 2,25 (3H,s), 2,47 (4H,m), 3,00 (2H,m) , 3,09 (4H,m), 3,30 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,66 (4H,m), 4,25 (2H,t), 5,59 (lH,q), 7,17 (lH,d), 7,83 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,63 (lH,s). LRMS: m/z 616 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 107
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 2- morfolin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (52%) fra tittelforbindelsen i Preparat 115 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,44; H, 7,16; N, 16,07. C28H41N7O5S; 0,50 H20 krever C, 56, 36; H, 7,09; N, 16,43%. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,98 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (8H,m), 2,98 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,66 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,40 (2H,t), 7,16 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,56 (lH,s). LRMS: m/z 589 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 108
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 2- morphin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som en gul olje (24%) fra tittelforbindelsen i Preparat 115 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,04; H, 7,28; N, 15,46. C29H43N7O5S; 0,50 H20 krever C, 57, 03; H, 7,26; N, 16,05%. 8 (CDCI3) : 1,04 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,90 <2H,m), 2,04 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,50 (8H,m), 3,00 (4H,m) , 3,10 (4H,m), 3,68 (4H,m), 4,23 (2H,t), 4,40 (2H,t), 7,14 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,56 (lH,s). LRMS: m/z 603 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 109
5-{ 5-[ 4-( 2- Hydroksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]-2-n-propok-syf enyl }-2-( 2- morfolin- 4- yletyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (36%) fra tittelforbindelsen i Preparat 115 og 1-(2-hydroksyetyl)piperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,05; H, 7,02; N, 15,31. C29H43N706S krever C, 56, 38; H, 7,02; N, 15,87%. 5 (CDCI3) : 1,04 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,88 (2H,m) , 2,04 (2H,m), 2,30 (lH,s), 2,48 (6H,m), 2,60 (4H,m), 2,96 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,57 (2H,t), 3,70 (4H,m), 4,24 (2H,t), 4,38 (2H,t), 7,17 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 619 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 110
2-[ 2-( 4- Metylpiperazin- l- yl) etyl]- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l-ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (43%) fra tittelforbindelsen i Preparat 116 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 56,20; H, 7,43; N, 17,78. C29H44N804S; 0,20 CH2C12 krever C, 56, 38; H, 7,24; N, 18,14%. 5 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,86 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,30 (3H,s), 2,46 (8H,m), 2,58 (4H,m), 2,97 (4H,m), 3,12 <4H,m), 4,20 (2H,t), 4,40 (2H,t), 7,14 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,55 (lH,s). LRMS: m/z 602 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 111
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-( 2- pyrazol- l- yletyl)- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (45%) fra tittelforbindelsen i Preparat 118 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 57,62; H, 6,59; N, 19,05. C28H3bN804S krever C, 57,71; H, 6,57; N, 19,23%. 5 (CDC13) : 0,82 (3H,t), 0,98 (3H,t), 1,11 (3H,t), 1,44 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,44 (2H,m), 2,48 (4H,m) , 3,00 (4H,m) , 4,20 (2H,t), 4,64 (2H,t), 4,76 (2H,t), 6,02 (lH,s), 6,86 (1H,S), 7,08 (lH,d), 7,54 (lH,s), 7,79 (lH,m), 8,70 (lH,s), 10,69 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 112
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-[ 2-( 1, 2, 3- triazol- l- yl) etyl]- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (57%) fra tittelforbindelsen i Preparat 120 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,13; H, 6,44; N, 21,41. C27H37N904S krever C, 55, 56; H, 6,39; N, 21,60%. S (CDC13) : 0,82 (3H,t), 0,96 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,51 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,50 (4H,m), 2,58 (2H,t), 3,04 (4H,m), 4,20 (2H,t), 4,76 (2H,t), 5,04 (2H,t), 7,15 (2H,d), 7,63 (1H,S), 7,80 (2H,d), 8,72 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 113
5-{ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]-3-n- propyl- 2-[ 2-( 1, 2, 4- triazol- l- yl) etyl]- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (33%) fra tittelforbindelsen i Preparat 122 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 54,58; H, 6,24; N, 21,57. C26H35N9O4S krever C, 54, 82; H, 6,19; N, 22,13%.
(CDCI3) : 0,86 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,55 (2H,m) , 2,00 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2,46 (4H,m) , 2,62 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,70 (2H,t), 4,90 (2H,t), 7,12 (lH,d), 7,66 (1H,S), 7,78 (lH,d), 7,92 (lH,s), 8,70 (lH,s), 10,60 (1H,S). LRMS: m/z 570 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 114
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-[ 2-( 1, 2, 4- triazol- l- yl) etyl]- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (37%) fra tittelforbindelsen i Preparat 122 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 55,14; H, 6,37; N, 21,14. C27H37N9O4S krever C, 55, 56; H, 6,39; N, 21,60%. 5 (CDC13) : 0,87 (3H,t), 0,98 (3H,m) , 1,14 (3H,t), 1,57 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,50 (4H,m) , 2,62 (2H,t), 3,05 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,68 (2H,t), 4,88 (2H,t), 7,12 (lH,d), 7,66 (1H,S), 7,80 (lH,d), 7,92 (lH,s), 8,70 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 115
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 2- nitrofenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (36%) fra tittelforbindelsen i Preparat 123 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 0,90 (3H,t), 0,99 (3H,m), 1,11 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,38 (2H,m), 2,50 (4H,m), 2,85 (3H,t), 3,08 (4H,m), 4,20 (2H,t), 7,13 (lH,d), 7,58 (lH,d), 7,74 (3H,m), 8,17 (lH,d), 8,82 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 116
2-( 2- Aminofenyl)- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n-propoksyf enyl] - 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Eksempel 115 (622 mg, 1,02 mmol), 10% palladium på karbon (100 mg), eta-noi {10 ml) og etylacetat (30 ml) ble hydrogenert ved 345 kPa {50 psi) og 50°C i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble filtrert, deretter ble filtratet slått sammen med en etylacetatvask av filterputen og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (100%) som et hvitt pulver. 8 (CDC13) : 0,87 (3H,t), 0,98 (3H,m), 1,12 (3H,t), 1,70 (2H,m), 2,01 (2H,q), 2,38 (2H,m) , 2,48 (4H,m) , 2,90 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,92 (2H,s), 4,23 (2H,t), 6,86 (2H,d), 7,13 (2H,d), 7,27 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,80 (lH,s), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 580 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 117
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 2- metansulfonamidofenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Metansulfonylklorid (0,156 ml, 2,0 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Eksempel 116 (583 mg, 1,0 mmol) i pyridin (8 ml), under nitrogen, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 50°C i 18 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, deretter ble den separerte organiske fase vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Det resulterende brune skum ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 99:1 til 98:2 til 97:3), hvilket ga tittelforbindelsen (32%) som et kremfarget skum. Funnet: C, 53, 96; H, 6,01; N, 14,38. C30H39N7O6S2; 0,60 H20 krever C, 53, 89; H, 6,06; N, 14,67%. 8 (CDCI3) : 0,91 (3H,t), 1,01 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,93 (2H,t), 3,07 (3H,s), 3,09 (4H,m), 4,29 (2H,t), 7,16 (2H,m), 7,35 (2H,m), 7,57 (lH,t), 7,82 (2H,d), 8,80 (1H,S), 10,74 (lH,s). LRMS: m/z 658 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 118
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 4- nitrofenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (63%) fra tittelforbindelsen i Preparat 124 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 3,10 (6H,m), 4,27 (2H,t), 7,18 (lH,d), 7,83 (2H,d), 7,86 (lH,d), 8,46 (2H,d), 8,84 (lH,s), 10,75 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 119
2-( 4- Aminofenyl)- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n-propoksyf enyl] - 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (71%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 118 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 116. 8 (CDC13) : 0,89 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,49 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,22 (2H,t), 6,76 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,29 (2H,d), 7,83 (lH,d), 8,82 (lH,s), 10,59 (lH,s). LRMS: m/z 566 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 120
2-( 4- Metansulfonamidofenyl)- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d]- pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (55%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 119 og metansulfonylklorid under anvendelse av prosedyren i Eksempel 117. Funnet: C, 53,05; H, 5,72; N, 14,94. C30H39N7O6S2; 0,20 H20 krever C, 53, 08; H, 5,71; N, 14,84%. 8 (CDC13) : 0,97 (3H,t), 1,19 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,52 (4H,ra), 3,02 (2H,t), 3,16 (7H,m), 4,28 (2H,t), 6,90 (lH,d), 7,19 (lH,d), 7,42 (2H,d), 7,57 (2H,d), 7,85 (lH,d), 8,83 (lH,s), 10,72 (lH,s). LRMS: m/z 644 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 121
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( 4- nitrofenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult fast stoff (82%) fra tittelforbindelsen i Preparat 124 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,24 (2H,m), 2,44 (4H,m), 3,10 (6H,m), 4,31 (2H,t), 7,18 (lH,d), 7,80 (2H,d), 7,86 (lH,d), 8,46 (2H,d), 8,88 (lH,s), 10,79 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 122
2-( 4- Aminofenyl)- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n-propoksyf enyl] - 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (64%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 121 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 116. 8 (CDC13) : 0,91 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,40 (3H,t), 1,83 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,25 (2H,m), 2,49 (4H,m), 2,96 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4,28 (2H,t), 6,80 <2H,d), 7,18 (lH,d), 7,32 (2H,d), 7,83 (lH,d), 8,86 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 580 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 123
2-( 4- Etansulfonamidofenyl)- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl) - 2- n- propoksyfenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et rosafarget fast stoff (52%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 122 og etansulfonylklorid under anvendelse av prosedyren i Eksempel 117. Funnet: C, 55,07; H, 6,18; N, 14,39. C3iH4iN706S2 krever C, 55, 42; H, 6,15; N, 14,59%. 5 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,42 (2H,m), 2,58 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,16 (4H,m), 3,20 (2H,m), 4,22 <2H,t), 7,18 (2H,d), 7,43 (3H,m), 7,82 (2H,d), 8,80 (lH,s), 10,70 (lH,s). LRMS: m/z 672 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 124
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3- n-propyl- 2-[ 4-( prop- 2- ylsulfonamido) fenyl]- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (28%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 122 og 2-propanesulfonylklorid under anvendelse av prosedyren i Eksempel 117. Funnet: C, 53,59; H, 6,15; N, 13,34. C32H43N706S2; 0,17 H20 krever C, 53, 64; H, 6,53; N, 13,68%. 5 (CDCI3) : 0,92 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,42 (6H,m), 1,78 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,38 (2H,t), 2,57 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,16 (4H,m), 3,38 (lH,m), 4,22 (2H,t), 7,18 (2H,d), 7,45 (3H,m), 7,80 (2H,d), 8,80 (lH,s), 10,71 (lH,s). LRMS: m/z 686 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 125
5-[ 5-( 4- Metylpipera2in- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 3-n- propyl- 2- pyrimidin- 2- yl- 2/ 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 125 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,13 (4H,m), 3,46 (2H,t), 4,26 (2H,t), 7,18 <lH,d), 7,40 (lH,m), 7,85 (lH,d), 8,88 (lH,s), 8,92 (2H,m), 10,70 (lH,s). LRMS: m/z 553 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 126
2- Cyklobutylmetyl- 5-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (84%) fra tittelforbindelsen i Preparat 126 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,88 (6H,m), 2,08 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,52 (4H,m), 2,98 (3H,m), 3,12 (4H,m) , 4,33 (4H,m) , 7,15 (lH,d), 7,81 (lH,d), 8,79 (lH,s), 10,54 (lH,s). LRMS: m/z 529 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 127
2- Cyklobutylmetyl- 5-[ 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n-propoksyf enyl] - 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (56%) fra tittelforbindelsen i Preparat 127 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C, 59,24; H, 7,01; N, 15,24. C27H38N604S krever C, 59,76; H, 7,06; N, 15,44%. 8 (CDC13) : 1,04 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,90 (6H,m), 2,06 (4H,m), 2,30
(3H,s), 2,50 (4H,m), 2,98 (3H,m), 3,12 (4H,m), 4,22 (2H,t), 4,30 (2H,d), 7,14 (lH,d), 7,80 (lH,d), 8,78 (lH,s), 10,54 (1H,S). LRMS: m/z 543 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 128
5-[ 5-( 4- Metylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( l- oksidopyridin- 2- yl) metyl- 3- n- propy1- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo [ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
3-Klorperoksybenzosyre (50-55%; 152 mg, 0,44 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Eksempel 6 (108 mg, 0,19 mmol) i diklormetan (5 ml), under nitrogen, og omrøringen fortsatte i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml), vasket suksessivt med 5% vandig natriummetabisulfittoppløsning (20 ml), 10% vandig
kaliumkarbonatoppløsning (20 ml) og saltvann (15 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Det resulterende gule skum ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan:metanol: 0,880 vandig ammoniakk (100:1:1 til 100:3:1), hvilket ga tittelforbindelsen (36 mg) som et oransjefarget fast stoff. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,79 (2H,m), 2,07 (2H,m), 2,28 (3H,m), 2,48 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,27 (2H,t), 5,82 (2H,s), 6,79 (lH,d), 7,22 (3H,m), 7,85 (lH,d), 8,30 (lH,d), 8,80 (1H,S), 10,66 (1H,S). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
EKSEMPEL 129
5-[ 5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksyfenyl]- 2-( l- oksidopyridin- 2- yl) metyl- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (63%) fra tittelforbindelsen i Eksempel 12 under anvendelse av prosedyren i Eksempel 128. Funnet: C, 57, 04; H, 6,14; N, 15,80. C29H37N705S; 0,25 CH2C12 krever C, 56, 95; H, 6,13; N, 15,89%. 8 (CDCI3) : 0,99
(6H,m), 1,19 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,01 (2H,t), 3,09 <4H,m), 4,26 (2H,t), 5,80 (2H,s), 6,89 (lH,d), 7,20 (3H,m), 7,83 (lH,d), 8,28 (lH,d), 8,80 (lH,s), 11,63 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 130
3- Etyl- 5-[ 2-( 2- metoksyetoksy)- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) fenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (85%) fra tittelforbindelsen i Preparat 133 og 1-metylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C,55,82; H,5,84; N,16,54. C27H33N7O5S; 0,75 H20 krever C, 55, 80; H,5,98; N, 16,87%. 8{CDC13) : 1,30 (3H,t), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H,m) , 3,01 (2H,q), 3,10 (4H,m), 3,58 (3H,s), 3,87 (2H,t), 4,42 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,14 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,61 (lH,m), 7,81 (lH,d), 8,57 (lH,d), 8,70 (lH,s), 10,86 (lH,s). LRMS: m/z 569 (M+2)<+>.
EKSEMPEL 131
3- Etyl- 5-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2-( 2- metoksyetoksy) fenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (73%) fra tittelforbindelsen i Preparat 133 og 1-etylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. Funnet: C,57,08; H, 6,04; N, 16,51. C28H35N7O5S; 0,50 H20 krever C, 56, 93; H, 6,14; N, 16,60%. S(CDC13): 1,01 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,39 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,01 (2H,q), 3,10 (4H,m), 3,59 (3H,s), 3,87 (2H,t), 4,41 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,61 (lH,m), 7,82 (lH,d), 8,57 (lH,d), 8,70 (lH,s), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 582 (M+l)<+>.
PREPARAT 1
Etyl- 3- etyl- lH- pyrazol- 5- karboksylat
Etanolisk natriumetoksidoppløsning (21 vekt%; 143 ml, 0,39 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, iskjølt oppløsning av dietyloksalat (59,8 ml, 0,44 mol) i absolutt etanol (200 ml) under nitrogen, og den resulterende oppløsning omrørt i 15 minutter. Butan-2-on (39 ml, 0,44 mol) ble deretter tilsatt dråpevis, kjølebadet ble fjernet, reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter i 6 timer ved 40°C, deretter ble kjølebadet satt tilbake. Deretter bel iseddik (25 ml, 0,44 mol) tilsatt dråpevis, den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 mol) ble tilsatt dråpevis, deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble holdt der i en periode på 18 timer før den ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (100 ml), deretter ble den organiske fase separert, vasket med vann (2 x lOOml), tør-ket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (66,0 g). 6 (CDC13) : 1,04 (3H,t), 1,16 (3H,t), 2,70 (2H,q), 4,36 (2H,q), 6,60 (lH,s). LRMS: m/z 169 (M+l)<+>.
PREPARAT 2
3- Etyl- lH- pyrazol- 5- karboksylsyre
Vandig natriumhydroksidløsning (10M; 100 ml, 1,0 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 1 (66,0 g, 0,39 mol) i metanol, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert under redusert trykk til ca. 200 ml og fortynnet med vann (200 ml), og denne blanding ble vasket med toluen (3 x 100 ml). Den resulterende vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 4, og den hvite felling ble oppsamlet og tørket ved hjelp av sug for å tilveiebringe tittelforbindelsen (34,1 g) . (DMSOd6) : 1,13 (3H,t), 2,56 (2H,q), 6,42 (1H,S) .
PREPARAT 3
4- Nitro- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksylsyre
Rykende svovelsyre (17,8 ml) ble tilsatt dråpevis til omrørt, iskjølt rykende salpetersyre (16,0 ml), den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 50°C, deretter ble 3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboksylsyre (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 60°C. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet i 18 timer ved 60°C, fikk avkjøles, deretter ble den helt på is. Den hvite felning ble oppsamlet, vasket med vann og tørket ved hjelp av sug hvilket ga tittelforbindelsen (15,4 g), smp. 170-172°C. Funnet: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C7H9N3O4 krever C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. 5 (DMSOd6) : 0,90 (3H,t), 1,64 (2H,m), 2,83 (2H,m), 14,00 (lH,s).
PREPARAT 4
3- Etyl- 4- nitro- lH- pyrazol- 5- karboksylsyre
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 2, analogt med Preparat 3, som et brunt fast stoff (64%). 5 (DMSOd6) : 1,18 (3H,t), 2,84 (2H,m), 13,72 (lH,s).
PREPARAT 5
4- Nitro- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
En løsning av tittelforbindelsen i Preparat 3 (15,4 g, 0,077 mol) i tionylklorid (75 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 3 timer, og deretter ble den avkjølte reaksjonsblanding inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert azeotropt med tetrahydrofuran (2 x 50 ml) og deretter suspendert i tetrahydrofuran (50 ml), deretter ble den omrørte suspensjon iskjølt og behandlet med gassformig ammoniakk i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble inndampet under redusert trykk hvilket ga et fast stoff som etter triturering med vann og tørking ved hjelp av sug ga tittelforbindelsen (14,3 g), smp. 197-199°C. Funnet: C, 42, 35; H, 5,07; N, 28,38. C7H10N4O3 krever C, 42, 42; H, 5,09; N, 28, 27%. 8 (DMSOd6) : 0,90 (3H,t), 1,68 (2H,m), 2,86 (2H,t), 7,68 (lH,s), 8,00 (lH,s).
PREPARAT 6
3- Etyl- 4- nitro- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 4, analogt med Preparat 5, som et hvitt fast stoff (90%). 8 (DMSOae) : 1/17 (3H,t), 2,87 (2H,m), 7,40 (lH,s), 7,60 (lH,s), 7,90 (lH,s). LRMS: m/z 185 (M+l)<+.>
PREPARAT 7
4- Amino- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Preparat 5 (10,0 g, 0,050 mol), 10% palladium på karbon (1,5 g) og etanol (400 ml) ble hydrogenert i 18 timer ved 345 kPa (50 psi) og 50°C, deretter filtrert. Filtratet ble slått sammen med en etanolvaskeløsning (200 ml) av filterputen og deretter inndampet under redusert trykk hvilket ga et oransjefarget fast stoff som ved krystallisering fra etylacetat:metanol, ga tittelforbindelsen (6,8 g) som et hvitt fast stoff, smp. 196-201°C. Funnet: C, 48, 96; H, 6,98; N, 32, 08. C7Hi2N40; 0,25 H20 krever C, 48, 68; H, 7,30; N, 32, 44%. 8 (DMSOde) : 0,88 (3H,t), 1,55 (2H,m), 2,46 (2H,t), 4,40 (2H,s), 7,00 (1H,S), 7,12 (1H,S), 12,20 (1H,S).
PREPARAT 8
4- Amino- 3- etyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 6, analogt med Preparat 7, som et brunt fast stoff (80%). 8 (DMSOd6) : 1,08 (3H,t), 2,45 (2H,q), 4,50 (lH,s), 6,88 (lH,s), 7,10 (lH,s), 7,26 (2H,s). LRMS: m/z 155 (M+l)<+>.
PREPARAT 9
4-( 2- n- Propoksybenzamido)- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
En løsning av 2-n-propoksybenzoyl klorid (57,6 g, 0,291 mol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, iskjølt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 7 (35,0 g, 0,208 mol) i tørt pyridin (350 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert azeotropt med toluen (2 x lOOml), og det resulterende brune faste stoff ble triturert med eter (100 ml) hvilket ga tittelforbindelsen (83,0 g) som et beige fast stoff. 5 (CH3OHd4) : 0,92 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,65 (2H,m), 1,94 (2H,m), 2,80 (2H,t), 4,20 (2H,t), 7,08 (lH,m), 7,18 (lH,d), 7,52 (lH,m), 8,04 (lH,d). LRMS: m/z 331 (M+l)<+>.
PREPARAT 10
3- Etyl- 4-( 2- n- propoksybenzamido)- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 8, analogt med Preparat 9, som et beige fast stoff (68%). 8 (DMSOde) : 0,93 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,86 (2H,q), 2,71 (2H,m) , 4,15 (2H,t),' 7,06 (lH,m), 7,20 (lH,d), 7,20 (lH,s), 7,40 (lH,s), 7,50 (lH,m), 7,92 (lH,d), 10,20 (1H,S). LRMS: m/z 317 (M+l)<+>.
PREPARAT 11
4- ( 2- Etoksybenzamido)- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 7 og 2-etoksybenzoylklorid, analogt med Preparat 9, som et hvitt fast stoff (64%), smp. 209-211°C. Funnet: C, 60,73; H, 6,41; N, 17,80. Ci6H2oN403 krever C, 60, 74; H, 6,37; N, 17,71%. 8 (DMSOd6) : 0,82 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,56 (2H,m), 1,75 (2H,t), 4,27 (2H,q), 7,07 (lH,m), 7,22 (2H,m), 7,52 (2H,m), 8,00 (lH,d), 10,40 (lH,s), 12,96 (lH,s).
PREPARAT 12
5- ( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Kalium-t-butoksid (93,0 g, 0,832 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 9 (83,0 g, 0,25 mol) i propan-2-ol (800 ml) under nitrogen, og blandingen ble oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp, deretter fikk den avkjøles. Vann (100 ml) ble tilsatt for å fremstille en homogen oppløsning som ble surgjort til pH 6 med 2M saltsyre. Den resulterende hvite felling ble oppsamlet og tørket ved hjelp av sug for å tilveiebringe tittelforbindelsen (37,4 g). Funnet: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99. C17H20N4O2 krever C, 65, 37; H, 6,45; N, 17,94%. 8 (CDCI3) : 1,05 (3H,t), 1,16 (3H,t), 2,00 (4H,m), 3,04 (2H,t), 4,20 (2H,t), 7,07 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,52 (lH,d), 11,30 (lH,s), 12,25 (lH,s). LRMS: m/z 313 (M+l)<+>.
PREPARAT 13
3- Etyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 10, analogt med Preparat 12, som et hvitt fast stoff (85%). 5 (DMSOd6) : 0,95 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,84 (2H,q), 4,03 (2H,t), 7,06 (lH,m), 7,15 (lH,d), 7,44 (lH,m), 7,72 (lH,d), 11,83 (lH,s), 13,64 (lH,s). LRMS: m/z 299 (M+l)<+>.
PREPARAT 14
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 11, analogt med Preparat 12, som et hvitt fast stoff (88%), smp. 199-201<e>,C. Funnet: C, 64, 44; H, 6,19; N, 18,44. Ci6Hi8N402 krever C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%. 5 (CDC13) : 1,08 (3H,t), 1,65 (3H,t), 1,98 (2H,m), 3,04 (2H,t), 4,36 (2H,q), 7,10 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,50 (lH,m), 8,57 (lH,d), 11,36 (lH,s), 11,88 (lH,s).
PREPARAT 15
Alkylering av 5-( 2- alkoksyfenyl)- 3- alkyl- l, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Fem generelle prosedyrer, metodene A til E, er blitt anvendt for N-alkyleringen av tittelforbindelsene av Preparatene 12, 13 og 14. I flere tilfeller kan både Ni- og N2-isomerene isoleres fra den samme reaksjon.
Metode A
Alkylhalogenid (2,75 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av pyrazolo[4,3-d]pyrimidinonsubstratet (2,5 mmol) i IM vandig natriumhydroksidløsning (7,25 mmol) under nitrogen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 72 timer ved 50°C og fikk deretter avkjøles. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSOO og inndampet under redusert trykk hvilket ga det urensede produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel.
Metode B
En 60 vekt% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (0,39 mmol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av substratet (0,39 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) under nitrogen. Etter 1 time ved 0°C ble alkylhalogenidet
(0,43 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 24 timer ved 45°C, deretter fikk den avkjøles. Den resulterende blanding ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (40 ml) og saltvann (30 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga det urensede produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel.
Metode C
En 2M oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (2,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, iskjølt oppløsning av substratet (2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) under nitrogen, og oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 0°C før den ble avkjølt til -70°C. Alkylhalogenidet (2 mmol) ble deretter tilsatt, kjølebadet ble fjernet, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (40 ml) og vandig natriumbikarbonatoppløsning (30 ml), deretter ble den organiske fase separert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga det urensede produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel. Alternativt kan en 0,5M oppløsning av kalium-bis(trimetyl-silyl)amid i toluen anvendes, med vannfritt toluen som løs-ningsmiddel, og alkyleringen kan utføres ved ca. 40°C i 20 timer.
Metode D
En løsning av substratet (4,8 mmol), alkylhalogenidet (4,8 mmol) og Aliquat (TM) 336 (150 mg) i diklormetan (80 ml) ble tilsatt til en omrørt IM vandig natriumhydroksidløsning (15 mmol) under nitrogen. Den tofasede blanding ble kraftig omrørt i 72 timer ved romtemperatur, deretter ble den vandige fase separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Ekstraktene ble slått sammen med den organiske fase, og denne oppløsning ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga det urensede produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel.
Metode E
Trifenylfosfin (1,77 mmol) og alkanolen (1,77 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av substratet (1,60 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml). Den resulterende oppløs-ning ble avkjølt til -5°C, og dietylazodikarboksylat (1,77 mmol) ble tilsatt dråpevis, deretter fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur, ble omrørt i 18 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og vann (30 ml), deretter ble den organiske fase separert, slått sammen med et etylacetatekstrakt (50 ml) av den vandige fase, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga det urensede produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel.
PREPARAT 16
3- Etyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 1-( pyridin- 2- yl) metyl- 1,6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (15%) fra tittelforbindelsen i Preparat 13 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,18 (3H,t), 1,43 (3H,t), 2,00 (2H,m), 3,02 (2H,q), 4,18 (2H,t), 5,95 (2H,s), 7,03 (2H,m), 7,16 (2H,m), 7,46 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,52 (lH,d), 8,58 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 390 (M+l)<+>.
PREPARAT 17
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l-( pyridin- 2- yl) metyl- 1, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (22%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. 8 (CDC13) : 1,01 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,96 (2H,s), 6,99 (lH,d), 7,05 (lH,d), 7,17 (2H,m), 7,44 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,54 (lH,d), 8,59 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 404 (M+l)<+>.
PREPARAT 18
3- Etyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (22%) fra tittelforbindelsen i Preparat 13 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. Et utbytte på 43% kan oppnås under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. 8 (CDC13) : 1,12 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,99 (2H,m), 3,00 (2H,q), 4,17 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,00-7,14 (3H,m), 7,20 (lH,m), 7,42 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,40 (lH,d), 8,58 (lH,d), 10,87 (lH,s). LRMS: m/z 390 (M+l)<+>.
PREPARAT 19
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (59%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,98 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,70 (2H,s), 7,06 (2H,m), 7,15 (lH,m), 7,22 (lH,m), 7,44 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,41 (lH,d), 8,59 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 390 (M+l)<+>.
PREPARAT 20
5-( 2- n- Propoksyfenyl)-3-n-propyl-2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (54%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,77 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,74 (2H,s), 7,04-7,16 (lH,m), 7,20 (lH,m), 7,44 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,41 (lH,d), 8,59 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 404 (M+l)\
PREPARAT 21
5-( 2- n- Propoksyfenyl)-3-n-propyl-2-( pyridin- 3- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (32%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 3-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,92 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,58 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,24 (lH,m), 7,43 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,40 (lH,d), 8,59 (2H,m), 10,91 (1H,S). LRMS: m/z 404 (M+l)<+>.
PREPARAT 22
4-( 2- Fenyletenyl) pyridazin
Sinkklorid (820 mg, 6 mmol) ble tilsatt til en omrørt blanding av benzaldehyd (6,11 ml, 60 mmol) og 4-metylpyridazin (2,83 g, 30 mmol), og den resulterende blanding ble oppvarmet i 20 timer ved 150°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt mellom diklormetan (40 ml) og 2M vandig natri-umhydroksidløsning (20 ml), deretter ble den organiske fase separert, slått sammen med et diklormetanekstrakt (80 ml) av den vandige fase, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende lysebrune olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan:metanol (99:1) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (3,65 g) som et lyst brunt fast stoff. Funnet: C, 78, 95; H, 5,52; N, 15,39. C12Hi0N2 krever C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37%. 8 (CDC13) : 6,96 (lH,d), 7,45 (5H,m), 7,55 (2H,m), 9,12 (lH,d), 9,30 (lH,s). LRMS: m/z 183 (M+l)<+>.
PREPARAT 23
3- ( 2- Fenyletenyl) pyridazin
Erholdt som et fast stoff (59%) fra 3-metylpyridazin under anvendelse av prosedyren i Preparat 22. 8 (CDC13) : 7,12 (lH,d), 7,34 (3H,m), 7,56 (2H,d), 7,72 (lH,d), 8,37.(lH,s), 8,50 (1H,S), 8,60 (1H,S). LRMS: m/z 183 (M+l)<+>.
PREPARAT 24
4- ( 2- Fenyletenyl) pyrimidin
Erholdt som et fast stoff (77%) fra 4-metylpyrimidin under anvendelse av prosedyren i Preparat 22. 8 (CDC13) : 7,06 (lH,d), 7,36 (4H,m), 7,58 (2H,m) , 7,92 (lH,d), 8,69 (lH,d), 9,14 (lH,s).
PREPARAT 25
4- Hydroksymetylpyridazin
Ozon ble boblet gjennom en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 22 (3,60 g, 0,02 mol) i metanol (150 ml) at -10°C. Etter 30 minutter ble blandingen gjennomstrømmet med nitrogen, natriumborhydrid (750 mg, 0,02 mol) ble tilsatt porsjonsvis, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2M saltsyre, deretter gjort basisk med 0,880 vandig ammoniakkløsning og inndampet under redusert trykk. Rensing av residuet ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 96:4), ga tittelforbindelsen (1,64 g) som et beigefarget fast stoff. Funnet: C, 54,26; H, 5,42; N, 25,01. CsH6N20 krever C, 54,54; H, 5,49; N, 25, 44%. 8 (CDC13) : 3,12 (lH,s), 4,82 (2H,s), 7,54 <lH,d), 9,12 (lH,d), 9,16 (lH,s). LRMS: m/z 111 (M+l)<+.>
PREPARAT 26
3- Hydroksymetylpyridazin
Erholdt som et fast stoff (76%) fra tittelforbindelsen i Preparat 23 under anvendelse av prosedyren i Preparat 25.
(CDCI3) : 3,66 (lH,s), 4,92 (2H,s), 7,48 (2H,m), 9,06 (lH,d) .
PREPARAT 27
4- Hydroksymetylpyrimidin
Erholdt som et gult fast stoff (83%) fra tittelforbindelsen i Preparat 24 under anvendelse av prosedyren i Preparat 25. 8 (CDC13) : 2,88 (lH,s), 4,78 (2H,s), 7,36 (lH,d), 8,72 (lH,d), 9,18 (1H,s).
PREPARAT 28
3- Klormetylpyridazin- hydroklorid
Tionylklorid (3,05 ml, 42 mmol) ble tilsatt til en iskjølt kolbe inneholdende tittelforbindelsen i Preparat 26 (920 mg, 8 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur, deretter ble den inndampet under redusert trykk. Residuet ble destillert azeotropt med toluen (40 ml) hvilket ga den urensede tittelforbindelse (1,4 g) som et brunt fast stoff, som var av tilstrekkelig renhet for å generere den frie base som var nødvendig for anvendelse i påfølgende alkyleringsreaksjoner. 8 (DMSOd6) : 4,98 (2H,s), 7,80 (lH,m), 7,90 (lH,d), 8,19 (lH,s), 9,22 (lH,d).
PREPARAT 29
3- Etyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 2-( pyridazin- 3- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et skum (28%) fra tittelforbindelsene i Preparat 13 og Preparat 28 (fri base) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. 8 (CDC13) : 1,13 (3H,t), 1,34 (3H,t), 2,00 (2H,m), 3,08 (2H,q), 4,18 (2H,t), 5,88 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,11 (lH,m), 7,46 (3H,m), 8,40 (lH,d), 9,15 (lH,d), 10,92 (lH,s). LRMS: m/z 391 (M+l)<+>.
PREPARAT 30
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyridazin- 3- yl) metyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (25%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 28 (fri base) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. 8 (CDC13) : 0,93 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,73 (2H,m), 1,98 (2H,m) , 2,99 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,84 (2H,s), 7,00 (lH,s), 7,08 (lH,m), 7,41 (3H,m), 8,38 (lH,d), 9,12 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 405 {M+l)<+>.
PREPARAT 31
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyridazin- 4- yl) metyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som en gummi (13%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 25 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15E. Funnet: C, 65,19; H, 5,99; N, 20, 69. C22H24N602 krever C, 65, 33; H, 5,98; N, 20,78%. 8 (CDC13) : 0,99 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,85 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,92 (2H,t), 4,15 (2H,t), 5,77 (2H,s), 7,02 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,35 (lH,d), 7,44 (lH,m), 8,48 (lH,d), 9,10 (lH,d), 9,16 (lH,s), 11,29 (lH,s). LRMS: m/z 405 (M+l)<+>.
PREPARAT 32
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyrimidin- 4- yl) metyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (9%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 27 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15E. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,94 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,61 (2H,s), 6,98 (lH,d), 7,05 (lH,d), 7,10 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,40 (lH,d), 8,64 (lH,d), 9,18 (lH,s), 10,94 (1H,S). LRMS: m/z 405 (M+l)<+>.
PREPARAT 33
2-[( 2, 4- Diklorpyrimidin- 5- yl) metyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2,4-diklor-5-klormetylpyrimidin (Annalen, 1966, 692, 119) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,97 (3H,t), 1,07 (3H,t), 1,80 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,95 (2H,t), 4,14 (2H,t), 5,57 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,10 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,13 (lH,s), 8,39 (lH,d), 10,95 (lH,s). LRMS: m/z 474 {M+l}<+.>
PREPARAT 34
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyrimidin- 5- yl) metyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Tittelforbindelsen i Preparat 33 (523 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt til en løsning av trietylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) i etanol (25 ml), etterfulgt av 10% palladium på karbon (150 mg), og blandingen ble hydrogenert i 1 time ved 276 kPa (40 psi) og romtemperatur, deretter ble den filtrert. Filtratet ble slått sammen med en etanolvasking (50 ml) av filterputen og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i vann (15 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), deretter ble ekstraktet tørket (Na2SOij} og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan: metanol (98:2) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (243 mg) som et kremfarget skum. 8 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,06 (3H,t), 1,79 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,93 (2H,t), 4,13 (2H,t), 5,51 (2H,s), 7,01 (lH,d), 7,09 (lH,m), 7,43 (lH,m), 8,38 (lH,d), 8,63 (2H,s), 9,15 (lH,s), 10,91 (lH,s). LRMS: m/z 405 (M+l)<+>.
PREPARAT 35
3- Etyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 2-( pyrazin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et skum (46%) fra tittelforbindelsen i Preparat 13 og 2-klormetylpyrazine (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,08 (3H,t), 1,34 (3H,t), 1,96 (2H,t), 3,06 (2H,q), 4,14 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,08 (lH,m), 7,42 (lH,m), 8,37 <lH,d), 8,46 (lH,s), 8,50 (2H,s), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 391 (M+l)<+.>a
PREPARAT 36
5-( 2- n- Propoksyfenyl)-3-n-propyl-2-( pyrazin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (25%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-klormetylpyrazin (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,97 (3H,t), 1,08 (3H,t), 1,78 (2H,m) , 1,98 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,01 (lH,d), 7,10 (lH,m), 7,41 (lH,m), 8,39 (lH,d), 8,44 (lH,s), 8,50 (2H,s), 10,85 (1H,S). LRMS: m/z 405 (M+l)<+>.
PREPARAT 37
4-( 2- Etoksybenzamido)- 3- metyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra 4-amino-3-metyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (J. Org. Chem., 1956, 2A, 833) og 2-etoksybenzoylklorid, analogt med Preparat 9, som et hvitt pulver (83%) . 5 (DMSOae) : 1,44 (3H,t), 2,28 (3H,s), 4,28 (2H,q), 7,06 (lH,m), 7,19 (2H,m), 7,48 (2H,m), 8,00 (lH,d), 10,46 (lH,s), 12,88 (lH,s). LRMS: m/z 289 (M+l)<+>.
PREPARAT 38
4-( 2- Metoksybenzamido)- 3- n- propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 7 og 2-metoksy-benzoylklorid, analogt med Preparat 9, som et hvitt pulver (55%). 8 (DMSOd6) : 0,84 (3H,t), 1,55 (2H,m), 2,79 (2H,t), 4,00 (3H,s), 7,08 (lH,m), 7,20 (lH,d), 7,28 (lH,s), 7,44 (1H,S), 7,54 (lH,m), 10,62 (lH,s). LRMS: m/z 303 (M+l)<+.>
PREPARAT 39
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- metyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 37, analogt med Preparat 12, som et hvitt fast stoff (92%). 8 (DMSOd6) : 1,30 (3H,t), 2,40 (3H,s), 4,12 (2H,q), 7,05 (lH,m), 7,14 (lH,d), 7,46 <lH,m), 7,68 (lH,d), 11,90 (lH,s), 13,68 (1H,S). LRMS: m/z 271 (M+l)<+>.
PREPARAT 4 0
5-( 2- Metoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt fra tittelforbindelsen i Preparat 38, analogt med Preparat 12, som et hvitt fast stoff (71%). 8 (DMSOd6) : 0,92 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,80 (2H,t), 3,85 (3H,s), 7,08 (lH,m), 7,17 (lH,d), 7,49 (lH,m), 7,64 (lH,d), 11,47-11,94 (lH,br), 13,69-13,94 (lH,br). LRMS: m/z 285 (M+l)<+>.
PREPARAT 41
5-( 2- Metoksyfenyl)- 3- n- propyl- l-( pyridin- 2- yl) metyl- 1, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (38%) fra tittelforbindelsen i Preparat 40 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 67,00; H, 5,60; N, 18,49. C2iH2iN502 krever C,67,18; H,5,64; N,18,65%. 8 (CDCI3) : 1,01 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,98 (2H,t), 4,03 <3H,s), 5,96 (2H,s), 6,99 (lH,d), 7,05 (lH,d), 7,16 (2H,m), 7,47 (lH,m), 7,59 (lH,m), 8,48 (lH,d), 8,58 (lH,d), 10,88 (lH,s).
PREPARAT 42
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- metyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyra2olo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (21%) fra tittelforbindelsen i Preparat 39 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. Funnet: C, 65,30; H, 5,08; N, 18,79. C20H19N5O2; 0,30 H20 krever C, 65, 49; H, 5,39; N, 19,09%. 5 (CDCI3) : 1,59 (3H,t), 2,57 (3H,s), 4,28 (2H,q), 5,66 (2H,s), 7,08 (3H,m), 7,20 (lH,m), 7,44 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,42 (lH,d), 8,59 (lH,d), 10,88 (lH,s). LRMS: m/z 362 (M+l)<+>.
PREPARAT 43
5-( 2- Metoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (29%) fra tittelforbindelsen i Preparat 40 og 2-klormetylpyridin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. Funnet: C, 66,93; H, 5,61; N, 18,61. C2iH2iN502 krever C,67,18; H,5,64; N,18,65%. 8 (CDCI3) : 0,96 (3H,t), l,76(2H,m), 2,98 (2H,t), 4,03 (3H,s), 5,68 (2H,s), 7,05 (2H,2xd), 7,16 (lH,m), 7,21 (lH,m), 7,46 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,41 (lH,d), 8,58 (lH,d), 10,78 (lH,s). LRMS: m/z 376 (M+l)<+.>
PREPARAT 4 4
5-[ 5-( 4- t- Butoksykarbonylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- prop-oksyf enyl] - 3- n- propyl- 2- ( pyridin- 2- yl) metyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (60%) fra tittelforbindelsen i Preparat 20 og 1-t-butoksykarbonylpiperazin under anvendelse av prosedyren i Eksempel 1. 5 (CDCI3) : 0,96 (3H,t), I, 15 (3H,t), 1,40 (9H,s), 1,76 (2H,m) , 2,04 (2H,m), 2,98
(2H,t), 3,03 (4H,m), 3,52 (4H,m), 4,26 (2H,t), 5,70 (2H,s), 7,06 (lH,m), 7,16 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,62 (lH,m), 7,82 (lH,d), 8,58 (lH,d), 8,78 (lH,s), 10,60 (lH,s). LRMS: m/z 652 (M+l)<+>.
PREPARAT 45
3- Metoksy- 2- metylpyridin
En omrørt løsning av 3-hydroksy-2-metylpyridin (1,0 g, 9,2 mmol), fenyltrimetylammoniumbromid (2,2 g, 11 mmol) og
natriummetoksid (550 mg, 11 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter ble den avkjølte reaksjonsblanding vasket med vann (40 ml) og ekstrahert med eter (3 x 40 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC"4) og inndampet under redusert trykk, deretter ble residuet renset ved hjelp av kolonnekromatografi på
silikagel under anvendelse av heksan: etylacetat (1:1) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (190 mg) som et fast stoff. 5 (CDC13) : 2,34 (3H,s), 3,68 (3H,s), 6,93 (2H,m), 7,94 (lH,d). LRMS: m/z 124 (M+l)<+>.
PREPARAT 4 6
2- Klormetyl- 3- metoksypyridin
Tittelforbindelsen i Preparat 45 (190 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av benzamid (5 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2 ml), og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen. Triklorisocyanursyre (190 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt under tilbakeløp i 3 timer, fikk avkjøles og ble behandlet med vann (2 ml) og 50% vandig kaliumhydrok-sidoppløsning (3 ml). Den separerte vandige fase ble vasket med diklormetan (3 x 10 ml), og de kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (180 mg) som en fargeløs olje. 8 (CDC13) : 3,91 (3H,s), 4,76 (2H,s), 7,25 (2H,m), 8,20 (lH,d). LRMS: m/z 158 (M+l)<+>.
PREPARAT 47
1- ( 3- Metoksypyridin- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (4%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 4 6 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDCI3) : 0,98 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,83 (2H,m), 1,97 (2H,m), 2,92 (2H,t), 3,80 (3H,s), 4,16 (2H,t), 5,96 (2H,s), 7,00 (lH,d), 7,10 (3H,m), 7,41 (lH,m), 8,01 (lH,d), 8,48 (lH,d), 11,08 (lH,s). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
PREPARAT 4 8
2- ( 3- Metoksypyridin- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (78%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 46 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDCI3) : 0,98 (3H,t), 1,06 (3H,t), 1,78 (2H,m), 1,95 (2H,m), 2,97 (2H,t), 3,83 (3H,s), 4,12 (2H,t), 5,66 (2H,s), 6,99 (lH,d), 7,06 (lH,m), 7,18 (2H,m), 7,39 (lH,m), 8,06 (lH,d), 8,38 (lH,d), 10,70 (lH,s). LRMS: m/z 434 <M+1)<+>.
PREPARAT 4 9
2-( 6- Pivaloylaminopyridin- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (78%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-brommetyl-6-pivaloylaminopyridin (Chem. Lett., 1995, 61) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,99 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,36
(9H,s), 1,79 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,95 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,55 (2H,s), 6,70 (lH,d), 7,04 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,43 (lH,m), 7,61 (lH,m), 7,96 (lH,s), 8,16 (lH,d), 8,40 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 503 (M+l)<+.>
PREPARAT 50
1-( 6- Pivaloylaminopyridin- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (12%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-brommetyl-6-pivaloylaminopyridin (Chem. Lett., 1995, 61) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,32 (9H,s), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,t), 4,17 (2H,t), 5,80 (2H,s), 6,70 (lH,d), 7,05 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,46 (lH,m), 7,59 (lH,m), 7,99 (lH,s), 8,12 (lH,s), 8,52 (lH,d), 11,22 (lH,s). LRMS: m/z 503 (M+l)<+.>
PREPARAT 51
1-( l- Metylimidazol- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (21%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 2-klormetyl-l-metylimidazol-hydroklorid (J. Chem. Soc, 1957, 3305) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 {CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,92 (2H,t), 3,70 (3H,s), 4,19 (2H,t), 6,04 (2H,s), 6,82 <lH,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,26 (lH,s). LRMS: m/z 407 (M+l)<+.>
PREPARAT 52
2-( l- Metylimidazol- 2- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (18%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 2-klormetyl-l-metylimidazol-hydroklorid (J. Chem. Soc, 1957, 3305) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 5 (CDCI3) : 0,98 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,75 (2H,m), 1,99 (2H,m), 3,12 (2H,t), 3,76 <3H,s), 4,18 (2H,t), 5,67 (2H,s), 6,84 (lH,s), 7,02 (lH,d), 7,13 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,38 (lH,d), 10,87 (lH,s). LRMS: m/z 407 (M+l)<+>.
PREPARAT 53
1-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3-n- propyl- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (44%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 4-klormetyl-3,5-dimetylisoksazol under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 65,40; H, 6,47; N, 16,53. C23H27N5O3 krever C, 65, 54; H, 6,49; N, 16,62%. 5 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,35 (3H,s), 2,52 (3H,s), 2,92 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,56 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,16 (lH,s). LRMS: m/z 422 (M+l)<+>.
PREPARAT 54
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- metyl- l-( 3, 5- dimetylisoksazol- 4-yl) metyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (72%) fra tittelforbindelsen i Preparat 39 og 4-klormetyl-3,5-dimetylisoksazol under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 63,19; H, 5,55; N, 18,30. C2oH2iN503 krever C, 63,31; H, 5,58; N, 18,46%. 8 (CDC13) : 1,64 (3H,t), 2,34 (3H,s), 2,52 (6H, 2xs), 4,32 (2H,q), 5,54 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,15 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,51 (lH,d), 11,18 (lH,s). LRMS: m/z 380 (M+l)<+>.
PREPARAT 55
2-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3-n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (16%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 4-klormetyl-3,5-dimetylisoksazol under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 64,88; H, 6,41; N, 16,33. C23H27N5O3 krever C, 65,54; H, 6,49; N, 16,62%. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,78 (2H,m) , I, 98 (2H,m), 2,17 (3H,s), 2,36 (3H,s), 2,90 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,28 (2H,s), 7,02 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,43 (lH,m), 8,38 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 422 (M+l)<+>.
PREPARAT 56
1-( 2- Metyltiazol- 4- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 4-klormetyl-2-metyltiazol-hydroklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 61,32; H, 5,86; N, 16,08. C22H25N5O2S; 0,40 H20 krever C, 61,35; H, 6,04; N, 16,26%. 8 (CDC13: 1,03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,01 (2H,m) , 2,67 (3H,s), 2,98 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,90 (2H,s), 6,88 (lH,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,52 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 424 (M+l)<+>.
PREPARAT 57
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metyltiazol- 4- yl) metyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (22%) fra tittelforbindelsen i Preparat 39 og den frie base av 4-klormetyl-2-metyltiazol-hydroklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. Funnet: C, 59, 47; H, 4,95; N, 18,10. Ci9Hi9N502S krever C, 59,83; H, 5,02; N, 18,36%. 5 (CDCI3) : 1,58 (3H,t), 2,65 (3H,s), 2,69 (3H,s), 4,28 (2H,q), 5,60 (2H,s), 6,90 (lH,s), 7,04 (lH,d), 7,13 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,42 <lH,d), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 382 (M+l)<+>.
PREPARAT 58
2-( 2- Metyltiazol- 4- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver (10%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 4-klormetyl-2-metyltiazol-hydroklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 61,90; H, 6,04; N, 15,95. C22H25N5O2S; 0,20 H20 krever C, 61,86; H, 5,99; N, 16,40%. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,70 (3H,s), 3,04 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,63 (2H,s), 6,86 (lH,s), 7,05 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 424 (M+l)<+>.
PREPARAT 59
1- ( 1- Metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (31%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 5-klormetyl-l-metyl-1,2,4-triazol-hydroklorid (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,94 (2H,t), 3,98 {3H,s), 4,20 (2H,t), 5,97 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 7,83 (lH,s), 8,50 (lH,d), 11,27 (1H,S). LRMS: m/z 408 (M+l)<+.>
PREPARAT 60
2-( 1- Metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fargeløst skum (25%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 5-klormetyl-l-metyl-1,2,4-triazol-hydroklorid (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 5 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 1,99 (2H,m), 3,09 (2H,t), 4,00 (3H,s), 4,18 (2H,t), 5,72 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,45 (lH,m), 7,84 (lH,s), 8,39 (lH,d), 10,94 (lH,s). LRMS: m/z 408 (M+l)\
PREPARAT 61
1-( 2- Metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol
2-Brometylmetyleter (6,7 ml, 0,072 mol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt suspensjon av 1,2,4-triazol (5,0 g, 0,072 mol) og kaliumkarbonat (10 g, 0,072 mol) i aceton (50 ml). Etter ytterligere 3 timer ble kjølebadet fjernet, og omrø-ringen fortsatte i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromato-graf i på silikagel under anvendelse av diklormetan:metanol (95:5) som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (5,2 g) som en klar olje. 5 (CDCI3) : 3,32 (3H,s), 3,74 (2H,t), 4,34 (2H,t), 7,92 (lH,s), 8,14 (lH,s). LRMS: m/z 128 (M+l)<+>.
PREPARAT 62
5- Hydroksymetyl- l- ( 2- metoksyetyl) - 1, 2, 4- triazol
En løsning av tittelforbindelsen i Preparat 61 (4,3 g, 0,034 mol) i 40% vandig formaldehydoppløsning (5 ml, 0,098 mol) ble oppvarmet ved 140°C i 18 timer i et lukket kar. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan:metanol (97:3) som eluent for å fremstille tittelforbindelsen (87%) som en olje. 5 (CDC13) : 3,30 (3H,s), 3,76 (2H,t), 4,08 (lH,s), 4,41 (2H,t), 4,78 (2H,s), 7,85 <lH,s). m/z 158 (M+l)<+>.
PREPARAT 63
5- Klormetyl- l-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- hydroklorid
Tittelforbindelsen i Preparat 62 (3,5 g, 0,022 mol) ble tilsatt dråpevis til omrørt, iskjølt tionylklorid (10 ml), og deretter ble kjølebadet fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Azeotropi av residuet med toluen (50 ml) ga tittelforbindelsen (4,6g) som en gul olje. 8 (CDC13) : 3,32 (3H,s), 3,79 (2H,t), 4,59 (2H,t), 5,15 (2H,s), 8,40 (lH,s), 10,09 (lH,s).
PREPARAT 64
1-[ 1-( 2- Metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] metyl- 5-( 2- n- prop-oksyf enyl) - 3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av tittelforbindelsen i Preparat 63 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B.
8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,16 (3H,t), 1,86 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,84 (2H,t), 3,26 (3H,s), 3,70 (2H,t), 4,19 (2H,t), 4,56 (2H,t), 6,00 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,15 {lH,m), 7,45 (lH,m), 7,84 (1H,S), 8,48 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 452 (M+l)<+>.
PREPARAT 65
2-[ 1-( 2- Metoksyetyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (20%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av tittelforbindelsen i Preparat 63 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,03 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,83 (2H,m) , 1,99 (2H,m), 3,12 (2H,t), 3,30 (3H,s), 3,70 (2H,t), 4,18 (2H,t), 4,61 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,44 (lH,m), 7,86 (lH,s), 8,39 (lH,d), 10,87 (lH,s). LRMS: m/z 452 (M+l)<+>.
PREPARAT 66
1-( 4- Metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (34%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 3-klormetyl-4-metyl-1,2,4-triazol-hydroklorid (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 85) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDCI3) : 1,00 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,85 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,92 (2H,t), 3,73 (3H,s), 4,20 (2H,t), 6,05 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,48 (lH,m) , 8,10 (lH,s), 8,50 (lH,d), 11,28 (1H,S). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
PREPARAT 67
1-( 1, 2, 4- Oksadiazol- 3- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitaktig fast stoff (24%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 3-klormetyl-l,2,4-oksadiazol under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. 5 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,19 (2H,t), 6,02 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,52 (lH,d), 8,66 (lH,s), 11,28 (lH,s). LRMS: m/z 395 (M+l)<+>.
PREPARAT 68
2- Benzyloksykarbonylmetyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult fast stoff (45%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og benzylbromacetat under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 5 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,81 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,89 (2H,t), 4,18 (2H,t), 5,17 (2H,s), 5,23 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,13 (lH,m), 7,36 (5H,m), 7,46 (lH,m), 8,41 (lH,d), 10,87 (lH,s).
PREPARAT 69
2- Karboksymetyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
10% palladium på karbon (20 mg) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen i Preparat 68 (207 mg, 0,45 mmol) i etylacetat (25 ml), og blandingen ble omrørt under hydrogen ved 138 kPa (20 psi) i 20 timer og deretter filtrert. Inn-dampning under redusert trykk av filtratet ga tittelforbindelsen (95%) som et gult pulver. 5 (DMSOd6) : 0,93 (6H,m), 1,71 (4H,m), 2,84 (2H,t), 4,03 (2H,t), 5,21 (2H,s), 7,09
(lH,m), 7,16 (lH,d), 7,48 (lH,m), 7,69 (lH,d), 11,52 (1H,S). LRMS: m/z 371 (M+l)<+>.
PREPARAT 70
N- t- Butoksykarbonyl- N'-{ 2-[ 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3-n-propyl- 2, 6- dlhydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- 2-yl] acetyl} hydrazin
Oksalylklorid (0,33 ml, 3,8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, iskjølt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 69 (0,70 g, 1,9 mmol) i diklormetan (7 ml), etterfulgt av dimetylformamid (2 dråper), kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Azeotropi av residuet med diklormetan (30 ml) ga det ønskede acylklorid som et gult fast stoff.
Dette mellomprodukt ble tilsatt til en omrørt løsning av t-butylkarbazat (0,25 g, 1,9 mmol) og trietylamin (0,40 ml, 2,8 mmol) i diklormetan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter vasket med 5% vandig sitronsyreoppløsning (20 ml). Den vandige vaskeløsning ble ekstrahert med diklormetan (50 ml), og de kombinerte organiske oppløsninger ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Rensing av residuet ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av en elueringsgradient av heksan:etylacetat (1:1 til 1:2) ga tittelforbindelsen (0,29 g) som et oransjefarget fast stoff. 5 (CDCI3) : 1,06 (3H,t) 1,15 (3H,t), 1,44 (9H,s), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3,02 (2H,t), 4,17 (2H,t), 5,20 (2H,s), 6,59 (lH,s), 7,04 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,40 (lH,d), 8,72 (lH,s), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 485 (M+l)<+>.
PREPARAT 71
N-{2-[5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- 2- yl] acetyl} hydrazin- hydroklorid
En omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen i Preparat 70 (0,28 g, 0,58 mmol) i diklormetan (5 ml) ble mettet med hydrogenklorid, og kjølebadet ble deretter fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (0,22 g) som et gult fast stoff. 5 (DMS0d6) : 0,95 (6H,m), 1,72 (4H,m), 2,89 (2H,t), 4,02 (2H,t), 5,28 (2H,s), 7,06 (lH,m), 7,16 (lH,d), 7,48 (lH,m), 7,68 (lH,d), 11,58 (2H,s). LRMS: m/z 385 (M+l)<+>.
PREPARAT 72
2-( 3- Metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
En løsning av natriummetoksid (62 mg, 1,16 mmol) i etanol (2 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av acetamidin-hydroklorid (82 mg, 0,87 mmol) i etanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter.
Deretter ble natriummetoksid (30 mg, 0,58 mmol) tilsatt til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 71 (220 mg, 0,58 mmol) i etanol (4 ml), og denne blanding ble tilsatt til den tidligere fremstilte etanoliske oppløsning av acetamidin. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilba-keløp i 72 timer, fikk avkjøles og ble fortynnet med vann (15 ml), deretter ble den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat (40 ml totalt), og de kombinerte organiske oppløsninger tørket (MgSCu) og inndampet under redusert trykk. Den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av eter:metanol (97:3 til 90:10) for å fremstille tittelforbindelsen (120 mg) som et hvitt fast stoff. 5 {CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,12 {3H,t), 1,85 (2H,m), 1,99 {2H,m), 2,41 (3H,s), 3,07 (2H,t), 4,16 (2H,t), 5,60 (2H,s), 7,02 (lH,d), 7,10 (lH,m), 7,42 (lH,m), 8,39 (lH,d), 10,93 (1H,S). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
PREPARAT 73
2- Cyanometyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
En 2M oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (4,42 ml, 8,8 mmol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen i Preparat 12 (2,3 g, 7,4 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter, før den ble avkjølt til ca. -70°C. Bromacetonitril (0,54 ml, 7,7 mmol) ble tilsatt dråpevis, kjølebadet ble fjernet, og etter ytterligere 20 timer ble reaksjonen undertrykket forsiktig med metanol (5 ml), og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan:metanol (99:1 til 95:5), etterfulgt av krystallisering fra heksan:etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (1,89 g) som et hvitt fast stoff. Funnet: C, 64,84; H, 5,98; N, 19,71. C19H21N5O2 krever C, 64, 94; H, 6,02; N, 19,93%. 8 (CDCI3) : 1,12 (6H,m), 1,98 <4H,m), 3,08 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,26 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,42 (lH,d), 11,00 (lH,s). LRMS: m/z 703 (2M+1)<+.>
PREPARAT 74
2-[ 5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- 2- yl] acetamidoksim
Natriumkarbonat (199 mg, 1,9 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (260 mg, 3,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 73 (878 mg, 2,5 mmol) i 50% vandig etanol (10 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, deretter fikk den avkjøles. Den resulterende felling ble oppsamlet, vasket med vann (30 ml) og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (902 mg) som et hvitt fast stoff. Funnet: C, 59,23; H, 6,26; N, 21,51. C19H24N6O3 krever C, 59,36; H, 6,29; N, 21,86%. 8 (DMSOd6) : 0,94 (6H,m), 1,63 (4H,m) , 2,92 (2H,t) 4,04 (2H,t), 4,94 (2H,s), 5,48 (2H,s), 7,06 (lH,m), 7,17 (lH,d), 7,46 (lH,m), 7,68 (lH,d), 9,93 (lH,s), 11,49 (lH,s). LRMS: m/z 385 (M+l)<+>.
PREPARAT 7 5
O- Acetyl- 2-[ 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- 2- yl] acetamidoksim
Eddiksyreanhydrid(336 ul, 3,38 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen i Preparat 74 (684 mg, 1,69 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, deretter fikk den avkjøles. Den resulterende felling ble oppsamlet, vasket med eter (20 ml) og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (650 mg) som et hvitt fast stoff. Funnet: C, 59,02; H, 6,09; N, 19,58. C21H26N6O4 krever C, 59,14; H, 6,15; N, 19,71%.
(DMSOd6) : 0,95 (6H,m) , 1,66 (4H,m) , 2,03 (3H,s), 2,95 (2H,t), 4,04 (2H,t), 5,05 (2H,s), 6,59 (2H,s), 7,06 (lH,m), 7,16 (lH,d), 7,47 (lH,m), 7,68 (lH,d), 11,52 (lH,s). LRMS: m/z 427 (M+l)<+>.
PREPARAT 7 6
2-( 5- Metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin-7- on
En løsning av tittelforbindelsen i Preparat 75 (630 mg, 1,50 mmol) i diglym (5 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan:etylacetat (34:66) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (520 mg) som et fast stoff. Funnet: C, 61,40; H, 5,86; N, 20,28. C21H24N6O3 krever C, 61,75; H, 5,92; N, 20, 57%. 8 (DMSOd6) : 0,95 (6H,m) , 1,74 (4H,m), 2,58 (3H,s), 2,98 (2H,t), 4,03 (2H,t), 5,76 (2H,s), 7,06 <lH,m), 7,16 (lH,d), 7,45 (lH,m), 7,66 (lH,d), 11,55 (1H,S). LRMS: m/z 409 (M+l)<+>.
PREPARAT 77
2- Cyanometyl- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H-pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (73%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og bromacetonitril under anvendelse av prosedyren i Preparat 73. 8 (CDC13) : 1,10 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,95 (2H,m), 3,08 (2H,t), 4,31 (2H,q), 5,28 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,42 (lH,d), 11,01 (1H,S). LRMS: m/z 338 (M+l)<+>.
PREPARAT 7 8
2-[ 5-( 2- Stoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on- 2- yl] acetamidoksim
Erholdt som et hvitt fast stoff (89%) fra tittelforbindelsen i Preparat 77 under anvendelse av prosedyren i Preparat 74. 8 (DMSOd6) : 0,94 (3H,t), 1,33 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,90 (2H,t), 4,12 (2H,q), 4,92 (2H,s), 5,48 (2H,s), 7,07 (lH,m), 7,14 (lH,d), 7,46 (lH,m), 7,68 (lH,d), 9,34 (lH,s), 11,53 (1H,S). LRMS: m/z 371 (M+l)<+>.
PREPARAT 7 9
5-( 2- Etoksyfenyl)- 2-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl- 3-n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Tittelforbindelsen i Preparat 78 (160 mg, 0,43 mmol) ble tilsatt til en blanding av eddiksyreanhydrid(122 ul, 1,3 mmol), eddiksyre (2,5 ml, 40 mmol) og toluen (2 ml), deretter ble den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 18 timer, fikk avkjøles og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av heksan:etylacetat (1:1 til 1:3) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (45 mg) som et fast stoff. 8 (DMSOd6) : 0,92 (3H,t), 1,31 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,57 (3H,s), 2,97 (2H,t), 4,12 (2H,q), 5,76 (2H,s), 7,05 (lH,m), 7,14 (lH,d), 7,47 (lH,m), 7,64 (lH,d), 11,64 (lH,s).
PREPARAT 80
Benzyl- l- benzyl- 4- nitro- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksylat
benzylbromid (20,4 ml, 0,172 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter til en omrørt, iskjølt oppløsning i Preparat 3 (17,0 g, 0,085 mol) og cesiumkarbonat (56,1 g, 0,173 mol) i dimetylformamid (150 ml), deretter ble kjøle-badet fjernet. Etter ytterligere 19 timer ble vann (300 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (1000 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga en olje som etter rensing ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av pentane:etylacetat (95:5 til 90:10) ga tittelforbindelsen (13,0 g) som et fast stoff (samt som 2-benzylisomer (19,7 g)). 8 (CDC13) : 0,99 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,86 (2H,t), 5,30 (2H,s), 5,39 (2H,s), 7,17 (2H,m), 7,30 (8H,m). LRMS: m/z 397 (M+18)<+.>
PREPARAT 81
l- Benzyl- 4- nitro- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksylsyre
En blanding av tittelforbindelsen i Preparat 80 (13,0 g, 0,034 mol) og 6M vandig natriumhydroksidløsning (65 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, fikk avkjøles og ble fortynnet med vann (130 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med eter (500 ml). Den omrørte vandige fase ble iskjølt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormetan (500 ml totalt). De kombinerte diklor-metanekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (10,0 g) som et hvitt fast stoff. 5 (CDC13) : 1,10 (3H,t), 1,78 <2H,m), 2,94 (2H,t), 5,78 (2H,s), 7,32 (5H,m).
PREPARAT 82
l- Benzyl- 4- nitro- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksamid
Erholdt som et kremfarget pulver (79%) fra tittelforbindelsen i Preparat 81 under anvendelse av prosedyren i Preparat 5. S (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,76 (2H,m) , 2,90 (2H,t), 5,60 (2H,s), 7,30 (5H,m). LRMS: m/z 306 <M+18)<+>.
PREPARAT 83
4- Amino- l- benzyl- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksamid
En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Preparat 82 (7,0 g, 0,024 mol), stannoklorid-dihydrat (27,4 g, 0,122 mol) og etanol (14 0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, gjort basisk med mettet vandig ammoniumkarbonatløsning og filtrert, og filtratet ble ekstrahert med diklormetan (750 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (4,8 g) som et oransjefarget fast stoff. 8 (CDC13) : 0,99 (3H,t), 1,70
(2H,m), 2,58 (2H,t), 2,94 (2H,s), 5,70 (2H,s), 7,24 (5H,m). LRMS: m/z 259 (M+l)<+>.
PREPARAT 84
5- Klorsulfonyl- 2- etoksybenzosyre
Smeltet 2-etoksybenzosyre (25,0 g, 0,150 mol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt blanding av tionylklorid (11 ml, 0,151 mol) og klorsulfonsyre (41,3 ml, 0,621 mol), mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 25°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter ble den helt i en omrørt blanding av is (270 g) og vann (60 ml) hvilket ga en hvitaktig felling. Omrøringen fortsatte i 1 time, deretter ble produktet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen (36,08 g). En referanseprøve, smp. 115-116°C, ble erholdt ved krystallisering fra heksan:toluen. Funnet: C,41,02; H,3,27. C9H9CIO5S krever C, 40, 84; H,3,43%. 8 (CDCI3) : l,64(3H,t), 4,45(2H,q), 7,26(lH,d), 8,20(lH,dd), 8,80(lH,d).
PREPARAT 85
2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) benzosyre ( a) : Ettrinnsprosedyre
1-Metylpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 84 (34,4 g, 0,130 mol) i vann (124 ml) ved ca. 10°C, mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 20°C. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til ca. 10°C, og etter 5 minutter begynte krystalliseringen av et fast stoff. Etter ytterligere 2 timer ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med isvann og tørket under vakuum hvilket ga det urensede produkt (36,7 g). En prøve (15,0 g) ble renset ved omrøring i tilbakeløpende aceton i 1 time; den
resulterende suspensjon fikk avkjøles til romtemperatur, og det krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (11,7 g), smp. 198-199°C, hvis <:>H nmr-spekter er identisk med det som ble erholdt for produktet i prosedyre (b) nedenfor.
( b) : totrinnsprosedyre
En løsning av tittelforbindelsen i Preparat 84 (50,0 g, 0,189 mol) i aceton (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 1-metylpiperazin (20,81 g, 0,208 mol) og trietylamin (28,9 ml, 0,207 mol) mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 20°C. Et hvitt krystallinsk fast stoff ble dannet under tilsetningen, og omrøringen fortsatte i ytterligere 1,5 timer. Filtrering, etterfulgt av vasking med aceton og tørking under vakuum av produktet, ga hydroklorid-trietylamin-dobbeltsaltet av tittelforbindelsen (78,97 g), smp, 166-169°C. Funnet: C,51,33; H,8,14; N,9,06; Cl, 8,02. C14H20N2O5S; C6H15N; HC1 krever C, 51,55; H, 7,79; N,9,02; Cl, 7,61%. 8 (DMSOd6) : l,17(9H,t), I, 32(3H,t), 2,15(3H,s), 2,47(6H,br s), 2,86(2H, br s), 3,02(6H,q), 4,18(2H,q), 7,32(lH,d), 7,78(lH,dd), 7,85(lH,d).
Dobbeltsaltet (30,0 g) ble omrørt i vann (120 ml) for å fremstille en nesten klar løsning hvorfra krystallisering av et fast stoff hurtig inntrådte. Etter 2 timer ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (14,61 g) som et hvitt fast stoff. En referanseprøve, smp. 201°C, ble erholdt ved omkrystallisering fra vandig etanol. Funnet: C,51,09; H,6,16; N,8,43. C14H20N2O5S krever C, 51,21; H,6,14; N,8,53%. 8 (DMSOd6) : l,31(3H,t), 2,12(3H,s), 2,34(4H,br s) , 2,84(4H, brs), 4,20(2H,q), 7,32{lH,d), 7,80(lH,dd), 7,86(lH,d).
PREPARAT 86
l- Benzyl- 4-[ 2- etoksy- 5-( 4- metylpiperazin- l- ylsulfonyl) benzamido]- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksamid
(Benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinofosfoniumheksafluor-fosfat (PyBOP; 7,6 g, 0,015 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsene i Preparat 83 (3,8 g, 0,015 mol) og Preparat 85 (5,3 g, 0,016 mol) i dimetylformamid (50 ml), og den resulterende oransje oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, deretter ble den helt i vann (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (750 ml totalt), og de kombinerte ekstrakter ble vasket sekvensielt med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) og vann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe et oransjefarget fast stoff. Krystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen (6,76 g) som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 182-184°C. Funnet: C, 58, 88; H, 6,27; N, 14,66. C28H36N605S krever C, 59,14; H,6,38; N,14,78%. 8 (CDC13) : 0,97 (3H,t), 1,59 (3H,t), 1,68
<2H,m), 2,26 (3H,s), 2,47 (4H,m), 2,58 (2H,t), 3,08 (4H,m), 4,39 (2H,t), 5,62 (2H,s), 7,17 (lH,d), 7,26 (7H,m), 7,92 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,20 (lH,s). LRMS: m/z 569 (M+l}<+>.
PREPARAT 87
1-( 4- Klorbenzyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (62%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 4-klorbenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 65,96; H, 5,80; N, 12,77. C24H25C1N402 krever C, 65, 97; H, 5,77; N, 12,82%. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m) , 2,02 (2H,m), 2,95 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,74 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,26 (2H,d), 7,37 <2H,d), 7,44 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,20 (1H,S). LRMS: m/z 437 (M+l)<+>.
PREPARAT 88
1- ( 4- Klorbenzyl)- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (77%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-klorbenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 65,34; H, 5,52; N, 13,38. C23H23CIN4O2 krever C, 65,32; H, 5,48; N, 13,25%. 5 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,63 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,96 (2H,t), 4,32 (2H,q), 5,74 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,28 (2H,d), 7,38 (2H,d), 7,46 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 423 (M+l)<+>.
PREPARAT 89
2- ( 4- Brombenzyl)- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som en fargeløs olje (54%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-brombenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,94 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,08 (2H,t), 4,08 (2H,q), 5,50 (2H,s), 7,08 (4H,m), 7,44 (3H,m), 8,38 (lH,d), 10,89 (lH,s). LRMS: m/z 484 (M+18)<+>.
PREPARAT 90
1-( 2- Cyanobenzyl)- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (17%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 2-cyanobenzylbromid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. Funnet: C, 69,58; H, 5,60; N, 16,90. C24H23N502 krever C, 69,72; H, 5,61; N, 16,94%. 8 (CDCI3) : 1,03 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,98 (2H,t), 4,30 (2H,q), 6,03 (2H,s), 7,05 (2H,m), 7,16 (lH,m), 7,36 (lH,m), 7,45 (2H,m) , 7,68 (lH,d), 8,54 (lH,d), 11,20 (lH,s). LRMS: m/z 414 (M+l)<+>.
PREPARAT 91
1- ( 4- Karbaraoylbenzyl)- 5-( 2- etoksy£enyl)- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (73%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-karbamoylbenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 66,22; H, 5,81; N, 16,06. C24H25N5O3 krever C, 66,81; H, 5,84; N, 16,23%. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,62 (3H,t), 1,90 (2H,m) , 2,96 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,59 (lH,s), 5,82 (2H,s), 6,00 (lH,s), 7,05 (lH,d), 7,16 (lH,ra), 7,45 (3H,m), 7,78 (2H,d), 8,52 (lH,d), 11,24 (lH,s). LRMS: m/z 432 (M+l)<+>.
PREPARAT 92
2- ( 4- Karbamoylbenzyl)- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (47%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-karbamoylbenzylbromid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B.
Funnet: C, 66,10; H, 5,78; N, 16,02. C24H25N5O3; 0,07 CH3C02CH2CH3 krever C, 66, 63; H, 5,89; N, 16,00%. 8 (CDC13) : 0,95 (3H,t), 1,59 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,86 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,59 (2H,s), 5,68 (lH,s), 6,12 (lH,s), 7,03 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,26 (2H,d), 7,45 (lH,m), 7,79 (2H,d), 8,40 (lH,d), 10,92 (1H,S). LRMS: m/z 432 (M+l)<+>.
PREPARAT 93
5-( 2- Etoksyfenyl)- 1-( 2- nitrobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidln- 7- on
Erholdt som et hvitaktig fast stoff (39%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 2-nitrobenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 63,62; H, 5,32; N, 16,07. C23H23N5O4 krever C, 63,73; H, 5,35; N, 16,16%. 8 (CDCI3) : 1,05 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,92 (2H,m) , 3,00 (2H,t), 4,32 (2H,q), 6,25 (2H,s), 6,70 (lH,d), 7,06 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,45 (3H,m), 8,14 (lH,d), 8,54 (lH,d), 11,24 (1H,S). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
PREPARAT 94
1-( 2- Nitrobenzyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (46%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-nitrobenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. 8 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,t), 4,20 (2H,t), 6,24 (2H,s), 6,66 (lH,d), 7,04 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,45 (3H,m), 8,14 (lH,d), 8,54 (lH,d), 11,26 (lH,s). LRMS: m/z 448 (M+l)<+>.
PREPARAT 95
5-( 2- Etoksyfenyl)- 1-( 4- nitrobenzyl)- 3- n- propyl- l, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et krystallinske fast stoff (61%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-nitrobenzylklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 63,59; H, 5,31; N, 16,02. C23H23N5O4 krever C, 63, 73; H, 5,35; N, 16,16%. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,84 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,16
(lH,m), 7,46 (lH,m), 7,52 (2H,d), 8,18 (2H,d), 8,50 (lH,d), 11,26 (1H,S). LRMS: m/z 434 (M+l}<+>.
PREPARAT 96
5-{ 2- Etoksyfenyl)- 2-( 4- nitrobenzyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult fast stoff (30%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-nitrobenzylbromid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. 8 (CDC13) : 0,98 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,90 (2H,t), 4,30 (2H,q), 5,64 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,14 (lH,m), 7,36 (2H,d), 7,46 (lH,m), 8,20 (2H,d), 8,41 (lH,d), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
PREPARAT 97
1-( 2- Aminobenzyl)- 5-{ 5-[ 4-( 2- t- butyldimetylsilyloksyetyl)-piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propoksyfenyl}- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo-[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Imidazol (39 mg, 0,57 mmol) og t-butyldimetylsilylklorid (69 mg, 0,46 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Eksempel 53 (233 mg, 0,38 mmol) i diklormetan (4 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, den vandige fase ble separert og ekstrahert med diklormetan (20 ml), deretter ble de kombinerte organiske oppløsninger tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf i på silikagel under anvendelse av pentan: etylacetat {1:1) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (212 mg) som en fargeløs olje. 8 (CDC13) : 0,00 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,52 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,95 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,66 (2H,t), 4,26 (2H,t), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (lH,m), 7,60 (lH,d), 7,70 (lH,d), 7,82 (lH,d), 8,80 (lH,s), 9,70 (lH,s), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 724 (M+l)<+>.
PREPARAT 98
5-{ 5-[ 4-( 2- t- Butyldimetylsilyloksyetyl) piperazin- l- ylsulfonyl]- 2- n- propoksyfenyl}- 1-( 2- metansulfonamidobenzyl)- 3- n-propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Metansulfonylklorid (24 ul, 0,30 mmol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av tittelforbindelsen i Preparat 97 (200 mg, 0,28 mmol) i pyridin (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann (10 ml), og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat (40 ml totalt). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga en gul olje som ble renset ved hjelp av kolonnekromato-graf i på silikagel under anvendelse av pentan:etylacetat (1:1) som eluent for å tilveiebringe tittelforbindelsen (145 mg) som en fargeløs olje. 5 (CDCI3) : 0,00 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,02 (3H,t), 1,20 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,06 (2H,m), 2,52 (2H,t), 2,62 (4H,m), 2,95 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,66 (2H,t), 4,26 (2H,t), 5,79 (2H,s), 7,18 (2H,m), 7,36 (lH,m), 7,60 (lH,d), 7,70 (lH,d), 8,80 (lH,s), 9,70 (lH,s), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 802 (M+l)<+>.
PREPARAT 99
5-( 2- Etoksyfenyl)- 3- n- propyl- l-( 4- sulfamoylbenzyl)- 1, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et fast stoff (51%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og 4-sulfamoylbenzylklorid (J. Med. Chem., 1986, 29, 1814) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15A. Funnet: C, 58, 78; H, 5,37; N, 14,83. C23H25N504S krever C, 59, 08; H, 5,39; N, 14,98%. 8 (DMSOd6): 0,90 (3H,t), 1,32 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,79 (2H,t), 4,14 (2H,q), 5,78 (2H,s), 7,04 (lH,m), 7,16 (lH,d), 7,28 (2H,s), 7,38 (2H,d), 7,45 (lH,m), 7,66 (lH,d), 7,78 (2H,d), 12,02 (lH,s). LRMS: m/z 468 (M+l)<+>.
PREPARAT 100
l- Benzyloksykarbonylmetyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (28%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og benzylbromacetat under anvendelse av prosedyren i Preparat 15D. 8 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,02 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,19 (2H,t), 5,21 (2H,s), 5,42 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,17 (lH,m), 7,33 (5H,m), 7,47 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,23 (lH,s). LRMS: m/z 461 (M+l)<+>.
PREPARAT 101
l- Karboksymetyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- l, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et beige fast stoff (92%) fra tittelforbindelsen i Preparat 100 under anvendelse av prosedyren i Preparat 69. 8 (CDC13) : 1,04 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,91 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,97 (2H,t), 4,20 (2H,t), 5,41 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,17 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,51 (lH,d), 11,36 (1H,S). LRMS: m/z 371 (M+l)<+>.
PREPARAT 102
1-( N- Etylkarbamoylmetyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
N-Metylmorfolin (91 ul, 0,83 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 101 (93 mg, 0,23 mmol) i diklormetan (5 ml) under nitrogen og den resulterende oppløsning ble avkjølt i et isbad. Etylaminhydroklorid (24 mg, 0,30 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (41 mg, 0,30 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (73 mg, 0,38 mmol) ble tilsatt, deretter fikk den resulterende blanding anta romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 20 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat {10 ml) og 2M saltsyre (10 ml), den separerte vandige fase ble vasket med etylacetat (10 ml), og de kombinerte organiske oppløsninger ble vasket suksessivt med mettet vandig natri-umbikarbonatløsning {10 ml) og saltvann (10 ml), tørket {MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (89 mg) som et kremfarget fast stoff. 8 {CDCI3) : 1,03 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,01 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,36 {2H,m), 4,19 (2H,t), 5,23 (2H,s), 6,22 (lH,s), 7,06 {lH,d), 7,18 (lH,m), 7,49 (lH,m), 8,52 (lH,d), 11,29 (lH,s). LRMS: m/z 398 (M+l)<+>.
PREPARAT 103
1-[ N-( 2- Metoksyetyl) karbamoylmetyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver (44%) fra tittelforbindelsen i Preparat 101 og 2-metoksyetylamin under anvendelse av prosedyren i Preparat 102. 8 (CDCI3) : 1,03 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,29 (3H,s), 3,42 (4H,m), 4,21 (2H,t), 5,29 (2H,s), 6,45 (lH,s), 7,04 (lH,d), 7,15 (lH,d), 7,48 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,27 {lH,s). LRMS: m/z 428 (M+l)<+.>
PREPARAT 104
1-( Morfolin- 4- ylkarbonylmetyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- l, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum {95%) fra tittelforbindelsen i Preparat 101 og morfolin under anvendelse av prosedyren i Preparat 102. S (CDC13) : 1,03 {3H,t), 1,19 (3H,t), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,t), 3,50-3,78 (8H,m), 4,19 (2H,t), 5,45 (2H,s), 7,05 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,50 (lH,d), 11,20 (1H,S). LRMS: m/z 440 (M+l)<+>.
PREPARAT 105
2-( N- Etylkarbamoylmetyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt pulver {58%) fra tittelforbindelsen i Preparat 69 og etylaminhydroklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 102. 8 (CDC13) : 1,10 (3H,t), 1,05 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,02 (2H,m), 3,00 (2H,t), 3,30 (2H,m), 4,19 (2H,t), 4,99 {2H,s), 6,23 (lH,s), 7,07 (lH,d), 7,15 (lH,m), 7,48 (lH,m), 8,42 (lH,d), 11,00 (1H,S). LRMS: m/z 398 (M+l)<+>.
PREPARAT 106
2-[ N-( 2- Metoksyetyl) karbamoylmetyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3- n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et kremfarget skum (74%) fra tittelforbindelsen i Preparat 69 og 2-metoksyetylamin under anvendelse av prosedyren i Preparat 102. 8 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3,00 (2H,t), 3,28 (3H,s), 3,40 (4H,m), 4,19 (2H,t), 5,00 (2H,s), 6,40 (lH,s), 7,06 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,43 (lH,d), 10,97 (lH,s). LRMS: m/z 428 (M+l)<+>.
PREPARAT 107
2-( Morfolin- 4- ylkarbonylmetyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n-propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (55%) fra tittelforbindelsen i Preparat 69 og morfolin under anvendelse av prosedyren i Preparat 102. 8 {CDCI3) : 1,05 (3H,t), 1,13 (3H,t), 1,91 (2H,m), 2,00 (2H,m), 3,01 (2H,t), 3,66 (8H,m), 4,17 (2H,t), 5,20 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,15 (lH,m), 7,45 {lH,m), 8,41 (lH,d), 10,36 (lH,s). LRMS: m/z 440 {M+l)<+>.
PREPARAT 108
4-( 2S- Klorpropanoyl) morfolin
N-Metylmorfolin (1,5 ml, 13,8 mmol), etterfulgt av 1-hyd-roksybenzotriazol (1,483 g, 11,0 mmol) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,317 g, 12,0 mmol), ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av S-(-)-2-klorpropion syre (1,0 g, 9,2 mmol) i diklormetan (30 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved ca. 0°C i 45 minutter. Morfolin (2,4 ml, 27,6 mmol) ble deretter tilsatt og kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, deretter ble den separerte organiske fase vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet under redusert trykk. Den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av blandinger av heksan:etylacetat (3:1 og deretter 2:1) som eluenter for å tilveiebringe tittelforbindelsen (57 mg) som en fargeløs olje. [a]" + 51° (c = 0,1, CH3OH) .
(CDC13) : 1,67 (3H,d), 3, 42-3, 89 (8H,m) , 4,53 (lH,q). LRMS: m/z 195 (M+NH<)<+>.
PREPARAT 109
1-[ IS-( Morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3-n- propyl- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (44%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 108 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,78 (3H,d), 1,88 (2H,m), 2,03 (2H,m), 2,98 (2H,m), 3,40-3,74 (8H,m), 4,20 (2H,t), 6,18 (lH,q), 7,06 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,52 (lH,d), 11,24 (lH,s). LRMS: m/z 454 (M+l)<+>.
PREPARAT 110
2-[ IS-( Morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3-n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (33%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 108 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. S (CDC13) : 1,05 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,90 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,98 (2H,m); 3,30 (2H,m) , 3,48 (2H,m), 3,66 <4H,m), 4,19 (2H,t), 5,58 (lH,q), 7,06 (lH,d), 7,47 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,94 (lH,s). LRMS: m/z 454 (M+l)<+>.
PREPARAT 111
4-( 2R- Klorpropanoyl) morfolin
Erholdt som en lys gul olje (16%) fra R-{+)-2-klorpropion-syre og morfolin under anvendelse av prosedyren i Preparat 108. [et]" - 46° (c = 0,1, CH3OH) . 8 (CDCI3) : 1,69 (3H,d), 3, 49-3, 87 (8H,m), 4,53 (lH,q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)"\
PREPARAT 112
1-[ IR-( Morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3-n- propyl- 1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult fast stoff (8%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 111 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDCI3) : 1,02 (3H,t), 1,18 (3H,t), 1,79 (3H,d), 1,91 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,98 (2H,m), 3,40-3,76 (8H,m) 4,20 (2H,t), 6,19 (lH,q), 7,06 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,52 (lH,d), 11,24 (lH,s). LRMS: m/z 454 (M+l)<+>.
PREPARAT 113
2-[ IR-( Morfolin- 4- ylkarbonyl) etyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)-3-n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult pulver (23%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 111 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,04 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,82 (3H,d), 1,92 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,99 (2H,m), 3,30 (2H,m) , 3,48 (2H,m), 3,63 (4H,m) , 4,19 (2H,t), 5,59 (lH,q), 7,06 (lH,d), 7,16 (lH,m), 7,45 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,95 (lH,s). LRMS: m/z 454 (M+l)<+>.
PREPARAT 114
1- ( 2- Morfolin- 4- yletyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-1, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som en klar olje (40%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 4-(2-kloretyl)morfolin hydroklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B.
(CDC13) : 1,03 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,52 (4H,m), 2,88 (2H,t), 2,93 (2H,t), 3,62 (4H,m), 4,19 (2H,t), 4,70 (2H,t), 7,04 (lH,d), 7,15 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,50 (lH,d), 10,65 (lH,s). LRMS: m/z 427 (M+2)<+>.
PREPARAT 115
2- ( 2- Morfolin- 4- yletyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult skum (24%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og den frie base av 4-(2-kloretyl)morfolinhyd-roklorid under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. Funnet: C, 63, 90; H, 7,33; N, 16,21. C23H31N5O3; 0,10 CH2C12 krever C, 63, 93; H, 7,25; N, 16,14%. 8 (CDCI3) : 1,06 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,52 (4H,m), 3,00 (4H,m), 3,69 (4H,m), 4,18 (2H,t), 4,42 (2H,t), 7,04
(lH,d), 7,14 (lH,m), 7,45 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 426 (M+l)\
PREPARAT 116
2-[ 2-( 4- Metylpiperazin- l- yl) etyl]- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3-n- propyl- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (17%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazin (Europ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,05 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,86 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,44 (4H,m), 2,58 (4H,m), 2,97 (4H,m), 4,17 (2H,t), 4,39 <2H,t), 7,03 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 439 (M+l)<+>.
PREPARAT 117
1-( 2- Kloretyl) pyrazol
l-Brom-2-kloretan (6,0 ml, 72 mmol) ble tilsatt dråpevis, under nitrogen, til en kraftig omrørt, iskjølt blanding av pyrazol (5,0 g, 73 mmol), kaliumkarbonat (10,0 g, 73 mmol) og aceton (95 ml). Etter 3 timer ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 dager, deretter filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan:metanol (97:3) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (1,62 g) som en klar olje. 8 (CDC13) : 3,90 (2H,m), 4,42 (2H,m) , 6,23 (lH,s), 7,63 (lH,s), 7,65 (lH,s). LRMS: m/z 131 (M+l)<+>.
PREPARAT 118
5-( 2- n- Propoksyfenyl)-3-n-propyl-2-( 2- pyrazol- l- yletyl)-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (63%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 117 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,82 (3H,t), 1,10 (3H,t), 1,56 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,47 (2H,t), 4,16 (2H,t), 4,64 (2H,m), 4,78 (2H,m) , 6,02 (lH,s), 6,88 (lH,s), 7,00 (lH,d), 7,04 (lH,m), 7,40 (lH,m), 7,50 (lH,m), 8,36 (lH,d), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 407 (M+l)<+>.
PREPARAT 119
1-( 2- Kloretyl)- 1, 2, 3- triazol
Natriummetoksid (7,0 g, 121 mmol) ble tilsatt til en omrørt, iskjølt oppløsning av 1,2,3-triazol (8,4 g, 121 mmol) i metanol (125 ml) etterfulgt dråpevis av l-brom-2-kloretan (10,0 ml, 121 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (125 ml) og saltvann (100 ml), deretter ble den separerte organiske fase tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan: metanol (96:4) som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (2,19 g) som en klar olje. 8 (CDC13) : 3,88 (2H,m), 4,68 (2H,m) , 7,50 (lH,s), 7,60 (lH,s). LRMS: m/z 132 (M+l)<+>.
PREPARAT 120
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-[ 2-( 1, 2, 3- triazol- l-yl) etyl]- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (60%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 119 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,82 (3H,t), 1,07 (3H,t), 1,50 (2H,m), 1,96 (2H,m), 2,56 (2H,t), 4,08 (2H,t), 4,72 (2H,t), 5,04 (2H,t), 7,00 (lH,d), 7,04-7,08 (2H,m), 7,40 (lH,m), 7,46 (lH,s), 8,38 (lH,d), 10,96 (lH,s). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
PREPARAT 121
1-( 2- Kloretyl)- 1, 2, 4- triazol
Erholdt som en klar olje (22%) fra 1,2,4-triazol og 1-brom-2-kloretan under anvendelse av prosedyren i Preparat 117. 8 (CDCI3) : 3,79 (2H,m), 4,18 (2H,m) , 7,84 (lH,s), 8,04 (lH,s).
PREPARAT 122
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2-[ 2-( 1, 2, 4- triazol- l-yl) etyl]- 2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt skum (32%) fra tittelforbindelsene i Preparat 12 og Preparat 121 under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDCI3) : 0,88 (3H,t), 1,11 (3H,t), 1,58 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,60 (2H,t), 4,15 (2H,t), 4,68 (2H,t), 4,88 (2H,t), 7,00 (lH,d), 7,06 (lH,m), 7,40 (lH,m), 7,68 (lH,s), 7,92 (1H,S), 8,32 (lH,d), 10,90 (lH,s). LRMS: m/z 408 (M+l)<+>.
PREPARAT 123
2-( 2- Nitrofenyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult pulver (60%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-fluornitrobenzen under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 0,90 (3H,t), 1,07 (3H,t), 1,76 (2H,m), 1,99 (2H,m), 2,84 (2H,t), 4,15 (2H,t), 7,01 (lH,d), 7,10 (lH,t), 7,43 (lH,t), 7,58 (lH,d), 7,70 (lH,t), 7,78 (lH,t), 8,16 (lH,d), 8,42 (lH,m), 10,93 (lH,s). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
PREPARAT 124
2-( 4- Nitrofenyl)- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et gult fast stoff (72%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 4-fluornitrobenzen under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 5 (CDC13) : 0,96 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H,m), 3,12 (2H,t), 4,20 (2H,t), 7,08 (lH,d), 7,18 (lH,t), 7,49 (lH,t), 7,84 (2H,d), 8,45 (3H,m), 11,03 (1H,S). LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
PREPARAT 125
5-( 2- n- Propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2- pyrimidin- 2- yl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (26%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og 2-klorpyrimidin under anvendelse av prosedyren i Preparat 15B. 8 (CDC13) : 1,00 (3H,t), 1,17 (3H,t), 1,80 (2H,m), 2,01 (2H,m), 3,48 (2H,t), 4,19 (2H,t), 7,05 (lH,d), 7,17 (lH,m), 7,40 (lH,m), 7,46 (lH,m), 8,50 (lH,d), 8,92 (2H,d), 10,98 (lH,s). LRMS: m/z 391 (M+l)\
PREPARAT 126
2- Cyklobutylmetyl- 5-( 2- etoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6- dihydro-7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt (25%) fra tittelforbindelsen i Preparat 14 og metansulfonyloksymetylcyklobutan (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. Funnet: C, 68, 62; H, 7,13; N, 15,21. C21H26N4O2 krever C, 68, 83; H, 7,15; N, 15,29%. 5 (CDC13) : 1,05 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,88 (6H,m), 2,07 (2H,m), 2,88 (3H,s), 4,30 (4H,m), 7.03 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,40 (lH,d), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 367 (M+l)<+>.
PREPARAT 127
2- Cyklobutylmetyl- 5-( 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl- 2, 6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Erholdt som et hvitt fast stoff (23%) fra tittelforbindelsen i Preparat 12 og metansulfonyloksymetylcyklobutan (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970) under anvendelse av prosedyren i Preparat 15C. 8 (CDCI3) : 1,05 (3H,t), 1,12 (3H,t), 1,84-2,06 (10H,m), 2,98 (3H,m), 4,17 (2H,t), 4,32 (2H,d), 7.04 (lH,d), 7,12 (lH,m), 7,44 (lH,m), 8,39 (lH,d), 10,70 (lH,s). LRMS: m/z 381 (M+l)<+>.
PREPARAT 128
Metyl- 2-( 2- metoksyetoksy) benzoat
Dietylazodikarboksylat (7, Og, 40,4 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av metylsalicylat (5,1 g, 33,5 mmol), 2-metoksyetanol (2,6g, 34,1 mmol) og trifenylfosfin (10,6 g, 40,4 mmol), deretter ble reaksjonsblandingen om-rørt ved romtemperatur i 18 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med eter, den resulterende blanding filtrert, filtratet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av pentan:eter (100:0 til 80:20), hvilket ga tittelforbindelsen (4,80g, 68%) som en fargeløs olje. 5 (CDC13):3,51 (3H,s), 3,85 (2H,t), 3,92 (3H,s), 4,23 (2H,t), 7,03 (2H,m), 7,48 (lH,m), 7,83 (lH,d).
PREPARAT 129
2-( 2- Metoksyetoksy) benzosyre
En blanding av tittelforbindelsen i Preparat 128 (4,8g, 22,8 mmol) og 2M vandig natriumhydroksidløsning (25ml, 50 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble den vasket med eter. Den resulterende vandige løsning ble surgjort til pH 3 under anvendelse av IM saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (4,16g, 93%) som en olje. 8 (CDC13) : 3,50 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,41 (2H,t), 7,08 (lH,d), 7,19 (lH,m), 7,58 (lH,m), 8,22 (lH,d).
PREPARAT 130
3- Etyl- 4- nitro- 2-( pyridin- 2- yl) metylpyrazol- 5- karboksamid
En blanding av tittelforbindelsen i Preparat 6 (20,Og, 109 mmol), 2-klormetylpyridinhydroklorid (17,9g, 109 mmol), cesiumkarbonat (74,7g, 222 mmol) og dimetylformamid (120 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble den inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml), deretter ble den vandige fase separert og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tilsatt til ekstraktene, og de kombinerte diklormetanoppløsninger ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av residuet fra diklormetan:metanol ga 1-isomeren av tittelforbin-deisen, dvs. 3- etyl- 4- nitro- l-( pyridin- 2- yl) metylpyrazol- 5-karboksamid.
Modervæsken ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklor-metanrmetanol (100:0 til 95:5), hvilket ga tittelforbindelsen (17,36g, 58%) som et hvitt fast stoff. 5 (CDC13) : 1,16 (3H,t), 3,06 (2H,q), 5,48 (2H,s), 5,88 (lH,s), 7,19 (lH,d), 7,27 (2H,m), 7,70 (lH,m), 8,57 (lH,d).
PREPARAT 131
4- Amino- 3- etyl- 2-( pyridin- 2- yl) metylpyrazol- 5- karboksamid
Erholdt som et hvitt fast stoff (87%) fra tittelforbindelsen i Preparat 130 under anvendelse av prosedyren i Preparat 7 unntatt at hydrogeneringen ble utført i bare 4 timer. 5 (CDCI3) : 1,03 (3H,t), 2,53 (2H,q), 4,00 (2H,s), 5,22 (lH,s), 5,36 (2H,s), 6,60 (lH,s), 6,81 (lH,d), 7,20 (lH,m) , 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>.
PREPARAT 132
3- Etyl- 4-[ 2-( 2- metoksyetoksy) benzamido]- 2-( pyridin- 2-yl) metylpyrazol- 5- karboksamid
Oksalylklorid (3,05g, 24 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 129 (2,35g, 12 mmol) og dimetylformamid (5 dråper) i diklormetan (40 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i
1 time, deretter inndampet under redusert trykk.
En løsning av det gjenværende, urensede acylklorid i diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 131 (2,45g, 10 mmol) i en blanding av trietylamin (5,05g, 50 mmol) og diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (20 ml), deretter ble den organiske fase vasket suksessivt med IM vandig sitronsyreoppløsning (20 ml), 2M vandig natriumhydroksidløsning (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Det urensede produkt ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetammetanol (100:0 til 93:7), hvilket ga tittelforbindelsen (3,19g, 75%) som et skum. 8 (CDCI3) : 1,08 (3H,t), 2,84 (2H,q), 3,36 (3H,s), 3,94 (2H,t), 4,40 (2H,t), 5,27 (lH,s), 5,48 (2H,s), 6,73 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,07 (2H,m), 7,22 (lH,m), 7,45 (lH,m), 7,65 (lH,m), 8,23 (lH,d), 8,59 (lH,d), 10,34 (lH,s). LRMS: m/z 424 (M+l)<+>.
PREPARAT 133
3- Etyl- 5-[ 2-( 2- metoksyetoksy) fenyl]- 2-( pyridin- 2- yl) metyl-2, 6- dihydro- 7H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 7- on
Kalium-t-butoksid (l,12g, 10 mmol) ble tilsatt til en om-rørt løsning av tittelforbindelsen i Preparat 132 (3,15g, 7,45 mmol) i n-propanol (40 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, og deretter fikk den avkjøles. Etylacetat (60 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble vasket suksessivt med IM vandig sitron-syreoppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan: metanol (100:0 til 95:5) hvilket ga tittelforbindelsen (2,17g, 72%). 8 (CDCI3) : 1,29 (3H,t), 3,00 (2H,q), 3,57 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,35 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,05 (2H,m), 7,12 (lH,m), 7,20 (lH,m), 7,43 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,34 (lH,d), 8,57 (lH,d), 11,03 (lH,s). LRMS: m/z 407 (M+2)<+>.
PREPARAT 134
5- Klorsulfonyl- 2- n- propoksybenzosyre
En trehalset kolbe, utstyrt med en 5M vandig natrium-hydroksidvasking (550 ml), ble påfylt tionylklorid (40 ml, 0,55 mol) og klorsulfonsyre (150 ml, 2,26 mol), og den omrørte blanding ble avkjølt til ca. -10°C. En løsning av 2-n-propoksybenzosyre (100g, 0,55 mol) i diklormetan (200 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter, idet man forvisset seg om at reaksjonstemperaturen ble holdt under 5°C, deretter fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble tilsatt i løpet av 1 time til omrørt, iskaldt vann mens temperaturen ble holdt ved ca. 0°C, og omrøringen fortsatte i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble filtrert, og det således erholdte faste stoff ble vasket med kaldt vann (100 ml) og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (122,2g, 80%) som et hvitt fast stoff. 5 (DMSOd6) : 1,13 (3H,t), 2,00 (2H,m), 4,32 (2H,t), 7,23 (lH,d), 8,21 (lH,m), 8,82 (lH,d).
PREPARAT 135
5-( 4- Etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksybenzosyre
1-Etylpiperazin (135 ml, 1,063 mol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt, iskjølt suspensjon av tittelforbindelsen i Preparat 134 (295,5g, 1,063 mol) i vann (1,2
1), etterfulgt av en løsning av 50% vandig natriumhydrok-sidløsning (64 ml, 0,33 mol) ved en slik hastighet at en pH-verdi på 6 til 7 ble opprettholdt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved under 10°C i 2 timer, pH-verdien ble innstilt til 7, og omrøringen fortsatte ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble pH innstilt til 5 under anvendelse av konsentrert saltsyre, natriumklorid (240g) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig inntil en oppløsning var oppnådd. Denne vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 1,05 1), ekstraktene ble slått sammen, og diklormetanen ble fjernet ved destillasjon mens det ble erstattet med butan-2-on slik at et konstant volum ble opprettholdt; straks en overtemperatur på ca. 77°C var oppnådd, ble oppløsningen avkjølt til ca. 36°C. Metan-sulfonsyre (59 ml, 0,909 mol) og mer butan-2-on (500 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time med gradvis opp-varming til 75°C for å muliggjøre konstant omrøring, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Filtrering etterfulgt av vasking med butan-2-on (500 ml) og tørking ved 40°C av det erholdte faste stoff, ga metansulfonatsaltet av tittelforbindelsen (383g, 80%), smp. 187-188°C. 8 (DMSOd6) : 0,97 (3H,t), 1,15 (3H,t), 1,75 (2H,m), 3,10 (4H,m), 3,50 (2H,m), 3,70 (2H,m), 4,11 (2H,t), 7,39 (lH,d), 7,86 (lH,m), 7,93 (lH,m).
En andel (20g) av dette salt ble oppløst i vann (100 ml), deretter ble pH-verdien i den omrørte oppløsning innstilt til 5,3 under anvendelse av 5M vandig natriumhydroksidløs-ning, og natriumklorid (26g) ble tilsatt. Deretter ble 4-metylpentan-2-on (200 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble kraftig omrørt i 30 minutter og filtrert. Det således erholdte faste produkt ble tørket hvilket ga det urensede produkt (10g, 64%), smp. 83-90°C, og krystallisering av en prøve av dette fra butan-2-on:aceton ga den rene tittelforbindelse, smp. 143-145°C. 8 (DMS0d6) : 0,91 (3H,t), 0,99 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,30 (2H,q), 2,45 (4H,m), 2,85 (4H,m), 4,09 (2H,t), 7,32 (lH,d), 7,70 (lH,d), 7,87 (lH,s). LRMS: m/z 357 (M+l)<+>.
PREPARAT 136
3- Etyl- 4-[ 5-( 4- etylpiperazin- l- ylsulfonyl)- 2- n- propoksy-benzamido]- 2-( pyridin- 2- yl) metylpyrazol- 5- karboksamid
En omrørt blanding av tittelforbindelsen i Preparat 135 (356,5g, 1,0 mol) og butan-2-on (2,85 1) ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter destillert ved atmosfærisk trykk inntil mesteparten (1,08 1) av løsningsmiddelet var blitt fjernet. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur under nitrogen, og 97% N, N -karbonyldi-imidazol (163,9g, 0,98 mol) tilsatt i løpet av 2 timer under anvendelse av en Archimedisk skrue og innvasking med butan-2-on (100 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i løpet av 1 time, omrørt i ytterligere 30 minutter, fikk avkjøles og ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Deretter ble tittelforbindelsen i Preparat 131 (245,3g, 1,0 mol) vasket under anvendelse av butan-2-on (20 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 32 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket to ganger med butan-2-on (300 ml, deretter 150 ml), tørket under sug og deretter omrørt med vann (1,725 1) i 30 minutter. Filtrering ga ytterligere fast stoff som ble vasket med vann (215 ml) og tørket ved 55°C hvilket ga tittelforbindelsen (385,lg, 66%) som et hvitaktig fast stoff, smp. 191-192°C. Funnet: C, 57, 43; H,6,38; N,16,69. C28H37N7O5S krever C, 57, 62; H,6,39; N,16,80. 6 (CDC13) : 1,05 (9H,m), 2,04 (2H,m), 2,38 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,88 (2H,q), 3,05 (4H,m), 4,29 (2H,t), 5,25 (lH,s), 5,47 (2H,s), 6,68 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,12 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,66 (lH,m), 7,86 (lH,d), 8,60 (2H,m), 10,36 (lH,s). LRMS: m/z 584 (M+l)+.
Biologisk aktivitet
Følgende tabell illustrerer aktiviteter in vitro for flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av cGMP PDE5.
Sikkerhetsprofil
Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt testet i doser på opp til 3 mg/kg i.v. i mus og ved 0,5 mg/kg i.v. og 1 mg/kg p.o. i hunder, og ingen uheldige virkninger ble iakttatt.

Claims (21)

1. Forbindelse med formel {IA) eller (IB): eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, hvori R<1> er Ci- til C3-alkyl substituert med C3- til Ce~ cykloalkyl, CONR5R6 eller en N-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl og 4-R<9->piperazinyl; (CH2)nHet eller (CH2)nAr; R<2> er Ci- til C6-alkyl; R<3> er Ci- til C6~alkyl eventuelt substituert med C1-C4-alkoksy; R<4> er S02NR7R8; R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, eller de danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller 4-R<9->piperazinyl-gruppe; R<7> og R<8> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-R<10->piperazinyl-gruppe; R<9> er Ci- til C4-alkyl; R1<0> er H eller Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med OH, Ci- til C4-alkoksy eller CONH2; Het er en C-bundet heterocyklisk gruppe valgt blant pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoksazolyl, triazolyl, oksadiazolyl og tiazolyl, eventuelt i form av mono-N-oksid, hvori hver av de nevnte heterocykliske grupper er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, Ci- til C4-alkoksy og NH2; Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CN, CONH2, N02, NH2, NHS02 (Ci- til C4-alkyl) og S02NH2; og n er 0 eller 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er Ci- til C2-alkyl substituert med C3- til C5-cykloalkyl, CONR<5>R<6> eller en N-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrazolyl, triazolyl, morfolinyl og 4-R<9->piperazinyl; (CH2)nHet eller (CH2)nAr; R<5 >er H, og R<6> er Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, eller R<5> og R<6> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylgruppe; Het er valgt fra pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl og oksadiazolyl, som alle eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra CH3, CH2CH2OCH3, OCH3 og NH2; og R<2>, R3, R<4>, R<9>, Ar og n er som tidligere definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R<1> er Ci- til C2-alkyl substituert med cyklobutyl, CONR<5>R<6>, pyrazol-l-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, morfolin-4-yl eller 4-metylpiperazin-l-yl; pyrimidin-2-yl; CH2Het eller (CH2)nAr; R2 er Ci- til C3-alkyl; R<3> er Ci- til C3-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C2-alkoksy; R<5> er H, og R<6> er Ci- til C2-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C2-alkoksy eller R<5> og R6 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolin-4-ylgruppe; R<10> er Ci- til C2-alkyl eventuelt monosubstituert med OH, OCH3 eller CONH2; Het er valgt fra pyridin-2-yl, l-oksidopyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 3-metoksypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl/ 2-metyltiazol-4-yl, 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1-(2-metoksyetyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 4-metyl-l,2,4-triazol-3-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl og 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl; Ar er valgt fra fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2-cyanofenyl, 2-karbamoylfenyl, 4-karbamoylfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metansulfonamidofenyl, 4-metansulfonamidofenyl, 4-etansulfonamidofenyl, 4-(prop-2-ylsulfonamido)fenyl og 4-sulfamoylfenyl; og n er som tidligere definert i krav 2.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori R<1> er cyklobutylmetyl, morfolin-4-ylkarbonylmetyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, pyrimidin-2-yl, CH2Het eller (CH2)nAr; R<2> er CH2CH3 eller CH2CH2CH3; R3 er CH2CH3, CH2CH2CH3 eller CH2CH2OCH3; R<10> er CH3, CH2CH3 eller CH2CH2OH; Het er valgt fra pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, 3-metoksypyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, l-metylimidazol-2-yl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl, 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1-(2-metoksyetyl) -1, 2, 4-triazol-5-yl og 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl; Ar er valgt fra fenyl, 2-aminofenyl, 2-metansulfonamidofenyl, 4-metansulfonamidofenyl, 4-etansulfonamidofenyl og 4- (prop-2-ylsulfonamido)fenyl; og n er som tidligere definert i krav 3.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen med formel (IA) eller (IB) er valgt fra
5- {5-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propoksyfenyl }-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)metyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 1-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-5-[5-(4-metylpiperazin-l- ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-{5-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]-2-n-propok syfenyl }-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n- propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on; 3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksy fenyl] -2- (pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n- propyl-2-(pyridazin-3-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoksyfenyl]-3-n- propyl-2-(pyrazin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on; og 5-[2-etoksy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-3-n-pro pyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptable solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, sammen med en farmasøytisk akseptable diluent eller bærer.
7. Veterinærmedisinsk formulering omfattende en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, sammen med en veterinærmedisinsk akseptabel diluent eller bærer.
8. Forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptable solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, eller en farmasøytisk sammensetning inneholdende noe av det foregående, for anvendelse som et medikament for mennesker .
9. Forbindelse med formel {IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, eller en veterinærmedisinsk formulering inneholdende noe av det foregående, ifølge krav 7, for anvendelse som et medikament for dyr.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptable solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, for fremstilling av et medikament for mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av en medisinsk tilstand hvor en cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat av hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, for fremstilling av et medikament for dyr hvor en cGMP PDE5-inhibitor er tilrådelig.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat inneholdende hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, for fremstilling av et medikament for mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av mannlig erektil dysfunksjon, kvinnelig seksuell dysfunksjon, premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil angina, ustabil angina og variantangina (Prinzmetals angina), hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander med redusert blodkarpatens, kronisk astma, bronkitt, allergisk astma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IB), eller et veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et veterinærmedisinsk akseptabelt solvat inneholdende hver entitet, ifølge et av kravene 1-5, for fremstilling av et animalsk medikament for helbredende eller profylaktisk behandling av hannlig erektil dysfunksjon, hunnlig seksuell dysfunksjon, premature veer, dysmenoré, benign prostatisk hyperplasi (BPH), blæreutgangsobstruksjon, inkontinens, stabil angina, ustabil angina og variantangina (Prinzmetals angina), hypertensjon, pulmonar hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander med redusert blodkarpatens, kronisk astma, bronkitt, allergisk astma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten.
14. Forbindelse med formel (IIA) eller (IIB): hvori Y er halogen, og R1, R2 og R<3> er som tidligere definert i krav 1.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori Y er klor.
16. Forbindelse med formel (IVA) eller (IVB): hvori R<1>, R2 og R<3> er som tidligere definert i krav 1.
17. Forbindelse med formel (IXA) eller (IXB): hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som tidligere definert i krav 1.
18. Forbindelse med formel (XI) hvor R<3> og R4 er som definert i krav 1 til 4, med det forbehold at når R<3> er etyl, er ikke R<4> 4-metylpiperizin-l-ylsulfonyl.
19. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (IA) eller (IB): eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, hvori R<1> er Ci- til C3-alkyl substituert med C3- til C6-cykloalkyl, CONR<5>R<6> eller en N-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl og 4-R<9->piperazinyl; (CH2)nHet eller (CH2)nAr; R<2> er Ci- til C6-alkyl; R<3> er Ci- til C6-alkyl eventuelt substituert med C1-C4-alkoksy; R<4> er S02NR7R8; R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C^-alkoksy, eller de danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller 4-R<9->piperazinyl-gruppe; R<7> og R<8> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-R<10->piperazinylgruppe; R<9> er Ci- til C4-alkyl; R<10> er H eller Ci- til C4~alkyl eventuelt substituert med OH, Ci- til C4-alkoksy eller CONH2; Het er en C-bundet heterocyklisk gruppe valgt fra pyridinyl, 1-oksidopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl og oksadiazolyl, eventuelt i form av mono-N-oksid, hvori hver av de nevnte heterocykliske grupper er eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra Ci- til C4-alkyl eventuelt substituert med Ci- til C4-alkoksy, Ci- til C4-alkoksy og NH2; Ar er fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, CN, CONH2, N02, NH2, NHSO2 (Ci- til Cfl-alkyl) og S02NH2; og n er 0 eller 1; karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse med formel (IIA) henholdsvis (IIB): hvori Y er halogen, og R<1>, R<2> og R<3> er som tidligere definert i dette krav, med en forbindelse med formel (III): hvori R7 og R<8> er som tidligere definert i dette krav, eventuelt etterfulgt av dannelse av et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salt av det krevde produkt eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet.
20. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (IA) eller (IB) som definert i krav 19, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter cyklisering av en forbindelse med formel (IXA) henholdsvis (IXB): hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som tidligere definert for formlene (IA) og (IB) i krav 19, eventuelt etterfulgt av dannelse av et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable salt av det krevde produkt eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk solvat av hver entitet.
21. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (IXA) eller (IXB): karakterisert ved at den omfatter å reagere en forbindelse med henholdsvis formel (XA) eller (XB) med en forbindelse med formel (XI) hvori R<1>, R<2>rR<3> og R<4> er som definert i krav 1 til 4.
NO19995211A 1997-04-25 1999-10-25 Pyrazolpyrimidinoner som hemmer cyklisk guanosin-3',5'- monofosfatfosfodiesterase type 5 (cGMP PDE5), for behandling av seksuell dysfunksjon NO314585B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9708406.5A GB9708406D0 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Therapeutic agents
GB9715380A GB9715380D0 (en) 1997-07-22 1997-07-22 Therapeutic agents
GBGB9722954.6A GB9722954D0 (en) 1997-10-30 1997-10-30 Therapeutic agents
PCT/EP1998/002257 WO1998049166A1 (en) 1997-04-25 1998-04-10 PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995211L NO995211L (no) 1999-10-25
NO995211D0 NO995211D0 (no) 1999-10-25
NO314585B1 true NO314585B1 (no) 2003-04-14

Family

ID=27268823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995211A NO314585B1 (no) 1997-04-25 1999-10-25 Pyrazolpyrimidinoner som hemmer cyklisk guanosin-3',5'- monofosfatfosfodiesterase type 5 (cGMP PDE5), for behandling av seksuell dysfunksjon

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6723719B1 (no)
EP (1) EP0977756A1 (no)
JP (2) JP3563078B2 (no)
KR (2) KR100390612B1 (no)
CN (2) CN1281588C (no)
AP (1) AP1002A (no)
AR (1) AR015595A1 (no)
AU (1) AU730670B2 (no)
BG (1) BG103828A (no)
BR (1) BR9810233A (no)
CA (1) CA2288910C (no)
CO (1) CO4940472A1 (no)
CZ (1) CZ299633B6 (no)
DZ (1) DZ2465A1 (no)
EA (2) EA004315B1 (no)
HK (1) HK1027808A1 (no)
HR (1) HRP980222B1 (no)
ID (1) ID22834A (no)
IL (5) IL132276A0 (no)
IS (1) IS5200A (no)
MA (1) MA24529A1 (no)
NO (1) NO314585B1 (no)
NZ (1) NZ338075A (no)
OA (1) OA11168A (no)
PA (1) PA8450401A1 (no)
PE (1) PE68699A1 (no)
PL (1) PL336586A1 (no)
RS (1) RS50118B (no)
SK (1) SK285991B6 (no)
TN (1) TNSN98053A1 (no)
TR (1) TR199902646T2 (no)
WO (1) WO1998049166A1 (no)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DK1073658T3 (da) * 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
WO2000066114A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
SV2002000055A (es) * 1999-04-30 2002-07-03 Lilly Icos Llc Articulos de manufactura ref. n0. 29342/36212 sv
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
ES2183500T3 (es) * 1999-06-04 2003-03-16 Jordanian Pharmaceutical Mfg A Nuevos compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ517324A (en) 1999-10-11 2003-09-26 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
AU2841801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
KR20020062770A (ko) * 1999-12-24 2002-07-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 이미다조 1,3,5 트리아지논 및 그의 용도
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
AU2000254308A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
KR100377782B1 (ko) * 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
AU2000267375A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
CN1585771A (zh) 2001-11-09 2005-02-23 先灵公司 多环鸟嘌呤衍生物磷酸二酯酶v抑制剂
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
KR20090118994A (ko) 2002-12-13 2009-11-18 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2005012256A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE602005011784D1 (de) 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
EP2522670A1 (en) * 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
CN101106997A (zh) 2004-08-17 2008-01-16 约翰·霍普金斯大学 Pde5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN101163476A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 尼科梅德有限责任公司 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
ATE493413T1 (de) 2005-05-12 2011-01-15 Pfizer Wasserfreie kristalline formen von n-ä1,2- ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylaminoü-7-(4- methylpyridin-2-yl-aminoü-1h-pyrazoloä4,3-
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
AU2006327882A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of LUTS comprising a PDE5 inhibitor and a muscarinic antagonist
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013036081A2 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Sk Chemicals Co., Ltd. Composition for reducing skin wrinkles including pde5 inhibitor
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
US9789126B2 (en) 2012-12-21 2017-10-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3725789B1 (en) * 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PL3755703T3 (pl) 2018-02-20 2022-11-07 Incyte Corporation Pochodne n-(fenylo)-2-(fenylo)pirymidyno-4-karboksyamidu i związki pokrewne jako inhibitory hpk1 do leczenia nowotworu
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
BR112021009958A2 (pt) * 2018-11-28 2021-08-17 Topadur Pharma Ag modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3420985A1 (de) 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
EP0813534A4 (en) 1995-03-10 1998-06-10 Sanofi Winthrop Inc 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
ID22834A (id) 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
DK1073658T3 (da) 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2465A1 (fr) 2003-01-18
AU730670B2 (en) 2001-03-08
CA2288910C (en) 2003-06-24
AR015595A1 (es) 2001-05-16
JP2000510485A (ja) 2000-08-15
SK285991B6 (sk) 2008-01-07
JP3563078B2 (ja) 2004-09-08
IL132276A0 (en) 2001-03-19
CO4940472A1 (es) 2000-07-24
EP0977756A1 (en) 2000-02-09
KR100441229B1 (ko) 2004-07-22
NZ338075A (en) 2000-10-27
CN1626516A (zh) 2005-06-15
JP2004196820A (ja) 2004-07-15
BR9810233A (pt) 2000-10-17
CN1253561A (zh) 2000-05-17
IL132276A (en) 2006-06-11
KR20010020285A (ko) 2001-03-15
CZ299633B6 (cs) 2008-09-24
PL336586A1 (en) 2000-07-03
NO995211L (no) 1999-10-25
NO995211D0 (no) 1999-10-25
MA24529A1 (fr) 1998-12-31
EA004315B1 (ru) 2004-02-26
YU52499A (no) 2002-08-12
SK144699A3 (en) 2001-03-12
CN1281588C (zh) 2006-10-25
PA8450401A1 (es) 2000-05-24
KR100390612B1 (ko) 2003-07-07
TR199902646T2 (xx) 2000-05-22
US6723719B1 (en) 2004-04-20
EA200100504A1 (ru) 2002-02-28
OA11168A (en) 2003-04-28
AP1002A (en) 2001-08-14
EA199900866A1 (ru) 2000-04-24
CN1188415C (zh) 2005-02-09
PE68699A1 (es) 1999-07-10
ID22834A (id) 1999-12-09
CA2288910A1 (en) 1998-11-05
CZ376799A3 (cs) 2000-04-12
BG103828A (en) 2000-06-30
JP4036836B2 (ja) 2008-01-23
IS5200A (is) 1999-09-28
AU7644598A (en) 1998-11-24
US6916927B2 (en) 2005-07-12
AP9801228A0 (en) 1998-06-30
IL157647A (en) 2007-05-15
US20040180944A1 (en) 2004-09-16
TNSN98053A1 (fr) 2005-03-15
IL157645A (en) 2007-03-08
HRP980222A2 (en) 1999-02-28
HRP980222B1 (en) 2003-12-31
RS50118B (sr) 2009-03-25
WO1998049166A1 (en) 1998-11-05
HK1027808A1 (en) 2001-01-23
IL157646A (en) 2006-12-10
EA002057B1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723719B1 (en) Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3′,5′—monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction
US6235742B1 (en) 5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones
DE60219292T2 (de) Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
JP3721023B2 (ja) 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
KR101585840B1 (ko) 글루카곤 수용체 조절자
US6407114B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP1123296B1 (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
BG106568A (bg) 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори
US6333330B1 (en) Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
TW524805B (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-one compounds having the effect of inhibiting phosphodiesterase (PDE-5) and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical compositions or veterinary formulations thereof
MXPA99009762A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3&#39;,5&#39;-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA01004009A (en) PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees