DE60219292T2 - Pyrazolderivate zur behandlung von hiv - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, bei ihrer Herstellung verwendete Intermediate, diese enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendungen derartiger Derivate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden an das Enzym reverse Transkriptase und sind Modulatoren, insbesondere Inhibitoren, davon. Reverse Transkriptase wird mit dem infektiösen Lebenszyklus von HIV in Verbindung gebracht, und Verbindungen, die die Funktion dieses Enzyms stören, haben sich bei der Behandlung von Zuständen, einschließlich AIDS, von Nutzen gezeigt. Es besteht ein konstanter Bedarf nach der Bereitstellung neuer und besserer Modulatoren, insbesondere Inhibitoren von HIV-reverser Transkriptase, weil dieses Virus dazu in der Lage ist, zu mutieren, wobei es resistent gegenüber den Effekten bekannter Modulatoren wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen nützlich, welche diejenigen einschließen, an der die Inhibierung von reverser Transkriptase beteiligt ist. Die Krankheiten von Interesse beinhalten diejenigen, die durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) und genetisch bedingte Retroviren verursacht worden sind, wie z.B. das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS).
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 786 455 A1 offenbart eine Klasse von Imidazolverbindungen, die das Wachstum von HIV inhibieren. Eine Klasse von N-Phenylpyrazolen, die als Reverse-Transkriptase-Inhibitoren fungieren, sind in J. Med. Chem., 2000, 43, 1034, offenbart. Eine antivirale Aktivität wird einer Klasse von N-(Hydroxyethyl)pyrazol-Derivaten in der US-PS Nr. 3 303 200 zugeschrieben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verfügung gestellt, worin:
    R1 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR7 steht, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR10, S(O)xR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 oder R10 substituiert ist; und
    R2 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder R9 steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5 -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 oder R9 substituiert ist;
    oder R1 und R2, wenn sie zusammengenommen werden, für unverzweigtes C3-C4-Alkylen stehen, das gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, wobei eine Methylengruppe des C3-C4-Alkylen durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls mit R10 substituiert ist;
    R3 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 oder R9 substituiert ist;
    R4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, -CONR5R5, OR13, SOxR6, O-(C1-C6-Alkylen)-CONR5R5, O-(C1-C6-Alkylen)-NR5R5 oder O-(C1-C6-Alkylen)-OR6 oder Naphthyl substituiert ist;
    jedes R5 unabhängig entweder für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder, wenn zwei R5-Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl stehen, wobei das Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sind;
    R6 jeweils unabhängig entweder für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht;
    R7 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht;
    R8 eine fünf- oder sechsgliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoff-Heteroatom(e) oder (ii) 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatom(e) und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefel-Heteroatom oder (iii) 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Halogen, Oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist;
    R9 eine vier- bis siebengliedrige, gesättigte oder teilweise ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatom(e) oder (ii) 1 Stickstoff-Heteroatom und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefel-Heteroatom oder (iii) 1 Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist;
    R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-(C3-C7-cyloalkyl) steht, wobei das C1-C6-Alkyl und das C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit -OR5, -OR13, R8, R9, R13 oder -COR13 substituiert sind;
    R11 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl und das C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 oder R9 substituiert sind;
    R12 für C1-C6-Alkyl steht, das mit R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist;
    R13 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist; und
    x für 0, 1 oder 2 steht.
  • In den voranstehenden Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Soweit nichts anderes angegeben ist, können Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen- und Alkoxygruppen, die die erforderliche Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, unverzweigt sein oder eine verzweigte Kette aufweisen. Beispiele für Alkyl beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl. Beispiele für Alkenyl beinhalten Ethenyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, Propen-3-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 1-Buten-3-yl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 2-Methylpropen-1-yl oder 2-Methylpropen-3-yl. Beispiele für Alkinyl beinhalten Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, 1-Butin-1-yl, 1-Butin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-1-yl. Beispiele für Alkylen beinhalten Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen und 1,3-Propylen. Beispiele für Alkoxy beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy und t-Butoxy. Beispiele für Cycloalkyl beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Wenn R1 und R2 zusammengenommen sind, bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom des Pyrazolrings, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring. Wenn eine heterocyclische Gruppe R8 oder R9 an ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom gebunden ist, muss die heterocyclische Gruppe R8 oder R9 durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein. Wenn eine heterocyclische Gruppe R9 an ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom gebunden ist, muss die heterocyclische Gruppe R9 weiter durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein, das nicht zu einem Ringheteroatom benachbart ist.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten die Säureadditions- und die Basensalze davon.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, para-Toluolsulfonat- und Pamoat-Salze.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolamin-Salze.
  • Für einen Übersichtsartikel über geeignete Salze sei auf Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977, verwiesen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) beinhalten die Hydrate davon.
  • Ebenso im Umfang der Verbindungen der Formel (I) enthalten sind Polymorphe davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zur Bereitstellung pharmazeutisch annehmbarer Derivate davon an einer beliebigen der funktionellen Gruppen in den Verbindungen modifiziert sein. Beispiele derartiger Derivate sind beschrieben in: Drugs of Today, Band 19, Nr. 9, 1983, S. 499–538; Topics in Chemistry, Kapitel 31, S. 306–316; und in "Design of Prodrugs" von H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Kapitel 1 (auf die Offenbarungen in diesen Dokumenten wird hierin jeweils expressis verbis Bezug genommen), und beinhalten: Ester, Carbonatester, Halbester, Phosphatester, Nitroester, Sulfatester, Sulfoxide, Amide, Sulfonamide, Carbamate, Azoverbindungen, Phosphamide, Glykoside, Ether, Acetale und Ketale.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehr stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit, wo es zutreffend ist, den einzelnen Tautomeren davon sowie Gemischen davon.
  • Die Trennung der Diastereomere kann durch herkömmliche Techniken erzielt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) eines Stereoisomeren-Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Intermediat oder durch Trennung, wie z.B. durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Umsetzung des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base gebildet worden sind, je nach Eignung hergestellt werden.
  • Wird R1 getrennt genommen, steht es vorzugsweise für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR7, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 oder R10 substituiert ist.
  • Einzeln genommen, steht R1 vorzugsweise für H, C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl oder -OCH3, wobei das C1-C4-Alkyl gegebenenfalls mit Brom, -OH, -O(C1-C2-Alkyl), -NR10R11, -NHCOR13 oder R10 substituiert ist.
  • Einzeln genommen steht R1 vorzugsweise für H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, Cyclopropyl, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2(Cyclopropyl), -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO-(4-Cyanophenyl), -CH2NHCO-(3-Cyanophenyl), -CH2NHCH2-(4-Cyanophenyl), -CH2NHCH2-(4-Fluorphenyl), -CH2NHCH2-(4-Methoxyphenyl), -CH2NHCH2-(4-Aminosulfonylphenyl), -CH2NHCH2-(4-Aminocarbonylphenyl), -CH2NHCH2-(Pyrid-3-yl), -CH2N(CH3)(4-Cyanophenylmethyl), -CH2N(CH2CH2OH)(4-Cyanophenylmethyl), 4-Methoxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Aminocarbonylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Methylcarbonylaminopiperidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylcarbonylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methoxymethylcarbonylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylsulfonylpiperazin-1-ylmethyl, Morpholin-4-ylmethyl, 2-Methylimidazol-1-ylmethyl, Pyrazol-1-ylmethyl oder 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl.
  • Einzeln genommen steht R1 vorzugsweise für -CH3, -CH2CH3, Cyclopropyl, -CH2NHCH2-(4-Cyanophenyl), -CH2NHCH2-(4-Fluorphenyl), -CH2NHCH2-(4-Methoxyphenyl), -CH2NHCH2-(4-Aminosulfonylphenyl) oder -CH2NHCH2-(4-Aminocarbonylphenyl).
  • Einzeln genommen steht R2 vorzugsweise für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder R9, wobei das C1-C6-Alkyl optional mit -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 oder R9 substituiert ist.
  • Einzeln genommen steht R2 vorzugsweise für H, C1-C3-Alkyl, Propenyl oder R9, wobei das C1-C3-Alkyl optional mit -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CONH2, -C(=NH)NHOH, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R9, -NHCOR8, -NHCOCH2OCH3, -NHCO2C(CH3)3, R8 oder R9 substituiert ist.
  • Einzeln genommen steht R2 vorzugsweise für H, Methyl, -CH2CH=CH2, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CONHNH2, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=NH)NHOH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3, 2-(Pyrid-2-ylcarbonylamino)eth-1-yl, 2-(Pyrazin-2-ylcarbonylamino)eth-1-yl, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH3, (3-Hydroxypyrazol-5-yl)methyl, 2-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-5-ylmethyl, 2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl, 6-Hydroxy-2-methylpyrimidin-4-ylmethyl, 6-Hydroxy-2-aminopyrimidin-4-ylmethyl, 2-(Morpholin-4-yl)eth-1-yl, 2-(4-Methylcarbonylpiperazin-1-yl)eth-1-yl, Morpholin-3-ylmethyl, (2-Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino)eth-1-yl, 1-Methylazetidin-3-yl oder Azetidin-3-yl.
  • Einzeln genommen steht R2 vorzugsweise für H, -CH2CH2OH oder -CH2CH2NH2.
  • Zusammengenommen stehen R1 und R2 vorzugsweise für unverzweigtes Propylen, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, oder für unverzweigtes Butylen, worin eine Methylengruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei Propylen und Butylen optional mit Oxo substituiert sind und das Stickstoffatom optional mit R10 substituiert ist.
  • Zusammengenommen stehen R1 und R2 vorzugsweise für x-OCH2CH2-y, x-CONHCH2CH2-y, x-CH2NHCH2CH2-y, x-CH2N(CH3)CH2CH2-y, x-CH2N-(4-Cyanophenylmethyl)CH2CH2-y oder x-CH2N-(4-Methoxyphenylmethyl)CH2CH2-y, wobei 'x' für den Punkt der Anbindung an das Kohlenstoffatom des Pyrazolrings steht und 'y' für den Punkt der Anbindung an das Stickstoffatom des Pyrazolrings steht.
  • R3 steht vorzugsweise für H oder C1-C6-Alkyl.
  • R3 steht vorzugsweise für H oder C1-C4-Alkyl.
  • Vorzugsweise steht R3 für H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3.
  • Vorzugsweise steht R3 für -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 oder Cyclopropyl.
  • R4 steht vorzugsweise für Phenyl, das gegebenenfalls mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist.
  • R4 steht vorzugsweise für Phenyl, das mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist.
  • R4 steht vorzugsweise für Phenyl, das mit Halogen, -CN oder C1-C6-Alkyl substituiert ist.
  • R4 steht vorzugsweise für Phenyl, das mit Fluor, Chlor, -CN oder Methyl substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R4 für 3-Cyanophenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,5-Dicyanophenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 3-Cyano-4-fluorphenyl, 3-Cyano-5 -fluorphenyl, 2-Chlor-4-cyanophenyl, 3-Chlor-5-cyanophenyl, 3-Cyano-5-methylphenyl oder 4-Cyano-2,6-dimethylphenyl.
  • R4 ist vorzugsweise 3,5-Dicyanophenyl, 2-Cyano-5-fluorphenyl, 3-Chlor-5-cyanophenyl oder 3-Cyano-5-methylphenyl.
  • In einem alternativen Satz von Präferenzen steht R4 vorzugsweise für Phenyl, das mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, -CONR5R5, OR13, SOxR6, O-(C1-C6-Alkylen)-CONR5R5, O-(C1-C6-Alkylen)-NR5R5 oder O-(C1-C6-Alkylen)-OR6 substituiert ist.
  • R8 steht vorzugsweise für Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, die jeweils optional mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R6, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sind.
  • Vorzugsweise steht R8 für Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, das jeweils gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist.
  • R8 steht vorzugsweise für Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, das jeweils gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5 oder C1-C6-Alkyl substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R8 für Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, das jeweils gegebenenfalls mit -OH, -CH2 oder Methyl substituiert ist.
  • R8 steht vorzugsweise für Pyrazol-1-yl, 2-Methylimidazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Hydroxypyrazol-5-yl, 2-Hydroxy-1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2-Methyl-4-hydroxypyrimidin-6-yl, 2-Amino-4-hydroxypyrimidin-6-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl oder Pyrazin-2-yl.
  • R9 steht vorzugsweise für Azetidinyl, Tetrahydropyrrolyl, Piperidinyl, Azepinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepinyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Diazepinyl, das jeweils gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R9 für Azetidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, das jeweils gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R9 für Azetidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, das jeweils gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit -OR5 oder -NR5COR5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R9 für Azetidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, das jeweils gegebenenfalls mit -CH3, SO2CH3, -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3 oder -COCH3 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit -OCH3 oder -NHCOCH3 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R9 für 4-Methoxypiperidin-1-yl, 4-Aminocarbonylpiperidin-1-yl, 4-Methylcarbonylaminopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylcarbonylpiperazin-1-yl, 4-Methoxymethylcarbonylpiperazin-1-yl, 4-Methoxycarbonylpiperazin-1-yl, 4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Morpholin-3-yl, Azetidin-3-yl oder 1-Methylazetidin-3-yl.
  • Vorzugsweise steht R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-(C3-C7-cycloalkyl), wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5, -OR13, R8, R9, R13 oder -COR13 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-(C3-C7-Cycloalkyl), wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5 oder R13 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R10 für H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3 oder -CH2(Cyclopropyl), wobei das -CH3 und -CH2CH3 gegebenenfalls mit -OCH3 oder R13 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R10 für H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(Cyclopropyl), 4-Cyanophenylmethyl, 4-Fluorphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, 4-Aminosulfonylphenylmethyl oder 4-Aminocarbonylphenylmethyl.
  • R11 steht vorzugsweise für H oder C1-C6-Alkyl, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 oder R9 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R11 für H oder C1-C6-Alkyl, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5 oder -NR5COR5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R11 für H, -CH3 oder -CH2CH3, wobei das -CH3 und -CH2CH3 gegebenenfalls mit -OH oder -NHCOCH3 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R11 für H, -CH3, -CH2CH2NHCOCH3 oder -CH2CH2OH. R12 steht vorzugsweise für C1-C4-Alkyl, das mit R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R12 für C1-C4-Alkyl, das mit R9, -OR5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R12 für C1-C2-Alkyl, das mit Tetrahydrofuranyl, -OCH3, -NHCOCH3 oder -NH2 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R12 für -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, -CH2CH2NHCOCH3 oder -CH2OCH3.
  • R13 steht vorzugsweise für Phenyl, das mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R13 für Phenyl, das mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, oder -OR5 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R13 für Phenyl, das mit Fluor, -CN, -CONH2, -SO2NH2 oder -OCH3 substituiert ist.
  • Vorzugsweise steht R13 für 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Aminocarbonylphenyl oder 4-Aminosulfonylphenyl.
  • Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß der Erfindung beinhalten sämtliche Kombinationen der bevorzugten Definitionen für einzelne Substituenten, die voranstehend angegeben sind.
  • Ebenso bevorzugt gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei:
    R1 für H, C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, -OC3-C7-Cycloalkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit R15 substituiert ist;
    R2 für H, C1-C3-Alkyl, Propenyl oder C-verknüpftes R15 steht, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCHCH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3 oder R15 substituiert ist;
    R3 für C1-C6-Alkyl steht;
    R4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist; und
    R15 für Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit -OH, -NH2, Oxo oder C1-C6-Alkyl oder -CO(C1-C6-Alkyl) substituiert ist.
  • Bevorzugte individuelle Verbindungen gemäß der Erfindung beinhalten die nachstehenden Beispiele, insbesondere Beispiele 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 und 128 sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Sämtliche der Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche Routen beispielsweise den Vorgehensweisen, die in den nachstehend präsentierten allgemeinen Methoden beschrieben sind, oder durch die spezifischen Methoden, die in dem Abschnitt Beispiele beschrieben sind, oder durch dazu ähnliche Methoden hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein beliebiges oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu beliebigen neuen darin verwendeten Intermediaten.
  • In den folgenden allgemeinen Methoden sind R1, R2, R3 und R4 wie vorher in Bezug auf eine Verbindung der Formel (I) definiert, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Mit Ausnahme der Fälle, in denen entweder R1 oder R3 für Halogen, -OR7 oder -CN steht, können die Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der in folgendem Schema 1 gezeigten Route hergestellt werden.
  • In Schema 1 können Verbindungen der Formel (I) durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel H2NNHR2 (V)oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (V) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn sie verwendet wird, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einer bevorzugten Vorgehensweise wird das Reaktionsgemisch unter Refluxieren erhitzt.
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Funktionelle Äquivalente der Verbindungen der Formel (II) können auch in dieser Reaktion verwendet werden. Dies beinhaltet Verbindungen der Formel (VI) oder (VII), in denen L1 bzw. L2 jeweils für Abgangsgruppen, vorzugsweise -N(C1-C6-Alkyl)2, und am stärksten bevorzugt -N(CH3)2 stehen.
  • Figure 00100002
  • Somit kann eine Verbindung der Formel (I) durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VI) oder (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (V) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn sie verwendet wird, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einer bevorzugten Vorgehensweise wird das Reaktionsgemisch unter Refluxieren erhitzt. Verbindungen der Formel (VI) oder (VII) sind besonders zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) geeignet, in denen R1 oder R3 für H steht.
  • Verbindungen der Formel (VI), in denen R1 für H steht und L1 Dimethylamino ist, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit Dimethylformamid-Dimethylacetal bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei etwa 100°C, hergestellt wer den. Verbindungen der Formel (VII), in denen R1 für H steht und L1 für Dimethylamino steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) unter denselben Bedingungen hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel (VI) oder (VII), in denen L1 oder L2 für Dimethylamino steht, können analog hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (VIII) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel R3COCH2Br (X)mit einer Verbindung der Formel R4OH (XI)hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, mit einer geeigneten Base, wie Caesiumcarbonat, und der Verbindung der Formel (X) behandelt. In einer bevorzugten Vorgehensweise wird das Reaktionsgemisch erwärmt, beispielsweise unter Refluxieren. Gegebenenfalls kann ein nucleophiler Katalysator, wie Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, zugesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind entweder im Handel erhältlich oder können aus einer Verbindung der Formel R1COCH2Br (XII)und einer Verbindung der Formel (XI) in derselben Weise, in der eine Verbindung der Formel (VIII) aus einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden kann, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden.
  • In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, mit einer Verbindung der Formel (XI) und einer geeigneten Base, wie Kalium- oder Caesiumcarbonat, behandelt und erwärmt, vorzugsweise unter Refluxieren. Gegebenenfalls kann ein nucleophiler Katalysator, wie Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid zugesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (III) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Chlorierungsreagens hergestellt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird eine gekühlte Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zunächst mit Tetrabutylam moniumbromid und Chlortrimethylsilan und dann mit trockenem Dimethylsulfoxid behandelt. In einer anderen typischen Vorgehensweise wird die Verbindung der Formel (IV) mit Sulfurylchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -OR7 steht, können unter Verwendung der in dem folgenden Schema 2 gezeigten Route hergestellt werden, wobei R8 für C1-C6-Alkyl steht und L3 für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Trifluormethansulfonat, steht.
  • In Schema 2 können die Verbindungen der Formel (I), in der R1 für -OR7 steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem Alkohol der Formel R7OH (XXI)in der Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und Kohlenmonoxid hergestellt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird ein Gemisch der Verbindung der Formel (XIII), eines geeigneten Palladium-Katalysators, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-chlorid, des Alkohols der Formel (XXI) und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, unter einer Atmosphäre aus Kohlenmonoxid, vorzugsweise bei einem Druck von 345 kPa erwärmt, vorzugsweise auf etwa 50°C erwärmt.
  • Schema 2
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (XIII) können durch die Derivatisierung einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden. In dem Fall, in dem L3 für Trifluormethansulfonat steht, ist Phenyltriflamid ein geeignetes Derivatisierungsmittel. In einer typischen Vorgehensweise, wenn L3 für Trifluormethansulfonat steht, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XV) und einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit Phenyltriflamid behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XV) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz oder Hydrat davon, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Säure oder einer Base, hergestellt werden, wobei die Base vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, ist und die Säure vorzugsweise Essigsäure ist. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (V) oder dem Salz oder Hydrat davon und, wenn sie verwendet wird, der geeigneten Säure oder Base bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt. In einer bevorzugten Vorgehensweise wird das Reaktionsgemisch unter Refluxieren erwärmt.
  • Verbindungen der Formel (XVII) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, mit einer Verbindung der Formel (XI) und einer geeigneten Base, wie Kalium- oder Caesiumcarbonat, behandelt und erwärmt, vorzugsweise unter Refluxieren. Gegebenenfalls kann ein nucleophiler Katalysator, wie Natriumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid, zugesetzt werden.
  • In Schema 2 können Verbindungen der Formel (I), in denen R3 für -OR7 steht, aus einer Verbindung der Formel (XX) auf demselben Weg, auf dem eine Verbindung der Formel (I), in der R1 für -OR7 steht, aus einer Verbindung der Formel (XIX) hergestellt wird, wie es voranstehend dargelegt worden ist, mutatis mutandis hergestellt werden.
  • Chlorketoester der Formel (XIX) und (XX) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch die Chlorierung der entsprechenden Ketoester, beispielsweise unter Verwendung von Sulfonylchlorid, hergestellt werden.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -OR7 steht, aus Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XXI) unter dehydratisierenden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion, hergestellt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XV) oder (XVI) mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, mit Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel (XXI) behandelt.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für Halogen steht, können durch die jeweilige Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV) oder einer Verbindung der Formel (XVI) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird die Verbindung der Formel (XV) oder (XVI) mit POCl3, gegebenenfalls in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, behandelt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der R1 bzw. R3 für Chlor steht.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass Verbindungen der Formel (I) in vielen Fällen in andere Verbindungen der Formel (I) durch Transformationen funktioneller Gruppen umgewandelt werden können. Beispielsweise
    • (a) können Verbindungen der Formel (I), in denen R2 für H steht, in Verbindungen der Formel (I), in denen R2 für gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl steht, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umgewandelt werden. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 für H steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, mit einem Alkylbromid und einer Base, wie Natriumethoxid oder Natriumhydrid, behandelt und auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Eine bevorzugte Kombination ist N,N-Dimethylformamid als das Lösungsmittel, Natriumhydrid als die Base und Raumtemperatur als die Temperatur. Beispiele spezieller Alkylierungsmittel beinhalten Bromacetonitril, Ethyl-4-chloracetoacetat, Methylbromacetat und Chlorethylamin-Hydrochlorid. Die Verwendung weiterer spezieller Alkylierungsmittel wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht;
    • (b) können Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2 oder R3 eine Esterfunktionalität enthält, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden, um entsprechende Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, in denen R1, R2 oder R3 eine Hydroxygruppe enthält. In einer typischen Vorgehensweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel (I), in der R1, R2 oder R3 eine Estergruppe enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise unter Kühlen auf eine Temperatur von –78°C bis 0°C, behandelt;
    • (c) können Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2 oder R3 mit einem Heterocyclus der Formel R6 substituiert ist, durch Standardreaktionen zur Bildung von Heterocyclen hergestellt werden, wie sie dem Fachmann gut bekannt sind (dazu sei beispielsweise auf Advanced Organic Chemistry, 3.Auflage, von Gerry March, oder Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Bände 1–11, hingewiesen). Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), in denen R2 für (2-Amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl)methyl steht, durch die sequenzielle Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 für H steht, mit Chloracetoacetat und nachfolgend Guanidin-Hydrochlorid hergestellt werden. Diese und andere ähnliche Reaktionen zur Bildung von Heterocyclen werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht; und
    • (d) können Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für -CO2R5 steht, worin R5 von H verschieden ist, in Verbindungen der Formel (I), in denen R1 bzw. R3 für -CO2H steht, durch Hydrolyse hergestellt werden. Typischerweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol oder wässrigem 1,4-Dioxan, und in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, durchgeführt. Eine derartige Säure kann durch Umsetzung mit Ammoniak und einem geeigneten Verknüpfungsmittel, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, zu einem primären Amid umgewandelt werden. Ein derartiges primäres Amid kann dann durch Dehydratisierung mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorylchlorid, in ein Nitril umgewandelt werden;
    • (e) können Verbindungen der Formel (I), in denen R1 oder R3 für C1-C6-Alkyl steht, in die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 bzw. R3 für C1-C6-Alkyl steht, das durch Halogen (wie z.B. Brom) substituiert ist, durch Halogenierung unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels umgewandelt werden. Geeigneterweise wird die Umsetzung in der Gegenwart eines Lösungsmittels, wie einem Halogenalkan (z.B. Dichlormethan) und bei Umgebungstemperatur bewirkt. Geeignete Halogenierungsmittel beinhalten Halogene (z.B. Brom) oder N-Halogensuccinimide (z.B. N-Bromsuccinimid).
  • Verbindungen der Formel (I), die eine -OH-, -NH- oder -NH2-Gruppe enthalten, können durch das Entschützen der entsprechenden Verbindung, die eine -OP1-, -NP1- bzw. -NHP1-Gruppe tragen, wobei die Gruppe P1 eine geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen werden dem Fachmann ersichtlich sein [dazu sei beispielsweise auf "Protecting Groups in Organic Synthesis (zweite Ausgabe)" von Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons, verwiesen]. Derartige Verbindungen, die eine -OP1-, -NP1- oder -NHP1-Gruppe tragen, können unter Verwendung der voranstehend beschriebenen Routen mutatis mutandis hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), (V) und (XXI) sind entweder im Handel erhältlich oder können leicht durch dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannte Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht werden, das bzw. der in Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsroute und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt worden ist.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, Multi-Partikeln ("multi-particulates"), Gelen, Filmen, Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Färbemittel enthalten können, für Anwendungen zur unmittelbaren, verzögerten, modifizierten, anhaltenden, gepulsten oder kontrollierten Freisetzung verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als schnell-dispergierende oder sich schnell auflösende Dosierungsformen oder in der Form einer hochenergetischen Dispersion oder als beschichtete Partikel verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindungen der Formel (I) können in beschichteter oder unbeschichteter Form vorliegen, wie es gewünscht wird.
  • Derartige feste pharmazeutische Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, können Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Abbaumittel, wie Natriumstärkeglykolat, Crosscarmellose-Natrium und bestimmte komplexe Silicate, sowie Granulierungbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Zusätzlich dazu können Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk enthalten sein.
  • Allgemeines Beispiel
  • Eine Formulierung der Tablette könnte typischerweise von 0,01 mg bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten, während Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Ein Beispiel einer Formulierung für eine 10 mg-Tablette ist nachstehend veranschaulicht:
    Ingrediens % G/G
    Verbindung der Formel (I) oder Salz 10,000*
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellose-Natrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
    • * Menge gemäß der Wirkstoffaktivität eingestellt.
  • Die Tabletten werden durch einen Standardprozess, beispielsweise direktes Komprimieren oder einen Feucht- oder Trockengranulierungsprozess, hergestellt. Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet sein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatine- oder HPMC-Kapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Hinsicht beinhalten Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacksmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin sowie Kombinationen daraus kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie können durch Infusions- oder nadelfreie Injektionstechniken verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie in bester Art und Weise in der Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isoton zu Blut zu machen, verwendet. Die wässrigen Lösungen sollten vorzugsweise gepuffert (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9) werden, wenn dies erforderlich ist. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, bewerkstelligt.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten wird das tägliche Dosierungsniveau der Verbindungen der Formel (I) üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise von 0,01 bis 5 mg/kg (als Einzeldosen oder geteilten Dosen), liegen.
  • Somit können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) von 1 bis 500 mg aktiver Verbindung zur einzelnen Verabreichung oder zur gleichzeitigen Verabreichung von zwei oder mehr enthalten, wie es geeignet ist. In jedem Fall wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für jeden einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des speziellen Patienten variieren. Die voranstehend genannten Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall. Es können natürlich einzelne Umstände auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche bevorzugt sind, und derartige liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Der Fachmann wird anerkennen, dass bei der Behandlung bestimmter Zustände die Verbindungen der Formel (I) als eine einzige Dosis genommen werden können, wie es erforderlich oder gewünscht ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenso intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden, und sie werden in geeigneter Weise in der Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspray-Darreichung aus einem Druck-beaufschlagten Behälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Zerstäuber oder einem Vernebler, mit oder ohne die Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Warenzeichen]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA227EA [Warenzeichen]), Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases abgegeben werden. Im Falle eines Druck-beaufschlagten Aero sols kann die Dosierungseinheit durch Ausstatten mit einem Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge bestimmt werden. Der Druck-beaufschlagte Behälter, die Pumpe, das Spray, der Zerstäuber oder der Vernebler können eine Lösung oder eine Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und dem Treibmittel als das Lösungsmittel, enthalten, welches zusätzlich dazu ein Schmiermittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhaltator oder einem Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I) in der Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in der Form eines Gels, eines Hydrogels, einer Lotion, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe oder als ein Puder aufgetragen werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch dermal oder transdermal beispielsweise durch die Verwendung eines Hautpflasters verabreicht werden. Sie können auch auf pulmonalen oder rektalen Wegen verabreicht werden.
  • Sie können auch durch den okularen Weg verabreicht werden. Zur ophthalmischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert gegebenenfalls in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie einem Benzylalkoniumchlorid, formuliert sein. Alternativ dazu können sie auch in einer Salbe formuliert sein, wie z.B. Petrolatum.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als eine geeignete Salbe formuliert sein, die die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren aus den Folgenden suspendiert oder darin gelöst enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, eine Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, ein emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ dazu können sie als eine geeignete Lösung oder Creme, suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch aus einem oder mehreren der Folgenden formuliert sein: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat-60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrin Einschlusskomplexe und Nicht-Einschlusskomplexe mit Wirkstoffmolekülen bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, die Auflösungsrate, die Bioverfügbarkeit und/oder die Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls modifizieren. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungsrouten nützlich. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als ein Hilfsadditiv, beispielsweise als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator verwendet werden. Am üblichsten werden alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine verwendet, und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172 , WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Man erkennt, dass sämtliche Bezugnahmen hierin auf eine Behandlung eine Heilbehandlung, eine palliative Behandlung sowie eine prophylaktische Behandlung beinhalten.
  • Eine orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung enthalten sind Ausführungsformen, die die Co-Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln umfassen, sowie Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln enthalten. Eine derartige Kombinationstherapie ist zur Prävention und/oder Behandlung einer Infektion durch HIV und verwandter Retroviren, die sich schnell zu Stämmen entwickeln können, die gegenüber einer beliebigen Monotherapie resistent sind, in besonderem Maße nützlich. Zusätzlich dazu können die zusätzlichen therapeutischen Mittel auch dazu wünschenswert sein, Erkrankungen und Zustände zu behandeln, die aus der Krankheit, die mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt wird, resultiert oder mit dieser einhergeht. Beispielsweise kann es bei der Behandlung einer HIV-Infektion oder einer verwandten retroviralen Infektion wünschenswert sein, zusätzlich dazu opportunistische Infektionen, Neoplasmen und andere Zustände, die als ein Ergebnis des immunbeeinträchtigten Zustands des behandelten Patienten auftreten, zu behandeln.
  • Bevorzugte Kombinationen der vorliegenden Erfindung beinhalten eine gleichzeitige oder sequenzielle Behandlung mit einer Verbindung der Formel (I), wie sie voranstehend definiert worden ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie:
    • (a) einem oder mehreren Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir und Adefovir;
    • (b) einem oder mehreren nicht-nucleosiden Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz;
    • (c) einem oder mehreren HIV-Protase-Inhibitoren, wie Indanivir, Ritonavir, Saquinavir und Nelfinavir;
    • (d) einem oder mehreren CCR5-Antagonisten, wie TAK-779;
    • (e) einem oder mehreren CXCR4-Antagonisten, wie AMD-3100;
    • (f) einem oder mehreren Integrase-Inhibitoren;
    • (g) einem oder mehreren Inhibitoren einer Virusfusion, wie T-20;
    • (h) einem oder mehreren Wirkstoffen in der Untersuchungsphase, wie Trizivir, KNI-272, Amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 oder TMC-125; oder
    • (i) einem oder mehreren Antimykotika oder Antibakteria, wie Fluconazol.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung als Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und als Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen können unter Verwendung der folgenden Assays gemessen werden.
  • A. Inhibierung eines Reverse-Transkriptase-Enzyms von HIV-1
  • Die Reverse-Transkriptase-Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann folgendermaßen untersucht werden. Unter Verwendung der gereinigten Reversen-Transkriptase von rekombinantem HIV-1 (RT, EC, 2.7.7.49), die durch Expression in Escherichia coli erhalten worden war, wurde ein 96-Well-Platten-Assaysystem zur Durchführung eines Assays mit einer großen Anzahl an Proben unter Verwendung entweder des Poly(rA)-oligo(dT)-Reverse-Transkriptase-[3H]-SPA-Enzym-Assaysystems (Amersham NK9020) oder des [3H]-Flashplate-Enzym-Assaysystems (NEN-SMP 103) eingeführt, wobei den Empfehlungen des Herstellers Folge geleistet wurde. Die Verbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und mit dem geeigneten Puffer auf eine DMSO-Endkonzentration von 5% verdünnt. Die Inhibitor-Aktivität wurde als prozentuale Inhibierung relativ zur DMSO-Kontrolle ausgedrückt. Die Konzentration, bei der die Verbindung die reverse Transkriptase zu 50% inhibierte, wurde als der IC50-Wert der Verbindung ausgedrückt. Die Verbindungen aus den Beispielen 7, 20 und 51 wiesen bei einem Test gemäß der voranstehenden Vorgehensweise IC50-Werte von 39000, 3200 bzw. 248 nM auf.
  • B. Zellkultur-Assay des anti-Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1)
  • Die Anti-HIV-Aktivität von ausgewählten Beispielen der Erfindung wurde durch die folgenden Vorgehensweisen untersucht.
    • 1) SupT1-Zellen wurden in einem mit 10%igem fötalen Kälberserum supplementierten RPMI-1640-Medium kultiviert und so aufgespalten, dass sie sich am Tag der Verwendung in der Wachstumsphase befanden.
    • 2) Die Verbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und mit dem voranstehend genannten Kulturmedium auf vorbestimmte Konzentrationen verdünnt und in 20 μl-Proben in eine 95 Well-Mikrotiterplatte verteilt (DMSO-Endkonzentration 0,1%).
    • 3) Zur Erzeugung infizierter Zellen wurden 100 μl RF-Viren (TCID50 von 107/ml) zu 106 Zellen gegeben und 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann zweimal in PBS gewaschen und erneut in dem Kulturmedium bei einer Dichte von 2,2 × 105 Zellen/ml suspendiert. 180 μl dieser infizierten Zellen wurden in die Wells der 96 Well-Platte, die die Verbindungen enthielten, transferiert.
    • 4) Die Platte wurde in einem CO2-Inkubator 4 Tage lang bei 37°C inkubiert. Die Überlebensraten der Zellen wurden, den Empfehlungen des Herstellers Folge leistend, gemessen (CellTiter 96® AQueous nicht-radioaktiver Assay – Promega (Kat.-Nr.: G5430)). Die Konzentration, bei der die Verbindung den cytotoxischen Effekt des Virus zu 50% inhibierte, wurde als der IC50-Wert ausgedrückt.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung Folgendes zur Verfügung:
    • (i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon;
    • (ii) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger enthält;
    • (iv) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Medikament;
    • (v) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Modulator;
    • (vi) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung in der Behandlung einer HIV-Infektion oder einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS);
    • (vii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments mit Reverse-Transkriptase-Inhibitor-Aktivität oder Reverse-Transkriptase-Modulator-Aktivität;
    • (viii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer HIV-Infektion oder einer genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS); und
    • (ix) bestimmte neue, hierin offenbarte Intermediate.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Synthese bestimmter, dabei verwendeter Intermediate sind in dem Abschnitt Zubereitungen, der auf die Beispiele folgt, beschrieben.
  • Magnetische 1H-Kernresonanzspektren (NMR) waren in sämtlichen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) sind in "parts-per-million" tieffeld von Tetramethylsilan unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Bezeichnung von größeren Peaks angegeben: z.B. s, Singlett bzw. Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Die folgenden Abkürzungen sind verwendet worden: HRMS, hochaufgelöste Massenspektroskopie; HPLC, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; nOe, Nuclear-Querhauser-Effekt; m.p., Schmelzpunkt; CDCl3, Deuterochloroform; D6-DMSO, Deuterodimethylsulfoxid; CD3OD, Deuteromethanol. Wenn Dünnschichtchromatographie (TLC, "thin layer chromatography") verwendet worden ist, bezieht sie sich auf Silicagel-TLC unter Verwendung von Silicagel 60 F254-Platten, Rf ist der Abstand, den eine Verbindung zurückgelegt hat, geteilt durch den Abstand, den die Lösungsmittelfront zurückgelegt hat, auf einer TLC-Platte.
  • BEISPIEL 1
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00220001
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (21,5 μl, 0,316 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 1 (75 mg, 0,287 mmol) in Ethanol (2,9 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, und die resultierende orangefarbene Lösung wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit 2M Salzsäure (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein viskoses orangefarbenes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (10:1, auf das Volumen bezogen) und dann mit Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (32 mg) als ein weißes Pulver zu ergeben, m.p. 114–115°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.30 (t, 1H), 4.06 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 301
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,76; H, 4,64; N, 9.20. C13H14Cl2N2O2 erforderlich C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30%.
  • BEISPIEL 2
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00220002
  • 3,5-Dichlorphenol (501 mg, 3,07 mmol), Kaliumcarbonat (467 mg, 3,38 mmol) und schließlich Natriumiodid (461 mg, 3,07 mmol) wurden hintereinander zu einer gerührten Lö sung des Chlorketons aus Zubereitung 2 (500 mg, 3,07 mmol) in Aceton (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, wobei eine orange/rote Suspension erzeugt wurde. Das Gemisch wurde 22 1/2 Stunden lang unter Refluxieren erhitzt, um eine gelbe Suspension zu erzeugen. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Aceton unter reduziertem Druck in einem Abzug entfernt (Achtung: möglicher zurückbleibender tränenreizender Stoff). Der Rückstand wurde mit 2M Salzsäure verdünnt und mit Dichlormethan (1 × 20 ml, 2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um rohes 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-heptandion als ein oranges Öl zurückzulassen (777 mg). Ein Teil des rohen 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-heptandion (250 mg, ca. 0,865 mmol) wurde in Ethanol (8,6 ml) gelöst und mit 2-Hydroxyethylhydrazin (65 μl, 0,951 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter Refluxieren 16 Stunden lang erwärmt, um eine rote Lösung zu erzeugen. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 2M Salzsäure (10 ml), 1N Natriumhydroxidlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zurückzulassen (102 mg). Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Methanol:Dichlormethan (5:95, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (23 mg) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen zu einem wachsartigen Feststoff verfestigte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.48 (q, 2H), 3.69 (br.s, 1H), 4.02 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 6.97 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 329
  • BEISPIEL 3
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00230001
  • Ein Gemisch des Chlorketons aus Zubereitung 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-Dichlorphenol (5 g, 30,8 mmol), Caesiumcarbonat (10 g, 30,8 mmol) und Aceton (40 ml) wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff durch Filtration entfernt, und es wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, Hydrazinhydrat (1,5 ml, 30,8 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ether:Pentan (1:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,5 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen unter Zurücklassen eines gelben Feststoffs verfestigte, m.p. 114–115°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = ,1.15 (6H, t), 2.48 (4H, q), 6.78 (2H, s), 6.95 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 285
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. C13H14Cl2N2O erforderlich C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82%.
  • BEISPIEL 4
  • [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetonitril
    Figure 00240001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 470 mg, 11,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol (3 g, 10,5 mmol, Beispiel 3) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, während sich Wasserstoff entwickelte, und danach wurde Bromacetonitril (0,81 ml, 11,6 mmol) zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde dunkelbraun, und es bildete sich ein Niederschlag. Weiteres trockenes N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zur Unterstützung der Auflösung zugesetzt, und nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (1 ml) gequencht. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (150 ml) und Diethylether (2 × 150 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,2 g) als ein gelbes Pulver zu ergeben, m.p. 70–72°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (6H, m), 2.38 (2H, q), 2.56 (2H, q), 4.92 (2H, s), 6.75 (2H, s), 7.00 (1H, s).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. C15H15Cl2N3O erforderlich C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96%.
  • BEISPIEL 5
  • 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-ol
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch des Esters (120 mg, 0,29 mmol) aus Zubereitung 3, Hydrazinhydrat (16 mg, 0,29 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende weiße Feststoff wurde in Ethylacetat gerührt und dann durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (60 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 142–144°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (3H, t), 0.99 (3H, t), 2.26 (2H, q), 2.45 (2H, q), 5.01 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.88 (2H, s), 7.21 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 379.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. C17H18Cl2N4O2 erforderlich C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69%.
  • BEISPIEL 6
  • 6-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon
    Figure 00250002
  • Ein Gemisch des Esters (140 mg, 0,34 mmol) aus Zubereitung 3, Acetamidin-Hydrochlorid (95 mg, 1,0 mmol), Natriumethoxid (68 mg, 1,0 mmol) und Ethanol (5 ml) wurden 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt und auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zurückzulassen (100 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (3H, t), 1.19 (3H, t), 2.48 (7H, m), 5.08 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.03 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 407.
  • BEISPIEL 7
  • 2-Amino-6-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-4(3H)- pyrimidinon
    Figure 00260001
  • Ein Gemisch des Esters (150 mg, 0,365 mmol) aus Zubereitung 3 und Guanidin-Hydrochlorid (104 mg, 1,08 mmol) sowie Natriumethoxid (73 mg, 1,08 mmol) in Ethanol (5 ml) wurden unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt und auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (30 mg) zu ergeben, m.p. 238–240°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (3H, t), 0.99 (3H, t), 2.29 (2H, q), 2.44 (2H, q), 4.75 (1H, s), 4.81 (2H, s), 6.58 (2H, br.s), 6.87 (2H, s), 7.22 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 408.
  • BEISPIEL 8
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-N-hydroxyethanimidamid
    Figure 00260002
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,1 g, 15,8 mmol) und Kaliumcarbonat (2,1 g, 15,2 mmol) wurden zu einer Suspension des Nitrils (1 g, 3,1 mmol) aus Beispiel 4 in einem Gemisch aus Methanol (25 ml) und Wasser (10 ml) gegeben, das dann 3 Tage lang unter Refluxieren erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan (2 × 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Produkt als einen weißen Feststoff (1,1 g) zu ergeben, m.p. 128–130°C.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.10 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.60 (2H, q), 4.65 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.10 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 357.
  • BEISPIEL 9
  • Methyl-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00270001
  • Methylbromacetat (984 μl, 10 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 801 mg, 20,1 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung des Pyrazols (2,6 g, 9,12 mmol) aus Beispiel 3 in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C wurde Eiswasser (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (20:80, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (780 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen teilweise kristallisierte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (6H, m), 2.44 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.69 (2H, s), 6.99 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 357.
  • BEISPIEL 10
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid
    Figure 00280001
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung der Säure (125 mg, 0,36 mmol) aus Zubereitung 4 in trockenem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Eingeengtes wässriges Ammoniak (d = 0,880 g/cm3, ca. 0,1 ml, ca. 1,8 mmol) wurde zugesetzt, und das Rühren wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (60 mg) zu ergeben, m.p. 164–166°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (6H, m), 2.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 5.50 (1H, br.s), 6.21 (1H, br.s), 6.78 (2H, s), 7.04 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 342.
  • BEISPIEL 11
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetohydrazid
    Figure 00280002
  • Hydrazinhydrat (520 μl, 10,9 mmol) wurden zu einer Lösung des Esters (780 mg, 2,18 mmol) aus Beispiel 9 in Ethanol (25 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ether (50 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (550 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. > 250°C.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.10 (6H, m), 2.39 (2H, q), 2.55 (2H, q), 4.72 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.09 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 357.
  • BEISPIEL 12
  • 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on
    Figure 00290001
  • Eine gerührte Lösung des Hydrazids (275 mg, 0,77 mmol) aus Beispiel 11 und 1,1'-Carbonyldiimidazol (187 mg, 1,16 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (112 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 138–142°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (2H, q), 5.07 (2H, s), 6.76 (2H, s), 6.98 (1H, s), 10.45 (1H, br.s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 383.
  • BEISPIEL 13
  • 2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin
    Figure 00290002
  • Ein Gemisch des Pyrazols (390 mg, 1,37 mmol) aus Beispiel 3 und Chlorethylamin-Hydrochlorid (238 mg, 2,05 mmol) wurde gerührt und 24 Stunden lang auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (2 × 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das resultierende braune Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (244 mg) als ein braunes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (6H, m), 2.41 (2H, q), 2.52 (2H, q), 3.18 (2H, t), 4.02 (2H, t), 6.78 (2H, s), 6.99 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 330.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 52,28; H, 5,70; N,11,75. C15H19Cl2N3O·H2O erforderlich C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14%.
  • BEISPIEL 14
  • 3-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-ol
    Figure 00300001
  • Ethylchlorformiat (0,30 ml, 3,08 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Amidoxims aus Beispiel 8 (500 mg, 1,39 mmol) in Pyridin (8 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (4 ml), Tetrahydrofuran (4 ml) und 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 2 Tage lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 2M wässriger Salzsäure (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (1 ml) und 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml) gelöst und nachfolgend 24 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Die resultierende Lösung wurde mit 2M Salzsäure (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (113 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 94–96°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 2.56 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.03 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–(H+)] 381.
  • BEISPIEL 15
  • 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2- amin
    Figure 00310001
  • Cyanogenbromid (49 mg, 0,462 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Hydrazids aus Beispiel 11 (150 mg, 0,420 mmol) in Ethanol (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:1,75:0,25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (71 mg) als ein weißes Pulver zu liefern, m.p. 226–228°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 382.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81. C16H17Cl2N5O2·0,25H2O erforderlich C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11%.
  • BEISPIEL 16
  • N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid
    Figure 00310002
  • Eine Lösung des Pyrazols aus Beispiel 13 (53 mg, 0,161 mmol), 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (34 mg, 0,178 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (22 mg, 0,178 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methoxyessigsäure (14,2 μl, 0,178 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt und nachfolgend unter einem Stickstoffstrom eingeengt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (54 mg) als einen braunen Feststoff zu ergeben, m.p. 75–76°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 400; [M–(H+)] 398.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. C18H23Cl2N3O3 erforderlich C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50%.
  • BEISPIELE 17 UND 18
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00320001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 16 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Säure-Ausgangsmaterials und des Pyrazols aus Beispiel 13 hergestellt.
  • Figure 00330001
  • BEISPIEL 19
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 00340001
  • Ein Gemisch des Chlorketons aus Zubereitung 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-Cyanophenol (155 mg, 1,50 mmol), Caesiumcarbonat (488 mg, 1,50 mmol) und Aceton (10 ml) wurde 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, Hydroxyethylhydrazin (114 mg, 1,50 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 2M wässriger Salzsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (80 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 3.68 (br s, 1H), 4.07 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
  • BEISPIELE 20 BIS 38
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00340002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 19 ähnlichen Methode unter Verwendung des entsprechenden Phenols und des Chlorketons aus Zubereitung 2 hergestellt.
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • BEISPIEL 39
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol
    Figure 00400001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 34 mg, 0,850 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol aus Beispiel 3 (200 mg, 0,701 mmol) und Methoxyethylbromid (117 mg, 0,850 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei 0°C gerührt, während sich Wasserstoff entwickelte und sich die gelbe Lösung dunkelbraun färbte. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (5 ml) gequenscht, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, nachfolgend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Diethylether (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (140 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.09–1.15 (m, 6H), 2.41–2.49 (q, 2H), 2.51–2.57 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.74–3.78 (t, 2H), 4.15 – 4.17 (t, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 343.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. C16H20Cl2N2O2 erforderlich C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16%.
  • BEISPIELE 40 und 41
  • Die Verbindungen der vorliegenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00400002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 39 ähnlichen Methode unter Verwendung der geeigneten Halogenide und des Pyrazols aus Beispiel 3 hergestellt.
  • Figure 00410001
  • BEISPIEL 42
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol
    Figure 00420001
  • Eine Lösung des Enamins aus Zubereitung 6 (2,88 g, 10,0 mmol) und Hydrazinhydrat (0,49 ml, 10,0 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 12 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde weiteres Hydrazinhydrat (0,49 ml, 10,0 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) und dann mit Cyclohexan:Ethylacetat (60:40, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (620 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 257; [M–(H+)] 255.
  • BEISPIEL 43
  • 4-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}morpholin
    Figure 00420002
  • Osmiumtetroxid (1,00 ml einer 2,5%igen Lösung (G/V) in tert.-Butanol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 64 (3,00 g, 9,23 mmol) und Natriumperiodad (4,93 g, 23,1 mmol) in Aceton (90 ml) und Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag, und die Suspension wurde weitere 3 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Aldehyd-Intermediat zu ergeben. Ein Aliquot des Aldehyds (100 mg, 0,305 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Morpholin (30 mg, 0,344 mmol) und Eisessig (17,1 μl, 0,305 mmol) wurden zugesetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (95 mg, 0,451 mmol) auf einmal zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das resultierende Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit 2M wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (125 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.06 (m, 6H), 2.12 (m, 8H), 2.75 (t, 2H), 3.64 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.95 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 398.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25Cl2N3O2 erforderlich C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55%.
  • BEISPIELE 44 BIS 49
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00430001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 43 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Amin-Ausgangsmaterials und des Pyrazols aus Beispiel 64 hergestellt.
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • BEISPIEL 50
  • 3-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}morpholin
    Figure 00460001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 37 mg, 0,925 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Mesylats aus Zubereitung 11 (273 mg, 0,925 mmol) und des Pyrazols aus Beispiel 3 (220 mg, 0,772 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 50°C erwärmt, während sich die gelbe Lösung dunkelbraun färbte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (5 ml) gequencht, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat (20 ml) wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit 1M wässriger Salzsäure (2 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.87 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.00 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 384.
  • BEISPIEL 51
  • 1-(3-Azetidinyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00470001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 30 mg, 0,750 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 3 (200 mg, 0,702 mmol) und 1-Benzhydryl-3-azetidinylmethansulfonat (222 mg, 0,702 mmol) (siehe J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 50°C erwärmt und nachfolgend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (30 ml) gequencht, und das wässrige Gemisch wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um das Intermediat (60 mg) als ein gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und 1-Chlorethylchlorformiat (20 μl, 0,182 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Refluxieren 1 Stunde lang erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert, um die Titelverbindung (17 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.07 (q, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.01 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 340.
  • BEISPIEL 52
  • 7-(3,5-Dichlorphenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
    Figure 00470002
  • Das Triflat aus Zubereitung 15 (282 mg, 0,500 mmol), Tributylvinylzinn (175 μl, 0,600 mmol), Palladiumdibenzylidenaceton (23 mg, 0,025 mmol), Triphenylarsin (12 mg, 0,040 mmol) und Lithiumchlorid (64 mg, 1,50 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 ml) 12 Stunden lang unter Stickstoff auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (34 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 5.03 (t, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 299.
  • BEISPIEL 53
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol
    Figure 00480001
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-2,4-pentandion (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-Dichlorphenol (6,03 g, 37,0 mmol), Caesiumcarbonat (12,0 g, 37,0 mmol) und Aceton (40 ml) wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Intermediat wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (1,85 g, 37,0 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (30:70, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,00 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte, um einen gelben Feststoff zurückzulassen, m.p. 85–87°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 6H), 5.24 (br s, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 257.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05. C11H10Cl2N2O·0,4H2O erforderlich C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60%.
  • BEISPIEL 54
  • 1-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-2-propanol
    Figure 00490001
  • Osmiumtetroxid (1,00 ml einer 2,5%igen Lösung (G/V) in tert.-Butanol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 64 (3,00 g, 9,23 mmol) und Natriumperiodat (4,93 g, 23,1 mmol) in Aceton (90 ml) und Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag, und die Suspension wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Aldehyd-Intermediat zu ergeben. Ein Aliquot des Aldehyds (250 mg, 0,765 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und unter Stickstoff gelagert. In einem getrennten Kolben wurde wasserfreies Certrichlorid (377 mg, 1,53 mmol) zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumbromid (0,51 ml einer 3M-Lösung in Ether, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und der Aldehyd wurde in Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang gerührt, und das Reaktionsgemisch danach mit 1M wässriger Essigsäure bei Raumtemperatur gequencht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (70:30, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (30 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.21 (d, 2H), 2.40 (q, 2H), 2.47 (q, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 343.
  • BEISPIEL 55
  • 2-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethoxy}ethanamin
    Figure 00500001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 24 mg, 0,600 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 2 (100 mg, 0,303 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, und 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (53 mg, 0,455 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und nachfolgend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, weiteres Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 24 mg, 0,600 mmol) und 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (53 mg, 0,455 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (5 ml) gequencht und mit Ether (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2M wässriger Salzsäure (30 ml) gewaschen. Die Säure wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ether extrahiert (3 × 20 ml). Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (21 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 372.
  • BEISPIEL 56
  • 4-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}morpholin
    Figure 00500002
  • Morpholin (140 μl, 1,59 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 8 (200 mg, 0,531 mmol) in Isopropanol (4 ml) bei Raumtemperatur ge geben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 6.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 342.
  • BEISPIEL 57
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol
    Figure 00510001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 32 mg, 0,800 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylimidazol (65 mg, 0,800 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, und dann wurde das Bromid aus Zubereitung 8 (100 mg, 0,261 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (5 ml) gequencht, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat (20 ml) wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4,5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (10 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 337.
  • BEISPIEL 58
  • 2-{4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-1H-pyrazol-1-yl]ethanol
    Figure 00520001
  • Das Triflat aus Zubereitung 15 (282 mg, 0,500 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (18 mg, 0,025 mmol) wurde auf einmal bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Kohlenmonoxid (345 kPa, 50 psi) 10 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (0,5 ml), Eisessig (1,0 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Acetonitril (95:5, auf das Volumen bezogen) und nachfolgend mit Dichlormethan:Acetonitril (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (6 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (m, 4H), 6.87 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 331.
  • BEISPIEL 59
  • 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-1H-1,2,4-triazol
    Figure 00520002
  • Eine Suspension des Bromids aus Zubereitung 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-Triazol (92 mg, 1,32 mmol) und Natriumcarbonat (140 mg, 1,32 mmol) in Toluol (5 ml) wurden 12 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1M wässrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein klares Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4,5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (62 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 324.
  • BEISPIEL 60
  • 3-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00530001
  • Hydrazinhydrat (153 μl, 3,14 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 9 (771 mg, 3,14 mmol) in Ethanol (16 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 12 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (75:25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (712 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben, m.p. 81–84°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 6H), 2.47 (q, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (t, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 242.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. C14H15N3O3·0,13H2O erforderlich C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25%.
  • BEISPIEL 61
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 00530002
  • Das Pyrazol aus Beispiel 60 (200 mg, 0,829 mmol) und 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (144 mg, 1,24 mmol) wurden 17 Stunden lang als eine Schmelze auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff in gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (15 ml) gelöst und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2M wässriger Salzsäure (20 ml) gewaschen und die wässrige Schicht mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen orangefarbenen Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (90:10) und nachfolgend mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (124 mg) als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 3.18 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (t, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 285.
  • BEISPIEL 62
  • 2-[4-(3-Cyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid
    Figure 00540001
  • Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Methanol (2,3 ml) wurde zu dem Ester aus Beispiel 63 (75 mg, 0,229 mmol) in einer Phiole bei Raumtemperatur gegeben, und dann wurde die Phiole verschlossen und 17 Stunden lang auf 75°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, um einen cremefarbenen Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (49 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 159–160°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (t, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 299.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. C16H18N4O2 erforderlich C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%.
  • BEISPIEL 63
  • Ethyl-[4-(3-cyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von Ethylhydrazinoacetat (88 mg, 0,571 mmol) in Ethanol (2,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 9 (140 mg, 0,571 mmol) und Triethylamin (88 μl, 0,628 mmol) in Ethanol (1,0 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Pentan:Ethylacetat (75:25, auf das Volumen bezogen) und dann mit Ethylacetat eluiert, um die Titelverbindung (131 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 2.40 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (t, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 328.
  • BEISPIEL 64
  • 1-Allyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol
    Figure 00550002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 770 mg, 19,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Allylbromid (1,70 ml, 19,2 mmol) und des Pyrazols aus Beispiel 3 (5,00 g, 17,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht, und die wässrige Phase wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,00 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.46 (m, 4H), 4.65 (d, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.99 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 325.
  • BEISPIEL 65
  • N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)-amin
    Figure 00560001
  • 4-Methoxybenzylamin (0,104 ml, 0,800 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 8 (100 mg, 0,265 mmol) in Isopropanol (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mit Diethylether (20 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 392.
  • BEISPIELE 66 bis 75
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00560002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 65 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Amin-Ausgangsmaterials und des Bromids aus Zubereitung 8 hergestellt.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • BEISPIEL 76
  • 3-Chlor-5-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00600001
  • Hydrazinhydrat (1,10 ml, 21,9 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 16 (5,50 g, 21,9 mmol) in Eisessig (22 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan:Ethylacetat (85:15, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (4,80 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben, m.p. 136–140°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 6H), 7.02 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 248.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C12H10N3OCl erforderlich C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%.
  • BEISPIEL 77
  • 3-{[5-(Aminomethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 00600002
  • Das Bromid aus Zubereitung 18 (300 mg, 0,800 mmol) wurde zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und man ließ es langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende gelbe Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (220 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.31 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 263.
  • BEISPIEL 78
  • 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 00610001
  • t-Butyl-1-piperazincarboxylat (1,17 g, 6,30 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 18 (500 mg, 1,40 mmol) in Isopropanol (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässrigen Natriumcarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um einen gelben Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden lang. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit 1M wässrigen Natriumcarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (400 mg) als einen weißen Schaum zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 332.
  • BEISPIEL 79
  • 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 4-Cyanobenzaldehyd (60 mg, 0,460 mmol), des Amins aus Beispiel 77 (120 mg, 0,460 mmol), Magnesiumsulfat (500 mg) und Dichlormethan (5 ml) wurde unter Stickstoff 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Methanol:Ethylacetat (5:95, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um einen Schaum zu liefern. Der Schaum wurde in Methanol (5 ml) gelöst, Natriumborhydrid (50 mg, 1,31 mmol) wurde auf einmal bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (35 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 378.
  • BEISPIEL 80
  • 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00620002
  • Mehansulfonylchlorid (19 μl, 0,240 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 78 (80 mg, 0,240 mmol) und Triethylamin (45 μl, 0,288 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (65 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 410.
  • BEISPIEL 81
  • 3-Chlor-5-[(5-{[4-(methoxyacetyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00630001
  • Polymer-gebundenes N-Benzyl-N-cyclohexylcarbodiimid (624 mg von 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von Methoxyessigsäure (37 μl, 0,480 mmol) und dem Amin aus Beispiel 78 (80 mg, 0,240 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und das polymergebundene Reagens wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (45 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.11 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 3.37 (m, 7H), 3.51 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 404.
  • BEISPIEL 82
  • Methyl-4-{[4-(3-chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-1-piperazincarboxylat
    Figure 00630002
  • Methylchlorformiat (19 μl, 0,240 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 78 (80 mg, 0,240 mmol) und Triethylamin (45 μl, 0,288 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (55 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 3.36 (m, 6H), 3.64 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 390.
  • BEISPIEL 83
  • 4-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzolsulfonamid
    Figure 00640001
  • Triethylamin (125 μl, 0,860 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Suspension von 4-Aminomethylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (144 mg, 0,590 mmol) und des Bromids aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,270 mmol) in Isopropanol (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 70°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um einen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde weiter unter Verwendung einer Phenomenex Luna C18-Säule gereinigt, wobei mit Diethylamin:Methanol (0,1:99,1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (8 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.06 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.77 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 432.
  • BEISPIEL 84
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00650001
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 8 (590 mg, 1,56 mmol) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Kohlenmonoxid (690 kPa, 100 psi) 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und die resultierende Lösung mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ether eluiert wurde, um die Titelverbindung (110 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.15 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.03 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 287.
  • BEISPIEL 85
  • 3-tert.-Butyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00650002
  • Ein Gemisch des Dions aus Zubereitung 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-Dichlorphenol (930 mg, 5,68 mmol), Caesiumcarbonat (1,85 g, 5,68 mmol) und Aceton (20 ml) wurde 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das Intermediat wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst, Hydrazinhydrat (284 mg, 5,68 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (25:75, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (200 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 6.81 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 299.
  • BEISPIEL 86
  • 4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00660001
  • Ein Gemisch des Dions aus Zubereitung 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-Dichlorphenol (5,00 g, 30,8 mmol), Caesiumcarbonat (10,0 g, 30,8 mmol) und Aceton (40 ml) wurde 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Intermediat wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, Hydrazinhydrat (1,0 ml, 30,8 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (20:80, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,50 g) als ein orangefarbenes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.53 (q, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 271.
  • BEISPIEL 87
  • 4-Cyano-N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid
    Figure 00660002
  • 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 109 (120 mg, 0,440 mmol) und 4-Cyanobenzoesäure (71 mg, 0,490 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml), 1M wässriger Salzsäure (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen gelben Schaum zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (110 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 3H), 4.91 (d, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 418.
  • BEISPIEL 88
  • 3-Cyano-N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid
    Figure 00670001
  • 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 109 (120 mg, 0,440 mmol) und 3-Cyanobenzoesäure (71 mg, 0,490 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und dann mit 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml), 1M wässriger Salzsäure (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen cremefarbenen Schaum zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (100 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 401.
  • BEISPIEL 89
  • N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)-amin
    Figure 00680001
  • Ein Gemisch aus 3-Pyridincarboxaldehyd (55 mg, 0,514 mmol), des Amins aus Beispiel 109 (140 mg, 0,514 mmol), Magnesiumsulfat (500 mg) und Dichlormethan (5 ml) wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (163 mg, 0,771 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, und nachfolgend wurde Essigsäure (3 Tropfen) zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein klares Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.49 (m, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 363.
  • BEISPIEL 90
  • 3-({5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril
    Figure 00680002
  • N-Acetylpiperazin (104 mg, 0,810 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,271 mmol) in Isopropanol (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (90 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.08 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.31 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 374.
  • BEISPIEL 91
  • 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-oxy]benzonitril
    Figure 00690001
  • Das Amin aus Zubereitung 20 (127 mg, 0,870 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,271 mmol) in Isopropanol (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in 1M Salzsäure gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen. Festes Natriumcarbonat wurde zugesetzt, bis die Schaumbildung aufhörte, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (45 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.59 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 392.
  • BEISPIEL 92
  • 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00690002
  • Das Amin aus Zubereitung 21 (153 mg, 0,870 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,271 mmol) in Isopropanol (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in 1M wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (20 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.14 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 422.
  • BEISPIEL 93
  • 3-Chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-benzonitril
    Figure 00700001
  • Eine Suspension des Bromids aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-Methylimidazol (111 mg, 1,35 mmol) und Natriumcarbonat (143 mg, 1,35 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 12 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1M wässrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um eine weißen Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4,5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (77 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 212–214°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3 = 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.27 (s, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 328.
  • BEISPIEL 94
  • 2-(4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-1-yl)ethanol
    Figure 00700002
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,58 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 0,580 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Amins aus Zubereitung 22 (150 mg, 0,290 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (100 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.07 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.50 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 407.
  • BEISPIEL 95
  • 5-[(3-Isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril
    Figure 00710001
  • Hydrazinhydrat (110 μl, 2,24 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 24 (550 mg, 2,04 mmol) in Eisessig (5 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (60:40, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (350 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben, m.p. 142–144°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (d, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.90 (sept, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.60 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 267.
  • BEISPIEL 96
  • 5-{[1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 00720001
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,28 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 0,280 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 25 (60 mg, 0,140 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (20:80, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (30 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.76 (sept, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.59 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 311.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17H18N4O2 erforderlich C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%.
  • BEISPIEL 97
  • 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-on
    Figure 00720002
  • Lithiumdiisopropylamid (18,0 ml einer 1,5M-Lösung in Cyclohexan, 27,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 26 (12,3 g, 24,6 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) bei –78°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Pentan (100 ml und 100 ml) verrieben, um die Titelverbindung (2,63 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 220–223°C.
    1H-NMR (400 MHz, D6 DMSO): δ = 1.08 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 343.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74. C14H31Cl2N3O2 erforderlich C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88%.
  • BEISPIEL 98
  • 3-(3‚5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00730001
  • Boran (2,00 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 2,00 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 97 (326 mg, 1,00 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt, und weiteres Boran (3,00 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 3,00 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt, und weiteres Boran (2,00 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 2,00 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt, und weiteres Boran (2,00 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 2,00 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 2M Salzsäure (10 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) aufgelöst, mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen), dann Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) und dann Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (219 mg), als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 76–77°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.95 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 312.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14. C14H15Cl2N3O erforderlich C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46%.
  • BEISPIEL 99
  • 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00740001
  • Methyliodid (11 μl, 0,176 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Kaliumcarbonat (24 mg, 0,176 mmol) und dem Amin aus Beispiel 98 (50 mg, 0,160 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (18 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 2.42 (m, 5H), 2.84 (t, 2H), 3.37 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 326.
  • BEISPIEL 100
  • 4[(3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril
    Figure 00740002
  • 4-Cyanobenzylbromid (35 mg, 0,176 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Kaliumcarbonat (24 mg, 0,176 mmol) und dem Amin aus Beispiel 98 (50 mg, 0,160 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert, um die Titelverbindung (66 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 149–150°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 427.
  • BEISPIEL 101
  • 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00750001
  • 4-Methoxybenzylchlorid (24 μl, 0,176 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Kaliumcarbonat (24 mg, 0,176 mmol) und dem Amin aus Beispiel 98 (50 mg, 0,160 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, und dann wurden Kaliumcarbonat (12 mg, 0,088 mmol) und 4-Methoxybenzylchlorid (12 μl, 0,088 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.23 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 432.
  • BEISPIEL 102
  • [1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methanol
    Figure 00760001
  • Chlorwasserstoffsäure (0,50 ml einer 4,0M-Lösung in Dioxan, 2,00 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 135 (86 mg, 0,200 mmol) in Dioxan (0,5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (40 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 105–107°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.55 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 330.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31. C14H17Cl2N3O2 erforderlich C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73%.
  • BEISPIEL 103
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin
    Figure 00760002
  • Chlorwasserstoffsäure (0,50 ml einer 4,0M-Lösung in Dioxan, 2,00 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 136 (60 mg, 0,130 mmol) in Dioxan (0,5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlor methan:Methanol:Ammoniak (99:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (32 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 358.
  • BEISPIELE 104 BIS 106
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00770001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 103 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
  • Figure 00780001
  • BEISPIEL 107
  • 2-[5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1- yl]ethylamin
    Figure 00790001
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 139 (150 mg, 0,28 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (103 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 2.42 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.97 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 440.
  • BEISPIEL 108
  • N-[2-({(1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-amino)ethyl]acetamid
    Figure 00790002
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 141 (122 mg, 0,24 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesi umsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (64 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.45 (q, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 414.
  • BEISPIEL 109
  • [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methanamin-Hydrobromid
    Figure 00800001
  • Das Bromid aus Zubereitung 8 (500 mg, 1,30 mmol) wurde portionsweise zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und man ließ es langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der resultierende Feststoff mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (340 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 272.
  • BEISPIEL 110
  • N-1{4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-fluorbenzyl)amin
    Figure 00800002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (36 mg, 0,160 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-Fluorbenzaldehyd (11 mg, 0,080 mmol) und Essigsäure (3 Tropfen) in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann unter redu ziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (6 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.17 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.22 (s, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 378.
  • BEISPIEL 111
  • [({[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril
    Figure 00810001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (216 mg, 1,09 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-Cyanobenzaldehyd (111 mg, 0,850 mmol) und Essigsäure (3 Tropfen) in Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang gerührt und dann mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (10 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 387.
  • BEISPIEL 112
  • 3-Chlor-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00810002
  • Methylhydrazin (250 mg, 5,17 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 16 (1,00 g, 3,97 mmol) in Eisessig (10 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende orangefarbene Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (500 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 114–116°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.85 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 262.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88. C13H12N3OCl erforderlich C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06%.
  • BEISPIEL 113
  • 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 00820001
  • 4-Cyanobenzylamin (155 mg, 1,17 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Beispiel 144 (100 mg, 0,300 mmol) in Isopropanol (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (97 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.03 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 392.
  • BEISPIEL 114
  • 3-Chlor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 00830001
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (1,80 g, 24,0 mol) wurde zu einer gerührten Lösung des β-Diketons aus Zubereitung 16 (5,80 g, 23,0 mmol) in Eisessig (30 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende braune Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (4,80 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben, m.p. 114–116°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 4.08 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 292.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. C14H14N3O2Cl erforderlich C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40%.
  • BEISPIEL 115
  • 3-Chlor-5-{[-5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 00830002
  • 4-Cyanobenzylamin (131 mg, 0,910 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 30 (120 mg, 0,240 mmol) in N-Methylpyrrolidin (10 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende braune Öl wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und 6 Stunden lang auf 40°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNa+] 444.
  • BEISPIEL 116
  • 4-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]-benzamid
    Figure 00840001
  • Das Amin aus Zubereitung 55 (150 mg, 0,800 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 18 (100 mg, 0,270 mmol) und Triethylamin (81 mg, 0,800 mmol) in Isopropanol (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das resultierende braune Öl in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol: Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 396.
  • BEISPIELE 117 BIS 120
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00840002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 114 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Diketon-Ausgangsmaterials und 2-Hydroxyethylhydrazin hergestellt.
  • Figure 00850001
  • BEISPIELE 121 BIS 124
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00860001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 76 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Diketon-Ausgangsmaterials und Hydrazin hergestellt.
  • Figure 00870001
  • BEISPIELE 125 BIS 128
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00880001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 13 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Pyrazol-Ausgangsmaterials und Chlorethylamin-Hydrochlorid hergestellt.
  • Figure 00890001
  • BEISPIELE 129 BIS 131
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00900001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 76 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Diketon-Ausgangsmaterials und Hydrazin hergestellt.
  • Figure 00910001
  • BEISPIEL 132
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-(1-methyl-3-azetidinyl)-1H-pyrazol
    Figure 00920001
  • Paraformaldehyd (30 mg, 0,330 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 51 (120 mg, 0,330 mmol) in Ameisensäure (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein farbloses Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (85 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.49 (m, 7H), 3.63 (m, 2H), 3.81 (m, 214), 4.79 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.00 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 354.
  • BEISPIELE 133 BIS 134
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin (Beispiel 133) und 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin (Beispiel 134)
    Figure 00920002
  • Ein Gemisch des Pyrazols (1,03 g, 4,00 mmol) aus Beispiel 42 und Chlorethylamin-Hydrochlorid (510 mg, 4,40 mmol) wurde gerührt und 24 Stunden lang auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck einge engt. Das resultierende braune Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (93:6:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindungen (768 mg) in einem Verhältnis der Regioisomeren von 85:15 als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (größer, t, 3H), 1.16 (kleiner, t, 3H), 2.48 (größer, q, 2H), 2.60 (kleiner, q, 2H), 3.13 (größer, t, 2H), 3.19 (kleiner, t, 2H), 4.10 (größer, t, 2H), 4.10 (kleiner, t, 2H), 6.85 (größer, s, 2H), 6.85 (kleiner, s, 2H), 7.02 (größer, s, 1H), 7.02 (kleiner, s, 1H), 7.27 (größer, s, 1H), 7.31 (kleiner, s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 300.
  • BEISPIEL 135
  • tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-ethylcarbamat
    Figure 00930001
  • Eine Lösung des Pyrazols aus Beispiel 97 (1,96 g, 6,00 mmol) in konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde 20 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dioxan (80 ml) und Wasser (60 ml) gelöst, Di-t-butyldicarbonat (1,44 g, 6,60 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (1,26 g, 15,0 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (300 ml) wurde mit 2M wässriger Salzsäure (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rohprodukts in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff auf –40°C abgekühlt, und Triethylamin (0,79 ml, 5,68 mmol) und Isopropylchlorformiat (5,68 ml einer 1,0M-Lösung in Toluol, 5,68 mmol) wurden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang bei –40°C gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Natriumborhydrid (537 mg, 14,2 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, und dann wurde Wasser (3 Tropfen) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck einge engt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (97:3, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,37 g) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.40 (q, 2H), 3.00 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.97 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 430.
  • BEISPIEL 136
  • tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00940001
  • Silber(I)-oxid (210 mg, 0,900 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Alkohols aus Beispiel 135 (129 mg, 0,300 mmol) in Ethyliodid (1,75 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag lang auf 40°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und der zurückgebliebene Feststoff wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.45 (q, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.00 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 480.
  • BEISPIEL 137
  • tert.-Butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00950001
  • Brom (160 μl, 3,12 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Triphenylphosphin (820 mg, 3,12 mmol) und Imidazol (213 mg, 3,12 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Eine Lösung des Alkohols aus Beispiel 135 (1,12 g, 2,60 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch nachfolgend zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (969 mg) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.40 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.00 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 494.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. C19H24BrCl2N3O3 erforderlich C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52%.
  • BEISPIEL 138
  • tert.-Butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00950002
  • Das Bromid aus Beispiel 137 (444 mg, 0,900 mmol) wurde zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (25 ml) und Diisopropylethylamin (173 μl, 1,00 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt und nachfolgend unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (359 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 112–114°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.40 (q, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 429.
  • BEISPIEL 139
  • tert.-Butyl-2-[5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00960001
  • N-Acetylpiperazin (42 mg, 0,330 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Beispiel 137 (148 mg, 0,300 mmol) und Diisopropylethylamin (57 μl, 0,330 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert, um die Titelverbindung (150 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.44 (m, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 540.
  • BEISPIEL 140
  • tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00970001
  • Pyrazol (23 mg, 0,330 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Beispiel 137 (148 mg, 0,300 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 13,2 mg, 0,330 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, mit Wasser (1,00 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (125 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.42 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 480.
  • BEISPIEL 141
  • tert.-Butyl-2-{5-({[2-(acetylamino)ethyl]amino)methyl}-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3}-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00970002
  • N-Acetylethylendiamin (153 mg, 1,50 mmol) in Isopropanol (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Beispiel 137 (148 mg, 0,300 mmol) und Diisopropylethylamin (57 μl, 0,330 mmol) in Isopropanol (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (50 ml) wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (90:10, auf das Volumen bezogen) und dann mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:9:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (122 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.94 (d, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 514.
  • BEISPIEL 142
  • tert.-Butyl-2-(4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methy}-1H-pyrazol-1-yl)ethylcarbamat
    Figure 00980001
  • 4-Methoxybenzaldehyd (46 μl, 0,380 mmol), das Amin aus Beispiel 138 (172 mg, 0,400 mmol) und Magnesiumsulfat (200 mg) wurden in Dichlormethan (4 ml) 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Methanol (4 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (18 mg, 0,480 mmol) wurde unter starker Rühren zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang gerührt, und dann wurde Wasser (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) und dann Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (142 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.11 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 549.
  • BEISPIEL 143
  • tert.-Butyl-2-[5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 00990001
  • Ein Gemisch aus 4-Cyanobenzaldehyd (50 mg, 0,380 mmol), dem Amin aus Beispiel 138 (172 mg, 0,400 mmol), Magnesiumsulfat (200 mg) und Dichlormethan (4 ml) wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Methanol (4 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (18 mg, 0,480 mmol) wurde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang gerührt, und dann wurde Wasser (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1M wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen), dann mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen), eluiert wurde, um die Titelverbindung (120 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.40 (q, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 544.
  • BEISPIEL 144
  • 3-{(5-(Brommethyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01000001
  • N-Bromsuccinimid (340 mg, 1,90 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 112 (500 mg, 1,90 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) und Azobisisobutyronitril (20 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwähnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (340 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 76–78°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.03 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 342.
  • BEISPIEL 145
  • 3-[(3,5-Diethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 01000002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 22 mg, 0,53 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 60 (100 mg, 0,41 mmol) und Methyliodid (34 μl, 0,53 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 4 Stunden lang. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 100% Pentan bis 100% Ethylacetat und schließlich Ethylacetat:Methanol (10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (65 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.12–7.38 (m, 4H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 256, [MNa+] 278.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. C15H15N3O·0,08H2O erforderlich C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%.
  • BEISPIEL 146
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 01010001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 22 mg, 0,54 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 60 (100 mg, 0,41 mmol) und 1-Brom-2-methoxyethan (51 μl, 0,54 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 4 Stunden lang. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 100% Pentan bis 100% Ethylacetat und letztlich Ethylacetat:Methanol (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (66 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.11–7.38 (m, 4H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 300, [MNa+] 322.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. C17H21N3O2 erforderlich C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09%.
  • BEISPIEL 147
  • 3-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
    Figure 01020001
  • Hydrazinhydrat (390 μl, 8,00 mmol) wurde zu einer Lösung des Enols aus Zubereitung 60 (2,47 g, 6,69 mmol) in Essigsäure (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (Änderung von 70:30 auf 50:50, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,8 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.24 (m, 5H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 364.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C21H20N3O2F·0,60H2O erforderlich C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
  • BEISPIEL 148
  • 3-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
    Figure 01020002
  • Eisen(III)-chlorid (9,30 g, 57,5 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 147 (2,10 g, 5,75 mmol) in Dichlormethan (90 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumethylendiamintetraacetatlösung (70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (Änderung von 98:2 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wur de, um die Titelverbindung (1,2 g) als ein braunes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (m, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 276.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. C14H14N3O2F erforderlich C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26%.
  • BEISPIEL 149
  • 3-({5-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
    Figure 01030001
  • 4-Hydroxybenzonitril (49 mg, 0,41 mmol), Triphenylphosphin (106 mg, 0,41 mmol) und Diethylazodicarboxylat (65 μl, 0,41 mmol) wurden hintereinander zu einer Lösung des Alkohols aus Beispiel 148 (74 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden lang. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Toluol:Ethylacetat (75:25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.56 (m, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 377.
  • BEISPIELE 150–152
  • Die Herstellungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01030002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 149 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Arylalkohols als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Figure 01040001
    • 1 Diese Verbindungen wurden an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (75:25, dann 66:34, dann 50:50, jeweils auf das Volumen bezogen) auf Ethylacetat und schließlich Ethylacetat:Methanol (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
  • BEISPIEL 153
  • 5-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)isophthalonitril
    Figure 01050001
  • Hydrazinhydrat (177 μl, 3,66 mmol) wurde zu einer Lösung des rohen Enols aus Zubereitung 61 (917 mg, 2,40 mmol) in Essigsäure (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Cyclohexan (75:25, auf das Volumen bezogen), dann Toluol:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um das Produkt zu ergeben, das mit präparativer HPLC unter Verwendung einer Develosil combi-rp C30 50 × 4,6 mm 3 μm-Säule weiter gereinigt wurde, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5:95 0.1%ige wässrige Trifluoressigsäure in Wasser:Acetonitril eluiert wurde, um die Titelverbindung (5 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.55 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 231, [MNa+] 253.
  • BEISPIEL 154
  • 5-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01050002
  • Eisen(III)-chlorid (217 mg, 1,30 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 153 (50 mg, 0,13 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumethylendiamintetraacetatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (Änderung von 98:2 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (20 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, 3H), 2.51 (q, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.59 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 283.
  • BEISPIEL 155
  • 3-{[5-(Aminomethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01060001
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 31 (100 mg, 0,23 mmol) und tert.-Butylammoniumfluorid (360 μl einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran, 0,36 mmol) wurden in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst und auf einer BondElut® SCX-Sulfonsäure-Säule auf polymerem Träger gereinigt, wobei mit Methanol (2 × 3 ml) gewaschen wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und mit 2N wässrigem Ammoniak gewaschen wurde, um das Produkt zu entfernen. Diese Vorgehensweise wurde zweimal wiederholt, um die Titelverbindung (40 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.99 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 309.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. C14H15ClN4O2·0,85CH3OH erforderlich C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%.
  • BEISPIEL 156
  • 5-[(1-Allyl-3-tert.-butyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy}isophthalonitril
    Figure 01070001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 120 mg, 3,15 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 130 (800 mg, 2,80 mmol) und Allylbromid (345 mg, 2,80 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan auf Ethylacetat:Pentan (20:80, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (600 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.04 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 322.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11. C19H20N4O·0,05CH2Cl2 erforderlich C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26%.
  • BEISPIEL 157
  • 5-{[3-tert.-Butyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01070002
  • Natriumperiodat (1,00 g, 4,60 mmol), Osmiumtetroxid (1,5%ige Lösung in tert.-Butanol, 190 mg, 0,02 mmol) und das Pyrazol aus Beispiel 156 (600 mg, 1,86 mmol) wurden in Aceton (9 ml) und Wasser (3 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und dann mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Roh-Aldehyd wurde dann in Methanol (15 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumborhydrid (84 mg, 2,22 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 10 ml), dann mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Pentan zu Ethylacetat:Pentan (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (250 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 4.04 (m, 4H), 7.35 (s, 2H), 7.54 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 325.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35. C18H20N4O2·0,20CH2Cl2 erforderlich C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41%.
  • BEISPIEL 158
  • 5-{[1-(2-Aminoethyl-3-tert.-butyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01080001
  • Diphenylphosphorylazid (305 mg, 1,10 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 157 (180 mg, 0,55 mmol), Triphenylphosphin (291 mg, 1,10 mmol) und Diethylazodicarboxylat (193 mg, 1,10 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, dann wurde Triphenylphosphin (291 mg, 1,10 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden gerührt. Wasser (180 μl, 10,0 mmol) wurde nachfolgend zugesetzt, und die Reaktion wurde 64 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die zurückgebliebene weiße Paste wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:4,5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (55 mg) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (s, 9H), 1.78 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 324.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47. C18H21N5O·0,20CH2Cl2 erforderlich C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57%.
  • BEISPIEL 159
  • 3-{[3,5-Diethyl-4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril
    Figure 01090001
  • Caesiumcarbonat (179 mg, 0,55 mmol) wurde zu einer Lösung von 1H[1,2,4]Triazol (38 mg, 0,55 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Arylfluorid aus Zubereitung 62 (210 mg, 0,5 mmol), das in Dimethylsulfoxid (1 ml) aufgelöst worden war, wurde nachfolgend zugesetzt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 98:2 auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (67,5 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 122–124°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.61 (brs, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 353.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98. C18H20N6O2·0,08CH2Cl2 erforderlich C, 60,46; H, 5,66; N, 23,40%.
  • BEISPIELE 160–162
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01100001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 159 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Heterocyclus als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Figure 01100002
    • 1 Beide Verbindungen wurden aus einer einzigen Reaktion, ausgehend von 1,2,3-Triazol isoliert, wobei Beispiel 161 die am stärksten polare Verbindung war.
  • BEISPIEL 163
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid
    Figure 01110001
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 64 (432 mg, 1,07 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (30,3 mg, 0,11 mmol) wurden in Methanol (4 ml) gelöst und unter Stickstoff 18 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 100:0 auf 93:7, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (241 mg) als einen weißen Schaum zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 3.68 (brs, 1H), 4.04 (m, 4H), 5.59 (brs, 1H), 5.88 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.11 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 322.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56. C16H20FN3O3·0,13 CH2Cl2·0,12 H2O erforderlich C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56%.
  • BEISPIELE 164–167
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01110002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 163 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten geschützten Alkohols als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Figure 01120001
    • 1 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 auf 80:20, jeweils auf das Volumen bezogen).
    • 2 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 auf 98:2, jeweils auf das Volumen bezogen).
  • BEISPIEL 168
  • 5-{[3-Cyclopropyl-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01130001
    • und
  • BEISPIEL 169
  • 5-{[5-Cyclopropyl-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01130002
  • Kaliumcarbonat (91 mg, 0,66 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydrofuran (91 μl, 0,61 mmol) wurden hintereinander zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 129 (152 mg, 0,55 mmol), das in Dimethylformamid (4 ml) gelöst worden war, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang unter Stickstoff auf 35°C erwärmt. Es blieb immer noch Ausgangsmaterial zurück, so dass die Temperatur auf 80°C erhöht wurde und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 24 mg, 0,60 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchroma tographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Cyclohexan (75:25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um ein Gemisch von Regioisomeren (239 mg) zu ergeben. Die Regioisomere (239 mg, 0,55 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg, 0,05 mmol) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Toluol:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die beiden Produkte als farblose Öle zu ergeben.
  • Am wenigsten polare Fraktion (Beispiel 168) – 34 mg
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.76 (m, 4H), 1.05 (t, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 3.39 (brs, 1H), 4.02 (m, 4H), 7.39 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    • LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 321.
  • Am stärksten polare Fraktion (Beispiel 169) – 9 mg
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.62 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.38 (q, 2H), 3.42 (brs, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
    • LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 323, [MH–] 321.
  • BEISPIEL 170
  • 5-{[5-Ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01140001
  • 2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (91 μl, 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 131 (153 mg, 0,55 mmol), das in Dimethylformamid (4 ml) gelöst worden war, unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt, dann wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 24 mg, 0,60 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Toluol:Ethylacetat (85:15, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die getrennten Isomere als farblose Öle (83 mg von Isomer 1, 55 mg von Isomer 2) zu liefern.
  • Das am wenigsten polare Isomer (Isomer 1) (83 mg, 0,20 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (4 mg, 0,02 mmol) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Toluol:Ethylacetat (66:34, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (39 mg) als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H), 1.14 (d, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.68 (sept, 1H), 3.77 (brs, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 325.
  • BEISPIEL 171
  • 5-{[3-Ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01150001
  • Das am stärksten polare Isomere (Isomer 2) aus Beispiel 170 (55 mg, 0,13 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (3 mg, 0,01 mmol) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Toluol:Ethylacetat (66:33, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (39 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 1.13 (d, 6H), 2.49 (q, 2H), 2.97 (sept, 1H), 3.59 (t, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 325.
  • BEISPIEL 172
  • 2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat
    Figure 01160001
  • Trichloracetylisocyanat (46 μl, 0,38 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Beispiel 119 (100 mg, 0,32 mmol), der in Dichlormethan (3,2 ml) gelöst worden war, bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Dichlormethan unter reduziertem Druck entfernt, und Methanol (1,6 ml), Wasser (1,6 ml) und Kaliumcarbonat (134 mg, 0,96 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der zurückgebliebene Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.48 (q, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.62 (brs, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 354.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. C18H19N5O3·0,23EtOAc erforderlich C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58%.
  • BEISPIEL 173
  • N-{2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}sulfamid
    Figure 01160002
  • Sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Beispiel 127 (100 mg, 0,32 mmol), das in Dioxan (0,5 ml) gelöst worden war, bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raum temperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (15 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene braune Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (25 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.59 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. C17H2ON6O3S·0,95H2O erforderlich C, 50,35; H, 5,44; N, 20,72%.
  • BEISPIEL 174
  • N-{2-{4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid
    Figure 01170001
  • Das Amin aus Beispiel 127 (100 mg, 0,32 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (68 mg, 0,35 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (43 mg, 0,35 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-Methoxyessigsäure (27 μl, 0,35 mmol), die in Dichlormethan (10 ml) gelöst worden war, bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (32 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.47 (q, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.77 (dd, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.59 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 382.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. C20H23N5O3·0,60H2O erforderlich C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85%.
  • BEISPIEL 175
  • 5-{[1-(3-Azetidinyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01180001
  • Das geschützte Amin aus Zubereitung 69 (178 mg, 0,42 mmol) wurde in 4M Chlorwasserstoffsäure in Dioxanlösung (1 ml) und Dioxan (1 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (100:0:0, dann 98:2:0, dann 95:5:0, dann 95:5:0,5, dann 90:10:1, dann 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (33 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 2.44 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 322.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. C18H19N5O·0,38H2O erforderlich C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04%.
  • BEISPIEL 176
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01180002
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 70 (215 mg, 0,53 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg, 0,05 mmol) wurden in Methanol (2 ml) gelöst und 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (148 mg) als einen blassgelben Feststoff zu liefern, m.p. 93–95°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.04 (tt, 2H), 2.37 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 3.69 (dt, 2H), 4.18 (t, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2 erforderlich C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18%.
  • BEISPIEL 177
  • 5-[(3,5-Diethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril
    Figure 01190001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 33 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 122 (200 mg, 0,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Methyliodid (117 mg, 0,82 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (0,2 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) verteilt und die organische Phase unter Verwendung einer 5 μm Whatman PTFE-Fritten-Kartusche isoliert und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Pentan (20:80, auf das Volumen bezogen) zu Ethylacetat:Methanol (90:10, auf das Volumen bezogen), dann Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, dann 80:20:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (170 mg) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 281.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. C16H16N4O erforderlich C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
  • BEISPIELE 178–180
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01200001
    wurde mit einer zu der aus Beispiel 177 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Alkylhalogenids als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Figure 01200002
    • 1 Die zwei Reagentien wurden miteinander als eine Schmelze 24 Stunden lang auf 160°C erwärmt, und das Reaktionsgemisch wurde durch Verteilen zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Extrahieren der organischen Phase mit 2M wässriger Salzsäure und Alkalisieren der wässrigen Phase mit Natriumcarbonat aufgearbeitet. Nach der Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Phase getrocknet und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben.
    • 2 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (Änderung von 95:5:0,5 zu 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen).
    • 3 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Pentan:Ethylacetat (Änderung von 75:25 zu 66:34, dann 50:50, jeweils auf das Volumen bezogen).
    • 4 Das Hydrochloridsalz des Ausgangs-Alkylhalogenids wurde verwendet.
  • BEISPIEL 181
  • 2{4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid
    Figure 01210001
  • Der Ester aus Beispiel 180 (200 mg, 0,59 mmol) wurde in 2M methanolischer Ammoniaklösung (5 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff bei 75°C gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (6 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.55 (brs, 1H), 6.22 (brs, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.59 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 322.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. C16H16N4O erforderlich C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
  • BEISPIEL 182
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01220001
  • Formaldehyd (37%ige Lösung in Wasser, 253 μl, 3,14 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 122 (440 mg, 1,65 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der zurückgebliebene gelbe Feststoff wurde zwischen Ethylacetat (15 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die organische Phase wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 15 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (490 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 2.61 (q, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.68 (brs, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 267.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. C16H16N4O2·0,15H2O erforderlich C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%.
  • BEISPIEL 183
  • 3-[({[4-(3-Cyano-5-fluorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid
    Figure 01220002
  • Das Pyrazol aus Zubereitung 75 (320 mg, 0,91 mmol) und das Amin aus Zubereitung 80 (680 mg, 4,61 mmol) wurden in Isopropanol (5 ml) 1,5 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um das Produkt zu ergeben, das mit präparativer HPLC unter Verwendung einer Develosil combi-rp C30 50 × 4,6 mm 3 μm-Säule weiter gereinigt wurde, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5:95 0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure in Acetonitril:Acetonitril (0–6 min: Änderung von 95:5 zu 50:50; 6–7 min: 50:50; 7–7,1 min: Änderung von 50:50 zu 5:95; 7,1–8 min: 5:95) eluiert wurde, um die Titelverbindung (38 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.14 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 380.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69. C20H18N5O2FF·1,00CF3CO2H1·10H2O erfordert C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%.
  • BEISPIELE 184–188
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01230001
    wurde mit einer zu der aus Beispiel 183 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Pyrazols (P) und des geeigneten Amins (A) als die Ausgangsmaterialien durchgeführt.
    Figure 01230002
    Figure 01240001
    • 1 Zur Reinigung dieser Verbindung war keine präparative HPLC erforderlich.
    • 2 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (Änderung von 95:5:0,5 zu 90:10:1, auf das Volumen bezogen).
    • 3 Das Produkt wurde mit Dichlormethan, das eine Spur Methanol enthielt, verrieben – es kristallisierte ein Feststoff aus, der eine Verunreinigung war. Dieser wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • 4 Die zur präparativen HPLC verwendete Säule war eine LUNA C18 10 μm 150 × 21,2 mm.
  • BEISPIEL 189
  • 5-[(3,5-Dicyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril
    Figure 01250001
  • Hydrazinhydrat (133 μl, 2,75 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons aus Zubereitung 82 (735 mg, 2,50 mmol) in Essigsäure (25 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 64-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (Änderung von 98:2 zu 96:4, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (473 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 168–170°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 291.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. C17H14N4O·0,10H2O erforderlich C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18%.
  • BEISPIEL 190
  • 5-{{3,5-Dicyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01250002
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (84 mg, 1,10 mmol) wurden zu einer Lösung des Diketons aus Zubereitung 82 (294 mg, 1,00 mmol) in Essigsäure (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 64-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 zu 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (137 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 115–117°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.67 (m, 2H), 0.80 (m, 4H), 0.85 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 3.39 (brs, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 355.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. C19H18N4O2·0,17H2O erforderlich C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60%.
  • BEISPIEL 191
  • 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-dicyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01260001
  • 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (192 mg, 1,65 mmol) und das Pyrazol aus Beispiel 189 (440 mg, 1,50 mmol) wurden 18 Stunden lang als eine Schmelze auf 160°C erwärmt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (25 ml) und 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (Änderung von 95:5:0 zu 95:5:0,5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (9,2 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 175–177°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.70 (m, 2H), 0.79 (m, 4H), 0.88 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
  • BEISPIEL 192
  • 3-{[3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
    Figure 01270001
    • und
  • BEISPIEL 193
  • 3-{[5-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzo nitril
    Figure 01270002
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (326 μl, 4,80 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons aus Zubereitung 86 (1,00 g, 4,37 mmol) in Essigsäure (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (Änderung von 50:50 zu 100:0, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um zwei blassgelbe Öle zu liefern.
  • Am wenigsten polare Fraktion (Beispiel 192) – 419 mg
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.46 (brs, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 298.
    • Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. C17H19N3O2 erforderlich C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
  • Am stärksten polare Fraktion (Beispiel 193) – 201 mg
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 4.00 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 298.
    • Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. C17H19N3O2 erforderlich C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
  • BEISPIEL 194
  • 3-[3-Cyclopropyl-1-(2-aminoethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril
    Figure 01280001
  • Der Alkohol aus Beispiel 192 (140 mg, 0,47 mmol), Triphenylphosphin (309 mg, 1,18 mmol) und Phthalimid (174 mg, 1,18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (9 ml) bei 0°C unter Stickstoff gelöst, und Diisopropylazodicarboxylat (232 μl, 1,18 mmol), das in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst worden war, wurde im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol (11 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (114 μl, 2,35 mmol) wurde zugesetzt. Die dicke weiße Aufschlämmung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit 2M wässriger Salzsäure (20 ml) extrahiert, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 × 10 ml) gewaschen, mit 1M wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (135 mg) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.70 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 297.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. C17H20N4O·0,36CH2Cl2 erforderlich C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14%.
  • BEISPIEL 195
  • 3-[(3-Cyclopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
    Figure 01290001
  • Hydrazinhydrat (31 μl, 0,64 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons aus Zubreitung 86 (150 mg, 0,58 mmol) in Essigsäure (1,3 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 24-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (Änderung von 60:40 zu 40:60, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (140 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.60 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 254.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10. C15H15N3O·0,29EtOAc erforderlich C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88%.
  • BEISPIEL 196
  • 3-{[1-(3-Aminopropyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
    Figure 01290002
  • 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid (62 mg, 0,48 mmol) und das Pyrazol aus Beispiel 123 (113 mg, 0,44 mmol) wurden 18 Stunden lang als eine Schmelze auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (Änderung von 98:2:0 zu 95:5:0,5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde. Eine Verunreinigung blieb zurück, so dass das Öl in Aceton (3 ml) gelöst wurde und (L)-Weinsäure (54 mg, 0,44 mmol) zugegeben wurde und das Gemisch erwärmt wurde, um eine Auflösung zu bewirken, und wieder abgekühlt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei mit Aceton (10 ml) gewaschen wurde, um die Titelverbindung (127 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, bei dem es sich um das Tartratsalz handelte.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.37 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 313.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H3ON4O7 erforderlich C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11%.
  • BEISPIEL 197
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-4-methoxybenzonitril
    Figure 01300001
  • Caesiumcarbonat (700 mg, 2,14 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methoxy-5-cyanophenol (285 mg, 2,15 mmol) und dem Dion aus Zubereitung 2 (348 mg, 2,15 mmol) in Aceton (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 50°C erwärmt und nachfolgend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Verwendung einer 5 μM Whatman PTFE-Fritten-Kartusche isoliert und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (5,4 ml) gelöst, und 2-Hydroxyethylhydrazin (160 μl, 2,15 mmol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Pentan (Änderung von 25:75 auf 50:50, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (182 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.71 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.32 (d, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 316.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. C17H21N3O3 erforderlich C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32%.
  • BEISPIELE 198–199
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel
    Figure 01310001
    wurde mit einer zu der aus Beispiel 197 ähnlichen Methode unter Verwendung des β-Diketons aus Zubereitung 2 und des geeigneten Arylalkohols als die Ausgangsmaterialien durchgeführt.
  • Figure 01310002
  • BEISPIEL 200
  • 2-{4-[3,5-Di-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 01310003
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 88 (254 mg, 0,53 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg, 0,05 mmol) wurden in Methanol (4 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 100:0 zu 93:7, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (56 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 108–110°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.44 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.68 (s, 3H), 7.92 (s, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 393, [MNa+] 415.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C21H24N6O2·0,06CH2Cl2 erforderlich C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14%.
  • BEISPIEL 201
  • 2-{3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
    Figure 01320001
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (3,5 mg, 0,01 mmol) wurden in Methanol (1 ml) gelöst und 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (4 ml) und Dichlormethan (4 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 zu 98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (23 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 120–122°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 367.
    HRMS: [MH+] Gefunden 345,1717. C18H22FN4O2 erforderlich 345,1722.
  • BEISPIEL 202
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril
    Figure 01330001
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 90 (400 mg, 1,00 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (19 mg, 0,10 mmol) wurden in Methanol (10 ml) gelöst und 18 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (97:3, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (174 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 316.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. C17H21N3O3·0,08CH2Cl2 erforderlich C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04%.
  • BEISPIEL 203
  • 2-[4-(3,5-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin
    Figure 01330002
  • Der Alkohol aus Beispiel 38 (371 mg, 1,25 mmol), Triphenylphosphin (984 mg, 3,75 mmol) und Phthalimid (552 mg, 3,75 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff gelöst, und in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöstes Diisopropylazodicarboxylat (738 μl, 3,75 mmol) wurden im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethanol (25 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (303 μl, 6,25 mmol) wurde zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff bei 45°C gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch eine SCX-Säule geführt, wobei mit Methanol eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit 2M methanolischer Ammoniaklösung eluiert wurde, um das Produkt zu eluieren. Das Produkt wurde dann durch Flashchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (212 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (m, 6H), 2.43 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.43 (m, 3H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. C15H19F2N3O·0,26H2O erforderlich C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01%.
  • BEISPIEL 204
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid
    Figure 01340001
  • Der Alkohol aus Beispiel 163 (142 mg, 0,44 mmol), Triphenylphosphin (346 mg, 1,32 mmol) und Phthalimid (194 mg, 1,32 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) bei 0°C unter Stickstoff gelöst, und in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöstes Diisopropylazodicarboxylat (260 μl, 1,32 mmol) wurden im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethanol (9 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (107 μl, 2,2 mmol) wurde zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff bei 45°C gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch eine Sulfonsäure-Säule auf polymerem Träger geführt, wobei mit Methanol eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit 2M methanolischer Ammoniaklösung eluiert wurde, um das Produkt zu eluieren. Das Produkt wurde dann durch Flashchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.43 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.17 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.01 (brs, 1H), 6.25 (brs, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.16 (m, 2H).
    HRMS: [MH+] Gefunden 321,1718. C16H21FN4O2 erforderlich 321,1722.
  • BEISPIEL 205
  • 3-[(3-Isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
    Figure 01350001
  • Hydrazinhydrat (100 μl, 2,10 mmol) wurde zu einer Lösung des Diketons aus Zubereitung 91 (544 mg, 2,10 mmol) in Essigsäure (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 64-stündigem Rühren wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (66:34, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (308 mg) als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (d, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 256.
  • BEISPIEL 206
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
    Figure 01350002
  • Das Pyrazol aus Beispiel 205 (70 mg, 0,27 mmol) und 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (38 mg, 0,33 mmol) wurden 18 Stunden lang als eine Schmelze auf 150°C erwärmt. Der Rückstand wurde abgekühlt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (25 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 300.
  • BEISPIEL 207
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-N-(2-pyridinylmethyl)acetamid
    Figure 01360001
  • Standardlösungen: Die Säure aus Zubereitung 4 (800 mg, 2,33 mmol), 1H-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (822 mg, 3,50 mmol) und Diisopropylethylamin (603 mg, 4,66 mmol) wurden separat in N,N-Dimethylformamid (3 × 13 ml) gelöst. 2-(Methylamino)pyridin (3 mg, 0,029 mmol) wurde mit den Standardlösungen der Säure und der Verknüpfungsreagentien (3 × 170 μl) in einer 96 Well-Platte behandelt, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Gemisch in Dimethylsulfoxid (500 μl) aufgelöst und durch HPLC gereinigt (Magellen C8(2) 150 × 10 mm-Säule; ein Gradient der mobilen Phase wurde verwendet, 5:95 (auf das Volumen bezogen) bis 95:5 (auf das Volumen bezogen) Acetonitril: (0,1 %ige Trifluoressigsäure in Wasser)).
    Retentionszeit: 5,69 Minuten.
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 434.
  • BEISPIEL 208
  • [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetonitril
    Figure 01360002
  • Das Pyrazol aus Zubereitung 8 (1,00 g, 2,60 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf einmal zu einer Lösung von Natriumcyanid (284 mg, 5,20 mmol) in Wasser (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang auf 80°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck ent fernt, und der resultierende braune Feststoff wurde in Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (500 mg) zu ergeben, m.p. 150–152°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.17 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 282.
  • BEISPIEL 209
  • 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin
    Figure 01370001
  • Standardlösungen: Die Säure aus Zubereitung 92 (680 mg, 2,16 mmol) und 1H-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (761 mg, 3,23 mmol) wurden separat in N,N-Dimethylacetamid:Triethylamin (96:4) (2 × 17 ml) gelöst.
  • Piperidin (3 mg, 0,031 mmol) wurde mit den Standardlösungen der Säure und der Verknüpfungsreagentien (jeweils 250 μl) in einer 96 Well-Platte behandelt, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei 80°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Gemisch wurde in Dimethylsulfoxid (500 μl) gelöst und durch HPLC (Magellen C18(2) 150 × 10 mm-Säule; ein Gradient der mobilen Phase wurde verwendet, 5:95 (auf das Volumen bezogen) bis 95:5 (auf das Volumen bezogen) Acetonitril: (0,1%ige Trifluoressigsäure in Wasser)) gereinigt.
    Retentionszeit: 4,7 Minuten.
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 368.
  • BEISPIELE 210–217
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 01370002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 209 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt.
  • Figure 01380001
  • BEISPIEL 218
  • 3-Chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
    Figure 01390001
  • Standardlösungen: Das Bromid aus Zubereitung 18 (850 mg, 2,30 mmol) wurde in N-Methylpyrrolidon (43 ml) gelöst.
  • 2-Chlorbenzylamin (19 mg, 0,13 mmol) wurde in einer 96 Well-Platte mit der Lösung des Bromids aus Zubereitung 18 (500 μl) behandelt, und das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei 80°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Gemisch wurde in Dimethylsulfoxid (500 μl) gelöst und durch HPLC (Magellen C8(2) 150 × 10 mm-Säule; ein Gradient der mobilen Phase wurde verwendet, 5:95 (auf das Volumen bezogen) bis 95:5 (auf das Volumen bezogen) Acetonitril: (0,1 %ige Trifluoressigsäure in Wasser)) gereinigt.
    Retentionszeit: 5,3 Minuten.
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 386.
  • BEISPIELE 219–249
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 01390002
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 218 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt.
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • BEISPIEL 250
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzonitril
    Figure 01430002
  • Der geschützte Alkohol aus Zubereitung 93 (687 mg, 1,65 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (32 mg, 0,17 mmol) wurden in Methanol (16 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wurde ein zweiter Teil p-Toluolsulfonsäure (32 mg, 0,17 mmol) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (97:3, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (487 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. m.p. 72°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (q, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 332.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H21N3O2S erforderlich C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68%.
  • BEISPIEL 251
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril
    Figure 01440001
  • Feuchtes Aluminiumoxid wurde durch Zugabe von Wasser (1 ml) zu Aluminiumoxid des Reinheitsgrads I von Brockman (5 g) hergestellt. Zu einer gerührten Lösung des Sulfids aus Beispiel 250 (134 mg, 0,40 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde feuchtes Aluminiumoxid (400 mg) und nachfolgend Oxone® (123 mg, 0,4 mmol) gegeben und das Gemisch zum Refluxieren erwärmt. Nach 1 Stunde wurde ein zweiter Anteil Oxone (123 mg, 0,40 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die resultierenden Feststoffe wurden mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 99:1 bis 90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (92 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M+Na+] 370.
  • BEISPIEL 252
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitril
    Figure 01440002
  • Zu einer gerührten Lösung des Sulfids aus Beispiel 250 (133 mg, 0,4 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei –78°C eine Lösung von meta-Chlorperoxybenzoesäure (138 mg eines 50 gew.-%igen Gemisches, 0,4 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (6 ml) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponen ten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine Analyse des 1H-NMR-Spektrums (400 MHz, CDCl3) legte ein Gemisch des gewünschten Produktes und des Sulfoxids aus Beispiel 251 nahe. Das Rohproduktgemisch wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, auf –78°C abgekühlt, und meta-Chlorperoxybenzoesäure (138 mg eines 50 gew.-%igen Gemisches, 0,4 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (6 ml) gequencht und mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, die mit meta-Chlorperoxybenzoesäure verunreinigt war. Zu einer Lösung dieses Rohprodukts in Dichlormethan wurde bei –78°C Dimethylsulfoxid (30 μl, 0,4 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (10 ml) gequencht, und das Dichlormethan wurde abgedampft. Das verbleibende wässrige Gemisch wurde dann mit Diethylether (2 × 10 ml) und Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organischen Komponenten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um das Rohproduktgemisch zu ergeben, das durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (26 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben. m.p. 133°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M+Na+] 385.
    HRMS: [MH+] 364,1329. C18H20N6O2 erfordert 364,1326.
  • BEISPIEL 253
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril
    Figure 01450001
  • Zu einer gerührten Lösung des geschützten Alkohols aus Zubereitung 94 (180 mg, 0,39 mmol) in Methanol (4 ml) wurde para-Toluolsulfonsäure (89 mg, 0,47 mmol) gegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (5 ml) und 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (5 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (3 ml) extrahiert. Die organischen Komponenten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) und nachfolgend mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (80:20:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (63 mg) als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (m, 6H), 2.43 (m, 8H), 2.52 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.81 (breites s, 1H), 4.08 (m, 6H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (s, 1H).
    LRMS(APCl): m/z [MH+] 373.
    HRMS: [MH+] 373,2234. C20H29N4O3 erfordert 373,2234.
  • BEISPIELE 254–256
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 01460001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 253 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten geschützten Alkohols (PA) aus den Zubereitungen 95–97 als Ausgangsmaterial hergestellt.
    Beispiel-Nr. PA-Präperat-Nr. R Analytische Daten
    254 95 CH2CH2NHMe 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.82 (s, 1H). LRMS (APCl): m/z [MH+] 359 HRMS: [MH+] 359,2083. C19H27N4O3 erfordert 359,2078.
    255 96 CH2CONH2 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.74 (breites s, 1H), 6.42 (breites s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6.85 (s, 2H). LRMS (APCl): m/z 359 (MH+)
    256 97 CH2CH2OCH3 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.09 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83 (s, 1H). LRMS (Elektrospray): m/z 360 (MH+) HRMS: [MH+] 360,1920. C19H26N4O4 erfordert 360, 1918.
  • BEISPIEL 257
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril
    Figure 01470001
  • Der Alkohol von Beispiel 202 (87 mg, 0,28 mmol), Triphenylphosphin (220 mg, 0,84 mmol) und Phthalimid (124 mg, 0,84 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gelöst, und Diisopropylazodicarboxylat (165 μl, 0,84 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und tropfenweise zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol (6 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (68 μl, 1,40 mmol) wurden zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde 48 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch eine SCX-Säule geführt, wobei mit Methanol eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit 2M Ammoniaklösung in Methanol eluiert wurde, um das Produkt zu eluieren. Das Produkt wurde dann durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5) und dann mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (67 mg) als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (m, 6H), 2.19 (breites s, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 315 (MH+)
    HRMS: [MH+] 315,1819·C17H23N4O2 erfordert 315,1816.
  • BEISPIEL 258
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzonitril
    Figure 01480001
  • Der Alkohol aus Beispiel 164 (162 mg, 0,46 mmol), Triphenylphosphin (362 mg, 1,38 mmol) und Phthalimid (203 mg, 1,38 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) unter Stickstoff bei 0°C gelöst, und Diisopropylazodicarboxylat (272 μl, 1,38 mmol), das in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst worden war, wurde tropfenweise zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol (9 ml) aufgelöst, und Hydrazinhydrat (112 μl, 2,3 mmol) wurde zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch eine SCX-Säule geführt, wobei mit Methanol eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit 2M Ammoniaklösung in Methanol eluiert wurde, um das Produkt zu eluieren. Das Produkt wurde nachfolgend durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5) und dann mit Dichlormethan:Methanol:0,880 Ammoniak (90:10:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (62 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.15 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.63 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 351 (MH+)
    HRMS: [MH+] 351,1929. C19H22N4O2 erfordert 351,1928.
  • BEISPIEL 259
  • 3,5-Dichlorphenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-ylether
    Figure 01480002
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure (100 mg, 0,33 mmol) aus Zubereitung 92 in Dimethylformamid (2 ml) wurde Carbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) auf einmal zugesetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde (1Z)-N'-Hydroxyethanimidamid (27 mg, 0,36 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein zweiter Anteil Carbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (30:70, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (40 mg) als ein blassgelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.98 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 339 (MH+)
  • BEISPIEL 260
  • 3-Fluor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 01490001
  • Zu einer gerührten Lösung des geschützten Alkohols (85 mg, 0,21 mmol) aus Zubereitung 99 in Methanol (0,5 ml) wurde para-Toluolsulfonsäure (4 mg, 0,02 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt, in Dichlormethan (20 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Pentan:Ethylacetat (60:40 und dann 40:60, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert, um die Titelverbindung (54 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.19 (s, 3H), 2.45 (t, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.05 (d, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 330 (MH+)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. C14H11F4N3O2 erforderlich C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76%.
  • BEISPIEL 261
  • 5-[(3,5-Diethyl-1-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril
    Figure 01500001
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols (5,0 g, 16,11 mmol) aus Beispiel 119 in Tetrahydrofuran (65 ml) wurde bei 0°C 2-Methoxyethoxymethylchlorid (2,39 ml, 20,94 mmol) und nachfolgend Natriumhydrid (838 mg einer 60 Gew.-% Dispersion in Öl, 20,94 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 ml) tropfenweise verdünnt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (250 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Die organischen Komponenten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,38 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 399 (MH+)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C21H26N4O4+0,43H2O erforderlich C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79%.
  • BEISPIEL 262
  • 3-Cyano-5-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzamid
    Figure 01500002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols (60 mg) aus Zubereitung 100 in Dichlormethan (4 ml) wurde Aluminiumtrichlorid (134 mg, 1 mmol) gegeben. Nach 18 Stunden wurde Eis zugesetzt, das Gemisch unter Verwendung von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Komponenten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (27 mg) als ein farbloses Glas zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 4.07 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 329 (MH+)
  • BEISPIEL 263
  • 5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01510001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 102 (219 mg, 0,57 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nachfolgend 18 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 100:0 bis 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen), eluiert wurde, um die Titelverbindung (68 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.54 (q, 2H), 4.89 (q, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.43 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 283 (MH+)
  • BEISPIEL 264
  • 5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01520001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 103 (80 mg, 0,19 mmol) in Methanol (1 ml) wurde para-Toluolsulfonsäure (4 mg, 0,02 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Komponente wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 100:0 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (44 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.54 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.79 (q, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 327 (MH+)
  • BEISPIEL 265
  • 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril
    Figure 01520002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 105 (235 mg, 0,46 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Aluminiumtrichlorid (373 mg, 2,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (6 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (6 ml) extrahiert. Die organische Komponente wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 99:1 auf 80:20, jeweils auf das Volumen bezogen) und nachfolgend mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (80:20:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um eine unreine Probe der Titelverbindung (44 mg) als einen weißen Fest stoff zu liefern. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung einer Phenomonex Luna C18 150 × 21,2 mm-Säule gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5:95 0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure in Acetonitril:Acetonitril (0–1 min: 80:20; 1–7 min: Änderung von 80:20 auf 0:100; 7–12 min: 0:100; 12–12,1 min: Änderung von 0:100 auf 80:20; 12,1–15 min: 80:20) eluiert wurde, um die Titelverbindung (38 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    Retentionszeit: 5,7 Minuten.
    LRMS (Elektrospray): m/z 422 (MH+)
  • BEISPIELE 266–268
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 01530001
    wurden mit einer zu der aus Beispiel 265 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten geschützten Alkohols (PA) aus Zubereitung 106–108 hergestellt.
    Beispiel Nr. PA-Präp.-Nr. R Analytische Daten
    266 106 Me Retentionszeit 4,8 Minuten LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 368
    267 107 Et Retentionszeit 5,3 Minuten LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 382
    268 108 1Pr Retentionszeit 5,7 Minuten LRMS (Elektrospray): m/z 396 (MH+)
  • BEISPIEL 269
  • 5-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]nicotinamid
    Figure 01540001
  • Zu einer gerührten Lösung des Amins aus Zubereitung 111 (650 mg, 1,70 mmol) in Isopropylalkohol (6 ml) wurde das Pyrazol aus Zubereitung 18 (210 mg, 0,57 mmol) und nachfolgend Kaliumcarbonat (240 mg, 1,70 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohproduktgemisch durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, dann 90:10:1, dann 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, was eine unreine Probe des gemischten Produkts ergab. Flashchromatographie wurde wiederholt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (100:0:0, dann 95:5:0,5, dann 90:10:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (10 mg) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.05 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 419 (M+Na+)
    HRMS: [MH+] 397,1173. C19H18N6O2Cl erfordert 397,1175.
  • BEISPIEL 270
  • 2-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]isonicotinamid
    Figure 01540002
  • Zu einer gerührten Suspension des Amins aus Zubereitung 115 (250 mg, 1,66 mmol) und des Pyrazols aus Zubereitung 18 (155 mg, 0,42 mmol) in Isopropanol (6 ml) wurde Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt, wo nach das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (85:15:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um eine unreine Probe der Titelverbindung zu liefern. Das Produkt wurde weiter durch HPLC unter Verwendung einer Phenomonex Luna C8(II) 10 μM 150 × 21,2 mm-Säule gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5:95 0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure in Acetonitril:Acetonitril (0–6 min: Änderung von 95:5 auf 0:100; 6–10 min: 0:100) eluiert wurde, um die Titelverbindung (65 mg) als einen cremefarbenen Feststoff zu liefern.
    Retentionszeit: 3,40 Minuten
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.14 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.68 (d, 1H)
    LRMS (Elektrospray): m/z 397 (MH–)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. C19H17N6O2Cl+1,9·CF3CO2H erforderlich C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%.
  • BEISPIEL 271
  • Di-(tert.-butyl)-2-[4-(3,5-dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylphosphat
    Figure 01550001
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols aus Beispiel 119 (500 mg, 1,60 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Tetrazol (226 mg, 3,20 mmol) und nachfolgend Di-tert.-butyl-N,N-diisopropylphosphoramidit (1,02 ml, 3,20 mmol) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und meta-Chlorperbenzoesäure (1,0 g eines 50 Gew.-%-Gemisches, 3 mmol) wurde portionsweise zugesetzt (ACHTUNG, EXOTHERM). Nach 10 Minuten ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte es mit Dichlormethan (50 ml). Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, und die wässrige Komponente wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (100:0:0, dann 99:1:0,1, dann 98:2:0,2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um eine Probe der Titelverbindung (660 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 1.43 (s, 18H), 2.38 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 4.26 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.54 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 525 (MH+)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P+H2O erforderlich C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76%.
  • BEISPIEL 272
  • 2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyldihydrogenphosphat
    Figure 01560001
  • Zu einer gerührten Lösung des Phosphatesters aus Beispiel 271 (250 mg, 0,48 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (0,5 ml) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und nach 4 Stunden wurde es unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung einer Phenomonex Luna C8(II) 10 μM 150 × 21,2 mm-Säule gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5:95 0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure in Acetonitril:Acetonitril (0–1,9 min: 95:5; 2–10 min: Änderung von 90:10 zu 30:70; 10,0–13,8 min: 30:70; 13,8–13,9 min: Änderung von 30:70 zu 95:5; 13,9–15 min: 95:5) eluiert wurde, um eine Probe des gewünschten Produkts zu ergeben. Diese Probe wurde durch Umkristallisieren unter Verwendung von Acetonitril/Wasser weiter gereinigt, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab, m.p. 198–199°C.
    Retentionszeit: 2,31 Minuten
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (m, 6H), 2.35 (q, 2H), 2.61 (q, 2H), 4.28 (m, 4H), 7.55 (s, 2H), 7.79 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 391 (MH+)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. C17H19N4O5P+0,5H2O erforderlich C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03%.
  • BEISPIEL 273
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Sulfatsalz
    Figure 01570001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 119 (200 mg, 0,65 mmol) in Aceton (5 ml) wurde Schwefelsäure (0,32 ml einer 2M wässrigen Lösung, 0,64 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und man ließ das Lösungsmittel abdampfen. Der Rückstand wurde umkristallisiert (Toluol/Aceton), um die Titelverbindung (160 mg) als ein weißes Pulver zu ergeben, m.p. 105–110°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (m, 6H), 2.70 (m, 4H), 4.12 (bs, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.72 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. C17H18N4O2·H2SO4 erforderlich C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72%.
  • BEISPIEL 274
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Benzolsulfonsäuresalz
    Figure 01570002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 119 (20 g, 65 mmol) in Aceton (200 ml) wurde Benzolsulfonsäure (10,7 g, 68 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zweimal umkristallisiert (Aceton), um die Titelverbindung (16,2 g) als ein weißes Pulver zu ergeben, m.p. 142–144°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05–1.08 (m, 6H), 2.59 (q, 2H), 2.68 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 7.35–7.42 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (d, 2H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S erforderlich C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96%.
  • BEISPIEL 275
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitriI-Tosylatsalz
    Figure 01580001
  • Zu einer gerührten Suspension des Pyrazols aus Beispiel 119 (300 mg, 1,00 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (202 mg, 1,10 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Ölbad erwärmt, bis die Feststoffe gelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde kristallisiert (Diethylether), abfiltriert und umkristallisiert (Isopropylalkohol), um die Titelverbindung (200 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 120°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (m, 6H), 2.24 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.73 (s, 2H), 8.09 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S erforderlich C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61%.
  • BEISPIEL 276
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Mesylatsalz
    Figure 01580002
  • Zu einer gerührten Suspension des Pyrazols aus Beispiel 119 (250 mg, 0,83 mmol) in Isopropylalkohol (3 ml) wurde Methansulfonsäure (52 μl, 0,91 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Ölbad erwärmt, bis die Feststoffe aufgelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 1 ml eingeengt. Ein weißer Feststoff fiel aus, der mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen wurde, um die Titelverbindung (239 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 144–146°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.02 (m, 6H), 2.32 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 8.11 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. C18H22N4O5S erforderlich C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78%.
  • BEISPIEL 277
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy}-5-methylbenzonitril-Bismesylatsalz
    Figure 01590001
  • Zu eine gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 125 (119 mg, 0,40 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde Methansulfonsäure (1,00 ml einer 0,84M-Lösung in Ethanol, 0,84 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Teil des Ethanols zu entfernen. Ein Gemisch aus Diethylether und Aceton wurde zugesetzt, und es fiel ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert und gewaschen (Diethylether/Aceton) wurde, um die Titelverbindung (153 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 146–148°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 2.68 (s, 6H), 3.42 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [freie Base+H+] 299
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27. C19H30N4O7S2·0,50H2O erforderlich C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21%.
  • BEISPIEL 278
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-Phosphatsalz
    Figure 01590002
  • Zu eine gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 125 (251 mg, 0,84 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde Phosphorsäure (63 μl, 0,93 mmol) gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Ethanol, dann Diethylether) und getrocknet, um die Titelverbindung (265 mg) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 210–211°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.08 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [freie Base+H+] 299
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P erforderlich C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14%.
  • BEISPIEL 279
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-(L)-tartratsalz
    Figure 01600001
  • Zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 125 (500 mg, 1,68 mmol) in Aceton (15 ml) wurde (L)-Weinsäure (252 mg, 1,68 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Ölbad erwärmt, bis eine vollständige Auflösung eingetreten war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und gewaschen (Aceton) wurde, um die Titelverbindung (515 mg) als ein weißes Pulver zu ergeben, m.p. 159–161°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.05–1.10 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.34–2.41 (m, 2H), 2.53–2.57 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.17 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [freie Base+H+] 299
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C21H28N4O7·0,65H2O erforderlich C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%.
  • BEISPIEL 280
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-Succinatsalz
    Figure 01610001
  • Zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 125 (235 mg, 0,79 mmol) in Aceton (7 ml) wurde Bernsteinsäure (93 mg, 0,79 mmol) gegeben. Nach zwei Minuten wurde das Gemisch auf ~3 ml unter Verwendung eines Stroms aus Stickstoffgas eingeengt, was zur Bildung weißer Kristalle führte. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gewaschen (Aceton), um die Titelverbindung (172 mg) als weiße Kristalle zu ergeben, m.p. 155°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.03–1.07 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.59 (q, 2H), 3.34 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [freie Base+H+] 299
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C21H28N4O5 erforderlich C, 60,56; H, 6,78; N, 13,45%.
  • BEISPIEL 281
  • 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-(L)-Citratsalz
    Figure 01610002
  • Zu einer gerührten Lösung des Amins aus Beispiel 125 (140 mg, 0,47 mmol) in Aceton (3 ml) wurde Citronensäure (90 mg, 0,47 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine vollständige Auflösung eingetreten war. Das Gemisch wurde auf ~1 ml unter Verwendung eines Stroms aus Stickstoffgas eingeengt und in einem Kühlschrank 1,5 Stunden lang abgekühlt. Es sammelte sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (149 mg) als ein weißes Pulver zu ergeben, m.p. 180–182°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.04–1.07 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.80 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [freie Base+H+] 299
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 erforderlich C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42%.
  • BEISPIEL 282
  • 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01620001
  • 2-Hydroxyethylhydrazin (8.43 ml, 124 mmol) wurden tropfenweise zu einer Lösung des Diketons aus Zubereitung 45 (30,5 g, 113 mmol) in Essigsäure (300 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit einem orangefarbenen Feststoff aus einer anderen Reaktion vereinigt, die in einer zu dieser identischen Art und Weise durchgeführt worden war. Das vereinigte Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (75:25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Eine Analyse des Protonen-NMR-Spektrums zeigte, dass geringfügige Verunreinigungen vorhanden waren, so dass das Produkt durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Pentan (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 125°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (2H, q), 3.53 (1H, m), 4.11 (4H, m), 7.40 (2H, s), 7.58 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 311.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2 erforderlich C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05%.
  • BEISPIEL 283
  • 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin und 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-ehyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin
    Figure 01620002
  • Das Pyrazol aus Beispiel 42 (1,03 g, 4,00 mmol) und 2-Chlorethylamin-Hydrochlorid (510 mg, 4,40 mmol) wurden 24 Stunden lang als eine Schmelze bei 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einer wässrigen Lösung von 1M Kaliumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (93:7:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindungen (768 mg) in einem Verhältnis von 85:15 der Regioisomere als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (größer, t, 3H), 1.16 (kleiner, t, 3H), 2.47 (größer, q, 2H), 2.60 (kleiner, q, 2H), 3.13 (größer, m, 2H), 3.13 (kleiner, m, 2H), 4.10 (größer, m, 2H), 4.10 (kleiner, m, 2H), 4.24 (größer, t, 2H), 4.24 (kleiner, t, 2H), 6.85 (größer, s, 2H), 6.85 (kleienr, s, 2H), 7.02 (größer, s, 1H), 7.02 (kleiner, s, 1H), 7.27 (größer, s, 1H), 7.31 (kleiner, s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 300.
  • Die folgenden Zubereitungen beschreiben die Herstellung bestimmter Intermediate, die in den voranstehenden Beispielen verwendet worden sind.
  • ZUBEREITUNG 1
  • 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2,4-pentandion
    Figure 01630001
  • 3-Chlor-2,4-pentandion (183 μl, 1,53 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlorphenol (250 mg, 1,53 mmol) und Kaliumcarbonat (233 mg, 1,69 mmol) in Aceton (7,7 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann unter Refluxieren 3 1/2 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumiodid (230 mg, 1,53 mmol) zugesetzt, und das Refluxieren weitere 3 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Nach erneutem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck in einem Abzug (Achtung: möglicherweise übrige tränenreizende Substanz) eingeengt, um Aceton zu entfernen. Die resultierende rote wässrige Lösung wurde mit 2M Salzsäure (5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumsulfitlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein rotes Öl (344 mg) zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (20:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (118 mg) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, m.p. 91–92°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.04 (s, 6H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 14.38 (br.s, 1H)
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 278.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,43; H, 3,84. C11H10Cl2O3 erforderlich C, 50,60; H, 3,86%.
  • ZUBEREITUNG 2
  • 4-Chlor-3,5-heptandion
    Figure 01640001
  • Chlortrimethylsilan (29,7 ml, 0,234 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten blassgelben Lösung von Tetrabutylammoniumbromid (1,26 g, 3,9 mmol) in trockenem Acetonitril (116 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde in Eis gekühlt, und 3,5-Heptandion (10,6 ml, 78,0 mmol) und dann trockenes Dimethylsulfoxid (16,6 ml, 0,234 mol) wurden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, um eine gelbe Lösung zu erzeugen, die man langsam auf Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 4 Stunden erwärmen ließ. Das Gemisch wurde mit Wasser (1 Liter) verdünnt, 10 Minuten lang gerührt und nachfolgend mit Ether (1 × 500 ml, 2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um die Titelverbindung (5,5 g) als ein blassgelbes Öl zu ergeben, Siedepunkt 102–105°C/54 mmHg, das ca. 10% 4,4-Dichlor-3,5-heptandion enthielt, was durch Mikroanalyse abgeschätzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (t, 6H), 2.59 (q, 4H), 4.77 (s, 0,2H, Diketon), 15,50 (s, 0,8H, Enol).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 180 für die Titelverbindung und 214 für die dichlorierte Verunreinigung.
  • ZUBEREITUNG 3
  • Ethyl-4-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-3-oxobutanoat
    Figure 01650001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 250 mg, 6,17 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol (800 mg, 2,81 mmol, Beispiel 3) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, während sich Wasserstoff entwickelte, und dann wurde Ethyl-4-chloracetoacetat (0,42 ml, 3,.09 mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (0,5 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat (50 ml) wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (30:70, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,1 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 82–84°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (6H, m), 1.26 (3H, t), 2.44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.96 (2H, s), 6.82 (2H, s), 7.02 (1H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 413.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. C15H15Cl2N3O erforderlich C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78%.
  • ZUBEREITUNG 4
  • [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]essigsäure
    Figure 01650002
  • Wässrige Natriumhydroxidlösung (1N, 6,2 ml, 6,2 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Esters (2 g, 5,6 mmol) aus Beispiel 9 in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und wässrige Salzsäure (20 ml) wurde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Der resultierende weiße Nie derschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether (3 × 30 ml) gewaschen und in einer Vakuumpistole bei 60°C/10 mmHg getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,5 g) zu ergeben, m.p. 157–158°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (6H, m), 2.52 (2H, q), 2.60 (2H, q), 5.03 (2H, s), 6.95 (2H, s), 7.14 (1H, s).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 341.
  • ZUBEREITUNG 5
  • 1-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-butanon
    Figure 01660001
  • Caesiumcarbonat (108 g, 0,33 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlorphenol (49 g, 0,30 mol) in Aceton (900 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 1-Brom-2-butanon (30,6 ml, 0,30 mol) in Aceton (300 ml) tropfenweise zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein klares Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Cyclohexan (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (65 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 250.
  • ZUBEREITUNG 6
  • 2-(3,5-Dichlorphenoxy)-1-(dimethylamino)-1-penten-3-on
    Figure 01660002
  • Eine Lösung des Ketons aus Zubereitung 5 (65 g, 0,28 mol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (75 ml, 0,56 mol) wurde bei 100°C unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur 10 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) und dann Pentan:Ethylacetat (60:40, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (55 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mit Pentan (100 ml) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (28 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben, m.p. 96–97°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 3H), 2.30 (br s, 2H), 2.94 (s, 6H), 6.77 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 288.
  • ZUBEREITUNG 7
  • 1-Acetyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol
    Figure 01670001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 684 mg, 17,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Acetylchlorid (1,21 ml, 17,1 mmol) und dem Pyrazol aus Beispiel 53 (4,00 g, 15,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ether (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,0 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. <60°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.11 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.78 (s, 2H), 7.03 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 299.
  • ZUBEREITUNG 8
  • 1-Acetyl-3-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 01680001
  • N-Bromsuccinimid (2,70 g, 15,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 7 (3,00 g, 10,0 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (40 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 80°C erwärmt, und dann wurde Azobisisobutyronitril (2 mg) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende gelbe Öl wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Das Ethylacetat wurde mit 1M wässriger Natriumcarbonatlösung (30 ml), Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um einen gelben Feststoff zu liefern, der mit eiskaltem Ether (20 ml) gewaschen wurde, um die Titelverbindung (2,3 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben, m.p. 111–113°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.10 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.11 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 379.
  • ZUBEREITUNG 9
  • 4-(3-Cyanophenoxy)-3,5-heptandion
    Figure 01680002
  • Ein Gemisch des β-Diketons aus Zubereitung 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-Cyanophenol (1,31 g, 11,0 mmol), Caesiumcarbonat (3,58 g, 11,0 mmol) und Aceton (44 ml) wurde 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (25 ml) gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (10:90, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,10 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.04 (t, 6H), 2.49 (q, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 14.51 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 263.
  • ZUBEREITUNG 10
  • tert.-Butyl-3-(hydroxymethyl)-4-morpholincarboxylat
    Figure 01690001
  • Boran (38,1 ml einer 1,0M Lösung in Tetrahydrofuran, 38,1 mmol) wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3-Morpholincarbonsäure (1,00 g, 7,63 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Refluxieren erwärmt, das Reaktionsgemisch wurde homogen, und das Erwärmen wurde 12 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Der Rückstand wurde in 1M wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde Di-tert.-butyldicarbonat (1,66 g, 7,63 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) und dann mit Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,30 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H), 2.05 (s, 1H), 3.19 (br t, 1H), 3.47 (td, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.87 (m, 6H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 218.
  • ZUBEREITUNG 11
  • tert.-Butyl-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-4-morpholincarboxylat
    Figure 01700001
  • Triethylamin (1,15 ml, 8,29 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Alkohols aus Zubereitung 10 (1,20 g, 5,52 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (1,44 g, 5,52 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann auf Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,20 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 3.50 (td, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.80 (m, 4H), 4.26 (br s, 1H), 4.39 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 313.
  • ZUBEREITUNG 12
  • Methyl-2-(3,5-dichlorphenoxy)-3-oxopentanoat
    Figure 01700002
  • Ein Gemisch aus Methyl-2-chlor-3-pentanoat (25,0 g, 152 mmol), 3,5-Dichlorphenol (24,6 g, 152 mmol) Caesiumcarbonat (54,4 g, 167 mmol) und Aceton (500 ml) wurde 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Toluol (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (40,0 g) als ein pinkfarbenes Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.10 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 308.
  • ZUBEREITUNG 13
  • 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 01710001
  • Eine Lösung von 2-Hydroxyethylhydrazin (4,30 g, 56,7 mmol) in Eisessig (2,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Ketoesters aus Zubereitung 12 (15,0 g, 51,5 mmol) in Eisessig (100 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (10,1 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02 (t, 3H), 2.29 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.21 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 317.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 48,86; H, 4,44; N, 9,01. C13H14N2O3Cl2 erforderlich C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83%.
  • ZUBEREITUNG 14
  • 2-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 01710002
  • tert.-Butyldimethylsilylchlorid (8,14 g, 54,0 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 13 (14,3 g, 45,0 mmol) und Imidazol (3,98 g, 58,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (90 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die organische Schichte wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (9,56 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.15 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.97 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 431.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. C19H28N2O3Cl2Si erforderlich C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49%.
  • ZUBEREITUNG 15
  • 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yltrifluormethansulfonat
    Figure 01720001
  • Phenyltriflamid (3,70 g, 10,5 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 14 (4,10 g, 9,50 mmol) und Triethylamin (1,60 ml, 11,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,10 g) als ein purpurfarbenes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.01 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.17 (t, 3H), 2.45 (q, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 563.
  • ZUBEREITUNG 16
  • 3-(1-Acetyl-2-oxopropoxy)-5-chlorbenzonitril
    Figure 01730001
  • Ein Gemisch von 3-Chlor-2,4-pentandion (6,73 g, 50,0 mmol), des Phenols aus Zubereitung 36 (7,67 g, 50,0 mmol), Caesiumcarbonat (18,0 g, 55,4 mmol) und Aceton (40 ml) wurde 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, N,N-Dimethylformamid (6 ml) und Aceton (30 ml) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration entfernt und in 1M wässriger Salzsäure (150 ml) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (5,50 g) als einen braunen Feststoff zu liefern, m.p. 105–108°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.04 (s, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 14.40 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 17
  • 3-[(1-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-chlorbenzonitril
    Figure 01730002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 840 mg, 21,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Acetylchlorid (1,50 ml, 21,0 mmol) und dem Pyrazol aus Beispiel 76 (4,80 g, 19,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser (200 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,00 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. <60°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.99 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 290.
  • ZUBEREITUNG 18
  • 3-{[1-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01740001
  • N-Bromsuccinimid (4,60 g, 25,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 17 (5,00 g, 17,3 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (70 ml) und Azobisisobutyronitril (20 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein zweiter Teil N-Bromsuccinimid (2,00 g, 11,2 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Dichlormethan (25:75, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,30 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 122–123°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.10 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 19
  • 3-Chlor-5,5-dimethyl-2,4-hexandion
    Figure 01740002
  • Chlortrimethylsilan (26,8 ml, 0,21 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten blassgelben Lösung von Tetrabutylammoniumbromid (1,13 g, 3,50 mmol) in trockenem Acetonitril (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde in Eis gekühlt, und 5,5-Dimethylhexan-2,4-dion (10,0 g, 70,4 mmol) und dann trockenes Dimethylsulfoxid (14,7 ml, 0,21 mol) wurden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, was eine gelbe Lösung erzeugte, die man langsam auf Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 3 Stunden erwärmen ließ. Das Gemisch wurde mit Wasser (1000 ml) verdünnt und 10 min lang gerührt und nachfolgend mit Ether (1 × 500 ml, 2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um die Titelverbindung (10,0 g) als ein blassgelbes Öl zu liefern, Siedepunkt 220–225°C/60 mmHg.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 5.10 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 194.
  • ZUBEREITUNG 20
  • 4-[(Methylamino)methyl]benzonitril
    Figure 01750001
  • 4-Cyanobenzaldehyd (12,0 g, 92,0 mmol), Methylamin (69 ml einer 2,0M-Lösung in Tetrahydrofuran, 137 mmol) und Magnesiumsulfat (45 g) wurden in Dichlormethan (300 ml) 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Methanol (200 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (4,10 g, 109 mmol) wurde vorsichtig unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (13,4 g) als ein blassgelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 147.
  • ZUBEREITUNG 21
  • 4-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}benzonitril
    Figure 01760001
  • Ein Gemisch aus 4-Cyanobenzaldehyd (14,1 g, 107 mmol), Ethanolamin (6,56 g, 107 mmol) und Toluol (100 ml) wurde 14 Stunden lang unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zur Entfernung von Wasser unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Triethylamin (16,3 ml, 117 mmol) und Chlortrimethylsilan (14,9 ml, 117 mmol) versetzt. Ein weißer Niederschlag bildete sich, und das Gemisch wurde nach 1-stündigem Rühren filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff (25,0 g) zurückzulassen. Der orangefarbene Feststoff wurde in Methanol (200 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (4,50 g, 122 mmol) wurde vorsichtig unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (12,0 g) als ein blassgelbes Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte, um einen gelben Feststoff zurückzulassen, m.p. <60°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.84 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 177.
  • ZUBEREITUNG 22
  • N-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin
    Figure 01770001
  • 3-(Methylamino)pyridin (327 mg, 3,04 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 28 (300 mg, 0,610 mmol) in Isopropanol (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:4:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.15 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.47 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 521.
  • ZUBEREITUNG 23
  • 3-Chlor-5-methyl-2,4-hexandion
    Figure 01770002
  • Chlortrimethylsilan (13,4 ml, 105 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, blassgelben Lösung von Tetrabutylammoniumiodid (566 mg, 1,53 mmol) in trockenem Acetonitril (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde in Eis gekühlt, und 5-Methylhexan-2,4-dion (4,50 g, 35,1 mmol) und dann trockenes Dimethylsulfoxid (7,47 ml, 105 mmol) wurden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, um eine gelbe Lösung zu erzeugen, die man langsam unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Tetrabutylammoniumbromid (566 mg, 1,75 mmol) wurden dann auf einmal zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, 10 Minuten lang gerührt und dann mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu rückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,00 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.25 (sept, 1H), 15.60 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 180.
  • ZUBEREITUNG 24
  • 5-(1-Acetyl-3-methyl-2-oxobutoxy)isophthalonitril
    Figure 01780001
  • Ein Gemisch des Dions aus Zubereitung 23 (1,12 g, 6,94 mmol), des Phenols aus Zubereitung 39 (1,00 g, 6,94 mmol), Caesiumcarbonat (2,25 g, 6,94 mmol) und Aceton (30 ml) wurde 4 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen braunen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde in 1M wässriger Salzsäure (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (580 mg) als einen gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.24 (sept, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 14.71 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 269.
  • ZUBEREITUNG 25
  • 5-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 01790001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 45 mg, 1,12 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Bromethoxy-t-butyldimethylsilan (270 mg, 1,12 mmol) und dem Pyrazol aus Beispiel 95 (250 mg, 0,930 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (50 ml) gequencht, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.02 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.19 (d, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.79 (sept, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 425.
  • ZUBEREITUNG 26
  • Di(tert.-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylimidodicarbonat und Di(tert.-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylimidodicarbonat
    Figure 01790002
  • Di-t-butyldicarbonat (14,0 g, 64,2 mmol) und 4,4-Dimethylaminopyridin (630 mg, 5,14 mmol) wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung der Amine aus Beispiel 283 (7,72 g, 25,7 mmol) in Acetonitril (128 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reakti onsgemisch wurde 14 Stunden lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (300 ml) wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindungen (12,3 g) in einem Verhältnis der Regioisomeren von 85:15 als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (größer, t, 3H), 1.15 (kleiner, t, 3H), 1.52 (größer, s, 18H), 1.52 (kleiner, s, 18H), 2.47 (größer, q, 2H), 2.56 (kleiner, q, 2H), 4.00 (größer, t, 2H), 4.00 (kleiner, t, 2H), 4.24 (größer, t, 2H), 4.24 (kleiner, t, 2H), 6.85 (größer, s, 2H), 6.85 (kleiner, s, 2H), 7.00 (größer, s, 1H), 7.00 (kleiner, s, 1H), 7.21 (größer, s, 1H), 7.25 (kleiner, s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 500.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31Cl2N3O5 erforderlich C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40%.
  • ZUBEREITUNG 27
  • 1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol
    Figure 01800001
  • Chlor-t-butyldimethylsilan (1,93 g, 12,8 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 1 (3,50 g, 11,6 mmol) und Imidazol (1,03 g, 15,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (23 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang gerührt, und Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (4,82 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.09 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 4.02 (q, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.88 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 415.
  • ZUBEREITUNG 28
  • 5-(Brommethyl)-1-(2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol
    Figure 01810001
  • N-Bromsuccinimid (640 mg, 3,60 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 27 (1,00 g, 2,40 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (15 ml) und Azobisisobutyronitril (20 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang unter Refluxieren erwähnt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (97:2,5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (300 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 495.
  • ZUBEREITUNG 29
  • 3-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01810002
  • Chlor-t-butyldimethylsilan (2,78 g, 18,5 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 114 (4,89 g, 16,8 mmol) und Imidazol (1,48 g, 21,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang gerührt, und Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,60 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = –0.02 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 4.06 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 408.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C20H28N3O2ClSi erforderlich C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35%.
  • ZUBEREITUNG 30
  • 3-{[5-(Brommethyl)-1-(2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-1H-pyrazol- 4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01820001
  • N-Bromsuccinimid (2,44 g, 13,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 29 (5,56 g, 13,7 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (50 ml) und Azobisisobutyronitril (20 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Dichlormethan (75:25, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,00 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.02 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 486.
  • ZUBEREITUNG 31
  • 3-{[5-(Aminomethyl)-1-(2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
    Figure 01820002
  • Das Bromid aus Zubereitung 30 (1,58 g, 3,26 mmol) wurde zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Isopropanol (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang gerührt, und man ließ es langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende gelbe Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (1,00 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.23 (s, 6H), 0.62 (s, 9H), 1.22 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 421.
  • ZUBEREITUNG 32
  • 1-Brom-3-chlor-5-methoxybenzol
    Figure 01830001
  • Natriummethoxid (2,20 ml einer 4,5M-Lösung in Methanol, 10,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-Fluor-3-chlor-5-brombenzol (1,00 g, 4,77 mmol) in Methanol (28 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang unter Refluxieren erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende gelbe Öl wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung (302 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.77 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrClO erforderlich C, 37,96; H, 2,73%.
  • ZUBEREITUNG 33
  • 3-Fluor-5-methoxybenzonitril
    Figure 01830002
  • Natriummethoxid (1,50 ml einer 4,5M-Lösung in Methanol, 7,10 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,5-Difluorbenzonitril (1,00 g, 7,10 mmol) in N,N- Dimethylformamid (36 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 14 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (40 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (4.18 mg) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.84 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 169.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF erforderlich C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27%.
  • ZUBEREITUNG 34
  • 3-Fluor-5-hydroxybenzonitril
    Figure 01840001
  • Bortrichlorid (1,65 ml einer 1,0M-Lösung in Dichlormethan, 1,65 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Nitrils aus Zubereitung 33 (100 mg, 0,660 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (268 mg, 0,728 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen, rührte es 2 Stunden lang und ließ es dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 14 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit Eis gequencht und nachfolgend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (40 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser (3 × 40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 138–139°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.81 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF erforderlich C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22%.
  • ZUBEREITUNG 35
  • 3-Chlor-5-methoxybenzonitril
    Figure 01850001
  • Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (174 mg, 0,150 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 32 (500 mg, 2,26 mmol) und Zinkcyanid (146 mg, 1,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang bei 100°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (380 mg) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.82 (3H, s), 7.04 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H6NOCl erforderlich C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36%.
  • ZUBEREITUNG 36
  • 3-Chlor-5-hydroxybenzonitril
    Figure 01850002
  • Bortrichlorid (26,0 ml einer 1,0M-Lösung in Dichlormethan, 26,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Nitrils aus Zubereitung 35 (1,80 g, 10,0 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (4,36 g, 11,0 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 14 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit Eis gequencht und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (900 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.12 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCl erforderlich C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12%.
  • ZUBEREITUNG 37
  • 1,3-Dibrom-5-methoxybenzol
    Figure 01860001
  • Natriummethoxid (8,80 ml einer 4,5M-Lösung in Methanol, 41,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dibromfluorbenzol (5,00 g, 19,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (95 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte es 1 Stunde lang und engte es unter reduziertem Druck ein. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die resultierende Lösung mit Wasser (3 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (5,13 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.79 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.26 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 266.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 erforderlich C, 31,62; H, 2,27%.
  • ZUBEREITUNG 38
  • 3,5-Dicyanomethoxybenzol
    Figure 01860002
  • Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (6,53 g, 7,15 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung des Bromids aus Zubereitung 37 (38,0 g, 143 mmol) und Zinkcyanid (20,0 g, 172 mmol) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang auf 100°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (1500 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit Toluol (1000 ml) verrieben, um die Titelverbindung (18,0 g) als einen beigefarbenen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.83 (3H, s), 7.31 (2H, s), 7.48 (1H, s).
  • ZUBEREITUNG 39
  • 3,5-Dicyanohydroxybenzol
    Figure 01870001
  • Das Nitril aus Zubereitung 38 (9,60 g, 60,7 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Aluminiumtrichlorid (32,4 g, 243 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wurde auf 45°C erwärmt und 6 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig auf Eis (450 ml) gegossen. Konzentrierte Salzsäure (450 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die resultierende Suspension 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, um die Titelverbindung (7,83 g) als einen beigefarbenen Feststoff zu liefern, der nach 1H-NMR und Mikroanalyse ungefähr 11% Ausgangsmaterial enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
  • ZUBEREITUNG 40
  • 3-Methoxy-5-methylphenyltrifluormethansulfonat
    Figure 01870002
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,02 ml, 12,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-5-methylphenol (1,50 g, 10,9 mmol) in Pyridin (20 ml) bei –20°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, 90 Minuten lang gerührt und erneut auf –20°C abgekühlt. Tropfenweise wurde mehr Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,01 ml, 6,00 mmol) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte es 14 Stunden lang und goss es vorsichtig in Wasser (100 ml). Die wässrige Phase wurde mit Ether (150 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 75 ml), 0,2M Salzsäure (3 × 75 ml), 1,0M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 75 ml), Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (2,86 g) als ein blassbraunes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 41
  • 3-Methoxy-5-methylbenzonitril
    Figure 01880001
  • Das Triflat aus Zubereitung 40 (1,94 g, 7,10 mmol), Dibrombis(triphenylphosphin)nickel (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (331 mg, 0,590 mmol) und Kaliumcyanid (1,38 g, 21,3 mmol) wurden hintereinander zu einer gerührten Suspension von Rieke®-Zink (bezogen von der Aldrich Chemical Company als eine Suspension; 5 g Zink in 100 ml Tetrahydrofuran) (74 mg, 1,14 mmol) in Acetonitril (4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang auf 75°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zwischen Ether (200 ml) und Wasser (150 ml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein blassbraunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (85:15, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (815 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.34 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.04 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 42
  • 3-Hydroxy-5-methylbenzonitril
    Figure 01880002
  • Bortrichlorid (17,6 ml einer 1,0M-Lösung in Dichlormethan, 17,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Nitrils aus Zubereitung 41 (866 mg, 5,88 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (2,61 g, 7,05 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 20 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit Eis gequenscht und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (50:50, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (677 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.32 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNGEN 43 BIS 46
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01890001
    wurden mit einer zu der aus Zubereitung 9 ähnlichen Methode unter Verwendung des jeweiligen Phenol-Ausgangsmaterials und des Chlorids aus Zubereitung 2 hergestellt.
  • Figure 01900001
  • ZUBEREITUNG 47
  • 1-Cyclopropyl-1,3-pentandion
    Figure 01910001
  • Eine gerührte Lösung von Magnesiumspänen (1,83 g, 75,0 mmol) in Methanol (85 ml) wurde 90 Minuten lang unter Refluxieren erwärmt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine Lösung von 3-Ketopentansäure (17,4 g, 150,0 mmol) in Methanol (15 ml) wurde zugesetzt. Die weiße Suspension löste sich auf, um eine blassgelbe Lösung zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst wurde. In einem separaten Kolben wurde Carbonyldiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol) portionsweise zu einer gerührten Lösung von Cyclopropancarbonsäure (6,46 g, 75,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang gerührt, und dann wurde das vorher hergestellte Magnesiumsalz tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang gerührt und dann in 1,0M Salzsäure (150 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (9,33 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Keto- und Enol-Formen vorhanden mit Enol als der größeren Komponente; Enol-Signale δ = 1.00 (m, 7H), 1.60 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 15.62 (s, 1H); Keto-Signale δ = 1.00 (m, 7H), 2.01 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.68 (s, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 139.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 68,35; H, 8,72. C8H12O2 erforderlich C, 68,55; H, 8,63%.
  • ZUBEREITUNG 48
  • Die Verbindung der folgenden tabellarisierten Zubereitung der allgemeinen Formel:
    Figure 01910002
    wurde mit einer zu der aus Zubereitung 47 ähnlichen Methode unter Verwendung der geeigneten Ketosäure- und Carbonsäure-Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Zubereitungs-Nr. R R' LRMS Analytische Daten
    48 iPr Et m/z [M–H+] 141. (Elektrospray) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Keto- und Enol-Formen vorhanden, wobei die Enol-Form der größere Anteil ist δ = 1.12 (m, 18H, Keto und Enol), 2.32 (m, 4H, Keto und Enol), 2.49 (m, 2H, Keto und Enol), 3.61 (s, 2H, Keto), 5.49 (s, 1H, Enol), 15.52 (s, 1H, Enol). Mikroanalyse: Gefunden: C, 67,22; H, 9,95. C8H14O2 erforderlich C, 67,57; H, 9,92%.
  • ZUBEREITUNGEN 49 BIS 51
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01920001
    wurden mit einer zu der aus Zubereitung 2 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Diketon-Ausgangsmaterials hergestellt.
  • Figure 01930001
  • ZUBEREITUNGEN 52 BIS 54
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01940001
    wurden mit einer zu der aus Zubereitung 9 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Diketon-Ausgangsmaterials und des Phenols aus Zubereitung 39 hergestellt.
  • Figure 01950001
  • ZUBEREITUNG 55
  • 4-(Aminomethyl)benzamid
    Figure 01960001
  • Gepulvertes Kaliumhydroxid (340 mg, 6 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von 4-(Aminomethyl)benzonitril (200 mg, 1,5 mmol) in 2-Methyl-2-Propanol (20 ml) unter Refluxieren unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang zum Refluxieren erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (150 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 3.85 (s, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 151.
  • ZUBEREITUNG 56
  • 3-Oxopentansäure
    Figure 01960002
  • Natriumhydroxid (54 g, 1,35 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 3-Oxopentansäuremethylester (80 g, 0,62 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml) und Wasser (300 ml) bei 0°C gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 18 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (500 ml) gewaschen, und die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure (140 ml) bei 0°C auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (44 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.49 (s, 2H).
  • ZUBEREITUNG 57
  • 3-(Benzyloxy)propansäure
    Figure 01960003
  • Natriummetall (249 mg, 10,8 mmol) wurde zu Benzylalkohol (30 g, 278 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Methylacrylat (25,9 ml, 259 mmol) wurde nachfolgend tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (200 ml) wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde in Ethanol (300 ml) gelöst, und 1M wässrige Natriumhydroxidlösung (300 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Ethanol unter reduziertem Druck entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit 2N wässriger Salzsäure (150 ml) angesäuert, mit Dichlormethan (2 × 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde in 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (300 ml) gelöst, mit Diethylether (300 ml) gewaschen, und die wässrige Phase wurde unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (44,4 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.67 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.18 (m, 5H).
  • ZUBEREITUNG 58
  • (4Z)-1-(Benzyloxy)-5-hydroxy-4-hepten-3-on
    Figure 01970001
  • Eine Suspension von Magnesiumspänen (1,74 g, 71,6 mmol) in Methanol (85 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Stickstoff zum Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die β-Ketosäure aus Zubereitung 56 (16,6 g, 143 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Magnesiumsalz der Säure als einen weißen Feststoff zu ergeben. In der Zwischenzeit wurde die Säure aus Zubereitung 57 (12,9 g, 71,6 mmol) in Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und Carbonyldiimidazol (12,8 g, 78,8 mmol) wurde portionsweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Dies wurde 1 Stunde lang gerührt, und das Magnesiumsalz von oben wurde als eine Lösung in Dimethylformamid (50 ml) zugesetzt. Eine Gasentwicklung wurde beobachtet, und man ließ das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst, mit 0,5M wässriger Salzsäure (250 ml), die Methanol (10 ml) enthielt, gewaschen, und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml), die Methanol (20 ml) enthielt, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (12,0 g) als ein orangefarbenes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 3H), 2.33 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.13 (m, 5H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 257.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 71,77; H, 7,74. C14H18O3 erforderlich C, 71,76; H, 7,69%.
  • ZUBEREITUNG 59
  • (4E)-1-(Benzyloxy)-4-chlor-5-hydroxy-4-hepten-3-on
    Figure 01980001
  • Trimethylsilylchlorid (10 ml, 51,3 mmol) wurde zu einer Lösung des Enols aus Zubereitung 58 (4,0 g, 17,1 mmol) in Acetonitril (25 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Dimethylsulfoxid (3,6 ml, 51,3 mmol) und danach tert.-Butylammoniumbromid (275 mg, 0,85 mmol) wurden dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Diethylether (100 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene rosafarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,76 g) als ein rosafarbenes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 15.49 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 291.
  • ZUBEREITUNG 60
  • 3-({(1E)-1-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-1-butenyl}oxy)-5-fluorbenzonitril
    Figure 01990001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 1,92 g, 48,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Phenols aus Zubereitung 34 (8,80 g, 48,0 mmol) in Tetrahydrofuran (450 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Enol aus Zubereitung 59 (12,9 g, 48,0 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) und 2N wässriger Salzsäure (40 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Pentan (10:90, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,80 g) als ein orangefarbenes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 14.50 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 392.
  • ZUBEREITUNG 61
  • 5-({(1E)-1-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-1-butenyl}oxy)isophthalonitril
    Figure 01990002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 412 mg, 12,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Phenols aus Zubereitung 39 (1,48 g, 10,3 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) unter Stickstoffbei Raumtemperatur gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Enol aus Zubereitung 59 (2,76 g, 10,3 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Wasser (100 ml) und 2N wässrige Salzsäure (10 ml) wurden vorsichtig zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Sili cagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,00 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 375.
  • ZUBEREITUNG 62
  • 3-{[1-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
    Figure 02000001
  • Imidazol (477 mg, 7,02 mmol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (977 mg, 6,48 mmol) wurden hintereinander zu einer Lösung des Alkohols aus Beispiel 117 (1,65 g, 5,40 mmol) in Dimethylformamid (11 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (99:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,12 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.99 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 419.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2Si·0,06CH2Cl2 erforderlich C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94%.
  • ZUBEREITUNG 63
  • 3-({3‚5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
    Figure 02010001
  • p-Toluolsulfonsäure (32 mg, 0,17 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Beispiel 117 (5,04 g, 16,6 mmol) und Dihydropyran (7,57 ml, 83 mmol) in Dichlormethan (65 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, es blieb jedoch immer noch Ausgangsmaterial zurück, so dass ein weiterer Anteil p-Toluolsulfonsäure (284 mg, 1,49 mmol) zugesetzt wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (90 ml) verdünnt und mit einer gemischten wässrigen Lösung (Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (25 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml)) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 60 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (6,31 g) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (m, 6H), 1.52 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.51 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.22 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 388.
  • ZUBEREITUNG 64
  • 3-({3,5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzamid
    Figure 02010002
  • Caesiumcarbonat (269 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Methyl-3-pyrazolin-5-on (74 mg, 0,75 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Arylfluorid aus Zubereitung 63 (291 mg, 0,75 mmol), das in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst worden war, wurde nachfolgend zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (7 ml) verdünnt und mit Diethylether (12 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3,5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die unerwartete Titelverbindung (108 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (m, 6H), 1.56 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.15 (m, 2H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 406.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97. C21H28FN3O4·0,08CH2Cl2·0,32H2O erforderlich C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05%.
  • ZUBEREITUNG 65
  • 3-({3,5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzonitril
    Figure 02020001
  • Caesiumcarbonat (269 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung von Pyrazol (51 mg, 0,75 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Arylfluorid aus Zubereitung 63 (291 mg, 0,75 mmol), das in trockenem Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst worden war, wurde nachfolgend zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (7 ml) verdünnt und mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 100:0 auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (55 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (m, 6H), 1.58 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 436, [MNa+] 458.
    HRMS: [MH+] Gefunden 436,2352. C24H30N5O3 erforderlich 436,2343.
    [MNa+] Gefunden 458,2168. C24H29N5O3Na erforderlich 458,2162.
  • ZUBEREITUNGEN 66–68
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel
    Figure 02030001
    wurde mit einer zu der aus Zubereitung 65 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Heterocyclus als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Figure 02030002
    Figure 02040001
    • 1 Das zur Flashsäulenchromatographie-Reinigung dieser Verbindung verwendete Eluens war Dichlormethan:Methanol (Änderung von 99:1 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen).
  • ZUBEREITUNG 69
  • tert.-Butyl-3-{4-(3,5-dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-1-azetidincarboxylat
    Figure 02040002
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 33 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 122 (200 mg, 0,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. 3-Iodazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (234 mg, 0,82 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (0,2 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) verteilt, und die organische Phase wurde unter Verwendung eines Filtereinsatzes mit einer 5 μM großen Whatman PTFE-Fritte isoliert und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Ethylacetat:Pentan (20:80, dann 25:75, dann 34:66, dann 50:50, dann 75:25, dann 100:0, jeweils auf das Volumen bezogen) unter Änderung auf Ethylacetat:Methanol (10:1, auf das Volumen bezogen), dann Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, dann 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (189 mg) als ein blassgelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.03–1.17 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.39–2.52 (m, 4H), 4.32 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 422, [MNa+] 444.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5O3·0,18H2O erforderlich C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49%.
  • ZUBEREITUNG 70
  • 5-({3,5-Diethyl-1-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-isophthalonitril
    Figure 02050001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 33 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Lösung des Pyrazols aus Beispiel 122 (200 mg, 0,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. 2-(3-Brompropoxy)tetrahydropyran (184 mg, 0,82 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (0,2 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) verteilt, und die organische Phase wurde unter Verwendung eines Filtereinsatzes mit einer 5 μM großen Whatman PTFE-Fritte isoliert und nachfolgend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Ethylacetat:Pentan (20:80, dann 25:75, dann 34:66, dann 50:50, dann 75:25, dann 100:0, jeweils auf das Volumen bezogen) unter Änderung auf Ethylacetat:Methanol (10:1, auf das Volumen bezogen), dann Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:1, dann 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (238 mg) als ein blassgelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.47–1.63 (m, 2H), 1.66–1.88 (m, 2H), 2.15 (dd, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 3.37–3.55 (m, 2H), 3.75–3.90 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H).
    LRMS (Elektro): m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3·0,36H2O erforderlich C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50%.
  • ZUBEREITUNG 71
  • 3-[(Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril
    Figure 02060001
  • Das Phenol aus Zubereitung 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-Chlor-2,4-pentandion (7,10 g, 72,7 mmol) und Caesiumcarbonat (23,6 g, 72,9 mmol) wurden in Aceton (100 ml) unter Stickstoff 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1N wässrige Salzsäure (50 ml) wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene gelbe Öl wurde in Methanol (100 ml) gelöst, Hydrazin (5,3 ml, 109 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dimethylformamid (50 ml) bei 0°C gelöst. Acetylchlorid (5,1 ml, 72,0 mmol) wurde langsam zugesetzt, und nachfolgend wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 2,8 g, 72,0 mmol) portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, und gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Nach 18-stündigem Stehen hatte sich ein Feststoff innerhalb des Öls gebildet, der durch Filtration und Waschen mit Diethylether (50 ml) isoliert wurde, um die Titelverbindung (3,50 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, m.p. 109–111°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (d, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 273.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. C14H12N3O2F erforderlich C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38%.
  • ZUBEREITUNGEN 72–74
  • Die tabellarisierten Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 02070001
    wurden mit einer zu der aus Zubereitung 71 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Phenols als das Ausgangsmaterial hergestellt.
    Zubereitungs-Nr. (Ausgangsmaterial-Zubereitungs-Nr.) R' Analytische Daten
    72 (39) CN m.p. 204–206°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.58 (s, 1H). LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 281. Mikroanalyse: Gefunden: C, 63,30; H, 4,25; N, 19,59. C15H12N4O2·0,30H2O erforderlich C, 63,06; H, 4,45; N, 19,61%.
    731 (42) Me m.p. 152–154°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 270. Mikroanalyse: Gefunden: C, 66,67; H, 5,71; N, 15,25. C15H15N3O2 erforderlich C, 66,9; H, 5,61; N, 15,60%.
    742 (Kommerziell) H m.p. 131–133°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 1H). LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 278. Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,87; H, 5,11; N, 16,33. C14H13N3O2 erforderlich C, 65,87; H, 5,13; N, 14,46%.
    • 1 Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (10:90, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
    • 2 Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (Änderung von 10:90 auf 20:80, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
  • ZUBEREITUNG 75
  • 3-{[1-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
    Figure 02080001
  • Das Pyrazol aus Zubereitung 71 (1,00 g, 3,66 mmol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde entgast, indem man 20 Minuten lang bei Raumtemperatur Stickstoff durchperlen ließ. N-Bromsuccinimid (973 mg, 5,49 mmol) und nachfolgend 2,2'-Azobisisobutyronitril (30 mg) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,30 g) als ein blassgelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.08 (d, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [M-BrH+] 272.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44. C14H11BrN3O2F·1,05H2O erforderlich C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32%.
  • ZUBEREITUNGEN 76–78
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel
    Figure 02090001
    wurden mit einer zu der aus Zubereitung 75 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Pyrazols als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Zubereitungs-Nr. (Ausgangsmaterial-Zubereitungs-Nr.) R Analytische Daten
    76 (72) CN m.p. 132–134 °C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.63 (s, 1H). Mikroanalyse: Gefunden: C, 47,65; H, 3,03; N, 14,79. C15H11BrN4O2·0,93H2O erforderlich C, 47,92; H, 3,45; N, 14,90%.
    771,2 (73) Me m.p. 107–109°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (s, 1H). Mikroanalyse: Gefunden: C, 50,34; H, 3,89; N, 11,58. C15H14BrN3O2·0,40H2O erforderlich C, 50,69; H, 4,20; N, 11,82%.
    781,3 (74) H m.p. 120–124°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (m, 1H). Mikroanalyse: Gefunden: C, 49,01; H, 3,47; N, 12,14. C14H12BrN3O2·0,50H2O erforderlich C, 49,00; H, 3,82; N, 12,24%.
    • 1 Ein weiterer Anteil 2,2'-Azobisisobutyronitril (30 mg) wurde dieser Reaktion zugesetzt, und das Refluxieren wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt.
    • 2 Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Ethylacetat:Pentan (0:100, dann 2:98, dann 5:95, dann 10:90, dann 15:85, dann 30:70, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
    • 3 Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan (Änderung von 10:90 auf 20:80, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde.
  • ZUBEREITUNG 79
  • 3-Cyanobenzamid
    Figure 02100001
  • Eine 0,88 Ammoniaklösung (30 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 3-Cyanobenzoylchlorid (10 g, 60,3 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser (50 ml) und dann mit Diethylether (50 ml) gewaschen, einer azeotropen Destillation mit Toluol unterzogen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (9 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.62 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.18 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 80
  • 3-(Aminomethyl)benzamid
    Figure 02100002
  • Das Nitril aus Zubereitung 79 (6,4 g, 43,8 mmol) wurde in Essigsäure (60 ml) suspendiert, und 10% Palladium auf Kohle (100 mg) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur unter einen Druck von 60 psi gesetzt und 18 Stunden lang gerührt. Es blieb Ausgangsmaterial zurück, so dass ein weiterer Anteil von 10% Palladium auf Kohle (500 mg) zugesetzt wurde und die Vorgehensweise wiederholt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel filtriert, wobei mit Essigsäure gewaschen wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer azeotropen Destillation mit Toluol unterzogen und durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (Änderung von 100:0:0 auf 90:10:1 und dann auf 85:15:1,5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,3 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 3.83 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 81
  • 2-Chlor-1,3-dicyclopropyl-1,3-propandion
    Figure 02110001
  • Trimethylsilylchlorid (16,6 ml, 130 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von tert.-Butylammoniumbromid (0,70 g, 2,17 mmol) in Acetonitril (50 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. 1,3-Dicyclopropylpropan-1,3-dion (Referenz: WO98155438 ) (6,62 g, 43,5 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde nachfolgend zugesetzt, wonach tropfenweise Dimethylsulfoxid (9,25 ml, 130 mmol) zugegeben wurde, und man ließ das Reaktionsgemisch im Verlauf von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt, mit Diethylether (3 × 35 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Diethylether (95:5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (3,76 g) als ein Öl zu ergeben, das ein 80:20-Gemisch der Enol:Keto-Formen war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02 (m, 4H), 1.17 (m, 4H), 2.24 (m, 0,2H), 2.39 (m, 0,8H), 5.05 (s, 0,2H), 16.34 (s, 0,8H).
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,59; H, 5,89. C9H11ClO2·0,02CH2Cl2 erforderlich C, 57,92; H, 5,94%.
  • ZUBEREITUNG 82
  • 5-[2-Cyclopropyl-1-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxoethoxy]isophthalonitril
    Figure 02110002
  • Caesiumcarbonat (1,97 g, 6,06 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Phenols aus Zubereitung 39 (0,865 g, 6,00 mmol) in Aceton (24 ml) unter Stickstoff und unter Refluxieren gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde das Diketon aus Zubereitung 81 (1,12 g, 6,00 mmol) in Aceton (6 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wurde mit 2N wässriger Salzsäure angesäuert, mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde über Magnesi umsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Pentan:Ethylacetat (Änderung von 95:5 auf 90:10 und dann auf 80:20, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,03 g) als einen weißen Feststoff zu liefern, der als das Enol-Tautomer vorlag, m.p. 135–137°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.93 (m, 4H), 1.19 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 15.25 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 293.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. C17H14N2O3 erforderlich C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52%.
  • ZUBEREITUNG 83
  • 3-Oxobutansäure
    Figure 02120001
  • Natriumhydroxid (37,9 g, 0,947 mol) wurde in Wasser (770 ml) gelöst, und eine Lösung von 3-Oxobutansäuremethylester (100 g, 0,861 mol) wurde im Verlauf von 20 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, mit Ammoniumsulfat (700 g) gequencht und langsam mit einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (21,5 ml) in Wasser (250 ml) unter Eiskühlung angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (6 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (58,2 g) als ein blassgelbes Öl zu liefern, welches ein Gemisch aus Keto-Enol-Tautomeren war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.00 (s, 3H-Enol), 2.30 (s, 3H-Keto), 3.51 (s, 2H-Keto), 5.02 (s, 1H-Enol).
  • ZUBEREITUNG 84
  • 1-Cyclopropyl-1,3-butandion
    Figure 02120002
  • Magnesiumspäne (3,04 g, 125 mmol), die in Methanol (145 ml) suspendiert worden waren, wurden 1 Stunde lang unter Stickstoff zum Refluxieren erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die β-Ketosäure aus Zubereitung 83 (25,5 g, 250 mmol), die in Methanol (25 ml) gelöst worden war, wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Magnesiumsalz der Säure zu ergeben. In der Zwischenzeit wurde Cyclopropancarbonsäure (9,91 ml, 125 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und Carbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff portionsweise zugesetzt. Dies wurde 1,5 Stunden lang gerührt, und das Magnesiumsalz von oben wurde als eine Lösung in Dimethylformamid (100 ml) bei 0°C zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 92 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren, und das Gemisch wurde in 2M wässrige Salzsäure (85 ml) gegossen und nachfolgend mit Wasser (170 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (6 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Diethylether (Änderung von 100:0 auf 90:10 und dann auf 80:20, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (7,39 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.83–0.95 (m, 2H), 1.06–1.10 (m, 2H), 1.54–1.63 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MNa+] 149.
  • ZUBEREITUNG 85
  • 2-Chlor-1-cyclopropyl-1,3-butandion
    Figure 02130001
  • Trimethylsilylchlorid (18,9 ml, 174 mmol) wurde zu einer Lösung von tert.-Butylammoniumbromid (932 mg, 2,89 mmol) in trockenem Acetonitril (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Das Diketon aus Zubereitung 84 (7,3 g, 57,9 mmol) in Acetonitril (36 ml) wurde dann zugesetzt, und nachfolgend wurde trockenes Dimethylsulfoxid (12,3 ml, 174 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt, und das Gemisch wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, mit Diethylether (2 × 200 ml und 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Diethylether (Änderung von 100:0 auf 95:5 und dann auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (5,76 g) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99–1.08 (m, 2H), 1.15–1.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.38–2.46 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 159.
  • ZUBEREITUNG 86
  • 3-[1-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxopropoxy]-5-methylbenzonitril
    Figure 02140001
  • Caesiumcarbonat (2,45 g, 8,30 mmol) und das Phenol aus Zubereitung 42 (1 g, 7,50 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung des Diketons aus Zubereitung 85 (1,3 g, 8,30 mmol) in Aceton (44 ml) unter Stickstoff bei 60°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser gequenscht, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wurde mit 1N wässriger Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (85:15, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,03 g) als einen blassroten Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.85 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 256.
  • ZUBEREITUNG 87
  • 4-(3,5-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol
    Figure 02140002
  • p-Toluolsulfonsäure (360 mg, 1,89 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Beispiel 38 (5,6 g, 18,9 mmol) und Dihydropyran (8,62 ml, 94,5 mmol) in Dichlormethan (75 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit einer gemischten wässrigen Lösung (Wasser (60 ml), Kochsalzlösung (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml)) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 60 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98:2, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (6,31 g) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.57 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.39 (m, 3H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 381.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 62,16; H, 6,92; N, 7,16. C20H26N2O3·0,09CH2Cl2 erforderlich C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22%.
  • ZUBEREITUNG 88
  • 4-[3,5-Di-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-3,5-diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol
    Figure 02150001
    • und
  • ZUBEREITUNG 89
  • 3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol
    Figure 02150002
  • Caesiumcarbonat (538 mg, 1,65 mmol) wurde zu einer Lösung von Pyrazol (102 mg, 1,50 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (2 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Aryldifluorid aus Zubereitung 87 (570 mg, 1,50 mmol), das in trockenem Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst worden war, wurde nachfolgend zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Etwas Ausgangsmaterial blieb zurück, so dass der Rückstand in Dimethylsulfoxid (12 ml) aufgelöst wurde, und Pyrazol (510 mg, 7,50 mmol) und nachfolgend Caesiumcarbonat (2,5 g, 7,66 mmol) zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (6 ml) verdünnt, mit Diethylether (20 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten aus Dichlormethan:Methanol (Änderung von 100:0 auf 96:4, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde. Dies ergab zwei Fraktionen, wobei die erste ein einziges Produkt (am wenigsten polar) und die andere ein Gemisch aus zwei Produkten war. Die zweite Fraktion wurde erneut gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Acetonitril (Änderung von 93:7 auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um das am stärksten polare Produkt zu liefern.
  • Am wenigsten polares Produkt – Zubereitung 88 (254 mg)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.67 (s, 3H), 7.90 (s, 2H).
    • LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 477, [MNa+] 499.
    • HRMS: [MH+] Gefunden 477,2612. C26H33N6O3 erforderlich 477,2609.
  • Am stärksten polares Produkt – Zubereitung 89 (37,7 mg)
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 1.46 (m, 6H), 2.43 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.51 (s, 1H), 6.42 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
    • LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 429.
  • ZUBEREITUNG 90
  • 3-({3,5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-methoxybenzonitril
    Figure 02170001
  • Natriummethoxid (25% G/V in Methanol, 230 μl, 1,00 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Arylfluorids aus Zubereitung 63 (387 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (97:3, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (400 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.49 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.77 (m + s, 4H), 4.07 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 400.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42. C22H29N3O4·0,04CH2Cl2 erforderlich C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43%.
  • ZUBEREITUNG 91
  • 3-(1-Acetyl-3-methyl-2-oxobutoxy)-5-methylbenzonitril
    Figure 02170002
  • Caesiumcarbonat (1,50 g, 4,61 mmol) und das Phenol aus Zubereitung 42 (609 mg, 4,61 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung des Diketons aus Zubereitung 23 (750 mg, 4,61 mmol) in Aceton (23 ml) bei 50°C unter Stickstoff gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) gequencht, und das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wur de durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (90:10, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (544 mg) zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.19 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNH4 +] 277.
  • ZUBEREITUNG 92
  • [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]essigsäure
    Figure 02180001
  • Das Pyrazol aus Beispiel 208 (400 mg, 1,41 mmol) wurde 14 Stunden lang in konzentrierter Salzsäure (20 ml) bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (50 ml) und 1N wässriger Salzsäure (50 ml) gelöst, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organischen Komponenten wurden mit 1N wässriger Salzsäure (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (400 mg) als einen blassgelben Feststoff zu liefern, m.p. 156–158°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.02 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 303.
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10Cl2N2O3 erforderlich C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30%.
  • ZUBEREITUNG 93
  • 3-({3,5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-(methylsulfanyl)benzonitril
    Figure 02180002
  • Natriumthiomethoxid (180 mg, 2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Arylfluorids aus Zubereitung 63 (774 mg, 2,00 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang gerührt, bevor es 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt wurde. Ein zweiter Teil Natriumthiomethoxid (90 mg, 1 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (97:3, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (700 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 1.52 (m, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (q, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H),
    LRMS (APCl+): m/z [MH+] 416.
  • ZUBEREITUNG 94
  • 3-({3,5-Diethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril
    Figure 02190001
  • Zu einer gerührten Lösung von N,N-Dimethylethanolamin (83 μl, 0,83 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde Natriumhydrid (36 mg einer Dispersion mit 60 Gew.-% in Öl, 0,90 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung des Arylfluorids aus Zubereitung 63 (291 mg, 0,75 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (12 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 7 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel ge reinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 99:1 auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (180 mg) als ein Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.55 (q, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.79 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 457.
    HRMS: [MH+] 457,2810. C25H37N4O4 erfordert 457,2810.
  • ZUBEREITUNGEN 95–97
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel
    Figure 02200001
    wurde mit einer zu der Zubereitung 94 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Alkohols als das Ausgangsmaterial durchgeführt.
    Zubereitungs-Nr. (Ausgangsmaterial-Zubereitungs-Nr.) R Analytische Daten
    95 (63) CH2CH2 NHMe 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.54 (m, 5H), 3.04 (t, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.81 (s, 1H). LRMS (Elektrospray): m/z [MH+] 443 HRMS: [MH+] 443,2654. C24H35N4O4 erforderlich 443,2653.
    96 (63) CH2CONH2 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 1.48 (m, 6H), 2.43 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 5.54 (breites s, 1H), 6.37 (breites s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (s, 2H). LRMS (Elektrospray): m/z 465 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C23H31N4O5 erforderlich 443,2289.
  • 97 (63) CH2CH2OCH3 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.79 (s, 1H). LRMS (Elektrospray): m/z 466 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C24H34N3O5 erforderlich 443,2289.
  • ZUBEREITUNG 98
  • 5-Methyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ol
    Figure 02210001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-ol (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku – Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51, 139–49) in Dichlormethan (10 ml) und Ethylacetat (4 ml) wurde para-Toluolsulfonsäure (27 mg, 0,14 mmol) und nachfolgend 3,4-Dihydro-2H-pyran (340 μl, 3,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (60:40, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (560 mg) als weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.60 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (breites s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 293.
  • ZUBEREITUNG 99
  • 3-Fluor-5-{[5-methyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
    Figure 02210002
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols (214 mg, 0,73 mmol) aus Zubereitung 98 in Dimethylformamid (0,7 ml) wurden 3,5-Difluorbenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) und Kaliumcarbonat (304 mg, 2,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Kochsalzlösung (20 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Komponente wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (20 ml) gwaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (80:20, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (267 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.50 (breites s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (d, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M–H+] 412.
  • ZUBEREITUNG 100
  • 3-Cyano-5-[(3,5-diethyl-1-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzamid
    Figure 02220001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 261 (193 mg, 0,49 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 2M wässrige Natriumhydroxidlösung (8,7 μl, 0,49 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein zweiter Teil 2M Natriumhydroxidlösung (8,7 μl, 0,49 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 65°C erwärmt. 6M wässrige Natriumhydroxidlösung (100 μl) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser (75 ml) verdünnt, unter Verwendung von 2M wässriger Salzsäurelösung auf pH 7 neutralisiert und mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Komponenten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Rohproduktgemisch zu ergeben, welches durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol (100:0, 98:2, 96,5:3,5, dann 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (60 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.55 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.94 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
  • ZUBEREITUNG 101
  • 5-{(1-Acetyl-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril
    Figure 02230001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 122 (3,0 g, 11,3 mmol) in Dimethylformamid (45 ml) wurde bei 0°C Acetylchlorid (1,2 ml, 17,0 mmol) und nachfolgend Natriumhydrid (678 mg einer Dispersion mit 60 Gew.-% in Öl, 17,0 mmol) portionsweise zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (4 ml) gequencht und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen orangefarbenen Rückstand zu ergeben. Dieses Material wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Komponente wurde mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor sie unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (100:0, 99:1, dann 98:2, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,67 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.85 (q, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 331 [M+Na+].
  • ZUBEREITUNG 102
  • 5-{[1-Acetyl-3-(1-bromethyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril
    Figure 02230002
  • Eine Lösung des Pyrazols aus Zubereitung 101 (881 mg, 2,86 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (12 ml) wurde entgast, indem 20 Minuten lang ein Stickstoffstrom durch die Lö sung geführt wurde. N-Bromsuccinimid (763 mg, 4,28 mmol) und dann AIBN (30 mg) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf 85°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (ein Gradient von 100:0 bis 67:33, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (348 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 2.00 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.95 (q, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.60 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 283 [MH+].
  • ZUBEREITUNG 103
  • 5-({5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)isophthalonitril
    Figure 02240001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 263 (197 mg, 0,70 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde bei 0°C 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (105 μl, 0,70 mmol) und nachfolgend Natriumhydrid (31 mg, 0,77 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (0,5 ml) gequencht und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 100:0 auf 95:5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (84 mg) als einen weißen Schaum zu liefern, der sich beim Stehen zu einem Öl zurückbildet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.65 (m, 6H), 2.59 (q, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.55 (s, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 411 [MH+].
  • ZUBEREITUNG 104
  • 3-Cyano-5-[(3,5-diethyl-1-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 02250001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyrazols aus Beispiel 261 (1,5 g, 3,76 mmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (200 mg, 1,88 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (262 mg, 3,76 mmol) in Wasser (7,5 ml) gegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (40 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organischen Komponenten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 100:0 auf 96:4, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,13 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 2.42 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.77 (breites s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 2H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 432 [MH+].
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C21H26N4O4+0,4H2O erforderlich C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96%.
  • ZUBEREITUNG 105
  • 3-[(3,5-Diethyl-1-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-[5-(trifluormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitril
    Figure 02250002
  • Zu einer gerührten Lösung des Amidoxims aus Zubereitung 104 (300 mg, 0,70 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (118 μl, 0,83 mmol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang auf 110°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 2M wässriger HCl-Lösung (6 ml) und Dichlormethan (6 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (ein Gradient von 100:0 auf 90:10, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (259 mg) als ein farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 532 (MH+)
  • ZUBEREITUNGEN 106–108
  • Die Herstellung der folgenden tabellarisierten Zubereitungen der allgemeinen Formel
    Figure 02260001
    wurde mit einer zu der aus Zubereitung 105 ähnlichen Methode unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids als Acylierungsmittel anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt.
    Zubereitungs-Nr. R Analytische Daten
    106 Me 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 2.46 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). LRMS (Elektrospray): m/z 478 [M+Na+] Mikroanalyse: Gefunden: C, 59,91; H, 6,27; N, 15,38. C23H29N5O5+0,3H2O erforderlich C, 59,94; H, 6,475; N, 15,19%.
    107 Et 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (m, 6H), 1.44 (t, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.48 (q, 2H), 2.98 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). LRMS (Elektrospray): m/z 492 (M+Na+)
    108 'Pr 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (m, 6H), 1.49 (d, 6H), 2.44 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 3.30 (sept, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.02 (m, 1H). LRMS (electrospray): m/z 506 (M+Na+) Mikroanalyse: Gefunden: C, 61,87; H, 6,76; N, 14,62. C25H33N5O5 erforderlich C, 62,10; H, 6,88; N, 14,48%.
  • ZUBEREITUNG 109
  • Ethyl-5-{[(tert.-butoxycarbonyl)amino]methyl}nicotinat
    Figure 02270001
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-5-cyanonicotinat (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen der Chemie, 1959, 621, 106–136) in Ethanol (200 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (3,4 ml) und nachfolgend 5% Palladium auf Kohle (300 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,880 Ammoniak (ein Gradient von 95:5:0,5 auf 85:5:1,5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um das intermediäre Amin (2,1 g) als einen gelben öligen Feststoff zu liefern. Dieses Material (2,1 g, 11,7 mmol) wurde in Dichlormethan (22 ml) suspendiert, Triethylamin (1,8 ml, 13,0 mmol) und nachfolgend Di-tert.-butyldicarbonat (2,84 g, 13 mmol) wurden zugesetzt. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Komponente wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, bevor sie durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (ein Gradient von 100:0:0 bis 95:5:0,5, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,0 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (m, 12H), 4.42 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 279 (M–H+)
  • ZUBEREITUNG 110
  • 5-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}nicotinsäure
    Figure 02280001
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters aus Zubreitung 109 (2,00 g, 7,10 mmol) in 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (15 ml, 15 mmol) wurde Methanol (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Methanol unter reduziertem Druck entfernt wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 25 ml) gewaschen, auf 0°C abgekühlt und durch Zusatz von 2M wässriger Salzsäurelösung (7,5 ml) auf pH 7 neutralisiert. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl (1,5 g) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ = 1.37 (s, 9H), 4.16 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 251 (M–H+)
  • ZUBEREITUNG 111
  • 5-(Aminomethyl)nicotinamid
    Figure 02280002
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure aus Zubereitung 110 (770 mg, 3,10 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde Carbonyldiimidazol (600 mg, 3,70 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde Ammoniaklösung mit einer Dichte von 0,880 (1 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (ein Gradient von 95:5:0,5 auf 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um das BOC-geschützte Intermediat zu liefern. Zu einer gerührten Lösung dieses Materials in Dichlormethan (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (6 ml) gegeben. Nach 18 Stunden wurde ein zweiter Teil Trifluoressigsäure (6 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (100:0:0, dann 90:10:1, dann 80:20:1, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (650 mg) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ = 4.11 (s, 2H), 7.5 (breites s), 7.59 (breites s), 8.14 (breites s), 8.31 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.90 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 152 (MH+)
    HRMS: [MH+] 152,0819. C7H10N3O erfordert 152,0818.
  • ZUBEREITUNG 112
  • Ethyl-2-{[(tert.-butoxycarbonyl)amino]methyl}isonicotinat
    Figure 02290001
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-cyanoisonicotinat (2,00 g, 11,0 mmol, J. Med. Chem., 1976, 19, 483) in Ethanol (20 ml) wurde 2M wässrige Salzsäurelösung (7,5 ml) und nachfolgend 5% Palladium auf Kohle (200 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Arbocel filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Toluol unter reduziertem Druck getrocknet. Zu einer gerührten Lösung des Rückstands (3,00 g) in Dichlormethan (22 ml) wurde Triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) und nachfolgend Di-tert.-butyldicarbonat (2,62 g, 12,0 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Komponente wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen braunen öligen Feststoff zu ergeben. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (98:2:0,2, dann 97:3:0,3, jeweils auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (2,20 g) als ein gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.38 (q, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.50 (breites s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.65 (d, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 281 (MH+)
  • ZUBEREITUNG 113
  • 2-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}isonicotinsäure
    Figure 02290002
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters aus Zubreitung 112 (1,50 g, 5,35 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 1M wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 2M wässriger Salzsäurelösung (5 ml) neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,880 Ammoniak (80:20:1, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,30 g) als einen gelben Schaum zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.43 (s, 9H), 4.36 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.47 (m, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 251 (M–H+)
    HRMS: [MH+] 253,1179. C12H17N2O4 erforderlich 253,1183.
  • ZUBEREITUNG 114
  • tert.-Butyl-[4-(aminocarbonyl)-2-pyridinyl]methylcarbamat
    Figure 02300001
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure aus Zubereitung 113 (1,3 g, 5,20 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (950 mg, 6,20 mmol) und nachfolgend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochloridsalz (1,20 g, 6,20 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde Ammoniaklösung mit einer Dichte von 0,880 (5 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Toluol unter reduziertem Druck getrocknet, um eine gelbe halbfeste Substanz zu ergeben. Das Rohproduktgemisch wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (95:5:0,5, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (1,1 g) als ein klares Öl zu liefern, das beim Stehen kristallisierte. Dieses Material wurde durch Verreiben mit Diethylether (10 ml) weiter gereinigt, was eine Probe des gewünschten Produkts (1,0 g) als ein weißes Pulver ergab.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.39 (s, 9H), 4.25 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.66 (breites s, 2H), 8.21 (breites s, 1H), 8.59 (d, 1H).
    LRMS (Elektrospray): m/z 250 (M–H+)
    Mikroanalyse: Gefunden: C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. C12H17N3O3 erforderlich C, 57,36; H, 6,82; N, 16,72%.
  • ZUBEREITUNG 115
  • 2-(Aminomethyl)isonicotinamid
    Figure 02310001
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyridins aus Zubereitung 114 (1,00 g, 3,98 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Trifluoressigsäure (15 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und durch Ionenaustauschchromatographie an Dowex 50-X8-200 gereinigt, wobei mit Wasser und danach mit 0,880 Ammoniak:Methanol:Wasser (5:5:90, auf das Volumen bezogen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (265 mg) als einen weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.1 (breites s, 1H), 3.4 (breites s, 1H), 3.85 (2H, s), 7.57 (m, 1H), 7.60 (breites s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.16 (breites s, 1H), 8.59 (m, 1H).
    LRMS (APCl): m/z 152 (MH+)

Claims (34)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02320001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin: entweder R1 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR7 steht, wobei das C1-C6-Alkyl und C3-C7--Cycloalkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR10, S(O)xR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 oder R10 substituiert ist; und R2 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder R9 steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R15, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 oder R9 substituiert ist; oder R1 und R2, wenn sie zusammengenommen werden, für unverzweigtes C3-C4-Alkylen stehen, das gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, wobei eine Methylengruppe des C3-C4-Alkylens durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls mit R10 substituiert ist; R3 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5 -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 oder R9 substituiert ist; R4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, -CONR5R5, OR13, SoxR6, O-(C1-C6-Alkylen)-CONR5R5, O-(C1-C6-Alkylen)-NR5R5 oder O-(C1-C6-Alkylen)-OR6 oder Naphthyl substituiert ist; jedes R5 unabhängig entweder für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder, wenn zwei R5-Gruppen an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese zwei Gruppen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl oder Morpholinyl stehen, wobei das Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Morpholinyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sind; R6 jeweils unabhängig entweder für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht; R7 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht; R8 eine fünf- oder sechsgliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 bis 4 Stickstoff-Heteroatom(e) oder (ii) 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatom(e) und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefel-Heteroatom oder (iii) 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom(e) enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Halogen, Oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist; R9 eine vier- bis siebengliedrige, gesättigte oder teilweise ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die (i) 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatom(e) oder (ii) 1 Stickstoff-Heteroatom und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefel-Heteroatom oder (iii) ein Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist; R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-(C3-C7-cyloalkyl) steht, wobei das C1-C6-Alkyl und das C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit -OR5, -OR13, R8, R9, R13 oder -COR13 substituiert sind; R11 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl und das C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5 oder R9 substituiert sind R12 für C1-C6-Alkyl steht, das mit R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist; R13 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)- NR5R5, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist; und x für 0, 1 oder 2 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1, wenn es getrennt genommen wird, für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR7 steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 oder R10 substituiert ist.
  3. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R2, wenn es getrennt genommen wird, für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder R9 steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 oder R9 substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2, wenn sie zusammengenommen werden, für unverzweigtes Propylen, worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, oder unverzweigtes Butylen, worin eine Methylengruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, stehen, wobei das Propylen und das Butylen gegebenenfalls mit Oxo substituiert sind und das Stickstoffatom gegebenenfalls mit R10 substituiert ist.
  5. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R3 für H oder C1-C6-Alkyl steht.
  6. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R4 für Phenyl steht, das mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, -CONR5R5, OR13, SoxR6, O-(C1-C6-Alkylen)-CONR5R5, O-(C1-C6-Alkylen)-NR5R5 oder O-(C1-C6-Alkylen)-OR6 substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R4 für Phenyl steht, das mit R8, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R4 für Phenyl steht, das mit Halogen, -CN oder C1-C6-Alkyl substituiert ist.
  9. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R8 für Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Tria zolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R8 für Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R8 für Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5 oder C1-C6-Alkyl substituiert ist.
  12. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R9 für Azetidinyl, Tetrahydropyrrolyl, Piperidinyl, Azepinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepinyl, Morpholinyl, Piperazinyl oder Diazepinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R9 für Azetidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl oder Morpholinyl steht, das jeweils gegebenenfalls 1 mit Oxo, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (C1-C6-Alkylen) -OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit Halogen, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -CN substituiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R9 für Azetidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl oder Morpholinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C1-C6-Alkylen)-OR5 oder -COR5 substituiert ist und gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom, das nicht zu einem Heteroatom benachbart ist, mit -OR5 oder -NR5COR5 substituiert ist.
  15. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-C3-C7-cycloalkyl) steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5, -OR13, R8, R9, R13 oder -COR13 substituiert ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R10 für H, R8, R9, R13, C1-C6-Alkyl oder -(C1-C6-Alkyl)-(C3-C7-cycloalkyl) steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5 oder -R13 substituiert ist.
  17. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R11 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 oder R9 substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R11 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit -OR5 oder -NR5COR5 substituiert ist.
  19. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R12 für C1-C4-Alkyl steht, das mit R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei R12 für C1-C4-Alkyl steht, das mit R9, OR5, -NR5COR5 oder -NR5R5 substituiert ist.
  21. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R13 für Phenyl steht, das mit Halogen, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C1-C6-Alkylen)-NR5R5, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R13 für Phenyl steht, das mit Halogen, -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 oder -OR5 substituiert ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol; [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetonitril; 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-ol; 6-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon; 2-Amino-6-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-4(3H)-pyrimidinon; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-N-hydroxyethanimidamid; Methyl-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetohydrazid; 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin; 3-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,2,4-oxadiazol-5-ol; 5-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-1,3,4-oxadiazol-2-amin; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-pyridincarboxamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-pyrazincarboxamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 4-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-3,5-dimethylbenzonitril; 3-Chlor-4-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-2-fluorbenzonitril; 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3-Chlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2-Chlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2- [4-(2,6-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,3-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[3,5-Diethyl-4-(2-fluorphenoxy)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[3,5-Diethyl-4-(3-fluorphenoxy)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Dimethylphenoxy)-3,5-diethyl-1M-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[3,5-Diethyl-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,6-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(2,5-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[4-(3,5-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-(methoxymethyl)-1H-pyrazol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-methyl-1H-pyrazol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol; 4-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}morpholin; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N-(2-methoxyethyl)amin; 1-(1-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-4-piperidinyl)ethanon; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N,N-dimethylamin; N-[2-({2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}amino)ethyl]acetamid; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N-methylamin; N-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl)arm; 3-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}morpholin; 1-(3-Azetidinyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol; 7-(3,5-Dichlorphenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b]-[1,3]oxazol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol; 1-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-2-propanol; 2-{2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethoxy}ethanamin; 4-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}morpholin; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-1H-1,2,4-triazol; 3-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 2-[4-(3-Cyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; Ethyl-[4-(3-cyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 1-Allyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol; N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)arm; N-(Cyclopropylmethyl)[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methanamin; [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N,N-dimethylmethanamin; [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-methylmethanamin; 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-4-methylpiperazin; 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-4-piperidincarboxamid; N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-2-methoxyethanamin; 1-Acetyl-4-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}piperazin; N-[2-({[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl}acetamid; N-(1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-4-piperidinyl)acetamid; 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-4-methoxypiperidin; 3-Chlor-5-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[5-(Aminomethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril; 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-1-piperazibyl]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[4-methoxyacetyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; Methyl-4-{[4-(3-chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-1-piperazincarboxylat; 4-{({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzolsulfonamid; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-1H-pyra zol; 3-tert.-Butyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-methyl-1H-pyrazol; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol; 4-Cyano-N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid; 3-Cyano-N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid; N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin; 3-({5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl(methyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril; 2-(4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-1-yl)ethanol; 5-[(3-Isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalo nitril; 5-{[1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-on; 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin; 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin; 4-[(3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril; 3-(3,5-Dichlorphenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin; [1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methanol; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl]amin; N-{[1-(2-Rminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)amin; 4-{({[1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril; 2-[5-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin N- [2-({[1-(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid; [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5--yl]methanaminhydrobromid; N-([4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-fluorbenzyl)amin; 4-[({[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril; 3-Chlor-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-{[5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 4-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-Chlor-5-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril; 5-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 3-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril; 3-Chlor-5-[(3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril; 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril; 5-[(3-Cyclopropyl-5-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 5-[(3-tert.-Butyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 5-[(5-Ethyl-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalo nitril; 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1-(1-methyl-3-azetidinyl)-1H-pyrazol; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl amin; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl amin; tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[5-({[2-(acetylamino)ethyl]amino}methyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarba mat; tert.-Butyl-2-(4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}1H-pyrazol-1-yl)ethylcarbamat; tert.-Butyl-2-[5-{[(4-cyanobenzyl)amino]methyl}-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; 3-{[5-(Brommethyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril; 3-[(3,5-Diethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl}oxy)}benzonitril; 3-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril; 3-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril; 3-({5-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril; 3-[(3-Ethyl-5-{2-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril; 3-({3-Ethyl-5-[2-(3-pyridinyloxy)ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril; 3-[(5-{2-[(2-Amino-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril; 5-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)isophthalonitril; 5-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-{[5-(Aminomethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril; 5-[(1-Allyl-3-tert.-butyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 5-{[3-tert.-Butyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3-tert.-butyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(4-oxo-1(4H)-pyridinyl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2-oxo-1(2H)-pyridinyl)benzamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(6-oxo-1(6H)-pyridazinyl)benzamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzamid; 5-{[3-Cyclopropyl-5-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[5-Cyclopropyl-3-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[5-Ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[3-Ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylcarbamat; N-{2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}sulfamid; N-{2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid; 5-{[1-(3-Azetidinyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-[(3,5-Diethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalo nitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[1-(3-Aminopropyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; Methyl-[4-(3,5-dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; 5-{[3,5-Diethyl-1-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-[({[4-(3-Cyano-5-fluorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 4-[({[4-(3-Cyano-5-fluorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 4-[({[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 3-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 4-[({[4-(3-Cyano-5-methylphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 4-[({[4-(3-Cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid; 5-[(3,5-Dicyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 5-{[3,5-Dicyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-dicyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-{[3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy]-5-methylbenzonitril; 3-{[5-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-[3-Cyclopropyl-1-(2-aminoethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril; 3-[(3-Cyclopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril; 3-{[1-(3-Aminopropyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-4-methoxybenzonitril; 2-[3,5-Diethyl-4-(1-naphthyloxy)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-[3,5-Diethyl-4-(2-naphthyloxy)-1H-pyrazol-1-yl]ethanol; 2-{4-[3,5-Di-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 2-{3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenoxy]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril; 2-[4-(3,5-Difluorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylamin; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid; 3-[(3-Isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]-N-(2-pyridinylmethyl)acetamid; [4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetonitril; 1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin; (3R)-1-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetyl}-3-piperidinol; N-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-(6-methyl-2-pyridinyl)acetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]acetamid; N-(3-Chlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]acetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]acetamid; 2-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-(4-fluorbenzyl)acetamid; N-Benzyl-2-[4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]-N-methylacetamid; 3-Chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-({5-[(Benzylamino)methyl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril; 3-[(5-{[Benzyl(methyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-chlorbenzonitril; 3-Chlor-5-{[5-({[(5-chlor-2-pyridinyl)methyl]amino}methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-methylbenzyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 4-[2-({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]benzolsulfonamid; 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-({[(1S)-1-phenylethyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[methyl-(2-phenylethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-({3-methyl-5-[(1H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-1H-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril; N-[2-({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid; 3-Chlor-5-[(5-{[(3-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[5-({[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(6-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[5-({[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-({5-[(Benzylamino)methyl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(3-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-({[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-{[5-({[(1R)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-({[2-(2-thienyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-{[3-methyl-5-({[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(2,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(3,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-phenylpropyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-Chlor-5-[(5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(methylamino)ethoxy]benzonitril; 2-(3-Cyano-5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}phenoxy)acetamid; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(1H-pyrazol-1-yl)benzonitril; 3,5-Dichlorphenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1H-pyrazol-4-ylether; 3-Fluor-5-{[1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 5-[(3,5-Diethyl-1-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 3-Cyano-5-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzamid; 5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[5-Ethyl-3-(1-hydroxyethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzonitril; 5-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]nicotinamid; 2-[({[4-(3-Chlor-5-cyanophenoxy)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]isonicotinamid; Di(tert.-butyl)-2-[4-(3,5-dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-1-yl]ethylphosphat; 2-[4-(3,5-Dicyanophenoxy)-3,5-diethyl-1H--pyrazol-1-yl]ethyldihydrogenphosphat; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Sulfatsalz; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Tosylatsalz; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril-Mesylatsalz; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-Bismesylatsalz; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-Phosphatsalz; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-(L)-Tartratsalz; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-Succinatsalz; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril-(L)-Citratsalz; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril; 3-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 5-{[3,5-Diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; 3-Chlor-5-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril; 5-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]isophthalonitril; 3-[(3,5-Diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril; 3-Chlor-5-[(3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril; 5-{[1-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy}isophthalonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  25. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin: R1 für H, C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, -OC3-C7-Cycloalkyl steht, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit R15 substituiert ist; R2 für H, C1-C3-Alkyl, Propenyl oder C-verknüpftes R15 steht, wobei das C1-C3-Alkyl gegebenenfalls mit -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3; -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3 oder R15 substituiert ist; R3 für C1-C6-Alkyl steht; R4 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist; und R15 für Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht, das jeweils gegebenenfalls mit -OH, -NH2, Oxo oder C1-C6-Alkyl oder -CO(C1-C6-Alkyl) substituiert ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der voranstehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, die ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel enthält.
  28. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26 oder 27 zur Verwendung als ein Medikament.
  29. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 oder 27 zur Verwendung als ein Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Modulator.
  30. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 oder 27 zur Verwendung in der Behandlung einer HIV- oder genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS).
  31. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 oder 27 zur Herstellung eines Medikaments mit Reverse-Transkriptase-Inhibitor- oder -Modulator-Aktivität.
  32. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 oder 27 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV- oder genetisch bedingten retroviralen Infektion oder eines resultierenden erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS).
  33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, das die folgenden Stufen umfasst: (A) mit der Ausnahme, dass entweder R1 oder R3 für Halogen, -OR7 oder -CN steht, Kondensation einer Verbindung der Formel (II), (VI) oder (VII)
    Figure 02560001
    worin L1 bzw. L2 jeweils geeignete Abgangsgruppen, vorzugsweise -N(C1-C6-Alkyl)2, am stärksten bevorzugt -N(CH3)2 sind, mit einer Verbindung der Formel H2NNHR2 (V)oder einem Salz oder Hydrat davon; (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R3 für -OR7 steht, Umsetzung von jeweils einer Verbindung der Formel (XIII) oder (XIV)
    Figure 02560002
    worin L3 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Trifluormethansulfonat, ist, mit einem Alkohol der Formel (XXI) R7OH (XXI)in der Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators und von Kohlenmonoxid; (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R3 für -OR7 steht, Umsetzung von jeweils einer Verbindung der Formeln (XV) oder (XVI),
    Figure 02570001
    mit einer Verbindung der Formel (XXI) R7OH (XXI)unter dehydratisierenden Bedingungen; oder (D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 oder R3 für Halogen steht, Umsetzung von jeweils einer Verbindung der Formel (XV) oder (XVI)
    Figure 02570002
    mit einem Halogenierungsmittel; oder (E) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); oder (F) Entschützen eines geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I); und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), die nach einem der Verfahren (A) bis (F) hergestellt worden ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Soldat davon.
  34. Verbindung der Formeln (XIII) oder (XIV)
    Figure 02580001
    worin L3 für Trifluormethansulfonat steht und R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60219292T2 (de) * 2001-04-10 2008-04-10 Pfizer Inc. Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
CA2471880A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004085406A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
CA2604218A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
KR100997595B1 (ko) * 2005-11-08 2010-11-30 화이자 리미티드 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
JP2010530863A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての尿素及びカルバマート誘導体
RU2010120671A (ru) 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
KR101610607B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
WO2011129893A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Sentreheart, Inc. Methods and devices for treating atrial fibrillation
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
EP2649053B1 (de) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinonverbindungen zur verwendung bei der behandlung von durch lp-pla2 bedingten krankheiten oder zuständen
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (de) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitoren der Virenreplikation, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
TW201605858A (zh) * 2013-10-23 2016-02-16 大日本住友製藥股份有限公司 縮合吡唑衍生物
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
CN106795120B (zh) * 2014-10-31 2020-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20210213041A1 (en) 2018-02-06 2021-07-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
AU2019362242A1 (en) * 2018-10-18 2021-05-27 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Compound as TGF-β R1 inhibitor and application thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
ATE255564T1 (de) * 1994-09-26 2003-12-15 Shionogi & Co Imidazolderivat
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1294699B1 (de) * 2000-05-12 2016-04-13 Genzyme Corporation Modulatoren des tnf-alpha-signalweges
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE60219292T2 (de) * 2001-04-10 2008-04-10 Pfizer Inc. Pyrazolderivate zur behandlung von hiv

Also Published As

Publication number Publication date
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
TWI333488B (en) 2010-11-21
GEP20053619B (en) 2005-09-26
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HRP20030783B1 (en) 2011-11-30
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US20090215712A1 (en) 2009-08-27
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EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
US7435728B2 (en) 2008-10-14
CN1514828A (zh) 2004-07-21
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
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PL398536A1 (pl) 2012-06-04
RS51166B (sr) 2010-10-31
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
EP1377556B1 (de) 2007-04-04
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
NO326518B1 (no) 2008-12-22
BG108244A (bg) 2005-04-30
OA12501A (en) 2006-05-26
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
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PL216985B1 (pl) 2014-06-30
BR0208811A (pt) 2004-03-09
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BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
EP1762567A1 (de) 2007-03-14
IL157875A0 (en) 2004-03-28
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
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EP1377556A1 (de) 2004-01-07
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PA8543601A1 (es) 2002-10-31
CN100408564C (zh) 2008-08-06
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
EP1762567B1 (de) 2012-05-02
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
CA2443449C (en) 2008-11-04
US8063044B2 (en) 2011-11-22
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
IS2734B (is) 2011-04-15

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DE60219292T2 (de) Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
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DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
NL2000299C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn bij een behandeling.
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
DE60318874T2 (de) Pyrazolderivate
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen

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