PT1377556E - Derivados de pirazole para tratamento do hiv - Google Patents

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PT1377556E
PT1377556E PT02708600T PT02708600T PT1377556E PT 1377556 E PT1377556 E PT 1377556E PT 02708600 T PT02708600 T PT 02708600T PT 02708600 T PT02708600 T PT 02708600T PT 1377556 E PT1377556 E PT 1377556E
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methyl
diethyl
oxy
dichlorophenoxy
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Eric Mowbray Charles
Howard Jones Lyn
Anthony Price Davis
Duncan Selby Matthew
Anthony Stupple Paul
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Pfizer Ltd
Pfizer
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Description

ΡΕ1377556 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLE PARA TRATAMENTO DO HIV"
Esta invenção diz respeito a derivados de pira-zole e processos para a sua preparação, intermediários utilizados na sua preparação, composições que os contêm e as utilizações de tais derivados.
Os compostos da presente invenção ligam-se à enzima transcriptase reversa e são seus moduladores, especialmente inibidores. A transcriptase reversa está implicada no ciclo de vida infeccioso do HIV, e compostos que interferem com a função desta enzima têm mostrado utilidade no tratamento de patologias incluindo SIDA. Existe uma necessidade constante de proporcionar novos e melhores moduladores, especialmente inibidores, de transcriptase reversa do HIV visto que o vírus é capaz de sofrer mutações, tornando-se resistente aos efeitos de moduladores conhecidos.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de uma variedade de perturbações incluindo aquelas nas quais a inibição de transcriptase reversa está implicada. Perturbações de interesse incluem as causadas por Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e retrovírus geneticamente relacionados, tal como vírus da Imunode-ficiência Adquirida (SIDA). ΡΕ1377556 2
0 pedido de patente europeia EP 0 786 455 AI revela uma classe de compostos imidazole que inibem o desenvolvimento de HIV. Uma classe de N-fenilpirazoles que actuam como inibidores de transcriptase reversa são revelados em J. Med. Chem., 2000, 43, 1034. É atribuída actividade antiviral a uma classe de derivados N-(hidro-xietil)pirazole na patente US número 3 303 200.
De acordo com a presente invenção é ai proporcionado um composto da fórmula
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: ou R1 representa H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou -OR7, estando os referidos alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por halo, -CN, -OR10, S (O) XR10, -C02R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5C02R10, -NR10Rn, -nr5cor10, -so2nr5r10, -nr5conr5r10, -nr5so2r10 OU r10; e R2 representa H, alquilo Ci-C6, alquenilo C3-C6 ou R9, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por halo, -OR5, -OR12, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, 3 ΡΕ1377556 -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -so2nr5r5, -nr5so2r5, -nr5so2nr5r5, R8 ou R9; ou, R1 e R2, quando considerados em conjunto, representam alquileno C3-C4 não ramificado, facultativamente substituído por oxo, em que facultativamente um grupo metileno do referido alquileno C3-C4 está substituído por um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto, estando o referido átomo de azoto facultativamente substituído por R10; R3 representa H ou alquilo C1-C6, estando os referidos alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por halo, -CN, -0R5, -C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -nr5co2r5, -nr6r6, -nr5cor5, -so2nr5r5, -nr5conr5r5, -nr5so2r5, R8 OU R9; R4 representa fenilo facultativamente substituído por R8, halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -CONRsR5, OR13, SOxR6, 0-(alquileno Ci-C6)-C0NRsR5, 0-(alquileno Ci-C6) -NR5R5, ou 0-(alquileno Ci-C6)-OR6; cada Rs representa independentemente um de entre H, alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C7 ou, quando dois grupos R5 estão ligados ao mesmo átomo de azoto, esses dois grupos considerados em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam azetidinilo, pirrolidinilo, piperi-dinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo ou morfolinilo, estando os referidos azetidinilo, pirroli- 4 ΡΕ1377556 dinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo e morfolinilo facultativamente substituídos por alquilo Ci-Cê ou cicloalquilo C3-C7; cada R6 representa independentemente um de entre H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; R7 representa alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; R8 representa um grupo heterocíclico aromático, de cinco ou seis membros, contendo (i) desde 1 até 4 heteroátomo (s) de azoto ou (ii) 1 ou 2 heteroátomo (s) de azoto e 1 heteroátomo de oxigénio ou de enxofre ou (iii) 1 ou 2 heteroátomo (s) de oxigénio ou de enxofre, estando o referido grupo heterocíclico facultativamente substituído por halo, 0X0, -CN, -COR5, -CONR5R5, -so2nr5r5, -nr5so2r5, -or5, -nr5r5, -(alquileno Ci-Cô)-NR5R5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo(Ci— C6) ou cicloalquilo C3-C7; R9 representa um grupo heterocíclico, saturado ou parcialmente saturado, de quatro a sete membros, contendo (i) 1 ou 2 heteroátomo(s) de azoto ou (ii) 1 heteroátomo de azoto e 1 heteroátomo de oxigénio ou de enxofre ou (iii) 1 heteroátomo de oxigénio ou enxofre, estando o referido grupo heterocíclico facultativamente substituído por oxo, alquilo Ci-C6, Cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0- (alquileno Ci-C6)-OR5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, -NRsCOR5, -nr5COOR5, -NR5C0NR5R5, -NR5S02R5 OU -CN; 5 ΡΕ1377556 R10 representa H, R6, R9, R13, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou -(alquilo Ci-C6)-(cicloalquilo C3-C7), estando os referidos alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por -0R5, -0R13, R8, R9, R13 ou -COR13; R11 representa H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7, estando os referidos alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 ou R9; R12 representa alquilo C1-C6 substituído por R8, R9, -OR5, -CONRsR5, -NRsCOR5 ou -NRsR5 ; R13 representa fenilo facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6) -NR5R5, alquilo Ci-C6, haloalquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo C3-C7; e x representa 0, 1 ou 2;
Nas definições anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. A menos que de outro modo estabelecido, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno e alcoxi contendo o número necessário de átomos de carbono podem ser de cadeia não ramificada ou ramificada. Exemplos de alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo. Exemplos de alquenilo incluem etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, 6 ΡΕ1377556 propen-3-ilo, 1-buten-l-ilo, l-buten-2-ilo, l-buten-3-ilo, l-buten-4-ilo, 2-buten-l-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1-ilo ou 2-metilpropen-3-ilo. Exemplos de alquinilo incluem etinilo, propin-l-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-l-ilo, 1-butin-3-ilo, l-butin-4-ilo, 2-butin-l-ilo. Exemplos de alquileno incluem metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno e 1,3-propileno. Exemplos de alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi. Exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Quando R1 e R2 são considerados em conjunto, eles formam, juntamente com o átomo de azoto e o átomo de carbono do anel de pirazole ao qual eles estão ligados, um anel de 5 ou 6 membros. Quando um grupo heterociclico R8 ou R9 está ligado a um hete-roátomo de oxigénio, enxofre ou azoto o grupo heterociclico R8 ou R9 tem de estar ligado através de um átomo de carbono do anel. Adicionalmente, quando um grupo heterociclico R9 está ligado a um heteroátomo de oxigénio, enxofre ou azoto o grupo heterociclico R9 tem de estar ligado através de um átomo de carbono do anel que não seja adjacente a um heteroátomo do anel.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição de ácidos e os seus sais com bases.
Sais de adição de ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e exemplos são 7 ΡΕ1377556 os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossul-fonato, benzenossulfonato, para-toluenossulfonato e pamo-ato.
Sais com bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais de sódio, potássio, alumínio, cálcio, magnésio, zinco e dietanolamina.
Para uma revisão acerca dos sais adequados ver Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula(I) incluem os seus hidratos.
Estão também incluídos dentro do presente âmbito dos compostos da fórmula(I) os seus polimorfos.
Os compostos de formula (i) podem ser modificados a fim de proporcionar os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis em qualquer dos grupos funcionais nos compostos. Exemplos de tais derivados estão descritos em: Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, pp 499-538; Topics in
Chemistry, Chapter 31, pp 306-316; e em "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (as revelações deste documentos são aqui incorporadas por 8 ΡΕ1377556 referência) e incluem: ésteres, ésteres carbonato, hemi-ésteres, ésteres fosfato, nitroésteres, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, azo-compos-tos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acetais e cetais.
Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e por conseguinte existem em duas ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção inclui os estereoisómeros individuais dos compostos da fórmula(I) juntamente com, quando apropriado, os seus tautómeros individuais, e suas misturas. A separação de diastereoisómeros pode ser realizada por meio de técnicas convencionais, e.g. por meio de cristalização fraccionada, cromatografia ou cromatografia líquida de alta resolução (CLAR) de uma mistura estere-oisomérica de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou derivado adequado. Pode também ser preparado um enantiómero individual de um composto da fórmula(I) a partir de um intermediário correspondente opticamente puro ou por meio de resolução, tal como por meio de CLAR do correspondente racemato utilizando um suporte quiral adequado ou por meio de cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção do correspondente racemato com um ácido ou base adequado opticamente activo, conforme apropriado.
Preferencialmente, R1, quando considerado separadamente, representa H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou 9 ΡΕ1377556 -OR7, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por halo, -OR10, -NR10Rn, -NR5COR10 ou R10.
Preferencialmente, R1, quando considerado separadamente, representa H, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ou -OCH3, estando o referido alquilo C1-C4 facultativamente substituído por bromo, -OH, -0 (alquilo Ci-C2), -NR10R11, -NHCOR13 OU R10.
Preferencialmente, R1, quando considerado separadamente, representa H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, -0CH3, -CH20H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2 (ciclopropil) , -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHC0 ( 4-cianof enil) , -CH2NHC0(3-cianofenil), -CH2NHCH2(4-cianofenil), -CH2NH-CH2 (4-fluorofenil), -CH2NHCH2 (4-metoxifenil), -CH2NHCH2 (ami-nossulfonilfenil), -CH2NHCH2(4-aminocarbonilfenil), -CH2NH-CH2 (pirid-3-il), -CH2N(CH3) (4-cianofenilmetil), -CH2N(CH2-CH20H)(cianofenilmetil), 4-metoxipiperidin-l-ilmetilo, 4-aminocarbonilpiperidin-l-ilmetilo, 4-metilcarbonilamino-piperidin-l-ilmetilo, piperazin-l-ilmetilo, metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-meto-ximetilcarbonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metoxicarbonilpi-perazin-l-ilmetilo, 4-metilsulfonilpiperazin-l-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-metilimidazol-l-ilmetilo, pirazol-1-ilmetilo ou 1,2,4-triazol-l-ilmetilo.
Preferencialmente, R1, quando considerado separadamente, representa -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -CH2NH- 10 ΡΕ1377556 CH2(4-cianofenil), -CH2NHCH2 (4-fluorofenil), -CH2NHCH2(4-metoxifenil), -CH2NHCH2 (4-aminossulfonilfenil) ou -CH2NH-CH2 (4-aminocarbonilfenil).
Preferencialmente, R2, quando considerado separadamente, representa H, alquilo Ci-Cê, alquenilo C3-C6 ou R9, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -OR5, -OR12, -CN, -C02R7, -CONR5R5, -C (=NR5)NR5R5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NRsCOR8, -NRsCOR12, -NR5C02R5, R8 OU R9.
Preferencialmente, R2, quando considerado separadamente, representa H, alquilo C1-C3, propenilo ou R9, estando o referido alquilo C1-C3 facultativamente substituído por -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -C02CH3, -C02CH2CH3, -CONH2, -C(=NH)NHOH, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r9, -nhcor8, -nhco-CH2OCH3, -NHC02C(CH3)3, R8 ou r9,
Preferencialmente, R2, quando considerado separadamente, representa H, metilo, -CH2CH=CH2, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CONHNH2, -CH2C02CH3, -CH2C02CH2CH3, -CH2C(=NH)-NHOH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHC02C (CH3)3, 2- (pirid-2-ilcarbonilamino) et-l-ilo, 2- (pirazin-2-ilcarbonilamino) et-l-ilo, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2-CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -ch2ch2nhch2ch2nhcoch3, -ch2ch2nh-CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH3, (3-hidroxipirazol-5-il) metilo, 2-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetilo, 2-amino-l,3,4-oxadi-azol-5-ilo, 5-hidroxi-l, 2,4-oxadiazol-3-ilmetilo, 6-hi- 11 ΡΕ1377556 droxi-2-metilpirimidin-4-ilmetilo, 6-hidroxi-2-aminopiri-midin-4-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)et-l-ilo, 2-(4-metil-carbonilpiperazin-l-il)et-l-ilo, morfolin-3-ilmetilo, (2-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)et-l-ilo, 1-metilazetidin-3-ilo ou azetidin-3-ilo.
Preferencialmente, R2, quando considerado separadamente, representa H, -CH2CH2OH ou -CH2CH2NH2.
Preferencialmente, R1 e R2, quando considerados em conjunto, representam propileno não ramificado em que um grupo metileno está substituído por um átomo de oxigénio ou butileno não ramificado em que um grupo metileno está substituído por um átomo de azoto, estando os referidos propileno e butileno facultativamente substituído por oxo e estando o referido átomo de azoto facultativamente substituído por R10.
Preferencialmente, R1 e R2, quando considerados em conjunto, representam x-OCH2CH2-Y, x-CONHCH2CH2-Y, x-CH2NHCH2CH2-y, x-CH2N(CH3)CH2CH2-y, x-CH2N (4-cianof enilme-til) CH2CH2-y, ou x-CH2N (4-metoxifenilmetil) CH2CH2-y, em que 'x' representa o ponto de ligação ao átomo de carbono do anel de pirazole e 'y' representa o ponto de ligação ao átomo de azoto do anel de pirazole.
Preferencialmente, R3 representa H ou alquilo Ci- 12 ΡΕ1377556
Preferencialmente, R3 representa H ou alquilo Ci-C4.
Preferencialmente, R3 representa H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
Preferencialmente, R3 representa -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3}2 ou ciclopropilo.
Preferencialmente, R4 representa fenilo facultativamente substituído por R8, halo, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 ou alcoxi Ci-C6.
Preferencialmente, R4 representa fenilo substi tuído por R8, halo, -CN, alquilo Ci-Cê, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 ou alcoxi Ci-C6.
Preferencialmente, R4 representa fenilo substi tuído por halo, -CN ou alquilo Ci-C6.
Preferencialmente, R4 representa fenilo substi tuído por fluoro, cloro, -CN ou metilo.
Preferencialmente, R4 representa 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclo-rofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 13 ΡΕ1377556 3,5-dicianofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-fluoro-3-metil- fenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 2- cloro-4-cianofenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-ciano-5-metilfenilo ou 4-ciano-2,6-dimetilfenilo.
Preferencialmente, R4 representa 3,5-diciano-fenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-cianofenilo ou 3-ciano-5-metilfenilo.
Num conjunto alternativo de preferências:
Preferencialmente, R4 representa fenilo substituído por R8, halo, -CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -CONR5R5, OR13, SOxR6, 0-(alquileno Ci-C6) -CONR5R5, 0-(alquileno Ci-C6) -NR5R5, ou 0-(alquileno Ci-C6)-OR6.
Preferencialmente, R8 representa pirrolilo, imi-dazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,2, 4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazo-lilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6) -NR5R5, alquilo Ci-C6, f luoroalquilo (C7-C6) ou cicloalquilo C3-C7.
Preferencialmente, R8 representa imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4- 14 ΡΕ1377556 oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimidinilo, sendo cada um facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5Rs, -NR5S02R5, -0R5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo Ci-C6, fluoroalquilo (Ci-C6) ou ciclo-alquilo C3-C7.
Preferencialmente, R8 representa imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimidinilo, sendo cada um facultativamente substituído por -0R5, -NR5R5 ou alquilo C1-C6.
Preferencialmente, R representa imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimidinilo, sendo cada um facultativamente substituído por -OH, -NH2 ou metilo.
Preferencialmente, R representa pirazol-l-ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 3-hidroxipi-razol-5-ilo, 2-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-metil-4-hidroxipirimidin-6-ilo, 2-amino-4-hidroxipirimidin-6-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo ou pirazin-2-ilo.
Preferencialmente, R9 representa azetidinilo, tetra-hidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, oxepinilo, morfo-linilo, piperazinilo ou diazepinilo, sendo cada um faculta- 15 ΡΕ1377556 tivamente substituído por oxo, alquilo Ci~Ce, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0- (alquileno Ci-C6)-OR5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -0R5, -NR5R5, -nr5cor5, -nr5coor5, -nr5conr5r5, -nr5so2r5 OU -cn.
Preferencialmente, R9 representa azetidinilo, piperidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo ou morfo-linilo, sendo cada um facultativamente substituído por oxo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0-(alquileno Ci-Ce)-OR5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -0R5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -nr5so2r5 OU -CN.
Preferencialmente, R9 representa azetidinilo, piperidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo ou morfo-linilo, sendo cada um facultativamente substituído por alquilo Ci-C6, -S02R5, -CONRsR5, -COOR5, -C0- (alquileno Ci-C6)-0R5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por -0R5 ou -NR5C0R5.
Preferencialmente, R9 representa azetidinilo, piperidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo ou morfo-ninilo, sendo cada um facultativamente substituído por -CH3, -SO2CH3, -C0NH2, -COOCH3, -C0CH20CH3 ou -COCH3 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por -OCH3 ou -NHCOCH3. 16 ΡΕ1377556
Preferencialmente, R9 representa 4-metoxipiperi-din-l-ilo, 4-aminocarbonilpiperidin-l-ilo, 4-metilcarbo-nilaminopiperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilo, 4-metoximetilcar-bonilpiperazin-l-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-metilsulfonilpiperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, morfolin-3-ilo, azetidin-3-ilo ou 1-metil-azetidin-3-ilo.
Preferencialmente, R10 representa H, R8, R9, R13, alquilo Ci-C6 ou -(alquilo Ci-C6)-(cicloalquilo C3-C7), estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -0R5, -0R13, R8, R9, R13 ou -COR13.
Preferencialmente, R10 representa H, R8, R9, R13, alquilo Ci-C6 ou -(alquilo Ci-C6) -(cicloalquilo C3-C7), estando o referido alquilo Ci-Cê facultativamente substituído por -OR5 ou R13.
Preferencialmente, R10 representa H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3 ou -CH2 (ciclopropil), estando os referidos -CH3 e -CH2CH3 facultativamente substituído por -OCH3 ou R13;
Preferencialmente, R10 representa H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2 (ciclopropil), 4-cianofe-nilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo, 4-aminossulfonilfenilmetilo ou 4-aminocarbonilfenilmetilo. 17 ΡΕ1377556
Preferencialmente, R11 representa H ou alquilo Ci-Cg, estando o referido alquilo Ci-Cê facultativamente substituído por -0R5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONRsR5, R8 ou R9.
Preferencialmente, R11 representa H ou alquilo Ci-Ce, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -OR5 ou -NRsCOR5.
Preferencialmente, R11 representa H, -CH3 ou -CH2CH3, estando os referidos -CH3 e -CH2CH3 facultativamente substituído por -OH ou -NHCOCH3.
Preferencialmente, R11 representa H, -CH3, -CH2CH2NHCOCH3 ou -CH2CH2OH.
Preferencialmente, substituído por R8, R9, -OR5, R12 representa alquilo C1-C4 -conr5r5, -nr5cor5 OU -nr5r5.
Preferencialmente, R12 representa alquilo C1-C4 substituído por R9, -OR5, -NRsCOR5 ou -NR5R5.
Preferencialmente, R12 representa C1-C2 alquilo substituído por tetra-hidrofuranilo, -OCH3, -NHCOCH3 ou -nh2.
Preferencialmente, R12 representa -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, tetra-hidrofuran-2-ilmetilo, -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟΟΟΗ3 ou -CH2OCH3. 18 ΡΕ1377556
Preferencialmente, R13 representa fenilo substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -0R5, -NR5R5, -(alquileno Ci-Cô) -NR5R5, alquilo Ci-C6, halo-alquilo (Ci—Ce) ou cicloalquilo C3-C7.
Preferencialmente, R13 representa fenilo substi tuído por halo, -CN, -CONRsR5, -S02NR5R5 ou -OR5.
Preferencialmente, R13 representa fenilo substi tuído por fluoro, -CN, -CONH2, -S02NH2 ou -OCH3.
Preferencialmente, R13 representa 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminocar-bonilfenilo ou 4-aminossulfonilfenilo.
Grupos preferidos de compostos de acordo com a invenção incluem todas as combinações das definições preferidas para os substituintes individuais apresentados anteriormente. São também preferidos de acordo com a invenção os compostos de formula (I)
H ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: 19 ΡΕ1377556 R1 representa H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -Oci-cloalquilo C3-C7, estando o referido alquilo C1-C6 facultativamente substituído por R15; R2 representa H, alquilo C1-C3, propenilo ou R15 ligado em C, estando o referido alquilo C1-C3 facultativamente substituído por -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -C02CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -conhnh2, -nh2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2-CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3, OU R15. R3 representa alquilo Ci-C6; R4 representa fenilo facultativamente substituído por halo, -CN, alquilo Ci-Cê, haloalquilo Ci-Cê, cicloalquilo C3-C7 ou alcoxi Ci-C6; e R15 representa azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, morfo-linilo, piperazinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo sendo cada um facultativamente substituído por -OH, -NH2, oxo ou alquilo Ci-C6 ou -CO (alquilo Ci-C6) .
Compostos individuais preferidos de acordo com a invenção incluem os Exemplos mais adiante, particularmente Exemplos 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 e 128, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis .
Todos ou compostos da fórmula (I) podem ser preparados através de vias convencionais tais como os 20 ΡΕ1377556 procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados a seguir ou através dos métodos específicos descritos na secção dos Exemplos, ou através de métodos semelhantes a eles. A presente invenção engloba também qualquer um ou mais destes processes para a preparação de os compostos de formula (I), para além de quaisquer novos intermediários aí utilizados.
Nos métodos gerais que se seguem, R1, R2, R3 e R4 são tal como previamente definidos para um composto da fórmula (I) a menos que de outro modo estabelecido.
Excepto quando ou R1 ou R3 representa halo, -OR7 ou -CN, compostos da fórmula (I) podem ser preparados utilizando a via mostrada no Esquema 1 que se segue.
No Esquema 1, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através da condensação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula H2NNHR2 (V) , ou um seu sal ou hidrato, facultativamente na presença de um ácido ou uma base, sendo a base, preferencialmente, uma base de amina terciária tal como trietilamina e sendo o ácido, preferencialmente, ácido acético. Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (II) num solvente adequado, tal como etanol, é tratada com o composto da fórmula (V), ou o seu sal ou hidrato e, se utilizado, o 21 ΡΕ1377556 ácido ou base apropriado, a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. Num procedimento preferido, a mistura reaccional é aquecida sob refluxo.
Esquema 1
Podem também ser utilizados nesta reacção equivalentes funcionais de compostos da fórmula (II). Estes incluem compostos da fórmula (VI) ou (VII), nos quais L1 e L2, respectivamente, representam cada grupos separáveis adequados, preferencialmente -N(alquil Ci-Cê)2; mais preferencialmente -N (CH3) 2.
(Vi) 22 ΡΕ1377556
Deste modo, um composto da fórmula (I) pode ser preparado através da condensação de um composto da fórmula (VI) ou (VII) com um composto da fórmula (V), ou um seu sal ou hidrato, facultativamente na presença de um ácido ou uma base, sendo a base, preferencialmente, uma base de amina terciária tal como trietilamina e sendo o ácido, preferencialmente, ácido acético. Num procedimento tipico, uma solução do composto da fórmula (VI) ou (VII) num solvente adequado, tal como etanol, é tratada com o composto da fórmula (V), ou o seu sal ou hidrato, e, se utilizado, o ácido ou base apropriado, a uma temperatura de desde temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. Num procedimento preferido, a mistura reaccional é aquecida sob refluxo. Compostos da fórmula (VI) ou (VII) são particularmente adequados para a síntese de compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3, respectivamente, representa H.
Compostos da fórmula (VI) nos quais R1 representa H e L1 representa dimetilamino podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (VIII) com dimetil-formamida-acetal dimetílico a uma temperatura elevada, preferencialmente a cerca de 100°C. Compostos da fórmula (VII) nos quais R1 representa H e L1 representa dimetilamino podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (IX) sob as mesmas condições. Outros 23 ΡΕ1377556 compostos da fórmula (VI) ou (VII) no quais L1 ou L2 representa dimetilamino podem ser preparados analogamente.
Compostos da fórmula (VIII) estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula R3COCH2Br (X) com um composto da fórmula R4OH (XI).
Num procedimento tipico, uma solução do composto da fórmula (XI) num solvente adequado, tal como acetona, é tratada com uma base adequada, tal como carbonato de césio, e o composto da fórmula (X). Num procedimento preferido, a mistura reaccional é aquecida, por exemplo sob refluxo. Facultativamente, pode ser adicionado um catalisador nucle-ofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetra-butilamónio. 24 ΡΕ1377556
Compostos da fórmula (IX) estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de um composto da fórmula R1COCH2Br (XII) e um composto da fórmula (XI) do mesmo modo que um composto da fórmula (VIII) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (X).
Compostos da fórmula (II) podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (XI) .
Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (III) num solvente adequado tal como acetona é tratada com um composto da fórmula (XI) e uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou de césio, e aquecida, preferencialmente sob refluxo. Facultativamente, pode ser adicionado um catalisador nucleofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamónio.
Compostos da fórmula (III) estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (IV) com um reagente de cloração. Num procedimento típico, uma solução arrefecida do composto da fórmula (IV) num solvente adequado tal como acetonitrilo é tratada primeiro com brometo de tetra- 25 ΡΕ1377556 butilamónio e clorotrimetilsilano e, em seguida, dimetil-sulfóxido seco. Noutro procedimento típico, o composto da fórmula (IV) é tratado com cloreto de sulfurilo, facultativamente na presença de um solvente adequado tal como diclorometano.
Compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3 representa -0R7 podem ser preparados utilizando a via mostrada no Esquema 2 que se segue, no qual R8 representa alquilo Ci_Cg e L3 representa um grupo separável adequado, preferencialmente trifluorometanossulfonato.
No Esquema 2, compostos da fórmula (I) nos quais R1 representa -0R7 podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (XIII) com um álcool da fórmula R7-OH (XXI) na presença de um catalisador de paládio adequado e monóxido de carbono. Num procedimento típico uma mistura de o composto da fórmula (XIII), um catalisador de paládio adequado tal como cloreto de 1,1'-bis{difenilfosfino)-ferrocenopaládio(II), o álcool da fórmula (XXI) e, facultativamente, um solvente adequado tal como N,N-dimetil-formamida é aquecida, preferencialmente até cerca de 50°C, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, preferencialmente a uma pressão de 345 kPa. ΡΕ1377556 26
Esquema 2
Compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados através da derivatização de um composto da fórmula (XV). No caso onde L3 representa trifluorometanossulfonato um agente 27 ΡΕ1377556 de derivatização adequado é feniltriflamida. Num procedimento típico, quando L3 representa trifluorometanossul-fonato, uma solução do composto da fórmula (XV) e uma base adequada, preferencialmente uma base de trialquilamina tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclo-rometano, é tratada com feniltriflamida.
Composto da fórmula (XV) podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (XVII) com um composto da fórmula (V), ou um seu sal ou hidrato, facultativamente na presença de um ácido ou uma base, sendo a base preferencialmente uma base de amina terciária tal como trietilamina e sendo o ácido preferencialmente ácido acético. Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XVII) num solvente adequado, tal como etanol, é tratada com o composto da fórmula (V), ou o seu sal ou hidrato, e, se utilizado, o ácido ou base apropriado, a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. Num procedimento preferido, a mistura reaccional é aquecida sob refluxo.
Compostos da formula (XVII) podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (XI). Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XVII) num solvente adequado tal como acetona é tratada com um composto da fórmula (XI) e uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou de césio, e aquecida, preferencialmente sob refluxo. Facultativamente, pode ser adicionado um catalisador nucleofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamónio. 28 ΡΕ1377556
No Esquema 2, compostos da fórmula (I) nos quais R3 representa -0R7 podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (XX) do mesmo modo que um composto da fórmula (I) no qual R1 representa -0R7 é preparado a partir de um composto da fórmula (XIX), tal como estabelecido anteriormente, mutatis mutandis.
Clorocetoésteres da fórmula (XIX) e (XX) estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da cloração dos cetoésteres correspondentes, por exemplo utilizando cloreto de sulfonilo.
Alternativamente, compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3 representa -0R7 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV) ou (XVI), respectivamente, através de reacção com um composto da fórmula (XXI) sob condições de desidratação, e.g. utilizando a reacção de Mitsunobu. Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XV) ou (XVI) num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano é tratada com azodicarboxilato de dietilo, trifenilfosfina e um composto da fórmula (XXI).
Compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3 representa halo podem ser preparados através da reacção, respectivamente, de um composto da fórmula (XV) ou um composto da fórmula (XVI) com um agente de halogenação adequado. Num procedimento típico, o composto da fórmula (XV) ou (XVI) é tratado com P0C13, facultativamente na 29 ΡΕ1377556 presença de um solvente adequado tal como dimetilfor-mamida,, de modo a originar um composto da fórmula (I) no qual R1 ou R3, respectivamente, representa cloro.
Deve ser tido em consideração pelos peritos na técnica que, em muitos casos, os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos noutros compostos da fórmula (I) por meio de transformações de grupos funcionais. Por exemplo: (a) compostos da fórmula (I) nos quais R2 representa H podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) nos quais R2 representa alquilo Ci-Cé facultativamente substituído através de reacção com um agente de alquilação apropriado. Num procedimento típico, uma solução de um composto da fórmula (I) no qual R2 representa H num solvente adequado tal como etanol ou N, N-dimetilf ormamida é tratada com um brometo de alquilo e uma base tal como etóxido de sódio ou hidreto de sódio e aquecida a uma temperatura de desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. Uma combinação preferida é N, N-dimetilformamida como solvente, hidreto de sódio como base e temperatura ambiente como temperatura. Exemplos de agentes de alquilação específicos incluem bromoacetonitrilo, 4-cloroaceto-acetato de etilo, bromoacetato de metilo e hidrocloreto de cloroetilamina. A utilização de outros agentes de alquilação específicos é ilustrada pelos Exemplos a seguir; (b) compostos da fórmula (I) nos quais R1, R2 ou R3 contem uma funcionalidade éster podem ser reduzidos com um agente 30 ΡΕ1377556 de redução adequado, tal como alumino-hidreto de lítio, de modo a originar compostos correspondentes da fórmula (I) nos quais R1, R2 ou R3 contem um grupo hidroxi. Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (I), no qual R1, R2 ou R3 contem um grupo éster, num solvente adequado, tal como éter dietilico, é tratada com alumino-hidreto de lítio, preferencialmente com arrefecimento até uma temperatura de desde -78°C até 0°C; (c) compostos da fórmula (I) nos quais R1, R2 ou R3 estão substituídos por um heterociclo da fórmula R6 podem ser preparados através de reacções padrão de formação de heterociclo bem conhecidas dos especialistas (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, 3a.Edição, por Gerry March ou Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volumes 1-11). Por exemplo, compostos da fórmula (I) nos quais R2 representa (2-amino-6-hidroxipirimidin-4-il)metilo podem ser preparados através da reacção sequencial de um composto da fórmula (I) no qual R2 representa H com cloroacetoacetato e, em seguida, hidrocloreto de guanidina. Esta e outras reacções de formação de heterociclo semelhantes são ilustradas pelos Exemplos a seguir; e (d) compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3 representa -C02R5, em que R5 é diferente de H, podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3, respecti-vamente, representa -CO2H por meio de hidrólise. Tipicamente a reacção será levada a cabo num solvente adequado, 31 ΡΕ1377556 tal como etanol aquoso, ou 1,4-dioxano aquoso e na presença de uma base tal como hidróxido de sódio. Tal ácido pode ser convertido numa amida primária através de reacção com amoníaco e um agente de acoplamento adequado, tal como uma carbodiimida, e.g. diciclo-hexilcarbodiimida. Tal amida primária pode, em seguida, ser convertida num nitrito por meio de desidratação com um agente de desidratação adequado, tal como cloreto de fosforilo. (e) compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3 representa alquilo Ci-C6 podem ser convertidos nos compostos da fórmula (I) nos quais R1 ou R3, respectivamente, representa alquilo Ci-C6 substituído por halo (tal como bromo), por halogenação, utilizando um agente de halogenação adequado. Convenientemente a reacção é efectuada na presença de um solvente, tal como um haloalcano (e.g. diclorometano) e à temperatura ambiente. Agentes de halogenação adequados incluem halogénios (e.g. bromo) ou N-halo-succinimidas (e.g. N-bromo-succinimida).
Compostos da fórmula (I) contendo um grupo -OH, -NH- ou -NH2 podem ser preparados por meio da desprotecção do composto correspondente que contem um grupo -0P1, -NP1-ou -NHP1, respectivamente, em que o grupo P1 representa um grupo de protecção adequado. Exemplos de grupos protecção adequados serão evidentes para um especialista [ver, por exemplo, 'Protecting grupos in Organic Synthesis (Segunda Edição) ' por Theodora W. Green e Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley e Sons) . Tais compostos contendo um grupo -0P1 - 32 ΡΕ1377556 NP1- ou -NHP1 podem ser preparados utilizando as vias anteriormente descritas, mutatis mutandis.
Compostos da fórmula (IV), (V) e (XXI) estão ou comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sozinhos mas serão geralmente administrados em mistura com um excipiente, diluente ou veiculo farmacêutico adequado seleccionado tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão.
Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos, cápsulas, multi-particulados, géis, películas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podes conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de libertação imediata, retardada, modificada, sustida, pulsada ou controlada. Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados como formas de dosagem de dispersão rápida ou dissolução rápida ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações adequadas dos compostos da fórmula (I) podem estar na forma revestida ou não revestida, conforme desejado .
Tais composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, podem conter excipientes tais como 33 ΡΕ1377556 celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, glicina e amido (preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), desintegrantes tal como amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica e certos silicatos complexos, e ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, podem ser incluidos agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, benato de glicerilo e talco.
Exemplo Geral
Uma formulação do comprimido pode tipicamente conter desde 0,01 mg até 500 mg de composto activo enquanto que os pesos do conteúdo dos comprimidos podem variar desde 50 mg até 1000 mg. Um exemplo de uma formulação para um comprimido de 10 mg é ilustrado a seguir:
Ingrediente %p/p
Composto da fórmula (I) ou sal 10,000*
Lactose 64,125
Amido 21,375
Croscarmelose sódica 3,000
Estearato de Magnésio 1,500 * Quantidade ajustada de acordo com a actividade do fármaco. 34 ΡΕ1377556
Os comprimidos são fabricados através de um processo padrão, por exemplo, compressão directa ou um processo de granulação seco ou húmido. Os núcleos do comprimido podem ser revestidos com revestimentos apro- priados.
Podem também ser empregues composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina ou HPMC. Excipientes preferidos a este respeito incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar do leite ou polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou pigmentos, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol e glicerina, e suas combinações .
Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intraperitonealmente, intra-tecalmente, intraventricularmente, intra-uretralmente, intra-esternalmente, intracranianamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, ou eles podem ser administrados por meio de infusão ou técnicas de injecção sem agulha. Para esta administração parentérica eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue. As 35 ΡΕ1377556 soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferencialmente até um pH de desde 3 até 9), se necessário. A preparação de formulações adequadas parentéricas sob condições estéreis é facilmente realizada através de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nivel de dosagem diária dos compostos da fórmula (I) será usualmente desde 0,01 até 30 mg/kg, preferencialmente desde 0,01 até 5 mg/kg (em doses únicas ou divididas) .
Deste modo, comprimidos ou cápsulas do composto da fórmula (I) podem conter desde 1 até 500 mg de composto activo para administração numa única vez ou em duas ou mais vezes, conforme apropriado. Em qualquer caso o médico determinará a dosagem real que será mais adequada para qualquer paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio. Podem existir, certamente, casos individuais onde são adequadas gamas de dosagem superiores ou inferiores e estas estão dentro do âmbito desta invenção. O especialista na técnica deverá ter em conta que, no tratamento de certas patologias os compostos da fórmula (I) podem ser tomados numa dose única, conforme necessário ou desejado.
Os compostos de formula (I) podem também ser 36 ΡΕ1377556 administrados intranasalmente ou por meio de inalação e são convenientemente administrados na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação de pulverização por aerossol a partir de um contentor, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador pressurizado, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, e.g. diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registada]) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registada]), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida. 0 contentor, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador pressurizado pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, e.g. utilizando uma mistura de etanol e o propulsor como solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, e.g. trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados de modo a conterem uma mistura em pó de um composto da fórmula (I) e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, pomada ou pó polvilhável. Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados dermicamente ou transdermicamente, por 37 ΡΕ1377556 exemplo, através da utilização de um emplastro na pele. Eles podem também ser administrados através das vias pulmonar ou rectal.
Eles podem também ser administrados através da via ocular. Para utilização oftálmica, os compostos podem ser formulados como suspensões micronizadas em solução salina, isotónica, de pH ajustado, ou, preferencialmente, sob a forma de soluções em solução salina, isotónica, de pH ajustado, facultativamente em combinação com um conservante tal como um cloreto de benzilalcónio. Alternativamente, eles podem ser formulados numa pomada tal como petrolato.
Para aplicação tópica à pele, os compostos da fórmula (I) podem ser formulados sob a forma de uma pomada adequada contendo o composto activo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, composto de polioxietileno-polioxipro-pileno, cera emulsionantes e água. Alternativamente, eles podem ser formulados sob a forma de uma loção ou creme adequados, suspensos ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina liquida, polissorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico e água.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser utilizados em combinação com uma ciclodextrina. Ciclodex- 38 ΡΕ1377556 trinas são conhecidas por formares complexos de inclusão e não inclusão com moléculas de fármacos. A formação de um complexo de fármaco-ciclodextrina pode modificar a propriedade de solubilidade, taxa de dissolução, biodispo-nibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de fármaco. Complexos de fármaco-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Como alternativa à complexação directa com o fármaco a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, e.g. como um veiculo, diluente ou solubilizador. Alfa-, beta- e gamma-ciclodextrinas são as mais comummente utilizadas e exemplos adequados estão descritos em WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WQ-A-98/55148.
Deve ser tido em consideração que todas as referências aqui feitas a tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profiláctico. É preferida a administração oral.
Estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção os modelos de realização que compreendem a co-administração de um composto da presente invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e composições contendo um composto da presente invenção juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tal terapia de combinação é especialmente útil para a prevenção e/ou tratamento da infecção por HIV e retrovírus relacionados que podem evoluir rapidamente em estirpes resistentes a 39 ΡΕ1377556 qualquer monoterapia. Alternativamente, podem ser desejáveis agentes terapêuticos adicionais para tratar doenças e patologias que resultem de ou acompanhem a doença a ser tratada com o composto da presente invenção. Por exemplo, no tratamento de uma infecção por HIV ou retrovirus relacionado, pode ser desejável tratar adicionalmente infecções oportunistas, neoplasmas e outras patologias que ocorram como resultado de um estado imuno-comprometido do paciente a ser tratado.
Combinações preferidas da presente invenção incluem tratamento simultâneo ou sequencial com um composto da fórmula (I), tal como anteriormente definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e: (a) um ou mais inibidores de transcriptase reversa tais como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e adefovir; (b) um ou mais inibidores não nucleosidicos de transcriptase reversa tais como nevirapina, delavirdina e efavirenz; (c) um ou mais inibidores da protease de HIV tais como indanivir, ritonavir, saquinavir e nelfinavir; (d) um ou mais antagonistas de CCR5 tal como TAK-779; (e) um ou mais antagonistas de CXCR4 tal como AMD-3100; 40 ΡΕ1377556 (f) um ou mais inibidores de integrase; (g) um ou mais inibidores de fusão virai tal como T-20; (h) um ou mais fármacos investigacionais tais como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, 8-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 ou TMC-125; ou (i) um ou mais agentes antifúngicos ou antibacterianos tal como fluconazole. A actividade dos compostos da invenção como inibidores de transcriptase reversa e como agentes para o tratamento de infecções por HIV pode ser medida utilizando os ensaios que se seguem. A. Inibição da enzima transcriptase reversa do HIV-1 A actividade de transcriptase reversa dos compostos da invenção pode ser ensaiada como se segue. Utilizando a transcriptase reversa do HIV-1 purificada recombinante (RT, EC, 2.7.7.49) obtida pela expressão em Escherichia Coli, foi estabelecido um sistema de ensaio de placa de 96 cavidades para ensaiar um grande número de amostras utilizando quer o sistema de ensaio de enzima Poli(rA)-oligo(dT) Transcriptase reversa [3HJ-SPA (Amersham NK9020) ou o sistema de ensaio de enzima [3H]-flashplate (NEN-SMP 103) e seguindo as recomendações do fabricante. Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 100% e diluídos com o 41 ΡΕ1377556 tampão apropriado até uma concentração final de 5% em DMSO. A actividade inibidora foi expressa em percentagem de inibição relativamente ao controlo de DMSO. A concentração à qual o composto inibiu a transcriptase reversa em 50% foi expressa como a CI50 do composto. Os compostos dos exemplos 7, 20 e 51, quando testados de acordo com o procedimento anterior, tinham valores de CI50, respectivamente, de 39 000, 3200 e 248 nanomolar. B, Ensaio de cultura celular Anti-Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV-1) A actividade anti-HIV de Exemplos da invenção seleccionados foi ensaiada através dos procedimentos que se seguem. 1) Células SupTl foram cultivadas num meio RPMI-1640 suplementado com coro de vitela fetal a 10% e forma divididas de modo que estivessem na fase de crescimento no dia da utilização. 2) Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 100% e diluídos com o meio de cultura anterior até concentrações predeterminadas e distribuídos em partes alíquotas de 20 μΐ numa placa de microtitulação de 96 cavidades (concentração final de 0,1% em DMSO). 3) Para preparar células infectadas, 100 μΐ de vírus RF (TCID50 de 107/ml) foram adicionados a 106 células e incubados durante 1 hora a 37°C. As células foram, em 42 ΡΕ1377556 seguida, lavadas duas vezes em PBS e ressuspensas no meio de cultura a uma densidade de 2,2xl05 células/ml. 180 μΐ destas células infectadas foram transferidos para cavidades de uma placa de 96 cavidades contendo os compostos. 4) A placa foi incubada numa incubadora de CO2 a 37°C durante 4 dias. As taxas de sobrevivência das células foram medidas seguindo as recomendações do fabricante (Ensaio Não Radioactivo CellTiter 96® AQueous - promega (cat no: G5430)). A concentração à qual o composto inibiu o efeito citotóxico do virus em 50% foi expressa como CE50.
Deste modo a invenção proporciona: (i) a composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; (ii) um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável; (iii) uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; juntamente com um excipiente, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável; (iv) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento; 43 ΡΕ1377556 (v) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como inibidor ou modulador de transcriptase reversa; (vi) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma infecção por HIV, ou por um retrovirus geneticamente relacionado, ou de um síndroma da imunodeficiência adquirida resultante (SIDA); (vii) a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento tendo actividade inibidora ou moduladora da transcriptase reversa; (viii) a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV, ou por um retrovirus geneticamente relacionado, ou de um síndroma da imuno-deficiência adquirida resultante (SIDA); (ix) certos novos intermediários aqui revelados.
Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I). A síntese de certos intermediários aí utilizados é descrita nas secção das Preparações que se segue aos Exemplos. 44 ΡΕ1377556
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de (RMN) de :Η foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos caracteristicos (3) são dados em partes por milhão para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionais para designação dos picos principais: e.g. s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; lg, largo. Foram utilizadas as abreviaturas que se seguem: emar, espectrometria de massa de alta resolução; CLAR, cromatografia liquida de alta resolução; nOe, efeito nuclear de Overhauser; p.f., ponto de fusão; CDC13, deute-roclorofórmio; D6-DMS0, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol. Quando foi utilizada cromatografia de camada fina (CCF) isso refere-se a CCF de gel de sílica utilizando placas de gel sílica 60 F254, Rf á a distância percorrida por um composto dividida pela distância percorrida pela frente do solvente numa placa de CCF. EXEMPLO 1 2_[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il]etanol
45 ΡΕ1377556 2-Hidroxietil-hidrazina (21,5 μΐ, 0,316 mmol) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 1 (75 mg, 0,287 mmol) em etanol (2,9 ml) à temperatura ambiente sob azoto e a solução cor-de-laranja resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com ácido clorídrico 2M (10 ml) e salmoura (10 ml) e, em seguida, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo cor-de-laranja viscoso. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (10:1, em volume), em seguida diclorometano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (32 mg), sob a forma de um pó branco, p.f. 114-115°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 2,08 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 301.
Microanálise: Encontrado: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. C13H14CI2N2O2 requer C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30%. EXEMPLO 2 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3, 5-dietil-lH-pirazol-l-il]etanol 46 ΡΕ1377556
3,5-Diclorofenol (501 mg, 3,07 mmol), carbonato de potássio (467 mg, 3,38 mmol) e finalmente iodeto de sódio (461 mg, 3,07 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução agitada da clorocetona da Preparação 2 (500 mg, 3,07 mmol) em acetona (15 ml), à temperatura ambiente e sob azoto, produzindo uma suspensão cor-de-laranja/ver-melha. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 22½ horas produzindo uma suspensão amarela. Depois de arrefecimento a mistura foi diluída com água (10 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida numa campânula de fumos (precaução: possível lacrimogéneo residual). O resíduo foi diluído com ácido clorídrico 2M e extraído com diclo-rometano (1x20 ml, 2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar 4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-heptanodiona bruta, sob a forma de um óleo cor-de-laranja (777 mg). Uma porção da 4-(3, 5-diclorofenoxi)-3,5-heptano-diona bruta (250 mg, ca. 0,865 mmol) foi dissolvida em etanol (8,6 ml) e tratada com 2-hidroxetil-hidrazina (65 μΐ, 0,951 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas produzindo uma solução vermelha. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dicloro- 47 ΡΕ1377556 metano (20 ml) . A solução resultante foi lavada com ácido clorídrico 2M (10 ml), solução de hidróxido de sódio IN (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar, um óleo cor-de-laranja (102 mg) . O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com metanolrdiclorometano (5:95, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (23 mg), sob a forma de um óleo cor-de-laranja que solidificou até um sólido ceroso ao repousar. (t, 3H), (m, 4H), ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H) , 1,12 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (s lg, 1H) , 4,02 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 329. EXEMPLO 3 4- (3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-lff-pirazole
Uma mistura da clorocetona da Preparação 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-diclorofenol (5 g, 30,8 mmol), carbonato de césio (10 g, 30,8 mmol) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento, um 48 ΡΕ1377556 sólido foi removido por meio de filtração e lavado com diclorometano (100 ml). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em etanol (20 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (1,5 ml, 30,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 30 minutos sob azoto. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com éterrpentano (1:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,5 g), sob a forma de um óleo amarelo que solidificou ao repousar de modo a deixar um sólido amarelo, p.f. 114-115°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 6 = 1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q) , 6,78 (2 H, s), 6,95 (1H, s). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 285.
Microanálise: Encontrado: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. C13H14CI2N2O requer C, 54, 75; H, 4,95; N, 9,82%. EXEMPLO 4 [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lff-pirazol-l-il]aceto-nitrilo
49 ΡΕ1377556
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 470 mg, 11,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3, 5-diclorof enoxi) -3, 5-dietil-lií-pirazole (3 g, 10,5 mmol, Exemplo 3) em N, N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 5 minutos tempo durante o qual se desenvolveu hidrogénio e, em seguida, foi adicionado bromoacetonitrilo (0,81 ml, 11,6 mmol). A solução amarela virou para castanho-escuro e formou-se um precipitado. Foi adicionada mais N,N-dimetilformamida seca (5 ml) para auxiliar a dissolução e depois de 45 minutos a mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (1 ml). A mistura foi partilhada entre água (150 ml) e éter dietílico (2x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,2 g), sob a forma de um pó amarelo, p.f. 70-72°C. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,14 (6H, m) , 2,38 (2H, q) , 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (1H, s). Microanálise: Encontrado: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. C15H15CI2N3O requer C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96%. EXEMPLO 5 5-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il]me-til}-lfl-pirazol-3-ol 50 ΡΕ1377556
Uma mistura do éster (120 mg, 0,29 mmol) da
Preparação 3, hidrato de hidrazina (16 mg, 0,29 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 60°C durante 2 horas sob azoto. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido branco resultante foi agitada em acetato de etilo e, em seguida, recolhido por meio de filtração, de modo a originar o composto em epigrafe (60 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 142-144°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,89 (3H, t) , 0,99 (3H, t), 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q) , 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s) . EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 379.
Microanálise: Encontrado: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. C17H18CI2N4O2 requer C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69%. EXEMPLO 6 6-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]me-til}-2-metil-4(3H)-pirimidinona 51 ΡΕ1377556
Uma mistura do éster (140 mg, 0,34 mmol) da Preparação 3, hidrocloreto de acetamidina (95 mg, 1,0 mmol), etóxido de sódio (68 mg, 1,0 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 70°C durante 1 hora sob azoto. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com água (20 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma branca (100 mg). 1,10 (3 H, t) , 1,19 (3H, t) 5,72 (1H, S), 6,82 (2 H, S) [MH+] 407. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,48 (7H, m) , 5,08 (2H, s), 7,03 (1H, s) . EMBR (termopulverização): m/z EXEMPLO 7 2-Amino-6-{ [4- (3, 5-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-l-il]metil}-4(3H)-pirimidinona 52 ΡΕ1377556
Uma mistura do éster (150 mg, 0,365 mmol) da Preparação 3 e hidrocloreto de guanidina (104 mg, 1,08 mmol) e etóxido de sódio (73 mg, 1,08 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 70 °C durante 3 horas sob azoto. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com água (20 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica eluindo com diclorometano:meta-nol:amoníaco (90:10:1, em volume), de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco (30 mg), p.f. 238-240°C. -RMN (400 MHz, DMSO -d6) : δ = = 0,91 (3H, t) , 0,99 (3H, t) , 2, 29 i (2H, q), 2, , 44 ( 2H, q), 4,75 (1H, s), 4, 81 (2 H, s), 6, 58 ( 2H, s lg), 6,87 (2 H, s), 7,22 (1H, s) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 1408. 53 ΡΕ1377556 EXEMPLO 8 2- [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il]-N-hidroxietanimidamida
Hidrocloreto de hidroxilamina (1,1 g, 15,8 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,2 mmol) foram adicionados a uma suspensão do nitrilo (1 g, 3,1 mmol) do Exemplo 4 numa mistura de metanol (25 ml) e água (10 ml) que foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 3 dias. Depois de arrefecimento, a mistura foi extraida com diclorometano (2x250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a proporcionar o produto, sob a forma de um sólido branco (1,1 g), p.f. 128-130°C. ^-RMN (300 MHz, CD30D) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,40 (2H, q) , 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 357. 54 ΡΕ1377556 EXEMPLO 9 [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]acetato de metilo
Bromoacetato de metilo (984 μΐ, 10 mmol) e, em seguida, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 801 mg, 20,1 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do pirazole (2,6 g, 9,12 mmol) do Exemplo 3 em N,N'~dimetil-formamida seca (25 ml) a 0°C sob azoto. Depois de agitação durante 1 hora a 0°C foi adicionado gelo-água (100 ml) e a mistura foi extraída com éter (3x50 ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (20:80, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (780 mg), sob a forma de um óleo amarelo que cristalizou parcialmente ao repousar. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,44 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1H, s). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 357. ΡΕ1377556 55 EXEMPLO 10 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]acetamida
1,1' -Carbonil-diimidazole (71 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (125 mg, 0,36 mmol) da Preparação 4 em Jí, Jí-dimetilformamida seca à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado amoníaco aquoso concentrado (d=0, 880 g/cm3, ca. 0,1 ml, ca. 1,8 mmol) e agitação foi continuada durante 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre água (10 ml) e acetato de etilo (10 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo,, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco (60 mg), p.f. 164-166°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 56 ΡΕ1377556 4,70 (2Η, s), 5,50 (1Η, s lg)> 6'21 <lH' s 6'78 <2H' S), 7,04 (1H, S). EMBR (termopulverização): m/z ] 342. EXEMPLO 11 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3,5 dietil_li7 pirazol 1_il] aceto hidrazida
O
Hidrato de hidrazina (520 μΐ, 10,9 mmol) foi adicionado a uma solução do éster (780 mg, 2,18 mmol) do Exemplo 9 em etanol (25 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento, o precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com éter (50 ml) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (550 g), sob a forma de um sólido branco, p.f.>250°C. 1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (1H, s). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 357. 57 ΡΕ1377556 EXEMPLO 12 5-{ [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lff-pirazol-l-iljmetil}-!,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
A solução agitada da hidrazida (275 mg, 0,77 mmol) do Exemplo 11 e 1,1'-carbonildiimidazole 187 mg, 1,16 mmol) em dioxano (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e lavado com água (25 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (95:5, em volume) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (112 mg), sob a forma de um sólido branco p.f. 138-142°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (6H, m) , 2,40 (2H, q) , 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (1H, s), 10,45 (1H, s lg). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 383. 58 ΡΕ1377556 EXEMPLO 13 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il]etilamina
Uma mistura do pirazole (390 mg, 1,37 irnnol) do Exemplo 3 e hidrocloreto de cloroetilamina (238 mg, 2,05 mmol) foi agitada e aquecida a 150°C durante 24 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi partilhada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e diclorometano (2x50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (90:10, em volume) de modo a proporcionar o composto em epígrafe (244 mg), sob a forma de um óleo castanho. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q) 2,52 ( 2H, q), 3,18 (2H, t) , 4,02 (2 H, t), 6,78 (2 H, s) 6,99(1H, s). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 330.
Microanálise: Encontrado: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O.H2O requer C, 52, 03; H, 6,11; N, 12,14%. 59 ΡΕ1377556 EXEMPLO 14 3-{ [4-(3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-lff-pirazol-l-il]metil)-1,2, 4-oxadiazol-5-ol
Cloroformato de etilo (0,30 ml, 3,08 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da amidoxima do Exemplo 8 (500 mg, 1,39 mmol) em piridina (8 ml) a 0°C sob azoto e a solução resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água(4 ml), tetra-hidrofurano (4 ml) e solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (2 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 dias. A solução resultante foi diluída com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e extraída com acetato de etilo (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica 60 ΡΕ1377556 eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50, em volume) de modo a produzir um sólido branco. O sólido foi dissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano (1 ml) e solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (10 ml) e, em seguida, aquecido sob refluxo durante 24 horas. A solução resultante foi diluída com ácido clorídrico 2m (20 ml) e extraída com diclorometano (2x50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a originar o composto em epígrafe (113 mg), sob a forma de um sólido branco p.f. 94-96°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H) , 7,03 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [M—(H+) ] 381. EXEMPLO 15 5-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3,4-oxadiazol-2-amina
Brometo de cianogénio (49 mg, 0,462 mmol) foi 61 ΡΕ1377556 adicionado a uma solução agitada da hidrazida do Exemplo 11 (150 mg, 0, 420 mmol) em etanol (30 ml), à temperatura ambiente, sob azoto e a solução resultante foi aquecida até refluxo durante 2,5 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (98:1,75:0,25, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (71 mg), sob a forma de um pó branco, p.f. 226-228°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ =1,00 (m, 6H) , 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H) , 6,90 (s, 2H) , 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 382.
Microanálise: Encontrado: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81. C16H17CI2N5O2.0,25H20 requer C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11%. EXEMPLO 16 N-{ 2- [4- (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-li7-pirazol-l-il]etil}-2-metoxiacetamida
O
O' Q-CHa 62 ΡΕ1377556
Uma solução do pirazole do Exemplo 13 (53 mg, 0,161 mmol), hidrocloreto de 1-((dimetilamino)propil) -3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,178 mmol) e 4-(dimetilamino)pi-ridina (22 mg, 0,178 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada de ácido metoxiacético (14,2 μΐ, 0,178 mmol) em diclorometano (1 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 12 horas e, em seguida, concentrada sob uma corrente de azoto de modo a deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (54 mg), sob a forma de um sólido castanho, p.f. 75-76°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q. 2H), 3,39 (s, 3H) , 3, 75 (m, 2H), 3,90 (S, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H) , 6,99 (s, 1H), 7,21 (s lg, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 400; [M-(H+)] 398. Microanálise: Encontrado: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. C18H23CI2N3O3 requer C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50%. EXEMPLOS 17 E 18
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral: 63 ΡΕ1377556
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 16 utilizando o material de partida ácido apropriado e o pirazole do Exemplo 13.
64 ΡΕ1377556 EXEMPLO 19 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}benzo-nitrilo
Uma mistura da clorocetona da Preparação 2 (243 mg, 1,50 mmol), cianofenol (155 mg, 1,50 mmol), carbonato de césio (488 mg, 1,50 mmol) e acetona (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecimento, o sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O óleo foi dissolvido em etanol (10 ml), hidroxietil-hidrazina (114 mg, 1,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano(10 ml) foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2M (5 ml) e água (5 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (80 mg), sob a forma de um óleo incolor. 65 ΡΕ1377556 ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (s lg, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H) . EMBR (electropulverização) :m/z [MH+] 286; [MNa+] 308. EXEMPLOS 20 A 38
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 19 utilizando os fenóis apropriados e a clorocetona da Preparação 2.
ΡΕ1377556 66
67 ΡΕ1377556
Exemplo No. R4 EMBR (electropul- verização) Dados Analíticos 27 1 y° m/ z [M-(H+) ] 328. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,09 (t 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,10 (t, 1H). 28 α rS 1 m/ z [MH+] 329. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,09 (d, 1H) . Microanálise: Encontrado: C, 54, 66; H, 5,54; N, 8,12. C16H18C12N20 requer C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%. 29 1 m/ z [MH+] 279. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 1,10 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,79 (s lg, 1H) , 4,06 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,98 (m, 2H) , 7, 12 (m, 1H) . 30 1 m/ z [MH+] 279. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ =1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,78 (s lg, 1H), 4,04 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). 31 HSC^ ^^CH3 sJ m/ z [MH+] 289. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,25 (s, 6H) , 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,90 (s lg, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,49 (s, 2H), 6,62 (s, 1H). 32 Ψ : v15 T m/ z [MH+] 293. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,31 (q, 2H), 3,83 (s lg, 1H), 4,03 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6. 70 (m, 1H), 6,88 (m, 1H) . ΡΕ1377556 68
69 ΡΕ1377556
Exemplo No. R4 EMBR (electropul- verização) Dados Analíticos 38 m/ z 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 [MH+] 297. (t, 3 H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, V 2H), 2,53 (q, 2H), 3,72 (s lg, 1H), ! 4,05 (m, 4H), 6,43 (m, 3H). EXEMPLO 39 3,5-Diclorofenoxi-3,5-dietil-l- (2-metoxietil-lff-pirazole
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 34 mg, 0,850 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazole do Exemplo 3 (200 mg, 0,701 mmol) e brometo de metoxietilo (117 mg, 0, 850 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (2 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada a 0°C durante 45 minutos tempo durante o qual se desenvolveu hidrogénio e a solução amarela virou para castanho-escuro. A mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (5 ml) e a mistura concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml) e lavado com água (10 ml) e salmoura (10 70 ΡΕ1377556 ml) e, em seguida, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentanoréter dietilico (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (140 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,09-1,15 (m, 6H) , 2,41-2,49 (q, 2H), 2,51-2,57 (q, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3, 74-3, 78 (t, 2H), 4,15-4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (S, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 343.
Microanálise: Encontrado: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. C16H20CI2N2O2 requer C, 55, 99; H, 5,87; N, 8,16%. EXEMPLOS 40 E 41
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 39 utilizando os haletos apropriados e o pirazole do Exemplo 3. 71 ΡΕ1377556
EXEMPLO 42 4- (3,5-Diclorofenoxi) -3-etil-lfí-pirazole
Uma solução da enamina da Preparação 6 (2,88 g, 10,0 mmol) e hidrato de hidrazina (0,49 ml, 10,0 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Depois de arrefecimento foi adicionado mais hidrato de hidrazina (0,49 ml, 10,0 mmol) e a reacção foi aquecida sob 72 ΡΕ1377556 refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (80:20, em volume) e, em seguida, ciclo-hexano:acetato de etilo (60:40, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (620 mg), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,23 (t, 3H) , 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 257;[M-(H+)] 255. EXEMPLO 43 4—{2—[4—(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]etil}morfolina
Tetróxido de ósmio (1,00 ml de uma solução a 2,5% p/v em tert-butanol) foi adicionado a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 64 (3,00 g, 9,23 mmol) e periodato de sódio (4,93 g, 23,1 mmol) em acetona (90 ml) e água (30 ml) à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco 73 ΡΕ1377556 depois de 5 minutos e a suspensão foi agitada durante mais 3 horas. 0 sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi partilhado entre acetato de etilo (300 ml) e água (100 ml) e a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a produzir um aldeido intermediário. Uma parte aliquota do aldeido (100 mg, 0,305 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 ml) e foram adicionados morfolina (30 mg, 0,344 mmol) e ácido acético glacial (17,1 μΐ, 0,305 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,451 mmol) numa porção e a reacção foi agitada durante 1 hora. Depois deste tempo a mistura resultante foi diluída com diclorometano (20 ml) e partilhada entre água (30 ml) e diclorometano (20 ml) . A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa 2m (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar 0 composto em epígrafe (125 mg) , sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,06 1 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H) , 4,04 ( !t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 398.
Microanálise: Encontrado: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25CI2N3O2 requer C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55%. 74 ΡΕ1377556 EXEMPLOS 44 A 49
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 43 utilizando o material de partida amina apropriado e o pirazole do Exemplo 64.
ΡΕ1377556 75
76 ΡΕ1377556 EXEMPLO 50 3-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il]metil}morfolina
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 37 mg, 0,925 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do mesilato da Preparação 11 (273 mg, 0,925 mmol) e o pirazole do Exemplo 3 (220 mg, 0, 772 mmol) em N, 17-dimetilformamida seca (4 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi aquecida a 50°C durante 3 horas tempo durante o qual a solução amarela virou para castanho-escuro. A mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do residuo em acetato de etilo (20 ml) foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O óleo foi dissolvido em diclorometano (3 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo 77 ΡΕ1377556 foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml) e lavado com ácido clorídrico aquoso 1M (2x5 ml) . As fases orgânicas combinadas foram neutralizadas com carbonato de sódio sólido e extraídas com acetato de etilo (3x20 ml). As fases de acetato de etilo combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 384. EXEMPLO 51 1-(3-Azetidinil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3, 5-dietil-lH-pirazole
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 30 mg, 0,750 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do 78 ΡΕ1377556 pirazole do Exemplo 3 (200 mg, 0,702 mmol) e metanossulfonato de l-benzidril-3-azetidinilo (222 mg, 0, 702 mmol) (ver J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi aquecida a 50°C durante 4 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (30 ml) e a mistura aquosa foi extraída com éter (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o intermediário (60 mg), sob a forma de um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e foi adicionado cloroformato de 1-cloroetilo (20 μΐ, 0,182 mmol) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (5 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano : metanol : amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (17 mg), sob a forma de um óleo incolor. 79 ΡΕ1377556 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q* 1H), [MH+] 340. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H) , 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z EXEMPLO 52 7- (3,5-Diclorofenoxi) -6-etil-2,3-di-hidropirazolo [5,1-b] [1,3] oxazole
O triflato da Preparação 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributilvinilestanho (175 μΐ, o,6 00 mmol), paládio diben-zilideno-acetona (23 mg, 0,025 mmol), trifenil-arsina (12 mg, 0,040 mmol) e cloreto de lítio (64 mg, 1,50 mmol) foram aquecidos em N, N-dimetilf ormamida (3 ml) a 80°C sob azoto durante 12 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre água (20 ml) e acetato de etilo (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (34 mg), sob a forma de um óleo incolor. 80 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,16 (t, 3H) , 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 299. EXEMPLO 53 4- (3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dimetil-lfí-pirazole
Uma mistura de 3-cloro-2,4-pentanodiona (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-diclorofenol (6,03 g, 37,0 mmol), carbonato de césio (12,0 g, 37,0 mmol) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento o sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (30 ml) e foi adicionado hidrato de hidrazina (1,85 g, 37,0 mmol) e a mistura aquecida a 60°C durante 30 minutos. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilorpentano (30:70, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,00 g), sob a 81 ΡΕ1377556 forma de um óleo amarelo que solidificou ao repousar de modo a deixar um sólido amarelo, p.f. 85-87°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (s, 6H), 5,24 (s lg, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 257.
Microanálise: Encontrado: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05. C11H10CI2N2O.0,4H20 requer C, 49, 98; H, 4,12; N, 10,60%. EXEMPLO 54 1-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il] -2- pronanol
Tetróxido de ósmio (1,00 ml de uma solução a 2,5% p/v em tert-butanol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 64 (3,00 g, 9,23 mmol) e periodato de sódio (4,93 g, 23,1 mmol) em acetona (90 ml) e água (30 ml) à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco depois de 5 minutos e a suspensão foi agitada durante mais 3 horas. O sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão 82 ΡΕ1377556 reduzida. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (300 ml) e água (100 ml) e a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a produzir o intermediário aldeído. Uma parte alíquota da aldeído (250 mg, 0,765 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml) e armazenada sob azoto. Num balão separado, foi adicionao tricloreto de cério anidro (377 mg, 1,53 mmol) a uma solução agitada de brometo de metil-magnésio (0,51 ml de uma solução 3M em éter, 1,53 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi adicionado, gota a gota, o aldeído em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante 12 horas e a reacção foi, em seguida temperada com ácido acético aquoso 1M à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (70:30, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (30 mg), sob a forma de um óleo incolor. XH-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,05 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H) , 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H) , 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H) , 6,76 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 343. 83 ΡΕ1377556 EXEMPLO 55 2-{2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il)etoxi}etanamina
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,600 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 2 (100 mg, 0,303 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (4 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e foi adicionado hidrocloreto de 2-cloroetilamina (53 mg, 0,455 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi arrefecida até 0°C, foram adicionados mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,600 mmol) e hidrocloreto de 2-cloroetilamina (53 mg, 0,455 mmol) e a reacção foi agitada durante 1 hora. A reacção foi temperada por meio da adição de água (5 ml) e extraida com éter (10 ml). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2M (30 ml) . O ácido foi neutralizado com carbonato de sódio sólido e extraído com 84 ΡΕ1377556 éter (3x20 ml) . As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (21 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H), 6,78 (S, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 372. EXEMPLO 56 4-{ [4- (3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lfl-pirazol-5-il]metil}morfolina
Morfolina (140 μΐ, 1,59 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 8 (200 mg, 0,531 mmol) em isopropanol (4 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob 85 ΡΕ1377556 pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo incolor. (m, 4H), 1H) . ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,13 (s, 3H), 2,42 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 342. EXEMPLO 57 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-5-[(2-metil-lfl-imidazol-l- il) metil ] -lff-pirazole
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 32 mg, 0, 800 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilimidazole (65 mg, 0,800 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 10 minutos e, em seguida, foi adicionado o brometo da Preparação 8 (100 mg, 0,261 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional 86 ΡΕ1377556 foi temperada por meio da adição de solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em acetato de etilo (20 ml) foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclo-rometano:metanol:amoníaco (95:4,5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (10 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H). embr (termopulverização): m/z [MH+] 337. EXEMPLO 58 2- [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-metoxi-lff-pirazol-l- il]etanol
O triflato da Preparação 15 (282 mg, 0,500 mmol) 87 ΡΕ1377556 foi dissolvido em metanol (3 ml) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) (18 mg, 0,025 mmol) foi adicionado numa porção à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (345 kPa, 50 psi) durante 10 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O óleo foi dissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano (0,5 ml), ácido acético glacial (1,0 ml) e água (0,5 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de azoto de modo a deixar um sólido amarelo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:acetonitrilo (95:5, em volume) e, em seguida, diclorometano:acetonitrilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (6 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (s lg, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 331. EXEMPLO 59 1—{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metil}-lfi-1,2, 4-triazole 88 ΡΕ1377556
Uma suspensão do brometo da Preparação 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazole (92 mg, 1,32 mmol) e carbonato de sódio (140 mg, 1,32 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 100°C durante 12 horas. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (5 ml) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo transparente. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco (95:4,5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (62 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,16 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 324. EXEMPLO 60 3- [ (3, 5-Dietil-li7-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo 89 ΡΕ1377556
Hidrato de hidrazina (153 μΐ, 3,14 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da dicetona da Preparação 9 (771 mg, 3,14 mmol) em etanol (16 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (75:25, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (712 mg), sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 81-84°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,15 (t, 6H) , 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H). EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 242.
Microanálise: Encontrado: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. C14H15N3O3.0,13H20 requer C, 69, 02; H, 6,31; N, 17,25%. EXEMPLO 61 3-{[1-(2-Aminoetil)-3, 5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxi}benzo-nitrilo 90 ΡΕ1377556
O pirazole do Exemplo 60 (200 mg, 0,829 mmol) e hidrocloreto de 2-cloroetilamina (144 mg, 1,24 mmol) foram aquecidos, sob a forma de um fundido a 150°C durante 17 horas. Depois de arrefecimento o sólido foi dissolvido em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml) e extraido com diclorometano (2x10 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e a camada aquosa foi neutralizada com carbonato de sódio sólido e extraida com diclorometano (3x10 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar uma goma cor-de-laranja. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol (90:10), em seguida diclorometanormetanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (124 mg), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 285. 91 ΡΕ1377556 EXEMPLO 62 2-[4-(3-Cianofenoxi)-3,5-dietil-lff-pirazol-l-il]acetamida
Uma solução saturada de amoníaco em metanol (2,3 ml) foi adicionada ao éster do Exemplo 63 (75 mg, 0,229 mmol) num frasquinho à temperatura ambiente, em seguida, o frasquinho foi selado e aquecido a 75°C durante 17 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido creme. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano, em seguida diclorometano:metanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (49 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 159-160°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (s lg, 1H), 6,22 (s lg, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299.
Microanálise: Encontrado: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. Ci6Hi8N402 requer C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%. 92 ΡΕ1377556 EXEMPLO 63 de [4-(3-Cianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]acetato etilo
Uma solução de hidrazinoacetato de etilo (88 mg, 0,571 mmol) em etanol (2,0 ml) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 9 (140 mg, 0,571 mmol) e trietilamina (88 μΐ, 0, 628 ml) em etanol (1,0 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura(10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (75:25, em volume) e, em seguida, acetato de etilo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (131 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H) , 93 ΡΕ1377556 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H) , 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 328. EXEMPLO 64 l-Alil-4-(3,5-diclorofenoxi)-3, 5-dietil-lfl-pirazole
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 770 mg, 19,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de alilo (1,70 ml, 19,2 mmol) e o pirazole do Exemplo 3 (5,00 g, 17,5 mmol) em n, N-dimetilf ormamida (20 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (100 ml) e a fase aquosa foi extraída com éter (2x50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,00 g), sob a forma de um óleo amarelo. 94 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H) , 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H) 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H) [MH+] 325. EXEMPLO 65 N-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lff-pirazol-5-il]metil}-N-(4-metoxibenzil)amina
4-Metoxibenzilamina (0,104 ml, 0,800 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 8 (100 mg, 0,265 mmol) em isopropanol (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi diluído com éter dietílico (20 ml), lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 ml) e água (5 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, 95 ΡΕ1377556 em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (50 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 6,83 (m, 4H) , 7,03 (S, 1H), 7,17 (m, 2H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 392. EXEMPLOS 66 A 75
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 65 utilizando o material de partida amina apropriado e o brometo da Preparação 8.
Exemplo No. R EMBR termopulverização ) Dados Analíticos 66 m/ z [MH+] 326. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 0,09 (m, 2H), 0,49 (q, 2H), 0,90 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H). ΡΕ1377556 96
97 ΡΕ1377556
EXEMPLO 76 3-Cloro-5-[(3/5-dimetil-lfl-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
Hidrato de hidrazina (1,10 ml, 21,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 16 (5,50 g, 21,9 mmol) em ácido acético glacial (22 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi concentrada sob 98 ΡΕ1377556 pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano e, em seguida, diclorometano:acetato de etilo (85:15, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (4,80 g), sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 136-140°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 248.
Microanálise: Encontrado: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C12H10N3OCI requer C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%. EXEMPLO 77 3-{[5-(Aminometil)-3-metil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo
O brometo da Preparação 18 (300 mg, 0, 800 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de amoníaco em isopropanol (50 ml) a 0°C. A reacção foi agitada durante 2 horas e deixada aquecer lentamente até à temperatura 99 ΡΕ1377556 ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução em diclorometano foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (220 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (s, 3H) , 3,79 (S, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,31 (1H, s) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 263. EXEMPLO 78 3-Cloro-5-{[3-metil-piperazinilmetil)-lff-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo
1-Piperazinocarboxilato de t-butilo (1,17 g, 6,30 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (500 mg, 1,40 mmol) em isopropanol (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 ΡΕ1377556 60°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a solução resultante foi lavada com carbonato de sódio aquoso 1M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar uma espuma amarela. A espuma foi dissolvida em diclorometano (100 ml), a solução resultante foi arrefecida até 0°C e foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com carbonato de sódio aquoso 1M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano : metanol : amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (400 mg), sob a forma de uma espuma branca. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (S, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7, 09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 332. 101 ΡΕ1377556 EXEMPLO 79 3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)amino]metil}-3-metil-l#-pirazol-4-il)oxl]benzonitrilo
Uma mistura de 4-cianobenzaldeído (60 mg, 0,460 mmol), a amina do Exemplo 77 (120 mg, 0,460 mmol), sulfato de magnésio (500 mg) e diclorometano (5 ml) foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com metanol:acetato de etilo (5:95, em volume) a fim de proporcionar uma espuma. A espuma foi dissolvida em metanol (5 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (50 mg, 1,31 mmol) numa porção à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) . A solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com dicloro- 102 ΡΕ1377556 metano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (35 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 378. EXEMPLO 80 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[4-(metilsulfonil)-l-piperaziniljmetil} -lJf-pirazol-il) oxl ]benzonitrilo
Cloreto de metanossulfonilo (19 μΐ, 0,240 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada da amina do Exemplo 78 (80 mg, 0, 240 mmol) e trietilamina (45 μΐ, 0,288 mmol) em diclorometano (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo 103 ΡΕ1377556 com diclorometano e, em seguida, diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (65 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H) , 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H) . embr (termopulverização): m/z 2,14 (S, 3H), 2,51 (m, 4H) 3,39 (S, 2H) , 7,08 (m, 1H) [MH+] 410 . EXEMPLO 81 3-Cloro-5- [ (5 — {[4-(metoxiacetil)-l-piperazinil]metil}-3-metil-lfl-pirazol-il)oxi]benzonitrilo
Polímero ligado de N-benzil-N'-ciclo-hexilcarbo-diimida (624 mg de 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada de ácido metoxiacético (37 μΐ, 0,480 mmol) e a amina do Exemplo 78 (80 mg, 0,240 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 1 hora e o reagente polímero ligado foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto 104 ΡΕ1377556 bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta-nol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (45 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 ( m, 7H), 3, 51 (m, 2H), 4,04 (S, 2H), 7, 04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 404. EXEMPLO 82 4-{ [4- (3-Cloro-5-cianofenoxi) -3-metil-lff-pirazol-5-il]metil}-piperazinocarboxilato de metilo
Cloroformato de metilo (19 μΐ, 0,240 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada da amina do Exemplo 78 (80 mg, 0,240 mmol) e trietilamina (45 μΐ, 0,288 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 90 minutos e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar 105 ΡΕ1377556 um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano e, em seguida, diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (55 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H) 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H) 7,25 (m, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 390. EXEMPLO 83 4-[({[4-(3-Cloro-5-cianofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-il]metil}amino)metil]benzenossulfonamida
Trietilamina (125 μΐ, 0,860 mmol) foi adicionada numa porção a uma suspensão agitada de hidrocloreto de 4-aminometilbenzenossulfonamida (144 mg, 0,590 mmol) e o brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,270 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 70°C durante 1 hora e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi 106 ΡΕ1377556 concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano e, em seguida, diclorometanormetanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar uma espuma. A espuma foi adicionalmente purificada utilizando uma coluna Phenomenex Luna C18 eluindo com dietilamina:metanol (0,1:99,1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (8 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 2,06 (S, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (S, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 ( m, 3H), 7,77 (d, 2H). EMBR ( termopulverização):m/z [MH+] 432. EXEMPLO 84 4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-(metoximetil)-3-metil-lff-pirazole
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (60 mg) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 8 (590 mg, 1,56 mmol) em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura 107 ΡΕ1377556 foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (690 kPa, 100 psi) durante 18 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O óleo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a solução resultante foi lavada com água (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com éter a fim de proporcionar o composto em epígrafe (110 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,15 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 287. EXEMPLO 85 3-tert-Butil-4-(3,5-diclorofenoxi)-5-metil-lfl-pirazole
Uma mistura da diona da Preparação 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-diclorofenol (930 mg, 5,68 mmol), carbonato de césio (1,85 g, 5,68 mmol) e acetona (20 ml) foi aquecida 108 ΡΕ1377556 ao refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento o sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (20 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (284 mg, 5,68 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilorpentano (25:75, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (200 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,30 (S, 9H) , 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299. EXEMPLO 86 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-metil-lH-pirazole
Uma mistura da diona da Preparação 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-diclorofenol (5,00 g, 30,8 mmol), carbonato de césio(10,0 g, 30,8 mmol) e acetona (40 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento o 109 ΡΕ1377556 sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (40 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (1,00 ml, 30,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Depois de arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com acetato de etilorpentano (20:80, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,50 g), sob a forma de um óleo cor-de-laranja. XH-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,18 (t, 3H) , 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 271. EXEMPLO 87 4-Ciano-JJ-{ [4- (3, 5-diclorofenoxi) -3-metil-lfl-pirazol-5-il]metil}benzamida
1-{[(3-(Dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (93 mg, 0, 490 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada da amina do Exemplo 109 (120 mg, 0,440 mmol) e ácido 4-cianobenzóico (71 mg, 0,490 mmol) em 110 ΡΕ1377556 diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 20 minutos e, em seguida, lavado com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (10 ml), ácido clorídrico aquoso 1M (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida de modo a deixar uma espuma amarela. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (110 mg), sob a forma de uma espuma branca. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,09 (s, 3H) , 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H) , 6, 95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7, 77 (d, 2H). EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 418. EXEMPLO 88 3-Ciano-N-{[4-(3,5-diclorofenoxi)-3-metil-lA-pirazol-5-il]metil}benzamida
1-(3-(Dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (93 mg, 0,490 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução 111 ΡΕ1377556 agitada da amina do Exemplo 109 (120 mg, 0, 440 mmol) e ácido 3-cianobenzóico (71 mg, 0,490 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 10 minutos e, em seguida, lavada com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (10 ml), ácido cloridrico aquoso 1M (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida de modo a deixar uma espuma creme. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol:amoniaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (100 mg), sob a forma de uma espuma branca. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (s, 3H) , 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H), 7,99 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 401. EXEMPLO 89 N-{ [4- (3,5-Diclorofenoxi) -3-metil-lfi-pirazol-5-il ] metil}-17-(piridinilmetil)amina
112 ΡΕ1377556
Uma mistura de 3-piridinocarboxaldeído (55 mg, 0,514 mmol), a amina do Exemplo 109 (140 mg, 0,514 mmol), sulfato de magnésio (500 mg) e diclorometano (5 ml) foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (163 mg, 0,771 mmol) foi adicionado numa porção e, em seguida, foi adicionado ácido acético (3 gotas). Depois de 5 minutos a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo transparente. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano rmetanol : amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,09 (s, 3H) , 3,66 (s, 2 H), 3,74 ( s, 2H), 6, 75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 363. EXEMPLO 90 3-({5-(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-3-metil-lfl-pirazol-4-il}oxi)-clorobenzonitrilo 113 ΡΕ1377556
N-Acetilpiperazina (104 mg, 0,810 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometa-no:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (90 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 ( m, 4H), 3, 42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 374. EXEMPLO 91 3-Cloro-5-[(5—{[(4-cianobenzil)(metil)amino]metil}-3-metil-lfl-pirazol-il)oxi]benzonitrilo 114 ΡΕ1377556
A amina da Preparação 20 (127 mg, 0,870 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 12 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em ácido clorídrico 1M e a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo (10 ml). Carbonato de sódio sólido foi adicionado até cessar a efervescência e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (45 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 3,45 (S, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) 7,05 (S, 1H), 7,14 (S, 1H) [MH+] 392. 115 ΡΕ1377556 EXEMPLO 92 3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)(2-hidroxietil)amino]metil}-3-metil-lff-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
A amina da Preparação 21 (153 mg, 0,870 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 12 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (20 mg), sob a forma de um óleo incolor. 116 ΡΕ1377556 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,14 (s, 3H), 2, 71 (m, 2H) 3, 50 (S, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H) 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H) 7,58 (d, 2H). EMBR (termopulverização) : m/z [MH+] 422. EXEMPLO 93 3-Cloro-5-({3-metil-5-[(2-metil-lfl-imidazol-l-il)metil]-1H-pirazol-4-il}oxi)benzonitrilo
Uma suspensão do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-metilimidazole (111 mg, 1,35 mmol) e carbonato de sódio (143 mg, 1,35 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 100°C durante 12 horas. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (5 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido branco. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo 117 ΡΕ1377556 com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4,5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (77 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 212-214°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) 4,92 (s, 2H), 6, 76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H) 7,27 (s, 2H). EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 328. EXEMPLO 94 2-(4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3-metil-5-{[ (3-piridinilmetil)amino]metil}-lfl-pirazol-l-il)etanol
Fluoreto de tetrabutilamónio (0,58 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 0,580 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada da amina da Preparação 22 (150 mg, 0,290 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo 118 ΡΕ1377556 com diclorometanormetanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (100 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 407. EXEMPLO 95 5-[(3-Isopropil-5-metil-lff-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo
Hidrato de hidrazina (110 μΐ, 2,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da dicetona da Preparação 24 (550 mg, 2,04 mmol) em ácido acético glacial (5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (60:40, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (350 mg), sob a forma 119 ΡΕ1377556 de um sólido amarelo, p.f. 142-144°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,21 (d, 6H) , 2,09 (s, 3H), 2,90 (sept, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 267. EXEMPLO 96 5-{ [1- (2-Hidroxietil) -3-isopropil-5-metil-li7-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
Fluoreto de tetrabutilamónio (0,28 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 0,280 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole da Preparação 25 (60 mg, 0,140 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (20:80, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (30 mg), sob a forma de um sólido branco. 120 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,17 (d, 6H) , 2,08 (s, 3H) , 2,76 (sept, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 311.
Microanálise: Encontrado: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17H18N4O2 requer C, 65, 79; H, 5,85; N, 18,05%. EXEMPLO 97 3-(3,5-diclorofenoxi)-2-etil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5 H)-ona
Diisopropilamideto de lítio (18,0 ml de uma solução 1,5M em ciclo-hexano, 27,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do pirazole da Preparação 26 (12,3 g, 24,6 mmol) em tetra-hidrofurano (120 ml) a -78°C sob azoto. A reacção foi agitada durante 14 horas, aquecendo lentamente até à temperatura ambiente, e cautelosamente temperada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dicloro-metano (200 ml). A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml), seca 121 ΡΕ1377556 sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido branco. 0 sólido foi triturado com uma mistura de diclorometano e pentano (100 ml e 100 ml), de modo a originar o composto em epígrafe (2,63 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 220-223°C. 1H-RMN (400 MHz, D6 DMSO) : δ = 1,08 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) , 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H). EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 343.
Microanálise: Encontrado: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74. C14H31CI2N3O2 requer C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88%. EXEMPLO 98 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-eti1-4, 5,6,7-tetra-hidropirazolo[l,5-a]pirazina
Borano (2,00 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 2,00 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 97 (326 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 5 horas e foi 122 ΡΕ1377556 adicionado mais borano (3,00 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 3,00 mmol). A reacção foi aquecida sob refluxo durante 14 horas e foi adicionado mais borano (2,00 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 2,00 mmol). A reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e foi adicionado mais borano (2,00 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 2,00 mmol). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado ácido clorídrico 2m (10 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (30 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano :metanol (98:2, em volume), em seguida diclorometa-no:metanol (95:5, em volume) e, em seguida, diclorometano: metanol: amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (219 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 76-77°C. ^-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H) , 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 ( s, 1H). EMBR ( termopulverização): m/z [MH+] 312 • Microanálise: Encontrado: C, 53,79; H, 4,88; N , 13,14. C14H15CI2N3O requer C, 53, 86; H, 4,84; N, 13,46%. EXEMPLO 99 123 ΡΕ1377556 3-(3, 5-Diclorofenoxi)-2-etil-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina
Iodeto de metilo (11 μΐ, 0,176 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml), lavado com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (20 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com dicloro-metano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (18 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t , 2H), 3, 37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (S, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 326. 124 ΡΕ1377556 EXEMPLO 100 4-[(3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-6,7-di-hldropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4 H)-il)metil]benzonitrilo
Brometo de 4-cianobenzilo (35 mg, 0,176 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 14 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (66 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 149-150°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,13 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) 125 ΡΕ1377556 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H) , 6,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 427. EXEMPLO 101 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-5-(4-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]plrazina
Cloreto de 4-metoxibenzilo (24 μΐ, 0,176 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 14 horas e, em seguida, adicionado carbonato de potássio (12 mg, 0,088 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzilo (12 μΐ, 0,088 mmol). A reacção foi agitada durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi 126 ΡΕ1377556 purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (50 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : : Ô = 1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H) 2,92 ( t, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) 4,10 ( t, 2H) , 6,77 (s, 2H) , 6,85 (d, 2H), 7, 00 (s, 1H) 7,23 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 432. EXEMPLO 102 [1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-5-il]metanol
Cloreto de hidrogénio (0,50 ml de uma solução 4,0M em dioxano, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 135 (86 mg, 0,200 mmol) em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 24 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução 127 ΡΕ1377556 aquosa 1M de carbonato de potássio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (40 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 105-107°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H) , 2,55 (s, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H) , 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 330.
Microanálise: Encontrado: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31. C14H17CI2N3O2 requer C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73%. EXEMPLO 103 2-[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-5-(etoximetil)-3-etil-lfl-pirazol-1—i1]etilamina
Cloreto de hidrogénio (0,50 ml de uma solução 4,0M em dioxano, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução 128 ΡΕ1377556 agitada do pirazole do Exemplo 136 (60 mg, 0,130 mmol) em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (99:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (32 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 1,10 (m, 6H), 2, 42 (q, 2H) , 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 358. EXEMPLOS 104 A 106
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
129 ΡΕ1377556 foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 103 utilizando o material de partida apropriado.
130 ΡΕ1377556
EXEMPLO 107 2- [5-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-4-(3,5-diclorofenoxi)- 3- etil-lfl-pirazol-il]etilamina
Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 139 (150 mg, 131 ΡΕ1377556 0,28 mmol) em diclorometano (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (103 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H) , 2,32 ( ;m, 4H), 2,42 (q, 2H) , 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 ( |m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H) , 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 440. EXEMPLO 108 N-[2-({[1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-il]metil}amino)etil]acetamida
132 ΡΕ1377556 Ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 141 (122 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (64 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 ( q, 2H), 2,69 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 ( s, 2H), 4,15 (t, 2H) , 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 414. EXEMPLO 109
Hidrobrometo de [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lfl-pirazol-5-il]metanamina
133 ΡΕ1377556 0 brometo da Preparação 8 (500 mg, 1,30 mmol) foi adicionado em porções a uma solução saturada de amoníaco em isopropanol (50 ml) a 0°C. A reacção foi agitada durante 2 horas e deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com éter dietílico a fim de proporcionar o composto em epígrafe (340 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 272. EXEMPLO 110 N-{[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lfl-pirazol-5-il]metil-N-(4-fluorobenzil)amina
mg, 0,160 agitada do fluoroben-
Triacetoxiboro-hidreto de sódio (36 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução pirazole do Exemplo 109 (150 mg, 0,400 mmol), 134 ΡΕ1377556 zaldeído (11 mg, 0,080 mmol) e ácido acético (3 gotas) em diclorometano (15 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (6 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,17 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 378. EXEMPLO 111 4-[({[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzonitrilo
Triacetoxiboro-hidreto de sódio (216 mg, 1,09 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 109 (300 mg, 0,850 mmol), cianoben- 135 ΡΕ1377556 zaldeído (111 mg, 0,850 mmol) e ácido acético (3 gotas) em diclorometano (25 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 14 horas e, em seguida, lavada com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (2x10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (10 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 387. EXEMPLO 112 3-Cloro-5-[(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
Metil-hidrazina (250 mg, 5,17 mmol) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 16 136 ΡΕ1377556 (1,00 g, 3,97 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo cor-de-laranja resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (500 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 114-116°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ= 1,85 (s, 3H) , 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 262.
Microanálise: Encontrado: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88. C13H12N3OCI requer C, 59, 66 ; H, 4,62; N, 16,06%. EXEMPLO 113 3-Cloro-5-[(5 — {[(4-cianobenzil)amino]metil}-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
4-Cianobenzilamina (155 mg, 1,17 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo do Exem- 137 ΡΕ1377556 pio 144 (100 mg, 0,300 mmol) em isopropanol (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com dicloro-metano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (97 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79(s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 392. EXEMPLO 114 3-Cloro-5-{[1-(2-hidroxietil)-3,5-dimetil-lfl-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo
2-Hidroxietil-hidrazina (1,80 g, 24,0 mmol) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Prepa- 138 ΡΕ1377556 ração 16 (5,80 g, 23,0 mmol) em ácido acético glacial (30 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (4,80 g), sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 114-116°C. XH-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H) , 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 ( s, 1H). EMBR ( termopulverização): m/z [MH+] 292 • Microanálise: Encontrado: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. C14H14N3O2CI requer C, 57, 69; H, 4,84 ; N, 14,40%. EXEMPLO 115 3-Cloro-5-{[5—{[(4-cianobenzil)amino]metil}-l-(2-hidroxietil)-3-metil-l#-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo
4-Cianobenzilamina (131 mg, 0,910 mmol) foi adi- 139 ΡΕ1377556 cionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 30 (120 mg, 0,240 mmol) em N-metilpirrolidina (10 ml) e a solução resultante foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e aquecido a 40°C durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta- nol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H) , 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H) , 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MNa+] 444. EXEMPLO 116 4-[ ({[4- (3-Cloro-5-cianofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-il]metil}amino)metil]benzamida C1
140 ΡΕ1377556 A amina da Preparação 55 (150 mg, 0,800 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 18 (100 mg, 0,270 mmol) e trietilamina (81 mg, 0,800 mmol) em isopropanol (10 ml) e N, N-dimetilf ormamida (5 ml) e a solução resultante foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml). A solução foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (2x10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5 mg), sob a forma de um óleo incolor. -RMN ( 300 MHz, CDC13) : δ = 2,16 (S, 3H), 3,68 (s, 2H), 3, 82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7, 32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 396. EXEMPLOS 117 A 120
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral: ΡΕ1377556 141
CHg foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 114 utilizando o material de partida dicetona apropriado e 2-hidroxietil-hidrazina.
Exemplo No. (Dicetona No. ) R EMBR Dados Analíticos 117 F m/ z 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, (Preparação 43) [MH+] 303. (termopul-verização) 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H) , 4,04 (m, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H). Microanálise: Encontrado: C, 62,96; H, 5,94; N, 13,75. C16H18N302F requer C, 63,35; H, 5,98; N, 13. 85%. 118 Me m/ z 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 (t, (Preparação 44) [MH+] 300. (electropul-verização) 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s, 3H) , 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H). 119 CN m/ z 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (m, (Preparação 45) [MH] 311. (electropul-verização) 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Microanálise: Encontrado: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. C17H18N402 requer C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%. p.f. 120-121 C. 142 ΡΕ1377556
Exemplo No. (Dicetona No.) R EMBR Dados Analíticos 120 Cl m/z 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, (Preparação 46) [MH+] 320. 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), (termopul- 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,03 (s, verização) 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). Microanálise: Encontrado: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99. 016Η18Ν30201 requer C, 60,09; H, 5,67; N, 13,14%. EXEMPLOS 121 A 124
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 76 utilizando o material de partida dicetona apropriado e hidrazina.
Exemplo No. (Dicetona No.) R EMBR Dados Analíticos 121 F m/ z 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,18 (t, (Preparação 43) [MH+] 260. 6H), 2,47 (q, 4H), 6,85 (dd, 1H), (termopul- 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H). verização) 143 ΡΕ1377556
Exemplo No. (Dicetona No.) R EMBR Dados Analíticos 122 CN m/ z 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,20 (Preparação 45) [MH+] 267. (termopul-verização) (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). 123 (Preparação 44) Me m/ z [MH+] 256. (electropul-verização) 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,17 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q, 4H) , 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) . 124 (Preparação 46) Cl m/ z [MH+] 276. (termopul-verização) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (s, 1H).
EXEMPLOS 125 A 12S
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 13 utilizando o material de partida pirazole apropriado e hidrocloreto de cloroetilamina. 144 ΡΕ1377556
Exemplo No. (Pirazole de partida No.) R EMBR Dados Analíticos 125 Me m/z 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, (Exemplo 123) [MH+] 299. 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), (electropul- 2,43 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, verização) 2H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H). 126 Cl m/z ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, (Exemplo 124) [MH+] 319. 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), (termopul- 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,04 (s, verização) 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H). 127 CN m/z 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, (Exemplo 122) [MH+] 310. 6H), 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), (termopul- 3,15 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,39 (s, verização) 2H), 7,57 (s, 1H). 128 F m/z 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,06 (m, (Exemplo 121) [MH+] 303. 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), (termopul- 3,13 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,84 (d, verização) 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (d, 1H). EXEMPLOS 129 A 131
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 76 utilizando o material de partida dicetona apropriado e hidrazina. 145 ΡΕ1377556
Exemplo No. (Dicetona No.) R R' EMBR Dados Analíticos 129 (Preparação 52) cicloPr Et m/z [MH+ ] 2 79. (electropul-verização) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,73 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,46 (q, 2H), 7,42 (s, 2H) , 7,58 (s, 1H) . p.f. 136-141°C. 130 (Preparação 53) tBu Me m/z [MH+] 281. (electropul-verização) 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,21 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). Microanálise: Encontrado: C, 68,18; H, 5,74; N, 19,72. C^H^N^ requer C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%. p.f. 61-63 °C. 131 (Preparação 54) iPr Et m/z [MH+] 281. (electropul-verização) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 9H), 2,41 (q, 2H), 2,82 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,58 (s, 1H) . p.f. 136-141°C. EXEMPLO 132 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-l-(l-metil-3-azetidinil)-lff-pirazole
146 ΡΕ1377556
Paraformaldeído (30 mg, 0,330 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 51 (120 mg, 0,330 mmol) em ácido fórmico (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100°C durante 5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e a solução resultante foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (85 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H) , 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 354. EXEMPLOS 133-134 2-[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-l-il]etilamina (Exemplo 133) e 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-etil-lff-pirazol-1-il]etilamina (Exemplo 134) 147 ΡΕ1377556
Uma mistura do pirazole (1,03 g, 4,00 mmol) do Exemplo 42 e hidrocloreto de cloroetilamina (510 mg, 4,40 mmol) foi agitada e aquecida a 150°C durante 24 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi partilhada entre solução aquosa 1M de carbonato de potássio (30 ml) e diclorometano (30 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho resultante foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (93:6:1, em volume) de modo a proporcionar os compostos em epígrafe (768 mg) numa relação de regioisó-meros de 85:15, sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,16 (mais abundante, t, 3H), 1,16 (menos abundante, t, 3H), 2,48 (mais abundante, q, 2H), 2,60 (menos abundante, q, 2H), 3,13 (mais abundante, t, 2H) , 3,19 (menos abundante, t, 2H), 4,10 (mais abundante, t, 2H), 4,10 (menos abundante, t, 2H), 6,85 (mais abundante, s, 2H), 6,85 (menos abundante, s, 2H), 7,02 (mais abundante, s, 1H), 7,02 (menos abundante, s, 1H), 7,27 (mais abundante, s, 1H), 7,31 (menos abundante, s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 300. 148 ΡΕ1377556 EXEMPLO 135 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-11]etilcarbamato de tert-butllo
Uma solução do pirazole do Exemplo 97 (1,96 g, 6,00 mmol) em ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxano (80 ml) e água (60 ml), foram adicionados dicarbonato de di-t-butilo (1,44 g, 6,60 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (1,26 g, 15,0 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (300 ml) foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2m (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do produto bruto em tetra-hidrofurano (50 ml) foi arrefecida até -40°C sob azoto e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,79 ml, 5,68 mmol) e cloroformato de isopropilo (5,68 ml de uma solução 1,0M em tolueno, 5,68 mmol). A reacção foi agitada a -40°C durante 40 minutos e, em seguida, aquecida até 0°C. 149 ΡΕ1377556
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (537 mg, 14,2 mmol) numa porção e, em seguida, foi adicionada água (3 gotas) e a reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução do resíduo em diclorometano (100 ml) foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta-nol (97:3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,37 g), sob a forma de uma espuma branca. (400 MHz, CDC13) : δ O \—1 \—1 II (t, 3H), 1,37 (s, 9H), , 2H), 3, 00 (s, 1H) , 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 430. EXEMPLO 136 2-[4-(3,5-diclorofenoxi(etoximetil)-3-etil-lH-pirazol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo
150 ΡΕ1377556 Óxido de prata (I) (210 mg, 0,900 mmol) foi adi cionado numa porção a uma solução agitada do álcool do Exemplo 135 (129 mg, 0,300 mmol) em iodeto de etilo (1,75 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 40°C durante 1 dia e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido residual foi lavado com diclorometano (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H) , 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (S, 1H). embr (electropulverização): m/z [MNa+] 480. EXEMPLO 137 2-[5-(bromometil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-1—i1]etiltcarbamato de tert-butilo
151 ΡΕ1377556
Bromo (160 μΐ, 3,12 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de trifenilfosfina (820 mg, 3,12 mmol) e imidazole (213 mg, 3,12 mmol) em diclorometano (15 ml) à temperatura ambiente sob azoto. Uma solução do álcool do Exemplo 135 (1,12 g, 2,60 mmol) em diclorometano (5 ml) foi, em seguida, adicionada à reacção. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com diclorometano (50 ml), lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de propor- cionar o composto em epígrafe (96 9 mg) , sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), κ Oh co 0 I—1 2,40 ( q, 2H), 3, 60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (S, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H) , 7,00 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 494.
Microanálise: Encontrado: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. Ci9H24BrCl2N303 requer C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52%. EXEMPLO 138 2-[5-(Aminometil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lff-pirazol-1—i1]etilcarbamato de tert-butilo 152 ΡΕ1377556
0 brometo do Exemplo 137 (444 mg, 0,900 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de amoníaco em isopro-panol (25 ml) e diisopropiletilamina (173 μΐ, 1,00 mmol) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 5 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (359 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 112-114 °C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,11 (t, 3 H) , 1,40 (s, 9H), 2,40 ( q, 2H), 3, 55 (m, 2H), 3, 73 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 429. EXEMPLO 139 2- [5-[(4-Acetil-l-piperazinil) metil]- (3,5-diclorofenoxi- 3- etil-lH-pirazol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo 153 ΡΕ1377556
N-Acetilpiperazina (42 mg, 0,330 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e diiso-propiletilamina (57 μΐ, 0,330 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 5 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (30 ml) foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (150 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H) 2,06 ( s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) 3,60 ( m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H) , 5,89 (s, 1H) 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 540. 154 ΡΕ1377556 EXEMPLO 140 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-(lfl-pirazol-l-ilmetil)-lfl-pirazol-l-il] etilcarbamato de tert-butilo
Pirazole (23 mg, 0,330 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 13,2 mg, 0,330 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 5 horas, temperada com água (1,00 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dicloro-metano (30 ml) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (125 mg), sob a forma de um óleo incolor. 155 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H) , 1,44 (s, 9H) 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H) , 5,18 (s, 2H) 5,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H) 7,18 (s, 1H), 7,45 (S, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 480. EXEMPLO 141 2-[5-({[2-(Acetilamino)etil]aminojmetll)-4-(3,5-diclorofe-noxi)-3-etil-lH-pirazol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo
N-Acetiletilenodiamina (153 mg, 1,50 mmol) em isopropanol (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e diisopropil-etilamina (57 μΐ, 0,330 mmol) em isopropanol (2 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 5 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (50 ml) foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (20 ml), seca sobre 156 ΡΕ1377556 sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol (90:10, em volume), em seguida diclo-rometanormetanol:amoníaco (90:9:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (122 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H), CM I—1 (s, 9H), 1,94 ( d, 3H), 2, 44 (q, 2H), 2, 74 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H), 3,58 ( m, 4H), 4, 19 (m, 2H) , 5,68 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 514. EXEMPLO 142 2-(4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-{[(4-metoxibenzil)amino]-metil}lH-pirazol-l-il)etilcarbamato de tert-butilo
4-Metoxibenzaldeído (46 μΐ, 0,380 mmol), a amina 157 ΡΕ1377556 do Exemplo 138 (172 mg, 0,400 mmol) e sulfato de magnésio (200 mg) foram agitados em diclorometano (4 ml) à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (4 ml) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (18 mg, 0,480 mmol) com agitação vigorosa. Logo que a adição ficou completa a reacção foi agitada durante 4 horas e, em seguida, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de croma-tografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano :metanol (99:1, em volume) e, em seguida, diclorome-tanormetanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (142 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 3, 77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (S, 1H), 7,11 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 549. EXEMPLO 143 2 —[5 — {[(4-Cianobenzil)amino]metil}-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo 158 ΡΕ1377556
Uma mistura de 4-cianobenzaldeído (50 mg, 0,380 mmol), a amina do Exemplo 138 (172 mg, 0,400 mmol), sulfato de magnésio (200 mg) e diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (4 ml) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (18 mg, 0,480 mmol) com agitação vigorosa. Logo que a adição ficou completa a reacção foi agitada durante 4 horas e, em seguida, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução resultante foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de potássio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume), em seguida diclorometano :metanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (120 mg), sob a forma de um óleo incolor. 159 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H) 2,40 ( q, 2H), 3, 55 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H), 3, 76 (s, 2H) 4,16 ( m, 2H), 5, 45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), co 03 kQ (s, 1H) 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 544. EXEMPLO 144 3-{ [5- (Bromometil) -1,3-dimetil-li7-pirazol-4-il] oxi}-5-clorobenzonitrilo
N-Bromo-succinimida (340 mg, 1,90 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 112 (500 mg, 1,90 mmol) em tetracloreto de carbono de (10 ml) e azobisisobutironitrilo (20 mg) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (340 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 76-78°C. 160 ΡΕ1377556 ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,03 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 342. EXEMPLO 145 3 - [ (3,5-Dietil-l-metil-lA-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 22 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 60 (100 mg, 0,41 mmol) e iodeto de metilo (34 μΐ, 0,53 mmol) em dimetilformamida (1,5 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas. A reacção foi temperada com água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (20 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de 100% de pentano variando até 100% de acetato de etilo e finalmente acetato de etilo:metanol 161 ΡΕ1377556 (10:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (65 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 4H) . EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 256, [MNa+] 278. Microanálise: Encontrado C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. C15H15N3O.0,08H2O requer C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%. EXEMPLO 146 3-{[3,5-Dietil-l-(2-metoxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi jbenzonitrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 22 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 60 (100 mg, 0,41 mmol) e l-bromo-2-metoxi-etano (51 μΐ, 0,54 mmol) em dimetilf ormamida (1,5 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas. A reacção foi temperada com água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo 162 ΡΕ1377556 (20 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de 100% de pentano variando até 100% de acetato de etilo e finalmente acetato de etilo:metanol (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (66 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H). EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 300, [MNa+] 322. Microanálise: Encontrado C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. C17H21N3O2 requer C, 67, 85; H, 7,12; N, 14,09%. EXEMPLO 147 3-({5-[2-(Benziloxi)etil]-3-etil-lfl-pirazol-4-il}oxi)-5-fluorobenzonitrilo
Hidrato de hidrazina (390 μΐ, 8,00 mmol) foi 163 ΡΕ1377556 adicionado a uma solução do enol da Preparação 60 (2,47 g, 6,69 mmol) em ácido acético (5 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (70:30 variando até 50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,8 g), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (t, 3H) , 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H) , 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 364.
Microanálise: Encontrado C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C21H20N3O2F.0,60H2O requer C, 67, 04; H, 5,68; N, 11,17%. EXEMPLO 148 3 - { [3-Etil-5 - (2-hidroxietil) -lff-pirazol-4-il] oxi} -5-fluorobenzonitrilo
Cloreto de ferro(III) (9,30 g, 57,5 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 147 (2,10 164 ΡΕ1377556 g, 5,75 mmol) em diclorometano(90 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 20 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (100 ml), em seguida solução aquosa saturada de etilenodiaminotetraacetato de sódio (70 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (98:2 variando até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,2 g), sob a forma de um óleo castanho que solidificou ao repousar. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,16 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,98 (m, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 276.
Microanálise: Encontrado C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. C14H14N3O2F requer C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26%. EXEMPLO 149 3-({5-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-3-etil-lH-pirazol-4-il}oxi)-5-fluorobenzonitrilo
165 ΡΕ1377556 4-Hidroxi-benzonitrilo (49 mg, 0,41 mmol), trife-nilfosfina (106 mg, 0,41 mmol) e azodicarboxilato de dieti-lo (65 μΐ, 0,41 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução do álcool do Exemplo 148 (74 mg, 0,27 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) sob azoto a 0°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com tolueno:acetato de etilo (75:25, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (50 mg), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H) , 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 377. EXEMPLOS 150-152
As preparações dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
166 ΡΕ1377556 foram realizadas através de um método semelhante ao do Exemplo 149 utilizando o álcool arílico apropriado como material de partida.
Exemplo No. Exemplo de Material de Partida No. R Dados Analíticos 1501 148 CHS 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ= 1,18 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,52 (q, 2H) , 2,99 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 8,04 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 367. 1511 148 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : δ= 1,19 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,22 (m, 2H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 353. 1521 148 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,20 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,85 (s lg, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 368. 1
Estes compostos foram purificados sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de ciclo-hexano:acetato de etilo (75:25, em seguida 66:34, em seguida 50:50, em volume) variando até acetato de etilo e finalmente acetato de etilo:metanol (90:10, em volume). 167 ΡΕ1377556 EXEMPLO 153 5-({5-[2-(benziloxi)etil]-3-etil-lff-pirazol-4-il}oxi)iso-ftalonitrilo
CH,
Hidrato de hidrazina (177 μΐ, 3,66 mmol) foi adicionado a uma solução do enol bruto da Preparação 61 (917 mg, 2,40 mmol) em ácido acético 10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:ciclo-hexano (75:25, em volume) variando até tolueno:acetato de etilo (50:50, em volume), de modo a originar o produto que foi adicionalmente purificado por meio de CLAR preparativa utilizando uma coluna Develosil combi-rp C30 50x4,6 mm 3 pm eluindo com um gradiente de solvente de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% em água:acetonitrilo 5:95 a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H), 168 ΡΕ1377556 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,30 (m, 7H), 7,55 (S, 1H) . EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 231, [MNa+] 253. EXEMPLO 154 5-{[3-Etil-5-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}iso-ftalonitrilo
Cloreto de ferro (III) (217 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 153 (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 30 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água(100 ml), em seguida solução aquosa saturada de etilenodiami-notetraacetato de sódio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2 variando até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (20 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 169 ΡΕ1377556 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 283. EXEMPLO 155 3-{ [5- (Aminometil) -1- (2-hidroxietil) -3-metil-lfí-pirazol-4-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo
O álcool protegido da Preparação 31 (100 mg, 0,23 mmol) e fluoreto de tert-butilamónio (360 μΐ de uma solução 1M em tetra-hidrofurano, 0,36 mmol) foram agitados em diclorometano(5 ml) à temperatura ambiente sob azoto durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol(2 ml) e purificado numa coluna de ácido sulfónico suportado em polímero BondElut® SCX lavando com metanol (2x3 ml) a fim de remover impurezas e amoníaco aquoso 2N a fim de remover o produto. Este procedimento foi repetido duas vezes a fim de proporcionar o composto em epígrafe (40 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,99 (s, 3H) , 3,85 (t, 2H), 170 ΡΕ1377556 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 309.
Microanálise: Encontrado C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. C14H15CIN4O2.0,85CH3OH requer C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%. EXEMPLO 156 5-[(l-Alil-3-tert-butil-5-metil-lfl-pirazol-4- il)oxl]isoftalonitrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 120 mg, 3,15 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 130 (800 mg, 2,80 mmol) e brometo de alilo (345 mg, 2,80 mmol) em dimetilformamida (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto e a reacção foi agitada durante 3 horas. A reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com água (2x50 ml), em seguida salmoura (50 ml) e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de pentano variando até acetato de etilo:pentano (20:80, em 171 ΡΕ1377556 volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (600 mg), sob a forma de um óleo incolor. = 1,21 (s, 9H), 1, 96 (S, 3H) 5,24 (d, 1H) , 5, 98 (m, 1H) ; [MH+] 322. 70,79 ; h , 6, 29; N, , 17 ,11 70,48; H, 6 ,24; N, 17, 26%. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 4,66 (s, 2H) , 5,04 (d, 1H) , 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z Microanálise: Encontrado C, C19H20N40.0, 05CH2Cl2 requer C, EXEMPLO 157 5-{[3-tert-Butil-l-(2-hidroxietil)-5-metil-lfl-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
Periodato de sódio (1,00 g, 4,60 mmol), tetróxido de ósmio (solução a 1,5% em tert-butanol, 190 mg, 0,02 mmol) e 0 pirazole do Exemplo 156 (600 mg, 1,86 mmol) foram dissolvidos em acetona (9 ml) e água (3 ml) sob azoto à temperatura ambiente, e a reacção foi agitada durante 5 horas. A acetona foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etilo (30 ml) . A fase 172 ΡΕ1377556 orgânica foi lavada com água (2x30 ml), em seguida salmoura(30 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O aldeído bruto foi, em seguida, dissolvido em metanol (15 ml) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (84 mg, 2,22 mmol) em porções à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (10 ml) e água(10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), em seguida salmoura(10 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de pentano variando até acetato de etilorpentano (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (250 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,17 (s, 9H) , 1,98 (s, 3H) , 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (S, 2H) , 7,54 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 325.
Microanálise: Encontrado C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35. C18H20N4O2.0,20CH2C12 requer C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41%. EXEMPLO 158 5-{[1-(2-Aminoetil)-3-tert-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo 173 ΡΕ1377556
Difenilfosforilazida (305 mg, 1,10 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml) e adicionada a uma solução do pirazole do Exemplo 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenilfosfina (291 mg, 1,10 mmol) e azodicarboxilato de dietilo (193 mg, 1,10 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) sob azoto à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 18 horas, em seguida foi adicionada trifenilfosfina (291 mg, 1,10 mmol), e a reacção foi agitada durante mais 18 horas. Foi, em seguida, adicionada água (180 μΐ, 10,0 mmol) e a reacção foi agitada durante 64 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a pasta residual branca foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:4,5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (55 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = = 1,22 (s, 9H), 1, 78 (s, 2H) , 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7, 38 (s, 2H) , 7,58 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z ; [MH+] 324. Microanálise: Encontrado c, 64, 46 ; H, 6, 48; N, 20,47. C18H21N5O.O, 2OCH2CI2 requer c, 64,22; H, 6,34; N, 20,57%. 174 ΡΕ1377556 EXEMPLO 159 3-{ [3, 5-Dietil-l- (2-hidroxletll) -lfl-pirazol-4-il] oxi}-5-(1H-I,2r 4-triazol-l-il)benzonitrilo
Carbonato de césio (179 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a uma solução de 1H [1,2,4]triazole (38 mg, 0,55 mmol) em dimetilsulfóxido (1 ml) sob azoto à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 10 minutos. Foi, em seguida, adicionado o fluoreto de arilo da Preparação 62 (210 mg, 0,5 mmol) dissolvido em dimetilsulfóxido (1 ml) e a reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etilo (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (98:2 175 ΡΕ1377556 variando até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (67,5 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 122-124°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H) 2,51 (q, 2H), 3,61 (s lg, 1H) , 4,04 (m, 2H), . 4,07 (m, 2H) 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) 8,54 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 353. Microanálise: Encontrado c, 60,69; H, 5, 83; N, 22 ,98 C18H2C iN602.0, 08CH2C12 requer c, 60,46; H, 5,66; N, 23, 40%. EXEMPLOS 160-162 A preparação dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao do Exemplo 159 utilizando o heterociclo apropriado como material de partida. 176 ΡΕ1377556
partindo de 1,2,3-triazole sendo o Exemplo 161 o mais polar. EXEMPLO 163 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-fluorobenzamida 177 ΡΕ1377556
0 álcool protegido da Preparação 64 (432 mg, 1,07 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (30,3 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em metanol (4 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 variando até 93:7, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (241 mg), sob a forma de uma espuma branca. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (s lg, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (s lg, 1H), 5,88 (s lg, 1H), 6,71 (d, 1H) , 7,11 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 322.
Microanálise: Encontrado C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56. 178 ΡΕ1377556 C16H20FN3O3.0,13CH2C12.0,12H20 requer C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56%. EXEMPLOS 164-167 A preparação dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao do Exemplo 163 utilizando o álcool protegido apropriado como material de partida.
Exemplo No. (Preparação de Material de partida No.) R Dados Analíticos 16 41 (65) Q \ 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,65 (s lg, 1H), 4,07 (t, 2H), 4,11 (t, 2H) , 6,51 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 352, [MNa+] 374. EMAR: [MH+] Encontrado 352,1770. C19H22N502 requer 352,1768. 179 ΡΕ1377556
1 0 eluente utilizado para a purificação por cromatografia de coluna "flash" destes compostos foi diclorometano:metanol (99:1 variando até 80:20, em volume). 2 0 eluente utilizado para a purificação por cromatografia de coluna "flash" deste composto foi diclorometano:metanol (99:1 variando até 98:2, em volume). 180 ΡΕ1377556 EXEMPLO 168 5-{ [3-Ciclopropil-5-etil-l- (2-hidroxietil) -lff-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
e EXEMPLO 169 5-{[5-Ciclopropil-3-etil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi jisoftalonitrilo
Carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) e 2-(2 bromoetoxi)-tetra-hidropirano (91 μΐ, 0,61 mmol) foram se 181 ΡΕ1377556 quencialmente adicionados a uma solução do pirazole do Exemplo 129 (152 mg, 0,55 mmol) dissolvido em dimetilfor-mamida (4 ml) e a reacção foi aquecida até 35°C sob azoto durante 5 horas. Permanecia ainda material de partida, pelo que a temperatura foi aumentada até 80°C e a reacção foi agitada durante mais 18 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,60 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etilo (2x50 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre sulfato de magnésio, concentrads sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:ciclo-hexano (75:25, em volume) a fim de proporcionar uma mistura de regioisómeros (239 mg). Os regioisómeros (239 mg, 0,55 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (30 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com tolueno:acetato de etilo (50:50, em volume) de modo a produzir dois produtos, sob a forma de óleos incolores. 182 ΡΕ1377556
Fracção Menos Polar (Exemplo 168)-34 mg XH-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,76 (m, 4H) , 1,05 (t, 3H) , 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (s lg, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (electropulverização):m/z [M-H+] 321.
Fracção Mais Polar (Exemplo 169)-9 mg XH-RMN (400 MHz, CDCI3 ): δ = 0,62 (m, 2H), 0, 78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H) , 2,38 (q, 2H), 3,42 (s ig. 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 323, [MH ] 321. EXEMPLO 170 5-{ [5-Etil-l-(2-hidroxietil)-3-isopropil-lfl-pirazol-4- il]oxi}isoftalonitrilo
2-(2-Bromoetoxi)-tetra-hidropirano (91 μΐ, 0,60 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 131 (153 mg, 0,55 mmol) dissolvido em dimetilformamida (4 ml) à temperatura ambiente sob azoto, em seguida foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 183 ΡΕ1377556 mg, 0,60 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluida com água (50 ml) e extraída com acetato de etilo (2x50 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com tolueno:acetato de etilo (85:15, em volume) a fim de proporcionar os isómeros separados, sob a forma de óleos incolores (83 mg de Isómero 1, 55 mg de Isómero 2). O isómero menos polar (isómero 1) (83 mg, 0,20 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (4 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre água (30 ml) e diclorometano (30 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com tolueno:acetato de etilo (66:34, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (39 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (s lg, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 325. 184 ΡΕ1377556 EXEMPLO 171 5-{ [3-Etil-l- (2-hidroxietil) -5-isopropil-lfí-plrazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
0 isómero mais polar (isómero 2) do Exemplo 170 (55 mg, 0,13 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (3 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre água (30 ml) e diclorometano (30 ml) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml) e os extrac-tos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com tolueno: acetato de etilo 66:33, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (39 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 185 ΡΕ1377556 2,49 (q, 2H), 2,97 (sept, 1H) , 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 325. EXEMPLO 172
Carbamato de 2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pira-zol-l-il]etilo
Isocianato de tricloroacetilo (46 μΐ, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool do Exemplo 119 (100 mg, 0, 32 mmol) dissolvido em diclorometano (3,2 ml) sob azoto a O o O Depois de agitação durante 2 horas 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida e foram adicionados metanol (1,6 ml), água (1,6 ml) e carbonato de potássio (134 mg, 0,96 mmol) e a reacção foi agitada durante mais 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraída com diclorometano (3x10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o sólido residual foi purificado por meio de cromatografia 186 ΡΕ1377556 "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:me-tanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H) , 4,44 (m, 2H) , 4,62 (s lg, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). embr (termopulverização): m/z [MH+] 354.
Microanálise: Encontrado C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. C18H19N5O3.0,23EtOAc requer C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58%. EXEMPLO 173 N-{2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lff-pirazol-l-il]etil}sulfamida
Sulfamida (31 mg, 0,32 mmol) foi adicionada a uma solução da amina do Exemplo 127 (100 mg, 0,32 mmol) dissolvida em dioxano (0,5 ml) sob azoto à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada 187 ΡΕ1377556 entre acetato de etilo (15 ml) e água (15 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o óleo castanho residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (25 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), co (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (S, 2H), 7,59 (s, 1H).
Microanálise: Encontrado C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. Ci7H2oN603S.O, 95H20 requer C, 50,35; H, 5,44; N, 20, 72%. EXEMPLO 174 N-{2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]etil}-2-metoxiacetamida
A amina do Exemplo 127 (100 mg, 0,32 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 188 ΡΕ1377556 (68 mg, 0,35 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 1-metoxi-acético (27 μΐ, 0,35 mmol) dissolvido em diclorometano (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 18 horas, concentrado sob pressão reduzida e o óleo amarelo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano: metanol: amoníaco 0, 88 (95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (32 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H) , 2,47 (q, 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 ( s lg, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 382.
Microanálise: Encontrado C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. C20H23N5O3.0,60H2O requer C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85%. EXEMPLO 175 5-{[1-(3-Azetidinil-3, 5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxi}iso-ftalonitrilo
NC 189 ΡΕ1377556 A amina protegida da Preparação 69 (178 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em solução de ácido clorídrico 4M em dioxano (1 ml) e dioxano (1 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (20 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (100:0:0, em seguida 98:2:0, em seguida 95:5:0, em seguida 95:5:0,5, em seguida 90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (33 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,05 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H) , 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 322.
Microanálise: Encontrado C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. Ci8Hi9N50.0, 38H20 requer C, 65, 87; H, 6,07; N, 21,04%. EXEMPLO 176 5~{[3,5-Dietil-l-(3-hidroxipropil)-lH-pirazol-4-il]oxijiso-ftalonitrilo 190 ΡΕ1377556
O álcool protegido da Preparação 70 (215 mg, 0,53 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (148 mg), sob a forma de um sólido amarelo-pálido, p.f. 93-95°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H) , 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H) , 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H) , 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H) , 7,58 (S, 1H). EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
Microanálise: Encontrado C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2 requer C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18%. EXEMPLO 177 5 - [ (3,5-Dietil-l-metil-lff-pirazol-4-il) oxi] isof talonitrilo 191 ΡΕ1377556
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0°C sob azoto e a reacção foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionado iodeto de metilo (117 mg, 0,82 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi temperada com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada utilizando um cartucho de frita Whatman PTFE 5 μΜ, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:pentano (20:80, em volume) variando até acetato de etilormetanol (90:10, em volume), em seguida diclorometano: metanol: amoníaco 0,88 (90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (170 mg), sob a forma de um sólido amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 281. 192 ΡΕ1377556
Microanálise: Encontrado C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N40 requer C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%. EXEMPLOS 178-180 A preparação dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao do Exemplo 177 utilizando o haleto de alquilo apropriado como material de partida.
Exemplo No. (Exemplo de Material de Partida No.) R Dados Analíticos 178 (122) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7, 38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347. Microanálise: Encontrado C, 65,73; H, 6,17; N, 17,08. C18H2oN403.0,25H20 requer C, 65,74; H, 6,28; N, 17,04%. 193 ΡΕ1377556
Exemplo No. (Exemplo de Material de Partida No.) R Dados Analíticos 17 91'2 (122) 3H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,98 (tt, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH] 324. Microanálise: Encontrado C, 64,86; H, 6,51; N, 20, 79. C18H2iN50.0, 57H20 requer C, 64,79; H, 6,69; N, 20,99%. 1803 4 (122) / O \ 3H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,47 (q, 2H) , 3,79 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7, 57 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 339. Microanálise: Encontrado C, 63,58; H, 5,35; N, 16,35. C18H18N403.0, 10H2O requer C, 63,56; H, 5,39; N, 16,47%. 1
Os dois reagentes foram aquecidos conjuntamente, sob a forma de um fundido a 160°C durante 24 horas, e a reacção foi processada por meio de partilha entre diclorometano e solução saturada de bicarbonato de sódio, extraindo a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso 2M e basifiçando a fase aquosa com carbonato de sódio. Depois de extracção com diclorometano a fase orgânica foi seca e concentrada, de modo a originar o produto bruto. 2 0 eluente utilizado para a purificação por cromatografia de coluna "flash" deste composto foi diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 variando até 80:20:1, em volume). 3 O eluente utilizado para a purificação por cromatografia de coluna "flash" deste composto foi pentano:acetato de etilo (75:25 variando até 66:34, em seguida 50:50, em volume). 4
Foi utilizado o sal hidrocloreto do haleto de alquilo de partida. 194 ΡΕ1377556 EXEMPLO 181 2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il] ace-tamida
0 éster do Exemplo 180 (200 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em solução metanólica de amoníaco 2M (5 ml) e a reacção foi agitada sob azoto a 75°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 5,55 (s lg, 1H), 6,22 (s lg, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 322.
Microanálise: Encontrado C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. C16H16N4O requer C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%. 195 ΡΕ1377556 EXEMPLO 182 5-{ [3, 5-Dietil-l-(hidroximetil)-lH-pirazol-4-il]oxijisofta-lonitrilo
Formaldeído (solução a 37% em água, 253 μΐ, 3,14 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 122 (440 mg, 1,65 mmol) em etanol (5 ml) e a reacção foi agitada a 80°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido amarelo residual foi partilhado entre acetato de etilo (15 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (2x15 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epigrafe (490 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (s lg, 1H), 7.40 (s, 2H) , 7,56 (s, 1H) . EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 267.
Microanálise: Encontrado C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. C16H16N4O2.0,15H20 requer C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%. 196 ΡΕ1377556 EXEMPLO 183 3- [ ({ [4- (3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida
0 pirazole da Preparação 75 (320 mg, 0,91 mmol) e a amina da Preparação 80 (680 mg, 4,61 mmol) foram submetidos a refluxo em isopropanol (5 ml) durante 1,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5, em volume), de modo a originar o produto que foi adicionalmente purificado por meio de CLAR preparativa utilizando uma coluna de Develosil combi-rp C30 50x4,6 mm 3 μιη eluindo com um gradiente de solvente de ácido trifluo-roacético aquoso a 0,1% em acetonitrilo:acetonitrilo 5:95 (0-6 min 95:5 variando até 50:50; 6-7 min 50:50; 7-7,1 min 50:50 variando até 5:95; 7,1-8 min 5:95) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (38 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 2,14 (s, 3H) , 4,10 (S, 2H) , 197 ΡΕ1377556 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H) , 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 380.
Microanálise: Encontrado C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69. C20H18N5O2F.I, OOCF3CO2H.1,10H2O requer C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%. EXEMPLOS 184-188 A preparação dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao do Exemplo 183 utilizando como materiais de partida os apropriados pirazole (P) e amina (A).
198 ΡΕ1377556 Εχ. no . Ρ prep. no . A prep. no. X R Dados Analíticos 1851 76 55 CN Q p.f. 114-116°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,08 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,79 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 387. 1861 18 80 Cl íslH, ti p.f. 98-101°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 396. Microanálise: Encontrado C, 56,98; H, 4,58; N, 17,69. C20H18ClN5O2.0, 40CH2C12 requer C, 57,01; H, 4,41; N, 16,29%. 18 71'2'3 77 55 Me f 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (d, 2H) , 7, 70 (d, 2H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 376, [M-H+] 374. Microanálise: Encontrado C, 65,59; H, 5,65; N, 18,19. C21H21N502.0,50H2O requer C, 65,51; H, 5,77; N, 18,22%. 199 ΡΕ1377556
2 0 eluente utilizado para a purificação por cromatografia de coluna "flash" deste composto foi diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 variando até 90:10:1, em volume). 3 0 produto foi triturado com diclorometano contendo um vestígio de metanol - separou-se um sólido por cristalização que era uma impureza. Este foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1, em volume), de modo a originar o composto em epígrafe. 4 A coluna utilizada para a CLAR preparativa foi uma LUNA C18 10 μιη 150x21,2 mm. EXEMPLO 189 5 - [ (3,5-Diciclopropil-lfí-pirazol-4-il) oxi]isoftalonitrilo
200 ΡΕ1377556
Hidrato de hidrazina (133 μΐ, 2,75 mmol) foi adicionado a uma solução da dicetona da Preparação 82 (735 mg, 2,50 mmol) em ácido acético (25 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 64 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (25 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2 variando até 96:4, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (473 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 168-170°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H) , 7,59 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 291.
Microanálise: Encontrado C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. C17H14N4O.0,10H2O requer C, 69, 90 ; H, 4,90; N, 19,18%. EXEMPLO 190 5-{ [3,5-Diciclopropil-l-(2-hidroximetil)-lH-pirazol-4-il] -oxi}isoftalonitrilo
201 ΡΕ1377556 2-Hidroxietil-hidrazina (84 mg, 1,10 mmol) foi adicionada a uma solução da dicetona da Preparação 82 (294 mg, 1,00 mmol) em ácido acético (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 64 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (25 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromato-grafia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano : metanol (99:1 variando até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (137 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 115-117°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13 ): δ = 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,39 (s ig* 1H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H) EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 355.
Microanálise: Encontrado C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. Ci9Hi8N4O2.0,17H20 requer C, 67, 63; H, 5,48; N, 16,60%. EXEMPLO 191 5-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-diciclopropil-lfl-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo 202 ΡΕ1377556
Hidrocloreto de 2-cloroetilamina (192 mg, 1,65 mmol) e o pirazole do Exemplo 189 (440 mg, 1,50 mmol) foram aquecidos, sob a forma de um fundido a 160°C durante 18 horas e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (25 ml) e solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (25 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0 variando até 95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (9,2 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 175-177°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,70 (m, 2H) , 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1, 57 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, 1H) . EXEMPLO 192 3-{ [3-ciclopropil-l-(2-hidroximetil)-5-metil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo 203 ΡΕ1377556
EXEMPLO 193 3-{ [5-ciclopropil-l- (2-hidroxietil) -3-metil-lff-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo
2-Hidroxi-etil-hidrazina(326 μΐ, 4,80 mmol) foi adicionada a uma solução da dicetona da Preparação 86 (1,00 g, 4,37 mmol) em ácido acético (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de cromato-grafia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (50:50 variando até 100:0, em volume) a fim de proporcionar dois óleos amarelo-pálidos. 204 ΡΕ1377556
Fracção Menos Polar (Exemplo 192)-419 mg ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) 1,54 (m, 1H), 2,00 (s, 3H) , 2 ,35 (s, 3H), 3,46 (s lg, 1H) 4, 05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H) O co (s, 1H). EMBR (termopulverização ) : m/z [MH+] 298.
Microanálise: Encontrado C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. C17H19N3O2 requer C, 68, 67; H, 6,44; N, 14,13%.
Fracção Mais Polar (Exemplo 193)-201 mg (m, 1H), (m, 4H), 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,75 (m, 4H) , 1,58 2,07 (s, 3H), 2, 35 (s, 3H), 3,45 (s lg, 6,92 (s, 1H), 7, 00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 298.
Microanálise: Encontrado C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. C17H19N3O2 requer C, 68, 67; H, 6,44; N, 14,13%. EXEMPLO 194 3- [ 3-Ciclopropil-l- (2-amino-etil) -5-metil-li7-pirazol-4-iloxi]-5-metil-benzonitrilo
205 ΡΕ1377556 O álcool do Exemplo 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenilfosfina (309 mg, 1,18 mmol) e ftalimida (174 mg, 1,18 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (9 ml) a 0°C sob azoto e foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (232 μΐ, 1,18 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) ao longo de 10 minutos. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (11 ml) e foi adicionado hidrato de hidrazina (114 μΐ, 2,35 mmol). A lama branca espessa foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente sob azoto, foi adicionado metanol (10 ml) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) . A fase orgânica foi extraída com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e a fase aquosa foi lavada com diclorometano (5x10 ml), basificada com hidróxido de sódio aquoso 1M e extraída com diclorometano (50 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (135 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,70 ( m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 3,10 ( t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 297.
Microanálise: Encontrado C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. C17H20N40.0,36CH2C12 requer C, 63, 78; H, 6,39; N, 17,14%. 206 ΡΕ1377556 EXEMPLO 195 3-[(3-Ciclopropil-5-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]-5-metilben-zonitrilo
Hidrato de hidrazina (31 μΐ, 0,64 mmol) foi adicionado a uma solução da dicetona da Preparação 86 (150 mg, 0,58 mmol) em ácido acético (1,3 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 24 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (60:40 variando até 40:60, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (140 mg). ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,60 (m, 4H), 1, 69 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6, 99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 254. Microanálise: Encontrado c, 68,35 ; H, 6, 13; N, 15,10. C15H15N3O.0,29EtOAc requer C, 68, 72; H, 6,32; N, 14,88%. 207 ΡΕ1377556 EXEMPLO 196 3-{[1-(3-Aminopropil)-3,5-dietil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo
Hidrocloreto de 3-cloropropilamina (62 mg, 0,48 mmol) e o pirazole do Exemplo 123 (113 mg, 0,44 mmol) foram aquecidos, sob a forma de um fundido a 150°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (98:2:0 variando até 95:5:0,5, em volume). Permaneceu uma impureza pelo que o óleo foi dissolvido em acetona (3 ml) e foi adicionado ácido (L)-tartárico (54 mg, 0,44 mmol), a mistura foi aquecida a fim de se efectuar a dissolução e arrefecida. O precipitado resultante foi isolado por meio de filtração lavando com acetona (10 ml) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (127 mg), sob a forma de um sólido branco que era o sal tartarato. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,05 (m, 6H) , 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (s, 3H) , 2,57 (q, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 208 ΡΕ1377556 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H) , 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 313.
Microanálise: Encontrado C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H30N4O7 requer C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11%. EXEMPLO 197 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il] oxi}-4-metoxibenzonitrilo
Carbonato de césio (700 mg, 2,14 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metoxi-5-cianofenol (285 mg, 2,15 mmol) e a diona da Preparação 2 (348 mg, 2,15 mmol) em acetona (20 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida a 50°C durante 3 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em diclorometano (5 ml) e lavada com água (5 ml). A fase orgânica foi isolada utilizando um cartucho de frita Whatman PTFE 5 μΜ, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em ácido acético (5,4 ml) e adicionada 2- 209 ΡΕ1377556 hidroxi-etil-hidrazina (160 μΐ, 2,15 mmol) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilorpentano (25:75 variando até 50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (182 mg). ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (s lg, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 316.
Microanálise: Encontrado C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. C17H21N3O3 requer C, 64, 74; H, 6,71 ; N, 13,32%. EXEMPLOS 198-199 A preparação dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao do Exemplo 197 utilizando a β-dicetona da Preparação 2 e o álcool arílico apropriado como materiais de partida. 210 ΡΕ1377556
Exemplo No. R Dados Analíticos 198 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,04 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,41 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 311. 199 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (m, 6H), 2,48 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 311. Microanálise: Encontrado C, 72,16; H, 7,20; N, 8,95. C19H22N202.0, lOEtOAc requer C, 72, 45; H, 7,19; N, 8,63%. EXEMPLO 200 2—{4—[3, 5-Di(lff-pirazol-l-il)fenoxl]-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il}etanol
O álcool protegido da Preparação 88 (254 mg, 0,53 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (4 ml) e agitados sob azoto a temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi 211 ΡΕ1377556 removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometanormetanol (100:0 variando até 93:7, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (56 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 108-110°C. ^-RMN (4 00 MHz, CDCI3) : δ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H) 2,53 (q, 2H) , 4, 01 (t, 2H), 4, 07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H) 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H). EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 393, [MNa+] 415. Microanálise: Encontrado C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C2iH24N6O2.0,06CH2C12 requer C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14%. EXEMPLO 201 2-{3,5-Dietil-4-[3-fluoro-5-(lff-pirazol-l-il)fenoxi]-1H- pirazol-l-il}etanol
212 ΡΕ1377556 0 álcool protegido da Preparação 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (3,5 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (4 ml) e diclorometano (4 ml) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometanormetanol (99:1 variando até 98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (23 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 120-122°C. 1H-RME [ (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H) 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4, 09 (m, 2H) , 6,47 (s, 1H) 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7, 71 (s, 1H) 7,86 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MNa+] 367. EMAR: [MH+] Encontrado 345, 1717. C18H22FN4O2 requer 345,1722. EXEMPLO 202 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lff-pirazol-4-il]oxi}-5-metoxibenzonitrilo 213 ΡΕ1377556
0 álcool protegido da Preparação 90 (400 mg, 1,00 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (19 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:me-tanol (97:3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (174 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13 ): δ = 1,09 1 ;m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s , 3H) , 4,04 ( m, 2H), 4,08 (m, 2H), \—1 OO hO hO hO 6,71 (s, 1H), 6, 79 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 316.
Microanálise: Encontrado C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. C17H21N3O3.O, O8CH2CI2 requer C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04%. 214 ΡΕ1377556 EXEMPLO 203 2-[4-(3,5-Difluorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il] -etilamina
O álcool do Exemplo 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenilfosfina (984 mg, 3,75 mmol) e ftalimida (552 mg, 3,75 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0°C sob azoto e foi adicionado azodicarboxilato de diiso-propilo (738 μΐ, 3,75 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) ao longo de 10 minutos. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (25 ml) e foi adicionado hidrato de hidrazina (303 μΐ, 6,25 mmol). A lama foi agitada durante 4 horas a 45°C sob azoto, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi, em seguida, passada através de uma coluna SCX eluindo com metanol a fim de remover impurezas, em seguida solução metanólica de amoníaco 2M de modo a eluir o produto. O produto foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia "flash" sobre alumina eluindo com diclorome-tano :metanol: amoníaco 0, 88 (90:10:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (212 mg), sob a forma de um óleo. 215 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,12 (m, 6H) , 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H). Microanálise: Encontrado C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. C15H19F2N3O.0,26H20 requer C, 60, 05; H, 6,56; N, 14,01%. EXEMPLO 204 3-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-fluorobenzamida
O álcool do Exemplo 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenilfosfina (346 mg, 1,32 mmol) e ftalimida (194 mg, 1,32 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (8 ml) a 0°C sob azoto e foi adicionado azodicarboxilato de diiso-propilo (260 μΐ, 1,32 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) ao longo de 10 minutos. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (9 ml) foi adicionado e hidrato de hidrazina (10 7 μΐ, 2,2 mmol). A lama foi agitada durante 4 horas a 45°C sob azoto, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução 216 ΡΕ1377556 foi, em seguida, passada através de uma coluna de ácido sulfónico suportado em polímero eluindo com metanol a fim de remover impurezas, em seguida solução metanólica de amoníaco 2M de modo a eluir o produto. 0 produto foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia "flash" sobre alumina eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,11 (m, 6H) , 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (s lg, 1H), 6,25 (s lg, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H). EMAR: [MH+] Encontrado 321,1718. C16H21FN4O2 requer 321,1722. EXEMPLO 205 3-[(3-lsopropil-5-metil-lfl-pirazol-4-il)oxi]-5-metilbenzo-nitrilo
Hidrato de hidrazina (100 μΐ, 2,10 mmol) foi adicionado a uma solução da dicetona da Preparação 91 (544 mg, 2,10 mmol) em ácido acético (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 64 horas, a 217 ΡΕ1377556 mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (66:34, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (308 mg), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H) 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) 7,11 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 256. EXEMPLO 206 3-{[2-Aminoetil)-3-isopropil-5-metil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo
O pirazole do Exemplo 205 (70 mg, 0,27 mmol) e hidrocloreto de 2-cloroetilamina (38 mg, 0,33 mmol) foram aquecidos, sob a forma de um fundido a 150°C durante 18 horas. O resíduo foi arrefecido e purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5, em volume), de modo a originar o composto em epígrafe (25 mg). 218 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 300. EXEMPLO 207 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3, 5-dietil-lfl-pirazol-l-il]-N-(piridinilmetil)acetamlda
Soluções padrão: O ácido da Preparação 4 (800 mg, 2,33 mmol), hexafluorofosfato de lfJ-benzotriazol-l-il)-N, N, NN'-tetrametilurónio (822 mg, 3,50 mmol) e diisopropiletilamina (603 mg, 4,66 mmol) foram dissolvidos separadamente em N, N-dimetilformamida (3x13 ml) . 2-(Metilamino)piridina (3 mg, 0,029 mmol) foi tratada com as soluções padrão do ácido e reagentes de acoplamento (3x170 μΐ) numa placa de 96 cavidades e a mistura foi chocalhada durante 14 horas à temperatura ambiente. O solvente foi 219 ΡΕ1377556 removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em dimetilsulfóxido (500 μΐ) e purificada por meio de CLAR (coluna Magellen Cs(2) 150x10 mm; foi utilizada uma fase móvel gradiente, acetonitrilo:(ácido trifluoroacético a 0,1% em água) 5:95 (em volume) até 95:5 (em volume).
Tempo de retenção: 5,69 minutos. EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 434. EXEMPLO 208 [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-lff-pirazol-5-il]acetonitrilo
O pirazole da Preparação 8 (1,00 g, 2,60 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado numa porção a uma solução de cianeto de sódio (284 mg, 5,20 mmol) em água (10 mmol) à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida a 80°C durante 14 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido castanho resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 ml), salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão 220 ΡΕ1377556 reduzida, de modo a originar um sólido castanho. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50, em volume), de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo (500 mg), p.f. 150-152°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,17 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 282. EXEMPLO 209 1-{ [4- (3,5-Diclorofenoxi) -3-metil-lil-pirazol-5-il]acetiljpiperidina
Soluções padrão: O ácido da Preparação 92 (680 mg, 2,16 mmol) e hexafluorofosfato de lfí-benzotriazol-l-il) -N, N, il',i7'-tetrametilurónio (761 mg, 3,23 mmol) foram dissolvidos separadamente em N, N-dimetilacetamida:trietil-amina (96:4)(2x17 ml). Piperidina (3 mg, 0,031 mmol) foi tratada com as soluções padrão do ácido e reagentes de acoplamento (250 μΐ de cada) numa placa de 96 cavidades e a mistura foi chocalhada durante 14 horas a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em 221 ΡΕ1377556 dimetilsulfóxido (500 μΐ) e purificada por meio de CLAR (coluna Magellen Ci8 (2) 150x10 mm; foi utilizada uma fase móvel gradiente, acetonitrilo:(ácido trifluoroacético a 0,1% em água) 5:95 (em volume) até 95:5 (em volume).
Tempo de retenção: 4,7 minutos. EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 368. EXEMPLOS 210-217
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
X foram realizados através de um método semelhante ao do Exemplo 209 utilizando a amina apropriada.
222 ΡΕ1377556
Exemplo No. X CLAR Tempos de retenção/min EMBR (electropulveri- zação) m/z [MH+] 212 P 5,4 476 213 / 0 5,3 458 214 / P mi 5,1 424 215 5,3 458 216 / \_j 4, 9 408 217 PH» / * X'~\J 5,2 404 EXEMPLO 218 3-Cloro-5-[ (5 — {[(2-clorobenzil)amino]metil}-3-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
Soluções padrão: 0 brometo da Preparação 18 (850 223 ΡΕ1377556 mg, 2,30 mmol) foi dissolvido em N-metilpirrolidinona (43 ml). 2-Clorobenzilamina (19 mg, 0,13 mmol) numa placa de 96 cavidades foi tratada com a solução do brometo da Preparação 18 (500 μΐ) e a mistura foi chocalhada durante 14 horas a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em dimetilsulfóxido (500 μΐ) e purificada por meio de CLAR (coluna Magellen C8(2) 150x10 mm; foi utilizada uma fase móvel gradiente, acetonitrilo:(ácido trifluoroacético a 0,1% em água) 5:95 (em volume) até 95:5 (em volume).
Tempo de retenção: 5,3 minutos. EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 386. EXEMPLOS 219-249
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram realizados através de um método semelhante ao do Exemplo 218 utilizando a amina apropriada.
Exemplo No. CLAR (electropulveri- 224 ΡΕ1377556
Tempos de retenção/min zação) m/z [MH+] 219 /! Ο V™/ W 4, 2 367 220 L/ 4, 1 366 221 Η / y-n q £3 3,8 374 222 Η / 3,2 353 223 -**.....Η ygssSSSV 4, 2 366 224 Η ΕΗ* / / Λ \.._y 3,7 334 225 Β / V fí\ I.O..NH, 3,7 445 226 / ’N*™íè 4, 1 366 227 /* /=\ 4, 3 387 228 ¢59, / S ·<Λ'· " Μ ^^3 4, 2 380 225 ΡΕ1377556
Exemplo No. X CLAR Tempos de retenção/min EMBR (electropulveri- zação) m/z [MH+] 229 / XVSW 3,6 328 230 f H 3,5 347 231 H Cf / / » f ^~\J 4, 3 387 232 s f CPS 4, 5 438 233 H / }~\ ξ V-erç, 3,8 353 234 *-K N }.....CH„ m 3,7 370 235 P t 4, 1 370 236 H / ysssRi 4, 1 396 237 4, 1 352 238 N Q—CK Λ ../ 4, 1 382 239 H ^_ / —cSj 4, 4 420 226 ΡΕ1377556
Exemplo No. X CLAR Tempos de retenção/min EMBR (electropulveri- zação) m/z [MH+] 240 H / w ^ cw;. 4, 0 362 241 H / íj* " ^ 4, 1 382 242 ·**—.7 Wl \___/ 4, 2 372 243 M / 3,2 353 244 ~λ Ww<\ /) w 4, 2 420 245 a / Ci' 4, 4 421 246 / Ί*»—"S Λ=^\ 3,7 353 247 η μ ...... 4, 4 421 248 H V /½ Κβ 4, 1 382 249 H / /=\ '““"Λ λ—0 % i \ ^—' ÇMa 4, 1 382 EXEMPLO 250 227 ΡΕ1377556 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi} - 5-(metilsulfanil)benzonitrilo
O álcool protegido da Preparação 93 (687 mg, 1,65 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (32 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em metanol (16 ml) e agitados sob azoto à temperatura ambiente. Depois de 4 horas foi adicionada uma segunda porção de ácido p-toluenossulfónico (32 mg, 0,17 mmol). Depois de 18 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e diclorometano (20 ml) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometa-no:metanol (97:3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (487 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 72°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H), 228 ΡΕ1377556 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 332.
Microanálise: Encontrado C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H21N3O2S requer C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68%. EXEMPLO 251 3~{[3, 5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lff-pirazol-4-il]oxi}-5- (metilsulfinil)benzonitrilo
Alumina húmida foi preparada através da adição de água (1 ml) a alumina Brockman de qualidade 1(5 g) . A uma solução agitada do sulfureto do Exemplo 250 (134 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada alumina húmida (400 mg) seguida de Oxone® (123 mg, 0,4 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 1 hora foi adicionada uma segunda porção de oxona (123 mg, 0,40 mmol) e a mistura foi aquecida durante mais 2 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura reaccional foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com diclorometano (20 ml) . O filtrado foi concentrado e foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de 229 ΡΕ1377556 sílica eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente desde 99:1 até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (92 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4, 06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7, 49 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [M+Na+] 370. EXEMPLO 252 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-(metilsulfonil)benzonitrilo
A uma solução agitada do sulfureto do Exemplo 250 (133 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzóico (138 mg de mistura a 50% em peso, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml) . O banho de arrefecimento foi removido e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi temperada por meio de adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 ml) e extraído 230 ΡΕ1377556 com diclorometano (3x5 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Análise de 1H-RMN (400 MHz, CDC13) sugeriu uma mistura do produto desejado e o sulfóxido do Exemplo 251. A mistura de produtos bruta foi dissolvida em diclorometano (2 ml), arrefecida até -78°C e a isto foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (138 mg de mistura a 50% em peso, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi temperada por meio de adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 ml) e extraida com diclorometano (3x5 ml) . Os componentes orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe contaminado com ácido meta-cloroperoxibenzóico. A uma solução deste bruto produto em diclorometano a -78°C foi adicionado dimetilsul-fóxido (30 μΐ, 0,4 mmol). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi temperada por meio de adição de solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (10 ml) e o diclorometano foi evaporado. A mistura aquosa restante foi, em seguida, extraída com éter dietílico (2x10 ml) e acetato de etilo (10 ml) . Os componentes orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, de modo a originar a mistura de produtos bruta que foi purificada por meio de cromatografia "flash" 231 ΡΕ1377556 sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (26 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 133 °C. (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q. 2H) , 2H), 3, 06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H) 7,39 (S, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [M+Na+] 385. EMAR: [MH+] 364, 1329. Ci8H2oN602 requer 364, 1326. EXEMPLO 253 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-[2-(dimetilamino)etoxi]benzonitrilo
A uma solução agitada da álcool protegido da Preparação 94 (180 mg, 0,39 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfónico (89 mg, 0,47 mmol). Depois de 18 horas à temperatura ambiente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (5 ml) e solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (5 ml). A fase aquosa foi separada e 232 ΡΕ1377556 extraído com diclorometano (3 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) seguida de diclorometano:metanol:amoníaco (80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (63 mg), sob a forma de um óleo. (m, 8H), 4,08 (m, ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ =1,13 (m, 6H) , 2,43 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (s largo, 1H), 6H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z [MH+] 373. EMAR: [MH+] 373,2234. C20H29N4O3 requer 373,2234. EXEMPLOS 254-256
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram realizados através de um método semelhante ao do Exemplo 253 utilizando como material de partida o álcool protegido apropriado (PA) das Preparações 95-97.
Exemplo Prep de R Dados Analíticos 233 ΡΕ1377556
EXEMPLO 257 3-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-lff-pirazol-4-il]oxi}-5-metoxibenzonitrilo
234 ΡΕ1377556 0 álcool do Exemplo 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenilfosfina (220 mg, 0,84 mmol) e ftalimida (124 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0°C sob azoto e azodicarboxilato de diisopropilo (165 μΐ, 0,84 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionado, gota a gota, . A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (6 ml) e foi adicionado hidrato de hidrazina (68 μΐ, 1,40 mmol). A lama foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente sob azoto, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi, em seguida, passada através de uma coluna SCX eluindo com metanol a fim de remover impurezas, em seguida solução de amoníaco 2M em metanol de modo a eluir o produto. O produto foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5), em seguida diclorometano:me-tanol:amoníaco 0,88 (90:10:1, em volume) a fim de propor cionar o composto em epígrafe (67 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13):S = 1,13 (m, 6H) , 2,19 (s largo, 2H) , 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (S, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z 315 (MH+) EMAR: [MH+] 315,1819. requer 315,1816. 235 ΡΕ1377556 EXEMPLO 258 3-{[1-(2-Aminoetil)-3, 5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxi}-5-(1H-pirazol-l-il)benzonitrilo
O álcool do Exemplo 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenilfosfina (362 mg, 1,38 mmol) e ftalimida (203 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (8 ml) a 0°C sob azoto e foi adicionado, gota a gota, azodicar-boxilato de diisopropilo (272 μΐ, 1,38 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) . A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (9 ml) e foi adicionado hidrato de hidrazina (112 μΐ, 2,3 mmol). A lama foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente sob azoto, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi, em seguida, passada através de uma coluna SCX eluindo com metanol a fim de remover impurezas, em seguida solução de amoníaco 2M em metanol de modo a eluir o produto. O produto foi, em seguida, purificado por meio de 236 ΡΕ1377556 cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5), em seguida diclorometano:me-tanol:amoníaco 0,880 (90:10:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (62 mg), sob a forma de um óleo. ^-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,15 (m, 6H), 2, 46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (S, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7, 72 (s, 1H), 7,82 (S, 1H), 8,32 (s, 1H). EMBR (IQPA) : m/z 351 (MH+) EMAR: [MH+] 351, 1929. C19H22N4O2 requer 351, 1928. EXEMPLO 259 Éter 3,5-Diclorofenil-3-metil-5-[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil] -lff-pirazol-4-ίlico
A uma solução agitada do ácido (100 mg, 0,33 mmol) da Preparação 92 em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado carbonildiimidazole (59 mg, 0,36 mmol) numa porção. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente foi adicionada (1Z)-N'-hidroxietanimidamida (27 mg, 0,36 mmol) 237 ΡΕ1377556 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Uma segunda porção de carbonildiimidazole (59 mg, 0,36 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100°C durante 12 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x20 ml) . Os componentes orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida, de modo a originar um óleo castanho. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (30:70, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (40 mg), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2,12 (s, 3H), 2,29 (S, 3H) , 4,08 (S, 2H), 6,74 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 339 (MH+) EXEMPLO 260 3-Fluoro-5-{[1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluorometil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo
A uma solução agitada da álcool protegido (85 mg 238 ΡΕ1377556 0,21 mmol) da Preparação 99 em metanol (0,5 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfónico (4 mg, 0,02 mmol). Depois de 5 horas a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em diclorometano (20 ml), lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (60:40 seguida de 40:60, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (54 mg), sob a forma de um sólido branco. 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6, 96 (s, 1H), 51,38; H, 3,52; N, 12,37. 3,37; N, 12,76%. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H). EMBR (IQPA): m/z 330 (MH+) Microanálise: Encontrado C, C14H11F4N3O2 requer C, 51,07; H, EXEMPLO 261 5-[(3,5-Dietil-l{2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-l#-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo
p^ÇHs 239 ΡΕ1377556 A uma solução agitada do álcool (5,0 g, 16,11 mmol) do Exemplo 119 em tetra-hidrofurano (65 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de 2-metoxietoximetilo (2,39 ml, 20,94 mmol) seguido de hidreto de sódio (838 mg de uma dispersão em óleo a 60% em peso, 20,94 mmol). Depois de 10 minutos a mistura reaccional foi aquecida a 50°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3 ml), gota a gota. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (250 ml) e água (200 ml) . A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (150 ml) . Os componentes orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano, seguida de diclorometano:metanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,38 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : : δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 ( q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H), 3,93 ( t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H) , 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 399(MH+)
Microanálise: Encontrado C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C21H26N4O4+0,43H20 requer C, 62, 09; H, 6,67; N, 13,79%. 240 ΡΕ1377556 EXEMPLO 262 3-Ciano-5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}benzamida
A uma solução agitada do pirazole (60 mg) da Preparação 100 em diclorometano (4 ml) foi adicionado tricloreto de alumínio (134 mg, 1 mmol) . Depois de 18 horas, foi adicionado gelo, a mistura foi neutralizada utilizando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, diluída com água (30 ml) e extraída com diclorometano (2x40 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (27 mg), sob a forma de um vidro incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6 H), 2,40 (q, 2H) 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7, 25 (s, 1H), 7, 60 (S, 1H) 7,65 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 329(MH+) 241 ΡΕ1377556 EXEMPLO 263 5-{ [5-Etil-3-(1-hidroxietil)-lff-pirazol-4-il]oxi}iso-ftalonitrilo
A uma solução agitada do pirazole da Preparação 102 (219 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) foi adicionada solução aquosa saturada de carbonato de sódio (0,5 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (20 ml) e água (20 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente desde 100:0 até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (68 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ =1,21 (t, 3H) , 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H) . EMBR (IQPA): m/z 283(MH+) 242 ΡΕ1377556 EXEMPLO 264 5-{[5-Etil-3-(1-hidroxietil)-1-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxijisoftalonitrilo
A uma solução agitada do pirazole da Preparação 103 (80 mg, 0,19 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfónico (4 mg, 0,02 mmol). Depois de 5 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (20 ml) e água (20 ml) . O componente orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (um gradiente desde 100:0 até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (44 mg) sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 ( q, 2H), 4, 10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 327 (MH+) 243 ΡΕ1377556 EXEMPLO 265 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfl-pirazol-4-il] oxi}-5- (5-trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
A uma solução agitada do pirazole da Preparação 105 (235 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado tricloreto de alumínio (373 mg, 2,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, diluída com água (6 ml) e extraída com diclorometano (6 ml). O componente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:me-tanol (um gradiente desde 99:1 até 80:20, em volume) seguido de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (80:20:1, em volume) a fim de proporcionar uma amostra impura do composto em epígrafe (44 mg), sob a forma de um sólido branco. O produto foi adicionalmente purificado por meio de CLAR utilizando uma coluna Phenomonex Luna C18 150x21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 ácido trifluo-roacético aquoso a 0,1% em acetonitrilo:acetonitrilo (0-1 min 80:20; 1-7 min 80:20 variando até 0:100; 7-12 min 244 ΡΕ1377556 0:100; 12-12,1 min 0:100 variando até 80:20; 12,1-15 min 80:20) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (38 mg), sob a forma de um sólido branco.
Tempo de retenção 5,7 minutos. EMBR (electropulverização): m/z 422 (MH+) EXEMPLOS 266-268
Os compostos dos Exemplos da tabela seguinte da fórmula geral:
foram preparados através de um método semelhante ao do Exemplo 265 utilizando o álcool protegido (PA) apropriado da Preparação 106-108.
Exemplo No. Prep de PA No. R Dados Analíticos 266 106 Me Tempo de retenção 4,8 minutos EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 368 267 107 Et Tempo de retenção 5,3 minutos EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 382 268 108 1Pr Tempo de retenção 5,7 minutos EMBR (electropulverização): m/z 396 (MH+) 245 ΡΕ1377556 EXEMPLO 269 5-[({[4-(3-Cloro-5-cianofenoxi)-3-metil-lfl-pirazol-5-il]metiljamino)metil]nicotinamida
Q
A uma solução agitada da amina da Preparação 111 (650 mg, 1,70 mmol) em álcool isopropílico (6 ml) foi adicionado o pirazole da Preparação 18 (210 mg, 0,57 mmol) seguido de carbonato de potássio (240 mg, 1,70 mmol). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:me-tanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5, em seguida 90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) que deu origem a uma amostra impura do produto desejado. A cromatografia "flash" foi repetida eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0, em seguida 95:5:0,5, em seguida 90:10:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (10 mg), sob a forma de um sólido amarelo-pálido. 246 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 2,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 419 (M+Na+) EMAR: [MH+] 397, 1173. Ci9Hi8N602C1 requer 397, 1175. EXEMPLO 270 2-[ ({[4- (3-Cloro-5-cianofenoxi)-3-metil-lff-pirazol-5-il]metil}amino)metil]isonicotinamida
A uma suspensão agitada da amina da Preparação 115 (250 mg, 1,66 mmol) e o pirazole da Preparação 18 (155 mg, 0,42 mmol) em isopropanol (6 ml) foi adicionado tetra-hidrofurano (2 ml) . A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas após o que a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco 0,88 (85:15:1, em volume) a fim de proporcionar uma amostra 247 ΡΕ1377556 impura do composto em epígrafe. 0 produto foi adicionalmente purificado por meio de CLAR utilizando uma coluna Phenomonex Luna C8(II) 10 μΜ 150x21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% em acetonitriloracetonitrilo 5:95 (0-6 min 95:5 variando até 0:100; 6-10 min 0:100) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (65 mg, sob a forma de um sólido esbranquiçado.
Tempo de retenção: 3,40 minutos 1H-RMN (400 MHz, CD30D): δ = 2,14 (s, 3H) , 4,21 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H) EMBR (electropulverização): m/z 397 (MH=)
Microanálise: Encontrado C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. Ci9Hi7N602C1 + 1,9 .CF3C02H requer C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%. EXEMPLO 271 2- [4- (3, 5-dicianofenoxi-3,5-dietil-lff-pirazol-l-il] etil-fosfato de di(tert-butilo) wr.
248 ΡΕ1377556 A uma solução agitada do álcool do Exemplo 119 (500 mg, 1,60 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado tetrazole (226 mg, 3,20 mmol) seguido de N, N-diisopropil-fosforamidito de di-tert-butilo (1,02 ml, 3,20 mmol). Depois de agitação durante 4 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e foi adicionado ácido metacloroperoxibenzóico (1,0 g de mistura a 50% em peso, 3 mmol) em porções (CUIDADO, EXOTÉRMICA). Depois de 10 minutos a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi diluida com diclorometano (50 ml). A solução foi lavada com saturada solução aquosa de carbonato de sódio (20 ml) e o componente aquoso foi separado e extraído com diclorometano (20 ml) . Os componentes orgânicos combinados foram lavadas com salmoura (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0, em seguida 99:1:0,1, em seguida 98:2:0,2, em volume) a fim de proporcionar uma amostra do composto em epígrafe (660 mg) 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H) , 4,26 (m, 4H) , 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 525 (MH+)
Microanálise: Encontrado C, 57,77; h, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P+H2O requer C, 57, 68; H, 7,16; N, 10,76%. 249 ΡΕ1377556 EXEMPLO 272
Di-hidroqenofosfato de 2-[4-(3,5-dicianofenoxi)-3,5-dietil-lff-pirazol-l-il] etilo
A uma solução agitada do éster fosfato do Exemplo 271 (250 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois de 4 horas foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de CLAR utilizando uma coluna Phenomonex Luna C8(H) ΙΟμΜ 150x21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% em acetonitrilo:acetonitrilo 5:95 (0-1, 9 min 95:5; 2-10 min 90:10 variando até 30:70; 10,0-13,8 min 30:70; 13,8-13,9 min 30:70 variando até 95:5; 13,9-15 min 95:5), de modo a originar uma amostra do produto desejado. Esta amostra foi adicionalmente purificada por meio de recristalização utilizando acetonitrilo/água que deu origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, p.f. 198-199°C. 250 ΡΕ1377556
Tempo de retenção: 2,31 minutos. ^-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,09 (m, 6H) , 2,35 (q, 2H) , 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 391 (MH+)
Microanálise: Encontrado C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. C17H19N4O5P+0,5H20 requer C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03%. EXEMPLO 273
Sal sulfato de 5-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4—i1]oxi}isoftalonitrilo
A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 119 (200 mg, 0,65 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (0,32 ml de uma solução aquosa 2M, 0,64 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e o solvente deixada evaporar. O resíduo foi recristalizado (tolu-eno/acetona), de modo a originar o composto em epígrafe (160 mg), sob a forma de um pó branco, p.f. 105-110°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,22 (m, 6H) , 2,70 (m, 4H), 251 ΡΕ1377556 4,12 (s lg, 1H) , 4,59 (m, 2H), 4,75 (s lg, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,72 (s, 1H) .
Microanálise: Encontrado C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. Ci7Hi8N402 .H2S04 requer C, 49, 99; H, 4,93; N, 13,72%. EXEMPLO 274
Sal de ácido benzenossulfónico de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 119 (20 g, 65 mmol) em acetona (200 ml) foi adicionado ácido benzenossulfónico (10,7 g, 68 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado duas vezes (acetona), de modo a originar o composto em epígrafe (16,2 g), sob a forma de um pó branco, p.f. 142-144°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,05-1, 08 (m, 6H), 2,59 (q, 252 ΡΕ1377556 2Η), 2,68(q, 2H), 4,04 (t, 2H) , 4,54 (t, 2H) , 7, 35-7, 42 (m, 3H), 7,55 (S, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Microanálise: Encontrado C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S requer C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96%. EXEMPLO 275
Sal tosilato de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lfl-pira-zol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
A uma suspensão agitada do pirazole do Exemplo 119 (300 mg, 1,00 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (202 mg, 1,10 mmol) e a mistura foi aquecida num banho de óleo até os sólidos se dissolverem. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado (éter dietílico), filtrado e recristalizado (álcool isopropílico), de modo a originar o composto em epígrafe (200 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 120°C. 253 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) , 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H). Microanálise: Encontrado C, C24H26N4O5S requer C, 59, 74; H, 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H) 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) 59,64 ; H, 5,46; N, 11 ,60 5,43; N, 11,61%. EXEMPLO 276
Sal mesilato de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lff-pirazol-4-il]oxl}Isoftalonltrilo
A uma suspensão agitada do pirazole do Exemplo 119 (250 mg, 0,83 mmol) em álcool isopropílico (3 ml) foi adicionado ácido metanossulfónico (52 μΐ, 0,91 mmol) e a mistura foi aquecida num banho de óleo até os sólidos se dissolverem. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até um volume de 1 ml. Um sólido branco separou-se por precipitação o qual foi lavado com álcool isopropílico frio, de modo a originar o composto em epígrafe (239 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 144-146°C. 254 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H) , 4,02 (m, 2H), 7, 75 (s, 2H) , 8,11 (s, 1H) .
Microanálise: Encontrado C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. C18H22N4O5S requer C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78%. EXEMPLO 277
Sal bis-mesilato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-lfl-pirazol-4-il]oxl}-5-metilbenzonitrilo
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (119 mg, 0,40 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado ácido metanossulfónico (1,00 ml de uma solução 0,84M em etanol, 0,84 mmol). A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a fim de remover algum etanol. Foi adicionada uma mistura de éter dietílico e acetona e um sólido branco separou-se por precipitação o qual foi filtrado e lavado (éter dietilico/acetona), de modo a originar o composto em epigrafe (153 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 146-148°C. 255 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,09 (m, 6H) , 2,33 (s, 3H) 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H) , 2,68 ' (s, 6H), 3,42 (t, 2H) 4,29 ( t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H) / λ 19 (s, 1H) EMBR (termopulverização): m/z [base livre+H+] 299
Microanálise: Encontrado C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27. C19H30N4O7S2.0,50H2O requer C, 45, 68; H, 6,25; N, 11,21%. EXEMPLO 278
Sal fosfato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-lff-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (251 mg, 0,84 mmol) em etanol(5 ml) foi adicionado ácido fosfórico (63 μΐ, 0, 93 mmol). O precipitado resultante foi filtrado, lavado (etanol, em seguida éter dietilico) e seco, de modo a originar o composto em epígrafe (265 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 210-211°C. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1, 08 (m, 6H) , 2, 32 (s, 3H) 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H) , 3, 39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H) 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) . 256 ΡΕ1377556 EMBR (termopulverização): m/z [base livre+H+] 299 Microanálise: Encontrado C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P requer C, 51. 51 ; H, 6,36; N, 14,14%. EXEMPLO 279
Sal (L)-tartarato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo
* {L^H^CGH(0H}CH{GH!|CQ3H A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (500 mg, 1,68 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado ácido (L)-tartárico (252 mg, 1,68 mmol) e a mistura foi aquecida num banho de óleo até ocorrer dissolução completa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e formou-se um precipitado branco que foi filtrado e lavado (acetona), de modo a originar o composto em epígrafe (515 mg), sob a forma de um pó branco, p.f. 159-161°C. ^-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,05· -1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H) , 6,93 (s, 1H), 7, 05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H). 257 ΡΕ1377556 EMBR (electropulverização):m/z [base livre+H+] 299 Microanálise: Encontrado C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C21H28N4O7.0,65H20 requer C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%. EXEMPLO 280
Sal succlnato de 3-{[1-(2-aminoetil-3,5-dietil-lH-pirazol-4-11]oxi}-5-metilbenzonitrilo
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (235 mg, 0,79 mmol) em acetona (7 ml) foi adicionado ácido succinico (93 mg, 0,79 mmol). Depois de dois minutos a mistura foi concentrada até ~3ml utilizando uma corrente de gás azoto que resultou na formação de cristais brancos. O precipitado foi filtrado e lavado (acetona), de modo a originar 0 brancos, p. composto em f. 155 °C. epígrafe (172 mg), como cristais 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 1,03- -1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H) , 2,40 (q, 2H) , 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 258 ΡΕ1377556 EMBR (electropulverização): m/z [base livre+H+] 299 Microanálise: Encontrado c, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C21H28N4O5 requer C, 60, 56; H, 6,78; N, 13,45%. EXEMPLO 281
Sal (L)-citrato de 3-{[l-(2-aminoetil)-3,5-dietil-lfl-pira-zol-4-11]oxl}-5-metilbenzonltrllo
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (140 mg, 0,47 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado ácido cítrico (90 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada até ocorrer dissolução completa. A mistura foi concentrada até ~1 ml utilizando uma corrente de gás azoto e arrefecida num frigorifico durante 1,5 horas. Recolheu-se um precipitado que foi filtrado, de modo a originar o composto em epígrafe (149 mg), sob a forma de um pó branco, p.f. 180-182°C. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ = 1,04- -1, 07 (m, 6H), 2,35 (s 3H), 2, 40 (q, 2H), 2,58 ISO 2, 73 (d, CM 2, 80 (d 2H), 3, 42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), OO O Γ- (s 1H), 7,21 (s, 1H). 259 ΡΕ1377556 EMBR (electropulverização):m/z [base livre+H+] 299 Microanálise: Encontrado C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 requer C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42%. EXEMPLO 282 5-{ [3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]oxijiso-ftalonitrilo
2-Hidroxietil-hidrazina (8,43 ml, 124 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução da dicetona da Preparação 45 (30,5 g, 113 mmol) em ácido acético (300 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e 0 solvente removido sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido cor-de-laranja. Este foi combinado com um sólido cor-de-laranja proveniente de outra reacção levada a cabo de uma maneira idêntica a esta. O produto bruto combinado foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com acetato de etilorpentano (75:25 em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco. A análise por rmn de protões mostrou que estavam presentes impurezas pouco abundantes pelo que produto foi purificado por meio 260 ΡΕ1377556 de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (50:50 em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (50 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 125°C. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (6H, m) , 2,40 (2H, q) , 2,53 (2H, q), 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m) , 7,40 (2H, s), 7,58 (1H, s). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 311.
Microanálise: Encontrado: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2 requer C, 65, 64; H, 5,84; N, 18,05%. EXEMPLO 283 2-[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol-l-il]etilamina e 2-[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-5-etil-lH-pirazol-l-il]etilamina
O pirazole do Exemplo 42 (1,03 g, 4,00 mmol) e hidrocloreto de 2-cloroetilamina (510 mg, 4,40 mmol) foram aquecidos, sob a forma de um fundido a 150°C durante 24 horas. A reacção foi arrefecida e uma solução do resíduo em diclorometano (100 mmol) foi lavada com uma solução aquosa 261 ΡΕ1377556 de carbonato de potássio 1M (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (93:7:1, em volume) de modo a proporcionar os compostos em epígrafe (768 mg) numa relação de regioisómeros de 85:15, sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,16 (mais abundante, t, 3H), l, 16 (menos abundante, t, 3H), 2,47 (mais abundante, q, 2H), 2,60 (menos abundante, q, 2H), 3,13 (mais abundante, m, 2H), 3,13 (menos abundante, m, 2H), 4,10 (mais abundante, m, 2H), 4,10 (menos abundante, m, 2H), 4,24 (mais abundante, t, 2H), 4,24 (menos abundante, t, 2H), (mais abundante, s, 2H), 6,85 (menos abundante, s, 7,02 (mais abundante, s, 1H), 7,02 (menos abundante 1H), 7,27 (mais abundante, s, 1H), 7,31 (menos abundante, s, 1H) . EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 300.
As Preparações que se seguem descrevem a preparação de certos intermediários utilizados nos Exemplos precedentes . PREPARAÇÃO 1 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2,4-pentanodiona 262 ΡΕ1377556
3-Cloro-2,4-pentanodiona (183 μΐ, 1,53 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 3,5-diclorofenol (250 mg, 1,53 mmol) e carbonato de potássio (233 mg, 1,69 mmol) em acetona (7,7 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 3½ horas. Depois de arrefecimento, foi adicionado iodeto de sódio (230 mg, 1,53 mmol) e o refluxo continuou durante mais 3½ horas. Depois de novo arrefecimento a mistura foi diluída com água (5 ml) e concentrada sob pressão reduzida numa campânula de fumos (Precaução: possível lacrimogéneo residual) a fim de remover acetona. A solução aquosa vermelha resultante foi diluída com ácido clorídrico 2M (5 ml) e extraída com diclorometano (3x10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de sulfito de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo vermelho (344 mg) . O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (20:1, em volume), de modo a originar o composto em epígrafe (118 mg), sob a forma de um sólido creme p.f. 91-92°C. 263 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,04 (s, 6H) , 6,84 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H), 14,38 (s lg, 1H) EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 278.
Microanálise: Encontrado: C, 50, 43 ; H, 3,84. C11H10CI2O3 requer C, 50,60; H, 3,86%. PREPARAÇÃO 2 4-Cloro-3,5-heptanodlona
Clorotrimetilsilano (29,7 ml, 0,234 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma agitada solução amarelo-pálida de brometo de tetrabutilamónio (1,26 g, 3,9 mmol) em acetonitrilo seco (116 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A solução resultante foi arrefecida em gelo e foram adicionados 3,5-heptanodiona (10,6 ml, 78,0 mmol) e, em seguida, dimetilsulfóxido seco (16,6 ml, 0,234 mmol), gota a gota, ao longo de 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente, com agitação, ao longo de 4 horas. A mistura foi diluída com água (1 litro), agitada durante 10 min e, em seguida, extraida com éter (1x500 ml, 2x250 ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a 264 ΡΕ1377556 deixar um óleo amarelo. 0 produto bruto foi purificado por meio de destilação sob pressão reduzida de modo a proporcionar o composto em epígrafe (5,5 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido, p.e. 102-105°C/54 mmHg contendo ca. 10% de 4,4-dicloro-3,5-heptanodiona tal como estimado por meio de microanálise. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,12 (t, 6H) , 2,59 (q, 4H) , 4,77 (s, 0,2H, dicetona), 15,50 (s, 0,8H, enol) . EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 180 para o composto em epígrafe e 214 para a impureza diclorada. PREPARAÇÃO 3 4- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lff-pirazol-l-il] -3- oxobutanoato de etilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 250 mg, 6,17 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3, 5-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lff-pirazole (800 mg, 2,81 265 ΡΕ1377556 mmol, Exemplo 3) em N, N-dimetilformamida seca (5 ml) a 0°C sob azoto. A mistura foi agitada durante 5 minutos tempo durante o qual se desenvolveu hidrogénio e, em seguida, foi adicionado cloroacetoacetato de etilo (0,42 ml, 3,09 mmol). Depois de 30 minutos a mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (0,5 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do residuo em acetato de etilo (50 ml) foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml) e água (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com acetato de etilo:pentano (30:70, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,1 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 82-84°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q) , 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,02 (1H, s) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 413.
Microanálise: Encontrado: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. C15H15CI2N3O requer C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78%. PREPARAÇÃO 4 Ácido [4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-dietil-lfl-pirazol-l-il]-acético 266 ΡΕ1377556
Solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 6,2 ml, 6,2 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada do éster (2 g, 5,6 mmol) do Exemplo 9 em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0°C. Depois de 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi adicionado ácido clorídrico aquoso (20 ml) com agitação vigorosa. O precipitado branco resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com éter (3x30 ml) e seco numa pistola de vácuo a 60°C/10 mmHg de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco (1,5 g), p.f. 157-158°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (6H, m), 2,52 (2H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 341. PREPARAÇÃO 5 1-(3,5-Diclorofenoxi)-2-butanona
O 267 ΡΕ1377556
Carbonato de césio (108 g, 0,33 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada de 3,5-diclorofenol (49 g, 0,30 mmol) em acetona (900 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A esta suspensão foi adicionada uma solução de l-bromo-2-butanona (30,6 ml, 0,30 mmol) em acetona (300 ml), gota a gota, e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água (200 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com diclorometano (2x300 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo transparente. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:ciclo-hexano (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (65 g), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H) , 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MNH4+] 250. PREPARAÇÃO 6 2-(3,5-Diclorofenoxi)-1-(dimetilamino)-l-penten-3-ona 268 ΡΕ1377556
Uma solução da cetona da Preparação 5 (65 g, 0,28 mmol) em N, N-dimetilformamida-acetal dimetílico (75 ml, 0,56 mmol) foi aquecida a 100°C utilizando um aparelho de Dean-Stark durante 10 horas. A reacção foi arrefecida e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (90:10, em volume) e, em seguida, pentano:acetato de etilo (60:40, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (55 g), sob a forma de um óleo amarelo que solificou ao repousar. O sólido amarelo resultante foi lavado com pentano (100 ml) e seco a fim de proporcionar o composto em epígrafe (28 g), sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 96-97°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 0,98 (t, 3H), 2,30 (s lg, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 288. PREPARAÇÃO 7 l-Acetil-4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-dimetil-lff-pirazole 269 ΡΕ1377556
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 684 mg, 17,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de acetilo (1,21 ml, 17,1 mmol) e do pirazole do Exemplo 53 (4, 00 g, 15,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora e, em seguida, temperada por meio da adição de água (100 mmol). A fase aquosa foi extraída com éter (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentanoréter (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,0 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. < 60°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299. 270 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 8 l-Acetil-3-(bromometil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-5-metil-lfl-pirazole
N-Bromo-succinimida (2,70 g, 15,0 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 7 (3,00 g, 10,0 mmol) em 1,1,1-tricloroetano (40 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 80°C durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado azobisisobutironitrilo (2 mg) e a mistura reaccional foi aquecida durante mais 3 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e um sólido removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) . O acetato de etilo foi lavado com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar um sólido amarelo que foi lavado com éter arrefecido com gelo (20 ml) a fim de proporcionar o 271 ΡΕ1377556 composto em epígrafe (2,3 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 111-113°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 379. PREPARAÇÃO 9 4-(3-Cianofenoxi)-3,5-heptanodiona
Uma mistura da β-dicetona da Preparação 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-cianofenol (1,31 g, 11,0 mmol), carbonato de césio (3,58 g, 11,0 mmol) e acetona (44 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (50 ml) e água (25 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com acetato de 272 ΡΕ1377556 etilorpentano (10:90, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (1,10 g), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H). EMBR(termopulverização) . m/z [MNH4+] 263. PREPARAÇÃO 10 3-(Hidroximetil)-4-morfolinocarboxilato de tert-butilo
OH
Borano (38,1 ml de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, 38,1 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma suspensão agitada de ácido 3-morfolinocarboxílico (1,00 g, 7,63 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo e a reacção tornou-se homogénea e o aquecimento foi continuado durante 12 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Depois deste tempo foi 273 ΡΕ1377556 adicionado dicarbonato de di-tert-butilo (1,66 g, 7,63 mmol) e a reacção foi agitada durante 12 horas. A reacção foi diluída com éter (100 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com penta-noracetato de etilo (50:50, em volume) e, em seguida, acetato de etilo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,30 g), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,48 (s, 9H) , 2,05 (s, 1H), 3,19 (t lg, 1H), 3,47 (td, 1H) , 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 218. PREPARAÇÃO 11 3-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}-4-morfolinocarboxilato_de tert-butilo
Trietilamina (1,15 ml, 8,29 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada do álcool da Preparação 10 (1,20 g, 5,52 mmol) e anidrido metanossulfónico (1,44 g, 274 ΡΕ1377556 5,52 mmol) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 1 hora e, em seguida, vertida em água (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:acetato de etilo (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epigrafe (1,20 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (s lg, 1H), 4,39 (m, 2H). EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 313. PREPARAÇÃO 12 2-(3,5-Diclorofenoxi)-3-oxopentanoato de metilo
Uma mistura de 2-cloro-3-pentanoato de metilo (25,0 g, 152 mmol), 3,5-diclorofenol (24,6 g, 152 mmol), carbonato de césio (54,4 g, 167 mmol) e acetona (500 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois de 275 ΡΕ1377556 arrefecimento a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi partilhado entre diclorometano (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar, um óleo cor-de-laranja. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:tolueno (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (40,0 g), sob a forma de um óleo cor-de-rosa. XH-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1,16 (t, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H) , 7,10 (s, 1H). EMBR (termopulverização):m/z [MNH/] 308. PREPARAÇÃO 13 4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-etil-2-(2-hidroxietil)-2, 4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Uma solução de 2-hidroxietil-hidrazina (4,30 g, 56,7 mmol) em ácido acético glacial (2,0 ml) foi adicionada a uma solução agitada do cetoéster da Preparação 12 (15,0 g, 51,5 mmol) em ácido acético glacial (100 ml) e a solução 276 ΡΕ1377556 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com dicloro-metanormetanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (10,1 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ =1,02 (t, 3H) , 2,29 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 317.
Microanálise: Encontrado: C, 48, 86; H, 4,44; N, 9,01. C13H14N2O3CI2 requer C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83%. PREPARAÇAO 14 2—(2—{[tert-Butil(dimetil)silil]oxijetil)-4-(3,5-dicloro-fenoxi)-5-etil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
Cloreto de tert-butildimetilsililo (8,14 g, 54,0 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole da Preparação 13 (14,3 g, 45,0 mmol) e imidazole 277 ΡΕ1377556 (3,98 g, 58,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (90 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo (100 ml) e água (300 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (9,56 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,15 (s, 6H) , 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H) , 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 431.
Microanálise: Encontrado: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. C19H28N2O3CI2SÍ requer C, 52, 90; H, 6,54; N, 6,49%. PREPARAÇÃO 15
Trifluorometanossulfonato de 1-(2—{[tert-butil(dimetil)si-1i1]oxi}etil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-5-ilo
278 ΡΕ1377556
Feniltriflamida (3,70 g, 10,5 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do pirazole da Preparação 14 (4,10 g, 9,50 mmol) e trietilamina (1,60 ml, 11,4 mmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 2 horas e, em seguida, vertida em água (50 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o composto em epigrafe (5,10 g), sob a forma de um óleo púrpura. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H) 1,17 (t, 3H), 2,45 (q, 2H) , 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H) 6,84 (S, 2H), 7,08 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 563. PREPARAÇÃO 16 3-(l-Acetil-2-oxopropoxi)-5-clorobenzonitrilo
CS
ΡΕ1377556 279
Uma mistura de 3-cloro-2,4-pentanodiona (6,73 g, 50,0 mmol), o fenol da Preparação 36 (7, 67 g, 50,0 mmol), carbonato de césio (18,0 g, 55,4 mmol) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionadas N,N-dimetilformamida (6 ml) e acetona (30 ml) e a reacção foi aquecida a 70°C durante mais 12 horas. Depois de arrefecimento, o sólido foi removido por meio de filtração e dissolvido em ácido clorídrico aquoso 1M (150 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,50 g), sob a forma de um sólido castanho, p.f. 105-108°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,04 (s, 6H) , 7,13 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) , 14,40 (S, 1H) . PREPARAÇÃO 17 3-[(l-Acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)oxi]-5-cloro-benzonitrilo
Ct / m-
280 ΡΕ1377556
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 840 mg, 21,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de acetilo (1,50 ml, 21,0 mmol) e do pirazole do Exemplo 76 (4, 80 g, 19,4 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi agitada a 0°C durante 15 minutos e, em seguida, temperada por meio da adição de água (200 ml). A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (3x120 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,00 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. < 60°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 290. PREPARAÇÃO 18 3-{[l-Acetil-3-(bromometil)-5-metil-lff-pirazol-4-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo
281 ΡΕ1377556 N-Bromo-succinimida (4,60 g, 25,6 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 17 (5,00 g, 17,3 mmol) em 1,1,1-tricloroetano (70 ml) e azobisisobutironitrilo (20 mg) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 80°C durante 3 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma segunda porção de W-bromo-succinimida (2,00 g, 11,2 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante mais 4 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com pentano:diclorometano (25:75, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,30 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 121-123°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 2,10 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1H). PREPARAÇÃO 19 3-Cloro-5,5-dimetil-2,4-hexanodiona
282 ΡΕ1377556
Clorotrimetilsilano (26,8 ml, 0,21 mol) foi adicionado, gota a gota, a uma agitada solução amarelo-pálida de brometo de tetrabutilamónio (1,13 g, 3,50 mmol) em acetonitrilo seco (100 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A solução resultante foi arrefecida em gelo e foram adicionados, gota a gota, 5,5-dimetil-hexano-2,4-diona (10,0 g, 70,4 mmol) e, em seguida, dimetilsulfóxido seco (14,7 ml, 0,21 mmol), ao longo de 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente com agitação ao longo de 3 horas. A mistura foi diluída com água (1000 ml) e agitada durante 10 min e, em seguida, extraída com éter (1x500 ml, 2x250 ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de destilação sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (10,0 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido, p.e. 220-225°C/60 mmHg. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MNH4+] 194. PREPARAÇÃO 20 4-[(Metilamino)metil]benzonitrilo ΡΕ1377556 283 CK*
m 4-Cianobenzaldeído (12,0 g, 92,0 mmol), metil-amina (69 ml de uma solução 2,0M em tetra-hidrofurano, 137 mmol) e sulfato de magnésio (45 g) foram agitados em diclorometano (300 ml) à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (200 ml) e boro-hidreto de sódio (4,10 g, 109 mmol) foi adicionado cautelosamente com agitação vigorosa. Logo que a adição ficou completa a reacção foi agitada durante 1 hora e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução resultante foi extraida com diclorometano (2x200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (13,4 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 147. 284 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 21 4-{[(2-Hidroxietil)amino]metil}benzonitrilo
Uma mistura de 4-Cianobenzaldeído (14,1 g, 107 mmol), etanolamina (6,56 g, 107 mmol) e tolueno (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 14 horas utilizando um aparelho de Dean-Stark a fim de remover água. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (200 ml) arrefecido até 0°C e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (16,3 ml, 117 mmol) e clorotrimetilsilano (14,9 ml, 117 mmol). Formou-se um precipitado branco e depois de agitação durante 1 hora a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido cor-de-laranja (25,0 g) . O sólido cor-de-laranja foi dissolvido em metanol (200 ml) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,50 g, 122 mmol), cautelosamente, com agitação vigorosa. Logo que a adição ficou completa a reacção foi agitada durante 1 hora e a mistura foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (200 285 ΡΕ1377556 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (12,0 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido que solidificou ao repousar de modo a deixar um sólido amarelo, p.f. < 60°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 1,84 (s, 2H) , 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 177. PREPARAÇÃO 22 N-{[1—(2 — {[tert-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-(3,5- diclorof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] me til} -N- (3-piridinilmetil)amina
286 ΡΕ1377556 3-(Metilamino)piridina (327 mg, 3,04 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 28 (300 mg, 0,610 mmol) em isopropanol (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar, um óleo cor-de-laranja. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco (95:4:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (50 mg), sob a forma de um óleo incolor. -RMN (400 MHz, CDC13) : δ = = 0,15 (s, 6H), 0, 77 (s, 9H), 2, 02 I !s, 3H), 3, .64 (s, 2H), 3, 70 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H), 4, 17 ( t, 2H), 6, 75 (s, 2H) , 6,97 (s, 1H), 7, 15 (dd, 1H) , 7,53 (d, 1H), 8,47 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 521. PREPARAÇÃO 23 3-Cloro-5-metil-2,4-hexanodiona
Clorotrimetilsilano (13,4 ml, 105 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma agitada solução amarelo- 287 ΡΕ1377556 pálida de iodeto de tetrabutilamónio (566 mg, 1,53 mmol) em acetonitrilo seco (100 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A solução resultante foi arrefecida em gelo e foram adicionados, gota a gota, 5-metil-hexano-2,4-diona (4,50 g, 35,1 mmol) e, em seguida, dimetilsulfóxido seco (7,47 ml, 105 mmol) ao longo de 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente com agitação ao longo de 1 hora. Foi, em seguida, adicionado brometo de tetrabutilamónio (566 mg, 1,75 mmol) numa porção e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluida com água (200 ml), agitada durante 10 min e, em seguida, extraída com éter (3x100 ml). As camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,00 g), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H), 15,60 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/ztMNH/] 180. PREPARAÇÃO 24 5-Acetil-3-metil-2-oxobutoxi)isoftalonitrilo ΡΕ1377556 288 h3c
jí [j O o
Uma mistura da diona da Preparação 23 (1,12 g 6,94 mmol), o fenol da Preparação 39 (1,00 g, 6,94 mmol), carbonato de césio (2,25 g, 6,94 mmol) e acetona (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso 1M (50 ml) e a solução foi extraída com diclorometano (3x30 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (580 mg), sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1,08 (d, 6H) , 2,02 (s, 3H) , 2,24 (sept, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 14,71 (s, 1H). EMBR (electropulverização):m/z [M-H+] 269. 289 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 25 5-{ [ 1— (2 — { [tert-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-isopropil-5-metil-lff-pirazol-il]oxilisoftalonitrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 45 mg, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-bromoetoxi-t-butildimetilsilano (270 mg, 1,12 mmol) e do pirazole do Exemplo 95 (250 mg, 0, 930 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura reaccional foi temperada por meio da adição de água (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x30 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida de modo a deixar um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo pentano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo incolor. 290 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,02 (s, 6H) , 0,85 (S, 9H) , 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 425. PREPARAÇÃO 26 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-lfl-pirazol-l-il]etilimido-dicarbonato de di(tert-butilo) e 2-[4-(3,5-diclorofenoxi)-5-etil-lH-pirazol-l-il]etilimidodicarbonato de di(tert-bu-tilo)
Dicarbonato de di-t-butilo (14,0 g, 64,2 mmol) e 4,4-dimetilaminopiridina (630 mg, 5,14 mmol) foram adicionados em porções a uma solução agitada das aminas do Exemplo 283 (7,72 g, 25,7 mmol) em acetonitrilo (128 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 14 horas e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do residuo em diclorometano (300 ml) foi lavada com 291 ΡΕ1377556 água (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) de modo a proporcionar os compostos em epigrafe (12,3 g) numa relação de regioisómeros de 85:15, sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,15 (mais abundante, t, 3H), 1,15 (menos abundante, t, 3H), 1,52 (mais abundante, s, 18H), 1,52 (menos abundante, s, 18H), 2,47 (mais abundante, q, 2H), 2,56 (menos abundante, q, 2H), 4,00 (mais abundante, t, 2H), 4,00 (menos abundante, t, 2H), 4,24 (mais abundante, t, 2H), 4,24 (menos abundante, t, 2H), 6,85 (mais abundante, s, 2H), 6,85 (menos abundante, s, 2H), 7,00 (mais abundante, s, 1H), 7,00 (menos abundante, s, 1H), 7,21 (mais abundante, s, 1H), 7,25 (menos abundante, s, 1H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 500.
Microanálise: Encontrado: C, 54, 94 ; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5 requer C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40%. PREPARAÇAO 27 1—(2—{[tert-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-(3,5-dicloro-fenoxi)-3,5-dimetil-lH-pirazole 292 ΡΕ1377556
Cloro-t-butildimetilsilano (1,93 g, 12,8 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 1 (3,50 g, 11,6 mmol) e imidazole (1,03 g, 15,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (23 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 2 dias e foi adicionada água (200 ml) . A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3x200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml) e salmoura (2x50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (4,82 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H) , 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H) , 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 415. 293 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 28 5- (Bromometil)-1-(2-([tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-metil-lff-pirazole
N-Bromo-succinimida (640 mg, 3,60 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 27 (1,00 g, 2,40 mmol) em tetracloreto de carbono (15 ml) e azobisisobutironitrilo (20 mg) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 5 horas, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorome-tano:metanol:amoníaco (97:2,5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (300 mg), sob a forma de um óleo incolor. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 495. 294 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 29 3-{ [ 1— (2—{ [tert-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dimetil-lff-pirazol-4-il]oxi}-clorobenzonitrilo
Cloro-t-butildimetilsilano (2,78 g, 18,5 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do pirazole do Exemplo 114 (4,89 g, 16,8 mmol) e imidazole (1,48 g, 21,8 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 3 dias e foi adicionada água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com éter dietilico (3x200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml) e salmoura (2x50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,60 g), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = -0,02 (s, 6H) , 0,82 (s, 9H) , 295 ΡΕ1377556 2.02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 408.
Microanálise: Encontrado: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C20H28N3O2CIS1 requer C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35%. PREPARAÇÃO 30 3-{[5-(Bromometil)-1-(2—{[tert-butil(dimetil)silil] oxi}-etil)-3-metil-lff-pirazol-il]oxl}-5-clorobenzonitrilo
N-Bromo-succinimida (2,44 g, 13,7 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazole da Preparação 29 (5,56 g, 13,7 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) e azobisisobutironitrilo (20 mg) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentanordiclorometano acetato (75:25, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,00 g), sob a forma de um óleo incolor. 296 ΡΕ1377556 'H· -RMN (300 MHz, CDC13) : δ = -o, ,02 (s, 6H), O co OJ (s, 9H) 2, 04 i (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4, 25 (m, 2H) , 4, 43 (s, 2H) 7, 09 ( s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7, ,33 (s, 1H) , EMBR (termopulverização): m/z [MH+]486. PREPARAÇÃO 31 3-{[5-(Aminometil)-1-(2—{[tert-butil(dimetil)sililjoxi}-etil)-3-metil-lB-pirazol-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo
0 brometo da Preparação 30 (1, 58 g, 3,26 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de amoníaco em isopropanol (50 ml) a 0°C. A reacção foi agitada durante 6 horas e deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml) . A solução foi lavada com solução aquosa 1M de carbonato de sódio (2x20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,00 g), sob a forma de um óleo amarelo. 297 ΡΕ1377556 ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = -0,23 (s, 6H) , 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H) , 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 421. PREPARAÇÃO 32 l-Bromo-3-cloro-5-metoxibenzeno
Metóxido de sódio (2,20 ml de uma solução 4,5M em metanol, 10,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 1-fluoro-3-cloro-5-bromobenzeno (1,00 g, 4,77 mmol) em metanol (28 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 dias e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (30 ml) . A solução resultante foi lavada com água (2x20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (302 mg), sob a forma de um óleo incolor. 298 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3,77 (s, 3H) , 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (S, 1H).
Microanálise: Encontrado: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrC10 requer C, 37,96; H, 2,73%. PREPARAÇÃO 33 3-Fluoro-5-metoxibenzonitrilo
Metóxido de sódio (1,50 ml de uma solução 4,5M em metanol, 7,10 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 3,5-difluorobenzonitrilo (1,00 g, 7,10 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (36 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. A reacção foi diluída com éter (40 ml), lavada com água (3x100 ml) e salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (418 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H). 299 ΡΕ1377556 EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 169.
Microanálise: Encontrado: C, 63, 46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF requer C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27%. PREPARAÇÃO 34 3-Fluoro-5-hidroxibenzonitrilo
Tricloreto de boro (1,65 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 1,65 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do nitrilo da Preparação 33 (100 mg, 0, 660 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (268 mg, 0,728 mmol) em diclorometano (3 ml) a -78°C. A reacção foi deixada aquecer até 0°C, agitada durante 2 horas e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. A reacção foi arrefecida até 0°C, cautelosamente temperada com gelo e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em éter (40 ml) e a solução resultante foi lavada com água (3x40 ml) e salmoura (40 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o 300 ΡΕ1377556 composto em epígrafe (50 mg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 131-139°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 5,81 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H).
Microanálise: Encontrado: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF requer C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22%. PREPARAÇÃO 35 3-Cloro-5-metoxibenzonitrilo
Paládiotetraquis(trifenilfosfina) (174 mg, 0,150 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 32 (500 mg, 2,26 mmol) e cianeto de zinco (146 mg, 1,24 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (3 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 100°C durante 14 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexa-no:acetato de etilo (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (380 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 301 ΡΕ1377556 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H) .
Microanálise: Encontrado: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H6N0C1 requer C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36%. PREPARAÇÃO 36 3-Cloro-5-hidroxibenzonitrilo
Tricloreto de boro (26,0 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 26,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do nitrilo da Preparação 35 (1,80 g, 10,0 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (4,36 g, 11,0 mmol) em diclorometano (50 ml) a -78°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. A reacção foi arrefecida até 0°C, cautelosamente temperada com gelo e diluída com diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3x40 ml) e salmoura (40 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (900 mg), sob a forma de um sólido branco. 302 ΡΕ1377556 XH-RMN (400 MHz, d6DMSO) : δ = 7,12 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H) .
Microanálise: Encontrado: C, 54, 76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCI requer C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12%. PREPARAÇÃO 37 1,3-Dibromo-5-metoxibenzeno
Metóxido de sódio (8,80 ml de uma solução 4,5M em metanol, 41,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 3,5-dibromofluorobenzeno (5,00 g, 19,0 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (95 ml) a 0°C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter e a solução resultante foi lavada com água (3x300 ml) e salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,13 g), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 3,79 (s, 3H) , 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H). 303 ΡΕ1377556 EMBR (termopulverização):m/z [MH+] 266.
Microanálise: Encontrado: C, 31,56; H, 2,29. C7H6<0Br2 requer C, 31,62; H, 2,27%. PREPARAÇAO 38 3,5-Dicianometoxibenzeno
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (6,53 g, 7,15 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 37 (38,0 g, 143 mmol) e cianeto de zinco (20,0 g, 172 mmol) em N,N-dimetilformamida (300 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi aquecida a 100°C durante 14 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (1500 ml) e a mistura foi extraida com acetato de etilo (3x500 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram filtrados e o filtrado foi lavado com água (500 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com tolueno (1000 ml) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (18,0 g), sob a forma de um sólido castanho-amarelado. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s). 304 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 39 3,5-Diciano-hidroxibenzeno
O nitrilo da Preparação 38 (9, 60 g, 60,7 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão agitada de tricloreto de alumínio (32,4 g, 243 mmol) em diclorometano (250 ml) a 0°C sob azoto. A suspensão foi aquecida até 45°C e agitada durante 6 dias. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e cautelosamente vertida em gelo (450 ml). Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (450 ml), gota a gota, e a suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água e seco sobre pentóxido de fósforo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (7,83 g), sob a forma de um sólido castanho-amarelado contendo aproximadamente 11% de material de partida por 1H-RMN e microanálise. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H) . PREPARAÇÃO 40
Trifluorometanossulfonato de 3-metoxi-5-metilfenilo 305 ΡΕ1377556
Anidrido trifluorometanossulfónico (2,02 ml, 12,0 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 3-metoxi-5-metilfenol (1,50 g, 10,9 mmol) em piridina (20 ml) a -20°C sob azoto. A reacção foi aquecida até 0°C, agitada durante 90 minutos e re-arrefecida até -20°C. Foi adicionado, gota a gota, mais anidrido trifluorometanos-sulfónico (1,01 ml, 6,00 mmol). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 14 horas e cautelosamente vertida dentro de água (100 ml) . A fase aquosa foi extraída com éter (150 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com água (3x75 ml), ácido clorídrico 0,2M (3x75 ml), solução aquosa 1,0M de carbonato de sódio (2x75 ml), água (75 ml) e salmoura (75 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,86 g), sob a forma de um óleo castanho-pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 41 3-Metoxi-5-metilbenzonitrilo 306 ΡΕ1377556
O triflato da Preparação 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibromobis(trifenilfosfina)níquel (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (331 mg, 0, 590 mmol) e cianeto de potássio (1,38 g, 21,3 mmol) foram adicionados consecutivamente a uma suspensão agitada de zinco Rieke® (fornecido pela companhia química Aldrich sob a forma de uma suspensão; 5 g de Zinco em 100 ml de tetra-hidrofurano) (74 mg, 1,14 mmol) em acetonitrilo (4 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida até 75°C durante 8 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi partilhada entre éter (200 ml) e água (150 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com água (2x100 ml) e salmoura (75 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, de modo a originar um óleo castanho-pálido. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (85:15, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (815 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H). 307 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 42 3-Hidroxi-5-metilbenzonitrilo
Tricloreto de boro (17,6 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 17,6 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do nitrilo da Preparação 41 (866 mg, 5.88 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (2,61 g, 7,05 mmol) em diclorometano (50 ml) a -78°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A reacção foi arrefecida até 0°C, cautelosamente temperada com gelo e diluída com diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano: acetato de etilo (50:50, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (677 mg), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H). PREPARAÇÕES 43 A 46
Os compostos das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral: 308 ΡΕ1377556
foram preparados através de um método semelhante ao da Preparação 9 utilizando 0 material de partida f enol apropriado e o cloreto da Preparação 2.
Preparação No. R EMBR Dados Analíticos (Fenol No.) 43 (Preparação F m/z [MNH4+] 281. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1,05 de Fenol 34) (termopul- (t, 6H), 2,27 (q, 4H), 6,89 (m, verização) 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04 (m, 1H). 44 (Preparação Me m/z [M-H+] 258. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,09 de Fenol 42) (electropul- (t, 6H), 2,32 (q, 4H), 2,37 (s, verização) 3H), 6,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 14,50 (s, 1H) . 45 (Preparação CN m/z [M-H+] 269. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1,09 de Fenol 39) (electropul- (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 7,42 (s, verização) 2H), 7,61 (s, 1H), 14,56 (s, 1H) . 46 (Preparação Cl m/z [MH+] 280. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 de Fenol 36) (termopul- (m, 6H), 2,31 (q, 4H), 7,12 (s, verização) 1H), 7,19 (s, 1H), 7,31 (s, 1H). PREPARAÇAO 47
1-Ciclopropil-l,3-pentanodionaO O
309 ΡΕ1377556 A suspensão agitada de aparas de magnésio (1,83 g, 75,0 mmol) em metanol (85 ml) foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução de ácido 3-cetopentanóico (17,4 g, 150,0 mmol) em metanol (15 ml). Dissolveu-se a suspensão branca, de modo a originar uma solução amarelo-pálida. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido amarelo-pálido que foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (50 ml). Num balão separado foi adicionado carbonildiimidazole (13,4 g, 83,0 mmol) em porções a uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxilico (6,46 g, 75,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 90 minutos e, em seguida, foi adicionado, gota a gota, o sal de magnésio previamente preparado. A reacção foi agitada durante 3 dias e, em seguida, vertida dentro de ácido clorídrico 1,0M (150 ml). A fase aquosa foi extraída com éter (3x200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano: acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (9,33 g), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDCI3) : formas ceto e enol presentes sendo o componente enol o mais abundante; sinais enol δ = 1,00 310 ΡΕ1377556 m, 7H), 1,60 ( m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 ( s, 1H), 15, 62 s, 1H) ; sinais ceto δ = 1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), . 2,52 m, 2H), 3,68 (s , 2H) . EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 139.
Microanálise: Encontrado: C, 68,35; H, 8,72. C8Hi202 requer C, 68,55; H, 8,63%. PREPARAÇÃO 48 O composto da Preparação da tabela seguinte da fórmula geral: R. o o foi preparada através de um método semelhante ao da Preparação 47 utilizando os materiais de partida cetoácido e carboxilico ácido apropriados.
Preparação No. R R' EMBR Dados Analíticos 48 1Pr Et m/z [M-H+] 141. (electropul verização) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : formas ceto e enol presentes sendo 0 enol 0 mais abundante δ = 1,12 (m, 18H, ceto e enol), 2,32 (m, 4H, ceto e enol), 2,49 (m, 2H, ceto e enol), 3,61 (s, 2H, ceto), 5,49 (s, 1H, enol), 15,52 (s, 1H, enol). Microanálise: Encontrado: C, 67,22; H, 9,95. C8H1402 requer C, 67,57; H, 9,92%. 311 ΡΕ1377556 PREPARAÇÕES 49 A 51
Os compostos das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral:
Cf j fl X jet b o foram preparados através de um método semelhante ao da Preparação 2 utilizando o material de partida dicetona apropriado.
Preparação No. (Dicetona No.) R R' EMBR Dados Analíticos 49 (Preparação 47) cicloPr Et m/z [M-H+] 173. (electropul- verização) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,10 (m, 7H), 2,41 (m, 1H) , 2,61 (m, 2H) , 15,90 (s, 1H) . 50 (utilizou-se dicetona comercialmente disponível) Me Et m/z [MNH4+] 166. (termopul- verização) 1H-RMN (300 MHz, CDC13): 1,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 15,40 (s, 1H). 51 (Preparação 48) iPr Et m/z [M-H+] 175. (electropul- verização) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,18 (m, 9H), 2,64 (q, 2H), 3,20 (m, 1H) , 15,80 (s, 1H) . PREPARAÇÕES 52 A 54
Os compostos das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral: 312 ΡΕ1377556
foram preparados através de um método semelhante ao da Preparação 9 utilizando o material de partida dicetona apropriado e o fenol da Preparação 39.
Preparação No. (Dicetona No.) R R' EMBR Dados Analíticos 52 (Preparação 49) cicloPr Et m/z [M-H+] 282. (electropul-veri zação) 1H-RMN (400 MHz, CDC13): 0,93 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,21 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H), 2,29 (q, 2H), 7,49 (s, 2H) , 7,61 (s, 1H), 14,87 (s, 1H). 53 (Preparação 19) tBu Me m/ z [MNH4+ ] 301. (termopul- verização) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,08 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 15,42 (s, 1H). 54 (Preparação 51) iPr Et m/z [M-H+] 283. (electropul-veri zação) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,03 (m, 9H), 2,23 (q, 2H), 2,58 (m, 1H), 7,41 (s, 2H) , 7,59 (s, 1H), 14,63 (s, 1H). PREPARAÇAO 55 4-(Aminometil)benzamida 313 ΡΕ1377556
Hidróxido de potássio em pó (340 mg, 6 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução agitada de 4- (amino-metil)benzonitrilo (200 mg, 1,5 mmol) em 2-metil-2-propanol (20 ml) ao refluxo sob azoto. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:me-tanol:amoníaco (95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (150 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (300 MHz, CD30D) : δ = 3,85 (s, 2H) , 7,43 (d, 2H), 7, 82 (d, 2H) . EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 151. PREPARAÇÃO 56 Ácido 3-oxopentanóico
Hidróxido de sódio (54 g, 1,35 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de éster de metilo de ácido 3-oxopentanóico (80 g, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano (300 314 ΡΕ1377556 ml) e água (300 ml) a 0°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi lavada com éter dietilico (500 ml) e a fase aquosa foi acidificada até pHl a 0°C com ácido clorídrico concentrado (140 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x300 ml) e os extractos orgânicos combinados secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (44 g), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H). PREPARAÇÃO 57 Ácido 3-(benziloxi)propanóico
Metal sódio (249 mg, 10,8 mmol) foi adicionado a álcool benzílico (30 g, 278 mmol) à temperatura ambiente sob azoto e a reacção foi agitada durante 30 minutos. Foi, em seguida, adicionado, gota a gota, acrilato de metilo (25,9 ml, 259 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Depois de temperar com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 ml) a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x300 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavadas com salmoura (100 ml), 315 ΡΕ1377556 secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi dissolvido em etanol (300 ml) e foi adicionada, gota a gota, solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (300 ml). Depois de 3 horas o etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi lavado com diclorometano (200 ml). A fase aquosa foi, em seguida, acidificada com ácido clorídrico aquoso 2N (150 ml), extraída com diclorometano (2x250 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi dissolvido em solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (300 ml), lavado com éter dietílico (300 ml) e a fase aquosa foi acidificada até pHl utilizando ácido clorídrico concentrado. A mistura foi, em seguida, extraída com diclorometano (2x300 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (44,4 g), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ = 2,67 (t, 2H), 3,89 (t, 2H) , 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H) . PREPARAÇÃO 58 (4Z)-1-(Benziloxi)-5-hidroxi-4-hepten-3-ona OH 0
316 ΡΕ1377556
Uma suspensão de aparas de magnésio (1,74 g, 71,6 mmol) em metanol (85 ml) foi aquecida até refluxo sob azoto durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado o β-ceto ácido da Preparação 56 (16,6 g, 143 mmol). A reacção foi agitada durante 1,5 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, de modo a originar o sal de magnésio do ácido, sob a forma de um sólido branco. Entretanto, o ácido da Preparação 57 (12,9 g, 71,6 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (150 ml) e foi adicionado carbonildiimidazole (12,8 g, 78,8 mmol) em porções sob azoto à temperatura ambiente. Isto foi agitado durante 1 hora e foi adicionado o sal magnésio obtido anteriormente sob a forma de uma solução em dimetilformamida (50 ml) . Notou-se desenvolvimento de gás, e a reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo cor-de-laranja residual foi dissolvido em diclorometano (300 ml), lavado com ácido clorídrico aquoso 0,5M (250 ml) contendo metanol (10 ml) e a fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2x300 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 ml) contendo metanol (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de cromato-grafia "flash" sobre gel de silica eluindo com ciclo-hexa-noracetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (12,0 g), sob a forma de um óleo cor-de-laranja. 317 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H). EMBR (electropulverização): m/z [MNa+] 257.
Microanálise: Encontrado C, 71,77; H, 7,74. C14H18O3 requer C, 71,76; H, 7,69%. PREPARAÇÃO 59 (4E)-1-(Benziloxi)-4-cloro-5-hidroxi-4-hepten-3-ona
Cloreto de trimetilsililo (10 ml, 51,3 mmol) foi adicionado a uma solução do enol da Preparação 58 (4,0 g, 17,1 mmol) em acetonitrilo (25 ml) sob azoto a 0°C. Foram, em seguida, adicionados dimetilsulfóxido (3,6 ml, 51,3 mmol) seguido de brometo de tert-butilamónio (275 mg, 0,85 mmol) e a reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura foi diluida com água (100 ml), extraída com éter dietílico (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,76 g), sob a forma de um óleo cor-de-rosa. 318 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,17 (t, 3H), 2, 62 (q, 2H) 2, 96 (t, 2H), 3,79 (t, 2H) , 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H) 15, 49 (S, 1H) . EMBR ( electropulverização): m/z [MNa+] 291. PREPARAÇÃO 60 3-({[1E)-1-[3-(benziloxi)propanoil]-2-hidroxi-l-butenil}oxi)-5-fluorobenzonltrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,92 g, 48,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 34 (8,80 g, 48,0 mmol) em tetra-hidrofurano (450 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1 hora,) foi adicionado o enol da
Preparação 59 (12,9 g, 48,0 mmol e a reacção foi agitada durante 64 horas. A mistura foi diluída com água (200 ml) e ácido clorídrico aquoso 2N (40 ml), extraída com acetato de etilo (2x150 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. 0 óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de 319 ΡΕ1377556 cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexanorpentano (10:90, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,80 g), sob a forma de um óleo cor-de-laranja. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H) , 14,50 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MNa+] 392. PREPARAÇÃO 61 5-({(1E)-1-[3-(Benziloxi)propanoil]-2-hidroxi-l-butenil}oxi)isoftalonitrilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 412 mg, 12,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 39 (1,48 g, 10,3 mmol) em tetra- hidrofurano (70 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 30 minutos, foi adicionado o enol da Preparação 59 (2,76 g, 10,3 mmol) e a reacção foi agitada durante 18 horas. Foram cautelosamente adicionados água (100 ml) e ácido clorídrico aquoso 2N (10 ml) e a 320 ΡΕ1377556 mistura extraída com acetato de etilo (2x150 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com (pentano:acetato de etilo 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,00 g), sob a forma de um óleo amarelo. EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 375. PREPARAÇÃO 62 3-{[1-(2-([tert-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dietil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-fluorobenzonitrilo
Imidazole (477 mg, 7,02 mmol) e cloreto de tert-butil-dimetil-sililo (977 mg, 6,48 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução do álcool do Exemplo 117 (1,65 g, 5,40 mmol) em dimetilformamida (11 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 18 321 ΡΕ1377556 horas e a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com éter dietílico (4x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,12 g), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,56 (q, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 419.
Microanálise: Encontrado C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2SÍ. 0,06CH2CI2 requer C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94%. PREPARAÇAO 63 3-({3,5-Pieti1-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}oxi]-5-fluorobenzonitrilo
322 ΡΕ1377556 Ácido p-toluenossulfónico (32 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool do Exemplo 117 (5,04 g, 16,6 mmol) e di-hidropirano (7,57 ml, 83 mmol) em diclo-rometano (65 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 2 horas, mas ainda permanecia material de partida de modo que foi adicionada mais uma parte aliquota de ácido p-toluenossulfónico (284 mg, 1,49 mmol) e a reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com éter dietilico (90 ml) e lavada com uma solução aquosa mista (água (50 ml), salmoura (25 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml)). A fase aquosa foi extraída com éter dietilico (2x60 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (6,31 g), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H) 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H) , 3, 45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H) 3, 75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4, 51 (s, 1H) 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 388. PREPARAÇAO 64 3-({3,5-Dietil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}oxi)-5-fluorobenzamida 323 ΡΕ1377556
Carbonato de césio (269 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-metil-3-pirazolin-5-ona (74 mg, 0,75 mmol) em dimetilsulfóxido (1 ml) sob azoto à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 15 minutos. Foi, em seguida, adicionado o fluoreto de arilo da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) dissolvido em dimetilsulfóxido (1 ml) e a reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção foi diluida com água (7 ml) e extraida com éter dietilico (12 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3,5 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:me-tanol (99:1 variando até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o inesperado composto em epigrafe (108 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H), 324 ΡΕ1377556 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 406.
Microanálise: Encontrado C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97. C21H28FN3O4.0, O8CH2CI2.0,32H20 requer C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05%. PREPARAÇÃO 65 3- ({3,5-Dietil-l- [2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil] -1H-pirazol-4-il} oxi) -5- (1 Jf-pirazol-l-il) benzonitrilo
Carbonato de césio (269 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução de pirazole (51 mg, 0,75 mmol) em dimetilsulfóxido seco (1 ml) sob azoto à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 15 minutos. Foi, em seguida, adicionado o fluoreto de arilo da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) dissolvido em dimetilsulfóxido seco (1 ml) e a reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção foi diluída com água (7 ml) e extraída com éter 325 ΡΕ1377556 dietílico (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometanormetanol (100:0 variando até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (55 mg). XH -RMN [ (400 MHz, CDCI3) : δ = 1, 13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2, 44 (q, 2H), 2, 60 (q, 2H), 3, 49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3, 80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4, 21 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6, 50 (s, 1H), OO Oó (s, 1H) , 7, 57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7, 72 (s, 1H), 7,89 ( :s, 1H) . EMBR (termopulverização) : m/z [MH+] 436, [MNa+] 458. EMAR: [MH+] Encontrado 436,2352. C24H30N5O3 requer 436,2343 [MNa+] Encontrado 458,2168. C24H29N503Na requer 458,2162.
PREPARAÇÕES 66-6S A preparação das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral
326 ΡΕ1377556 foi realizada através de um método semelhante ao da Preparação 65 utilizando o apropriado heterociclo como material de partida.
327 ΡΕ1377556
"flash" deste composto foi diclorometano:metanol (99:1 variando até 95:5, em volume). PREPARAÇAO 69 3-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]-1-azetidinocarboxilato de tert-butilo
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) 328 ΡΕ1377556 a 0°C sob azoto e a reacção foi agitada durante 10 minutos.
Foi adicionado éster de tert-butilo de ácido 3-iodo- azetidino-l-carboxílico (234 mg, 0,82 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi temperada com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi partilhado entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada utilizando um cartuxo de frita Whatman PTFE 5μΜ, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:pentano (20:80, em seguida 25:75, em seguida 34:66, em seguida 50:50, em seguida 75:25, em seguida 100:0, em volume) variando até acetato de etilo:metanol (10:1, em volume), em seguida diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (189 mg), sob a forma de um óleo amarelo-pálido . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,03-1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (termopulverização) : m/z [MH+] 422, [MNa+] 444. Microanálise: Encontrado C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5O3.0,18H20 requer C, 65, 04; H, 6,49; N, 16,49%. PREPARAÇAO 70 5-((3,5-Dietil-l-[3-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propil]-lH-pirazol-4-il}oxi)isoftalonitrilo 329 ΡΕ1377556
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazole do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0°C sob azoto e a reacção foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionado 2-(3-bromo-propoxi)-tetra-hidro-pirano (184 mg, 0,82 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi temperada com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada utilizando um cartuxo de frita whatman PTFE 5μΜ, em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilorpentano (20:80, em seguida 25:75, em seguida 34:66, em seguida 50:50, em seguida 75:25, em seguida 100:0, em volume) variando até acetato de etilo:metanol (10:1, em volume), em seguida diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (238 mg), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. 330 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : : δ = 1,09 (m, 6H), 1,47-1, 63 (m, 2H), 1, 66-1,88 (m, 2H), 2, 15 (dd, 2H) , 2,38 (q, 2H) r 2, 53 (q, 2H) , 3,37-3,55 (m, 2H), 3,75- -3,90 (m, 2H), 4, 11 (m, 2Η), 4,56 (m, 1H), 7,37 (s, 2H) , 7,55 (s, 1H) . EMBR (electro) : m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
Microanálise: Encontrado C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3.0,36h20 requer C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50%. PREPARAÇAO 71 3-[(l-Acetil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)oxi]-5-fluoro-benzonitrilo
O fenol da Preparação 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-cloro-2,4-pentanodiona (7,10 g, 72,7 mmol) e carbonato de césio (23,6 g, 72,9 mmol) foram aquecidos até refluxo em acetona (100 ml) sob azoto durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, ácido clorídrico aquoso IN (50 ml) foi adicionado lentamente e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo amarelo 331 ΡΕ1377556 residual foi dissolvido em metanol (100 ml), foi adicionada hidrazina (5,3 ml, 109 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dimetilf ormamida (50 ml) a 0°C. Foi adicionado, lentamente, cloreto de acetilo (5,1 ml, 72,0 mmol) seguido de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 2,8 g, 72,0 mmol) em porções. A reacção foi agitada durante 15 minutos e foi adicionada solução sat. de cloreto de amónio (50 ml), e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida dando origem a um óleo. Depois de repousar durante 18 horas, um sólido tinha-se formado um sólido dentro do óleo o qual foi isolado por meio de filtração, lavando com éter dietílico (50 ml) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,50 g), sob a forma de um sólido branco, p.f. 109-111°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 273.
Microanálise: Encontrado C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. C14H12N3O2F requer C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38%. PREPARAÇÕES 72-74
Os compostos da tabela seguinte da fórmula geral 332 ΡΕ1377556
foram realizados através de um método semelhante ao da Preparação 71 utilizando o fenol apropriado como material de partida.
333 ΡΕ1377556
Preparação no. (Preparação de material de partida no.) R' Dados Analíticos 742 (Comercial) H p.f. 131-133 °C ^-RMN (400 MH2, CDC13) : δ = 2,13 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH] 278. Microanálise: Encontrado C, 65,87; H, 5,11; N, 16,33. Ci4H13N302 requer C, 65,87; H, 5,13; N, 14,46%. 1 0 produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (10:90, em volume). 2 0 produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (10:90 variando até 20:80, em volume). PREPARAÇAO 75 3-{[l-Acetil-3-(bromometil)-5-metil-lfl-pirazol-4-il]oxi}-5-fluorobenzonitrilo
0 pirazole da Preparação 71 (1,00 g, 3,66 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono de (20 ml) e a solução foi desgaseifiçada fazendo borbulhar azoto através 334 ΡΕ1377556 dela durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foram adicionados N-bromo-succinimida (973 mg, 5,49 mmol) seguida de 2,2'-azobisisobutironitrilo (30 mg) e a reacção foi aquecida até 95°C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano: acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,30 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido. XH-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [M-BrH+] 272.
Microanálise: Encontrado C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44. Ci4HnBrN302F. 1,05H2O requer C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32%. PREPARAÇÕES 76-78 A preparação das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral
foram realizadas através de um método semelhante ao da Preparação 75 utilizando o pirazole apropriado como material de partida. 335 ΡΕ1377556
Preparação no. (Preparação de material de partida no.) R Dados Analíticos 76 (72) CN p.f. 132-134°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,67 (s, 2H) , 7,40 (s, 2H) , 7,63 (s, 1H) . Microanálise: Encontrado C, 47,65; H, 3,03; N, 14,79. C15H11BrN402.0,93H20 requer C, 47, 92; H, 3,45; N, 14,90%. ll1'2 3 (73) Me p.f. 107-109°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) , 4,70 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) . Microanálise: Encontrado C, 50,34; H, 3,89; N, 11,58. C15H14BrN302.0, 40H2O requer C, 50, 69; H, 4,20; N, 11,82%. 7 81 r 3 (74) H p.f. 120-124°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 2, 05 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H), 4,75 (s, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) . Microanálise: Encontrado C, 49,01; H, 3,47; N, 12,14. Ci4Hi2BrN302.0,50H20 requer C, 49, 00; H, 3,82; N, 12,24%. 1
Foi adicionada mais uma parte aliquota 2,2'-azobisisobutironitrilo (30 mg) a esta reacção, e o refluxo foi continuado durante mais 2 horas. 2 0 produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etilo:pentano (0:100, em seguida 2:98, em seguida 5:95, em seguida 10:90, em seguida 15:85, em seguida 30:70, em volume). 3 O produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:pentano (10:90 variando até 20:80, em volume). 336 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 79 3-Cianobenzamida
Foi lentamente adicionada solução de amoníaco 0, 88 (30 ml) a uma solução de cloreto de 3-cianobenzoilo (10 g, 60,3 mmol) em diclorometano (100 ml) a 0°C sob azoto e a reacção foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (50 ml), em seguida éter dietílico (50 ml), sujeita a azeotropia com tolueno e seca in vacuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (9 g), sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 7,62 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 8,12 (m, 1H), 8,18 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 80 3-(Aminometil)benzamida
337 ΡΕ1377556 0 nitrilo da Preparação 79 (6,4 g, 43,8 mmol) foi suspenso em ácido acético (60 ml) e foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (100 mg). A reacção foi pressurizada até 60 psi à temperatura ambiente com hidrogénio, e agitada durante 18 horas. Permanecia material de partida, de modo que foi adicionada mais uma parte aliquota de paládio a 10% sobre carbono (500 mg) e o procedimento foi repetido. A mistura reaccional foi filtrada através de arbocel lavando com ácido acético e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a azeotropia com tolueno e purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 variando até 90:10:1, em seguida 85:15:1,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,3 g), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) , 7,81 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 81 2-Cloro-l 3-diciclopropil-l,3-propanodiona
Cloreto de trimetilsililo (16,6 ml, 130 mmol) foi adicionado a uma solução de brometo de tert-butilamónio (0,70 g, 2,17 mmol) em acetonitrilo (50 ml) sob azoto a 338 ΡΕ1377556 0°C. Foi, em seguida, adicionada 1,3-diciclopropil-propano-1,3-diona (ref: W098155438) (6,62 g, 43,5 mmol) em aceto-nitrilo (15 ml) seguida de dimetilsulfóxido (9,25 ml, 130 mmol), gota a gota, e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 4 horas. A mistura foi diluida com água (75 ml), extraída com éter dietílico (3x35 ml) e os extractos orgânicos combinados secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com pentanoréter dietílico (95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (3,76 g), sob a forma de um óleo, que era uma mistura 80:20 de formas enol:ceto. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,02 (m, 4H) , 1,17 (m, 4H) , 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0,8H), 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0,8H).
Microanálise: Encontrado C, 57, 59; H, 5,89. C9H11CIO2.0,02CH2C12 requer C, 57, 92; H, 5,94. PREPARAÇAO 82 5- [2-Ciclopropil-l-(ciclopropilcarbonil)-2-oxoetoxi]iso-ftalonitrilo
339 ΡΕ1377556
Carbonato de césio (1,97 g, 6,06 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 39 (0, 865 g, 6,00 mmol) em acetona (24 ml) sob azoto ao refluxo. Depois de agitação durante 5 minutos, foi adicionada a dicetona da Preparação 81 ( 1,12 g, 6,00 mmol) em acetona (6 ml) e a reacção foi agitada durante 4 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi diluída com água (25 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2N, extraída com diclorometano (50 ml) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de solvente de pentano:acetato de etilo (95:5 variando até 90:10, em seguida 80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,03 g), sob a forma de um sólido branco, que existia sob a forma do tautómero enol, p.f. 135-137°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 0,93 (m, 4H) , 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H) , 15,25 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 293.
Microanálise: Encontrado C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. C17H14N2O3 requer C, 69, 38; H, 4,79; N, 9,52%. PREPARAÇÃO 83 Ácido 3-oxobutanóico ΡΕ1377556 340
H,C
ΌΗ
Hidróxido de sódio (37,9 g, 0,947 mmol) foi dissolvido em água (770 ml) e adicionado a uma solução de éster de metilo de ácido 3-oxo-butanóico (100 g, 0,861 mmol) à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A reacção foi agitada durante 18 horas, temperada com sulfato de amónio (700 g) e acidificada lentamente com uma solução de ácido clorídrico concentrado (21,5 ml) em água (250 ml) com arrefecimento por gelo. A mistura reaccional foi extraída com éter dietílico (6x200 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secas sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (58,2 g), sob a forma de um óleo amarelo-pálido que foi uma mistura de tautómeros cetorenol. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-ceto), 3,51 (s, 2H-ceto), 5,02 (s, lH-enol). PREPARAÇÃO 84 1-Ciclopropil-l,3-butanodiona
Aparas de magnésio (3,04 g, 125 mmol) suspensas 341 ΡΕ1377556 em metanol (145 ml) foram aquecidas até refluxo sob azoto durante 1 hora, arrefecidas até à temperatura ambiente e foi adicionado o β-cetoácido da Preparação 83 (25,5 g, 250 mmol) dissolvido em metanol (25 ml), gota a gota, com arrefecimento por gelo. A reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida, de modo a originar o sal de magnésio do ácido. Entretanto, ácido ciclopropano-carboxilico (9,91 ml, 125 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (200 ml) e foi adicionado carbonildiimidazole (22,4 g, 138 mmol) em porções sob azoto a 0°C. isto foi agitado durante 1,5 hora e o sal de magnésio anteriormente preparado foi adicionado sob a forma de uma solução em dimetilf ormamida (100 ml) a 0°C. A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 92 horas e a mistura foi vertida dentro de ácido clorídrico aquoso 2M (85 ml), em seguida diluída com água (170 ml). A mistura foi extraída com éter dietílico (6x200 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3x200 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo cor-de-laranja residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano: éter dietílico (100:0 variando até 90:10, em seguida 80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (7,39 g), sob a forma de um óleo amarelo. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,83-0, 95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,54-1, 63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H) . EMBR (electropulverização): m/z [MNa+] 149. 342 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 85 2-Cloro-l-ctclopropil-l,3-butanodiona
Cloreto de trimetilsililo (18,9 ml, 174 mmol) foi adicionado a uma solução de brometo de tert-butilamónio (932 mg, 2,89 mmol) em acetonitrilo seco (50 ml) sob azoto à temperatura ambiente e a mistura foi arrefecida até 0°C. Foi, em seguida, adicionada a dicetona da Preparação 84 (7,3 g, 57,9 mmol) em acetonitrilo (36 ml) seguida de adição, gota a gota, de dimetilsulfóxido seco (12,3 ml, 174 mmol). A reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas e a mistura foi diluida com água (500 ml), extraida com éter dietilico (2x200 ml e 100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:éter dietilico (100:0 variando até 95:5, em seguida 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (5,76 g), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0, 99-1, 08 (m, 2H) , 1,15-1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38-2, 46 (m, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 159. 343 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 86 3-[1-(Ciclopilcarbonil)-2-oxopropoxi]-5-metilbenzonitrilo
Carbonato de césio (2,45 g, 8,30 mmol) e o fenol da Preparação 42 (1 g, 7,50 mmol) foram adicionados a uma solução agitada da dicetona da Preparação 85 (1,3 g, 8,30 mmol) em acetona (44 ml) sob azoto a 60°C e a reacção foi agitada durante 5 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi temperada com água e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso IN, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (85:15, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,03 g), sob a forma de um sólido vermelho-pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 344 ΡΕ1377556 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 256. PREPARAÇÃO 87 4-(3,5-Difluorofenoxi)-3,5-dietil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-l-pirazole
Ácido p-toluenossulfónico (360 mg, 1,89 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool do Exemplo 38 (5,6 g, 18,9 mmol) e di-hidropirano (8,62 ml, 94,5 mmol) em diclorometano (75 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 2 horas, diluída com éter dietílico (100 ml) e lavada com uma solução aquosa mista (água (60 ml), salmoura (30 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml)). A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (2x60 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por 345 ΡΕ1377556 meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol (98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (6,31 g), sob a forma de um óleo. 1H-RMN ( 400 MHz, CDCI3) : δ = 1,09 (m, 6H), 1, 57 (m, 6H) 2, 40 (q, 2H) , 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H) , 3, 62 (m, 1H) 3, 73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H) , 4, 50 (s, 1H) 6,39 (m, 3H) . EMBR (termopulverização): m/ z [MH+] 381 • Microanálise: Encontrado C, 62,16; H, 6, 92 ; N, 7,16 C20H26 N2O3 .0,09CH2C12 requer C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22% PREPARAÇAO 88 4-[3,5-Di(lff-pirazol-l-il)fenoxi]-3, 5-dietil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-Ιϋ-pirazole e
346 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 89 3,5-Dietil-4-[3-fluoro-5-(lff-pirazol-l-il)fenoxi]-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-iloxi)etil]-lH-pirazole
Carbonato de césio (538 mg, 1,65 mmol) foi adicionado a uma solução de pirazole (102 mg, 1,50 mmol) em dimetilsulfóxido seco (2 ml) sob azoto à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 15 minutos. Foi, em seguida, adicionado o difluoreto de arilo da Preparação 87 (570 mg, 1,50 mmol) dissolvido em dimetilsulfóxido seco (2 ml) e a reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção foi diluída com água (20 ml) e extraída com éter dietilico (2x20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida. Permanecia algum material de partida, pelo que o resíduo foi dissolvido em dimetil-sulfóxido (12 ml), foram adicionados pirazole (510 mg, 7,50 mmol) seguido de carbonato de césio (2,5 g, 7,66 mmol) e a 347 ΡΕ1377556 reacção foi aquecida até 100°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a reacção foi diluída com água (6 ml), extraída com éter dietilico (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mmol), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por meio de croma-tografia "flash" sobre gel de silica eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 variando até 96:4, em volume). Isto deu origem a duas fracções, a primeira das quais era um produto único (menos polar) e a outra uma mistura de dois produtos. A segunda fracção foi re-purifiçada eluindo com diclorometano:aceto-nitrilo (93:7 variando até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o produto mais polar.
Produto Menos Polar-Preparação 88 (254 mg) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3, 75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4, 50 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 7,15 (s, ; 2H), 7,67 (s, 3H) , v, 90 (s, 2H) . EMBR (electropulverização) : m/z [MH+] 477, [MNa+] 499. EMAR: [MH+] Encontrado 477,2612. C26H33N6O3 requer 477,2609.
Produto Mais Polar-Preparação 89 (37,7 mg) 1H-RMN (400 MHz, CDC13: ) : δ = 1,11 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, r 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3, 75 (m, 1H), 4,05 (m, r 1H), 4,17 (t, 2H) , 4,51 (s, 1H), 6,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, 1H) , 7, 82 (s, 1H) EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 429. 348 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 90 3-({3,5-Pieti1-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}oxi)-metoxibenzonitrilo
Metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 230 μΐ, 1,00 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução do fluoreto de arilo da Preparação 63 (387 mg, 1,00 mmol) e em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A reacção foi agitada durante 5 horas, diluída com água (10 ml) e extraída com éter dietílico (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de croma-tografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com dicloro-metano:metanol (97:3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (400 mg), sob a forma de um óleo. -RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 1 !m, 6H), 1,49 (m, 6H) 2, 41 (q, 2H), 2, 55 (q, 2H), 3,46 ( lm, 1H), 3,66 (m, 1H) 3, 77 ( m + s, 4H), 4,07 l lm, 1H) , 4,19 (t, 2H), . 4,52 (m, 1H) 349 ΡΕ1377556 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 400.
Microanálise: Encontrado C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42. C22H29N3O4.0,04CH2C12 requer C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43%. PREPARAÇÃO 91 3-(l-Acetil-3-metil-2-oxobutoxi)-5-metilbenzonitrilo
Carbonato de césio (1,50 g, 4,61 mmol) e o fenol da Preparação 42 (609 mg, 4,61 mmol) foram adicionados a uma solução agitada da dicetona da Preparação 23 (750 mg, 4,61 mmol) em acetona (23 ml) sob azoto a 50°C e a reacção foi agitada durante 3 horas. Depois de arrefecimento a mistura foi temperada com água (10 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (4x25 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secas sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (544 mg). 350 ΡΕ1377556 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (S, 2H), 7,19 (s, 1H). EMBR (termopulverização) : m/z [MNH4+] 277. PREPARAÇAO 92 Ácido [4- (3,5-diclorofenoxi) -3-metil-lfl-pirazol-5-il] acé-tico
O pirazole do Exemplo 208 (400 mg, 1,41 mmol) foi agitado a 100°C durante 14 horas em ácido clorídrico concentrado (20 ml). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e ácido clorídrico aquoso IN (50 ml) e a camada orgânica foi separada. Os extractos orgânicos foram lavados com ácido clorídrico aquoso IN (50 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida a fim de proporcionar o composto em epígrafe (400 mg), sob a forma de um sólido amarelo-pálido, p.f. 156-158°C. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ = 2,02 (s, 3H) , 4,89 (s, 2H) , 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). 351 ΡΕ1377556 EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 303.
Microanálise: Encontrado C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10CI2N2O3 requer C, 47, 86; H, 3,35; N, 9,30%. PREPARAÇAO 93 3-({3,5-Dietil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil] -1H-pirazol-4-il}oxi)-(metilsulfanil)benzonitrilo
Tiometóxido de sódio (180 mg, 2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do fluoreto de arilo da Preparação 63 (774 mg, 2,00 mmol) em dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas antes de ser aquecida a 100°C durante 18 horas. Foi adicionada uma segunda porção de tiometóxido de sódio (90 mg, 1 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante mais 5 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com éter dietílico (2x50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de 352 ΡΕ1377556 sílica eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (700 mg), sob a forma de um óleo. 1H· -RMN ( 400 MHz, CDC13) : 6 = 1, 14 (m, 6H), 1, 52 (m, 6H) 2, 44 (q, 2H), 2, 49 (s, 3H), 2, 59 (q, 3H) , 3, 50 (m, 1H) 3, 70 (m, 1H), 3, 80 (m, 1H), 4, 10 (m, 1H), 4, 23 (m, 2H) 4, 55 ( m, 1H), 6,82 (s, : 1H), 7, r 01 (s, 1H) , v, 09 (s, 1H) • EMBR ( IQPA+) : m/ z [MH+] 416. PREPARAÇAO 94 3-({3,5-Dietil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}oxi)-5-[2-(dimetilamino)etoxi]benzonitrilo
A uma solução agitada de N, N-dimetiletanolamina (83 μΐ, 0,83 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (36 mg de dispersão em óleo a 60% em peso, 0,90 mmol). Depois de 10 minutos foi adicionada uma solução do fluoreto de arilo da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (2 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente 353 ΡΕ1377556 durante 18 horas. A mistura foi diluída com solução aquosa a 10% de carbonato de potássio (12 ml) e extraída com éter dietílico (2x7 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente desde 99:1 to 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (180 mg), sob a forma de um óleo. 1H-RMN ( 400 MHz, CDCI3) : δ = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H) , 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 ( m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H) , 6, 79 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [MH+] 457. EMAR: [MH+] 457, 2810. C25H37N4O4 requer 457, 2810. PREPARAÇÕES 95-97 A preparação das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral
354 ΡΕ1377556 foi realizada através de um método semelhante ao da
Preparação 94 utilizando o álcool apropriado como material de partida.
Preparação no. (Preparação de material de partida no.) R Dados Analíticos 95 (63) CH2CH2NHMe 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ =1,09 (m, 6H) , 1, 50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H) , 2,54 (m, 5H), 3, 04 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3, 78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 4, 17 (t, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6, 81 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [MH] 443 EMAR : [MH+ ] 443, 2654. C24H35N404 requer 443, 2653. 96 (63) CH2C0NH2 ^-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (m, 6H), 1, 48 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,58 (q. 2H) , 3, 46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (s, 2H) , 4, 52 (m, 1H), 5,54 (s largo, 1H) r 6, 37 (s larg ο, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,85 ( s, 2H). EMBR (electropulverização): m/z 465 (MH+) EMAR : [MH+] 443, 2282. C23H3iN405 requer 443, 2289 . 97 (63) ch2ch2och3 ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,10 (m, 6H), 1, 50 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3, 41 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,70 (m, 3H) , 3, 79 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,20 (m, 2H) , 4, 52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z 466 (MH+) EMAR : [MH+ ] 443, 2282. C24H34N305 requer 443, 2289. 355 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 98 5-Metil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-3-(trifluorometil)-lfl-pirazol-4-ol
A uma solução agitada de 1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-ol (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku-Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51, 139-49) em diclorometano (10 ml) e acetato de etilo (4 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfónico (27 mg, 0,14 mmol) seguido de 3,4-di-hidro-2H-pirano (340 μΐ, 3,7 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (60:40, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (560 mg), sobre a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H), 4,50 (s largo, 1H). EMBR (electropulverização): m/z [M-H+] 293. 356 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 99 3-Fluoro-5-{[5-metil-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-3-(trifluorometil)lH-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo
A uma solução agitada do pirazole (214 mg, 0,73 mmol) da Preparação 98 em dimetilformamida (0,7 ml) foi adicionado 3,5-diflurobenzonitrilo (304 mg, 2,2 mmol) e carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 90°C durante 7 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada salmoura (20 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (20 ml) . O componente orgânico foi separado, lavado com salmoura (20 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano: acetato de etilo (80:20, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (267 mg), sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3, 75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 357 ΡΕ1377556 4,50 (s largo, 1H), 6,85 (d, 1H) , 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z [M—H+ ] 412. PREPARAÇÃO 100 3-Ciano-5-[(3,5-dietil-l-{2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-lfl-pirazol-4-il)oxi]benzamida
A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 261 (193 mg, 0,49 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2M (8,7 μΐ, 0,49 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 65°C durante 24 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada uma segunda porção de solução 2M de hidróxido de sódio (8,7 μΐ, 0,49 mmol) e a mistura foi aquecida a 65°C durante 24 horas. Foi adicionada solução aquosa 6M de hidróxido de sódio (100 μΐ) e a mistura foi aquecida a 65°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, diluida com água (75 ml), neutralizada até pH7 utilizando solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraída com diclorometano (2x25 ml) . Os componentes orgânicos combinados foram secos sobre sulfato 358 ΡΕ1377556 de magnésio e concentrados sob pressão reduzida, de modo a originar uma mistura de produtos bruta que foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica eluindo com diclorometanormetanol (100:0, 98:2, 96,5:3,5, em seguida 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (60 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (qr 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (qr 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (S, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H). PREPARAÇÃO 101 5-[(l-Acetil-3,5-dietil-lff-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo
A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 122 (3,0 g, 11,3 mmol) em dimetilformamida (45 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de acetilo (1,2 ml, 17,0 mmol), seguido de hidreto de sódio em porções (678 mg de dispersão em óleo a 60% em peso, 17,0 mmol). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A reacção foi temperada por 359 ΡΕ1377556 meio de adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio (4 ml) e concentrada sob pressão reduzida, de modo a originar um resíduo cor-de-laranja. Este material foi partilhado entre acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml). O componente orgânico foi lavado com água (100 ml), salmoura (75 ml) e, em seguida, seco sobre sulfato de
magnésio antes de ser concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol (100:0, 99:1,, em seguida 98:2, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,67 g), sob a forma de um sólido branco. 1/19 (t, 3H), 7,38 (s, 2H), ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,15 (t, 3H) , 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H) , 3,85 (q, 2H) , 7,61 (S, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 331 [M+Na+] . PREPARAÇÃO 102 5-{[l-Acetil-3-(1-bromoetil)-5-etil-lfl-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo
360 ΡΕ1377556
Uma solução do pirazole da Preparação 101 (881 mg, 2,86 mmol) em tetracloreto de carbono (12 ml) foi desgaseifiçada fazendo passar uma corrente de azoto através da solução durante 20 minutos. Foi adicionada W-bromo-succinimida (763 mg, 4,28 mmol) seguida de AIBN (30 mg) e a mistura reaccional foi aquecida a 85°C durante 4 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo (um gradiente desde 100:0 até 67:33, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (348 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,00 (d, 3H) , 2, 70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H) , 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H) , 7,60 (S, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 283 [MH+] . PREPARAÇÃO 103 5-{ (5-Etil-3-(1-hidroxietil)-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-lff-pirazol-4-il}oxi)isoftalonitrilo
361 ΡΕ1377556 A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 263 (197 mg, 0,70 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0°C foi adicionado 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (105 μΐ, 0,70 mmol) seguido de hidreto de sódio (31 mg, 0,77 mmol). Depois de 15 minutos o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. A mistura reaccional foi temperada por meio de adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio (0,5 ml) e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida . A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash " sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente desde 100:0 até 95:5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (84 mg), sob a forma de uma espuma branca que se torna num óleo ao repousar. 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1, 11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H) , 3, 50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H) , 4, 25 (t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4, 76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H) , 7,55 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/ z 411 [MH+] . PREPARAÇÃO 104 3-Ciano-5-[(3,5-dietil-l-{2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-lH-pirazol-4-il)oxi]-N-hidroxibenzenocarboximidamida 362 ΡΕ1377556
A uma solução agitada do pirazole do Exemplo 261 (1,5 g, 3,76 mmol) em etanol (7,5 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (200 mg, 1,88 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (262 mg, 3,76 mmol) em água (7,5 ml). Depois de agitação durante 5 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre diclorometano (50 ml) e água (40 ml) . A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (30 ml) . Os componentes orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente desde 100:0 até 96:4, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,13 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H) , 3,59 (m, 4H) , 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H) , 4,77 (s largo, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7, 49 (m, 2H) . 363 ΡΕ1377556 EMBR (electropulverização): m/z 432 [MH+] .
Microanálise: Encontrado C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C21H26N4O4+0,4H20 requer C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96%. PREPARAÇAO 105 3-[ (3,5-Dietil-l-{2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-lfl-pirazol-4-il)oxi]-5-[(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-11]benzonitrilo
A uma solução agitada da amidoxima da Preparação 104 (300 mg, 0,70 mmol) em piridina(3 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético (118 μΐ, 0,83 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas a mistura reaccional foi aquecida a 110°C durante 18 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa 2M de HC1 (6 ml) e diclorometano (6 ml). A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com 364 ΡΕ1377556 diclorometano:metanol (um gradiente desde 100:0 até 90:10, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (259 mg), sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ \—1 \—1 II (m, 6H) , 2, 46 (q, 2H), 2,59 ( q, 2H) , 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H) , 3,59 (q. 2H), 3,95 ( q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) . EMBR (IQPA): m/z 532 (MH+) PREPARAÇÕES 106-108 A preparação das Preparações da tabela seguinte da fórmula geral
foi realizada através de um método semelhante ao da Preparação 105 utilizando o cloreto de ácido apropriado como agente de acilação em lugar de anidrido trifluo-roacético. 365 ΡΕ1377556
Preparação no. R Dados Analíticos 106 Me 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,22 (q, 2H) , 4,68 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8. 00 (s, 1H) . EMBR (electropulverização): m/z 478 [M+Na+] Microanálise: Encontrado C, 59,91; H, 6,27; N, 15,38. C23H29N5O5+0, 3H20 requer C, 59,94; H, 6, 475; N, 15,19%. 107 Et 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 1,14 (m, 6H) , 1,44 (t, 3H) , 2,42 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,30 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 492 (M+Na+) 108 1Pr 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 11,1 (m, 6H) , 1,49 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,30 (sept, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,59 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 506 (M+Na+) Microanálise: Encontrado C, 61,87; H, 6,76; N, 14,62. C25H33N505 requer C, 62,10; H, 6,88; N, 14,48%. PREPARAÇAO 109 5-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}nicotinato de etilo
366 ΡΕ1377556 A uma solução agitada de 5-cianonicotinato de etilo (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621,106-136) em etanol (200 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3,4 ml) seguido de paládio a 5% sobre carbono (300 mg) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Arbocel® e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta-nol:amoníaco 0,880 (um gradiente desde 95:5:0,5 até 85:5:1,5, em volume) a fim de proporcionar a amina intermediária (2,1 g), sob a forma de um sólido oleoso amarelo. Este material (2,1 g, 11,7 mmol) foi suspenso em diclorometano (22 ml) ao qual foi adicionado trietilamina (1,8 ml, 13,0 mmol) seguida de dicarbonato de di-tert-butilo (2,84 g, 13 mmol). Depois de 48 horas a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (50 ml) . O componente orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida antes de ser purificado por meio de cromatograf ia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:meta-nol:amoníaco 0,88 (um gradiente desde 100:0:0 até 95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,0 g), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 6 = 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H) , 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 279 (M-H+) 367 ΡΕ1377556 PREPARAÇÃO 110 Ácido 5-{ [ (tert-butoxicarbonil)amino]metil}nicotínico
A uma solução agitada do éster da Preparação 109 (2,00 g, 7,10 mmol) em solução aquosa 1M de hidróxido de
sódio (15 ml, 15 mmol) foi adicionado metanol (15 ml) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, tempo ao fim do qual o metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com éter dietilico (2x25 ml), arrefecida até 0°C e neutralizada até pH7 por meio de adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2M (7,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a originar um óleo amarelo (1,5 g) . ^-RMN (400 MHz, (CD3)2SO) : δ = l,37(s, 9H) , 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). EMBR (IQPA): m/z 251 (M-H+) PREPARAÇÃO 111 5-(Aminometil)nicotinamida 368 ΡΕ1377556
A uma solução agitada do ácido da Preparação 110 (770 mg, 3,10 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionado carbonildiimidazole (600 mg, 3,70 mmol). Depois de 10 minutos foi adicionado amoníaco 0,880 (1 ml). Depois de mais 1 hora a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (um gradiente desde 95:5:0,5 até 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o intermediário boc-protegido. A uma solução agitada deste material em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido trifluroacético (6 ml) . Depois de 18 horas foi adicionada uma segunda porção de ácido trifluoroacético (6 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a originar um resíduo oleoso que foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0, em seguida 90:10:1, em seguida 80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (650 mg), sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, (CD3)2SO) : δ = 4,11 (s, 2H), 7,5 (s largo), 369 ΡΕ1377556 7,59 (s largo), 8,14 (s largo), 8,31 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,90 (m, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 152 (MH+) EMAR: [MH+] 152, 0819. C7Hi0N3O requer 152,0818 PREPARAÇÃO 112 2-{[(tert-Butoxicarbonil)amlno]metll}isonicotinato de etilo
A uma solução agitada de 2-cianoisonicotinato de etilo (2,00 g, 11,0 mmol, J. Med. Chem., 1976, 19, 483) em etanol (20 ml) foi adicionada solução aquosa de ácido cloridrico 2M (7,5 ml) seguida de paládio a 5% sobre carbono (200 mg). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (60 psi) durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de arbocel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi seca por meio de destilação azeotrópica utilizando tolueno sob pressão reduzida. A uma solução agitada do resíduo (3,00 g) em diclorometano (22 ml) foi adicionada trietilamina (4,6 ml, 33 mmol) seguida de dicarbonato de di-tert-butilo (2,62 g, 12,0 mmol). Depois de agitação durante 1 hora à temperatura ambiente a mistura 370 ΡΕ1377556 reaccional foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com água ( 50 ml). 0 componente orgânico foi lavado com salmoura ( 50 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido oleoso castanho. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (98:2:0,2, em seguida 97:3:0,3, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (2,20 g), sob a forma de um óleo amarelo. 1,45 (s, 9H), 1H), 7,73 (d, ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 1,38 (t, 3H), 4,38 (g, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (s largo, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 281 (MH+) PREPARAÇÃO 113 Ácido 2-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}isonicotínico
A uma solução agitada do éster da Preparação 112 (1,50 g, 5,35 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (10 ml). Depois de 371 ΡΕ1377556 1 hora a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e neutralizada por meio de adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2M (5 ml). A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,880 (80:20:1, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,30 g), sob a forma de uma espuma amarela. 1H-RMN (400 MHz, (CD30D): δ = 1,43 (s, 9H), 4,36, (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 251 (M-H+) EMAR: [MH+] 253, 1179. C12H17N2O4 requer 253,1183 PREPARAÇÃO 114 [4-(Aminocarbonil)-2-piridinil]metilcarbamato de tert-bu-tilo
A uma solução agitada do ácido da Preparação 113 (1,3 g, 5,20 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (950 mg, 6,20 mmol) seguido de sal hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,20 g, 6,20 mmol). Depois de 1 hora foi 372 ΡΕ1377556 adicionado amoníaco 0,880 (5 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca por meio de destilação azeotrópica utilizando tolueno sob pressão reduzida, de modo a originar um semi-sólido amarelo. A mistura de produtos bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (1,1 g), sob a forma de um óleo transparente que cristalizou ao repousar. Este material foi adicionalmente purificado por meio de trituração com éter dietílico (10 ml) que deu origem a uma amostra do produto desejado (1,0 g), pó branco. ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (s largo, 2H), 8,21 (s largo, 1H), 8,59 (d, 1H). EMBR (electropulverização): m/z 250 (M-H+)
Microanálise: Encontrado C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. C12H17N3O3 requer C, 57, 36; H, 6,82; N, 16,72%. PREPARAÇÃO 115 2-(Aminometil)isonicotinamida
373 ΡΕ1377556 A uma solução agitada da piridina da Preparação 114 (1,00 g, 3,98 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (15 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 18 horas a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de permuta iónica sobre Dowex 50 X8-200 eluindo com água seguida de amoniaco 0, 880:metanol:água (5:5:90, em volume) a fim de proporcionar o composto em epígrafe (265 mg), sob a forma de um sólido branco. ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : δ = 2,1 (s largo, 1H), 3,4 (s largo, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (s largo, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (s largo, 1H), 8,59 (m, 1H). EMBR (IQPA) : m/z 152 (MH+) .
Lisboa, 28 de Maio de 2007

Claims (30)

  1. ΡΕ1377556 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula(I)
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: ou R1 representa H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou -0R7, estando os referidos alquilo 02-06 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por halo, -CN, -OR10, S (0) xR10, -co2r10, -conr5r10, -oconr5r10, -nr5co2r10, -NR10Ru, -nr5cor10, -so2nr5r10, -nr5conr5r10, -nr5so2r10 ou R10; e R2 representa H, alquilo Ci-C6, alquenilo C3-C6 ou R9, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por halo, -OR5, -OR12, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C (=NR5)NR5OR5, -CONR5NRsR5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -so2nr5r5, -nr5so2r5, -nr5so2nr5r5, r8 ou R9; ou, R1 e R2, quando considerados em conjunto, representam alquileno C3-C4 não ramificado, facultativamente substituído por oxo, em que facultativamente um grupo metileno do referido alquileno C3-C4 está substituído por um átomo de 2 ΡΕ1377556 oxigénio ou um átomo de azoto, estando o referido átomo de azoto facultativamente substituído por R10; R3 representa H ou alquilo Ci-C6, estando os referidos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por halo, -CN, -0R5, -C02R5, -CONRsR5, -OCONR5R5, -nr5co2r5, -nr6r6, -NRsCOR5, -S02NR5R5, -NR5CONRsR5, -NR5S02Rs, R8 OU R9; R4 representa fenilo facultativamente substituído por R8, halo, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, -CONRsR5, OR13, SOxR6, 0-(alquileno Ci-Cê)-CONRsR5, 0-(alquileno Ci-C6) -NR5R5, ou 0-(alquileno Ci-C6)-OR6; cada R5 representa independentemente um de entre H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7 ou, quando dois grupos R5 estão ligados ao mesmo átomo de azoto, esses dois grupos considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam azetidinilo, pirrolidinilo, piperidi-nilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo ou morfolinilo, estando os referidos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo e morfolinilo facultativamente substituídos por alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; cada R6 representa independentemente um de entre H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; 3 ΡΕ1377556 R7 representa alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C7; R8 representa um grupo heterocíclico aromático, de cinco ou seis membros, contendo (i) desde 1 até 4 heteroátomo (s) de azoto ou (ii) 1 ou 2 heteroátomo(s) de azoto e 1 heteroátomo de oxigénio ou de enxofre ou (iii) 1 ou 2 heteroátomo (s) de oxigénio ou de enxofre, estando o referido grupo heterocíclico facultativamente substituído por halo, OXO, -CN, -COR5, -CONR5R5, -so2nr5r5, -nr5so2r5, -or5, -nr5r5, -(alquileno Ci-C6) -NR5R5, alquilo Ci-C6, f luoroalquilo (Ci — Ce) ou cicloalquilo C3-C7; R9 representa um grupo heterocíclico, saturado ou parcialmente saturado, de quatro a sete membros, contendo (i) 1 ou 2 heteroátomo(s) de azoto ou (ii) 1 heteroátomo de azoto e 1 heteroátomo de oxigénio ou de enxofre ou (iii) 1 heteroátomo de oxigénio ou enxofre, estando o referido grupo heterocíclico facultativamente substituído por oxo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONRsR5, -COOR5, -C0- (alquileno Ci-C6)-OR5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NRsS02R5 ou -CN; R10 representa H, R6, R9, R13, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou -(alquilo Ci-C6) -(cicloalquilo C3-C7), estando os referidos alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por -OR5, -OR13, R8, R9, R13 ou -COR13; 4 ΡΕ1377556 R11 representa H, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7, estando os referidos alquilo Ci-C6 e cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituídos por -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 ou R9; R12 representa alquilo Ci-Cê substituído por R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 ou -NR5R5; R13 representa fenilo facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -so2nr5r5, -NR5S02R5, -OR5, -nr5r5, -(alquileno Ci-C6) -nr5r5, alquilo Ci-C6, haloalquilo(Ci-C6) ou cicloalquilo C3-C7; e x representa 0, 1 ou 2.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1, quando considerado separadamente, representa H, alquilo Ci-Cé, cicloalquilo C3-C7 ou -OR7, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por halo, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 OU R10.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2, quando considerado separadamente, representa H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 ou R9, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -OR5, -OR12, -CN, -C02R7, -CONR5R5, -C (=NR5)NR5R5, -CONR5NR5R5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, r8 ou r9. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, 5 ΡΕ1377556 em que R1 e R2, quando considerados em conjunto, representam propileno não ramificado em que um grupo metileno está substituído por um átomo de oxigénio ou butileno não ramificado em que um grupo metileno está substituído por um átomo de azoto, estando os referidos propileno e butileno facultativamente substituído por oxo e estando o referido átomo de azoto facultativamente substituído por R1 2.
  4. 5. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R3 representa H ou alquilo Ci-C6.
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa fenilo substituído por R8, halo, -CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, -CONR5R5, OR13, SOxR6, 0- (alquileno Ci-C6) -CONR5R5, 0-(alquileno Ci~C6) -NR5R5, ou 0-(alquileno Ci-C6)-OR6.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R4 representa fenilo substituído por R8, halo, -CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou alcoxi C1-C6.
  7. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R4 representa fenilo substituído por halo, -CN ou alquilo Ci-C6. 1,2,4-triazolilo 1 Um composto de acordo com qualquer reivindi 2 cação anterior, em que R8 representa pirrolilo, imidazo- 3 lilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 6 ΡΕ1377556 tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazo-lilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, sendo cada um facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -so2nr5r5, -NR5S02R5, -0R5, -nr5r5, -(alquileno Ci-Cg)-NR5R5, alquilo Ci-C6, f luoroalquilo (Ci-C6) ou cicloalquilo C3-C7.
  8. 10. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R8 representa imidazolilo, pira-zolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimidinilo, sendo cada um facultativamente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NRsS02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6)-NR5R5, alquilo C1-C6, f luoroalquilo (Ci-Cô) ou cicloalquilo C3-C7. 11. um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R8 representa imidazolilo, pira-zolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo ou pirimidinilo, sendo cada um facultativamente substituído por -OR5, -NR5R5 ou alquilo Ci-C6.
  9. 12. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R9 representa azetidinilo, tetra-hidropirrolilo. piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, oxepinilo, morfolinilo, piperazinilo ou diazepinilo, sendo cada um facultativamente 7 ΡΕ1377556 substituído por oxo, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0-(alquileno Ci-C6)-OR5 OU -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -0R5, -NRSR5, -NR5COR5, -nr5coor5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 OU -CN.
  10. 13. Um composto de acordo com qualquer reivin dicação anterior, em que R9 representa azetidinilo, pipe-ridinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo ou morfolinilo, sendo cada um facultativamente substituído por oxo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0- (alquileno Ci-Cê)-0R5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, -NR5C0R5, -NR5COOR5, -NR5C0NR5R5, -NR5S02R5 ou -CN.
  11. 14. Um composto de acordo com qualquer reivin dicação anterior, em que R9 representa azetidinilo, pipe-ridinilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo ou morfolinilo, sendo cada um facultativamente substituído por alquilo Ci-C6, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -C0-(alquileno Ci-C6)-OR5 ou -COR5 e facultativamente substituído num átomo de carbono que não é adjacente a um heteroátomo por -OR5 ou -NR5COR5.
  12. 15. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R10 representa H, R8, R9, R13, alquilo Ci-C6 ou -(alquilo Ci-C6) -(cicloalquilo C3-C7), estando o referido alquilo C1-C6 facultativamente substituído por -OR5, -OR13, R8, R9, R13 ou -COR13. ΡΕ1377556
  13. 16. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R10 representa H, R8, R9, R13, alquilo Ci-C6 ou -(alquilo Ci-C6) -(cicloalquilo C3-C7), estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por -0R5 ou R13.
  14. 17. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R11 representa H ou alquilo Ci-C6, estando o referido alquilo C1-C6 facultativamente substituído por -0R5, -nr5r5, -nr5cor5, -CONR5R5, R8 ou r9.
  15. 18. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R11 representa H ou alquilo Ci-C6, estando o referido alquilo Ci-Cê facultativamente substituído por -0R5 ou -NR5COR5.
  16. 19. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R12 representa alquilo C1-C4 substituído por R8, R9, -0R5, -CONR5R5, -NR5COR5 ou -NR5R5.
  17. 20. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R12 representa alquilo C1-C4 substituído por R9, -OR5, -NR5COR5 ou -NR5R5.
  18. 21. Um composto de acordo com qualquer reivin dicação anterior, em que R13 representa fenilo substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci-C6) -NR5R5, alquilo C1-C6, haloalqui-lo(Ci-Cê) ou cicloalquilo C3-C7. 9 ΡΕ1377556
  19. 22. Um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R13 representa fenilo substituído por halo, -CN, -CONR5R5, -S02NR5R5 ou -0R5.
  20. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3, 5-dimetil-l/í-pirazol-l-il] eta-nol ; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3, 5-dietil-li3-pirazol-l-il] etanol; 4- (3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-l.fí-pirazole; [4- (3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] acetoni-trilo; 5- {[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]me-til}-lH-pirazol-3-ol; 6- { [4 - (3, 5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-lif-pirazol-l-il] me-til}-2-metil-4(3H)pirimidinona; 2-Amino-6-{[4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]metil}-4(3H)pirimidinona; 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lff-pirazol-l-il] -N-hidroxietanimidamida; 10 ΡΕ1377556 [4-(3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] acetato de metilo; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3, 5-dietil-lil-pirazol-l-il] aceta-mida; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3, 5-dietil-lil-pirazol-l-il] aceto-hidrazida; 5-{ [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] me-til}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 2- [4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3, 5-dietil-lil-pirazol-l-il]etil-amina; 3- { [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-l/í-pirazol-l-il] me-til} -1,2,4-oxadiazol-5-ol; 5-{ [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-lil-pirazol-l-il] me-til}-1,3,4-oxadiazol-2-amina; N-{ 2- [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il ] -etil}-2-metoxiacetamida; N-{ 2 - [4 - (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] -etil}-2-piridinocarboxamida; N- {2 - [ 4 - (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-lil-pirazol-l-il ] -etil}-2-pirazinocarboxamida; 11 ΡΕ1377556 3- {[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-líf-pirazol-4-il]oxijbenzo-nitrilo; 4- { [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil-lil-pirazol-4-il] oxi}-3,5-dimetilbenzonitrilo; 3-cloro-4-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il]oxi jbenzonitrilo; 5- { [3,5-dietil-l - (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}- 2-fluorobenzonitrilo; 2- [4- (4-clorofenoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (3-clorofenoxi) -3,5-dietil-líí-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (2-clorofenoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (2, 6-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (2, 3-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-liJ-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (2, 4-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lil-pirazol-l-il] etanol; 2 - [3,5-dietil-4- (2-f luorof enoxi ) -líf-pirazol-l-il] etanol; 2- [3,5-dietil-4- (3-f luorof enoxi) -1/í-pirazol-l-il] etanol; 12 ΡΕ1377556 2- [4-(3, 5-dimetilfenoxi) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol; 2-[3,5-dietil-4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-lfí-pirazol-l-il] -etanol; 2- [4- (2, 5-diclorofenoxi) -3, 5-dietil-l/í-pirazol-l-il] etanol; 2- [4- (2, 5-diclorof enoxi) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol; 2-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]etanol; 2- [4- (2, 6-dif luorofenoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol ; 2- [4- (2, 5-dif luorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] etanol ; 2- [4- (3, 5-dif luorof enoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etanol ; 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-l-(2-metoxietil)-Ιϋ-pira-zole; 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-l-(metoxietil)-líf-pira-zole; 4- (3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-l-metil-lfí-pirazole; 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazole; 13 ΡΕ1377556 4-{ 2 - [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etil}morfolina; N- {2— [4— (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etil}-!/- (2-metoxietil) amina; 1— (1 — {2 — [4 — (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il]etil}-4-piperidinil)etanona; N-{ 2 - [4 - (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il ] etil}-N, N-dimetilamina; N- [2-(2 - [4-(3,5-diclorofenoxi)-3,5-dietil-li7-pirazol-l-il]etil}amino)etil]acetamida; N- {2— [4— (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-l/í-pirazol-l-il ] etil}-N-metilamina; N- {2 - [4 - (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etil}-N- (tetra-hidro-2-furanilmetil)amina; 3-{ [4- (3,5-Diclorofenoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] -metil}morfolina; 1- (3-Azetidinil) -4- (3, 5-diclorof enoxi) -3, 5-dietil-líí-pirazole; 7-(3,5-Diclorofenoxi)-6-etil-2,3-di-hidropirazolo[5,1-b] [1,3]oxazole; 14 ΡΕ1377556 4-(3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dimetil-lA-pirazole; 1- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3, 5-dietil-liJ-pirazol-l-il] -2-propanol; 2 - { 2 - [ 4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il) et όχι }etanamina; 4-{ [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lil-pirazol-5-il]metil}-morfolina; 4- (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-5- [ (2-metil-líf-imidazol-l-il)metil]-lH-pirazole; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3-etil-5-metoxi-liJ-pirazol-l-il]etanol; 1- { [ 4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il ] metil}-líf-l,2,4-triazole; 3 - [ (3,5-Dietil-lfí-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3- { [1- (2-Aminoetil) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-4-il] oxijbenzo-nitrilo; 2- [4- (3-Cianofenoxi) -3,5-dietil-liJ-pirazol-l-il] acetamida; [4-(3-Cianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]acetato de etilo; 15 ΡΕ1377556 l-Alil-4- (3,5-diclorof enoxi) -3,5-dietil-lil-pirazole; N-{ [ 4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il ] metil} -N-(4-metoxibenzil)amina; N-(ciclopropilmetil)[4-(3,5-diclorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metanamina; [4 - (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-lH-pirazol-5-il] -N, N-dime-tilmetanamina; [4- (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-líí-pirazol-5-il] -N-metil-metanamina; 1- { [ 4 - (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-líí-pirazol-5-il ] metil}-4-metilpiperazina; 1- { [ 4 - (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-líJ-pirazol-5-il ] metil}-4-piperidinocarboxamida; N-{ [ 4 - (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-líJ-pirazol-5-il ] metil}-2-metoxietanamina; l-acetil-4-{ [ 4 - (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-líJ-pirazol-5-il]metil}piperazina; N- [2- ({ [4- (3, 5-diclorof enoxi) -3-metil-l/í-pirazol-5-il] metil }amino)etil]acetamida; 16 ΡΕ1377556 Ν- (1 — { [4- (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-lil-pirazol-5-il] me-til}-4- piperidinil)acetamida; 1—{[4-(3,5-diclorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol-5-il]metil}-4 metoxipiperidina; 3-Cloro-5- [ (3,5-dimetil-líf-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-{[5-(Aminometil)-3-metil-lA-pirazol-4-il]oxi}-5-cloro-benzonitrilo; 3-Cloro-5-{[3-metil-5-(1-piperazinilmetil)-lH-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 3-Cloro-5-[ (5 — { [ (4-cianobenzil) amino] metil}-3-metil-líf-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]me til}-lH-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 3- Cloro-5-[(5 — {[4-(metoxiacetil)-1-piperazinil]metil}-3-metil-lH-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 4- { [4 - (3-cloro-5-cianofenil-3-metil-lií-pirazol-5-il] metil} 1-piperazinocarboxilato de metilo; 4- [ ({ [4 - (3-Cloro-5-cianof enoxi) - 3-metil-l/í-pirazol-5-il] me til}amino)metil]benzenossulfonamida; 17 ΡΕ1377556 4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazole; 3- tert-Butil-4- (3, 5-diclorofenoxi) -5-metil-lií-pirazole; 4- (3,5-Diclorofenoxi) -3-etil-5-metil-lií-pirazole; 4-Ciano-N-{ [4- (3, 5-diclorofenoxi) -3-metil-lií-pirazol-5-il]metiljbenzamida; 3-Ciano-N-{ [4- (3, 5-diclorofenoxi) -3-metil-líí-pirazol-5-il]metil}benzamida; N-{ [4- (3,5-Diclorofenoxi) -3-metil-li7-pirazol-5-il]metil}-N-(3-piridinilmetil)amina; 3-{[5-(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-3-metil-lH-pirazol-4-il]oxi)-clorobenzonitrilo; 3-Cloro-5- [ (5 — {[(4-cianobenzil) (metil)amino]metil}-3-metil-lfí-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-Cloro-5- [ (5 — {[(4-cianobenzil) (2-hidroxietil)amino]metil}-3-metil-lfí-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-Cloro-5- ({3-metil-5- [ (2-metil-lfí-imidazol-l-il) metil] -1H-pirazol-4-il}oxi)benzonitrilo; 2-(4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-metil-5-{[(3-piridinilmetil)amino] metil} -1-pirazol-l-il)etanol; 18 ΡΕ1377556 5- [ (3-Isopropil-5-metil-li7-pirazol-4-il) oxi] isoftaloni-trilo; 5-{ [1-(2-Hidroxietil)-3-isopropil-5-metil-lfí-pirazol-4-il]oxijisoftalonitrilo; 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-4,5,6,7-tetra-hidropirazo-lo[l,5-a]pirazina; 3- (3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina; 4- [(3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)metil]benzonitrilo; 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-etil-5-(4-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina; [1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol-5-il]metanol; 2-[4-(3,5-Diclorofenoxi)-5-(etoximetil)-3-etil-lH-pirazol- 1- il]etilamina; 2- [4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-5-(lH-pirazol-l-ilmetil)- lH-pirazol-l-il]etilamina; 19 ΡΕ1377556 Ν-{[1-(2-aminoetil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol-5-il]metil}-N-(4-metoxibenzil)amina; 4- [ ({ [1- (2-aminoetil) -4- (3, 5-diclorof enoxi) -3-etil-líJ-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzonitrilo; 2- [5-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-4-(3,5-diclorofenoxi)- 3- etil-lil-pirazol-l-il] etilamina; N- [2- ({ [1- (2-Aminoetil) -4- (3,5-diclorofenoxi) -3-etil-lfí-pirazol-5-il]metil}amino)etil]acetamida; Hidrobrometo de [4-(3,5-diclorofenoxi)-3-metil-lH-pirazol- 5— i1]metanamina; N- { [4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-l/í-pirazol-5-il ] metil} -N-(fluorobenzil)amina; 4 - [ ({ [4 - (3,5-Diclorofenoxi) -3-metil-líf-pirazol-5-il] metil}-amino)metil]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[ (1,3,5-trimetil-lfí-pirazol-4-il) oxi]benzoni-trilo; 3-Cloro-5-[ (5 — { [ ( 4-cianobenzil) amino] metil} -1, 3-dimetil-líí-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{ [1- (2-hidroxietil) -3, 5-dimetil-líf-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 20 ΡΕ1377556 3- Cloro-5-{[5 — {[(4-cianobenzil)amino]metil}-1-(2-hidroxi-etil) -3-metil-lfí-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 4- [ ({ [4- (3-Cloro-5-cianofenoxi)-3-metil-li?-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-fluorobenzonitrilo; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-metilbenzonitrilo; 5- {[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)l-H-pirazol-4-il]oxi}iso-ftalonitrilo; 3-cloro-5-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il]oxi jbenzonitrilo; 3- [ (3,5-dietil-lfí-pirazol-4-ilo oxi] -5-f luorobenzonitrilo; 5-[(3,5-dietil-lfí-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo; 3- [ (3,5-dietil-líf-pirazol-4-il) oxi] -5-metilbenzonitrilo; 3-cloro-5-[ (3,5-dietil-líf-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-{ [1- (2-aminoetil) -3, 5-dietil-l/í-pirazol-4-il] oxi}-5-metilbenzonitrilo; 21 ΡΕ1377556 3-{ [1- (2-aminoetil) -(3,5-dietil-líf-pirazol-4-il] oxi}-5-clorobenzonitrilo; 5-{ [1- (2-aminoetil) -3, 5-dietil-liJ-pirazol-4-il] oxijiso-ftalonitrilo; 3- { [1- (2-aminoetil) -3, 5-dietil-líf-pirazol-4-il] oxi}-5-fluorobenzonitrilo; 5- [ (3-ciclopropil-5-etil-lfí-pirazol-4-il) oxi] isoftaloni-trilo; 5-[(3-tert-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]isoftaloni-trilo; 5- [ (5-etil-3-isopropil-l/í-pirazol-4-il) oxi] isoftalonitrilo 4- (3,5-Diclorofenoxi)-3,5-dietil-l-(l-metil-3-azetidinil)-Ιϋ-pirazole; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -3-etil-lfí-pirazol-l-il] etilamina; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -5-etil-lfí-pirazol-l-il] etilamina; 2- [4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-(hidroximetil)-Ιϋ-pira-zol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo; 2- [4- (3, 5-Diclorof enoxi) -5- (etoximetil) -3-etil-líf-pirazol-1-il]etilcarbamato de tert-butilo; 22 ΡΕ1377556 2-[5-(Bromometil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol- 1- il]etilcarbamato de tert-butilo; 2- [5-(Aminometil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-lH-pirazol- 1- i1]etilcarbamato de tert-butilo; 2- [5-[(4-Acetil-l-piperazinil)metil]-4-(3,5-diclorofenoxi)- 3- etil-l/í-pirazol-l-il] etilcarbamato de tert-butilo; 2-[4-(3, 5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-(lH-pirazol-l-ilmetil)-lfí-pirazol-l-il] etilcarbamato de tert-butilo; 2-[5-({[2-(Acetilamino)etil]amino}metil)-4-(3, 5-diclorofenoxi) -3-etil-lH-pirazol-l-il]etilcarbamato de tert-butilo; 2-(4-(3,5-Diclorofenoxi)-3-etil-5-{[(4-metoxibenzil)ami-no]metil}lH-pirazol-l-il)etilcarbamato de tert-butilo; 2- [5{[(4-Cianobenzil)amino]metil}-4-(3,5-diclorofenoxi)-3-etil-líí-pirazol-l-il] etilcarbamato de tert-butilo; 3- {[5-(Bromometil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo; 3- [ (3,5-Dietil-l-metil-lií-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-{[3,5-Dietil-l-(2-metoxietil)-lB-pirazol-4-il]oxijbenzo-nitrilo; 23 ΡΕ1377556 3 - ({5 - [2 - (Benziloxi) etil] -3-etil-lA-pirazol-4-il}oxi) - 5-fluorobenzonitrilo; 3 - { [3-Etil-5 - (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi} -5-fluorobenzonitrilo; 3-({5 - [2-(4-Cianofenoxi)etil-3-etil-lA-pirazol-4-il}oxi) -5-fluorobenzonitrilo; 3- [ (3—Etil—5—{2 — [ (2-metil-3-piridinil)oxi]etil}-lA-pirazol- 4- il)oxi]-5-fluorobenzonitrilo; 3- ({3—Etil—5—[2—(3-piridiniloxi)etil]-lA-pirazol-4-il}oxi)- 5- fluorobenzonitrilo; 3 - [ (5 - [2 - [ (2-Amino-3-piridinil) oxi] etil} -3-etil-l/í-pirazol- 4- il)oxi]-fluorobenzonitrilo; 5 - ({5 - [2 - (benziloxi) etil] -3-etil-lA-pirazol-4-il}oxi) iso-ftalonitrilo; 5 -{ [3-Etil-5 - (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi jisoftalo-nitrilo; 3-{ [5- (Aminometil) -1- (2-hidroxietil) -3-metil-líí-pirazol-4-il]oxi}-5-olorobenzonitrilo; 5- [(l-Alil-3-tert-butil-5-metil-lA-pirazol-4-il)oxi]iso-ftalonitrilo; 24 ΡΕ1377556 5-{ [3-tert-Butil-l- (2-hidroxietil) -5-metil-líf-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo; 5-{ [1- (2-Aminoetil) -3-tert-butil-5-metil-lfJ-pirazol-4-il]oxi jisoftalonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5-{1H-1,2, 4-triazol-l-il)benzonitrilo; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5- (4 oxo-1(4H)piridinil)benzonitrilo; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] oxi}-5-(1H-1,2,3-triazol-l-il)benzonitrilo; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -l/í-pirazol-4-il] oxi}-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5-fluorobenzamida; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-(lfí-pirazol-l-il) benzamida; 3-{ [3,5-Dietil-l - (2-hidroxietil) -líí-pirazol-4-il] oxi}-5- (2 oxo-1(2 H)-piridinil)benzamida; 3-{ [3,5-Dietil-l - (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5- (6 oxo-1(6 H)-piridazinil)benzamida; 25 ΡΕ1377556 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5-(2, 3-dimetil-5-oxo-2, 5di-hidro-lif-pirazol-l-il) benzamida; 5-{ [3-Ciclopropil-5-etil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il]oxi jisoftalonitrilo; 5-{[5-Ciclopropil-3-etil-l-(2-hidroxietil)-líf-pirazol-4-il]oxijisoftalonitrilo; 5-{ [5-Etil-l- (2-hidroxietil) -3-isopropil-lfí-pirazol-4-il]oxi jisoftalonitrilo; 5-{[3-Etil-l-(2-hidroxietil)-5-isopropil-lH-pirazol-4-il]oxi jisoftalonitrilo; Carbamato de 2-[4-(3,5-dicianofenoxi)-3,5-dietil-l/í-pirazol-l-il]etilo; N-{2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-líf-pirazol-4-il]etil}sulfamida; N-{ 2 - [4 - (3,5-Dicianof enoxi) -3,5-dietil-lfí-pirazol-l-il] -etil}-2-metoxiacetamida; 5-{ [1- (3-Azetidinil) -3,5-dietil-líf-pirazol-4-il] oxi jiso-ftalonitrilo; 5 -{ [3,5-Dietil-l - (3-hidroxipropil) -líf-pirazol-4-il] oxi jisoftalonitrilo; 26 ΡΕ1377556 5 - [ (3,5-Dietil-l-metil-líf-pirazol-4-il) oxi] isoftalonitrilo; 5-{ [3,5-Dietil-l- (2-metoxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}isoftalonitrilo; 5-{[1-(3-Aminopropil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxijiso-ftalonitrilo; [4- (3,5-Dicianofenoxi) -3,5-dietil-lH-pirazol-l-il ] acetato de metilo; 2- [4- (3, 5-Dicianof enoxi) -3, 5-dietil-líí-pirazol-l-il] aceta-mida; 5-{[3,5-Dietil-l-(hidroximetil)-líf-pirazol-4-il]oxi}iso-ftalonitrilo; 3- [ ({ [4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-metil-lfí-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida; 4- [({[4-(3-Ciano-5-fluorofenoxi)-3-metil-lfí-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida; 4 - [ ( [ [ 4 - (3,5-Dicianof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] metil} -amino)metil]benzamida; 3- [ ( [ [4- (3-Cloro-5-cianofenoxi) -3-metil-l/í-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida; 27 ΡΕ1377556 4- [ ({ [4- (3-Ciano-5-metilfenoxi) -3-metil-li7-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamida; 4- [ ({ [4- (3-Cianofenoxi) -3-metil-li7-pirazol-5-il]metil}amino) metil]benzamida; 5 - [ (3,5-Diciclopropil-lfí-pirazol-4-il) oxi]isoftalonitrilo; 5- { [3,5-Diciclopropil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] -oxi}isoftalonitrilo; 5-{ [1- (2-Aminoetil) -3, 5-diciclopropil-li7-pirazol-4-il] oxi}-isoftalonitrilo; 3-{ [3-ciclopropil-l- (2-hidroxietil) -5-metil-li7-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; 3-{ [5-ciclopropil-l- (2-hidroxietil) -3-metil-líf-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; 3-[3-Ciclopropil-l-(2-amino-etil)-5-metil-líf-pirazol-4-iloxi]-5-metilbenzonitrilo; 3- [ (3-Ciclopropil-5-metil-líf-pirazol-4-il) oxi ] -5-metil-benzonitrilo; 3-{[1-(3-Aminopropil)-3,5-dietil-lA-pirazol-4-il] oxi}-5-metilbenzonitrilo; 28 ΡΕ1377556 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lA-pirazol-4-il] oxi}-4-metoxibenzonitrilo; 2 [3,5-Dietil-4- (1-naf tiloxi) -lA-pirazol-l-il] etanol; 2 [3,5-Dietil-4-(2-naftiloxi)-lH-pirazol-l-il]etanol; 2 — { 4 — [3,5—Di (lh-pirazol-l-il) fenoxi] -3,5-dietil-l/í-pirazol- 1- il}etanol; 2- {3,5-Dietil-4- [3-fluoro-5- (lh-pirazol-l-il) fenoxi] -1H-pirazol-l-il}etanol; 3- { [3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lh-pirazol-4-il]oxi}-5-metoxibenzonitrilo; 2- [4- (3, 5-Dif luorofenoxi) -3,5-dietil-líf-pirazol-l-il] etil-amina; 3- {[1-(2-Aminoetil)3,5-dietil-lA-pirazol-4-il]oxi}-5-fluo-robenzamida; 3-[(3-Isopropil-5-metil-lA-pirazol-4-il)oxi]-5-metilbenzo-nitrilo; 3-{ [1- (2-Aminoetil) -3-isopropil-5-metil-lfí-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; 29 ΡΕ1377556 2- [4-(3, 5-Diclorofenoxi) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-l-il] -N- (2-piridinilmetil)acetamida; [4- (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] acetoni-trilo; 1- { [ 4 - (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lif-pirazol-5-il ] acetil} -piperidina; (3 R) —1 — { [4- (3,5-Diclorof enoxi) -3-metil-lif-pirazol-5-il ] acetil} -3-piperidinol; N- (2, 4-Diclorobenzil) -2- [4- (3,5-diclorofenoxi) -3-metil-líí-pirazol-5-il]acetamida; 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] -N- (6-metil-2-piridinil)acetamida; 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] -N- [4-(trifluorometil)benzil]acetamida; N- (3-Clorobenzil) -2- [4- (3,5-diclorof enoxi) -3-metil-lfJ-pirazol-5-il]acetamida; 2- [4- (3, 5-Diclorofenoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il] -N- [2-(trifluorometil)benzil]acetamida; 2 - [ 4 - (3, 5-Diclorof enoxi) -3-metil-l/í-pirazol-5-il] -N- { 4-fluorobenzil)acetamida; 30 ΡΕ1377556 N-Benzil-2- [4-(3, 5-diclorof enoxi) -3-metil-líf-pirazol-5-il] N-metilacetamida; 3-cloro-5-[ (5 — { [ (2-clorobenzil) amino] metil}-3-metil-lfJ-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3- ({5- [ (Benzilamino)metil] -3-metil-líf-pirazol-4-il}oxi) -5-clorobenzonitrilo; 3 - [ (5 — { [Benzil(metil) amino] metil} -3-metil-lfí-pirazol-4-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo; 3-Cloro-5-{[5-({[(5-cloro-2-piridinil)metil]amino}metil)-3 metil-lH-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(4-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(4-metilbenzil)amino]metil}-1H-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 3- Cloro-5-[(5 — {[(3-metoxipropil)amino]metil}-3-meti1-1H-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 4- [ 2- ({ [4 - (3-Cloro-5-cianof enoxi) -3-metil-líí-pirazol-5-il]metil}amino)etil]benzenossulfonamida; 3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[(IS)-1-feniletil]aminojmetil)-1H-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 31 ΡΕ1377556 3-Cloro-5- [ (5 — {[(4-clorobenzil)amino]metil}-3-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[metil(2-feniletil)amino]metil}-1H-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5- ({3-metil-5- [ (lil-pirazol-3-ilamino) metil ] -líf-pirazol-4-il}oxi)benzonitrilo; N-[ 2 - ({ [4 - (3-Cloro-5-cianof enoxi) -3-metil-lfí-pirazol-il]metil}amino) etil]acetamida; 3-Cloro-5-[(5 — {[(3-clorobenzil)amino]metil}-3-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{ [5 — ({[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]amino}-metil) -3-metil-lfí-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(6-metil-2-piridinil)amino]metil}-lfí-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-Cloro-5- [ (5 — {[(4-hidroxi-6-metil-2-pirimidinil)amino]-metil} -3-metil-lfí-pirazol-4-il) oxi] benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(5 — {[(4-fluorobenzil)amino]metil}-3-meti1-1H-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{ [5- ({ [ (1.R) -2-hidroxi-l-feniletil] amino}metil) -3-metil-lil-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 32 ΡΕ1377556 3- (5- [ (Benzilamino)metil] -3-metil-lH-pirazol-4-il}oxi) -5-clorobenzonitrilo; 3-Cloro-5- [ (5 — { [ (3-metoxibenzil) amino] metil}-3-metil-lff-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}-metil) -líí-pirazol-4-il] oxi }benzonitrilo; 3-Cloro-5-{[5-({[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]ami-no}metil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(5 — {[(2-metoxibenzil)aminometil}-3-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{[3-metil-5-([[2-(2-tienil)etil]amino}metil)-1H-pirazol-4-il]oxijbenzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(3-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[2-(trifluorometil)benzil]amino}-metil) -lií-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(5 — {[(2,4-diclorobenzil)amino]metil}-3-metil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(2-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-il)oxi]benzonitrilo; 33 ΡΕ1377556 3-Cloro-5-[(5 — {[(3,4-diclorobenzil)amino]metil}-3-metil-lH pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1H-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-Cloro-5- [ (5 — { [ (4-metoxibenzil) amino] metil} -3-meti1-1#-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-(metilsulfanil)benzonitrilo; 3-{[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]oxi}-5-(metilsulfinil)benzonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -l/í-pirazol-4-il] oxi}-5-(metilsulfonil)benzonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5-[2-(dimetilamino)etoxi]benzonitrilo; 3- [ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5- [2 (metilamino)etoxi]benzonitrilo; 2- (3-Ciano-5-{ [3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-líí-pirazol-4 il]oxi}fenoxi)acetamida; 3- {[3,5-Dietil-l-(2-hidroxietil)-lh-pirazol-4-il]oxi]-5-(2 metoxietoxi)benzonitrilo; 34 ΡΕ1377556 3-{ [1- (2-aminoetil) -3, 5-dietil-líf-pirazol-4-il] oxi}-5-metoxibenzonitrilo; 3-{ [1- (2-Aminoetil) -3, 5-dietil-lfí-pirazol-4-il] oxi}-5- (1H-pirazol-l-il)benzonitrilo; Éter 3,5-diclorofenil-3-metil-5-[(3-metil-l,2, 4-oxadiazol 5-il)metil]-lff-pirazol-4-ílico; 3-Fluoro-5-{[1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluorometil)-lfí-pirazol-4-il] oxi}benzonitrilo; 5 - [ (3,5-Dietil-l-{2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-1H-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo; 3- Ciano-5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lh-pirazol-4-il]oxi jbenzamida; 5 - { [5-Etil-3 - (1-hidroxietil) -líí-pirazol-4-il] oxi} isof talonitrilo; 5-{ [5-Etil-3- (1-hidroxietil) -1- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol- 4— i1]oxi jisoftalonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l - (2-hidroxietil) -líí-pirazol-4-il] oxi}-5- (5 trifluorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo; 3-{ [3,5-Dietil-l - (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5- (5 metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo; 35 ΡΕ1377556 3-{ [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -líf-pirazol-4-il] oxi}-5- (5-etil-1,2,4-oxadiazol3-il)benzonitrilo; 3- { [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-(5-isopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo; 5- [ ({ [4 - (3-Cloro-5-cianof enoxi) -3-metil-líf-pirazol-5-il] me-til}amino)metil]nicotinamida; 2- [ ({ [4- (3-Cloro-5-cianofenoxi) -3-metil-lfí-pirazol-5-il]metil}amino)metil]isonicotinamida; 2-[4-(3,5-Dicianofenoxi)-3,5-dietil-lH-pirazol-l-il]etil-fosfato de di(tert-butilo); Di-hidrogenofosfato de 2-[4-(3,5-dicianofenoxi)-3,5-dietil-lh-pirazol-l-il]etilo; Sal sulfato de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol- 4- i1]oxi}isoftalonitrilo; 5- { [3,5-Dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxijiso-ftalonitrilo; Sal tosilato de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo; Sal mesilato de 5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lh- pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo; 36 ΡΕ1377556 Sal bimesilato de 3-{ [1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-líf- pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; Sal fosfato de 3-{ [1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-líí-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; Sal (L)-tartarato de 3-{ [1-(2-aminoetil) -3,5-dietil-lfí-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; Sal succinato de 3-{ [1-(2-Aminoetil) -3, 5-dietil-lfí-pirazol- 4— i1]oxi}-5-metilbenzonitrilo; Sal (L)-citrato de 3-{ [1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-lfí- pirazol-4-il]oxi)-5-metilbenzonitrilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  21. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 23, o qual é 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-fluorobenzonitrilo; 3-{ [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -lfí-pirazol-4-il] oxi}-5-metilbenzonitrilo; 5- { [3,5-dietil-l- (2-hidroxietil) -l/í-pirazol-4-il] oxijiso-ftalonitrilo; 37 ΡΕ1377556 3-cloro-5-{[3,5-dietil-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]oxi}benzonitrilo; 5-[(3,5-dietil-ltf-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo; 3-[(3,5-dietil-li7-pirazol-4-il)oxi]-5-metilbenzonitrilo; 3-cloro-5-[(3,5-dietil-lH-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo; 3-{[1-(2-aminoetil)-3, 5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxi}-5-metilbenzonitrilo; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo; 5-{ [1- (2-aminoetil) -3, 5-dietil-líf-pirazol-4-il] oxi}isoftalonitrilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  22. 25. Um composto da de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: R1 representa H, alquilo Ci-C6, -O-alquilo Ci-C6, -O-ci-cloalquilo C3-C7, estando o referido alquilo Ci-C6 facultativamente substituído por R15; 38 ΡΕ1377556 R2 representa H, alquilo Ci-C3, propenilo ou R15 ligado em C, estando o referido alquilo C1-C3 facultativamente substituído por -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -c(=nh)nh2, -conhnhz, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -nhch2ch2nh- COCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3, OU R15. R3 representa alquilo Ci-C^; R4 representa fenilo facultativamente substituído por halo, -CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7 ou alcoxi C1-C6; e R15 representa azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, morfoli-nilo, piperazinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirimidinilo sendo cada um facultativamente substituído por -OH, -NH2, oxo ou alquilo Ci-C6 ou -CO(alquilo Ci-C6) .
  23. 26. Uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula(I) ou um seu sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável, de acordo com qualquer reivindicação anterior, juntamente com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  24. 27. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 incluindo um ou mais agentes terapêuticos adicionais. 39 ΡΕ1377556
  25. 28. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para utilização como medicamento.
  26. 29. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para utilização como inibidor ou modulador transcriptase reversa . 30. um composto da fórmula(I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para utilização no tratamento de uma infecção por HIV, ou por um retrovirus geneticamente relacionado, ou de um síndroma da imunodeficiência adquirida resultante (SIDA).
  27. 31. A utilização de um composto da fórmula(I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para a fabricação de um medicamento tendo actividade inibidora ou moduladora da transcriptase reversa. 40 ΡΕ1377556
  28. 32. A utilização de um composto da fórmula(I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV, ou por um retrovirus geneticamente relacionado, ou de um síndroma da imunodeficiência adquirida resultante (SIDA).
  29. 33. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, que compreende: (A) excepto quando ou R1 ou R3 representa halo, -OR8 ou -CN, a condensação de um composto da fórmula(II), (VI) ou (VII) R* f 0N f f r CL R Γυ ψγ* o » (VI) ' } ou <y*o em que L1 e L2, respectivamente, representam cada um grupos separáveis adequados, preferencialmente -N(alquil Ci-C6)2, mais preferencialmente -N(CH3)2, com um composto da fórmula H2NNHR2 (V) 41 ΡΕ1377556 ou um seu sal ou hidrato; (B) para a preparação de um composto da fórmula (I) no qual R1 ou R3 representa -0R7, a reacção de, respectiva-mente, um composto das fórmulas (XIII) ou (XIV)
    em que L3 representa um grupo separável adequado, preferencialmente trifluorometanosssulfonato com um álcool da fórmula (XXI) R7OH (XXI) na presença de um catalisador de paládio adequado e monó-xido de carbono; (C) para a preparação de um composto da fórmula (I) no qual R1 ou R3 representa -0R7, a reacção de, respectivamente, um composto das fórmulas (XV) ou (XVI),
    42 ΡΕ1377556 com um composto da fórmula (XXI) R7OH (XXI) sob condições de desidratação; ou (D) para a preparação de um composto da fórmula (I) no qual R1 ou R3 representa halo, a reacção de, respectiva-mente, um composto das fórmulas (XV) ou (XVI)
    ff
    com um agente de halogenação; ou (E) interconversão de um composto de formula (I) noutro composto de formula (I); ou (F) desprotecção de um derivado protegido de composto de formula (I); e facultativamente conversão de um composto de formula (I) preparado por qualquer um dos processos (A) a (F) no seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  30. 34. Um composto das fórmulas (XIII) ou (XIV) 43 ΡΕ1377556
    em que L3 representa trifluorometanosssulfonato e e R4 são tal como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 28 de Maio de 2007
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