EA007184B1 - Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич) - Google Patents

Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич) Download PDF

Info

Publication number
EA007184B1
EA007184B1 EA200300943A EA200300943A EA007184B1 EA 007184 B1 EA007184 B1 EA 007184B1 EA 200300943 A EA200300943 A EA 200300943A EA 200300943 A EA200300943 A EA 200300943A EA 007184 B1 EA007184 B1 EA 007184B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
methyl
oxy
diethyl
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
EA200300943A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300943A1 (ru
Inventor
Лин Хауард Джоунз
Чарлз Эрик Маубрей
Дейвис Энтони Прайс
Мэттью Данкан Селби
Пол Энтони Стаппл
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200300943A1 publication Critical patent/EA200300943A1/ru
Publication of EA007184B1 publication Critical patent/EA007184B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиразола указанной формулы или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или производным, где радикалы от Rдо Rявляются такими, как определено в описании, и способам их получения, промежуточным соединениям, которые используются при их получении, композициям, которые их содержат, и применениям таких производных. Соединения по настоящему изобретению связываются с ферментом обратной транскриптазой и являются ее модуляторами, в особенности ингибиторами. Как таковые, соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении множества расстройств, включая такие расстройства, в которые вовлечено ингибирование обратной транскриптазы. Интересующие расстройства включают в себя расстройства, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и генетически родственными ретровирусами, такие как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиразола и способам их получения, промежуточным соединениям, которые используются при их получении, композициям, которые их содержат, и применениям таких производных.
Соединения по настоящему изобретению связываются с ферментом обратной транскриптазой и являются ее модуляторами, в особенности ингибиторами. Обратная транскриптаза вовлечена в инфекционный жизненный цикл ВИЧ, и соединения, которые препятствуют функционированию этого фермента, показали эффективность в лечении состояний, которые включают в себя СПИД. Существует постоянная необходимость в обеспечении новыми и более хорошими модуляторами, в особенности ингибиторами, обратной транскриптазы ВИЧ, поскольку вирус способен мутировать, становясь устойчивым к воздействиям известных модуляторов.
Соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении множества расстройств, включая такие расстройства, в которые вовлечено ингибирование обратной транскриптазы. Интересующие расстройства включают в себя расстройства, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и генетически родственными ретровирусами, такие как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
В заявке на европейский патент ЕР 0786455 А1 описан класс соединений имидазола, которые ингибируют рост ВИЧ. Класс Ν-фенилпиразолов, которые действуют как ингибиторы обратной транскриптазы, описан в б. Мед. С’Ьст.. 2000, 43, 1034. Противовирусную активность приписывают группе производных Х-(гидроксиэтил)пиразола в патенте США № 3303200.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное, где либо К1 представляет собой И, С1-С6алкил, Сз-С7циклоалкил, фенил, бензил, галогено, -СИ, -ОК7, -СО2К10, -ΟΟΝΚ5Κ10, К8 или К9, причем указанные С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -СИ, -ОК10, 8(О)ХК10, -СО2К10, -СОИК5К10, -ОСОИК5К10, -ИК5СО2К10, -ΝΚ10Κη, -ΝΚ5ΟΟΚ10, -8Ο2ΝΚ5Κ10,-ΝΚ5ΟΟΝΚ5Κ10, -ΝΚ58Ο2Κ10 или К10 и
К2 представляет собой И, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, С3Суциклоалкенил, фенил, бензил, К8 или К9, причем указанные С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -ОК5, -ОК12, -ΟΝ, -СО2К7, -ΟΟΟΝΚ5Κ5, -ΟΟΝΚ5Κ5,
-0(=ΝΚ5)ΝΚ5ΟΚ5, -ΟΟΝΚ5ΝΚ5Κ5, -ΝΚ6Κ6, -ΝΚ5Κ12, -ΝΚ5ΟΟΚ5, -ΝΚ5ΟΟΚ8, -ΝΚ5ΟΟΚ12, -ΝΚ5002Κ5, -ΝΚ5ΟΟΝΚ5Κ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5,-ΝΚ58Ο2Κ5, -ΝΚ58Ο2ΝΚ5Κ5, К8 или К9;
либо К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный С3-С4алкилен, возможно замещенный оксо, возможно, где одна метиленовая группа указанного С3-С4алкилена заменена атомом кислорода или атомом азота, причем указанный атом азота возможно замещен К10;
К3 представляет собой И, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил, бензил, галогено, -СИ, -ОК7, -СО2К5, -ΟΟΝΚ5Κ5, К8 или К9, причем указанные С1-Сбалкил, С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -СИ, -ОК5, -СО2К5, -СОИК5К5, -ОСОИК5К5, -ΝΚ5002Κ5, -ΝΚ6Κ6,
-ΝΚ5ΟΟΚ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ5ΟΟΝΚ5Κ5, -ΝΚ58Ο2Κ5, К8 или К9;
К4 представляет собой фенил, нафтил или пиридил, причем каждый возможно замещен К8, галогено, -ΟΝ, С1-С6алкилом, С1-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкокси, -ΟΟΝΚ5Κ5, -ОК13, 8ОХК. О-(С1-Сбалкилен)-СОМК5К5, О-(С1-Сбалкилен)-МК5К5 или О-(С1-Сбалкилен)-ОК6;
каждый К5 независимо представляет собой либо И, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил, либо, когда две группы К5 присоединены к одному и тому же атому азота, эти две группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, причем указанные азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил и морфолинил возможно замещены С1-С6алкилом или С3-С7циклоалкилом;
каждый К6 независимо представляет собой либо Н, С1-С6алкил, либо С3-С7циклоалкил;
К7 представляет собой С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил;
К8 представляет собой пяти- или шестичленную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит (1) от 1 до 4 гетероатом(ов) азота, либо (2) 1 или 2 гетероатом(а) азота и 1 гетероатом кислорода или серы, либо (3) 1 или 2 гетероатом(ов) кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена галогено, оксо, -ΟΝ, -СОК5, -ΟΟΝΚ5Κ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ58Ο2Κ5, -ОК5, -ΝΚ5Κ5, -(С1-С6алкилен)-МК5К5, С1-С6алкилом, фтор(С1-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом;
К9 представляет собой 4-7-членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая содержит (1) 1 или 2 гетероатом(а) азота, либо (2) 1 гетероатом азота и 1 гетероатом ки
- 1 007184 слорода или серы, либо (3) 1 гетероатом кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена оксо, С1-С6алкилом, С3-С7 циклоалкилом, -§О2К5, -ΟΘΝΚ5Κ5, -СООК5, -СО-(С1С6алкилен)-ОК5 или -СОК5 и возможно замещена по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОК5, -ΝΚ5Κ5, -ХК5СОК5, -NК5СООК5, -NК5СОNК5К5, -ХК58О2К5 или -ΟΝ; о10 „,,.™ и г>8 г>9 г>13 г1 г1 г1 г1 /г1 г1
С7 циклоалкил), причем указанные С1-С6алкил и С3-С7 циклоалкил возможно замещены -ОК5, -ОК13, К8,
К9, К13 или -СОК13;
К11 представляет собой Н, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил, причем указанные С1-С6алкил и С3С7циклоалкил возможно замещены -ОК5, -№5К5, -№5СОК5, -СОХК5К5, К8 или К9;
К13 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено, -ΟΝ, -СОК5, -СОНК5К\ -8О2ХК5К5,
АКАОА. -ОК5, -ХК5К5, -(С1-С6алкилен)-ХК5К5, С1-С6алкилом, галогено(С1-С6)алкилом или С3С7циклоалкилом; и х равно 0, 1 или 2;
при условии, что (а) когда К1 и К3 оба представляют собой фенил, К2 не является метилом; и (б) когда К1 представляет собой этокси и К3 представляет собой этоксикарбонил, К2 не является фенилом.
В вышеуказанных определениях галогено означает фторо, хлоро, бромо или иодо. Если не указано иначе, группы алкил, алкенил, алкинил, алкилен и алкокси, содержащие требуемое число атомов углерода, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Примеры алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры алкенила включают в себя этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, пропен-3-ил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-3-ил, 1-бутен-4ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 2-метилпропен-1-ил или 2-метилпропен-3-ил. Примеры алкинила включают в себя этинил, пропин-1-ил, пропин-3-ил, 1-бутин-1-ил, 1-бутин-3-ил, 1-бутин-4-ил, 2-бутин-1-ил. Примеры алкилена включают в себя метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2пропилен и 1,3-пропилен. Примеры алкокси включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Когда К1 и К2 взяты вместе, они образуют наряду с атомом азота и атомом углерода пиразольного кольца, к которому они присоединены, 5- или 6членное кольцо. Когда гетероциклическая группа К8 и К9 присоединена к гетероатому кислорода, серы или азота, гетероциклическая группа К8 и К9 должна быть присоединена через атом углерода кольца. Кроме того, когда гетероциклическая группа К9 присоединена к гетероатому кислорода, серы или азота, гетероциклическая группа К9 должна быть присоединена через атом углерода кольца, который не является соседним с гетероатомом кольца.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя их соли присоединения кислот и соли с основаниями.
Подходящие соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами служат гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат.
Подходящие соли с основаниями образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами служат соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина.
Для обзора подходящих солей смотри Вегде е! а1., I. РНагт. 8сг, 66, 1-19, 1977.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) включают в себя их гидраты. Также соединения формулы (I) включают в себя их полиморфные модификации.
Соединения формулы (I) могут быть модифицированы по любой из функциональных групп в соединениях для создания их фармацевтически приемлемых производных. Примеры таких производных описаны в: Игидк о£ Тобау, Уо1ите 19, ШтЬег 9, 1983, рр. 499-538; Торюк ίη Сйетщру, СНар1ег 31, рр. 306-316; и в ИеДдп о£ Ргобгидк Ьу Н. Випбдаагб, Екеу1ег, 1985, СНар1ег 1 (эти сообщения приведены здесь посредством ссылки). Они включают в себя сложные эфиры, карбонатные эфиры, гемиэфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды, амиды, сульфонамиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.
Соединение формулы (I) может содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и поэтому может существовать в двух и более чем в двух стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает в себя индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) вместе с их индивидуальными таутомерами там, где это целесообразно, и их смеси.
Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто посредством общепринятых методик, например, посредством дробной кристаллизации, хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) смеси стереоизомеров соединения формулы (I) или его подходящих соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения, либо посредством разделения, такого как ВЭЖХ соответствующего рацемата с применением подходящего хирального носителя, либо посредством
- 2 007184 дробной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных посредством взаимодействия соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, как целесообразно.
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, Сз-С7циклоалкил или -ОК7, причем указанные С1-С6алкил и С3-С7циклоалкил возможно замещены галогено, -СЫ, -ОК10, 8(О)ХК10, -СО2К10, -СОЫК5К10, -ОСОХК'К'. -ЫК5СО2К10, -ЫК10К11, -ЫК5СОК10, -8О2ЫК5К10, -ЫК5СОЫК5К10, -ЫК58О2К10 или К10.
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или -ОК7, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен галогено, -ОК10, -ΝΚ10Κ11, -ЫК5СОК10 или К10.
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С4алкил, циклопропил или -ОСН3, причем указанный С1-С4алкил возможно замещен бромо, -ОН, -О(С1-С2алкил), -ЫК10К11, -ЫНСОК13 или К10 .
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой Н, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, циклопропил, -ОСН3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2Вг, -СН2ЫН2, -СН2ЫНСН3, -СН2Ы(СН3)2, -СН2ЫНСН2(циклопропил), -СН2ЫНСН2СН2ОСН3, -СН2ЫНСН2СН2ЫНСОСН3, -СН2ЫНСО(4цианофенил), -СН2ЫНСО(3-цианофенил), -СН2ЫНСН2(4-цианофенил), -СН2ЫНСН2(4-фторфенил), -СН2ЫНСН2(4-метоксифенил), -СН2ЫНСН2(4-аминосульфонилфенил), -СН2ЫНСН2(4-аминокарбонилфенил), -СН2ЫНСН2(пирид-3-ил), -СН2Ы(СН3)(4-цианофенилметил), -СН2Ы(СН2СН2ОН)(4-цианофенилметил), 4-метоксипиперидин-1-илметил, 4-аминокарбонилпиперидин-1-илметил, 4-метилкарбониламинопиперидин-1-илметил, пиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1-илметил, 4-метоксиметилкарбонилпиперазин-1-илметил, 4-метоксикарбонилпиперазин-
1- илметил, 4-метилсульфонилпиперазин-1-илметил, морфолин-4-илметил, 2-метилимидазол-1-илметил, пиразол-1-илметил или 1,2,4-триазол-1-илметил.
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой -СН3, -СН2СН3, цикло пропил, -СН2ЫНСН2(4-цианофенил), -СН2ЫНСН2(4-фторфенил), -СН2ЫНСН2(4-метоксифенил), -СН2ЫНСН2(4аминосульфонилфенил), -СН2ЫНСН2(4-аминокарбонилфенил).
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С6алкенил или К9, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен галогено, -ОК5, -ОК12, -СЫ, -СО2К7, -ОСОЫК5К5, -СОЫК5К5, -С(=ЫК5)ЫК5ОК5, -СОЫК5ЫК5К5, -ЫК6К6, -ЫК5К12, -ЫК5СОК5, -ЫК5СОК8, -ЫК5СОК12, -ЫК5СО2К5, -ЫК5СОЫК5К5, -8О2ЫК5К5,-ЫК58О2К5, К8 или К9.
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С6алкенил или К9, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК5, -ОК12, -СЫ, -СО2К7, -СОЫК5К5, -С(=ЫК5)ЫК5ОК5, -СОЫК5ЫК5К5, -ЫК6К6, -ЫК5К12, -ЫК5СОК8, -ЫК5СОК12, -ЫК5СО2К5, К8 или К9.
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С3алкил, пропенил или К9, причем указанный С1-С3алкил возможно замещен -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН2ЫН2, -СЫ, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -СОЫН2, -С(=ЫН)ЫНОН, -СОЫНЫН2, -ЫН2, -ЫНСН3, -Ы(СН3)2, -ЫНСН2СН2ЫНСОСН3,
-ЫНСН2СН2ОСН3, -ЫНСН2К9, -ЫНСОК8, -ЫНСОСН2ОСН3, -ЫНСО2С(СН3)3, К8 или К9.
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н, метил, -СН2СН=СН2, -СН2СЫ, -СН2ОСН3, -СН2СОЫН2, -СН2СОЫНЫН2, -СН2СО2СН3, -СН2СО2СН2СН3, -СН2С(=ЫН)ЫНОН,
-СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ЫН2, -СН2СН2ЫНСОСН2ОСН3, -СН2СН2ЫНСО2С(СН3)3, 2-(пирид-
2- илкарбониламино)эт-1-ил, 2-(пиразин-2-илкарбониламино)эт-1 -ил, -СН2СН2ОСН2СН2ЫН2,
-СН2СН2ЫНСН3, -СН2СН2Ы(СН3)2, -СН2СН2ЫНСН2СН2ЫНСОСН3, -СН2СН2ЫНСН2СН2ОСН3, -СН2СН(ОН)СН3, (3-гидроксипиразол-5-ил)метил, 2-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-5-илметил, 2-амино1,3,4-оксадиазол-5-ил, 5-гидрокси-1,2,4-оксадиазол-3-илметил, 6-гидрокси-2-метилпиримидин-4-илметил, 6-гидрокси-2-аминопиримидин-4-илметил, 2-(морфолин-4-ил)эт-1-ил, 2-(4-метилкарбонилпиперазин-1-ил)эт-1-ил, морфолин-3-илметил, 2-(тетрагидрофуран-2-илметиламино)эт-1-ил, 1-метилазетидин-3-ил или азетидин-3-ил.
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н, -СН2СН2ОН или -СН2СН2ЫН2.
Предпочтительно К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный С3-С4алкилен, возможно замещенный оксо, где одна метиленовая группа указанного С3-С4алкилена заменена атомом кислорода или атомом азота, причем указанный атом азота возможно замещен К10.
Предпочтительно К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный пропилен, где одна метиленовая группа заменена атомом кислорода, или неразветвленный бутилен, где одна метиленовая группа заменена атомом азота, причем указанные пропилен и бутилен возможно замещены оксо, а указанный атом азота возможно замещен К10.
Предпочтительно К1 и К2, взятые вместе, представляют собой Х-ОСН2СН2-У, Х-СОЫНСН2СН2-У, Х-СН2ЫНСН2СН2-У, Х-СН2Ы(СН3)СН2СН2-У, Х-СН2Ы(4-цианофенилметил)СН2СН2-У или Х-СН2Ы(4-метоксифенилметил)СН2СН2-У, где х представляет собой место присоединения к атому углерода пиразольного кольца, и у представляет собой место присоединения к атому азота пиразольного кольца.
Предпочтительно К3 представляет собой Н или С1 -С6алкил, причем указанный С1 -С6алкил возможно замещен галогено, -СЫ, -ОК5, -СО2К5, -СОЫК5К5, -ОСОЫК5К5, -ЫК5СО2К5, -ЫК6К6, -ЫК5СОК5, -8О2ЫК5К5, -ЫК5СОЫК5К5, -ЫК58О2К5, К8 или К9.
- 3 007184
Предпочтительно В3 представляет собой Н или С1-Сбалкил. Предпочтительно В3 представляет собой Н или С1-С4алкил. Предпочтительно В3 представляет собой Н, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2 или -С(СНз)з.
Предпочтительно В3 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2 или циклопропил.
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, возможно замещенный В8, галогено, -СЫ, С1С6алкилом, С1-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом или С1-С6алкокси.
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, замещенный В8, галогено, -СЫ, С1-С6алкилом, С1С6галогеноалкилом, С3-С7 циклоалкилом или С1-С6алкокси.
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, замещенный галогено, -СЫ или С1-С6алкилом.
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, замещенный фторо, хлоро, -СЫ или метилом.
Предпочтительно В4 представляет собой 3-цианофенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3фторфенил, 2-фторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дицианофенил, 3,5-диметилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-циано-4-фторфенил, 3-циано-5фторфенил, 2-хлор-4-цианофенил, 3-хлор-5-цианофенил, 3-циано-5-метилфенил или 4-циано-2,6диметилфенил.
Предпочтительно В4 представляет собой 3,5-дицианофенил, 3-циано-5-фторфенил, 3-хлор-5цианофенил или 3-циано-5-метилфенил.
В альтернативном ряду предпочтений:
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, возможно замещенный В8, галогено, -СЫ, С1С6алкилом, С1-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкокси, -СОЫВ5В5, ОВ13, 8охВ6, О-(С1С6алкилен)-СОЫВ5В5, О-(С1-С6алкилен)-ЫВ5В5 или О-(С1-С6алкилен)-ОВ6; или нафтил.
Предпочтительно В4 представляет собой фенил, замещенный В8, галогено, -СЫ, С1-С6алкилом, С1С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкокси, -СОЫВ5В5, ОВ13, 8охВ6, О-(С1-С6алкилен)СОЫВ5В5, О-(С1-С6алкилен)-ЫВ5В5 или О-(С1-С6алкилен)-ОВ6.
Предпочтительно В8 представляет собой пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, причем каждый возможно замещен галогено, -СЫ, -СОВ5, -СОЫВ5В5, -8О2ЫВ5В5, -ЫВ58О2В5, -ОВ5, -ЫВ5В5, -(С1С6алкилен)-ЫВ5В5, С1-С6алкилом, фтор(С1-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом.
Предпочтительно В8 представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен галогено, -СЫ, -СОВ5, -СОЫВ5В5, -8О2ЫВ5В5, -ЫВ58О2В5, -ОВ5, -ЫВ5В5, -(С1-С6алкилен)-ЫВ5В5, С1-С6алкилом, фтор(С1-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом.
Предпочтительно В8 представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен -ОВ5, -ЫВ5В5 или С1-С6алкилом.
Предпочтительно В8 представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен -ОН, -ЫН2 или метилом.
Предпочтительно В8 представляет собой пиразол-1-ил, 2-метилимидазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 3гидроксипиразол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 5-гидрокси1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2-метил-4-гидроксипиримидин-6-ил, 2-амино-4-гидроксипиримидин-6-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил или пиразин-2-ил.
Предпочтительно В9 представляет собой азетидинил, тетрагидропирролил, пиперидинил, азепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепинил, морфолинил, пиперазинил или диазепинил, причем каждый возможно замещен оксо, С1-С6алкилом, С3-С7 циклоалкилом, -8О2В5, -СОЫВ5В5, -СООВ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОВ5 или -СОВ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОВ5, -ЫВ5В5, -ЫВ5СОВ5, -ЫВ5СООВ5, -ЫВ5СОЫВ5В5, -ЫВ58О2В5 или -СЫ.
Предпочтительно В9 представляет собой азетидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил или морфолинил, причем каждый возможно замещен оксо, С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, -8О2В5, -СОЫВ5В5, -СООВ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОВ5 или -СОВ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОВ5, -ЫВ5В5, -ЫВ5СОВ5, -ЫВ5СООВ5, -ЫВ5СОЫВ5В5, -ЫВ58О2В5 или -СЫ.
Предпочтительно В9 представляет собой азетидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил или морфолинил, причем каждый возможно замещен С1-С6алкилом, -8О2В5, -СОЫВ5В5, -СООВ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОВ5 или -СОВ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, -ОВ5 или -ЫВ5СОВ5.
Предпочтительно В9 представляет собой азетидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил или морфолинил, причем каждый возможно замещен -СН3, -8О2СН3, -СОЫН2, -СООСН3,
- 4 007184
-СОСН2ОСН3 или -СОСН3 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, -ОСН3 или -МНСОСНз.
Предпочтительно К9 представляет собой 4-метоксипиперидин-1-ил, 4-аминокарбонилпиперидин-1ил, 4-метилкарбониламинопиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метилкарбонилпиперазин-1-ил, 4-метоксиметилкарбонилпиперазин-1 -ил, 4-метоксикарбонилпиперазин-1 -ил, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-3-ил, азетидин-3-ил или 1-метилазетидин-З-ил.
Предпочтительно К10 представляет собой Н, К8, К9, К13, С1-С6алкил или -(С1-С6алкил)-(С35 13 8 9 13 13
С7циклоалкил), причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК , -ОК , К , К , К или -СОК .
Предпочтительно К10 представляет собой Н, К8, К9, К13, С1-С6алкил или -(С1-С6алкил)-(С3С7циклоалкил), причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК5 или К13.
Предпочтительно К10 представляет собой Н, К8, К9, К13, -СН3, -СН2СНз или -СН2(циклопропил), причем указанные -СН3 и -СН2СНз возможно замещены -ОСН3 или К13.
Предпочтительно К10 представляет собой Н, К8, К9, К13, -СН3, -СН2СН3, -СН3СН2ОСН3, -СН2(циклопропил), 4-цианофенилметил, 4-фторфенилметил, 4-метоксифенилметил, 4-аминосульфонилфенилметил или 4-аминокарбонилфенилметил.
Предпочтительно К11 представляет собой Н или С1-С6алкил, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК5, -ΝΚ5Κ5, -ΝΚ5ΟΟΚ5, -ΟΟΝΚ5Κ5, К8 или К9.
Предпочтительно К11 представляет собой Н или С1-С6алкил, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК5 или -ΝΚ5ΟΟΚ5.
Предпочтительно К11 представляет собой Н, -СН3 или -СН2СНз, причем указанные -СН3 и -СН2СН3 возможно замещены -ОН или -ΝΗΟΟΟΗ3.
Предпочтительно К11 представляет собой Н, -СН3, -СН2СН2МНСОСНз или -СН2СН2ОН.
Предпочтительно К12 представляет собой Сх-С4алкил, замещенный К8, К9, -ОК5, -ΟΟΝΚ5Κ5, -ΝΚ5ΟΟΚ5 или -ΝΚ5Κ5.
Предпочтительно К12 представляет собой Сх-С4алкил, замещенный К9, -ОК5, -ΝΚ5ΟΟΚ5 или -ΝΚ5Κ5.
Предпочтительно К12 представляет собой Сх-С2алкил, замещенный тетрагидрофуранилом, -ОСН3, -ΝΗΟΟΟΗ3 или -ΝΗ2.
Предпочтительно К12 представляет собой -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2, -СН2СН2ОСН3, тетрагидрофуран-2-илметил, -СН2СН2М[НСОСНз или -СН2ОСН3.
Предпочтительно К13 представляет собой фенил, замещенный галогено, -ΟΝ, -СОК5, -ΟΟΝΚ5Κ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ58Ο2Κ5, -ОК5, -ΝΚ5Κ5, -(Сх-С6алкилен)-МК5К5, Сх-С6алкилом, галогено(Сх-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом.
Предпочтительно К13 представляет собой фенил, замещенный галогено, -ΟΝ, -ΟΟΝΚ5Κ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5 или -ОК5.
Предпочтительно К13 представляет собой фенил, замещенный фторо, -ΟΝ, -ΟΟΝΗ2, -8Ο2ΝΗ2 или -ОСН3.
Предпочтительно К13 представляет собой 4-цианофенил, 3-цианофенил, 4-фторфенил, 4метоксифенил, 4-аминокарбонилфенил или 4-аминосульфонилфенил.
Предпочтительные группы соединений по изобретению включают в себя все сочетания предпочтительных определений для отдельных заместителей, приведенных выше.
Также предпочтительными согласно изобретению являются соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, где
К1 представляет собой Н, Сх-С6алкил, -ОСх-С6алкил, -ОС3-С7циклоалкил, причем указанный ΟχС6алкил возможно замещен К15;
К2 представляет собой Н, Сх-С3алкил, пропенил или С-связанный К15, причем указанный Сх-С3алкил возможно замещен -ОН, -ОСН3, -ΟίΉ2ίΉ2ΝΗ2. -ΟΝ, -СО2СН3, -€ΌΝΗ2. -Ο(=ΝΗ)ΝΗ2. -€ΌΝΗΝΗ2. -ΝΗ2, -ΝΗ0Η3, -Ν(ίΉ3)2. -ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟΟΟΗ3, -ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3, -ΝΗίΉ,Κ15. -ΝΗίΌΚ15. -ΝΗΟΟΟΗ2ΟΟΗ3 или К15;
К3 представляет собой Сх-С6алкил;
К4 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено, -ΟΝ, Сх-С6алкилом, ΟχС6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом или Сх-С6алкокси; и
К15 представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пиридинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен -ОН, -ΝΗ2, оксо, или ΟχС6алкилом или группой -СО(Сх-С6алкил).
-5 007184
Предпочтительные отдельные соединения по изобретению включают в себя примеры, приведенные ниже, в частности, примеры 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 и 128, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Все соединения формулы (I) могут быть получены посредством общепринятых путей, таких как методы, которые описаны в общих способах, представленных ниже, или посредством конкретных способов, описанных в разделе Примеры, или посредством способов, подобным им. Настоящее изобретение также охватывает один или более чем один любой из этих способов получения соединений формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в нем.
В следующих общих способах В1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено выше для соединения формулы (I), если не указано иначе.
Кроме случаев, когда либо В1, либо В3 представляют собой галогено, -ОВ7 или -ΟΝ, соединения формулы (I) могут быть получены при использовании способа, показанного на схеме 1, которая следует ниже.
Согласно схеме 1 соединения формулы (I) могут быть получены посредством конденсации соединения формулы (II) с соединением формулы Η2ΝΝΗΒ2 (V) или его солью или гидратом, возможно в присутствии кислоты или основания, причем основание предпочтительно представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, и кислота предпочтительно представляет собой уксусную кислоту. В типовом методе раствор соединения формулы (II) в подходящем растворителе, таком как этанол, обрабатывают соединением формулы (V) или его солью или гидратом и, в случае использования, подходящими кислотой или основанием при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. В предпочтительном методе реакционную смесь нагревают с обратным холодильником.
Схема 1
(1)
Функциональные эквиваленты соединений формулы (II) также можно использовать в этой реакции. Они включают в себя соединения формулы (VI) или (VII), в которых Ь1 и Ь2, соответственно каждый, представляет собой подходящую уходящую группу, предпочтительно -1Ч(С|-С6алкил)2, наиболее предпочтительно -Ν(ΟΗ3)2.
Таким образом, соединение формулы (I) может быть получено посредством конденсации соединения формулы (VI) или (VII) с соединением формулы (V) или его солью или гидратом, возможно в присутствии кислоты или основания, причем основание предпочтительно представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, и кислота предпочтительно представляет собой уксусную кислоту. В типовом методе раствор соединения формулы (VI) или (VII) в подходящем растворителе, таком как этанол, обрабатывают соединением формулы (V) или его солью или гидратом и, в случае использования, подходящей кислотой или основанием при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. В предпочтительном методе реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Соединения формулы (VI) или (VII) особенно подходят для синтеза соединений формулы (I), в которых К1 или К3 соответственно представляет собой Н.
Соединения формулы (VI), в которых К1 представляет собой Н и Ь1 представляет собой диметиламино, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (VIII) с диметилацеталем диметилформамида при повышенной температуре, предпочтительно при температуре примерно 100°С. Соединения формулы (VII), в которых В1 представляет собой Н и Ь1 представляет собой диметиламино, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (IX) в тех же условиях. Другие
-6007184 соединения формулы (VI) или (VII), в которых I? или I? представляет собой диметиламино, могут быть получены аналогично
(VIII)(IX)
Соединения формулы (VIII) либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы
К3СОСН2Вг(X) с соединением формулы
К4ОН(XI)
В типовом методе раствор соединения формулы (XI) в подходящем растворителе, таком как ацетон, обрабатывают подходящим основанием, таким как карбонат цезия, и соединением формулы (X). В предпочтительном методе реакционную смесь нагревают, например, с обратным холодильником. Возможно добавление нуклеофильного катализатора, такого как иодид натрия или иодид тетрабутиламмония.
Соединения формулы (IX) либо имеются в продаже, либо могут быть получены из соединения формулы
НЗСОСЩВг (XII) и соединения формулы (XI) при помощи того же способа, каким может быть получено соединение формулы (VIII) из соединения формулы (X).
Соединения формулы (II) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (XI).
В типовом методе раствор соединения формулы (III) в подходящем растворителе, таком как ацетон, обрабатывают соединением формулы (XI) и подходящим основанием, таким как карбонат калия или цезия, и нагревают, предпочтительно с обратным холодильником. Возможно добавление нуклеофильного катализатора, такого как иодид натрия или иодид тетрабутиламмония.
Соединения формулы (III) либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (IV) с хлорирующим реагентом. В типовом методе охлажденный раствор соединения формулы (IV) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, обрабатывают сначала бромидом тетрабутиламмония и хлортриметилсиланом, а затем сухим диметилсульфоксидом. В другом типовом методе соединение формулы (IV) обрабатывают сульфурилхлоридом, возможно в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан.
Соединения формулы (I), в которых К1 или К3 представляют собой -ОК7, могут быть получены при использовании способа, показанного на схеме 2, следующей ниже, в которой К3 представляет собой С1С6алкил и I? представляет собой подходящую уходящую группу, предпочтительно трифторметансульфонат.
На схеме 2 соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой -ОК7, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XIII) со спиртом формулы
К7ОН (XXI) в присутствии подходящего палладиевого катализатора и монооксида углерода. В типовом методе смесь соединения формулы (XIII), подходящего палладиевого катализатора, такого как хлорид 1,Гбис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), спирта формулы (XXI) и, возможно, подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, нагревают предпочтительно примерно до 50°С в атмосфере монооксида углерода, предпочтительно при давлении 345 кПа.
Схема 2
(I)
Соединения формулы (XIII) могут быть получены посредством дериватизации соединения формулы (XV). В случае, когда I? представляет собой трифторметансульфонат, подходящим дериватизирующим агентом является фенилтрифламид (фенилтрифторметансульфонамид). В типовом методе, когда I? представляет собой трифторметансульфонат, раствор соединения формулы (XV) и подходящего основания, предпочтительно триалкиламинного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают фенилтрифламидом.
Соединение формулы (XV) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XVII) с соединением формулы (V) или его солью или гидратом, возможно в присутствии кислоты или основания, причем основание предпочтительно представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, и кислота предпочтительно представляет собой уксусную кислоту. В типовом методе раствор соединения формулы (XVII) в подходящем растворителе, таком как этанол, обрабатывают соединением формулы (V) или его солью или гидратом и, в случае использования, подходящими кислотой или основанием при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. В предпочтительном методе реакционную смесь нагревают с обратным холодильником.
Соединения формулы (XVII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XIX) с соединением формулы (XI). В типовом методе раствор соединения формулы (XVII) в подходящем растворителе, таком как ацетон, обрабатывают соединением формулы (XI) и подходящим основанием, таким как карбонат калия или цезия, и нагревают, предпочтительно с обратным холодильником. Возможно добавление нуклеофильного катализатора, такого как иодид натрия или иодид тетрабутиламмония.
На схеме 2 соединения формулы (I), в которых К3 представляет собой -ОК7, могут быть получены из соединения формулы (XX) при помощи того же способа, каким получают соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой -ОК7, из соединения формулы (XIX), как изложено выше, внося необходимые изменения.
Хлоркетоэфиры формулы (XIX) и (XX) либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством хлорирования соответствующих кетоэфиров, например, при использовании сульфонилхлорида.
Альтернативно соединения формулы (I), в которых К1 или К3 представляет собой -ОК7, могут быть получены из соединений формулы (XV) или (XVI) соответственно, посредством взаимодействия с со- 8 007184 единением формулы (XXI) в условиях дегидратации, например, при использовании реакции Мицунобу. В типовом методе раствор соединения формулы (XV) или (XVI) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, обрабатывают диэтилазодикарбоксилатом, трифенилфосфином и соединением формулы (XXI).
Соединения формулы (I), в которых К1 или К3 представляет собой галогено, могут быть получены посредством взаимодействия, соответственно, соединения формулы (XV) или соединения формулы (XVI) с подходящим галогенирующим агентом. В типовом методе соединение формулы (XV) или (XVI) обрабатывают РОС13, возможно в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилформамид, с получением соединения формулы (I), в котором К1 или К3 соответственно представляет собой хлор.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что во многих случаях соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) посредством преобразований функциональных групп. Например:
а) соединения формулы (I), в которых К2 представляет собой водород, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых К2 является возможно замещенным С1-С6алкилом посредством взаимодействия с подходящим алкилирующим агентом. В типовом методе раствор соединения формулы (I), в котором К2 представляет собой водород, в подходящем растворителе, таком как этанол или Ν,Νдиметилформамид, обрабатывают алкилбромидом и основанием, таким как этоксид натрия или гидрид натрия, и нагревают при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. Предпочтительным сочетанием является Ν,Ν-диметилформамид в качестве растворителя, гидрид натрия в качестве основания и комнатная температура. Примеры конкретных алкилирующих агентов включают в себя бромацетонитрил, этил-4-хлорацетоацетат, метилбромацетат и гидрохлорид хлорэтиламина. Применение дополнительных конкретных алкилирующих агентов проиллюстрировано в примерах, приведенных ниже;
б) соединения формулы (I), в которых К1, К2 или К3 содержит эфирную функциональную группу, могут быть восстановлены подходящим восстановителем, таким как алюмогидрид лития, с получением соответствующих соединений формулы (I), в которых К1, К2 или К3 содержит гидроксигруппу. В типовом методе раствор соединения формулы (I), в котором К1, К2 или К3 содержит эфирную группу, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, обрабатывают алюмогидридом лития, предпочтительно при охлаждении до температуры от -78 до 0°С;
в) соединения формулы (I), в которых К1, К2 или К3 замещены гетероциклом формулы К6, могут быть получены посредством стандартных реакций образования гетероциклов, хорошо известных специалистам в данной области техники (смотри, например, Аймапсей Огдашс СйешШгу, 3ηά Εάίΐίοη, Ьу Сеггу Магсй или Сошргейепщуе Не1егосус11с Сйешщйу, А.К. Ка1г11хку. С.У. Кеек, Е.Р.У. Зспуео. Vο1ите5 1-11). Например, соединения формулы (I), в которых К2 представляет собой (2-амино-6-гидроксипиримидин-4ил)метил, могут быть получены посредством последовательного взаимодействия соединения формулы (I), в котором К2 представляет собой водород, с хлорацетоацетатом и затем гидрохлоридом гуанидина. Эта и другие сходные реакции образования гетероциклов проиллюстрированы в примерах, приведенных ниже; и
г) соединения формулы (I), в которых К1 или К3 представляет собой -СО2К5, где К5 отличен от Н, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых К1 или К3, соответственно, представляет собой -СО2Н, посредством гидролиза. Типично реакцию будут проводить в подходящем растворителе, таком как водный этанол или водный 1,4-диоксан, и в присутствии основания, такого как гидроксид натрия. Такая кислота может быть превращена в первичный амид посредством взаимодействия с аммиаком и подходящим агентом сочетания, таким как карбодиимид, например, дициклогексилкарбодиимид. Такой первичный амид затем может быть превращен в нитрил посредством дегидратации при помощи подходящего дегидратирующего агента, такого как фосфорилхлорид.
д) соединения формулы (I), в которых К1 или К3 представляет собой С1-С6алкил, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых К1 или К3, соответственно, представляет собой С1С6алкил, замещенный галогено (таким как бромо), посредством галогенирования при использовании подходящего галогенирующего агента. Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя, такого как галогеноалкан (например, дихлорметан), и температуре окружающей среды. Подходящие галогенирующие агенты включают в себя галогены (например, бром) или Ν-галогеносукцинимиды (например, Νбромсукцинимид).
Соединения формулы (I), содержащие группу -ОН, -ΝΗ или -ΝΗ2, могут быть получены посредством удаления защиты с соответствующего соединения, несущего группу -ОР1, -ΝΡ1 или ΝΗΡ1, соответственно, где группа Р1 представляет собой подходящую защитную группу. Примеры подходящих защитных групп будут очевидны специалисту в данной области техники [см., например, 'Рго1есйпд дгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515 (8есопй Εάίΐίοη)' Ьу Тйеойога У. Сгееп αηά Ре1ег С.М. ХУиК 1991, Ιοίιη У11еу αηά 8о1ъ|. Такие соединения, несущие группу -ОР1, -ΝΡ1 или ΝΗΡ1, могут быть получены при использовании методов, описанных выше, при внесении необходимых изменений.
Соединения формулы (IV), (V) и (XXI) либо имеются в продаже, либо их легко получить при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
- 9 007184
Соединения формулы (I) могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с намеченным путем введения и общепринятой фармацевтической практикой.
Например, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, множества частиц, гелей, пленок, овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для применения с немедленным, замедленным, модифицированным, непрерывным, импульсным или контролируемым высвобождением. Соединения формулы (I) также могут быть введены в виде быстродиспергируемых или быстрорастворимых лекарственных форм или в форме высокоэнергетической дисперсии или покрытых оболочкой частиц. Подходящие препараты соединений формулы (I) могут находиться в виде лекарственной формы, покрытой или непокрытой оболочкой, как требуется.
Такие твердые фармацевтические композиции как, например, таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), разрыхлители, такие как крахмалгликолят натрия, кроскармелоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Общий пример
В состав таблетки типично может входить от 0,01 до 500 мг активного соединения, тогда как общая масса таблетки с наполнителями может находиться в пределах от 50 до 1000 мг. Пример состава таблетки массой 10 мг проиллюстрирован ниже:______________________________________
Ингредиент % мас./мас.
Соединение формулы (I) или соль 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Кроскармелоза натрия 3,000
Стеарат магния 1,500
* Количество, регулируемое в соответствии с активностью лекарственного средства.
Таблетки производят посредством общепринятого способа, например, прямым прессованием или влажным или сухим гранулированием. Ядра таблеток могут быть покрыты соответствующими покрытиями.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы как наполнители желатиновых и НРМС капсул. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть смешаны с различными подслащивающими веществами или корригентами, красящими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их сочетаниями.
Соединения формулы (I) также могут быть введены парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или они могут быть введены посредством инфузии или безыгольной инъекции. Для такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, для того, чтобы сделать раствор изотоничным по отношению к крови. Водные растворы следует соответствующим образом забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9), если необходимо. Приготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко проводить при помощи общепринятых фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Для перорального и парентерального введения пациентам-людям уровень суточной дозировки соединений формулы (I) будет обычно находиться в пределах от 0,01 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг (в однократной или разделенных дозах).
Таким образом, таблетки или капсулы с соединением формулы (I) могут содержать от 1 до 500 мг активного соединения для введения по отдельности или двух или более таблеток одновременно, как целесообразно. Врач, так или иначе, определит эффективную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого отдельного пациента и будет изменяться в зависимости от возраста, массы и ответной реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примером среднестатистического случая. Конечно, могут быть индивидуальные случаи, когда полезными являются более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем настоящего изобретения. Специалисту в данной области
- 10 007184 техники будет понятно, что при лечении определенных состояний соединения формулы (I) могут быть взяты в виде однократной дозы, как необходимо или требуется.
Соединения формулы (I) также можно вводить интраназально или посредством ингаляции и удобно доставлять в форме порошкового ингалятора или аэрозоля из баллончика под давлением, помпы, распылителя, пульверизатора или небулайзера, с применением или без применения подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΑ 134А [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ΗΡΑ 227ЕА [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно регулировать посредством установки клапана для доставки дозируемого количества. Баллончик под давлением, помпа, распылитель, пульверизатор или небулайзер могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, при использовании смеси этанола и пропеллента как растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например, сорбитантриолеат. В капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе может быть включена порошковая смесь соединения формулы (I) и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Альтернативно соединения формулы (I) могут быть введены в форме суппозитория или пессария, или они могут быть применены местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Соединения формулы (I) также могут быть введены дермально или трансдермально, например, при помощи использования кожного пластыря. Они также могут быть введены посредством пульмонального или ректального пути введения.
Они также могут быть введены посредством глазного пути введения. Для глазного применения соединения могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном физиологическом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном физиологическом растворе, возможно в сочетании с консервантом, таким как хлорид бензилалкония. Альтернативно, они могут быть введены в мазь, такую как вазелин.
Для местного применения на кожу соединения формулы (I) могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним из нижеследующих: минеральным маслом, жидким вазелином, белым вазелином, пропиленгликолем, соединением полиоксиэтилена или полиоксипропилена, эмульгирующим воском и водой. Альтернативно, они могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или более чем одного из нижеследующих: минерального масла, сорбитанмоностеарата, полиэтиленгликоля, вазелинового масла, полисорбата 60, цетиловых эфиров, воска, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и водой.
Соединения формулы (I) также могут быть использованы в сочетании с циклодекстрином. Циклодекстрины, как известно, образуют комплексы включения и невключения с молекулами лекарственного средства. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменить растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или устойчивость молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин как правило пригодны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин может быть использован в виде вспомогательного вещества, например, в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используют альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, и подходящие примеры описаны в ЮО-А-91/11172. ЮО-А-94/02518 и ^О-А-98/55148.
Следует понимать, что все приведенные здесь ссылки, касающиеся лечения, включают в себя терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение.
Пероральное введение является предпочтительным.
В объем настоящего изобретения включены воплощения, которые включают в себя совместное введение соединения по настоящему изобретению с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, и композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению вместе с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом. Такая комбинированная терапия особенно полезна для предупреждения и/или лечения инфекции, вызванной ВИЧ и родственными ретровирусами, которые могут быстро мутировать в штаммы, устойчивые к любой монотерапии. Альтернативно, дополнительные терапевтические агенты могут быть желательны для лечения заболеваний и состояний, которые являются следствием или сопутствуют заболеванию, которое лечат соединением по настоящему изобретению. Например, при лечении инфекции ВИЧ или родственной ретровирусной инфекции может оказаться желательным дополнительное лечение оппортунистических инфекций, неоплазм и других состояний, которые встречаются в результате иммунокомпрометированного состояния пациента, подвергаемого лечению.
Предпочтительные сочетания по настоящему изобретению включают в себя одновременное или последовательное лечение соединением формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью и
- 11 007184
а) одним или более чем одним ингибитором обратной транскриптазы, таким как зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и адефовир;
б) одним или более чем одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин, делавирдин и эфавиренц;
в) одним или более чем одним ингибитором протеазы ВИЧ, таким как индинавир, ритонавир, саквинавир и нелфинавир;
г) одним или более чем одним антагонистом ССК5, таким как ТАК-779;
д) одним или более чем одним антагонистом СХСК4, таким как ΑΜΌ-3100;
е) одним или более чем одним ингибитором интегразы;
ж) одним или более чем одним ингибитором слияния вируса, таким как Т-20;
з) одним или более чем одним исследуемым лекарственным средством, таким как тризивир, ΚΝΙ272, ампренавир, 6^-33908, РТС, ΡΜΡΑ, 8-1153, МКС-442, М8С-204, Μ8Η-372, ΌΜΡ450, ΡΝυ-140690, АВТ-378, ΚΝΙ-764, ΌΡ^083, ТМС-120 или ТМС-125; или
и) одним или более чем одним противогрибковым или антибактериальным агентом, таким как флюконазол.
Активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и в качестве агентов для лечения инфекций ВИЧ может быть определена при использовании следующих анализов.
А. Ингибирование фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Активность соединений по изобретению в отношении обратной транскриптазы можно проанализировать следующим образом. Используя очищенную рекомбинантную обратную транскриптазу ВИЧ-1 (КТ, ЕС, 2.7.7.49), полученную посредством экспрессии в ЕксйепсЫа Сой, создали систему анализа на 96-луночных планшетах для анализа большого числа образцов при использовании либо ферментной системы анализа поли(гА)-олиго(йТ) обратная транскриптаза [3Η]-8ΡΑ (Атегкйат ΝΚ9020), либо ферментной системы анализа [3Н]-флэшпланшет (Да8Йр1а1е) (ΝΕΝ - 8ΜΡ 103), и следуя рекомендациям производителя. Соединения растворяли в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО) и разбавляли подходящим буфером до конечной концентрации ДМСО 5%. Ингибирующую активность выражали в процентах ингибирования по отношению к ДМСО контролю. Концентрацию, при которой соединение ингибировало обратную транскриптазу на 50%, выражали в виде 1С50 соединения. Соединения по примерам 7, 20 и 51 при тестировании в соответствии с вышеуказанной методикой имели значения 1С50 39000, 3200 и 248 нмоль соответственно.
Б. Анализ культуры клеток вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Анти-ВИЧ активность выбранных примеров по изобретению анализировали посредством следующих методик.
1) Клетки 8ирТ1 культивировали на среде ΚΡΜΙ-1640 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и разделяли так, чтобы они находились в фазе роста в день использования.
2) Соединения растворяли в 100% ДМСО и разбавляли вышеуказанной культуральной средой до заданных концентраций и вносили в 20 мкл аликвотах в 96-луночный микротитрационный планшет (конечная концентрация ДМСО 0,1%).
3) Для получения инфицированных клеток 100 мкл КР вирусов (ТСГО50 107/мл) добавляли к 106 клеток и инкубировали в течение 1 ч при 37°С. Клетки затем дважды промывали в фосфатно-солевом буферном растворе (ΡΒ8) и ресуспендировали в культуральной среде при плотности 2,2х105 клеток/мл. 180 мкл этих инфицированных клеток переносили в лунки 96-луночного планшета, содержащие соединения.
4) Планшет инкубировали в СО2-инкубаторе при 37°С в течение 4 дней. Скорости выживания клеток измеряли, следуя рекомендациям производителя (Се11Тйег 96® АО,|ео1К №п-КайюасЙуе Аккау йготеда (номер по каталогу: 05430)). Концентрацию, при которой соединение ингибировало цитотоксическое действие вируса на 50%, выражали в виде ЕС50. Таким образом, согласно данному изобретению предложены:
1) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное;
2) способ получения соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного;
3) фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем;
4) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или композиция для применения в качестве лекарственного средства;
5) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или композиция для применения в качестве ингибитора или модулятора обратной транскриптазы;
6) соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или композиция для применения в лечении инфекции ВИЧ или генетически родственной ретровирусной инфекции или проистекающего из нее синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИДа);
- 12 007184
7) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или композиции для производства лекарственного средства, обладающего ингибирующей или модулирующей активностью в отношении обратной транскриптазы;
8) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или композиции для производства лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ или генетически родственной ретровирусной инфекции или проистекающего из нее синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИДа);
9) способ лечения млекопитающего, включая человека, с использованием ингибитора или модулятора обратной транскриптазы, при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или композиции;
10) способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения инфекции ВИЧ или генетически родственной ретровирусной инфекции или проистекающего из нее синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИДа), при котором указанного млекопитающего лечат эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или композиции; и
11) некоторые новые промежуточные соединения, раскрытые здесь.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I). Синтез некоторых промежуточных соединений, использованных при этом, описан в разделе Получения, который следует за примерами.
Спектры протонного магнитного резонанса (У ЯМР) во всех случаях соответствовали предложенным структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в миллионных долях относительно тетраметилсилана, с использованием традиционных сокращений для обозначения главных пиков: например, 8, синглет; ά, дублет; 1, триплет ; ц, квартет; т, мультиплет; Ъг, уширенный. Были использованы следующие сокращения: НК.М8, масс-спектрометрия высокого разрешения; ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография; ЯЭО, ядерный эффект Оверхаузера; т.р., точка плавления; СЭС13, дейтерохлороформ; О6-ДМСО, дейтеродиметилсульфоксид; СЭ3ОЭ, дейтерометанол. В случае использования тонкослойной хроматографии (ТСХ) обращались к ТСХ на силикагеле, используя пластины с силикагелем 60 Р254, А представляет собой отношение расстояния, пройденного соединением, к расстоянию, пройденному фронтом растворителя на пластине ТСХ.
Пример 1. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил]этанол.
2-Гидроксиэтилгидразин (21,5 мкл; 0,316 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору βдикетона по получению 1 (75 мг; 0,287 ммоль) в этаноле (2,9 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и полученный оранжевый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали 2М соляной кислотой (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось вязкое оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (10:1, по объему), затем дихлорметаном, с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг), в виде белого порошка, т.р.=114-115°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,08 (з, ЗН), 2,10 (з, ЗН), 3,30 (1, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 6,79 (з, 2Н), 7,01 (з, 1Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения (ЬКМБ) (термораспыление): т/ζ [МН+] 1301.
Микроанализ: Найдено: С, 51,76; Н, 4,64; Ν, 9,20. СвНмСУЧгОг требует С, 51,85; Н, 4,69; Ν, 9,30%. Пример 2. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол.
К перемешиваемому раствору хлоркетона по получению 2 (500 мг; 3,07 ммоль) в ацетоне (15 мл) последовательно добавляли 3,5-дихлорфенол (501 мг; 3,07 ммоль), карбонат калия (467 мг; 3,38 ммоль) и
- 13 007184 в конце иодид натрия (461 мг; 3,07 ммоль) при комнатной температуре и в атмосфере азота, получая оранжевую/красную суспензию. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22,5 ч, получая желтую суспензию. После охлаждения смесь разбавляли водой (10 мл) и удаляли ацетон при пониженном давлении в вытяжном шкафу (осторожно: возможно присутствие остаточного слезоточивого отравляющего вещества). Остаток разбавляли 2М соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (1x20 мл; 2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставался неочищенный 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-гептандион в виде оранжевого масла (777 мг). Часть неочищенного 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-гептандиона (250 мг; приблизительно 0,865 ммоль) растворяли в этаноле (8,6 мл) и обрабатывали 2-гидроксиэтилгидразином (65 мкл; 0,951 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, получая красный раствор. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор промывали 2М соляной кислотой (10 мл), 1н. раствором гидроксида натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось оранжевое масло (102 мг). Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол:дихлорметан (5:95, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг), в виде оранжевого масла, которое застывало в восковидное твердое вещество при стоянии.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,08 (1, ЗН), 1,12 (1, ЗН), 2,38 (ς, 2Н), 2,48 (ς, 2Н), 3,69 (Ъг.8, 1Н), 4,02 (ш, 4Н), 6,76 (з, 2Н), 6,97 (8, 1Н). ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 329.
Пример 3. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол.
Смесь хлоркетона по получению 2 (5 г; 30,8 ммоль), 3,5-дихлорфенола (5 г; 30,8 ммоль), карбоната цезия (10 г; 30,8 ммоль) и ацетона (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации и промывали дихлорметаном (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этаноле (20 мл), добавляли гидразингидрат (1,5 мл; 30,8 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин в атмосфере азота. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью эфир:пентан (1:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г), в виде желтого масла, которое застывало при выдерживании до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество, т.р.=114-115°С.
^ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): 5=1,15 (6Н, 1), 2,48 (4Н, ς), 6,78 (2Н, з), 6,95 (1Н, з).
ЬНМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 285.
Микроанализ: Найдено: С, 54,93; Н, 5,05; Ν, 9,94. 0ι3Η14012Ν2Ο требует С, 54,75; Н, 4,95; Ν, 9,82%. Пример 4. [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 470 мг; 11,8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразола (3 г; 10,5 ммоль; пример 3) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 5 мин, за это время выделяли водород, а затем добавляли бромацетонитрил (0,81 мл; 11,6 ммоль). Желтый раствор становился темно-коричневым, и образовывался осадок. Добавляли дополнительно безводный Ν,Νдиметилформамид (5 мл) для поддержания растворения, и через 45 мин реакционную смесь гасили посредством добавления воды (1 мл). Смесь распределяли между водой (150 мл) и диэтиловым эфиром (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по
- 14007184 средством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением соединения, указанного в заголовке (3,2 г) в виде желтого порошка, т.р.=70-72°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,14 (6Н, т), 2,38 (2Н, ц), 2,56 (2Н, ц), 4,92 (2Н, в), 6,75 (2Н, в), 7,00 (1Н, в).
Микроанализ: Найдено: С, 55,43; Н, 4,69; Ν, 12,71. С^Н^СБИзО требует С, 55,57; Н, 4,60; Ν, 12,96%.
Пример 5. 5-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-Гил]метил}-1Н-пиразол-3-ол.
Смесь эфира (120 мг; 0,29 ммоль) по получению 3, гидразингидрата (16 мг; 0,29 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали и нагревали при 60°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное белое твердое вещество перемешивали в этилацетате и затем собирали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=142-144°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ): δ=0,89 (ЗН, ΐ), 0,99 (ЗН, ΐ), 2,26 (2Н, ц), 2,45 (2Н, ц), 5,01 (2Н, в), 5,19 (1Н, в), 6,88 (2Н, в), 7,21 (1Н, в).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [М-Н+] 379.
Микроанализ: Найдено: С, 55,39; Н, 4,72; Ν, 14,69. СиН^СЦ^СЕ требует С, 53,56; Н, 4,76; Ν, 14,69%.
Пример 6. 6-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-Гил]метил}-2-метил-4(ЗН)-пиримидинон.
Смесь эфира (140 мг; 0,34 ммоль) по получению 3, гидрохлорида ацетамидина (95 мг; 1,0 ммоль), этоксида натрия (68 мг; 1,0 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали и нагревали при 70°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены (100 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,10 (ЗН, ΐ), 1,19 (ЗН, ΐ), 2,48 (7Н, ш), 5,08 (2Н, в), 5,72 (1Н, в), 6,82 (2Н, в), 7,03 (1Н, в).
ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 407.
Пример 7. 2-Амино-6-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-Гил]метил}-4(ЗН)-пиримидинон.
Смесь эфира (150 мг; 0,365 ммоль) из получения 3, гидрохлорида гуанидина (104 мг; 1,08 ммоль) и этоксида натрия (73 мг; 1,08 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали и нагревали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (30 мг), пт.р.=238-240°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ): δ=0,91 (ЗН, 1), 0,99 (ЗН, 1), 2,29 (2Н, ς), 2,44 (2Н, ς), 4,75 (1Н, з), 4,81 (2Н, з), 6,58 (2Н, Ьг.з), 6,87 (2Н, з), 7,22 (1Н, з).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 408.
Пример 8. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]-Ν-гидроксиэтанимидамид.
Гидрохлорид гидроксиламина (1,1 г; 15,8 ммоль) и карбонат калия (2,1 г; 15,2 ммоль) добавляли к суспензии нитрила (1 г; 3,1 ммоль) по примеру 4 в смеси метанола (25 мл) и воды (10 мл), которую затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения смесь экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,1 г), пт.р.=128-130°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОзСЮ): δ=1,10 (6Н, ш), 2,40 (2Н, ς), 2,60 (2Н, ς), 4,65 (2Н,з), 6,90 (2Н, з), 7,10 (1Н, 8).
ЫГМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН ] 357.
Пример 9. Метил- [4-(3,5 -дихлорф енокси)- 3,5 -диэтил-1 Н-пир азол-1 -ил] ацетат.
Метилбромацетат (984 мкл; 10 ммоль) и затем гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 801 мг; 20,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола (2,6 г; 9,12 ммоль) по примеру 3 в безводном Ν,Ν'-диметилформамиде (25 мл) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С добавляли воду со льдом (100 мл) и смесь экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (20:80, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (780 мг), в виде желтого масла, которое частично кристаллизовалось при выдерживании.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (6Н, ш), 2,44 (4Н, ш), 3,78 (ЗН, з), 4,80 (2Н, з), 6,69 (2Н, з), 6,99 (1Н, 8).
ЫГМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 357.
Пример 10. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетамид.
- 16007184 ,Γ-Карбонилди имидазол (71 мг; 0,44 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты (125 мг; 0,36 ммоль) по получению 4 в безводном Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Концентрированный водный аммиак (4=0,880 г/см3; приблизительно 0,1 мл; приблизительно 1,8 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (60 мг), т.р.=164-166°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,15 (6Н, т), 2,50 (4Н, т), 4,70 (2Н, з), 5,50 (1Н, Ъг.з), 6,21 (1Н, Ъг.з), 6,78 (2Н, з), 7,04 (1Н, з).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 342.
Пример 11. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетогидразид.
Гидразингидрат (520 мкл; 10,9 ммоль) добавляли к раствору эфира (780 мг; 2,18 ммоль) по примеру 9 в этаноле (25 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения осадок собирали посредством фильтрации и промывали эфиром (50 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (550 г), в виде белого твердого вещества, т.р. >250°С.
'Н ЯМР (300 МГц, (/Ό3ΟΏ): δ=1,10 (6Н, т), 2,39 (2Н, ц), 2,55 (2Н, ц), 4,72 (2Н, з), 6,93 (2Н, з), 7,09 (1Н, 8).
ΕΚΜδ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 357.
Пример 12. 5-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он.
Перемешиваемый раствор гидразида (275 мг; 0,77 ммоль) по примеру 11 и 1,1'-карбонилдиимидазол (187 мг; 1,16 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и промывали водой (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (112 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=138-142°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13): δ=1,10 (6Н, ш), 2,40 (2Н, ц), 2,55 (2Н, ц), 5,07 (2Н, з), 6,76 (2Н, з), 6,98 (1Н, з), 10,45 (1Н, Ъг. з).
ΕΚΜδ (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 383.
Пример 13. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин.
- 17007184
Смесь пиразола (390 мг; 1,37 ммоль) по примеру 3 и гидрохлорида хлорэтиламина (238 мг; 2,05 ммоль) перемешивали и нагревали при 150°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (244 мг), в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,09 (6Н, ш), 2,41 (2Н, ς), 2,52 (2Н, ς), 3,18 (2Н, 1), 4,02 (2Н, 1), 6,78 (2Н, з), 6,99 (1Н, з).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 330.
Микроанализ: Найдено: С, 52,28; Н, 5,70; Ν, 11,75. СхзН^СШзОНгО требует С, 52,03; Н, 6,11; Ν, 12,14%.
Пример 14. 3-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-Гил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ол.
Этилхлороформиат (0,30 мл; 3,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору амидоксима по примеру 8 (500 мг; 1,39 ммоль) в пиридине (8 мл) при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси воды (4 мл), тетрагидрофурана (4 мл) и 1М водного раствора гидроксида натрия (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 дней. Полученный раствор разбавляли 2М водной соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в смеси тетрагидрофурана (1 мл) и 1М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученный раствор разбавляли 2М соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (113 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=94-96°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,14 (т, 6Н), 2,56 (т, 4Н), 5,06 (з, 2Н), 6,75 (з, 2Н), 7,03 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [М-(Н+)] 381.
Пример 15. 5-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-1 -ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-амин.
Цианбромид (49 мг; 0,462 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гидразида по примеру 11 (150 мг; 0,420 ммоль) в этаноле (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч. После, охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (98:1,75:0,25, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (71 мг), в виде белого порошка, т.р.=226-228°С.
- 18 007184 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ=1,00 (ш, 6Н), 2,29 (ш, 2Н), 2,55 (ш, 2Н), 5,34 (з, 2Н), 6,90 (з, 2Н), 7,07 (8, 2Н), 7,24 (8, 1Н).
ЕКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 382.
Микроанализ: Найдено: С, 49,82; Н, 4,52; Ν, 17,81. С16Н17С12Н5О2-0,25Н2О требует С, 49,69; Н, 4,56; Ν, 18,11%.
Пример 16.Ν-{2-[4-(3,5 -Дихлорфенокси)-3,5 -диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]этил } -2-метоксиацетамид.
Раствор пиразола по примеру 13 (53 мг; 0,161 ммоль), гидрохлорид 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимида (34 мг; 0,178 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (22 мг; 0,178 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метоксиуксусной кислоты (14,2 мкл; 0,178 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и затем концентрировали в потоке азота до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (54 мг), в виде коричневого твердого вещества, ш.р.=75-76°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,08 (ί, ЗН), 1,18 (1, ЗН), 2,42 (ς, 2Н), 2,52 (ς, 2Н), 3,39 (з, ЗН), 3,75 (ш, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 4,13 (1, 2Н), 6,79 (з, 2Н), 6,99 (з, 1Н), 7,21 (Ьг.з, 1Н).
ЕКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 400; ш/ζ [М-(Н+)] 398.
Микроанализ: Найдено: С, 54,09; Н, 5,79; Ν, 10,39. ϋι8Η23α2Ν3Ο3 требует С, 54,01; Н, 5,79; Ν, 10,50%.
Примеры 17 и 18.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 16, используя соответствующую кислоту в качестве исходного материала и пиразол по примеру 13.
№ Примера К шмз (термораспыление) Аналитические данные
17 9 т/ζ [МН+] 433 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.06 (1, ЗН). 1.18 ((, ЗН), 2.44 (η. 2Н), 2.52 (η, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 4.24 (ί, 2Н), 6.79 (з, 2Н), 6.99 (ε. 1Н), 7.40 (т. 1Н), 7.82 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н), 8.52 (Ьг.з, 2Н), 8.55 (т, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 57.01; Н, 5.08; Ν, 11.94. С^НггСЦЩОг требует С, 58.21; Н, 5.12; Ν, 12.03%.
18 9 т/ζ [МН+] 434 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ - 1.08 (ί, ЗН), 1.18 (1, ЗН), 2.42 (ч, 2Н), 2.52 (η, 2Н), 3.96 (т, 2Н). 4.24 (1, 2Н). 6.79 (ε. 2Н), 7.01 (з, 1Н), 8.22 (Ьг.з, 1Н). 8.54 (8, 1Н). 8.78 (8, 1Н), 9.40 (з, 1Н).
- 19007184
Пример 19. 3-{[3,5-Диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
Смесь хлоркетона по получению 2 (243 мг; 1,50 ммоль), 3-цианофенола (155 мг; 1,50 ммоль), карбоната цезия (488 мг; 1,50 ммоль) и ацетона (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Масло растворяли в этаноле (10 мл), добавляли гидроксиэтилгидразин (114 мг; 1,50 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане (10 мл) промывали 2М водной соляной кислотой (5 мл) и водой (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (ш, 6Н), 2,40 (ς, 2Н), 2,50 (ς, 2Н), 3,68 (Ьг.з, 1Н), 4,07 (ш, 4Н), 7,12 (δ, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 7,28 (ά, 2Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 286; т/ζ [ММ ] 308.
Примеры с 20 по 38.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 19, используя соответствующие фенолы и хлоркетон по получению 2.
№ Примера! К4 1_РМ5 (электрораспыление) Аналитические данные
20 N || нас у СН, т/ζ [МН+] 314. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 0.99 (ί, ЗН), 1.09 (ί, ЗН), 2.18 (8, 6Н), 2.25 (ц, 2Н), 2.40 (ц, 2Н), 3.78 (Ьг.з, 1Н), 4.00 (т, 4Н), 7.34 (в, 2Н).
21 Н II ° I т/ζ [МН+] 320. ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ =1.10 (т, 6Н), 2.40 (ц, 2Н), 2.53 (ц, 2Н), 3.56 (Ьг.з, 1Н). 4.04 (т, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.80 (6, 1Н). 7.44 (6, 1 Н), 7.72 (з, 1 Н). Точная масса: Найдено: 320.1165 [МН+]; С18Н18С1Нз02 требует 320.1161 [МН+].
22 Р т/ζ [МН+] 304. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (т, 6Н), 2.39 (ς, 2Н), 2.50 (ς, 2Н), 4.60 (т, 4Н), 7.05 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н).
-20007184
23 С| 41 т/ζ [МН'] 295. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 (т. 6Н), 2.41 (т, 2Н), 2.51 (т, 2Н), 3.78 (Ьг.8, 1Н), 4.06 (т, 4Н), 6.81 (т, 2Н), 7.21 (т, 2Н). Микроанализ: Найдено: С, 60.88; Н, 6.49; Ν, 9.40. СщНщСЖОа требует С, 61.12; Н, 6.50; Ν, 9.50%.
24 т/ζ [МН*] 295. ’н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.09 (1, ЗН), 1.14 (1, ЗН), 2.41 (η, 2Н), 2.52 (ц, 2Н), 3.79 (Ьг.8, 1Н), 4.05 (т, 4Н), 6.78 (0, 1Н), 6.88 (а, 1Н), 6.98 (8, 1Н), 7.19 (1, 1Н).
25 ?..... т/ζ [МН*] 295. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13): б = 1.08 (1, ЗН), 1.15 ((, ЗН). 2.44 (я, 2Н), 2.54 (я. 2Н), 4.02 (т, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 6.69 (8, 1Н), 6.94 (1, 1Н), 7.10 (1, 1Н), 7.40 (ό, 1Н).
26 т/ζ [МН+] 329. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ = 1.01 ((, ЗН), 1.10 (1, ЗН), 2.38 (Я, 2Н), 2.49 (я, 2Н), 3.84 (Ьг.8, 1Н), 3.99 (т, 4Н), 7.01 (1, 1Н), 7.30 (ό, 2Н). Точная масса: Найдено: 329.0822 [ΜΗ*]; Οΐ5ΗιβΟΙ2Ν202 требует 329.0818 [МН*].
27 у т/ζ [М-(Н*)] 328. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 (1, ЗН), 1.14 (1, ЗН), 2.41 (я, 2Н), 2.51 (я, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 6.60 (8, 1Н), 7.04(1, 1Н), 7.10(1, 1Н).
28 т/ζ [МН*] 329. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13): δ = 1.08 (1, ЗН), 1.14 (1, ЗН), 2.41 (я, 2Н), 2.51 (я, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.62 (ά, 1Н), 7.09 (ά, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 54.66; Н, 5.54; Ν, 8.12. Ο15Η18ΟΙ2Ν2Ο2требует С, 54.72; Н, 5.51; N,8.51%.
29 т/ζ [МН+] 279. ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (1, ЗН), 1.14 ((, ЗН), 2.44 (я, 2Н), 2.55 (я, 2Н), 3.79 (Ьг.8, 1Н), 4.06 (т, 4Н), 6.71 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н).
30 у т/ζ [МН*] 279. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 ((, ЗН), 1.12 ((, ЗН), 2.43 (η, 2Н), 2.52 (я, 2Н), 3.78 (Ьг.8, 1 Н), 4.04 (т, 4Н), 6.59 (т, 1 Н), 6.75 (т, 2Н), 7.20 (т, 2Н).
31 т...... т/ζ [МН*] 289. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС|3): δ = 1.10 ((, ЗН), 1.17 (1, ЗН), 2.25 (к, 6Н). 2.42 (я, 2Н), 2.52 (я. 2Н), 3.90 (Ьг.8, 1Н), 4.05 (т, 4Н), 6.49 (а, 2Н), 6.62 (з, 1Н).
-21 007184
32 Р т/ζ [МН*] 293. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.09 (1, ЗН), 1.14 (1, ЗН), 2.22 (з, ЗН), 2.42 (ч. 2Н), 2.31 (ς, 2Н), 3.83 (Ьг.8, 1Н), 4.03 (т, 4Н), 6.60 (т, 1Н). 6.70 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н).
33 т/ζ [МН+] 329. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.11 (1. ЗН), 1.17 (1, ЗН), 2.42 (ч, 2Н), 2.54 (ч, 2Н), 4.06 (т, 4Н), 6.69 (8, 1Н), 6.94 (О, 1Н), 7.34 (ά, 1Н). Микроанализ' Найдено: С, 54.84; Н, 5.67; Ν( 8.48. Ο15Η16α2Ν2Ο2 требует С. 54.72; Н, 5.51; N. 8.51%.
34 т/ζ [МН+] 297. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ = 1.09 (3, ЗН), 1.12 (1, ЗН), 2.42 (η, 2Н), 2.50 (ч. 2Н), 3.68 (Ьг.8, 1Н), 4.01 (гл, 4Н), 6.47 (т, 1Н), 6.77 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 60.57; Н, 6.23; Ν, 9.52. 0ι5Η18Ρ2Ν2Ο2 требует С, 60.80; Н, 6.12; Ν, 9.45%.
35 С1 ф- т/ζ [МН+] 329. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.08 (1, ЗН), 1.12 (1, ЗН), 2.41 (ч, 2Н), 2.51 (ч. 2Н), 3.73 (Ьг.з, 1Н), 4.08 (гл, 4Н), 6.75 (ά, 1Н), 6.98 (8, 1Н). 7.31 (ά, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 54.70; Н, 5.54; Ν, 8.50. 015Η1β0Ι2Ν2Ο2 требует С, 54.72; Н. 5.51; Ν, 8.51%.
36 Ари т/ζ [МН+] 297. ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б = 1.08 (ί, ЗН), 1.12 ((, ЗН), 2.49 (ч, 2Н), 2.60 (ч, 2Н), 3.81 (Ьг.8, 1 Н), 3.99 (т, 4Н), 6.91 (т,2Н), 6.99 (т, 1Н).
37 М/ζ [МН+] 297. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.09 (1, ЗН), 1.15 (1, ЗН), 2.45 (Ч. 2Н), 2.55 (р, 2Н), 3.70 (Ьг.в, 1Н), 4.06 (т, 4Н), 6.46 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н).
38 у М/ζ [МН+] 297. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.08 (1, ЗН), 1.14 ((, ЗН), 2.41 (ч, 2Н), 2.53 (ч, 2Н), 3.72 (Ьг.з, 1Н), 4.05 (т, 4Н), 6.43 (т,ЗН).
Пример 39. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-!-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 34 мг; 0,850 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразола по примеру 3 (200 мг; 0,701 ммоль) и метоксиэтилбромида (117 мг; 0,850 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, за это время выделяли водород, а желтый раствор становился темно-коричневым. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), а затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:диэтиловый эфир (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (140 мг), в виде бесцветного масла.
-22007184 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1з): 8=1,09-1,15 (ш, 6Н), 2,41-2,49 (ц, 2Н), 2,51-2,57 (ц, 2Н), 3,34 (8, ЗН), 3,743,78 (ΐ, 2Н), 4,15-4,17 (ΐ, 2Н), 6,81 (δ, 2Н), 7,01 (δ, 1Н).
ЬКМ§ (термораспыление): т/ζ [МН+] 343.
Микроанализ: Найдено: С, 56,25; Н, 5,94; Ν, 7,95. СкДгоСЖОг требует С, 55,99; Н, 5,87; Ν, 8,16%. Примеры 40 и 41. Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 39, используя соответствующие галогениды и пиразол по примеру 3.
№ Примера К2 1.КМ8 (термораспыление) Аналитические данные
40 т/ζ [МН*]329. 'Н ЯМР (300 МГц, ΟΰΟΙ3): δ = 1.13 - 1.18 (т, 6Н), 2.45 (ц, 2Н), 2.60 (ς, 2Н), 3.37 (з, ЗН), 5.34 (з, 2Н), 6.80 (з, 2Н), 7.02 (з, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 54.72; Н, 5.46; Ν, 8.40. Ο15Η18ΟΙ2Ν2Ο2 требует С, 54.72; Н, 5.51; Ν, 8.51%.
41 сн, I т/ζ [МН+] 299. 1Н ЯМР (300 МГц, С0С1з): δ = 1.15 (т, 6Н), 2.48 (т, 4Н), 3.79 (з, ЗН), 6.82 (з, 2Н), 7.01 (з, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 56.08; Н, 5.37; Ν, 9.29. Ο14ΗιβΟΙ2Ν2Ο требует С, 56.20; Н, 5.39; Ν, 9.36%.
Пример 42. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол.
Раствор енамина по получению 6 (2,88 г; 10,0 ммоль) и гидразингидрата (0,49 мл; 10,0 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения добавляли дополнительно гидразингидрат (0,49 мл; 10,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан:этилацетат (80:20, по объему), а затем циклогексан:этилацетат (60:40, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (620 мг), в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,23 (1, ЗН), 2,66 (ц, 2Н), 6,87 (δ, 2Н), 7,02 (δ, 1Н), 7,40 (δ, 1Н).
ЬКМ§ (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 257; ш/ζ [М-(Н+)] 255.
Пример 43. 4-{2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}морфолин.
-23 007184
Тетроксид осмия (1,00 мл 2,5%-ного раствора (мае./об.) в трет-бутаноле) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 64 (3,00 г; 9,23 ммоль) и перйодата натрия (4,93 г; 23,1 ммоль) в ацетоне (90 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре. Через 5 мин образовывался белый осадок и суспензию перемешивали в течение еще 3 ч. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением промежуточного альдегида. Аликвоту альдегида (100 мг; 0,305 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли морфолин (30 мг; 0,344 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (17,1 мкл; 0,305 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин триацетоксиборогидрид натрия (95 мг; 0,451 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Спустя это время, полученную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали 2М водным раствором гидроксида натрия (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (125 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,06 (ш, 6Н), 2,12 (ш, 8Н), 2,75 (ί, 2Н), 3,64 (ш, 4Н), 4,04 (ί, 2Н), 6,73 (δ, 2Н), 6,95 (з, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 398.
Микроанализ: Найдено: С, 57,18; Н, 6,31; Ν, 10,36. С19Н25СШзО2 требует С, 57,29; Н, 6,33; Ν, 10,55%. Примеры с 44 по 49.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 43, используя соответствующий амин в качестве исходного материала и пиразол по примеру 64.
№ Примера К шмз (термораспыление) Аналитические данные
44 н т/ζ [МН+] 386. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСИ): δ = 1.09 -1.17 (т, 6Н), 2.40 2.47 (д, 2Н), 2.50 - 2.56 (η, 2Н), 2.80 - 2.82 (ΐ, 2Н), 3.07 3.11 (1, 2Н), 3.36 (з, ЗН), 3.47 - 3.51 (ΐ, 2Н), 4.09 - 4.11 ((, 2Н), 6.81 (з, 2Н), 7.01 (&, 1Н).
45 '—' снэ т/ζ [МН+] 439. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 1.04 (т, 6Н), 2.00 (з, ЗН), 2.38 (т, 6Н), 2.44 (η, 2Н), 2.77 (ц, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 6.71 (8, 2Н), 6.92 (з, 1Н).
46 / т/ζ [МН4] 356. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 1.05 (т, 6Н), 2.23 (з, 6Н), 2.38 (ц, 2Н), 2.45 (ц, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 6.75 (з, 2Н), 6.95 (з, 1Н).
-24007184
47 ™/ζ[ΜΗ+]413. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.08 (т, 6Н), 1.59 (Ьг.з, 1Н), 1.91 (8. ЗН), 2.38 (ц, 2Н), 2.48 (ц, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.99 (т, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 6.09 (Ьг.з, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 6.95 (й, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 54.86; Н, 6.32; Ν, 13.33. 019Η260ΐ2Ν4θ2 требует С, 55.21; Н, 6.34; Ν, 13.55%. т.р. = 69 70°С.
48 н т/ζ [МН+] 342. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС|3): δ = 1.08 (т, 7Н), 2.39 (т, 2Н), 2.42 (5, ЗН), 2.49 (ц, 2Н), 3.00 (гл, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 6.78 (8.2Н), 6.96 (5, 1Н).
49 ηη/ζ[ΜΗ+]412. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б = 1.05 (т, 6Н), 1.49 (т, 1Н), 1.81 (т, 4Н), 2.42 (ц, 2Н), 2.52 (ц, 2Н). 2.64 (т, 2Н), 3.08 (1, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 6.78 (з, 2Н), 6.98 (5, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 57.78; Н, 6.68; Ν, 9.90. Ο20Η27ΟΙ2Ν3Ο2 требуете, 58.13; Н, 6.61; Ν, 10.17%.
Пример 50. 3-{ [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}морфолин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 37 мг; 0,925 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору мезилата по получению 11 (273 мг; 0,925 ммоль) и пиразола по примеру 3 (220 мг; 0,772 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч, за это время желтый раствор становился темно-коричневым. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в этилацетате (20 мл) промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Масло растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали 1М водной соляной кислотой (2x5 мл). Объединенные водные фазы нейтрализовали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,15 (ш, 6Н), 2,41 (ς, 2Н), 2,51 (ς, 2Н), 2,89 (ш, 2Н), 3,30 (ш, 2Н), 3,58 (ш, 1Н), 3,78 (ш, 2Н), 3,87 (ά, 2Н), 6,88 (§, 2Н), 7,00 (1Н, §).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 384.
Пример 51. 1-(3-Азетидинил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол.
-25007184
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 30 мг; 0,750 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 3 (200 мг; 0,702 ммоль) и 1-бензгидрил-З-азетидинилметансульфоната (222 мг; 0,702 ммоль) (см. I. Ог§. Сйет., 1972, 37, 3953) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (30 мл) и водную смесь экстрагировали эфиром (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением промежуточного соединения (60 мг) в виде желтого масла. Масло растворяли в дихлорметане (5 мл), и добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (20 мкл; 0,182 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в метаноле (5 мл) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (17 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,08 (1, ЗН), 1,16 (1, ЗН), 2,48 (ш, 4Н), 3,87 (1, 2Н), 4,40 (1, 2Н), 5,07 (ς, 1Н), 6,79 (8, 2Н), 7,01 (ш, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 340.
Пример 52. 7-(3,5-Дихлорфенокси)-6-этил-2,3-дигидропиразоло[5,1 -Ь][ 1,3]оксазол.
Трифлат по получению 15 (282 мг; 0,500 ммоль), трибутилвинилолово (175 мкл; 0,600 ммоль), дибензилиденацетон палладия (23 мг; 0,025 ммоль), трифениларсин (12 мг; 0,040 ммоль) и хлорид лития (64 мг; 1,50 ммоль) нагревали в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при 80°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,16 (1, ЗН), 2,45 (ς, 2Н), 4,29 (1, 2Н), 5,03 (1, 2Н), 6,89 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н). ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 299.
Пример 53. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-пиразол.
Смесь 3-хлор-2,4-пентандиона (5,00 г; 37,0 ммоль), 3,5-дихлорфенола (6,03 г; 37,0 ммоль), карбоната цезия (12,0 г; 37,0 ммоль) и ацетона (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение растворяли в этаноле (30 мл) и добавляли гидразингидрат (1,85 г; 37,0 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (30:70, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3,00 г), в виде желтого масла, которое застывало при выдерживании до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество, ш.р.=85-87°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,14 (з, 6Н), 5,24 (Ьг.з, 1Н), 6,81 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 257.
-26007184
Микроанализ: Найдено: С, 49,58; Н, 4,06; Ν, 11,05. СпНюСУМгООДНгО требует С, 49,98; Н, 4,12; Ν, 10,60%.
Пример 54. 1-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]-2-пропанол.
Тетроксид осмия (1,00 мл 2,5%-ного раствора (мае./об.) в трет-бутаноле) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 64 (3,00 г; 9,23 ммоль) и перйодата натрия (4,93 г; 23,1 ммоль) в ацетоне (90 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре. Через 5 мин образовывался белый осадок и суспензию перемешивали в течение еще 3 ч. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного альдегида. Аликвоту альдегида (250 мг; 0,765 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и хранили в атмосфере азота. В отдельную колбу к перемешиваемому раствору метилмагнийбромида (0,51 мл, ЗМ раствора в эфире; 1,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли безводный трихлорид церия (377 мг; 1,53 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и по каплям добавляли альдегид в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 12 ч и затем реакционную смесь гасили 1М водной уксусной кислотой при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (70:30, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (30 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,05 (1, ЗН), 1,10 (1, ЗН), 1,21 (ά, 2Н), 2,40 (ц, 2Н), 2,47 (ц, 2Н), 3,79 (άά, 1Н), 3,97 (άά, 1Н), 4,24 (§, 1Н), 6,76 (§, 2Н), 6,98 (§, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 343.
Пример 55. 2-{2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этокси}этанамин.
ΝΗ,
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 24 мг; 0,600 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 2 (100 мг; 0,303 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли гидрохлорид 2хлорэтиламина (53 мг; 0,455 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли дополнительно гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 24 мг; 0,600 ммоль) и гидрохлорид 2хлорэтиламина (53 мг; 0,455 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (5 мл) и экстрагировали эфиром (10 мл). Органический слой промывали 2М водной соляной кислотой (30 мл). Кислоту нейтрализовали твердым карбонатом натрия и экстрагировали эфиром (3x20 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,19 (ш, 6Н), 2,42 (ц, 2Н), 2,58 (ц, 2Н), 2,80 (1, 2Н), 3,38 (1, 2Н), 3,81 (1,2Н), 4,18 (1, 2Н), 6,78 (§, 2Н), 7,02 (§, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 372.
-27007184
Пример 56.4-( [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-пиразол-5-ил]метил}морфолин.
Морфолин (140 мкл; 1,59 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 8 (200 мг; 0,531 ммоль) в изопропаноле (4 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,13 (§, ЗН), 2,42 (ш, 4Н), 3,38 (δ, 2Н), 3,64 (ш, 4Н), 6,79 (δ, 2Н), 7,02 (§, 1Н). ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 342.
Пример 57. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-5-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н-пиразол.
N
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 32 мг; 0,800 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метилимидазола (65 мг; 0,800 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли бромид по получению 8 (100 мг; 0,261 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления 1М водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в этилацетате (20 мл) промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол:аммиак (95:4,5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг), в виде бесцветного масла.
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=2,14 (§, ЗН), 2,35 (§, ЗН), 4,89 (δ, 2Н), 6,68 (δ, 2Н), 6,78 (δ, 1Н), 6,82 (§, 1Н), 7,03 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 337.
Пример 5 8. 2- [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-этил-5-метокси-1 Н-пиразол-1 -ил]этанол.
Трифлат по получению 15 (282 мг; 0,500 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и 1,Гбис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)хлорид (18 мг; 0,025 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в атмосфере монооксида углерода (345 кПа; 50 ф/кв.дюйм) в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Масло растворяли в смеси тетрагидрофурана (0,5 мл), ледяной уксусной кислоты (1,0 мл) и воды (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли в потоке азота до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:ацетонитрил (95:5, по объему) и затем смесью дихлорметан: ацетонитрил (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг), в виде бесцветного масла.
-28007184 2Н ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ=1,13 (1, ЗН), 2,41 (ς, 2Н), 3,44 (Ьг.8, 1Н), 3,94 (δ, ЗН), 4,23 (ш, 4Н), 6,87 (δ, 2Н), 7,09 (δ, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 331.
Пример 59. 1-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол.
Суспензию бромида по получению 8 (100 мг; 0,264 ммоль), 1,2,4-триазола (92 мг; 1,32 ммоль) и карбоната натрия (140 мг; 1,32 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось прозрачное масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4,5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,16 (δ, ЗН), 5,25 (δ, 2Н), 6,70 (δ, 2Н), 7,04 (δ, 1Н),7,89 (δ, ΙΗ), 8,04 (δ, ΙΗ). ΓΚΜ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 324.
Пример 60. 3-[((3,5-Диэтил)-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
Гидразингидрат (153 мкл; 3,14 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 9 (771 мг; 3,14 ммоль) в этаноле (16 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (75:25, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (712 мг), в виде желтого твердого вещества, т.р =81-84°С.
^ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,15 (1, 6Н), 2,47 (ς, 4Н), 7,11 (т, 2Н), 7,24 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 242.
Микроанализ: Найдено: С, 69,03; Н, 6,43; Ν, 17,20. С14Н15Н3О30,13Н2О требует С, 69,02; Н, 6,31; Ν, 17,25%. Пример 61. 3-{[1-(2-Аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
Пиразол по примеру 60 (200 мг; 0,829 ммоль) и гидрохлорид 2-хлорэтиламина (144 мг; 1,24 ммоль) нагревали в виде расплава при 150°С в течение 17 ч. После охлаждения твердое вещество растворяли в насыщенном водном гидрокарбонате натрия (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали 2М водной соляной кислотой (20 мл), и водный слой нейтрализовали твердым карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалась оранжевая смола. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (90:10), затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (124 мг), в виде бледно-желтого масла.
-29007184 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ=1,11 (ш, 6Н), 2,41 (ς, 2Н), 2,52 (ς, 2Н), 3,18 (ί, 2Н), 4,04 (ί, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 285.
Пример 62. 2-[4-(3-Цианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1 -ил]ацетамид.
Насыщенный раствор аммиака в метаноле (2,3 мл) добавляли к эфиру по примеру 63 (75 мг; 0,229 ммоль) в одном флаконе при комнатной температуре, затем флакон герметично закрывали и нагревали до 75°С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось пастообразное твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (49 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=159-160°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (ΐ, ЗН), 1,17 (ΐ, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 2,53 (ς, 2Н), 4,69 (з, 2Н), 5,44 (Ъг.8, 1Н), 6,22 (Ъг.8, 1Н), 7,14 (ш, 2Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,40 (ΐ, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 299.
Микроанализ: Найдено: С, 64,20; Н, 6,12; Ν, 18,79. Οι6Η18Ν4Ο2 требует С, 64,41; Н, 6,08; Ν, 18,78%. Пример 63. Этил-[4-(3-цианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетат.
Х^-СНз
Раствор этилгидразиноацетата (88 мг; 0,571 ммоль) в этаноле (2,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 9 (140 мг; 0,571 ммоль) и триэтиламина (88 мкл; 0,628 мл) в этаноле (1,0 мл) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаж дения смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (75:25, по объему), а затем этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке (131 мг), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,08 (ш, 6Н), 1,25 (ΐ, ЗН), 2,40 (ш, 4Н), 4,20 (ς, 2Н), 4,77 (з, 2Н), 7,12 (ш, 2Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,34 (ΐ, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 328.
Пример 64. 1-Аллил-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 770 мг; 19,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору аллилбромида (1,70 мл; 19,2 ммоль) и пиразола по примеру 3 (5,00 г; 17,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (100 мл) и водную фазу экстрагировали эфиром (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали во
-30007184 дой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,00 мг), в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (ш, 6Н), 2,46 (ш, 4Н), 4,65 (ά, 2Н), 5,04 (б, 1Н), 5,22 (б, 1Н), 5,99 (ш, 1Н), 6,79 (8, 2Н), 6,99 (δ, 1Н).
ЬКМ§ (термораспыление): ш/ζ [МН+] 325.
Пример 65. Ν-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-М-(4-метоксибензил)амин.
4-Метоксибензиламин (0,104 мл; 0,800 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 8 (100 мг; 0,265 ммоль) в изопропаноле (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл), промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (5 мл) и водой (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,13 (8, ЗН), 3,68 (δ, 2Н), 3,71 (з, 2Н), 3,80 (з, ЗН), 6,83 (ш, 4Н), 7,03 (δ, 1Н), 7,17 (ш, 2Н).
ЬКМ§ (термораспыление): ш/ζ [МН+] 392.
Примеры с 66 по 75.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 65, используя соответствующий амин в качестве исходного материала и бромид по получению 8.
-31 007184
№ Примера К ькмз (термораспыление) Аналитические данные
66 т/ζ [МН*1 326. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0.09 (т, 2Н), 0.49 (ц, 2Н), 0.90 (т, 1Н), 2.34 (а, ЗН), 2.47 (ά, 2Н), 3.73 (а, 2Н), 6.82 (а. 2НГ 7.03 (а. 1 Н)
67 сн, / 3 Ν\ сн3 т/ζ [МН+] 300. 1Н ЯМР (400 МГц, СЩС1з): δ = 2.08 (а, ЗН), 2.20 (а, 6Н), 3.31 (а, 2Н), 6.76 (а, 2Н), 6.97 (а, 1 Н).
68 сн, / 3 т/ζ [МН+] 286. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.12 (а, ЗН), 2.42 (а, ЗН), 3.65 (а, 2Н), 6.80 (а, 2Н), 7.02 (а, 1Н).
69 г~\ __/Ν—СН3 т/ζ [МН*] 355. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС1з)·. δ = 2.08 (а. ЗН), 2.22 (а, ЗН), 2.31 (т, 8Н), 3.36 (а, 2Н), 6.76 (а, 2Н), 6.97 (а, 1Н).
70 -сн '—' νη2 т/ζ [МН*] 385. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.50 (т. 2Н), 1.60 (т, 2Н), 1.90 (т, 4Н), 2.41 (т, 2Н). 3.25 (в, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 5.52 (з, 1Н), 5.80 (а, 1Н), 6.67 (в, 2Н), 6.86 (а, 1Н).
71 ГР β о-сн3 т/ζ [МН*] 330. 1Н ЯМР (400 МГц, СЮС1з): δ = 2.08 (а, ЗН), 2.74 (т, 2Н), 3.30 (а, ЗН), 3.44 (т, 2Н), 3.68 (а, 2Н), 6.76 (а, 2Н), 6.98 (а. 1Н).
72 /—\ /° -N N—ф \' СНЭ т/ζ [МН*] 383. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ = 2.02 (а, ЗН), 2.10 (а, ЗН), 2.38 (т, 4Н), 3.34 (т, 2Н), 3.38 (а, 2Н), 3.51 (т, 2Н), 6.76 (в, 2Н), 6.98 (а, 1Н).
73 -кХ т/ζ [МН*] 357. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ = 1.92 (а, ЗН), 2.09 (а, ЗН), 2.70 (т, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 3.65 (в, 2Н), 6.01 (а, 1Н), 6.76 (з, 2Н), 6.99 (з, 1Н).
74 Э-у. н,с т/ζ [МН*] 397. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.30 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 1.92 (з, ЗН), 2.09 (т, 5Н), 2.70 (т, 2Н), 3.34 (а, 2Н), 3.71 (т, 1Н), 6.76 (з, 2Н), 6.98 (а, 1Н).
75 —г/ о—сн3 т/ζ [МН*] 370. 1Н ЯМР (300 МГц, СГЭС13): δ = 1.60 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.13 (а, ЗН), 2.20 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 3.22 (т, 1Н), 3.33 (з, ЗН), 3.39 (з, 2Н), 6.81 (а, 2Н), 7.03 (з, 1Н).
Пример 76. 3-Хлор-5-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
Гидразингидрат (1,10 мл; 21,9 моль) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 16 (5,50 г; 21,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (22 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан:этилацетат (85:15, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (4,80 г), в виде желтого твердого вещества, ш.р.= 136-140°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,09 (8, 6Н), 7,02 (ш, 1Н), 7,10 (ш, 1Н), 7,25 (ш, 1Н).
ЫГМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 248.
Микроанализ: Найдено: С, 57,91; Н, 4,03; Ν, 16,79. С12Н10М3ОС1 требует С, 58,19; Н, 4,07; Ν, 16,97%.
Пример 77. 3-{[5-(Аминометил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил.
-32007184
Бромид по получению 8 (300 мг; 0,800 ммоль) добавляли к насыщенному раствору аммиака в изопропаноле (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное желтое масло растворяли в дихлорметане (50 мл). Дихлорметановый раствор промывали 1М водным раствором карбоната натрия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (220 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 6=2,14 (§, ЗН), 3,79 (δ, 2Н), 7,08 (1Н, §), 7,16 (1Н, §), 7,31 (1Н, §).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 263.
Пример 78. 3-Хлор-5-{[3-метил-5-(1-пиперазинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
трет-Бутил-1-пиперазинкарбоксилат (1,17 г; 6,30 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 18 (500 мг; 1,40 ммоль) в изопропаноле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в дихлорметане (100 мл) и полученный раствор промывали 1М водным карбонатом натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением желтой пены. Пену растворяли в дихлорметане (10 мл), полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали 1М водным карбонатом натрия (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг), в виде белой пены.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=2,14 (§, ЗН), 2,40 (ш, 4Н), 2,83 (ш, 4Н), 3,38 (δ, 2Н), 7,09 (δ, 1Н), 7,16 (§, 1Н), 7,30 (8, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 332.
Пример 79. 3-Хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
Смесь 4-цианобензальдегида (60 мг; 0,460 ммоль), амина по примеру 77 (120 мг; 0,460 ммоль), сульфата магния (500 мг) и дихлорметана (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол: эти л ацетат (5:95, по объему), с получением пены. Пену растворяли в метаноле (5 мл), добавляли боргидрид натрия (50 мг; 1,31 ммоль) одной порцией при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли
-33007184 в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг), в виде белой пены.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=2,15 (з, ЗН), 3,69 (з, 2Н), 3,84 (з, 2Н), 7,06 (з, 1Н), 7,15 (з, 1Н), 7,31 (з, 1Н), 7,38 (ф 2Н), 7,60 (ф 2Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 378.
Пример 80. 3-Хлор-5-[(3-метил-5-{[4-(метилсульфонил)-Гпиперазинил]метил}-1Н-пиразол-4ил)окси]бензонитрил.
Метансульфонилхлорид (19 мкл; 0,240 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору амина по примеру 78 (80 мг; 0,240 ммоль) и триэтиламина (45 мкл; 0,288 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг), в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,14 (з, ЗН), 2,51 (т, 4Н), 2,72 (з, ЗН), 3,12 (т, 4Н), 3,39 (з, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,26 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 410.
Пример 81. 3-Хлор-5-[(5-{ [4-(метоксиацетил)-Гпиперазинил] метил }-3-метил- 1Н-пиразол-4-ил) окси]бензонитрил.
Полимерсвязанный Х-бензил-М-циклогексилкарбодиимид (624 мг 1,3 ммоль/г; 0,480 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору метоксиуксусной кислоты (37 мкл; 0,480 ммоль) и амина по примеру 78 (80 мг; 0,240 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и полимерсвязанный агент удаляли посредством фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг), в виде белой пены.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,11 (з, ЗН), 2,38 (т, 4Н), 3,37 (т, 7Н), 3,51 (т, 2Н), 4,04 (з, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 404.
Пример 82. Метил-4-{[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 -пиперазинкарбоксилат.
-34007184
Метилхлорформиат (19 мкл; 0,240 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору амина по примеру 78 (80 мг; 0,240 ммоль) и триэтиламина (45 мкл; 0,288 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин и затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,09 (з, ЗН), 2,34 (ш, 4Н), 3,36 (ш, 6Н), 3,64 (з, ЗН), 7,02 (ш, 1Н), 7,10 (ш, 1Н), 7,25 (ш, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 390.
Пример 83. 4-[({[4-(3-Хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензолсульфонамид.
Триэтиламин (125 мкл; 0,860 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии гидрохлорида 4-аминометилбензолсульфонамида (144 мг; 0,590 ммоль) и бромида по получению 18 (100 мг; 0,270 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением пены. Пену далее очищали, используя колонку 1дша С18 фирмы Феноменекс, элюируя смесью диэтиламин:метанол (0,1:99,1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (8 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3СЮ): δ=2,06 (з, ЗН), 3,27 (з, 2Н), 3,62 (з, 2Н), 3,79 (з, 2Н), 7,17 (з, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 7,40 (ш, ЗН), 7,77 (ά, 2Н).
ЬКМЗ (термораспыление): ш/ζ [МН+] 432.
Пример 84. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-5-(метоксиметил)-3-метил-1Н-пиразол.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 8 (590 мг; 1,56 ммоль) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере монооксида углерода (690 кПа; 100 ф/кв.дюйм) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Масло растворяли в дихлорметане (100 мл) и полученный раствор промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя эфиром, с получением соединения, указанного в заголовке (110 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,15 (з, ЗН), 3,34 (з, ЗН), 4,35 (з, 2Н), 6,83 (з, 2Н), 7,03 (з, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): ш/ζ [МН+] 287.
- 35 007184
Пример 85. 3-трет-Бутил-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил-1Н-пиразол.
Смесь диона по получению 19 (1,00 г; 5,68 ммоль), 3,5-дихлорфенола (930 мг; 5,68 ммоль), карбоната цезия (1,85 г; 5,68 ммоль) и ацетона (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли тидразинтидрат (284 мт; 5,68 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (25:75, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (200 мг), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,30 (δ, 9Н), 2,06 (§, ЗН), 6,81 (δ, 2Н), 7,02 (δ, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 299.
Пример 86. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-этил-5-метил-1Н-пиразол.
Смесь диона по получению 50 (4,50 г; 30,8 ммоль), 3,5-дихлорфенола (5,00 г; 30,8 ммоль), карбоната цезия (10,0 г; 30,8 ммоль) и ацетона (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидразингидрат (1,00 мл; 30,8 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (20:80, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,50 г), в виде оранжевого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,18 (1, ЗН), 2,11 (§, ЗН), 2,53 (ц, 2Н), 6,79 (δ, 2Н), 7,01 (δ, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 271.
Пример 87. 4-Циано-14-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}бензамид.
1-(3-(Диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимид (93 мг; 0,490 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору амина по примеру 109 (120 мг; 0,440 ммоль) и 4-цианобензойной кислоты (71 мг; 0,490 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (10 мл), 1М водной соляной кислотой (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалась желтая пена. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (110 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,09 (§, ЗН), 4,91 (ά, 2Н), 6,74 (δ, 2Н), 6,95 (δ, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 7,65 (б, 2Н), 7,77 (б, 2Н).
-36007184
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 418.
Пример 88. З-Циано-Ν-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил (бензамид.
1-(3-(Диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимид (93 мг; 0,490 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору амина по примеру 109 (120 мг; 0,440 ммоль) и 3-цианобензойной кислоты (71 мг; 0,490 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (10 мл), 1М водной соляной кислотой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалась пастообразная пена. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (100 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,14 (з, ЗН), 4,53 (ά, 2Н), 6,78 (з, 2Н), 6,98 (т, 2Н), 7,54 (άά, 1Н), 7,76 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,99 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 401.
Пример 89. Т8-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-М-(3-пиридинилметил)амин.
Смесь 3-пиридинкарбоксальдегида (55 мг; 0,514 ммоль), амина по примеру 109 (140 мг; 0,514 ммоль), сульфата магния (500 мг) и дихлорметана (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Триацетоксиборгидрид натрия (163 мг; 0,771 ммоль) добавляли одной порцией и затем добавляли уксусную кислоту (3 капли). Через 5 мин смесь фильтровали. Фильтрат промывали 1М водным раствором карбоната натрия (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось прозрачное масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,09 (з, ЗН), 3,66 (з, 2Н), 3,74 (з, 2Н), 6,75 (з, 2Н), 6,97 (з, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 8,49 (т, 2Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН ] 363.
Пример 90. 3-({5-[(4-Ацетил-Гпиперазинил)метил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-хлорбензонитрил.
з
Ν-Ацетилпиперазин (104 мг; 0,810 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 18 (100 мг; 0,271 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:
-37007184 метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (90 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,08 (§, ЗН), 2,16 (§, ЗН), 2,43 (ш, 4Н), 3,42 (ш, 4Н), 3,55 (ш, 2Н), 7,08 (8, 1Н), 7,16(8, 1Н), 7,31 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН ] 374.
Пример 91. 3 -Хлор-5 -[(5 - {[(4-цианобензил)(метил)амино]метил } -3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил.
Амин по получению 20 (127 мг; 0,870 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 18 (100 мг; 0,271 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в 1М соляной кислоте, и водный раствор промывали этилацетатом (10 мл). Твердый карбонат натрия добавляли до тех пор, пока не прекращалось бурное вспенивание, и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ13): δ=2,14 (з, ЗН), 2,17 (з, ЗН), 3,45 (δ, 2Н), 3,55 (δ, 2Н), 7,05 (δ, ΙΗ), 7,14 (δ, ΙΗ), 7,31 (ш, ЗН), 7,59 (ά, 2Η).
ΓΚΜ8 (термораспыление): ш/ζ [МЕГ] 392.
Пример 92. 3-Хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4ил)окси]бензонитрил.
Амин по получению 21 (153 мг; 0,870 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 18 (100 мг; 0,271 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в 1М водном растворе гидроксида натрия и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,14 (δ, ЗН), 2,71 (ш, 2Н), 3,50 (δ, 1Н), 3,58 (δ, 2Н), 3,67 (ш, 2Н), 3,72 (8, 2Н), 6,99 (8, 1Н), 7,09 (δ, 1Н), 7,31 (з, 1Н), 7,41 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 2Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН ] 422.
-38 007184
Пример 93. 3 -Хлор-5-({3 -метил-5-[(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-1 Н-пиразол-4-ил }окси)бензонитрил.
Суспензия бромида по получению 18 (100 мг; 0,264 ммоль), 2-метилимидазола (111 мг; 1,35 ммоль) и карбоната натрия (143 мг; 1,35 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось белое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4,5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (77 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=212-214°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,14 (з, ЗН), 2,33 (з, ЗН), 4,92 (з, 2Н), 6,76 (з, 1Н), 6,79 (з, 1Н), 6,86 (з, 1Н), 7,27 (з, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 328.
Пример 94. 2-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-5-{[(3-пиридинилметил)амино]метил}-1 Н-пиразол-1 ил)этанол.
Фторид тетрабутиламмония (0,58 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 0,580 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору амина по получению 22 (150 мг; 0,290 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось бесцветное масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (100 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,07 (з, ЗН), 3,65 (з, 2Н), 3,76 (з, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 6,76 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,59 (ά, 1Н), 8,50 (т, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 407.
Пример 95. 5-[(3-Изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил.
Гидразингидрат (110 мкл; 2,24 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 24 (550 мг; 2,04 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (60:40, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг), в виде желтого твердого вещества, т.р.=142-144°С.
-39007184
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ=1,21 (ά, 6Н), 2,09 (з, ЗН), 2,90 (септ., 1Н), 7,40 (з, 2Н), 7,60 (з, 1Н). БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 267.
Пример 96. 5-{[1-(2-Гидроксиэтил)-3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Фторид тетрабутиламмония (0,28 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 0,280 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по получению 25 (60 мг; 0,140 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось бесцветное масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этилацетат (20:80, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (30 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,17 (ά, 6Н), 2,08 (з, ЗН), 2,76 (септ., 1Н), 3,52 (ш, 2Н), 4,10 (ш, 2Н), 7,40 (з, 2Н), 7,59 (з, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 311.
Микроанализ: Найдено: С, 65,44; Н, 5,87; Ν, 17,91. Γι7Η18Ν4Ο2 требует С, 65,79; Н, 5,85; Ν, 18,05%.
Пример 97. 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-этил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-он.
Диизопропиламид лития (18,0 мл 1,5М раствора в циклогексане; 27,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиразола по получению 26 (12,3 г; 24,6 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч, медленно нагревая до комнатной температуры и осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось белое твердое вещество. Твердое вещество растирали со смесью дихлорметана и пентана (100 мл и 100 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (2,63 г), в виде белого твердого вещества, ш.р.=220-223°С.
Ή ЯМР (400 МГц, Об-ДМСО): 6=1,08 (1, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 3,60 (ш, 2Н), 4,24 (ΐ, 2Н), 7,00 (з, 2Н), 7,26 (з, 1Н), 8,15 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [ΜΝΗ4 +] 343.
Микроанализ: Найдено: С, 51,52; Н, 3,98; Ν, 12,74. С14Н31С12МзО2 требует С, 51,55; Н, 4,02; Ν, 12,88%.
Пример 98. 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-этил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин.
Боран (2,00 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 2,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 97 (326 мг; 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и доАО полнительно добавляли боран (2,00 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 2,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и дополнительно добавляли боран (2,00 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 2,00 ммоль). Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2М соляную кислоту (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл), промывали 1М водным раствором карбоната калия (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), затем смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), а затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (219 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=76-77°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (1, ЗН), 2,42 (ς, 2Н), 3,24 (ί, 2Н), 3,80 (8, 2Н), 4,05 (ί, 2Н), 6,76 (8, 2Н), 6,95 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 312.
Микроанализ: Найдено: С, 53,79; Н, 4,88; Ν, 13,14. С^зСШзО требует С, 53,86; Н, 4,84; Ν, 13,46%.
Пример 99. 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин.
Метилиодид (11 мкл; 0,176 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (24 мг; 0,176 ммоль) и амина по примеру 98 (50 мг 0,160 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), промывали 1М водным раствором карбоната калия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (18 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,11 (1, ЗН), 2,42 (ш, 5Н), 2,84 (ί, 2Н), 3,37 (8, 2Н), 4,11 (ί, 2Н), 6,77 (8, 2Н), 6,98 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 326.
Пример 100. 4-[(3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-этил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)метил] бензонитрил.
4-Цианобензилбромид (35 мг; 0,176 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (24 мг; 0,176 ммоль) и амина по примеру 98 (50 мг; 0,160 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 14чи затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (66 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=149-150°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,13 (1, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 2,92 (ί, 2Н), 3,42 (8, 2Н), 3,71 (8, 2Н), 4,13 (1, 2Н), 6,74 (8, 2Н), 6,97 (8, 1Н), 7,42 (ά, 2Н), 7,60 (4, 2Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 427.
Пример 101. 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-этил-5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин.
-41 007184
4-Метоксибензилхлорид (24 мкл; 0,176 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (24 мг; 0,176 ммоль) и амина по примеру 98 (50 мг; 0,160 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч и затем добавляли карбонат калия (12 мг; 0,088 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (12 мкл; 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,13 (1, ЗН), 2,45 (ς, 2Н), 2,92 (ΐ, 2Н), 3,44 (з, 2Н), 3,60 (з, 2Н), 3,80 (з, ЗН), 4,10 (ΐ, 2Н), 6,77 (з, 2Н), 6,85 (ф 2Н), 7,00 (з, 1Н), 7,23 (ά, 2Н).
ЬКМЗ (термораспыление): ш/ζ [МН ] 432.
Пример 102. [1-(2-Аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил]метанол.
Хлористый водород (0,50 мл 4,ОМ раствора в диоксане; 2,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 135 (86 мг; 0,200 ммоль) в диоксане (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=105-107°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (1, ЗН), 2,42 (ς, 2Н), 2,55 (з, 2Н), 3,13 (ΐ, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 4,37 (з, 2Н), 6,79 (з, 2Н), 6,98 (з, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [МН ] 330.
Микроанализ: Найдено: С, 50,61; Н, 5,23; Ν, 12,31. С|4Н|7С1ХзО2 требует С, 50,92; Н, 5,19; Ν, 12,73%. Пример 103. 2- [4-(3,5 -Дихлорфенокси)-5 -(этоксиметил)-З -этил-1 Н-пиразол-1 -ил]этиламин.
Хлористый водород (0,50 мл 4,ОМ раствора в диоксане; 2,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 136 (60 мг; 0,130 ммоль) в ди оксане (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (99:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (ш, 6Н), 2,42 (ς, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,40 (ς, 2Н), 4,11 (ΐ, 2Н), 4,29 (з, 2Н), 6,79 (з, 2Н), 6,98 (з, 1Н).
-42007184
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 358.
Примеры со 104 по 106.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 103, используя соответствующий исходный материал.
№ Примера (Исходный материал) К шмз (термораспыление) Аналитические данные
104 (Пример 140) % т/ζ [МН+] 380. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ = 1.10 (1, ЗН), 2.40 (д, 2Н), 2.97 (1, 2Н), 4.15 (1, 2Н), 5.20 (з, 2Н), 6.16 (з, 1Н), 6.71 (4, 2Н), 6.97 (з, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 7.42 (з, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 52.78; Н, 5.09; Ν, 17.86. С17Н1ЭС12Н5О.0,12СН2С12 требует С, 52.66; Н, 4.97; Ν, 17.94%.
105 (Пример 142) й сн3 т/ζ [МН+] 449. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ): б = 1.10 (1, ЗН), 2.42 (д, 2Н), 3.11 (1, 2Н), 3.55 (8, 2Н), 3.60 (з, 2Н), 3.75 (з, ЗН), 4.07 (1, 2Н), 6.73 (8, 2Н), 6.79 (б, 2Н), 6.97 (е, 1Н), 7.10 (6, 2Н). Микроанализ: Найдено: С, 56.88; Н, 5.67; Ν, 11.88. С22Н2бС12М4О2.0,23СН2С12 требует С, 56.94; Н, 5.69; Ν, 11.95%.
106 (Пример 143) т/ζ [МН+] 444. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (1, ЗН), 2.41 (д, 2Н), 3.15 (1, 2Н), 3.60 (а, 2Н), 3.74 (з, 2Н), 4.10 (б, 2Н),'б,73 (з, 2Н), 6.97 (з, 1Н), 7.29 (б, 2Н), 7.53 (б, 2Н). Микроанализ: Найдено: С, 57.53; Н, 5.09; Ν, 15.05. С22Н2зС|2Н6О.0,22СН2С12 требует С, 57.64; Н, 5.10; Ν, 15.12%.
Пример 107. 2-[5-[(4-Ацетил-1 -пиперазинил)метил]-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1 Н-пиразол-1 -ил] этиламин.
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 139 (150 мг; 0,28 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (103 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (ΐ, ЗН), 2,05 (з, ЗН), 2,32 (ш, 4Н), 2,42 (ς, 2Н), 3,13 (ш, 2Н), 3,33 (з, 2Н), 3,34 (ш, 2Н), 3,52 (ш, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 6,73 (з, 2Н), 6,97 (з, 1Н).
-43 007184
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 440.
Пример 108.1У-[2-({[1-(2-Аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино) этил] ацетамид.
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 141 (122 мг; 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (64 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ=1,15 (1, ЗН), 1,95 (8, ЗН), 2,45 (ц, 2Н), 2,69 (ί, 2Н), 3,20 (ί, 2Н), 3,27 (ш, 2Н), 3,65 (8, 2Н), 4,15 (ί, 2Н), 6,31 (з, 1Н), 6,81 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 414.
Пример 109. Гидробромид [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метанамина.
НзС
Бромид по получению 8 (500 мг; 1,30 ммоль) добавляли порциями к насыщенному раствору аммиака в изопропаноле (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке (340 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ=2,38 (з, ЗН), 4,78 (з, 2Н), 6,88 (з, 2Н), 7,19 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 272.
Пример 110.1У-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-Х-(4-фторбензил)амин.
Триацетоксиборгидрид натрия (36 мг; 0,160 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 109 (150 мг; 0,400 ммоль), 4-фторбензальдегида (11 мг; 0,080 ммоль) и уксусной кислоты (3 капли) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,17 (з, ЗН), 3,67 (з, 2Н), 3,73 (з, 2Н), 6,81 (з, 2Н), 6,99 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н), 7,22 (з, 2Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 378.
-44007184
Пример 111. 4-[({[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензонитрил.
Триацетоксиборгидрид натрия (216 мг; 1,09 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 109 (300 мг; 0,850 ммоль), 4-цианобензальдегида (111 мг; 0,850 ммоль) и уксусной кислоты (3 капли) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч и затем промывали 1М водным раствором карбоната натрия (2x10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,16 (8, ЗН), 3,70 (§, 2Н), 3,85 (§, 2Н), 6,78 (§, 2Н), 7,01 (§, 2Н), 7,35 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 2Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 387.
Пример 112. 3-Хлор-5-[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
Метилгидразин (250 мг; 5,17 моль) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 16 (1,00 г; 3,97 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное оранжевое масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (500 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=114-116°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,85 (з, ЗН), 1,87 (§, ЗН), 3,61 (§, ЗН), 6,88 (§, 1Н), 6,98 (§, 1Н), 7,11 (§, 1Н). ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 262.
Микроанализ: Найдено: С, 59,48; Н, 4,60; Ν, 15,88. С13Н12^ОС1 требует С, 59,66; Н, 4,62; Ν, 16,06%.
Пример 113. 3-Хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
4-Цианобензиламин (155 мг; 1,17 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по примеру 144 (100 мг; 0,300 ммоль) в изопропаноле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (97 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,03 (§, ЗН), 3,66 (§, 2Н), 3,79 (§, 2Н), 3,84 (§, ЗН), 7,02 (§, 1Н), 7,13 (§, 1Н), 7,31 (8, 1Н), 7,37 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 392.
Пример 114. 3-Хлор-5-{[1-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
-45 007184
2-Гидроксиэтилгидразин (1,80 г; 24,0 моль) добавляли к перемешиваемому раствору β-дикетона по получению 16 (5,80 г; 23,0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное коричневое масло очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (4,80 г), в виде желтого твердого вещества, ш.р.=114-116°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,04 (8, ЗН), 2,12 (8, ЗН), 3,24 (8, 1Н), 4,08 (ш, 4Н), 7,03 (8, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 292.
Микроанализ: Найдено: С, 57,40; Н, 4,86; Ν, 14,14. СиН^ОгО требует С, 57,69; Н, 4,84; Ν, 14,40%.
Пример 115. 3-Хлор-5-{[5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил ] окси} бензонитрил.
4-Цианобензиламин (131 мг; 0,910 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 30 (120 мг; 0,240 ммоль) в Ν-метилпирролидине (10 мл), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное коричневое масло растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и нагревали при 40°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг), в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,05 (8, ЗН), 3,04 (8, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,99 (1, 2Н), 4,32 (ш, 2Н), 7,06 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,62 (4, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МЛХГа+] 444.
Пример 116. 4-[({[4-(3-Хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид.
Амин по получению 55 (150 мг; 0,800 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 18 (100 мг; 0,270 ммоль) и триэтиламина (81 мг; 0,800 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и Ν,Νдиметилформамиде (5 мл), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное коричневое масло растворяли в этилацетате (20 мл). Раствор промывали 1М водным раствором карбоната натрия (2x10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг), в виде бес цветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,16 (8, ЗН), 3,68 (8, 2Н), 3,82 (8, 2Н), 7,05 (8, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,32 (4, 2Н), 7,76 (4, 2Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 396.
-46007184
Примеры со 117 по 120.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
СН, получали посредством способа, сходного со способом по примеру 114, используя соответствующий дикетон в качестве исходного материала и 2-гидроксиэтилгидразин.
№ Примера (№ дикетона η шмз Аналитические данные
117 (Получение 43) Е т/ζ [МН*] 303. (термораспыление) 1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ = 1.10 (т, 6Н), 2.39 (д, 2Н), 2.49 (д, 2Н), 4.04 (т, 4Н), 6.85 (86, 1Н), 6.99 (δ, 1Н), 7.00 (60, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 62.96; Н, 5.94; Ν, 13,75. Ε16Η18Ν3Ο2Ε требует С, 63.35; Н, 5.98; Ν, 13.85%.
118 (Получение 44) Ме т/ζ [МН*] 300. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ = 1.09 (ΐ, ЗН), 1.12 (1, ЗН), 2.34 (а, ЗН), 2.39 (д, 2Н), 2.50 (д, 2Н), 3.70 (а, 1Н), 4.60 (т, 4Н), 6.91 (а, 1Н), 6.97 (з, 1Н), 7.10 (з, 1Н).
119 (Получение 45) СЫ т/ζ [МН*] 311. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.13 (т, 6Н), 2.40 (д, 2Н), 2.53 (д, 2Н), 3.53 (т, 1Н), 4.11 (т, 4Н), 7.40 (а, 2Н), 7.58 (а,1Н). Микроанализ: Найдено: С. 65.64; Н. 5.84; Ν, 18.05. 0ΐ7Η18Ν402 г требует С, 65.79; Н, 5.85; Ν, 18.05%. т.р. = 120-121 “С.
120 (Получение 46) С! т/ζ [МН*] 320. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.08 (т, 6Н), 2.39 (д, 2Н), 2.50 (д, 2Н), 4.01 (т, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 7.03 (а, 1Н), 7.13 (з,1Н), 7.24 (з,1 Н). Микроанализ: Найдено: С, 59.67; Н, 5.71; Ν, 12.99. С1еН18НзО2С1 требует С. 60.09; Н, 5.67; Ν, 13.14%.
Примеры со 121 по 124.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
СН, получали посредством способа, сходного со способом по примеру 76, используя соответствующий дикетон в качестве исходного материала и гидразин.
-47007184
№ Примера (№ дикетона) К шмз Аналитические данные
121 (Получение 43) Г т/ζ [МН*] 260. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.18 (1, 6Н), 2.47 (я, 4Н), 6.85 (ск1, 1 Н), 6.98 (а, 1 Н), 7.01 (άά, 1Н).
122 (Получение 45) ΟΝ т/ζ [МН+] 267. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ =1.20 (6Н, т), 2.47 (ς, 4Н), 7.39 (8, 2Н), 7.59 (з, 1Н).
123 (Получение 44) Ме т/ζ [МН*] 256. (электрораспыление) ’Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ = 1.17 (ί, 6Н), 2.34 (5, ЗН), 2.48 (ц, 4Н), 6.92 (8, 1Н), 6.96 (з, 1Н), 7.10 (з, 1Н).
124 (Получение 46) С! т/ζ [МН*] 276, (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13)·. δ = 1.18 (1, 6Н), 2.49 (ц, 4Н), 7.07 (з, 1Н), 7.13(3, 1Н), 7.27 (з, 1Н).
Примеры со 125 по 128.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
СН, получали посредством способа, сходного со способом по примеру 13, используя соответствующий пиразол в качестве исходного материала и гидрохлорид хлорэтиламина.__________________________
№ Примера (№ исходного пиразола) К ШМ8 Аналитические данные
125 (Получение 123) Ме т/ζ [МН*] 299. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ =1.10 (т, 6Н), 2.34 (з, ЗН), 2.39 (ц, 2Н), 2.43 (ς, 2Н), 3.17 (1, 2Н), 4.04 (1, 2Н), 6.91 (з, 1Н), 6.96 (5, 1 Н), 7.09 (з, 1 Н).
126 (Получение 124) С1 т/ζ [МН*] 319. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 (т, 6Н), 2.40 (я, 2Н), 2.51 (я, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 7.04 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 7.28 (з. 1Н).
127 (Получение 122) СЫ т/ζ [МН*] 310. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СИС1з): δ = 1.09 (т, 6Н), 2.38 (я, 2Н), 2.50 (ς, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 7.39 (з, 2Н), 7.57 (5, 1Н).
128 (Получение 121) Р т/ζ [МН*] 303. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.06 (т, 6Н), 2.37 (я, 2Н), 2.48 (Я, 2Н), 3.13 (1, 2Н), 4.03 (1, 2Н), 6.84 (0, 1Н), 6.94 (δ, 1Н), 6.97 (6, Н).
Примеры со 129 по 131.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
-48 007184 получали посредством способа, сходного со способом по примеру 76, используя соответствующий дикетон в качестве исходного материала и гидразин.
№ Примера (№ ди кето на) Я Й БКМЗ Аналитические данные
129 (Получение 52) циклоРг Е1 т/ζ [МН+] 279. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0.73 (т, 2Н), 0.81 (т, 2Н), 1.16 (1, ЗН), 1.58 (т, 1Н), 2.46 (ς, 2Н), 7.42 (з, 2Н), 7.58 (з, 1Н). т.р. = 136-14ГС.
130 (Получение 53) трет-Ви Ме т/ζ [МН+] 281. (электрораспыление) 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.21 (з, 9Н), 1.94 (з, ЗН), 7.34 (з, 2Н), 7.56 (з, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 68.18; Н, 5.74; Ν, 19.72. Οι6Η16Ν4Ο требует С, 68.55; Н, 5.75; Ν, 19.99%. т.р. = 61-63°С.
131 (Получение 54) изо-Рг Е1 т/ζ [МН*) 281. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.15 (т, 9Н), 2.41 (η, 2Н), 2.82 (т, 1Н), 7.36 (з, 2Н), 7.58 (з, 1Н). т.р. = 136-14ГС.
Пример 132. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 -(1 -метил-3-азетидинил)- 1Н-пиразол.
Параформальдегид (30 мг; 0,330 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 51 (120 мг; 0,330 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось прозрачное масло. Масло растворяли в этилацетате (50 мл) и полученный раствор промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (85 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,08 (1, ЗН), 1,16 (1, ЗН), 2,49 (ш, 7Н), 3,63 (ш, 2Н), 3,81 (ш, 2Н), 4,79 (ш, 1Н), 6,79 (8, 2Н), 7,00 (8, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 354.
Примеры 133-134. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин (пример 133) и2-[4(3,5-дихлорфенокси)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин (пример 134).
Смесь пиразола (1,03 г; 4,00 ммоль) по примеру 42 и гидрохлорида хлорэтиламина (510 мг; 4,40 ммоль) перемешивали и нагревали при 150°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь распределяли между 1М водным раствором карбоната калия (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (93:6:1, по объему), с получением соединений, указанных в заголовке (768 мг), в соотношении региоизомеров 85:15, в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,16 (главный, 1, ЗН), 1,16 (минорный, 1, ЗН), 2,48 (главный, ς, 2Н), 2,60 (минорный, д, 2Н), 3,13 (главный, 1, 2Н), 3,19 (минорный, 1, 2Н), 4.10 (главный, 1, 2Н), 4.10 (минор
-49007184 ный, ΐ, 2Н), 6.85 (главный, 8, 2Н), 6,85 (минорный, з, 2Н), 7,02 (главный, з, 1Н), 7,02 (минорный, з, 1Н), 7,27 (главный, з, 1Н), 7,31 (минорный, з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 300.
Пример 135. трет-Бутил-2-[4-(3,5 -дихлорфенокси)-3 -этил-5 -(гидроксиметил)- 1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Раствор пиразола по примеру 97 (1,96 г; 6,00 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (80 мл) и воде (60 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,44 г; 6,60 ммоль) и гидрокарбонат натрия (1,26 г; 15,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане (300 мл) промывали 2М водной соляной кислотой (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор неочищенного продукта в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере азота и по каплям добавляли триэтиламин (0,79 мл; 5,68 ммоль) и изопропилхлорформиат (5,68 мл 1,0М раствора в толуоле; 5,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 40 мин и затем нагревали до 0°С. Боргидрид натрия (537 мг; 14,2 ммоль) добавляли одной порцией и затем добавляли воду (3 капли) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и раствор остатка в дихлорметане (100 мл) промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,37 г), в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (1, ЗН), 1,37 (з, 9Н), 2,40 (щ 2Н), 3,00 (з, 1Н), 3,56 (ш, 2Н), 4,20 (1, 2Н), 4,48 (ά, 2Н), 5,00 (ш, 1Н), 6,80 (з, 2Н), 6,97 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 430.
Пример 136. трет-Бутил-2-[4-(3,5 -дихлорфенокси)-5-(этоксиметил)-3 -этил- 1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Оксид серебра (I) (210 мг; 0,900 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору спирта по примеру 135 (129 мг; 0,300 ммоль) в этилиодиде (1,75 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 1 дня и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и остаточное твердое вещество промывали дихлорметаном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,15 (ш, 6Н), 1,44 (з, 9Н), 2,45 (ц, 2Н), 3,45 (ц, 2Н), 3,58 (ш, 2Н), 4,18 (ш, 2Н), 4,29 (з, 2Н), 5,26 (ш, 1Н), 6,92 (з, 2Н), 7,00 (з, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ |ΜΝτ | 480.
Пример 137. трет-Бутил-2-[5 -(бромметил)-4-(3,5 -дихлорфенокси)-3 -этил- 1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат.
-50007184
Бром (160 мкл; 3,12 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трифенилфосфина (820 мг; 3,12 ммоль) и имидазола (213 мг; 3,12 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор спирта по примеру 135 (1,12 г; 2,60 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли затем к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (969 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1.10 (1, ЗН), 1,40 (з, 9Н), 2,40 (α, 2Н), 3,60 (ш, 2Н), 4,18 (1, 2Н), 4,27 (з, 2Н), 4,95 (з, 1Н), 6,82 (з, 2Н), 7,00 (з, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 494.
Микроанализ: Найдено: С, 46,22; Н, 4,89; Ν, 8,44. С19Н24ВгСШ3О3 требует С, 46,27; Н, 4,90; Ν, 8,52%. Пример 138. трет-Бутил-2-[5-(аминометил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1 Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Бромид по примеру 137 (444 мг; 0,900 ммоль) добавляли к насыщенному раствору аммиака в изопропаноле (25 мл) и диизопропилэтиламине (173 мкл; 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (359 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=112-114°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (1, ЗН), 1,40 (з, 9Н), 2,40 (α, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,73 (з, 2Н), 4,18 (1, 2Н), 5,60 (з, 1Н), 6,77 (з, 2Н), 6,98 (з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 429.
Пример 139. трет-Бутил-2-[5-[(4-ацетил-1-пиперазинил)метил]-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Нпиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Ν-Ацетилпиперазин (42 мг; 0,330 ммоль) в Ν,Ν-диметил формамиде (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору бромида по примеру 137 (148 мг; 0,300 ммоль) и диизопропилэтиламина (57 мкл; 0,330
- 51 007184 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане (30 мл) промывали 1М водным раствором карбоната калия (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ=1,15 (ΐ, ЗН), 1,42 (з, 9Н), 2,06 (з, ЗН), 2,44 (ш, 6Н), 3,32 (з, 2Н), 3,47 (ш, 2Н), 3,60 (ш, 2Н), 3,65 (ш, 2Н), 4,23 (ш, 2Н), 5,89 (з, 1Н), 6,76 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 540.
Пример 140. трет-Бутил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-( 1 Н-пиразол-1 -илметил)-1 Н-пиразол-1 ил]этилкарбамат.
Пиразол (23 мг; 0,330 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по примеру 137 (148 мг; 0,300 ммоль) и гидрида натрия (60% дисперсия в масле; 13,2 мг; 0,330 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, гасили водой (1,00 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (125 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,13 (ΐ, ЗН), 1,44 (з, 9Н), 2,42 (ς, 2Н), 3,52 (ш, 2Н), 4,26 (ΐ, 2Н), 5,18 (з, 2Н), 5,48 (з, 1Н), 6,16 (з, 1Н), 6,73 (з, 2Н), 7,00 (з, 1Н), 7,18 (з, 1Н), 7,45 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 480.
Пример 141. трет-Бутил-2-[5-( {[2-(ацетиламино)этил]амино}метил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил1 Н-пиразол-1 -ил ]этилкарбамат.
Ν-Ацетилэтилендиамин (153 мг; 1,50 ммоль) в изопропаноле (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору бромида по примеру 137 (148 мг; 0,300 ммоль) и диизопропилэтиламина (57 мкл; 0,330 ммоль) в изопропаноле (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане (50 мл) промывали 1М водным раствором карбоната калия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (90:10, по объему), затем смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:9:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (122 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,13 (ΐ, ЗН), 1,42 (з, 9Н), 1,94 (ά, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 2,74 (ш, 2Н), 3,35 (ш, 2Н), 3,58 (ш, 4Н), 4,19 (ш, 2Н), 5,68 (з, 1Н), 6,77 (з, 2Н), 7,00 (з, 1Н), 7,65 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 514.
- 52007184
Пример 142. трет-Бутил-2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-{[(4-метоксибензил)амино]метил(-ΊΗпиразол- 1 -ил)этилкарбамат.
4-Метоксибензальдегид (46 мкл; 0,380 ммоль), амин по примеру 138 (172 мг; 0,400 ммоль) и сульфат магния (200 мг) перемешивали в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли боргидрид натрия (18 мг; 0,480 ммоль) при интенсивном перемешивании. Как только добавление заканчивали, реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем добавляли воду (2 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему) и затем смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (142 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (1, ЗН), 1,40 (з, 9Н), 2,42 (ш, 2Н), 3,55 (т, 5Н), 3,66 (з, 2Н), 3,77 (з, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,11 (з, 1Н), 6,74 (з, 2Н), 6,80 (ά, 2Н), 7,00 (з, 1Н), 7,11 (ά, 2Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 549.
Пример 143. трет-Бутил-2- [5- {[(4-цианобензил)амино]метил } -4-(3,5-д ихлорфенокси)-3 -этил-1Нпиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Смесь 4-цианобензальдегида (50 мг; 0,380 ммоль), амина по примеру 138 (172 мг; 0,400 ммоль), сульфата магния (200 мг) и дихлорметана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли боргидрид натрия (18 мг; 0,480 ммоль) при интенсивном перемешивании. Как только добавление заканчивали, реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем добавляли воду (2 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Полученный раствор промывали 1М водным раствором карбоната калия (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), затем смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,10 (1, ЗН), 1,35 (з, 9Н), 2,40 (ς, 2Н), 3,55 (ш, 2Н), 3,58 (з, 2Н), 3,76 (з, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 5,45 (з, 1Н), 6,73 (з, 2Н), 6,98 (з, 1Н), 7,32 (6,2Н), 7,55 (ά, 2Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 544.
Пример 144. 3-{[5-(Бромметил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил.
- 53 007184
Ν-Бромсукцинимид (340 мг; 1,90 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 112 (500 мг; 1,90 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл) и азобисизобутиронитрила (20 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (340 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=76-78°С.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=2,03 (з, ЗН), 3,45 (з, ЗН), 4,32 (з, 2Н), 7,12 (з, 1Н), 7,19 (з, 1Н), 7,34 (з, 1Н). БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 342.
Пример 145. 3-[(3,5-Диэтил-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
СМ
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 22 мг; 0,53 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 60 (100 мг; 0,41 ммоль) и метилиодида (34 мкл; 0,53 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл), и органическую фазу промывали водой (2x10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 100% пентана, с заменой на 100% этилацетат, и окончательно смесью этилацетат:метанол (10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,09 (1, ЗН), 1,12 (1, ЗН), 2,41 (ς, 2Н), 2,50 (ς, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 7,12-7,38 (т, 4Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН] 256, т/ζ [МКа] 278.
Микроанализ: Найдено: С, 70,15; Н, 6,78; Ν, 16,42. СЩ^О-О^НгО требует С, 70,17; Н, 6,74; Ν, 16,37%.
Пример 146. 3- {[3,5-Диэтил-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 22 мг; 0,54 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 60 (100 мг; 0,41 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (51 мкл; 0,54 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл) и органическую фазу промывали водой (2x10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 100% пентана, с заменой на 100% этилацетат, и окончательно смесью этилацетат:метанол (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (66 мг), в виде бесцветного масла.
- 54007184
Е ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,09 (ΐ, ЗН), 1,12 (ΐ, ЗН), 2,42 (ц, 2Н), 2,54 (ц, 2Н), 3,34 (§, ЗН), 3,75 (1, 2Н), 4,16 (ΐ, 2Н), 7,11-7,38 (т, 4Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 300, т/ζ [МХа] 322.
Микроанализ: Найдено: С, 68,31; Н, 7,07; Ν, 14,04. Οΐ7Η2ιΝ3Ο2 требует С, 67,85; Н, 7,12; Ν, 14,09%.
Пример 147. 3-({5-[2-(Бензилокси)этил]-3-этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-фторбензонитрил.
Гидразингидрат (390 мкл; 8,00 ммоль) добавляли к раствору енола из получения 60 (2,47 г; 6,69 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (70:30, с заменой на 50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,8 г), в виде желтого масла.
Е ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,13 (ΐ, ЗН), 2,41 (ц, 2Н), 2,67 (ΐ, 2Н), 3,62 (ΐ, 2Н), 4,48 (§, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 7,24 (т, 5Н).
БИМ 8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 364.
Микроанализ: Найдено: С, 66,96; Н, 5,62; Ν, 11,25. Ο2ιΗ20Ν3Ο2ΡΌ,60Η2Ο требует С, 67,04; Н, 5,68; Ν, 11,17%.
Пример 148. 3-{[3-Этил-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензонигрил.
Хлорид железа(Ш) (9,30 г; 57,5 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 147 (2,10 г; 5,75 ммоль) в дихлорметане (90 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (100 мл), затем насыщенным водным раствором этилендиаминтетраацетата натрия (70 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, с заменой на 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,2 г), в виде коричневого масла, которое застывало при выдерживании.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,16 (ΐ, ЗН), 2,44 (ц, 2Н), 2,63 (ΐ, 2Н), 3,82 (ΐ, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,98 (т, 2Н). БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 276.
Микроанализ: Найдено: С, 60,69; Н, 5,12; Ν, 15,08. ϋι4Η14Ν3Ο2Γ требует С, 61,08; Н, 5,13; Ν, 15,26%.
Пример 149. 3-({5-[2-(4-Цианофенокси)этил]-3-этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-фторбензонигрил.
4-Гидроксибензонитрил (49 мг; 0,41 ммоль), трифенилфосфин (106 мг; 0,41 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (65 мкл; 0,41 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта из примера 148 (74 мг; 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толу- 55 007184 ол:этилацетат (75:25, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг), в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,18 (ΐ, ЗН), 2,49 (ц, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 6,82 (ш, ЗН), 6,99 (ш, 2Н), 7,56 (ш, 2Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 377.
Примеры 150-152.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 149, используя соответствующий ариловый спирт в качестве исходного материала.
№ Примера № Примера исходного материала К Аналитические данные
1501 148 хр1 сн3 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 1.18 (ί, ЗН), 2.42 (з, ЗН), 2.52 (ц, 2Н), 2.99 (1, 2Н), 4.18 (ί, 2Н), 6.83 (гл, 1 Н), 6.99 (гл, 4Н), 8.04 (гл, 1Н). Ι_ΡΜδ (термораспыление): т/ζ [МН+] 367.
1511 148 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟί3): δ = 1.19 (ί, ЗН), 2.50 (ц, 2Н), 2.98 (ΐ, 2Н), 4.22 (ί, 2Н), 6.85 (т, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 8.22 (т, 2Н). Ι_ΚΜδ (термораспыление): т/ζ [МН+] 353.
1521 148 ΝΗ, 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.20 (ΐ, ЗН), 2.53 (ц, 2Н), 2.98 (ΐ, 2Н), 4.19 (ί, 2Н), 4.85 (Ьг.з, 2Н), 6.58 (т, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 7.63 (δ, 1Н). Ι_ΡΜδ (термораспыление): т/ζ [МН*] 368.
1 Эти соединения очищали на силикагеле, элюируя градиентом растворителя циклогексан: этилацетат (75:25, затем 66:34, затем 50:50, по объему), с заменой на этилацетат, и окончательно смесью этилацетат:метанол (90:10, по объему).
-56007184
Пример 153. 5-({5-[2-(Бензилокси)этил]-3-этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)изофталонитрил.
Гидразингидрат (177 мкл; 3,66 ммоль) добавляли к раствору неочищенного енола из получения 61 (917 мг; 2,40 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:циклогексан (75:25, по объему), с заменой на толуол:этилацетат (50:50, по объему), с получением продукта, который в дальнейшем очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя колонку типа ϋενείοδΐΐ сошЫ-гр СЗО 50x4,6 мм 3 мкм, элюируя градиентом растворителя 5:95 0,1% водной трифторуксусной кислоты в смеси вода: ацетонитрил, с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,18 (1, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 2,77 (1, 2Н), 3,63 (1, 2Н), 4,52 (§, 2Н), 7,30 (ш, 7Н), 7,55 (δ, 1Н).
ЕКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 231, ш/ζ [МЛХГа ] 253.
Пример 154. 5-{[3-Этил-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Хлорид железа(Ш) (217 мг; 1,30 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 153 (50 мг; 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой (100 мл), затем насыщенным водным раствором этилендиаминтетраацетата натрия (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, с заменой на 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг), в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,19 (1, ЗН), 2,51 (ς, 2Н), 2,69 (1, 2Н), 3,88 (1, 2Н), 7,40 (δ, 2Н), 7,59 (δ, 1Н). ЕКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 283.
Пример 15 5. 3 -{[5-(Аминометил)-1 -(2-гидроксиэтил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]окси} -5-хлорбензонитрил.
Защищенный спирт из получения 31 (100 мг; 0,23 ммоль) и фторид трет-бутиламмония (360 мкл 1М раствора в тетрагидрофуране; 0,36 ммоль) перемешивали в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (2 мл) и очищали на колонке с полимером ВопбЕ1и1® 8СХ на основе сульфоновой кислоты, промывая метанолом (2x3 мл) для удаления примесей и 2н. водным аммиаком для удаления продукта. Процедуру повторяли дважды с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5=1,99 (§, ЗН), 3,85 (1, 2Н), 4,02 (δ, 2Н), 4,32 (1, 2Н), 7,22 (δ, 1Н), 7,28 (§, 1Н), 7,47 (8, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 309.
-57007184
Микроанализ: Найдено: С, 53,32; Н, 5,17; Ν, 16,38. С14Н15СМО2-0,85СНзОН требует С, 53,40; Н, 5,55; Ν, 16,77%.
Пример 156. 5-[(1-Аллил-3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 120 мг; 3,15 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 130 (800 мг; 2,80 ммоль) и аллилбромида (345 мг; 2,80 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл), затем рассолом (50 мл) и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя пентана, с заменой на этилацетат:пентан (20:80, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (600 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,21 (з, 9Н), 1,96 (з, ЗН), 4,66 (з, 2Н), 5,04 (ά, 1Н), 5,24 (ά, 1Н), 5,98 (ш, 1Н), 7,37 (з, 2Н), 7,57 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 322.
Микроанализ: Найдено: С, 70,79; Н, 6,29; Ν, 17,11. С19Н^40-0,05СН2С12 требует С, 70,48; Н, 6,24; Ν, 17,26%.
Пример 157. 5-{[3-трет-Бутил-1 -(2-гидроксиэтил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Перйодат натрия (1,0 г; 4,60 ммоль), тетроксид осмия (1,5%-ный раствор в трет-бутаноле; 190 мг; 0,02 ммоль) и пиразол из примера 156 (600 мг; 1,86 ммоль) растворяли в ацетоне (9 мл) и воде (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали водой (2x30 мл), затем рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный альдегид затем растворяли в метаноле (15 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (84 мг; 2,22 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и органическую фазу промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя пентана, с заменой на этилацетат:пентан (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (250 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,17 (з, 9Н), 1,98 (з, ЗН), 3,67 (з, 1Н), 4,04 (пг, 4Н), 7,35 (з, 2Н), 7,54 (з, 1Н). БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 325.
Микроанализ: Найдено: С, 64,30; Н, 6,10; Ν, 16,35. С18Н20^О2-0,20СН2С12 требует С, 64,04; Н, 6,02; Ν, 16,41%.
Пример 158. 5-{[1 -(2-Аминоэтил)-3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
-58007184
Дифенилфосфорилазид (305 мг; 1,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли к раствору пиразола из примера 157 (180 мг; 0,55 ммоль), трифенилфосфина (291 мг; 1,10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (193 мг; 1,10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем добавляли трифенилфосфин (291 мг; 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 ч. Затем добавляли воду (180 мкл; 10,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 64 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточную белую пасту очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:4,5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,22 (з, 9Н), 1,78 (з, 2Н), 2,03 (з, ЗН), 3,18 (1, 2Н), 4,05 (ш, 2Н), 7,38 (з, 2Н), 7,58 (з, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): ш/ζ [МЕЙ] 324.
Микроанализ: Найдено: С, 64,46; Н, 6,48; Ν, 20,47. С18Н21Н5О0,20СН2С12 требует С, 64,22; Н, 6,34; Ν, 20,57%.
Пример 159. 3-{[3,5 -Диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] окси }-5-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил) бензонитрил.
Карбонат цезия (179 мг; 0,55 ммоль) добавляли к раствору 1Н[1,2,4]триазола (38 мг; 0,55 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли арилфторид из получения 62 (210 мг; 0,5 ммоль), растворенный в диметилсульфоксиде (1 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (98:2, с заменой на 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (67,5 мг), в виде твердого белого вещества, ш.р=122-124°С.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (ш, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,51 (ς, 2Н), 3,61 (Ьг.з, 1Н), 4,04 (ш, 2Н), 4,07 (ш, 2Н), 7,10 (з, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 8,54 (з, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): ш/ζ [МЕЙ] 353.
Микроанализ: Найдено: С, 60,69; Н, 5,83; Ν, 22,98. С18Н2оНб020,08СН2С12 требует С, 60,46; Н, 5,66; Ν, 23,40%.
Примеры 160-162.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 159, используя соответствующее гетероциклическое соединение в качестве исходного материала.
- 59007184
№ Примера (№ Получения исходного материала) К Аналитические данные
160 (62) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (гл, 6Н), 2.39 (ς, 2Н), 2.52 (ς, 2Н), 3.62 (Ъг.з, 1Н), 4.02 (1, 2Н), 4.08 (1, 2Н), 6.44 (ό, 2Н), 7.14 (з, 1Н), 7.16 (з, 1 Н), 7.25 (з, 1 Н), 7.49 (ό, 2Н). гп.р. = 169-170°С. ЬВМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 379. Микроанализ: Найдено: С, 65.68; Н, 5.98; Ν, 14.31. Ο2ιΗ22Ν4θ3.0,09ΟΗ2Οΐ2 требует С, 65.61; Н, 5.79; Ν, 14.51%.
1бГ (62) ГК , 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (т. 6Н), 2.40 (ς, 2Н), 2.51 (ς, 2Н), 3.56 (1, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 7.20 (з, 1Н), 7.65 (з, 2Н), 7.85 (з, 1Н), 7.98 (з, 1Н). ЬЯМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 353. ННМЗ: [МН+] 353.1722. 018Η2οΝ602 требует 353.1720.
1621 (62) о 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (пл, 6Н), 2.41 (η, 2Н), 2.51 (η, 2Н), 3.62 (ί, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 7.08 (з, 1Н), 7.80 (з, 2Н), 7.87 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н). ЬЯМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 353. НЯМЗ: [МН+] 353.1719. Οι8Η2οΝ602 требует 353.1720.
1 Оба эти соединения выделены из одной реакционной смеси, исходным соединением которой является 1,2,3-триазол, причем пример 161 является наиболее полярным.
Пример 163. 3-{[3,5-Диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензамид.
Защищенный спирт из получения 64 (432 мг; 1,07 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (30,3 мг; 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (100:0, с заменой на 93:7, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (241 мг), в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (ш, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,49 (ς, 2Н), 3,68 (Ъг.8,1Н), 4,04 (ш, 4Н), 5,59 (Ъг.8,1Н), 5,88 (Ъг.з, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 7,11 (ш, 2Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 322.
-60007184
Микроанализ: Найдено: С, 57,91; Н, 6,32; Ν, 12,56. С1бН20РП3О30,13СН2С120,12Н2О требует С, 57,91; Н, 6,18; Ν, 12,56%.
Примеры 164-167.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 163, используя соответствующий защищенный спирт в качестве исходного материала. ____________________________
№ Примера (№ Получения исходного материала) И Аналитические данные
1641 (65) О X 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.13 (т, 6Н), 2.44 (я, 2Н), 2.54 (я, 2Н), 3.65 (Ьг.з, 1Н), 4.07 (ί, 2Н), 4.11 (ί, 2Н), 6.51 (5, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 7.90 (з, 1Н). ШМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН*] 352, [МИа*] 374. НПМ8: [МН*]: Найдено 352.1770.Ο19Η2Ν5Ο2 требует 352.1768.
1651(66) 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 1.10 (т, 6Н), 2.40 (я, 2Н), 2.50 (ц, 2Н), 4.00 (ΐ, 2Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 6.24 (ΐ, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.24 (б, 1Н), 7.30 (з, 1Н), 7.38 (ί, 1Н). 1_КМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН*] 379, [М№*] 401. НПМ8: [МН*]: Найдено 379.1766. С^НаХОз требует 379.1765. [МИа*]: Найдено 401.1585. Ο2ιΗ23Ν4Ο3Ν3 требует 401.1584.
1661 (67) ГТ° Чгч 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (т, 6Н), 2.41 (ς, 2Н), 2.51 (ς, 2Н), 4.01 (ΐ, 2Н), 4.06 (1, 2Н), 7.07 (ό, 1Н), 7.13 (з, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.52 (з, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.88 (з, 1Н). ЬПМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН*] 380, [М№*] 402. НРМ8: [МН*]: Найдено 380.1722. требует 380.1717.
1672 (68) М 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 1.11 (т, 6Н), 2.27 (з, ЗН), 2.41 (я, 2Н), 2.50 (Я- 2Н), 3.70 (з, ЗН), 4.04 (1, 1Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 5.64 (з. 1Н), 6.81 (з, 1Н), 6.91 (з, 1Н), 6.99 (з, 1Н). ЬРМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН*] 396, [М№*] 418. НПМ8: [МН*]: Найдено 3962027. С^Н^зОз требует 396.2030.
1 Элюент, использованный для очистки этих соединений посредством колоночной флэшхроматографии, представлял собой дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 80:20, по объему).
2 Элюент, использованный для очистки этого соединения посредством колоночной флэшхроматографии, представлял собой дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 98:2, по объему).
-61 007184
Пример 168. 5-{[3-Циклопропил-5-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
и пример 169. 5-{[5-Циклопропил-3-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Карбонат калия (91 мг; 0,66 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидрофуран (91 мкл; 0,61 ммоль) последовательно добавляли к раствору пиразола из примера 129 (152 мг; 0,55 ммоль), растворенного в диметилформамиде (4 мл), и реакционную смесь нагревали до 35°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Исходный материал все еще оставался, поэтому температуру повышали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 24 мг; 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:щиклогексан (75:25, по объему), с получением смеси региоизомеров (239 мг). Региоизомеры (239 мг; 0,55 ммоль) и пара-толуолсульфоновую кислоту (10 мг; 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол :этилацетат (50:50, по объему), с получением двух продуктов в виде бесцветных масел.
Наименее полярная фракция (пример 168) - 34 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,76 (ш, 4Н), 1,05 (ΐ, ЗН), 1,45 (ш, 1Н), 2,48 (ς, 2Н), 3,39 (Ьг.з, 1Н), 4,02 (ш, 4Н), 7,39 (з, 2Н), 7,56 (з, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 321.
Наиболее полярная фракция (пример 169) - 9 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,62 (т, 2Н), 0,78 (т, 2Н), 1,18 (ΐ, ЗН), 1,46 (т, 1Н), 2,38 (ς, 2Н), 3,42 (Ьг.з, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 7,38 (з, 2Н), 7,57 (з, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 323, [МН'] 321.
Пример 170. 5-{[5-Этил-1-(2-гидроксиэтил)-3-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
2-(2-Бромэтокси)тетрагидрофуран (91 мкл; 0,60 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 131 (153 мг; 0,55 ммоль), растворенного в диметилформамиде (4 мл), при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 24 мг; 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экст
-62007184 рагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол: этил ацетат (85:15, по объему), с получением отдельных изомеров в виде бесцветных масел (83 мг изомера 1; 55 мг изомера 2).
Наименее полярный изомер (изомер 1) (83 мг; 0,20 ммоль) и пара-толуолсульфоновую кислоту (4 мг; 0,02 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (66:34, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (39 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ=1,05 (ΐ, ЗН), 1,14 (ά, 6Н), 2,44 (ς, 2Н), 2,68 (септ., 1Н), 3,77 (Ьг.8, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 7,38 (§, 2Н), 7,58 (§, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН] 325.
Пример 171. 5-{[3-Этил-1-(2-гидроксиэтил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси]изофталонитрил.
Наиболее полярный изомер (изомер 2) из примера 170 (55 мг; 0,13 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (3 мг; 0,01 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаточное масло очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (66:33, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (39 мг), в виде белого твердого вещества.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,08 (ΐ, ЗН), 1,13 (ά, 6Н), 2,49 (ς, 2Н), 2,97 (септ., 1Н), 3,59 (ΐ, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 7,37 (8, 2Н), 7,57 (δ, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН] 325.
Пример 172. 2-[4-(3,5-Дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат.
Трихлорацетилизоцианат (46 мкл; 0,38 ммоль) добавляли к раствору спирта из примера 119 (100 мг; 0,32 ммоль), растворенного в дихлорметане (3,2 мл), в атмосфере азота при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч дихлорметан удаляли при пониженном давлении и добавляли метанол (1,6 мл), воду (1,6 мл) и карбонат калия (134 мг; 0,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаточное твердое вещество очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде твердого белого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (т, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,48 (ς, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,62 (Ьг.8, 2Н), 7,41 (8, 2Н), 7,58 (δ, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН] 354.
-63 007184
Микроанализ: Найдено: С, 60,00; Н, 5,55; Ν, 19,82. СщНхуНзОз.ОДЗЕЮАс требует С, 60,30; Н, 5,67; Ν, 18,58%.
Пример 173. Ν-{2-[4-(3,5-Дицианофенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]этил}сульфамид.
Сульфамид (31 мг; 0,32 ммоль) добавляли к раствору амина из примера 127 (100 мг; 0,32 ммоль), растворенного в диоксане (0,5 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаточное коричневое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг), в виде твердого белого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (т, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,51 (ς, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 4,78 (δ, 2Н), 5,42 (з, 1Н), 7,40 (з, 2Н), 7,59 (з, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 50,33; Н, 5,07; Ν, 20,60. Οι7Η20Ν6Ο38·0,95Η2Ο требует С, 50,35; Н, 5,44; Ν, 20,72%.
Пример 174.1М-{2-[4-(3,5-Дицианофенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-Гил]этил}-2-метоксиацетамид.
Амин из примера 127 (100 мг; 0,32 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (68 мг; 0,35 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (43 мг; 0,35 ммоль) добавляли к раствору, 1-метоксиуксусной кислоты (27 мкл; 0,35 ммоль), растворенной в дихлорметане (10 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, концентрировали при пониженном давлении, и остаточное желтое масло очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,11 (1, ЗН), 1,16 (1, ЗН), 2,38 (ς, 2Н), 2,47 (ς, 2Н), 3,41 (з, ЗН), 3,77 (55, 2Н), 3,89 (з, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 7,19 (Ъг.з, 1Н), 7,40 (з, 2Н), 7,59 (з, 1Н).
ЫГМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 382.
Микроанализ: Найдено: С, 61,26; Н, 6,18; Ν, 17,59. С2оН23К03.0,60Н20 требует С, 61,24; Н, 6,22; Ν, 17,85%. Пример 175. 5-{[1-(3-Азетидинил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Защищенный амин из получения 69 (178 мг; 0,42 ммоль) растворяли в 4М соляной кислоте в растворе диоксана (1 мл) и диоксане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-64007184 хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (100:0:0, затем 98:2:0, затем 95:5:0, затем 95:5:0,5, затем 90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (33 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,05 (1, ЗН), 1,11 (1, ЗН), 2,44 (ш, 4Н), 3,85 (ш, 2Н), 4,38 (ш, 2Н), 5,05 (ш, 1Н), 7,37 (з, 2Н), 7,56 (δ, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 322.
Микроанализ: Найдено: С, 65,87; Н, 5,94; Ν, 20,98. Οι8Η19Ν5ΟΌ,38Η2Ο требует С, 65,87; Н, 6,07; Ν, 21,04%. Пример 176. 5-{[3,5- Диэтил-1 -(3-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Защищенный спирт из получения 70 (215 мг; 0,53 ммоль) и паратолуол сульфоновую кислоту (10 мг; 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (148 мг), в виде бледно-желтого твердого вещества, т.р.=93-95°С.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ=1,11 (т, 6Н), 2,04 (И, 2Н), 2,37 (ς, 2Н), 2,53 (ς, 2Н), 3,06 (ΐ, 1Н), 3,69 (άΐ, 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 7,38 (δ, 2Н), 7,58 (δ, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 325, [МХа+] 347.
Микроанализ: Найдено: С, 66,27; Н, 6,27; Ν, 17,00. ΓΙ8Η20Ν4Ο2 требует С, 66,28; Н, 6,24; Ν, 17,18%. Пример 177. 5-[(3,5-Диэтил-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 33 мг; 0,82 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 122 (200 мг; 0,75 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли метилиодид (117 мг; 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Смесь распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и органическую фазу выделяли, используя 5 мкМ фриттованный картридж \¥Ьа1тап РТГЕ, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (20:80, по объему), с заменой на этилацетат: метанол (90:10, по объему), затем дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (170 мг), в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (т, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,49 (ς, 2Н), 3,80 (§, ЗН), 7,40 (δ, 2Н), 7,56 (δ, 1Н). ЕКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 281.
Микроанализ: Найдено: С, 68,41; Н, 5,71; Ν, 19,93. СщН^Ж» требует С, 68,55; Н, 5,75; Ν, 19,99%. Примеры 178-180.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
-65 007184 проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 177, используя соответствующий алкилгалогенид в качестве исходного материала.
№ Примера (N9 Примера исходного материала) К Аналитические данные
178 (122) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.08 (ΐ, ЗН), 1.12 (1, ЗН), 2.40 (д, 2Н), 2.54 (д, 2Н), 3.34 (5, ЗН), 3.75 (1, 2Н), 4.17 (ί, 2Н), 7.38 (з, 2Н), 7.56 (з, 1Н). БРМ8 (электрораспыление): ητ/ζ [МН*| 325, [МНа’1 347. Микроанализ: Найдено: С, 65.73; Н, 6.17; Ν, 17.08. Οι8Η20Ν4Ο3.0,25Η20 требует С, 65.74; Н, 6.28; Ν, 17.04%.
1791'2 (122) 4 ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (ηπ, 6Н), 1.98 («, 2Н), 2.38 (д, 2Н), 2.51 (д, 2Н), 2.76 (ΐ, 2Н), 4.09 (ί, 2Н), 7.38 (з, 2Н), 7.57 (з, 1Н). 1_ΡΜδ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 324. Микроанализ: Найдено: С, 64.86; Н, 6.51; Ν, 20.79. Οΐ8Η2ιΝ5Ο.0,57Η20 требует с, 64.79; Н, 6.69; N. 20.99%.
1803 (122) о Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 (ί, ЗН), 1.14 (ΐ, ЗН), 2.41 (д, 2Н), 2.47 (д, 2Н), 3.79 (з, ЗН), 4.82 (з, 2Н), 7.40 (з, 2Н), 7.57 (з, 1Н). 1_РМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 339. Микроанализ: Найдено: С, 63.58; Н, 5.35; Ν, 16.35. С^Н^ИдОз.О.ЮНгО требует С, 63.56; Н, 5.39; Ν, 16.47%.
1 Два реагента нагревали вместе в виде расплава при 160°С в течение 24 ч, реакционную смесь обрабатывали путем распределения между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагирования органической фазы 2М водной соляной кислотой и подщелачивания водной фазы карбонатом натрия. После экстракции дихлорметаном органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта.
2 Элюент, использованный для очистки этого соединения посредством колоночной флэш-хроматографии, представлял собой дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, с заменой на 80:20:1, по объему).
3 Элюент, использованный для очистки этого соединения посредством колоночной флэшхроматографии, представлял собой пентан: этил ацетат (75:25, с заменой на 66:34, затем 50:50, по объему).
4 Использовали гидрохлорид исходного алкилгалогенида.
Пример 181. 2-[4-(3,5-Дицианофенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетамид.
Эфир из примера 180 (200 мг; 0,59 ммоль) растворяли в 2М метанольном растворе аммиака (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 75°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,10 (1, ЗН), 1,15 (1, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 2,54 (ς, 2Н), 4,69 (з, 2Н), 5,55 (Ьг.8, 1Н), 6,22 (Ьг.8, 1Н), 7,38 (з, 2Н), 7,59 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН ] 322.
-66007184
Микроанализ: Найдено: С, 68,41; Н, 5,71; Ν, 19,93. ϋ16Η16Ν4Ο требует С, 68,55; Н, 5,75; Ν, 19,99%.
Пример 182. 5-{[3,5-Диэтил-1 -(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Формальдегид (37%-ный раствор в воде; 253 мкл; 3,14 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 122 (440 мг; 1,65 ммоль) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и остаточное желтое твердое вещество распределяли этилацетатом (15 мл) и водой (10 мл) и органическую фазу удаляли. Водную фазу промывали этилацетатом (2x15 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (490 мг), в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,13 (1, ЗН), 1,14 (1, ЗН), 2,39 (ς, 2Н), 2,61 (ς, 2Н), 5,49 (з, 2Н), 5,68 (Ьг.з, 1Н), 7,40 (8, 2Н), 7,56 (з, 1Н).
БК.М8 (термораспыление): ш/ζ [МН ] 267.
Микроанализ: Найдено: С, 64,28; Н, 5,52; Ν, 18,47. ΓΙ6ΗΙ6Ν4Ο2·0,15Н2О требует С, 64,27; Н, 5,49; Ν, 18,24%. Пример 183. 3-[({[4-(3-Циано-5-фторфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид.
Пиразол из получения 75 (320 мг; 0,91 ммоль) и амин из получения 80 (680 мг; 4,61 ммоль) нагревали с обратным холодильником в изопропаноле (5 мл) в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением продукта, который в дальнейшем очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя колонку типа ϋενείοδΐΐ сотЫ-гр СЗО 50x4,6 мм 3 мкм, элюируя градиентом растворителя 5:95 0,1% водной трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил: ацетонитрил (0-6 мин 95:5, с заменой на 50:50; 6-7 мин 50:50; 7-7,1 мин 50:50, с заменой на 5:95; 7,18 мин 5:95), с получением соединения, указанного в заголовке (38 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СО30О): 5=2,14 (з, ЗН), 4,10 (з, 2Н), 4,34 (з, 2Н), 7,03 (ш, 1Н), 7,10 (з, 1Н), 7,25 (ш, 1Н), 7,54 (1, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 1Н), 7,97 (з, 1Н).
БК.М8 (электрораспыление): ш/ζ [МН ] 380.
Микроанализ: Найдено: С, 51,32; Н, 3,91; Ν, 13,69. С2оН18Х502Г1,ООСТзС02Н1,10Н20 требует С, 51,49; Н, 4.16; Ν, 13,65%.
Примеры 184-188.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 183, используя в качестве исходных материалов соответствующий пиразол (Р) и амин (А).
-67007184
№ Примера № Получения Р № Получения А X К Аналитические данные
184’ 75 55 Р х/- ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5 = 2.09 (з, ЗН), 3.65 (з, 2Н), 3.79 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.93 (з, 1Н), 6.97 (ό, 1Н), 7.31 (ό, 2Н), 7.72 (ό, 2Н). 1_ЯМЗ (термораспыление): т/ζ [МН*] 380.
185’ 76 55 ΟΝ хг1- т.р. = 114-116’0 ’Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3): δ = 2.08 (з, ЗН), 3.62 (з, 2Н), 3.77 (з, 2Н), 7.34 (ά, 2Н), 7.55 (з, 1Н), 7.77 (ά, 2Н), 7.79 (з, 1Н). ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [МН*] 387.
186’ 18 80 С1 ΝΗ, т.р. = 98-101’С ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.04 (з, ЗН), 3.62 (з, 2Н), 3.74 (з, 2Н), 6.97 (з, 1Н), 7.07 (з, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.22 (ό, 1Н), 7.29 ({, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.81 (з,1Н). Ι-ΚΜ5 (термораспыление): т/ζ [МН*] 396. Микроанализ: Найдено: С, 56.98; Н, 4.58; Ν, 17.69. θ2οΗ18ΟΙΝ5θ2.0,400Η2θΐ2 требует С, 57.01; Н, 4.41; Ν, 16.29%.
1871'2'3 77 55 Ме χ/- ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.10 (з, ЗН), 2.30 (з, ЗН), 3.65 (з, 2Н), 3.80 (5, 2Н), 6.85 (з, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.70 (б, 2Н). ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН*] 376, [М-Н*] 374. Микроанализ: Найдено: С, 65.59; Н, 5.65; Ν, 18.19. 02ιΗ2ΐΝ5θ2.0,50Η20 требует С, 65.51; Н, 5.77; Ν, 18.22%.
со оо 78 55 Н χΑ ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ = 2.15 (3, ЗН), 4.10 (3, 2Н), 7.20 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.55 (ό, 2Н), 7.90 (ά, 2Н). Микроанализ; Найдено: С, 53.51; Н, 4.13; Ν, 13.59. 02οΗ19Ν5θ2.1.25ΤΡΑ требует С, 53.63; Н, 4.05; N. 13.90%. |
1 Для очистки этого соединения не требовалась препаративная ВЭЖХ.
2 Элюент, использованный для очистки этого соединения посредством колоночной флэш-хроматографии, представлял собой дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, с заменой на 90:10:1, по объему).
3 Продукт растирали с дихлорметаном, содержащим следы метанола, - выкристаллизовывалось твердое вещество, которое являлось примесью. Его отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью дихлорметан: метано л :0,88 аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке.
4 Для препаративной ВЭЖХ использовали колонку Ь1ЖА С18 10 мкм 150x21,2 мм.
-68007184
Пример 189. 5-[(3,5-Дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил.
Гидразингидрат (133 мкл; 2,75 ммоль) добавляли к раствору дикетона из получения 82 (735 мг; 2,50 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 64 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, с заменой на 96:4, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (473 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=168-170°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,77 (т, 4Н), 0,85 (т, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 7,44 (з, 2Н), 7,59 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 291.
Микроанализ: Найдено: С, 69,90; Н, 4,85; Ν, 19,18. С17Н14М4О-0,10Н2О требует С, 69,90; Н, 4,90; Ν, 19,18%. Пример 190. 5-{[3,5-Дициклопропил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
2-Гидроксиэтилгидразин (84 мг; 1,10 ммоль) добавляли к раствору дикетона из получения 82 (249 мг; 1,00 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 64 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (137 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=115-117°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,67 (ш, 2Н), 0,80 (ш, 4Н), 0,85 (ш, 2Н), 1,52 (ш, 2Н), 3,39 (Ьг.з, 1Н), 4,05 (ш, 2Н), 4,22 (ί, 2Н), 7,42 (з, 2Н), 7,58 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 355.
Микроанализ: Найдено: С, 67,63; Н, 5,55; Ν, 16,35. Γι9Ηι8Ν4Ο2.0,17Η2Ο требует С, 67,63; Н, 5,48; Ν, 16,60%.
Пример 191. 5-{[1-(2-Аминоэтил)-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
Гидрохлорид 2-хлорэтиламина (192 мг; 1,65 ммоль) и пиразол из примера 189 (440 мг; 1,50 ммоль) нагревали в виде расплава при 160°С в течение 18 ч и остаток распределяли между дихлорметаном (25 мл) и 10%-ным водным раствором карбоната калия (25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0, с заменой на 95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (9,2 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=175-177°С.
-69007184
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): 5=0,70 (ш, 2Н), 0,79 (ш, 4Н), 0,88 (ш, 2Н), 1,57 (ш, 1Н), 1,66 (ш, 1Н), 3,46 (ί, 2Н), 4,41 (ί, 2Н), 7,62 (8, 2Н), 7,58 (8, 1Н).
Пример 192. 3 - {[3-Циклопропил-1 -(2-гидроксиэтил)-5-метил- 1Н-пиразол-4-ил]окси} -5-метилбензони1рил.
ОН
2-Гидроксиэтилгидразин (326 мкл; 4,80 ммоль) добавляли к раствору дикетона из получения 86 (1,00 г; 4,37 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное оранжевое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (50:50, с заменой на 100:0, по объему), с получением двух бледно-желтых масел.
Наименее полярная фракция (пример 192) - 419 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,69 (ш, 2Н), 0,82 (ш, 2Н), 1,54 (ш, 1Н), 2,00 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 3,46 (Ьг.з, 1Н), 4,05 (ί, 2Н), 4,22 (ί, 2Н), 6,88 (8, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 7,08 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 298.
Микроанализ: Найдено: С, 68,29; Н, 6,51; Ν, 13,92. Οι7Η19Ν3Ο2 требует С, 68,67; Н, 6,44; Ν, 14,13%. Наиболее полярная фракция (пример 193) - 201 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,75 (ш, 4Н), 1,58 (ш, 1Н), 2,07 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 3,5 (Ьг.з, 1Н), 4,00 (ш, 4Н), 6,92 (з, 1Н), 7,00 (з, 1Н), 7,10 (з, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 298.
Микроанализ: Найдено: С, 68,44; Н, 6,49; Ν, 13,95. Ο17Η19Ν3Ο2 требует С, 68,67; Н, 6,44; Ν, 14,13%. Пример 194. 3 - [3 -Циклопропил-1 -(2-аминоэтил)-5 -метил-1 Н-пиразол-4-илокси]-5 -метилбензонитрил.
Спирт из примера 192 (140 мг; 0,47 ммоль), трифенилфосфин (309 мг; 1,18 ммоль) и фталимид (174 мг; 1,18 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (9 мл) при 0°С в атмосфере азота и через 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (232 мкл; 1,18 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле (11 мл) и добавляли гидразингидрат (114 мкл; 2,35 ммоль). Густую белую взвесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли метанол (10 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). Органическую фазу экстрагировали 2М водной соляной кислотой (20 мл), а водную фазу промывали дихлорметаном (5x10 мл), подщелачивали 1М водным гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (135 мг), в виде желтого масла.
-70007184 ХН ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ=0,70 (ш, 4Н), 1,56 (ш, 1Н), 2,06 (8, ЗН), 2,30 (8, ЗН), 3,10 (ΐ, 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 6,87 (8, 1Н), 6,92 (8, 1Н), 7,05 (8, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МЕГ] 297.
Микроанализ: Найдено: С, 63,81; Н, 6,51; Ν, 17,30. СпНгоМдООДбСНгСЬ требует С, 63,78; Н, 6,39; Ν, 17,14%.
Пример 195. 3 - [(3 -Циклопропил-5 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)окси] -5-метилбензонитрил.
Гидразингидрат (31 мкл; 0,64 ммоль) добавляли к раствору дикетона из получения 86 (115 мг; 0,58 ммоль) в уксусной кислоте (1,3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этилацетат (60:40, с заменой на 40:60, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (140 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,60 (ш, 4Н), 1,69 (т, 1Н), 2,09 (8, ЗН), 2,34 (8, ЗН), 6,95 (8, 1Н), 6,99 (8, 1Н), 7,10 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 254.
Микроанализ: Найдено: С, 68,35; Н, 6,13; Ν, 15,10. С15Н15МзО О,29ЕЮАс требует С, 68,72; Н, 6,32; Ν, 14,88%.
Пример 196. 3-{[ 1 -(3-Аминопропил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил.
Гидрохлорид 3-хлорпропиламина (62 мг; 0,48 ммоль) и пиразол из примера 123 (113 мг; 0,44 ммоль) нагревали в виде расплава при 150°С в течение 18 ч. После охлаждения остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0, с заменой на 95:5:0,5, по объему). Примесь оставалась, поэтому масло растворяли в ацетоне (3 мл) и добавляли (Г)-винную кислоту (54 мг; 0,44 ммоль), смесь нагревали для растворения и охлаждали. Полученный осадок отделяли посредством фильтрации, промывая ацетоном (10 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (127 мг), в виде белого твердого вещества, которое являлось тартратом.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ=1,05 (ш, 6Н), 2,07 (т, 2Н), 2,37 (ς, 2Н), 2,53 (8, ЗН), 2,57 (ς, 2Н), 2,99 (ί, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 4,38 (8, 2Н), 6,89 (8, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н).
ГКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 313.
Микроанализ: Найдено: С, 56,81; Н, 6,57; Ν, 12,06. СггНзо^От требует С, 57,13; Н, 6,54; Ν, 12,11%. Пример 197. 3 -{[3,5-Диэтил-Г(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-4-метоксибензонитрил.
Карбонат цезия (700 мг; 2,14 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метокси-5цианофенола (285 мг; 2,15 ммоль) и диона по получению 2 (348 мг; 2,15 ммоль) в ацетоне (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (5 мл) и промывали водой (5 мл). Органическую фазу выделяли, используя 5 мкМ фриттованный картридж \¥На1тап РТЕЕ, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксус
-71 007184 ной кислоте (5,4 мл) и добавляли 2-гидроксиэтилгидразин (160 мкл; 2,15 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное оранжевое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (25:75, с заменой на 50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (182 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (ш, 6Н), 2,39 (я, 2Н), 2,51 (я, 2Н), 3,71 (Ьг.8, 1Н), 4,00 (§, ЗН), 4,08 (ш, 2Н), 4,09 (ш, 2Н), 6,89 (δ, 1Н), 6,99 (ά,ΙΗ), 7,32 (ά, ΙΗ).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 316.
Микроанализ: Найдено: С, 64,57; Н, 6,73; Ν, 13,15. Ο17Η21Ν3Ο3 требует С, 64,74; Н, 6,71; Ν, 13,32%. Примеры 198-199.
Получение следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по примеру 197, используя β-дикетон по получению 2 и соответствующий ариловый спирт в качестве исходных материалов.
№ Примера В Аналитические данные
198 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.04 (т, 6Н), 2.42 (ς, 2Н), 2.51 (ς, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 7.25 (ί, 1Н), 7.49 (6, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.82 (т, 1Н), 8.41 (т,1Н). Ι_ΒΜδ (термораспыление): т/ζ [МН+] 311.
199 АО 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.19 (т, 6Н), 2.48 (я, 2Н), 2.51 (я, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 7.06 (5, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.38 (1, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.69 (6, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.80 (з, 1Н). Ι_ΡΜδ (термораспыление): т/ζ [МН+] 311. Микроанализ: Найдено: С, 72.16; Н, 7.20; Ν, 8.95. Ο19Η22Ν2Ο2.0,10ΕΙΟΑο требует С, 72.45; Н, 7.19; Ν, 8.63%.
Пример 200. 2-{4-[3,5-Ди(1Н-пиразол-1-ил)фенокси]-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил}этанол.
Защищенный спирт из получения 88 (254 мг; 0,53 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (10 мг; 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (100:0, с заменой на 93:7, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (56 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р =108-110°С.
-72007184 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ=1,11 (т, 6Н), 2,46 (ς, 2Н), 2,53 (ς, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н), 6,44 (з, 2Н), 7,16 (з, 2Н), 7,68 (з, ЗН), 7,92 (δ, 2Н).
ШМ8 (электрораспыление): т/ζ [МЕЙ] 393, [М№] 415.
Микроанализ: Найдено: С, 63,62; Н, 6,11; Ν, 21,11. С21Н24Н6О2-0,06СН2С12 требует С, 63,63; Н, 6,12; N,21,14%.
Пример 201. 2-{3,5-Диэтил-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-Гил)фенокси]-1Н-пиразол-Гил}этанол.
Защищенный спирт из получения 89 (38,6 мг; 0,09 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (3,5 мг; 0,01 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между 10%ным водным раствором карбоната калия (4 мл) и дихлор метаном (4 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (523 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=120-122°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,14 (т, 6Н), 2,46 (ς, 2Н), 2,55 (ς, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 6,47 (з, 1Н), 6,49 (з, 1Н), 7,09 (з, 1Н), 7,12 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,86 (з, 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): т/ζ [МЛа+] 367.
НКМ8: [МН+] Найдено: 345.1717. ΓΙ8Η22ΕΝ4Ο2 требует 345.1722.
Пример 202. 3-{[3,5- Диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метоксибензонитрил.
Защищенный спирт из получения 90 (400 мг; 1,00 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (19 мг; 0,10 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (174 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,09 (т, 6Н), 2,40 (ς, 2Н), 2,49 (ς, 2Н), 3,78 (з, ЗН), 4,04 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 6,66 (з, 1Н), 6,71 (з, 1Н), 6,79 (з, 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): т/ζ [МЕЙ] 316.
Микроанализ: Найдено: С, 63,63; Н, 6,76; Ν, 13,06. С17Н21Н3Оз-0,08СН2С12 требует С, 63,68; Н, 6,68; Ν, 13,04%.
Пример 203. 2- [4-(3,5-Дифторфенокси)-3,5-д иэтил-1 Н-пиразол-1 -ил] этил амин.
Спирт из примера 38 (371 мг; 1,25 ммоль), трифенилфосфин (984 мг; 3,75 ммоль) и фталимид (552 мг; 3,75 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и через 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (738 мкл; 3,75 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (25 мл) и добавляли гидразингидрат (303 мкл; 6,25 ммоль). Взвесь перемешивали в течение 4 ч при 45°С в атмосфере азота, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле. Затем раствор пропускали через 8СХ колонку, элюируя метанолом для удаления примесей, затем 2М метанольным раствором аммиака для элюирования продукта. Затем продукт очищали посредством флэш-хроматографии на оксиде алюминия, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (212 мг), в виде масла.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (т, 6Н), 2,43 (ς, 2Н), 2,54 (ς, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н), 6,43 (т, ЗН). Микроанализ: Найдено: С, 59,78; Н, 6,50; Ν, 14,35. требует С, 60,05; Н, 6,56; Ν, 14,01%.
Пример 204. 3-{[1-(2-Аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензамид.
Спирт из примера 163 (142 мг; 0,44 ммоль), трифенилфосфин (346 мг; 1,32 ммоль) и фталимид (194 мг; 1,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С в атмосфере азота и через 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (260 мкл; 1,32 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (9 мл) и добавляли гидразингидрат (107 мкл; 2,2 ммоль). Взвесь перемешивали в течение 4 ч при 45°С в атмосфере азота, концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в метаноле. Затем раствор пропускали через колонку с полимером на основе сульфоновой кислоты, элюируя метанолом для удаления примесей, затем 2М метанольным раствором аммиака для элюирования продукта. Затем продукт очищали посредством флэшхроматографии на оксиде алюминия, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,11 (т, 6Н), 2,43 (ς, 2Н), 2,53 (ς, 2Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 4,05 (ΐ, 2Н), 6,01 (Ьг.8, 1Н), 6,25 (Ьг.8, 1Н), 6,75 (4, 1Н), 7,16 (т, 2Н).
НК.М8: [МН+] Найдено: 321.1718. требует 321.1722.
Пример 205. 3-[(3-Изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-метилбензонитрил.
Гидразингидрат (100 мкл; 2,10 ммоль) добавляли к раствору дикетона из получения 91 (544 мг; 2,10 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 64 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (66:34, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (308 мг), в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,22 (4, 6Н), 2,09 (з, ЗН), 2,56 (з, ЗН), 2,84 (т, 1Н), 6,91 (з, 1Н), 6,94 (з, 1Н), 7,11 (з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 256.
Пример 206. 3-{[1-(2-Аминоэтил)-3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил.
-74007184
Пиразол из примера 205 (70 мг; 0,27 ммоль) и гидрохлорид 2-хлорэтиламина (38 мг; 0,33 ммоль) нагревали в виде расплава при 150°С в течение 18 ч. Остаток охлаждали и очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,18 (ш, 6Н), 2,06 (з, ЗН), 2,35 (з, ЗН), 2,79 (ш, 1Н), 3,19 (ш, 2Н), 4,04 (ш, 2Н), 6,89 (з, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 7,12 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 300.
Пример 207. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-Гил]-М-(2-пиридинилметил)ацетамид.
Стандартные растворы: кислоту по получению 4 (800 мг; 2,33 ммоль), гексафторфосфат 1Нбензотриазол-1-ил-1\Г,ЫГ,ЫГ,ЫГ-тетраметилурония (822 мг; 3,50 ммоль) и диизопропилэтиламин (603 мг; 4,66 ммоль) отдельно растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3x13 мл). 2-(Метиламино)пиридин (3 мг; 0,029 ммоль) обрабатывали стандартными растворами кислоты и агентами сочетаниями (3x170 мкл) в 96-луночном планшете и смесь встряхивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь растворяли в диметилсульфоксиде (500 мкл) и очищали посредством ВЭЖХ (колонка Ма§е11еп С§(2) 150x10 мм; использовали градиент подвижной фазы ацетонитрил:(0,1% трифторуксусная кислота в воде) от 5:95 (по объему) до 95:5 (по объему)).
Время удерживания: 5,69 мин.
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 434.
Пример 208. [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетонитрил.
Пиразол по получению 8 (1,00 г; 2,60 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли одной порцией к раствору цианида натрия (284 мг; 5,20 ммоль) в воде (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное коричневое твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл) и воде (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (50 мл), рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (500 мг), ш.р.=150-152°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,17 (з, ЗН), 3,56 (з, 2Н), 6,77 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 282.
Пример 209. 1-{[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетил}пиперидин.
- 75 007184
Стандартные растворы: кислоту по получению 92 (680 мг; 2,16 ммоль) и гексафторфосфат 1Нбензотриазол-1-ил-М,М,ЬГ,>Г-тетраметилурония (761 мг; 3,23 ммоль) отдельно растворяли в смеси Ν,Νдиметил ацетамид: триэтил амин (96:4) (2x17 мл).
Пиперидин (3 мг; 0,031 ммоль) обрабатывали стандартными растворами кислоты и агентами сочетания (250 мкл каждого) в 96-луночном планшете и смесь встряхивали в течение 14 ч при 80°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь растворяли в диметил сульфоксиде (500 мкл) и очищали посредством ВЭЖХ (колонка МадеПеп С1§(2) 150x10 мм; использовали градиент подвижной фазы ацетонитрил:(0,1% трифторуксусная кислота в воде) от 5:95 (по объему) до 95:5 (по объему)).
Время удерживания: 4,7 мин.
1ЖМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 368.
Примеры 210-217.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 209, используя соответствующий амин.
№ Примера X ВЭЖХ: время удерживания/ мин 1_ВМ8: (электрораспыление) т/ζ [МН+]
210 он 3.9 384
211 —/Н Ах 5.5 459
212 'хЗ-'· 5.4 476
213 5.3 458
214 5.1 424
215 5.3 458
216 N /=\ 4.9 408
217 ζ 5.2 404
Пример 218. 3-Хлор-5-[(5-{[(2-хлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил.
Стандартные растворы: бромид по получению 18 (850 мг; 2,30 ммоль) растворяли в Νметилпирролидиноне (43 мл).
-76007184
2-Хлорбензиламин (19 мг; 0,13 ммоль) в 96-луночном планшете обрабатывали раствором бромида по получению 18 (500 мкл) и смесь встряхивали в течение 14 ч при 80°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь растворяли в диметилсульфоксиде (500 мкл) и очищали посредством ВЭЖХ (колонка МадеПеп С§(2) 150x10 мм; использовали градиент подвижной фазы ацетонитрил:0,1% трифторуксусная кислота в воде от 5:95 (по объему) до 95:5 (по объему)).
Время удерживания: 5,3 мин.
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 386.
Примеры 219-249.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 218, используя соответствующий амин.
N2 Примера X ВЭЖХ: время удерживания/ мин Ι-ΡΜ5: (электрораспыление) т/ζ [МН+]
219 4,2 367
220 Λ 4,1 366
221 ц 3,8 374
222 Н __/ '-О 3,2 353
223 ΑΙ}-0’ 4,2 366
224 3,7 334
225 у зогмн1 3,7 445
226 4,1 366
227 ч 4,3 387
-77007184
228 Ρ ъ 4,2 380
229 3,6 328
230 н сн. -сн 3,5 347
231 чэ 4,3 387
232 /н / н СР3 4,5 438
233 г 3,8 353
234 ч νο 3,7 370
235 Р /=\ НС-' 4,1 370
236 «--ЧС 4,1 396
237 -и 4,1 352
-78007184
238 Н 0—сн, 4,1 382
239 н « / 4,4 420
240 н СИ, м У, 4,0 362
241 ΐζβ—о 4,1 382
242 4,2 372
243 ж 3,2 353
244 н __/ с?/ 4,2 420
245 /ж СТ 4,4 421
246 3,7 353
247 н а 4,4 421
248 1 4,1 382
249 4,1 382
Пример 250.3-( [3,5 - Диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] окси} -5 -(метилсульфанил)бензонитрил.
Защищенный спирт из получения 93 (687 мг; 1,65 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (32 мг; 0,17 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли вторую порцию пара-толуолсульфоновой кислоты (32 мг; 0,17 ммоль). Через 18 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (40 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (487 мг), в виде белого твердого вещества, ш.р.=72°С.
*Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,14 (ш, 6Н), 2,44 (ц, 2Н), 2,49 (ц, 2Н), 2,53 (ц, ЗН), 4,08 (ш, 2Н), 4,14 (ш, 2Н), 6,84 (з, 1Н), 7,00 (з, 1Н), 7,10 (ш, 2Н).
-79007184
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 332.
Микроанализ: Найдено: С, 61,36; Н, 6,43; Ν, 12,55. С17Н21НзО28 требует С, 61,61; Н, 6,39; Ν, 12,68%. Пример 251. 3-{ [3,5-Диэтил- 1-(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(метилсульфинил)бензонитрил.
Влажный оксид алюминия получали посредством добавления воды (1 мл) к оксиду алюминия 2-й степени активности по Брокману (5 г). К перемешиваемому раствору сульфида из примера 250 (134 мг; 0,40 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли влажный оксид алюминия (400 мг) с последующим добавлением оксона (Охопе®) (123 мг; 0,4 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником. Через 1 ч добавляли вторую порцию оксона (123 мг; 0,40 ммоль) и смесь нагревали еще в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном (20 мл). Фильтрат концентрировали и очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 99:1 до 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (92 мг), в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (т, 6Н), 2,44 (ц, 2Н), 2,53 (ц, 2Н), 2,73 (з, ЗН), 4,06 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 7,24 (з, 1Н), 7,45 (з, 1Н), 7,49 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [М+№ ] 370.
Пример 252. 3-{ [3,5-Диэтил- 1-(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(метилсульфонил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору сульфида из примера 250 (133 мг; 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°С добавляли раствор метахлорпероксибензойной кислоты (138 мг 50% смеси (мас.%); 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Охлаждающую баню убирали и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (6 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические компоненты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Анализ Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з) говорил о наличии смеси требуемого продукта и сульфоксида из примера 251. Смесь неочищенных продуктов растворяли в дихлорметане (2 мл), охлаждали до -78°С и добавляли к ней метахлорпероксибензойную кислоту (138 мг 50% смеси (мас.%); 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (6 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические компоненты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, которое загрязнено мета-хлорпероксибензойной кислотой. К раствору этого неочищенного продукта в дихлорметане при -78°С добавляли диметилсульфоксид (30 мкл; 0,4 ммоль). Охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь гасили посредством добавления 10%-ного водного раствора карбоната калия (10 мл) и выпаривали дихлорметан. Оставшуюся водную смесь затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органические компоненты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением смеси неочищенных продуктов, которую очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (26 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=133°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (т, 6Н), 2,39 (ц, 2Н), 2,51 (ц, 2Н), 3,06 (з, ЗН), 4,05 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 7,39 (8, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [М+№ ] 385.
НКМ8: [МН+] 364.1329. ^8Η20Ν6Ο2 требует 364.1326.
-80007184
Пример 253. 3-{ [3,5-Диэтил-1-(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-[2-(диметиламино)этокси] бензонитрил.
К перемешиваемому раствору защищенного спирта из получения 94 (180 мг; 0,39 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (89 мг; 0,47 ммоль). Через 18 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и 10%-ным водным раствором карбоната калия (5 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3 мл). Органические компоненты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с последующим элюированием смесью дихлорметан:метанол:аммиак (80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (63 мг), в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,13 (ш, 6Н), 2,43 (ш, 8Н), 2,52 (φ 2Н), 2,85 (ш, 2Н), 3,81 (Ъг.з, 1Н), 4,08 (ш, 6Н), 6,70 (8, 1Н), 6,78 (з, 1Н), 7,81 (з, 1Н).
ЬКМ8 (химическая ионизация при атмосферном давлении (АРС1)): ш/ζ [МН+] 373.
НКМ8: [МН+] 373.2234. С2оН29Х4Оз требует 373.2234.
Примеры 254-256.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 253, используя в качестве исходного материала соответствующий защищенный спирт (РА) из получений 95-97.
-81 007184
№ Примера № Получения РА К Аналитические данные
254 95 СНгСНгИНМе ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.13 (т, 6Н), 2.42 (д, 2Н), 2.53 (д, 2Н), 2.59 (з, ЗН), 3.12 (1, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 4.16 (ΐ, 2Н), 6.75 (5, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 6.82 (з, 1Н). ЬКМЗ (АРС1): т/ζ [МН+] 359 НЯМЗ: [МН+] 359.2083. С19Н27ЩО3 требует 359.2078.
255 96 ΟΗ2ΟΟΝΗ2 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1,11 (гп, 6Н), 2.41 (д, 2Н), 2.52 (д, 2Н), 4.05 (ί, 2Н), 4.09 (ί, 2Н), 4.46 (з, 2Н), 5.74 (Ьг.з, 1Н), 6.42 (Ьг.8, 1Н), 6.69 (з, 1Н), 6.85 (з, 2Н). ЬЯМЗ (АРС1): т/ζ 359 (МН+)
256 97 СН2СН2ОСН3 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.12 (т, 6Н), 2.42 (д, 2Н), 2.51 (д, 2Н), 3.44 (з, ЗН), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.09 (т, 6Н), 6.71 (5, 1Н), 6.77 (з,1 Н), 6.83 (5.1Н). ГВМ2 (электрораспыление): т/ζ 360 (МН*) НКМ8: [МН+] 360.1920. С1дН2бМзО4 требует 360.1918.
Пример 257. 3-{[ 1 -(2-Аминоэтил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил] окси}-5-метоксибензонитрил.
Спирт из примера 202 (87 мг; 0,28 ммоль), трифенилфосфин (220 мг; 0,84 ммоль) и фталимид (124 мг; 0,84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в атмосфере азота и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (165 мкл; 0,84 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли гидразингидрат (68 мкл; 1,40 ммоль). Взвесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле. Затем раствор пропускали через 8СХ колонку, элюируя метанолом для удаления примесей, затем 2М метанольным раствором аммиака для элюирования продукта. Затем продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5), затем смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (67 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,13 (т, 6Н), 2,19 (Ьг.8, 2Н), 2,43 (ς, 2Н), 2,54 (ς, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,60 (з, ЗН), 4,06 (ΐ, 2Н), 6,68 (δ, 1Η), 6,73 (з, 1Н), 6,80 (з, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ 315 (МН).
НКМ8: [МН+] 315.1819. С17Н23ад2 требует 315.1816.
Пример 258. 3-{[ 1 -(2-Аминоэтил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил.
- 82007184
Спирт из примера 164 (162 мг; 0,46 ммоль), трифенилфосфин (362 мг; 1,38 ммоль) и фталимид (203 мг; 1,38 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С в атмосфере азота и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (272 мкл; 1,38 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле (9 мл) и добавляли гидразингидрат (112 мкл; 2,3 ммоль). Взвесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле. Затем раствор пропускали через 8СХ колонку, элюируя метанолом для удаления примесей, затем 2М метанольным раствором аммиака для элюирования продукта. Затем продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5), затем смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг), в виде масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 6=1,15 (т, 6Н), 2,46 (ς, 2Н), 2,63 (ς, 2Н), 3,13 (ΐ, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 6,54 (з, 1Н), 7,17 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 8,32 (з, 1Н).
ЕКМ8 (АРС1): т/ζ 351 (МН+).
НКМ8: [МН+] 351.1929. ΓΙ9Η22Ν4Ο2 требует 351.1928.
Пример 259. 3,5-Дихлорфенил-3-метил-5-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4иловый эфир.
К перемешиваемому раствору кислоты (100 мг; 0,33 ммоль) из получения 92 в диметилформамиде (2 мл) добавляли одной порцией карбонилдиимидазол (59 мг; 0,36 ммоль). Через 30 мин при комнатной температуре добавляли (12)-1\Г-гидроксиэтанимидамид (27 мг; 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли вторую порцию карбонилдиимидазола (59 мг; 0,36 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические компоненты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (30:70, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг), в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): 6=2,12 (з, ЗН), 2,29 (з, ЗН), 4,08 (з, 2Н), 6,74 (з, 2Н), 6,98 (з, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ 339 (МЕГ).
Пример 260. 3-Фтор-5-{[1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
К перемешиваемому раствору защищенного спирта (85 мг; 0,21 ммоль) из получения 99 в метаноле (0,5 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (4 мг; 0,02 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при по- 83 007184 ниженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (60:40, с последующей заменой на 40:60, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (54 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,19 (§, ЗН), 2,45 (ΐ, 1Н), 4,10 (ш, 2Н), 4,20 (ш, 2Н), 6,87 (ά, 1Н), 6,96 (§, 1Н), 7,05 (ά, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1): ш/ζ 330 (МН+).
Микроанализ: Найдено: С, 51,38; Н, 3,52; Ν, 12,37. СмНпЕдИзОг требует С, 51,07; Н, 3,37; Ν, 12,76%. Пример 261. 5-[(3,5-Диэтил- 1-{2-[(2-метоксиэтокси)метокси]этил}- 1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил.
К перемешиваемому раствору спирта (5,0 г; 16,11 ммоль) из примера 119 в тетрагидрофуране (65 мл) при 0°С добавляли 2-метоксиэтоксиметилхлорид (2,39 мл; 20,94 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (838 мг 60% дисперсии в масле (мас.%); 20,94 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (3 мл), который добавляли по каплям. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (250 мл) и водой (200 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органические компоненты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с последующим элюированием смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,38 г), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (ш, 6Н), 2,39 (α, 2Н), 2,55 (а, 2Н), 3,38 (§, ЗН), 3,51 (ш, 2Н), 3,56 (ш, 2Н), 3,93 (ί, 2Н), 4,20 (ί, 2Н), 4,66 (§, 2Н), 7,38 (§, 2Н), 7,56 (§, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1): ш/ζ 399 (МН+)
Микроанализ: Найдено: С, 62,11; Н, 6,67; Ν, 13,51. Γ2ιΗ26Ν4Ο4+0,43Η2Ο требует С, 62,09; Н, 6,67; Ν, 13,79%.
Пример 262. 3-Циано-5- {[3,5-диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензамид.
О
К перемешиваемому раствору пиразола (60 мг) из получения 100 в дихлорметане (4 мл) добавляли трихлорид алюминия (134 мг; 1 ммоль). Через 18 ч добавляли лед, смесь нейтрализовали, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Органические компоненты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (27 мг), в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (ш, 6Н), 2,40 (ц, 2Н), 2,52 (ц, 2Н), 4,07 (ш, 4Н), 7,25 (§, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,65 (δ, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1): ш/ζ 329 (МН+).
Пример 263. 5-{[5-Этил-3-(1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
К перемешиваемому раствору пиразола из получения 102 (219 мг; 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,5 мл). Реакционную смесь переме-84007184 шивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 100:0 до 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (68 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,21 (1, ЗН), 1,51 (ф ЗН), 2,54 (ς, 2Н), 4,89 (ς, 1 Н), 7,25 (8, 2Н), 7,43 (8, 1Н). 1ЖМ8 (АРС1): т/ζ 283 (ΜίΓ).
Пример 264. 5-{[5-Этил-3-(1-гидроксиэтил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
К перемешиваемому раствору пиразола из получения 103 (80 мг; 0,19 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (4 мг; 0,02 ммоль). Через 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органический компонент сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 100:0 до 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (44 мг), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (1, ЗН), 1,46 (ф ЗН), 2,54 (ς, 2Н), 4,10 (ς, 2Н), 4,17 (ς, 2Н), 4,79 (ς, 1Н), 7,44 (8, 2Н), 7,57 (8, 1Н).
1ЖМ8 (АРС1): т/ζ 327 (ΜίΓ).
Пример 265. 3 - {[3,5-Диэтил-1 -(2-ги дроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил ] окси } -5 -(5 -трифторметил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору пиразола из получения 105 (235 мг; 0,46 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трихлорид алюминия (373 мг; 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, разбавляли водой (6 мл) и экстрагировали дихлорметаном (6 мл). Органический компонент концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 99:1 до 80:20, по объему), с последующим элюированием смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (80:20:1, по объему), с получением неочищенного образца соединения, указанного в заголовке (44 мг), в виде белого твердого вещества. Продукт далее очищали посредством ВЭЖХ, используя колонку 1дта С48 150x21,2 мм фирмы Феноменекс, элюируя градиентом растворителя 5:95 0,1% водной трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил:ацетонитрил (0-1 мин 80:20; 1-7 мин 80:20, с заменой на 0:100; 7-12 мин 0:100; 12-12,1 мин 0:100, с заменой на 80:20; 12,1-15 мин 80:20), с получением соединения, указанного в заголовке (38 мг), в виде белого твердого вещества.
Время удерживания: 5,7 мин.
1ЖМ8 (электрораспыление): т/ζ 422 (МН).
Примеры 266-268.
Соединения по следующим приведенным в таблице примерам общей формулы
- 85 007184
получали посредством способа, сходного со способом по примеру 265, используя соответствующий защищенный спирт (РА) из получений 106-108.
№ Примера № Получения РА Я Аналитические данные
266 106 Ме Время удерживания 4.8 минуты 1_КМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 368
267 107 Е1 Время удерживания 5.3 минуты 1_РМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 382
268 108 *Рг Время удерживания 5.7 минуты ШМЗ (электрораспыление): т/ζ 396 (МН+)
Пример 269. 5- [({[4-(3 -Хлор-5-цианофенокси)-3 -метил-1 Н-пиразол-5-ил]метил} ам и но ) метил ] н и коти нам и д.
К перемешиваемому раствору амина из получения 111 (650 мг; 1,70 ммоль) в изопропиловом спирте (6 мл) добавляли пиразол из получения 18 (210 мг; 0,57 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (240 мг; 1,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, затем 90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением неочищенного образца требуемого продукта. Флэш-хроматографию повторяли, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (100:0:0, затем 95:5:0,5, затем 90:10:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (10 мг), в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ=2,05 (§, ЗН), 3,62 (§, 2Н), 3,79 (§, 2Н), 7,16 (ш, 1Н), 7,18 (ш, 1Н), 7,38 (з, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 8,54 (з, 1Н), 8,84 (з, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1): ш/ζ 419 (М+№+).
НКМ8: [МН+] 397.1173. ϋι9Η18Ν6Ο2α требует 397.1175.
Пример 270. 2-[({[4-(3-Хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]изоникотинамид.
-86007184
К перемешиваемой суспензии амина из получения 115 (250 мг; 1,66 ммоль) и пиразола из получения 18 (155 мг; 0,42 ммоль) в изопропаноле (6 мл) добавляли тетрагидрофуран (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (85:15:1, по объему), с получением неочищенного образца соединения, указанного в заголовке. Продукт далее очищали посредством ВЭЖХ, используя колонку 1д1иа С8(П) 10 мкМ 150x21,2 мм фирмы Феноменекс, элюируя градиентом растворителя 5:95 0,1% водной трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил:ацетонитрил (0-6 мин 95:5, с заменой на 0:100; 6-10 мин 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг), в виде желтоватобелого твердого вещества.
Время удерживания: 3,40 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 6=2,14 (з, ЗН), 4,21 (з, 2Н), 4,50 (з, 2Н), 7,19 (з, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 8,68 (ά, 1Н).
ЕКМ8 (электрораспыление): т/ζ 397 (МН+).
Микроанализ: Найдено: С, 44,56; Н, 3,41; Ν, 14,07. СщИпИбОгСЫ^СЕзСОгН требует С, 44,64; Н, 3,11;Ν, 13,70%.
Пример 271. Ди(трет-бутил)-2-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этилфосфат.
К перемешиваемому раствору спирта из примера 119 (500 мг; 1,60 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли тетразол (226 мг; 3,20 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутил-Ν,Νдиизопропилфосфорамидита (1,02 мл; 3,20 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,0 г 50% смеси (мас.%); 3 ммоль) (ОСТОРОЖНО, ПРОЦЕСС ЭКЗОТЕРМИЧЕСКИЙ). Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и водный компонент отделяли и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические компоненты промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (100:1, затем 99:1:0,1, затем 98:2:0,2, по объему), с получением образца соединения, указанного в заголовке (660 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,10 (т, 6Н), 1,43 (з, 18Н), 2,38 (ς, 2Н), 2,55 (ς, 2Н), 4,26 (т, 4Н), 7,38 (з, 2Н), 7,54 (з, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ 525 (МН+).
Микроанализ: Найдено: С, 57,77; Н, 7,38; Ν, 10,33. С25Нз5Х4О5Р+Н2О требует С, 57,68; Н, 7,16; Ν, 10,76%.
Пример 272. 2-[4-(3,5-Дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этилдигидрофосфат.
К перемешиваемому раствору фосфатного эфира из примера 271 (250 мг; 0,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксускую кислоту (0,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и через 4 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством ВЭЖХ, используя колонку Еипа С8(П) 10 мкМ 150x21,2 мм фирмы Феноменекс, элюируя градиентом растворителя 5:95 0,1% водной трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил:ацетонитрил (0-1,9 мин 95:5; 2-10 мин 90:10, с заменой на 30:70; 10,0-13,8 мин 30:70; 13,8-13,9 мин 30:70, с заменой на 95:5; 13,9-15 мин 95:5), с получением образца требуемого продукта. Этот образец далее очищали посред
-87007184 ством перекристаллизации, используя смесь ацетонитрил/вода, в результате которой получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, ш.р.=198-199°С.
Время удерживания: 2,31 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 5=1,09 (ш, 6Н), 2,35 (ς, 2Н), 2,61 (ς, 2Н), 4,28 (ш, 4Н), 7,55 (з, 2Н), 7,79 (δ, 1Н).
ГКМ8 (АРС1): ш/ζ 391 (МН+).
Микроанализ: Найдено: С, 50,99; Н, 4,92; Ν, 14,06. ΓΙ7ΗΙ9Ν405Ρ+0,5Η20 требует С, 51,13; Н, 5,05; Ν, 14,03%.
Пример 273. Сульфат 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 119 (200 мг; 0,65 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли серную кислоту (0,32 мл 2М водного раствора; 0,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре, а растворителю давали испариться. Остаток перекристаллизовывали (толуол/ацетон) с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг), в виде белого порошка, гп.р.=105-110°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,22 (ш, 6Н), 2,70 (ш, 4Н), 4,12 (Ьг.з, 1Н), 4,59 (ш, 2Н), 4,75 (Ьг.з, 1Н), 7,66 (з, 1Н), 7,69 (ш, 1Н), 7,72 (з, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 50,29; Н, 4,90; Ν, 13,48. Γι7Η18Ν4Ο2.Η28Ο4 требует С, 49,99; Н, 4,93; Ν, 13,72%.
Пример 274. Соль 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила с бензолсульфоновой кислотой.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 119 (20 г; 65 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли бензолсульфоновую кислоту (10,7 г; 68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали дважды (ацетон) с получением соединения, указанного в заголовке (16,2 г), в виде белого порошка, ш.р.=142-144°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,05-1,08 (ш, 6Н), 2,59 (ς, 2Н), 2,68 (ς, 2Н), 4,04 (ΐ, 2Н), 4,54 (ΐ, 2Н), 7,35-7,42 (ш, ЗН), 7,55 (з, 1Н), 7,64 (з, 1Н), 7,86 (ά, 2Н).
Микроанализ: Найдено: С, 58,86; Н, 5,13; Ν, 11,88. С2зН24М4О58 требует С, 58,96; Н, 5,16; Ν, 11,96%.
Пример 275. Тозилат 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила.
К перемешиваемой суспензии пиразола из примера 119 (300 мг; 1,00 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (202 мг; 1,10 ммоль), и смесь нагревали на масляной бане до тех пор, пока твердые вещества не растворялись. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры
- 88 007184 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали (диэтиловый эфир), фильтровали и перекристаллизовывали (изопропиловый спирт) с получением соединения, указанного в заголовке (200 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=120°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ=1,00 (т, 6Н), 2,24 (т, 5Н), 2,49 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 7,11 (ά, 2Н), 7,45 (4, 2Н), 7,73 (в, 2Н), 8,09 (в, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 59,64; Н, 5,46; Ν, 11,60. требует С, 59,74; Н, 5,43; Ν, 11,61%.
Пример 276. Мезилат 5-{[3,5-диэтил-Г(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила
К перемешиваемой суспензии пиразола из примера 119 (250 мг; 0,83 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (52 мкл; 0,91 ммоль) и смесь нагревали на масляной бане до тех пор, пока твердые вещества не растворялись. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до объема 1 мл. Осаждалось белое твердое вещество, которое промывали холодным изопропиловым спиртом с получением соединения, указанного в заголовке (239 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=144-146°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ=1,02 (т, 6Н), 2,32 (ц, 2Н), 2,43 (в, ЗН), 2,52 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 7,75 (в, 2Н), 8,11 (в, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 53,20; Н, 5,52; Ν, 13,68. ЙДгВД требует С, 53,19; Н, 5,46; Ν, 13,78%. Пример 277. бис-Мезилат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила.
К перемешиваемому раствору амина из примера 125 (119 мг; 0,40 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1,00 мл 0,84М раствора в этаноле; 0,84 ммоль). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления некоторого количества этанола. Добавляли смесь диэтилового эфира и ацетона, и осаждалось белое твердое вещество, которое фильтровали и промывали (диэтиловый эфир/ацетон) с получением соединения, указанного в заголовке (153 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=146-148°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ=1,09 (т, 6Н), 2,33 (в, ЗН), 2,39 (ц, 2Н), 2,55 (ц, 2Н), 2,68 (в, 6Н), 3,42 (1, 2Н), 4,29 (1, 2Н), 6,93 (в, 1Н), 7,06 (в, 1Н), 7,19 (в, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [свободное основание+Н+] 299.
Микроанализ: Найдено: С, 45,83; Н, 6,12; Ν, 11,27. СцИзо^ОуЗг О^ОНгО требует С, 45,68; Н, 6,25; Ν, 11,21%.
Пример 278. Фосфат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила.
К перемешиваемому раствору амина из примера 125 (251 мг; 0,84 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли фосфорную кислоту (63 мкл; 0,93 ммоль). Полученный осадок фильтровали, промывали (этанолом, затем диэтиловым эфиром) и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (265 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=210-211°С.
-89007184 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 5=1,08 (ш, 6Н), 2,32 (з, ЗН), 2,39 (ς, 2Н), 2,56 (ς, 2Н), 3,39 (ш, 2Н), 4,29 (ш, 2Н), 6,93 (з, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 7,18 (з, 1Н).
ШМ8 (термораспыление): ш/ζ [свободное основание+Н+] 299.
Микроанализ: Найдено: С, 51,26; Н, 6,36; Ν, 14,08. ΟΙ7Η25Ν4Ο5Ρ требует С, 51,51; Н, 6,36; Ν, 14,14%. Пример 279. (Ь)-Тартрат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила.
• (1)-Н02ССН(ОН)СН(ОН)СОгН
К перемешиваемому раствору амина из примера 125 (500 мг; 1,68 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли (Ь)-винную кислоту (252 мг; 1,68 ммоль) и смесь нагревали на масляной бане до тех пор, пока не наступало полное растворение. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и образовывался белый осадок, который фильтровали и промывали (ацетоном) с получением соединения, указанного в заголовке (515 мг), в виде белого порошка, ш.р.=159-161°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 5=1,05-1,10 (ш, 6Н), 2,32 (з, ЗН), 2,34-2,41 (ш, 2Н), 2,53-2,57 (ш, 2Н), 3,40 (ш, 2Н), 4,27 (ш, 2Н), 4,35 (з, 2Н), 6,93 (з, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 7,17 (з, 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): ш/ζ [свободное основание+ГС] 299
Микроанализ: Найдено: С, 54,80; Н, 6,38; Ν, 12,11. Γ2ιΗ28Ν4θ7·0,65Η2Ο требует С, 54,81; Н, 6,42; Ν, 12,10%.
Пример 280. Сукцинат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила.
• НО2ССН2СН2С02Н
К перемешиваемому раствору амина из примера 125 (235 мг; 0,79 ммоль) в ацетоне (7 мл) добавляли янтарную кислоту (93 мг; 0,79 ммоль). Через 2 мин смесь концентрировали до ~3 мл, используя поток азота, что приводило к образованию белых кристаллов. Осадок фильтровали и промывали (ацетоном) с получением соединения, указанного в заголовке (172 мг), в виде белых кристаллов, ш.р.=155°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СО30О): 5=1,03-1,07 (ш, 6Н), 2,34 (з, ЗН), 2,40 (ς, 2Н), 2,50 (з, 4Н), 2,59 (ς, 2Н), 3,34 (ΐ, 2Н), 4,23 (ΐ, 2Н), 6,95 (з, 1Н), 7,06 (з, 1Н), 7,22 (з, 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): ш/ζ [свободное основание+ГС] 299.
Микроанализ: Найдено: С, 60,47; Н, 6,77; Ν, 13,39. Ο2ιΗ28Ν4Ο5 требует С, 60,56; Н, 6,78; Ν, 13,45%.
Пример 281. (Г)-Цитрат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила.
• НОгССНгССОНХСОгН^НаСОгН
К перемешиваемому раствору амина из примера 125 (140 мг; 0,47 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляли лимонную кислоту (90 мг; 0,47 ммоль). Смесь перемешивали до тех пор, пока не наступало полное растворение. Смесь концентрировали до ~1 мл, используя поток азота, и охлаждали в морозильной камере в течение 1,5 ч. Собранный осадок фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (149 мг), в виде белого порошка, ш.р.=180-182°С.
ХН ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): 5=1,04-1,07 (ш, 6Н), 2,35 (з, ЗН), 2,40 (ς, 2Н), 2,58 (ς, 2Н), 2,73 (ά, 2Н), 2,80 (ά, 2Н), 3,42 (ΐ, 2Н), 4,30 (ΐ, 2Н), 6,95 (з, 1Н), 7,08 (з, 1Н), 7,21 (з, 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): ш/ζ [свободное основание+ГС] 299.
Микроанализ: Найдено: С, 56,19; Н, 6,20; N,11,31. С2зНзоМ408 требует С, 56,32; Н, 6,16; Ν, 11,42%.
-90007184
Пример 282. 5-{[3,5-Диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
2-Гидроксиэтилгидразин (8,43 мл; 124 ммоль) добавляли по каплям к раствору дикетона по получению 45 (30,5 г; 113 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества. Его соединяли с оранжевым твердым веществом, образовавшимся по другой реакции, которую проводили аналогичным образом. Объединенный неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (75:25, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. Анализ протонного ЯМР показал присутствие незначительных примесей, поэтому продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетатпентан (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 г), в виде белого твердого вещества, ш.р.=125°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,13 (6Н, ш), 2,40 (2Н, ц), 2,53 (2Н, ц), 3,53 (1Н, ш), 4,11 (4Н, ш), 7,40 (2Н, з), 7,58 (1Н, з).
ЕКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 311.
Микроанализ: Найдено: С, 65,62; Н, 5,85; Ν, 18,04. Ει7Η18Ν2Ο2 требует С, 65,64; Н, 5,84; Ν, 18,05%.
Пример 283. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин и 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-5 -этил-1 Н-пиразол-1 -ил]этиламин.
Пиразол из примера 42 (1,03 г; 4,00 ммоль) и гидрохлорид 2-хлорэтиламина (510 мг; 4,40 ммоль) нагревали в виде расплава при 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и раствор остатка в дихлорметане (100 мл) промывали водном раствором 1М карбоната калия (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: аммиак (93:7:1, по объему), с получением соединений (768 мг) в соотношении региоизомеров 85:15, в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=1,16 (главный, !, ЗН), 1,16 (минорный, !, ЗН), 2,47 (главный, ς, 2Н), 2,60 (минорный, ς, 2Н), 3,13 (главный, ш, 2Н), 3,13 (минорный, ш, 2Н), 4,10 (главный, ш, 2Н), 4,10 (минорный, ш, 2Н), 4,24 (главный, ί, 2Н), 4,24 (минорный, ί, 2Н), 6,85 (главный, з, 2Н), 6,85 (минорный, з, 2Н), 7,02 (главный, з, 1Н), 7,02 (минорный, з, 1Н), 7,27 (главный, з, 1Н), 7,31 (минорный, з, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 300.
Следующие получения описывают получение некоторых промежуточных соединений, использо ванных в предшествующих примерах.
Получение 1. 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2,4-пентандион.
3-Хлор-2,4-пентандион (183 мкл; 1,53 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 3,5-дихлорфенола (250 мг; 1,53 ммоль) и карбоната калия (233 мг; 1,69 ммоль) в ацетоне (7,7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения добавляли иодид натрия (230 мг; 1,53 ммоль) и нагре вание с обратным холодильником продолжали в течение еще 3,5 ч. После повторного охлаждения смесь разбавляли водой (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении в вытяжном шкафу (осторожно: возможно присутствие остаточного количества слезоточивого отравляющего вещества) для удаления ацетона. Полученный красный водный раствор разбавляли 2М соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось красное масло (344 мг). Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (118 мг), в виде кремового твердого вещества, т.р.=91-92°С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,04 (8, 6Н), 6,84 (8, 2Н), 7,06 (8, 1Н), 14,38 (Ьг.з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4+] 278.
Микроанализ: Найдено: С, 50,43; Н, 3,84. СцН1оС1203 требует С, 50,60; Н, 3,86%.
Получение 2. 4-Хлор-3,5-гептандион.
Хлортриметилсилан (29,7 мл; 0,234 моль) добавляли по каплям к перемешиваемому бледножелтому раствору бромида тетрабутиламмония (1,26 г; 3,9 ммоль) в безводном ацетонитриле (116 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали во льду и добавляли по каплям через 5 мин 3,5-гептандион (10,6 мл; 78,0 ммоль), а затем безводный диметилсульфоксид (16,6 мл; 0,234 моль) с получением желтого раствора, которому давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (1 л), перемешивали в течение 10 мин и затем экстрагировали эфиром (1x500 мл; 2x250 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством перегонки при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г), в виде бледно-желтого масла, Ь.р. (точка кипения)=102-105°С/54 мм рт.ст. (7,20 кПа), содержащего приблизительно 10% 4,4-дихлор-3,5-гептандиона, как определено посредством микроанализа.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (ΐ, 6Н), 2,59 (ς, 4Н), 4,77 (8, 0,2Н, дикетон), 15,50 (8, 0,8Н, енол).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 180 для соединения, указанного в заголовке, и 214 для примеси дихлорида.
Получение 3. Этил-4-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]-3-оксобутаноат.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 250 мг; 6,17 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразола (800 мг; 2,81 ммоль; пример 3) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 5 мин, за это время выделяли водород, а затем добавляли этил 4-хлорацетоацетат (0,42 мл; 3,09 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гасили посредством добавления воды (0,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в этилацетате (50 мл) промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: пентан (30:70, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,1 г) в виде белого твердого вещества, т.р.=82-84°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=1,40 (6Н, т), 1,26 (ЗН, 1), 2,44 (4Н, ς), 3,47 (2Н, 8), 4,22 (2Н, ς), 4,96 (2Н, 8), 6,82 (2Н, 8), 7,02 (1Н, 8).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 413.
Микроанализ: Найдено: С, 55,13; Н, 5,34; Ν, 6,98. С15Н15С12Н,О требует С, 55,22; Н, 5,37; Ν, 6,78%. Получение 4. [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]уксусная кислота.
-92007184
Водный раствор гидроксида натрия (1н; 6,2 мл; 6,2 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору эфира (2 г; 5,6 ммоль) по примеру 9 в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли водную соляную кислоту (20 мл) при интенсивном перемешивании. Полученный белый осадок собирали посредством фильтрации, промывали эфиром (3x30 мл) и сушили в вакуумном пистолете при 60°С/10 мм рт.ст. (1,33 кПа) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (1,5 г), ш.р.=157-158°С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,13 (6Н, ш), 2,52 (2Н, ф, 2,60 (2Н, ф, 5,03 (2Н, 8), 6,95 (2Н, 8), 7,14 (1Н, 8).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 341.
Получение 5. 1-(3,5-Дихлорфенокси)-2-бутанон.
О
С1
Карбонат цезия (108 г; 0,33 моль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 3,5дихлорфенола (49 г; 0,30 моль) в ацетоне (900 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К этой суспензии добавляли по каплям 1-бром-2-бутанон (30,6 мл; 0,30 моль) в ацетоне (300 мл) и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл) и удаляли ацетон при пониженном давлении. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x300 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось прозрачное масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:циклогексан (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (65 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,13 (1, ЗН), 2,60 (ς, 2Н), 4,58 (8, 2Н), 6,78 (8, 2Н), 7,01 (8, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [ΜΝΗ4 +] 250.
Раствор кетона по получению 5 (65 г; 0,28 моль) в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (75 мл; 0,56 моль) нагревали при 100°С, используя аппарат Дина-Старка, в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этилацетат (90:10, по объему) и затем смесью пентан: этил ацетат (60:40, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (55 г), в виде желтого масла, которое застывало при выдерживании. Полученное желтое твердое вещество промывали пентаном (100 мл) и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (28 г), в виде желтого твердого вещества, ш.р.=96-97°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,98 (1, ЗН), 2,30 (Ьг.з, 2Н), 2,94 (8, 6Н), 6,77 (8, 2Н), 6,95 (8, 1Н), 7,24 (з, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [ΜΝΗ4 +] 288.
Получение 7. 1-Ацетил-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-пиразол.
-93 007184
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 684 мг; 17,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ацетилхлорида (1,21 мл; 17,1 ммоль) и пиразола по примеру 53 (4,00 г; 15,6 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили посредством добавления воды (100 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пенташэфир (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3,0 г), в виде белого твердого вещества, игр. <60°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,11 (8, ЗН), 2,43 (8, ЗН), 2,70 (8, ЗН), 6,78 (8, 2Н), 7,03 (8, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 299.
Получение 8. 1-Ацетил-3-(бромметил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил-1Н-пиразол.
Ν-Бромсукцинимид (2,70 г; 15,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 7 (3,00 г; 10,0 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем добавляли азобисизобутиронитрил (2 мг) и реакционную смесь нагревали еще в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество удаляли посредством фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяли в этилацетате (100 мл). Этилацетат промывали 1М водным раствором карбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пенташэтилацетат (90:10, по объему), с получением желтого твердого вещества, которое промывали охлажденным во льду эфиром (20 мл), с получением соединения, указанного в заголовке (2,3 г), в виде белого твердого вещества, ш.р.=111-113°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,10 (8, ЗН), 2,73 (8, ЗН), 4,73 (8, 2Н), 6,86 (8, 2Н), 7,11 (8, 1Н). БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 379.
Получение 9. 4-(3-Цианофенокси)-3,5-гептандион.
нала цезия (3,58 г; 11,0 ммоль) и ацетона (44 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (10:90, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,10 г), в виде желтого масла.
- 94 007184 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,04 (1, 6Н), 2,49 (ц, 4Н), 7,16 (ш, 2Н), 7,30 (ά, 1Н), 7,39 (1, 2Н), 14,51 (8,1Н). Т / ΓΆΛΊϋΤΤΤ +1 О Г Ч
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 263.
Получение 10. трет-Бутил-3-(гидроксиметил)-4-морфолинкарбоксилат.
Н3С пм.
ОН '0'
Боран (38,1 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 38,1 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 3-морфолинкарбоновой кислоты (1,00 г; 7,63 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, и она становилась гомогенной, и нагревание продолжали в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Остаток растворяли в 1М водном растворе гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Спустя это время добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,66 г; 7,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему) и затем этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,48 (§, 9Н), 2,05 (§, 1Н), 3,19 (Ьг.1, 1Н), 3,47 (Μ, 1Н), 3,60 (άά, 1Н), 3,87 (ш, 6Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 218.
Получение 11. трет-Бутил-3-{[(метилсульфонил)окси] метил }-4-морфолинкарбоксилат.
Триэтиламин (1,15 мл; 8,29 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору спирта по получению 10 (1,20 г; 5,52 ммоль) и метансульфонового ангидрида (1,44 г; 5,52 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем выливали в воду (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,20 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,49 (§, 9Н), 3,06 (§, ЗН), 3,50 (Μ, 1Н), 3,60 (άά, 1Н), 3,80 (ш, 4Н), 4,26 (Ьг.8, 1Н), 4,39 (т, 2Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 313.
Получение 12. Метил-2-(3,5-дихлорфенокси)-3-оксопентаноат.
С1С1
Смесь метил-2-хлор-З-пентаноата (25,0 г; 152 ммоль), 3,5-дихлофенола (24,6 г; 152 ммоль), карбоната цезия (54,4 г; 167 ммоль) и ацетона (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш
- 95 007184 хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:толуол (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (40,0 г), в виде розового масла.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,16 (1, ЗН), 2,60 (ш, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 5,13 (з, 1Н), 6,84 (з, 2Н), 7,10 (з, 1Н). БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [ΜΝΗ4 +] 308.
Получение 13. 4-(3,5-Дихлорфенокси)-5-этил-2-(2-гидроксиэтил)-2,4-дигидро-ЗН-пиразол-3-он.
Раствор 2-гидроксиэтилгидразина (4,30 г; 56,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору кетоэфира по получению 12 (15,0 г; 51,5 моль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (10,1 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,02 (1, ЗН), 2,29 (ш, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 6,92 (з, 2Н), 7,21 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 317.
Микроанализ: Найдено: С, 48,86; Н, 4,44; Ν, 9,01. С13Н14Х2О3С12 требует С, 49,23; Н, 4,45; Ν, 8,83%.
Получение 14. 2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-этил-2,4дигидро-ЗН-пиразол-3-он.
СН, трет-Бутилдиметилсилилхлорид (8,14 г; 54,0 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по получению 13 (14,3 г; 45,0 ммоль) и имидазола (3,98 г; 58,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (90 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (9,56 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,15 (з, 6Н), 0,94 (з, 9Н), 1,16 (1, ЗН), 2,45 (ш, 2Н), 3,94 (ш, 4Н), 6,85 (з, 2Н), 6,97 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 431.
Микроанализ: Найдено: С, 52,87; Н, 6,52; Ν, 6,46. С19Н28Х2О3С1281 требует С, 52,90; Н, 6,54; Ν, 6,49%.
Получение 15. 1 -(2- {[трет-Бутил(д иметил)силил] окси }этил)-4-(3,5 -д ихлорфенокси)-3 -этил-1 Н-пиразол-5-илтрифторметансульфонат.
Фенилтрифламид (3,70 г; 10,5 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по получению 14 (4,10 г; 9,50 ммоль) и триэтиламина (1,60 мл; 11,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем
-96007184 выливали в воду (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением соединения, указанного в заголовке (5,10 г), в виде пурпурного масла.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=0,01 (з, 6Н), 0,86 (з, 9Н), 1,17 (ΐ, ЗН), 2,45 (ς, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 6,84 (з, 2Н), 7,08 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 563.
Получение 16. 3-(1-Ацетил-2-оксопропокси)-5-хлорбензонитрил.
Смесь 3-хлор-2,4-пентандиона (6,73 г; 50,0 ммоль), фенола по получению 36 (7,67 г; 50,0 ммоль), карбоната цезия (18,0 г; 55,4 ммоль) и ацетона (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Ν,Ν-диметилформамид (6 мл) и ацетон (30 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение еще 12 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли посредством фильтрации и растворяли в 1М водной соляной кислоте (150 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (5,50 г), в виде коричневого твердого вещества, т.р.=105-108°С.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=2,04 (з, 6Н), 7,13 (з, 1Н), 7,19 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 14,40 (з, 1Н).
Получение 17. 3-[(1-Ацетил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-хлорбензонитрил.
СН3
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 840 мг; 21,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ацетилхлорида (1,50 мл; 21,0 ммоль) и пиразола по примеру 76 (4,80 г; 19,4 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем гасили посредством добавления воды (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x120 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением соединения, указанного в заголовке (5,00 г) в виде белого твердого вещества, т.р. <60°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,06 (з, ЗН), 2,38 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН), 6,99 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МЕГ] 290.
Получение 18. 3-{[1-Ацетил-3-(бромметил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил.
Ν-Бромсукцинимид (4,60 г; 25,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 17 (5,00 г; 17,3 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (70 мл) и азобисизобутиронитрила (20 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли вторую порцию Ν-бромсукцинимида (2,00 г; 11,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до
-97007184 комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении и полученное желтое масло щали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью очипентан:дихлорметан (25:75, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,30 г), в виде белого твердого вещества, т.р.=122-123°С.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,10 (§, ЗН), 2,74 (§, ЗН), 4,73 (§, 2Н), 7,12 (§, 1Н), 7,22 (§, 1Н), 7,39 (§, 1Н). Получение 19. 3-Хлор-5,5-диметил-2,4-гександион.
Хлортриметилсилан (26,8 мл; 0,21 моль) добавляли по каплям к перемешиваемому бледно-желтому раствору бромида тетрабутиламмония (1,13 г; 3,50 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали на льду и добавляли по каплям в течение 5 мин 5,5-диметилгексан-2,4-дион (10,0 г; 70,4 ммоль), а затем безводный диметилсульфоксид (14,7 мл; 0,21 моль) с получением желтого раствора, которому давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (1000 мл) и перемешивали в течение 10 мин и затем экстрагировали эфиром (1x500 мл; 2x250 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством перегонки при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (10,0 г), в виде бледно-желтого масла, Ь.р. (точка кипения)=220-225°С/60 мм рт.ст. (8,0 кПа).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,25 (§, 9Н), 2,39 (§, ЗН), 5,10 (§, 1Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 194.
Получение 20. 4-[(Метиламино)метил]бензонитрил.
4-Цианобензальдегид (12,0 г; 92,0 ммоль), метиламин (69 мл 2,ОМ раствора в тетрагидрофуране; 137 ммоль) и сульфат магния (45 г) перемешивали в дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в метаноле (200 мл) и осторожно добавляли боргидрид натрия (4,10 г; 109 ммоль) при интенсивном перемешивании. Как только добавление заканчивали, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М водном растворе гидроксида натрия (200 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (13,4 г), в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,46 (§, 1Н), 2,46 (§, ЗН), 3,82 (§, 2Н), 7,47 (ά, 2Н), 7,64 (ά, 2Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 147.
Получение 21. 4-{[(2-Гидроксиэтил)амино]метил}бензонитрил.
Смесь 4-цианобензальдегида (14,1 г; 107 ммоль), этаноламина (6,56 г; 107 ммоль) и толуола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч, используя аппарат Дина-Старка для удаления воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Масло растворяли в дихлорметане (200 мл), охлаж
- 98 007184 дали до 0°С и по каплям добавляли триэтиламин (16,3 мл; 117 ммоль) и хлортриметилсилан (14,9 мл; 117 ммоль). Образовывался белый осадок, и после перемешивания в течение 1 ч смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось оранжевое твердое вещество (25,0 г). Оранжевое твердое вещество растворяли в метаноле (200 мл) и осторожно добавляли боргидрид натрия (4,50 г; 122 ммоль) при интенсивном перемешивании. Как только добавление заканчивали, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М водном растворе гидроксида натрия (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (12,0 г), в виде бледно-желтого масла, которое застывало при выдерживании и оставалось желтое твердое вещество, ш.р. <60°С.
ХН ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=1,84 (з, 2Н), 2,84 (1, 2Н), 3,68 (1, 2Н), 3,89 (з, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,65 (4, 2Н). БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 177.
Получение 22. Ν- {[ 1 -(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -метил1 Н-пиразол-5-ил]метил }-М-(3-пиридинилметил)амин.
3-(Метиламино)пиридин (327 мг; 3,04 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 28 (300 мг; 0,610 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: аммиак (95:4:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,15 (з, 6Н), 0,77 (з, 9Н), 2,02 (з, ЗН), 3,64 (з, 2Н), 3,70 (з, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 4,17 (1, 2Н), 6,75 (з, 2Н), 6,97 (з, 1Н), 7,15 (44, 1Н), 7,53 (4, 1Н), 8,47 (ш, 2Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 521.
Получение 23. 3-Хлор-5-метил-2,4-гександион.
Хлортриметилсилан (13,4 мл; 105 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому бледножелтому раствору иодида тетрабутиламмония (566 мг; 1,53 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали во льду и добавляли по каплям в течение 5 мин 5-метилгексан-2,4-дион (4,50 г; 35,1 ммоль), азатем безводный диметилсульфоксид (7,47 мл; 105 ммоль) с получением желтого раствора, которому давали медленно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Добавляли одной порцией бромид тетрабутиламмония (566 мг; 1,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл), перемешивали в течение 10 мин и затем экстрагировали эфиром (3x100 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось желтое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,00 г), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,15 (4, 6Н), 2,29 (з, ЗН), 3,25 (септ., 1Н), 15,60 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): ш/ζ [ΜΝΗ4 +] 180.
Получение 24. 5-(1-Ацетил-3-метил-2-оксобутокси)изофталонитрил.
-99007184
Смесь диона по получению 23 (1,12 г; 6,94 ммоль), фенола по получению 39 (1,00 г; 6,94 ммоль), карбоната цезия (2,25 г; 6,94 ммоль) и ацетона (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 1М водной соляной кислоте (50 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (580 мг), в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ=1,08 (ф 6Н), 2,02 (з, ЗН), 2,24 (септ., 1Н), 7,47 (з, 2Н), 7,63 (з, 1Н), 14,71 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [М-Н ] 269.
Получение 25. 5 - {[ 1 -(2- {[трет-Бутил(диметил)силил] окси} этил)-3 -изопропил-5-метил-1 Н-пиразол-
4-ил] окси} изофталонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 45 мг; 1,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилана (270 мг; 1,12 ммоль) и пиразола по примеру 95 (250 мг; 0,930 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления воды (50 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока не оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,02 (а, 6Н), 0,85 (а, 9Н), 1,19 (ф 6Н), 2,09 (з, ЗН), 2,79 (септ., 1Н), 3,99 (ш, 2Н), 4,10 (ш, 2Н), 7,39 (а, 2Н), 7,57 (з, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 425.
Получение 26. Ди(трет-бутил)-2- [4-(3,5 -дихл орфенокси)-3 -этил-1 Н-пиразол-1 -ил]этилими до дикарбонат и ди(трет-бутил)-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-5-этил-1Н-пиразол-1-ил]этилимидодикарбонат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (14,0 г; 64,2 ммоль) и 4,4-диметиламинопиридин (630 мг; 5,14 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору аминов по примеру 283 (7,72 г; 25,7 ммоль) в ацетонитриле (128 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в тече
- 100007184 ние 14 ч и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в дихлорметане (300 мл) промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (12,3 г) в соотношении региоизомеров 85:15, в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,15 (главный, ΐ, ЗН), 1,15 (минорный, ΐ, ЗН), 1,52 (главный, 8, 18Н), 1,52 (минорный, 8, 18Н), 2,47 (главный, ς, 2Н), 2,56 (минорный, ς, 2Н), 4,00 (главный, ΐ, 2Н), 4,00 (минорный, ΐ, 2Н), 4,24 (главный, ΐ, 2Н), 4,24 (минорный, ΐ, 2Н), 6,85 (главный, з, 2Н), 6,85 (минорный, з, 2Н), 7,00 (главный, з, 1Н), 7,00 (минорный, з, 1Н), 7,21 (главный, з, 1Н), 7,25 (минорный, з, 1Н).
ШМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН] 500.
Микроанализ: Найдено: С, 54,94; Н, 6,26; Ν, 8,27. С23Н31С12Х3О5 требует С, 55,20; Н, 6,24; Ν, 8,40%. Получение 27. 1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил1Н-пиразол.
Хлор-трет-бутилдиметилсилан (1,93 г; 12,8 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 1 (3,50 г; 11,6 ммоль) и имидазола (1,03 г; 15,1 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (23 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней и добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл), а объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и рассолом (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан :этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (4,82 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=0,09 (з, 6Н), 0,78 (з, 9Н), 2,01 (з, ЗН), 2,05 (з, ЗН), 3,88 (ς, 2Н), 4,02 (ς, 2Н), 6,76 (з, 2Н), 6,88 (з, 1Н).
ШМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН] 415.
Получение 28. 5-(Бромметил)-1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-(3,5-дихлорфенокси)3 -метил-1 Н-пиразол.
Ν-Бром сукцинимид (640 мг; 3,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 27 (1,00 г; 2,40 ммоль) в тетрахлориде углерода (15 мл) и азобисизобутиронитрила (20 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (97:2,5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (300 мг), в виде бесцветного масла.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 5=0,04 (з, 6Н), 0,82 (з, 9Н), 2,02 (з, ЗН), 3,96 (ш, 2Н), 4,22 (ш, 2Н), 4,41 (з, 2Н), 6,81 (з, 2Н), 7,01 (з, 1Н).
ШМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН] 495.
Получение 29. 3 - {[ 1 -(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси} этил)-3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил]окси} -
5-хлорбензонитрил.
- 101 007184
Хлор-трет-бутилдиметилсилан (2,78 г; 18,5 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору пиразола по примеру 114 (4,89 г; 16,8 ммоль) и имидазола (1,48 г; 21,8 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней и добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл), а объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и рассолом (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением соединения, указанного в заголовке (5,60 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=-0,02 (з, 6Н), 0,82 (з, 9Н), 2,02 (з, ЗН), 2,12 (з, ЗН), 3,97 (ς, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 7,02 (з, 1Н), 7,11 (з, 1Н), 7,24 (з, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 408.
Микроанализ: Найдено: С, 58,95; Н, 6,96; Ν, 10,22. С2оН28Х302С181 требует С, 59,13; Н, 6,95; Ν, 10,35%. Получение 30. 3-{[5-(Бромметил)-1 -(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-метил-1 Н-пиразол4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил.
Ν-Бромсукцинимид (2,44 г; 13,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пиразола по получению 29 (5,56 г; 13,7 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) и азобисизобутиронитрила (20 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентанщихлорметанацетат (75:25, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3,00 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 6=-0,02 (з, 6Н), 0,83 (з, 9Н), 2,04 (з, ЗН), 3,97 (ς, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,43 (з, 2Н), 7,09 (з, 1Н), 7,18 (з, 1Н), 7,33 (з, 1Н). БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 486.
Получение 31. 3-{[5-(Аминометил)-Г(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил.
Бромид по получению 30 (1,58 г; 3,26 ммоль) добавляли к насыщенному раствору аммиака в изопропаноле (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное желтое масло растворяли в дихлорметане (50 мл). Раствор промывали 1М водным раствором карбоната натрия (2x20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением соединения, указанного в заголовке (1,00 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 6=-0,23 (з, 6Н), 0,62 (з, 9Н), 1,22 (з, 2Н), 1,82 (з, ЗН), 2,56 (з, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 6,85 (з, 1Н), 6,96 (з, 1Η), 7,06 (з, 1Н).
- 102007184
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 421. Получение 32. 1-Бром-3-хлор-5-метоксибензол.
Метоксид натрия (2,20 мл 4,5М раствора в метаноле; 10,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Гфтор-З-хлор-5-бромбензола (1,00 г; 4,77 ммоль) в метаноле (28 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяли в дихлорметане (30 мл). Полученный раствор промывали водой (2x20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, с получением соединения, указанного в заголовке (302 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=3,77 (§, ЗН), 6,82 (§, 1Н), 6,94 (§, 1Н), 7,09 (§, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 37,94; Н, 2,75. С7Н6ВгСЮ требует С, 37,96; Н, 2,73%.
Получение 33. З-Фтор-5-метоксибензонитрил.
з
Метоксид натрия (1,50 мл 4,5М раствора в метаноле; 7,10 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3,5-дифторбензонитрила (1,00 г; 7,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (36 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (40 мл), промывали водой (3x100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан:этилацетат (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (418 мг), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=3,84 (§, ЗН), 6,82 (άά, 1Н), 6,95 (άά, 1Н), 6,96 (§, 1Н).
БК.М8 (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4 +] 169.
Микроанализ: Найдено: С, 63,46; Н, 3,95; Ν, 9,14. 6'8Η6ΝΟΕ требует С, 63,58; Н, 4,00; Ν, 9,27%.
Получение 34. З-Фтор-5-гидроксибензонитрил.
Трихлорид бора (1,65 мл 1,0М раствора в дихлорметане; 1,65 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору нитрила по получению 33 (100 мг; 0,660 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (268 мг; 0,728 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до 0°С, перемешивали в течение 2 ч, а затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осторожно гасили льдом и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в эфире (40 мл) и полученный раствор промывали водой (3x40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан:этилацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг), в виде белого твердого вещества, т.р.=138-139°С.
'н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=5,81 (§, 1Н), 6,80 (άά, 1Н), 6,94 (άά, 1Н), 6,95 (§, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 60,99; Н, 3,01; Ν, 10,16. 6'7Η4ΝΟΕ требует С, 61,32; Н, 2,94; Ν, 10,22%. Получение 35. З-Хлор-5-метоксибензонитрил.
з
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (174 мг; 0,150 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 32 (500 мг; 2,26 ммоль) и цианида цинка (146 мг; 1,24 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь на- 103 007184 гревали при 100°С в течение 14чи охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан:этилацетат (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (380 мг), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=3,82 (ЗН, з), 7,04 (з, 1Н), 7,12 (з, 1Н), 7,23 (з, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 57,50; Н, 3,63; Ν, 8,16. С8Н6М)С1 требует С, 57,33; Н, 3,61; Ν, 8,36%. Получение 36. З-Хлор-5-гидроксибензонитрил.
Трихлорид бора (26,0 мл 1,0М раствора в дихлорметане; 26,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору нитрила по получению 35 (1,80 г; 10,0 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (4,36 г; 11,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осторожно гасили льдом и разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3x40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этил ацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (900 мг), в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ά6 ДМСО): δ=7,12 (ш, 2Н), 7,38 (з, 1Н), 10,65 (з, 1Н).
Микроанализ: Найдено: С, 54,76; Н, 2,81; Ν, 8,94. 07Η4Ν001 требует С, 54,75; Н, 2,63; Ν, 9,12%.
Получение 37. 1,3-Дибром-5-метоксибензол.
Метоксид натрия (8,80 мл 4,5М раствора в метаноле; 41,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3,5-дибромфторбензола (5,00 г; 19,0 ммоль) в Ν,Ν-диметил формамиде (95 мл) 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в эфире и полученный раствор промывали водой (3x300 мл) и рассолом (300 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (5,13 г), в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=3,79 (з, ЗН), 7,00 (з, 2Н), 7,26 (з, 1Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 266.
Микроанализ: Найдено: С, 31,56; Н, 2,29. С7Н6ОВг2 требует С, 31,62; Н, 2,27%.
Получение 38. 3,5-Дицианометоксибензол. А Υθχ
г
ΟΝ
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (II) (6,53 г; 7,15 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору бромида по получению 37 (38,0 г; 143 ммоль) и цианида цинка (20,0 г; 172 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (1500 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические фазы фильтровали и фильтрат промывали водой (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с толуолом (1000 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (18,0 г), в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=3,83 (ЗН, з), 7,31 (2Н, з), 7,48 (1Н, з).
Получение 39. 3,5-Дицианогидроксибензол.
- 104007184
Нитрил по получению 38 (9,60 г; 60,7 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемой суспензии трихлорида алюминия (32,4 г; 243 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при 0°С в атмосфере азота. Суспензию нагревали до 45° С и перемешивали в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно выливали на лед (450 мл). Добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (450 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили над пентоксидом фосфора с получением соединения, указанного в заголовке (7,83 г), в виде желтоватокоричневого твердого вещества, содержащего приблизительно 11% исходного материала, как установлено посредством 1Н ЯМР и микроанализа.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=7,36 (ш, 2Н), 7,56 (ш, 1Н).
Получение 40. З-Метокси-5-метилфенилтрифторметансульфонат.
Трифторметансульфоновый ангидрид (2,02 мл; 12,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору З-метокси-5-метилфенола (1,50 г; 10,9 ммоль) в пиридине (20 мл) при -20°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 90 мин и вновь охлаждали до -20°С. Дополнительно добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (1,01 мл; 6,00 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до 'комнатной температуры, перемешивали в течение 14 ч и осторожно выливали в воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (150 мл), а органические фазы промывали водой (3x75 мл), 0,2М соляной кислотой (3x75 мл), 1,0М водным раствором карбоната натрия (2x75 мл), водой (75 мл) и рассолом (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (2,86 г), в виде бледно-коричневого масла.
ΉЯМР (400 МГц, СОС13): 6=2,35 (8, ЗН), 3,80 (8, ЗН), 6,60 (8, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 6,73 (8, 1Н).
Получение 41. З-Метокси-5-метилбензонитрил.
Трифлат по получению 40 (1,94 г; 7,10 ммоль), дибромбис(трифенилфосфин)никель (369 мг; 0,490 ммоль), 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен (331 мг; 0,590 ммоль) и цианид калия (1,38 г; 21,3 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемой суспензии цинка В1еке® (поставляемого химической компанией А1с[псН в виде суспензии; 5 г цинка в 100 мл тетрагидрофурана) (74 мг; 1,14 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 8 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между эфиром (200 мл) и водой (150 мл) и органическую фазу отделяли, промывали водой (2x100 мл) и рассолом (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (85:15, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (815 мг), в виде белого твердого вещества.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=2,34 (8, ЗН), 3,80 (8, ЗН), 6,93 (8, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 7,04 (8, 1Н).
Получение 42. З-Гидрокси-5-метилбензонитрил.
Трихлорид бора (17,6 мл 1,0М раствора в дихлорметане; 17,6 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору нитрила по получению 41 (866 мг; 5,88 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (2,61 г; 7,05 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осторожно гасили льдом и разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфа- 105 007184 том магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (677 мг), в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,32 (з, ЗН), 5,05 (з, 1Н), 6,88 (з, 1Н), 6,90 (з, 1Н), 7,04 (з, 1Н). Получения с 43 по 46.
Соединения по следующим приведенным в таблице получениям общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по получению 9, используя соответствующий фенол в качестве исходного материала и хлорид по получению 2.
№ Получения (№ фенола) В НЧМ8 Аналитические данные
43 (Получение фенола 34) Г т/ζ [ΜΝΗ4 +] 281. (термораспыление) 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1.05 (ί, 6Н), 2.27 (ς, 4Н), 6.89 (т, 1Н), 7.03 (з, 1Н), 7.04 (т, 1Н).
44 (Получение фенола 42) Ме т/ζ [М-Н+] 258. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ = 1.09 (ί, 6Н), 2.32 (ς, 4Н), 2.37 (з, ЗН), 6.96 (з, 1Н), 6.97 (з, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 14.50 (з, 1Н).
45 (Получение фенола 39) СЫ т/ζ [М-Н+] 269. (электрораспыление) 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1.09 (т, 6Н), 2.30 (т, 4Н), 7.42 (з, 2Н), 7.61 (з, 1Н), 14.56 (з, 1Н).
46 (Получение фенола 36) С1 т/ζ [МН+] 280. (термораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ = 1.08 (т, 6Н), 2.31 (Ч, 4Н), 7.12 (з, 1Н), 7.19 (з, 1Н), 7.31 (з, 1Н).
Получение 47. 1-Циклопропил-1,3-пентандион.
Перемешиваемую суспензию магниевой стружки (1,83 г; 75,0 ммоль) в метаноле (85 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 3-кетопентановой кислоты (17,4 г; 150,0 ммоль) в метаноле (15 мл). Белую суспензию растворяли с получением бледно-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением бледножелтого твердого вещества, которое растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). В отдельную колбу к перемешиваемому раствору циклопропанкарбоновой кислоты (6,46 г; 75,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (150 мл) порциями добавляли карбонилдиимидазол (13,4 г; 83,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин и затем по каплям добавляли предварительно приготовленную соль магния. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней и затем выливали в 1,0М соляную кислоту (150 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (3x200 мл), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (9,33 г), в виде желтого масла.
2Н ЯМР (400 МГц, СПС13): присутствуют кетонная и енольная формы с енолом в качестве главного компонента; енольные сигналы δ=1,00 (т, 7Н), 1,60 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 5,59 (з, 1Н), 15,62 (з, 1Н); кетонные сигналы δ=1,00 (т, 7Н), 2,01 (т, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 3,68 (з, 2Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 139.
Микроанализ: Найдено: С, 68,35; Н, 8,72. С8Н12О2 требует С, 68,55; Н, 8,63%.
Получение 48.
Соединение по следующему приведенному в таблице получению общей формулы
- 106007184
О О получали посредством способа, сходного со способом по получению 47, используя соответствующую кетокислоту и карбоновую кислоту в качестве исходного материала.
№ Получения К К' Ι_ΚΜδ Аналитические данные
48 г/зо-Рг Εί т/ζ [М-Н+] 141. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): присутствуют кетонная и енольная формы с енолом в качестве главного компонента δ = 1.12 (т, 18Н, кетонная и енольная), 2.32 (гл, 4Н, кетонная и енольная), 2.49 (т, 2Н, кетонная и енольная), 3.61 (з, 2Н, кетонная), 5.49 (з, 1Н, енольная), 15.52 (з, 1Н, енольная). Микроанализ: Найдено: С, 67.22; Н, 9.95. С8НиО2 требует С, 67.57; Н, 9.92%.
Получения с 49 по 51.
Соединения по следующим приведенным в таблице получениям общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по получению 2, используя соответствующий дикетон в качестве исходного материала.
№ Получения (№ дикетона) Я Я' Ι_ΚΜδ Аналитические данные
49 (Получение 47) циклоРг Εί т/ζ [Μ-Η+] 173. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.10 (т, 7Н), 2.41 (т, 1Н), 2.61 (т, 2Н), 15.90 (з, 1Н).
50 (Использован дикетон, имеющийся в продаже) Ме Εί т/ζ [ΜΝΗφ] 166. (термораспыление) 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.19 (т, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 2.67 (ς, 2Н), 15.40 (з, 1Н).
51 (Получение 48) изо-Рг Εί т/ζ [М-Н+] 175. (электрораспыление) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.18 (т, 9Н), 2.64 (ς, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 15.80 (з, 1Н).
Получения с 52 по 54.
Соединения по следующим приведенным в таблице получениям общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по получению 9, используя соответствующий дикетон в качестве исходного материала и фенол по получению 39.
- 107007184
№ Получения (№ дикетона) К к· 1_ΚΜδ Аналитические данные
52 (Получение 49) циклоРг Е1 т/ζ [М-Ы] 282. (электрораспыление) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 0.93 (т, 2Н), 1.12(1, ЗН), 1.21 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н),2.29 (ц, 2Н), 7.49 (5, 2Н), 7.61 (в, 1Н), 14.87 (з, 1Н).
53 (Получение 19) трет-Ви Ме т/ζ [ΜΝΗ/] 301. (термораспыление) Ή ЯМР (400 МГц, СвСИз): 1.08 (з, 9Н), 1.84 (з, ЗН), 7.30 (з, 1Н), 7.57 (з, 2Н), 15.42 (з, 1Н).
54 (Получение 51) изо-Рг Е1 т/ζ [М-Н*] 283. (электрораспыление) Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.03 (т, 9Н), 2.23 (η, 2Н), 2.58 (т, 1Н), 7.41 (з, 2Н), 7.59 (з, 1Н), 14.63 (8, 1Н).
Получение 55. 4-(Аминометил)бензамид.
Порошкообразный гидроксид калия (340 мг; 6 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 4-(аминометил)бензонитрила (200 мг; 1,5 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (300 МГц, (2Ώ3ΟΏ): 5=3,85 (δ, 2Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,82 (ά, 2Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 151.
Получение 56. 3-Оксопентановая кислота.
О О
Гидроксид натрия (54 г; 1,35 моль) добавляли порциями к раствору метилового эфира 3-оксопентановой кислоты (80 г; 0,62 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) и воде (300 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром (500 мл) и водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой (140 мл) до рН=1 при 0°С. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x300 мл), а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (44 г), в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (1, ЗН), 2,59 (ς, 2Н), 3,49 (з, 2Н).
Получение 57. 3-(Бензилокси)пропионовая кислота.
Металлический натрий (249 мг; 10,8 ммоль) добавляли к бензиловому спирту (30 г; 278 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям метилакрилат (25,9 мл; 259 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (2x300 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло растворяли в этаноле (300 мл) и по каплям добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (300 мл). Через 3 ч этанол удаляли при пониженном давлении и водный остаток промывали дихлорметаном (200 мл). Затем водную фазу подкисляли 2н. водной соляной кислотой (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло растворяли в 10%-ном водном рас
- 108 007184 творе карбоната калия (300 мл), промывали диэтиловым эфиром (300 мл) и водную фазу подкисляли до рН=1, используя концентрированную соляную кислоту. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (2x300 мл), а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (44,4 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=2,67 (ΐ, 2Н), 3,89 (ΐ, 2Н), 4,58 (з, 2Н), 7,18 (т, 5Н).
Получение 58. (42)-1-(бензилокси)-5-гидрокси-4-гептен-3-он.
ОН О
Суспензию магниевой стружки (1,74 г; 71,6 ммоль) в метаноле (85 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли β-кетокислоту из получения 56 (16,6 г; 143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением магниевой соли кислоты в виде белого твердого вещества. Тем временем кислоту из получения 57 (12,9 г; 71,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (150 мл) и порциями добавляли карбонилдиимидазол (12,8 г; 78,8 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли вышеуказанную соль магния в виде раствора в диметилформамиде (50 мл). Отмечали выделение газа, и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное оранжевое масло растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали 0,5М водной соляной кислотой (250 мл), содержащей метанол (10 мл), и водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (2x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (300 мл), содержащим метанол (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное оранжевое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (12,0 г), в виде оранжевого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,17 (1, ЗН), 2,33 (ς, 2Н), 2,58 (1, 2Н), 3,76 (1, 2Н), 4,53 (з, 2Н), 5,57 (з, 1Н), 7,13 (ш, 5Н).
БКМ8 (электрораспыление): ητ/ζ [М№] 257.
Микроанализ: Найдено: С, 71,77; Н, 7,74. С14Н18О3 требует С, 71,76; Н, 7,69%.
Получение 59. (4Е)-1-(Бензилокси)-4-хлор-5-гидрокси-4-гептен-3-он.
ОН О
Триметилсилилхлорид (10 мл; 51,3 ммоль) добавляли к раствору енола из получения 58 (4,0 г; 17,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) в атмосфере азота при 0°С. Затем добавляли диметилсульфоксид (3,6 мл; 51,3 ммоль) с последующим добавлением бромида трет-бутиламмония (275 мг; 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл) и органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное розовое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этил ацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3,76 г), в виде розового масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,17 (1, ЗН), 2,62 (ς, 2Н), 2,96 (1, 2Н), 3,79 (1, 2Н), 4,57 (з, 2Н), 7,12 (т, 5Н), 15,49 (з, 1Н).
БЕМЗ (электрораспыление): ητ/ζ [М№] 291.
Получение 60. 3-({(1Е)-1-[3-(Бензилокси)пропаноил]-2-гидрокси-1-бутенил}окси)-5-фторбензонитрил.
фенола из получения 34 (8,80 г; 48,0 ммоль) в тетрагидрофуране (450 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляли енол из получения 59 (12,9 г; 48,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 64 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и 2н. водной соляной кислотой (40 мл), экстрагировали этилацетатом (2x150 мл) и объединенные органические экстракты
- 109007184 промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное оранжевое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан:пентан (10:90, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,80 г) в виде оранжевого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,08 (1, ЗН), 2,31 (ς, 2Н), 2,59 (ΐ, 2Н), 3,75 (ΐ, 2Н), 4,45 (з, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,29 (т, 5Н), 14,50 (з, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МЛа*] 392.
Получение 61. 5-({(1 Е)-1 -[3-(Бензилокси)пропаноил]-2-гидрокси-1 -бутенил}окси)изофталонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 412 мг; 12,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору фенола из получения 39 (1,48 г; 10,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли енол из получения 59 (2,76 г; 10,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (100 мл) и 2н. водную соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,00 г) в виде желтого масла.
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН*] 375.
Получение 62. 3-{[1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3,5- диэтил-1 Н-пиразол-4-ил]окси}5-фторбензонитрил.
Имидазол (477 мг; 7,02 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (977 мг; 6,48 ммоль) последовательно добавляли к раствору спирта из примера 117 (1,65 г; 5,40 ммоль) в диметилформамиде (11 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,12 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,03 (з, 6Н), 0,84 (з, 9Н), 1,10 (т, 6Н), 2,42 (ς, 2Н), 2,56 (ς, 2Н), 4,00 (1, 2Н), 4,09 (ΐ, 2Н), 6,86 (ά, 1Н), 6,99 (т, 2Н).
БКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН*] 419.
Микроанализ: Найдено: С, 62,73; Н, 7,83; Ν, 9,75. СггНзгРЛзОгЗрОЭбСНгСЬ требует С, 62,68; Н, 7,66; Ν, 9,94%.
Получение 63. 3-({3,5-Диэтил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5фторбензонитрил.
- 110007184
Паратолуолсульфоновую кислоту (32 мг; 0,17 ммоль) добавляли к раствору спирта из примера 117 (5,04 г; 16,6 ммоль) и дигидропирана (7,57 мл; 83 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, но исходный материал все еще оставался, поэтому добавляли дополнительную аликвоту паратолуолсульфоновой кислоты (284 мг; 1,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (90 мл) и промывали смешанным водным раствором (вода (50 мл), рассол (25 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл)). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x60 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (6,31 г), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,08 (т, 6Н), 1,52 (т, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,54 (ς, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 4,17 (ΐ, 2Н), 4,51 (8, 1Н), 6,82 (ф 1Н), 7,22 (т, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 388.
Получение 64. 3-({3,5-Диэтил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5фторбензамид.
Карбонат цезия (269 мг; 0,82 ммоль) добавляли к раствору 3-метил-3-пиразолин-5-она (74 мг; 0,75 ммоль) в диметил сульфоксиде (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли арилфторид из получения 63 (291 мг; 0,75 ммоль), растворенный в диметил сульфоксиде (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (7 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (12 мл). Органическую фазу промывали рассолом (3,5 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 95:5, по объему), с получением непредвиденного соединения, указанного в заголовке (108 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,12 (т, 6Н), 1,56 (т, 6Н), 2,44 (ς, 2Н), 2,59 (ς, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 4,20 (ΐ, 2Н), 4,54 (8, 1Н), 6,72 (ф 1Н), 7,15 (т, 2Н).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН ] 406.
Микроанализ: Найдено: С, 60,57; Н, 6,97; Ν, 9,97. СгЛВДОд-ОДЗСНгСЬДЗЗНгО требует С, 60,57; Н, 6,94; Ν, 10,05%.
Получение 65. 3-({3,5-Диэтил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5(1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил.
- 111 007184
Карбонат цезия (269 мг; 0,82 ммоль) добавляли к раствору пиразола (51 мг; 0,75 ммоль) в безводном диметил сульфокси де (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли арилфторид из получения 63 (291 мг; 0,75 ммоль), растворенный в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (7 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (10 мл). Органическую фазу промывали рассолом (3 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (100:0, с заменой на 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,13 (ш, 6Н), 1,58 (ш, 6Н), 2,44 (ς, 2Н), 2,60 (ς, 2Н), 3,49 (ш, 1Н), 3,69 (ш, 1Н), 3,80 (ш, 1Н), 4,10 (ш, 1Н), 4,21 (ΐ, 2Н), 4,55 (§, 1Н), 6,50 (§, 1Н), 6,98 (§, 1Н), 7,57 (§, 1Н), 7,63 (§, 1Н), 7,72 (8,1Н), 7,89 (8,1Н).
ЫГМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 436, [МЫа+] 458.
НКМ8: [МШ] Найдено 436.2352. ϋ24Η30Ν5Ο3 требует 436.2343 [М№+] Найдено 458.2168. Ο24Η29Ν5Ο3Νβ требует 458.2162.
Получения 66-68.
Получение следующих приведенных в таблице получений общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по получению 65, используя соответствующее гетероциклическое соединение в качестве исходного материала.__________________
№ Получения (№ получения исходного материала) К Аналитические данные
66 (63) Ή ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ = 1.13 (т, 6Н), 1.63 (т, 6Н), 2.44 (ц, 2Н), 2.60 (ς, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.79 (пл, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 4.20 (ΐ, 2Н), 4.53 (з, 1Н), 6.26 (1, 1Н), 6.64 (0, 1Н), 7.17 (з, 1Н), 7.21 (з, 14),7.34 (з, 1Н), 7.41 (ΐ, 1Н). ЬРМЗ (термораспыление): т/ζ [МН*] 463, [МЧа*] 485. НИМЗ: [МН*] Найдено 463.2353. 32ΒΗ31Ν4Ο4 требует 463.2340 [М№*] Найдено 485.2166. СгеНзоЩСДИа требует 485.2159.
67 (63) а Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з): 5 = 1.10 (т, 6Н), 1.56 (т, 6Н), 2.41 (η, 2Н), 2.56 (ς, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 4.17 (ΐ, 2Н), 4.50 (з, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.08 (3, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 7.86 (з, 1 Н). ШМЗ (термораспыление): т/ζ [МН*] 464, [МЫа*] 486. НЯМЗ: [МН*] Найдено 464.2297. СззНзоЩС^ требует 464.2293 [ММа*] Найдено 486.2113. Ο25Η29Ν5Ο4Ν3 требует 486.2112.
681 (63) Я Ή ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ = 1.08 (т, 6Н), 1.48 (т, 6Н), 2.23 (з, ЗН), 2.38 (ц, 2Н), 2.53 (ц, 2Н), 3.43 (т, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 3.66 (з, ЗН), 3.73 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 4.15 (ΐ, 2Н), 4.50 ($, 1Н), 5.59 (з, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 6.88 (з, 1Н), 6.95 (з, 1Н). 1ЯМ8 (термораспыление): т/ζ [МН*] 480, [МИа*] 502.
1 Элюент, использованный для очистки этого соединения посредством колоночной флэш-хроматографии, представлял собой дихлорметан:метанол (99:1, с заменой на 95:5, по объему).
- 112007184
Получение 69. трет-Бутил-3 - [4-(3,5 -дицианофенокси)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-1 -ил] -1 -азетидинкарбоксилат.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 33 мг; 0,82 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 122 (200 мг; 0,75 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли трет-бутиловый эфир З-иодазетидин-1-карбоновой кислоты (234 мг; 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и органическую фазу выделяли, используя 5 мкМ фриттованный картридж \¥На1тап РТЕЕ, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (20:80, затем 25:75, затем 34:66, затем 50:50, затем 75:25, затем 100:0, по объему), с заменой на этилацетат:метанол (10:1, по объему), затем дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (189 мг), в виде бледно-желтого масла.
*Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,03-1,17 (т, 6Н), 1,49 (§, 9Н), 2,39-2,52 (т, 4Н), 4,32 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,94 (т, 1Н), 7,38 (§, 2Н), 7,56 (§, 1Н).
БКМБ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 422, [М\а] 444.
Микроанализ: Найдено: С, 65,08; Н, 6,49; Ν, 16,48. ΟΧΑγΝίΟνΟ,! 8Н2О требует С, 65,04; Н, 6,49; Ν, 16,49%. Получение 70. 5-((3,5- Диэтил-1 -[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]-1 Н-пиразол-4-ил}окси) изофталонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 33 мг; 0,82 ммоль) добавляли к раствору пиразола из примера 122 (200 мг; 0,75 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (184 мг; 0,82 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (0,2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и органическую фазу выделяли, используя 5 мкМ фриттованный картридж ХУНаОпап РТЕЕ, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (20:80, затем 25:75, затем 34:66, затем 50:50, затем 75:25, затем 100:0, по объему), с заменой на этилацетат: метанол (10:1, по объему), затем дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (238 мг), в виде бледно-желтого масла.
*Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,09 (т, 6Н), 1,47-1,63 (т, 2Н), 1,66-1,88 (т, 2Н), 2,15 (άά, 2Н), 2,38 (ц, 2Н), 2,53 (ц, 2Н), 3,37-3,55 (т, 2Н), 3,75-3,90 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 7,37 (§, 2Н), 7,55 (§, 1Н).
БКМБ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 409, [М\а] 421.
Микроанализ: Найдено: С, 66,59; Н, 6,91; Ν, 13,40. СгэНгзИдОз-ОДбИгО требует С, 66,57; Н, 6,98; Ν, 13,50%. Получение 71. 3- [(1 - Ацетил-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)окси]-5-фторбензонитрил.
- 113 007184
Фенол из получения 34 (10,0 г; 72,7 ммоль), 3-хлор-2,4-пентандион (7,10 г; 72,7 ммоль) и карбонат цезия (23,6 г; 72,9 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в ацетоне (100 мл) в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли 1н. водную соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное желтое масло растворяли в метаноле (100 мл), добавляли гидразин (5,3 мл; 109 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилформамиде (50 мл) при 0°С. Медленно добавляли ацетилхлорид (5,1 мл; 72,0 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (60% дисперсия в масле; 2,8 г; 72,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. После выдерживания в течение 18 ч в масле образовывалось твердое вещество, которое выделяли посредством фильтрации, промывая диэтиловым эфиром (50 мл), с получением соединения, указанного в заголовке (3,50 г), в виде белого твердого вещества, т.р.=109-111°С.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС1з): 6=2,06 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН), 6,81 (ά, 1Н), 6,91 (з, 1Н), 7,04 (ά, 1Н). ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ММ+] 273.
Микроанализ: Найдено: С, 61,62; Н, 4,44; Ν, 15,09. С^^зОгГ требует С, 61,53; Н, 4,43; Ν, 15,38%. Получения 72-74.
Приведенные в таблице соединения общей формулы
получали посредством способа, сходного со способом по получению 71, используя соответствующий фенол в качестве исходного материала.
№ Получения (№ получения исходного материала) К' Аналитические данные
72 (39) 0Ν т.р. = 204-206’С 1Н ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ = 2.06 (з, ЗН), 2.38 (з, ЗН), 2.66 (з, ЗН), 7.33 (8, 2Н), 7.58 (а, 1Н). ШМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 281. Микроанализ: Найдено: С, 63.30; Н, 4.25; Ν, 19.59. С^Н^^Оз.О.ЗОНгО требует С, 63.06; Н, 4.45; Ν, 19.61%.
731 (42) Ме т.р. = 152-154°С 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.05 (з, ЗН), 2.33 (з, ЗН), 2.38 (а, ЗН), 2.66 (5, ЗН), 6.88 (а, 1 Н), 6.91 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н). ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 270. Микроанализ: Найдено: С, 66.67; Н, 5.71; Ν, 15.25. <3ΐ5Η15Ν3Ο2 требуетС, 66.9; Н, 5.61; Ν, 15.60%.
742 (имеющийся в продаже) н т.р. = 131-133°С 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.13 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 2.70 (8, ЗН), 7.15 (т, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н). ЦРМЗ (термораспыление): т/ζ [МН*] 278. Микроанализ: Найдено: С, 65.87; Н, 5.11; Ν, 16.33. Ο14Η13Ν3Ο2 требует С, 65.87; Н, 5.13; Ν, 14.46%.
1 Продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: пентан (10:90, по объему).
2 Продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (10:90, с заменой на 20:80, по объему).
- 114007184
Получение 75.3-([ 1-Ацетил-3-(бромметил)-5-метил- 1Н-пиразол-4-ил]окси(-5-фторбензонитрил.
Пиразол из получения 71 (1,00 г; 3,66 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (20 мл) и раствор дегазировали посредством барботирования через него азота в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли Ν-бромсукцинимид (973 мг; 5,49 ммоль) с последующим добавлением 2,2'азобисизобутиронитрила (30 мг) и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=2,05 (§, ЗН), 2,69 (§, ЗН), 4,68 (§, 2Н), 6,89 (ά, 1Н), 6,99 (§, 1Н), 7,08 (ά, 1Н). ЬКМ8 (термораспыление): ш/ζ [М-ВгН+] 272.
Микроанализ: Найдено: С, 45,08; Н, 3,14; Ν, 11,44. СмНцВгЫзОзЕ ДОбНзО требует С, 45,31; Н, 3,56; Ν, 11,32%.
Получения 76-78.
Получение следующих приведенных в таблице получений общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по получению 75, используя соответствующий пиразол в качестве исходного материала.
| № Получения (№ получения исходного материала) Ц Аналитические данные
76 (72) ΟΝ т.р. = 132-134 °С 1Н ЯМР (400 МГц, СЮС!з): δ = 2.06 (в, ЗН), 2.66 (з, ЗН), 4.67 (з, 2Н), 7.40 (з, 2Н), 7.63 (з, 1 Н). Микроанализ: Найдено: С, 47,65; Н, 3.03; Ν, 14.79. Οι5Ηι1ΒγΝ4Ο2.0ι93Η20 требует С, 47.92; Н, 3.45; Ν, 14.90%.
771,2 (73) Ме т.р. = 107-109°С 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13): δ = 2.05 (з, ЗН), 2.35 (з, ЗН), 2.70 (з, ЗН), 4.70 (з, 2Н>, 6.95 (з, 1Н), 6.99 (з, 1Н), 7.18 (з, 1Н). Микроанализ: Найдено: С, 50.34; Н, 3.89; Ν, 11.58. Οι5Ηι4ΒγΝ3Ο2.0,40Η20 требует С, 50.69; Н, 4.20; N,11.82%.
781,3 (74) Н т.р. = 120-124’С 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 2.05 (з, ЗН), 2.70 (з, ЗН), 4.75 (з, 2Н), 7.20 (т, 2Н), 7.45 (т, 1 Н). Микроанализ: Найдено: С, 49.01; Н, 3.47; Ν, 12.14. 014Ηι2ΒγΝ302.0,50Η20 требуетС, 49.00; Н, 3.82; Ν, 12.24%.
1 К этой реакционной смеси добавляли дополнительную аликвоту 2,2'-азобисизобутиронитрила (30 мг) и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение еще 2 ч.
2 Продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя этилацетат:пентан (0:100, затем 2:98, затем 5:95, затем 10:90, затем 15:85, затем 30:70, по объему).
3 Продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:пентан (10:90, с заменой на 20:80, по объему).
-115007184
Получение 79. 3-Цианобензамид.
Раствор 0,88 аммиака (30 мл) медленно добавляли к раствору 3-цианобензоилхлорида (10 г; 60,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой (50 мл), затем диэтиловым эфиром (50 мл), подвергали азеотропной перегонке с толуолом и сушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (9 г), в виде белого твердого вещества.
ХН ЯМР (400 МГц, СО30О): 5=7,62 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 8,18 (з, 1Н).
Получение 80. 3-(Аминометил)бензамид.
Нитрил из получения 79 (6,4 г; 43,8 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (60 мл) и добавляли 10% палладий на угле (100 мг). В реакционной смеси создавали водородом повышенное давление до 60 ф/кв.дюйм (413,7 кПа) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 ч. Оставался исходный материал, поэтому добавляли дополнительную аликвоту 10% палладия на угле (500 мг), и процедуру повторяли. Реакционную смесь фильтровали через арбоцель (агЬосе1), промывая уксусной кислотой, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (100:0:0, с заменой на 90:10:1, затем 85:15:1,5 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,3 г), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОзОО): 5=3,83 (з, 2Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,73 (б, 1Н), 7,81 (з, 1Н).
Получение 81. 2-Хлор-1,3-дициклопропил-1,3-пропандион.
Триметилсилилхлорид (16,6 мл; 130 ммоль) добавляли к раствору бромида трет-бутиламмония (0,70 г; 2,17 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота при 0°С. Затем добавляли 1,3-дициклопропилпропан-1,3-дион (ссылка: XV О 98155438) (6,62 г; 43,5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) с последующим добавлением по каплям диметилсульфоксида (9,25 мл; 130 ммоль), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (75 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x35 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:диэтиловый эфир (95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (3,76 г), в виде масла, которое представляло собой смесь 80:20 енольной жетонной форм.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,02 (т, 4Н), 1,17 (т, 4Н), 2,24 (т, 0,2Н), 2,39 (т, 0,8Н), 5,05 (з, 0,2Н), 16,34 (з, 0,8Н).
Микроанализ: Найдено: С, 57,59; Н, 5,89. С9НцС102-0,02СН2С12 требует С, 57,92; Н, 5,94.
Получение 82. 5-[2-Циклопропил-Г(циклопропилкарбонил)-2-оксоэтокси]изофталонитрил.
к перемешиваемому раствору фенола из получения
Карбонат цезия (1,97 г; 6,06 ммоль) добавляли (0,865 г; 6,00 ммоль) в ацетоне (24 мл) в атмосфере азота при температуре дефлегмации. После перемешивания в течение 5 мин добавляли дикетон из получения 81 (1,12 г; 6,00 ммоль) в ацетоне (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (25 мл) и удаляли ацетон при пониженном давлении. Водную фазу подкисляли 2н. водной соляной кислотой, экстрагировали дихлорметаном (50 мл), а органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентриро
- 116007184 вали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя пентан:этилацетат (95:5, с заменой на 90:10, затем 80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,03 г), в виде белого твердого вещества, который находился в виде енольного таутомера, т.р.=135-137°С.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,93 (т, 4Н), 1,19 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 7,53 (з, 2Н), 15,25 (з, 1Н). БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 293.
Микроанализ: Найдено: С, 69,18; Н, 4,82; Ν, 9,35. ί’Ι7ΗΙ4Ν2Ο3 требует С, 69,38; Н, 4,79; Ν, 9,52%. Получение 83. 3-Оксобутановая кислота.
Н.
ОН
Гидроксид натрия (37,9 г; 0,947 моль) растворяли в воде (770 мл) и добавляли к раствору метилового эфира 3-оксобутановой кислоты (100 г; 0,861 моль) при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, гасили сульфатом аммония (700 г) и медленно подкисляли раствором концентрированной соляной кислоты (21,5 мл) в воде (250 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (6x200 мл), а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (58,2 г), в виде бледно-желтого масла, которое представляло собой смесь кетонного:енольного таутомеров.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=2,00 (з, ЗН-енольный), 2,30 (з, ЗН-кетонный), 3,51 (з, 2Н-кетонный), 5,02 (з, 1Н-енольный).
Получение 84. 1-Циклопропил-1,3-бутандион.
Н.
Магниевую стружку (3,04 г; 125 ммоль), суспендированную в метаноле (145 мл), нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям β-кетокислоту из получения 83 (25,5 г; 250 ммоль), растворенную в метаноле (25 мл), при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением магниевой соли кислоты. Тем временем циклопропанкарбоновую кислоту (9,91 мл; 125 ммоль) растворяли в диметилформамиде (200 мл) и порциями добавляли карбонилдиимидазол (22,4 г; 138 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч и добавляли вышеуказанную соль магния в виде раствора в диметилформамиде (100 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 92 ч, и смесь выливали в 2М водную соляную кислоту (85 мл), затем разбавляли водой (170 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (6x200 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное оранжевое масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: диэтиловый эфир (100:0, с заменой на 90:10, затем 80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (7,39 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=0,83-0,95 (ш, 2Н), 1,06-1,10 (ш, 2Н), 1,54-1,63 (ш, 1Н), 2,00 (з, ЗН). БКМ8 (электрораспыление): т/ζ |М№| 149.
Получение 85. 2-Хлор-1-циклопропил-1,3-бутандион.
С1
Триметилсилилхлорид (18,9 мл; 174 ммоль) добавляли к раствору бромида трет-бутиламмония (932 мг; 2,89 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли дикетон из получения 84 (7,3 г; 57,9 ммоль) в ацетонитриле (36 мл) с последующим добавлением по каплям безводного диметилсульфоксида (12,3 мл; 174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и разбавляли водой (500 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл и 100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:диэтиловый эфир (100:0, с заменой на 95:5, затем 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (5,76 г), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6=0,99-1,08 (ш, 2Н), 1,15-1,20 (ш, 2Н), 2,27 (з, ЗН), 2,38-2,46 (ш, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 159.
Получение 86. 3 -[ 1 -(Циклопропилкарбонил)-2-оксопропокси] -5 -метилбензонитрил.
- 117007184
ΟΝ
Карбонат цезия (2,45 г; 8,30 ммоль) и фенол из получения 42 (1 г; 7,50 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору дикетона из получения 85 (1,3 г; 8,30 ммоль) в ацетоне (44 мл) в атмосфере азота при 60°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. После охлаждения смесь гасили водой и удаляли ацетон при пониженном давлении. Водную фазу подкисляли 1н. водной соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, а органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (85:15, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,03 г), в виде бледно-красного твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): 5=0,85 (т, 2Н), 1,12 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,94 (§, ЗН), 2.35 (§, ЗН), 6,99 (т, 2Н), 7,10(8, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 256.
Получение 87. 4-(3,5-Дифторфенокси)-3,5-диэтил-1 -[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]- 1Н-пиразол.
Парато лу о лсу ль фоновую кислоту (360 мг; 1,89 ммоль) добавляли к раствору спирта из примера 38 (5,6 г; 18,9 ммоль) и дигидропирана (8,62 мл; 94,5 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали смешанным водным раствором (вода (60 мл), рассол (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл)). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x60 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (6,31 г), в виде масла.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,09 (т, 6Н), 1,57 (т, 6Н), 2,40 (ς, 2Н), 2,55 (ς, 2Н), 3,44 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,16 (ΐ, 2Н), 4,50 (δ, 1Н), 6,39 (т, ЗН).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 381.
Микроанализ: Найдено: С, 62,16; Н, 6,92; Ν, 7,16. С20Н26П2О3 0,09СН2С12 требует С, 62,18; Н, 6,80; Ν, 7,22%.
Получение 88. 4-[3,5-Ди( 1Н-пиразол-1 -ил)фенокси]-3,5-диэтил-1 -[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) этил] - 1Н-пиразол.
и
Получение 89.3,5-Диэтил-4- [3 -фтор-5-( 1Н-пиразол-1 -ил)фенокси] -1 - [2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) этил] - 1Н-пиразол.
- 118007184
Карбонат цезия (538 мг; 1,65 ммоль) добавляли к раствору пиразола (102 мг; 1,50 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (2 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли арилдифторид из получения 87 (570 мг; 1,50 ммоль), растворенный в безводном диметилсульфоксиде (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении. Оставалось некоторое количество исходного материала, поэтому остаток растворяли в диметилсульфоксиде (12 мл), добавляли пиразол (510 мг; 7,50 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (2,5 г; 7,66 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (6 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл) и органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителя дихлорметан:метанол (100:0, с заменой на 96:4, по объему). При этом получали две фракции, первая из которых представляла собой один продукт (наименее полярный), а другая представляла собой смесь двух продуктов. Вторую фракцию повторно очищали, элюируя смесью дихлорметан:ацетонитрил (93:7, с заменой на 90:10, по объему), с получением наиболее полярного продукта.
Наименее полярный продукт - получение 88 (254 мг).
*Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (т, 6Н), 1,50 (т, 6Н), 2,46 (ц, 2Н), 2,58 (ц, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 4,04 (т, 1Н), 4,18 (1, 2Н), 4,50 (§, 1Н), 6,42 (§, 2Н), 7,15 (§, 2Н), 7,67 (§, ЗН), 7,90 (§, 2Н).
ЕКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 477, [МИа] 499. НКМ8: [МН+] Найдено 477.2612. С2бН3з^О3 требует 477.2609.
Наиболее полярный продукт - получение 89 (37,7 мг).
*Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,11 (т, 6Н), 1,46 (т, 6Н), 2,43 (ц, 2Н), 2,57 (ц, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,17 (1, 2Н), 4,51 (§, 1Н), 6,42 (т, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 7,66 (§, 1Н), 7,82 (§, 1Н).
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 429.
Получение 90. 3-({3,5-Диэтил- 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]- 1Н-пиразол-4-ил}окси)-5метоксибензонитрил.
Метоксид натрия (25% мас./об. в метаноле; 230 мкл; 1,00 ммоль) добавляли по каплям к раствору арилфторида из получения 63 (387 мг; 1,00 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг), в виде масла.
*Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,09 (т, 6Н), 1,49 (т, 6Н), 2,41 (ц, 2Н), 2,55 (ц, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,66 т, 1Н), 3,77 (т+8, 4Н), 4,07 (т, 1Н), 4,19 (1, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 6,66 (§, 1Н), 6,69 (§, 1Н), 6,77 (§,
ЕКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 400.
- 119007184
Микроанализ: Найдено: С, 65,59; Н, 7,32; Ν, 10,42. С22Н29Ы3О4-0,04СН2С12 требует С, 65,71; Н, 7,28; Ν, 10,43%.
Получение 91. 3-(1-Ацетил-3-метил-2-оксобутокси)-5-метилбензонитрил.
Карбонат цезия (1,50 г; 4,61 ммоль) и фенол из получения 42 (609 мг; 4,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору дикетона из получения 23 (750 мг; 4,61 ммоль) в ацетоне (23 мл) в атмосфере азота при 50°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения смесь гасили водой (10 мл) и удаляли ацетон при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4x25 мл), а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (544 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (т, 6Н), 2,09 (з, ЗН), 2,42 (з, ЗН), 2,69 (т, 1Н), 7,00 (з, 2Н), 7,19 (з, 1Н). ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [ΜΝΗ4] 277.
Получение 92. [4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]уксусная кислота.
Пиразол по примеру 208 (400 мг; 1,41 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 14 ч в концентрированной соляной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл) и 1н. водной соляной кислоте (50 мл), а органический слой отделяли. Органический слой промывали 1н. водной соляной кислотой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг), в виде бледно-желтого твердого вещества, т.р.=156-158°С.
'Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ): 5=2,02 (з, ЗН), 4,89 (з, 2Н), 6,82 (з, 2Н), 7,02 (з, 1Н).
ЬКМЗ (термораспыление): т/ζ [МН+] 303.
Микроанализ: Найдено: С, 47,50; Н, 3,50; Ν, 9,46. С12Н10С12ЬГ2О3 требует С, 47,86; Н, 3,35; Ν, 9,30%. Получение 93. 3-({3,5-Диэтил-Г[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5(метилсульфанил)бензонитрил.
Тиометоксид натрия (180 мг; 2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору арилфторида из получения 63 (774 мг; 2,00 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч перед тем, как нагреть при 100°С в течение 18 ч. Добавляли вторую порцию тиометоксида натрия (90 мг; 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (700 мг), в виде масла.
- 120007184 'н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 5=1,14 (ш, 6Н), 1,52 (ш, 6Н), 2,44 (ς, 2Н), 2,49 (8, ЗН), 2,59 (ς, ЗН), 3,50 (ш, 1Н), 3,70 (ш, 1Н), 3,80 (ш, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 4,23 (ш, 2Н), 4,55 (ш, 1Н), 6,82 (δ, 1Н), 7,01 (δ, 1Н), 7,09 (8, 1Н).
ГКМ8 (АРС1+): т/ζ [МН+] 416.
Получение 94. 3-((3,5- Диэтил-1 -[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1 Н-пиразол-4-ил}окси)-5[2-(диметиламино)этокси]бензонитрил.
К перемешиваемому раствору Ν,Ν-диметилэтаноламина (83 мкл; 0,83 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (36 мг 60% дисперсии в масле (мас.%); 0,90 ммоль). Через 10 мин добавляли раствор арилфторида из получения 63 (291 мг; 0,75 ммоль) в диметилформамиде (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли 10%-ным водным раствором карбоната калия (12 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x7 мл). Объединенные органические компоненты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 99:1 до 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (180 мг), в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,09 (т, 6Н), 1,50 (т, 6Н), 2,39 (ς, 2Н), 2,47 (δ, 6Н), 2,55 (ς, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 4,52 (т, 1Н), 6,70 (δ, 2Н), 6,79 (8, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): т/ζ [МН+] 457. НКМ8: [МН+] Найдено 457.2810. Γ23Η37Ν4Ο4 требует 457.2810.
Получения 95-97.
Получение следующих приведенных в таблице получений общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по получению 94, используя соответствующий спирт в качестве исходного материала.
- 121 007184
№ Получения (№ получения исходного материала) К Аналитические данные
95 (63) СНгСН2ЫНМе Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.09 (т, 6Н), 1.50 (т, 6Н), 2.39 (я, 2Н), 2.54 (т, 5Н), 3.04 (ί, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3.78 (гл, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 4.11 (1, 2Н), 4.17 (ΐ, 2Н), 4.52 (з, 1 Н), 6.70 (з, 2Н), 6.81 (з, 1Н). ЬКМЗ (электрораспыление): т/ζ [МН+] 443 НРМЗ: [МН+] 443.2654. СгчНзз^СЬ требует 443.2653.
96 (63) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 1.11 (т, 6Н), 1.48 (т, 6Н), 2.43 (я, 2Н), 2.58 (я, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4.45 (з, 2Н), 4.52 (т, 1Н), 5.54 (Ьг.з, 1Н), 6.37 (Ьг.з, 1Н), 6.72 (з, 1Н), 6.85 (з, 2Н). БРМЗ (электрораслыление): т/ζ 465 (МН+) НРМЗ: [МН+] 443.2282. С23Нз^4О5 требует 443.2289.
97 (63) СН2СН2ОСН3 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (т, 6Н), 1.50 (т, 6Н), 2.41 (я, 2Н), 2.55 (я, 2Н), 3.41 (з, ЗН), 3.47 (т, 1Н), 3.70 (т, ЗН), 3.79 (т, 1Н), 4.06 (т, ЗН), 4.20 (т, 2Н), 4.52 (з, 1Н), 6.70 (з, 2Н), 6.79 ($, 1Н). ЫЯМЗ (электрораспыление): т/ζ 466 (МН+) НРМЗ: [МН+] 443.2282. Сг^ИзОз требует 443.2289.
Получение 98. 5-Метил-1 -[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ол.
К перемешиваемому раствору 1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ола (600 мг; 2,86 ммоль; Кепкуи Нококи - АзаЫ Оагази Кодуо СщШзи 8Ьоге1ка1, 1988, 51, 139-49) в дихлорметане (10 мл) и этилацетате (4 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (27 мг; 0,14 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дигидро-2Н-пирана (340 мкл; 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как концентрировать при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (60:40, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (560 мг), в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,60 (ш, 6Н), 2,23 (§, ЗН), 3,44 (ш, 1Н), 3,60 (ш, 1Н), 3,72 (ш, 1Н), 4,04 (ш, 1Н), 4,18 (ш, 2Н), 4,50 (Ьг.8, 1Н).
ЬКМ8 (электрораспыление): ш/ζ [М-Н+] 293.
Получение 99. 3-Фтор-5-{ [5-метил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-3-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил.
К перемешиваемому раствору пиразола (214 мг; 0,73 ммоль) из получения 98 в диметилформамиде (0,7 мл) добавляли 3,5-дифторбензонитрил (304 мг; 2,2 ммоль) и карбонат калия (304 мг; 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры до
- 122007184 бавляли рассол (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический компонент отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (80:20, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (267 мг), в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,61 (ш, 6Н), 2,18 (§, ЗН), 3,48 (ш, 1Н), 3,64 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 1Н), 4,30 (ΐ, 2Н), 4,50 (Ьг.з, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 6,94 (δ, 1Н), 7,05 (ф 1Н).
ЙИМ8 (электрораспыление): ш/ζ [МН+] 412.
Получение 100. З-Циано-5-[(3,5-диэтил-1 -{2-[(2-метоксиэтокси)метокси]этил}- 1Н-пиразол-4-ил)окси]бензамид.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 261 (193 мг; 0,49 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (8,7 мкл; 0,49 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли вторую порцию 2М водного раствора гидроксида натрия (8,7 мкл; 0,49 ммоль), и смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. Добавляли 6М водный раствор гидроксида натрия (100 мкл) и смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (75 мл), нейтрализовали до рН=7, используя 2М водный раствор соляной кислоты, и экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические компоненты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси неочищенных продуктов, которую очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (100:0, 98:2, 96,5:3,5, затем 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,10 (ш, 6Н), 2,40 (ц, 2Н), 2,55 (ц, 2Н), 3,36 (§, ЗН), 3,50 (ц, 2Н), 3,59 (ц, 2Н), 3,94 (ц, 2Н), 4,20 (ц, 2Н), 4,64 (δ, 2Н), 7,30 (δ, 1Н), 7,59 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 1Н).
Получение 101. 5- [(1 - Ацетил-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонигрил.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 122 (3,0 г; 11,3 ммоль) в диметилформамиде (45 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (1,2 мл; 17,0 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (678 мг 60% дисперсии в масле (мас.%); 17,0 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (4 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого остатка. Это вещество распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический компонент промывали водой (100 мл), рассолом (75 мл) и затем сушили над сульфатом магния перед тем, как концентрировать при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (100:0, 99:1, затем 98:2, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,67 г), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,15 (1, ЗН), 1,19 (1, ЗН), 2,43 (ц, 2Н), 2,72 (§, ЗН), 3,85 (ц, 2Н), 7,38 (§, 2Н), 7,61 (8, 1Н).
ЬКМЗ (электрораспыление): ш/ζ 331 [М+№ ].
Получение 102. 5-{[1 -Ацетил-3-(1 -бромэтил)-5-этил- 1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил.
- 123007184
Раствор пиразола из получения 101 (881 мг; 2,86 ммоль) в тетрахлориде углерода (12 мл) дегазировали посредством пропускания потока азота через раствор в течение 20 мин. Добавляли Ν-бромсукцинимид (763 мг; 4,28 ммоль) с последующим добавлением ΑΙΒΝ (2,2'-азобисизобутиронитрила) (30 мг), и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан: этил ацетат (градиент от 100:0 до 67:33, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (348 мг), в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,10 (1, ЗН), 2,00 (ά, ЗН), 2,70 (§, ЗН), 2,80 (ш, 2Н), 4,95 (ς, 1Н), 7,42 (§, 2Н), 7,60 (8, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): ш/ζ 283 [МН].
Получение 103. 5 -( { 5 -Этил-3 -(1 -гидроксиэтил)-1 - [2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил] -1 Н-пиразол-4-ил}окси)изофталонитрил.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 263 (197 мг; 0,70 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при 0°С добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (105 мкл; 0,70 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (31 мг; 0,77 ммоль). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (0,5 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 100:0 до 95:5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (84 мг), в виде белой пены, которая вновь переходит в масло при выдерживании.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,11 (1, ЗН), 1,45 (ά, ЗН), 1,65 (ш, 6Н), 2,59 (ς, 2Н), 3,50 (ш, 1Н), 3,70 (ш, 1Н), 3,81 (ш, 1Н), 4,11 (ш, 1Н), 4,25 (ΐ, 2Н), 4,56 (ш, 1Н), 4,76 (ш, 1Н), 7,40 (δ, 2Н), 7,55 (δ, 1Н).
ГКМ8 (электрораспыление): ш/ζ 411 [МН].
Получение 104. 3 -Циано-5 -[(3,5-диэтил-1 - { 2- [(2-метоксиэтокси)метокси]этил } -1 Н-пиразол-4-ил) окси]-М'-гидроксибензолкарбоксимидамид.
К перемешиваемому раствору пиразола из примера 261 (1,5 г; 3,76 ммоль) в этаноле (7,5 мл) добавляли раствор карбоната натрия (200 мг; 1,88 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (262 мг; 3,76 ммоль) в воде (7,5 мл). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (40 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органические компоненты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 100:0 до 96:4, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,13 мг), в виде бесцветного масла.
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,11 (ш, 6Н), 2,42 (ς, 2Н), 2,58 (ς, 2Н), 3,41 (§, ЗН), 3,59 (ш, 4Н), 3,95 (1, 2Н), 4,17 (ΐ, 2Н), 4,61 (δ, 2Н), 4,77 (Ьг.§, 2Н), 7,38 (ш, 1Н), 7,49 (ш, 2Н).
БКМ8 (электрораспыление): ш/ζ 432 [МН].
Микроанализ: Найдено: С, 57,50; Н, 6,71; Ν, 16,01. С21Н26НО4+0,4Н2О требует С, 57,50; Н, 6,85; Ν, 15,96%.
Получение 105. 3 - [(3,5 - Диэтил-1 - {2- [(2-метоксиэтокси)метокси]этил} -1 Н-пиразол-4-ил)окси] -5 - [5 (трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензонитрил.
- 124 007184
К перемешиваемому раствору амидоксима из получения 104 (300 мг; 0,70 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (118 мкл; 0,83 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между 2М водным раствором НС1 (6 мл) и дихлорметаном (6 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (градиент от 100:0 до 90:10, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (259 мг), в виде бесцветного масла.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,14 (ш, 6Н), 2,46 (ς, 2Н), 2,59 (ς, 2Н), 3,39 (з, ЗН), 3.53 (ς, 2Н), 3,59 (ц, 2Н), 3,95 (ς, 2Н), 4,29 (ς, 2Н), 4,68 (з, 2Н), 7,34 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н).
ЬКМ8 (АРС1): ш/ζ 532 (МН+).
Получения 106-108.
Получение следующих приведенных в таблице получений общей формулы
проводили посредством способа, сходного со способом по получению 105, используя соответствующий хлорангидрид кислоты в качестве ацилирующего агента вместо трифторуксусного ангидрида.
№ '
Получения
Аналитические данные
изо-Рг 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13): δ = 1.14 (т, 6Н), 2.46 (ς, 2Н), 2.59 (ц, 2Н), 2.67 (з, ЗН), 3.39 (з, ЗН), 3.55 (ς, 2Н), 3.59 (ς, 2Н), 3.95 (ς, 2Н), 4.22 (ς, 2Н), 4.68 (з, 2Н), 7.27 (з, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н).
ЬЯМЗ (электрораспыление); т/ζ 478 [М+№+] Микроанализ: Найдено: С, 59.91; Н, 6.27; Ν, 15.38. СгзНгзЬШ+О.ЗНгО требует С, 59.94; Н, 6.475; Ν, 15.19%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.14 (т, 6Н), 1.44 (ί, ЗН), 2.42 (ц, 2Н), 2.48 (ς, 2Н), 2.98 (ς, 2Н), 3.39 (з, ЗН), 3.53 (η, 2Н), 3.59 (η, 2Н), 3.95 (ς, 2Н), 4.20 (ς, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 7.30 (з, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н).
1_ЯМЗ (электрораспыление): т/ζ 492 (М+Иа+) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.11 (т, 6Н), 1.49 (ά, 6Н),
2.44 (ς, 2Н), 2.49 (ц, 2Н), 3.30 (септ., 1Н), 3.39 (з, ЗН),
3.54 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 4.23 (ΐ, 2Н), 4.91 (з, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н).
Ι,ΡΜδ (электрораспыление): т/ζ 506 (М+№+)
Микроанализ: Найдено: С, 61.87; Н, 6.76; Ν, 14.62. СгзИззИзОз требует С, 62.10; Н, 6.88; Ν, 14.48%.
__
- 125007184
Получение 109. Этил-5- {[(трет-бутоксикарбонил)амино] метил [никотинат.
СН. о О
К перемешиваемому раствору этил-5-цианоникотината (3,0 г; 17,0 ммоль; Аппа1еп Оег Сйепне, 1959, 621, 106-136) в этаноле (200 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (3,4 мл) с последующим добавлением 5% палладия на угле (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 ф./кв.дюйм; 345 кПа) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и концентрировали при пониженном давлении. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (градиент от 95:5:0,5 до 85:5:1,5, по объему), с получением промежуточного амина (2,1 г) в виде желтого маслянистого твердого вещества. Это вещество (2,1 г; 11,7 ммоль) суспендировали в дихлорметане (22 мл), к которому добавляли триэтиламин (1,8 мл; 13,0 ммоль) с последующим добавлением дитрет-бутилдикарбоната (2,84 г; 13 ммоль). Через 48 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический компонент сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении перед тем, как очистить посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (градиент от 100:0:0 до 95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,0 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,40 (ш, 12Н), 4,42 (ш, 4Н), 8,22 (§, 1Н), 8,71 (§, 1Н), 9,12 (§, 1Н). БКМ8 (АРС1): ш/ζ 279 (М-Н+).
Получение 110. 5-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}никотиновая кислота.
ОН
К перемешиваемому раствору эфира из получения 109 (2,00 г; 7,10 ммоль) в 1М водном растворе гидроксида натрия (15 мл; 15 ммоль) добавляли метанол (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего удаляли метанол при пониженном давлении. Водный раствор промывали диэтиловым эфиром (2x25 мл), охлаждали до 0°С и нейтрализовали до рН=7 посредством добавления 2М водного раствора соляной кислоты (7,5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (1,5 г).
Н ЯМР (400 МГц, (СО3)28О): δ=1,37 (§, 9Н), 4,16 (ά, 2Н), 7,51 (ш, 1Н), 8,07 (§, 1Н), 8,50 (§, 1Н), 8,88 (8, 1Н).
БКМ8 (АРС1): ш/ζ 251 (М-Н+).
Получение 111. 5-(Аминометил)никотинамид.
О
Ν’
К перемешиваемому раствору кислоты из получения 110 (770 мг; 3,10 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонилдиимидазол (600 мг; 3,70 ммоль). Через 10 мин добавляли 0,880 аммиак (1 мл). Еще через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (градиент от 95:5:0,5 до 80:20:1, по объему), с получением Ьос-защищенного промежуточного соединения (Ьос - трет-бутоксикарбонил). К перемешиваемому раствору этого вещества в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Через 18 ч добавляли вторую порцию трифторуксусной кислоты (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (100:0:0, затем 90:10:1, затем 80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (650 мг), в виде желтого масла.
Н ЯМР (400 МГц, (СО3)28О): δ=4,11 (з, 2Н), 7,5 (Ьг.з), 7,59 (Ьг.з), 8,14 (Ьг.з), 8,31 (ш, 1Н), 8,72 (ш,
1Н), 8,90 (ш, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): ш/ζ 152 (МН+).
НКМ8: [МН+] 152.0819. С7Н|(Х3О требует 152.0818.
Получение 112. Этил-2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино] метил [изоникотинат.
- 126007184
К перемешиваемому раствору этил-2-цианоизоникотината (2,00 г; 11,0 ммоль; 1. Μεά. СНет.. 1976, 19, 483) в этаноле (20 мл) добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (7,5 мл) с последующим добавлением 5% палладия на угле (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (60 ф./кв.дюйм; 413,7 кПа) в течение 48 ч. Смесь фильтровали через арбоцель, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили посредством азеотропной перегонки, используя толуол, при пониженном давлении. К перемешиваемому раствору остатка (3,00 г) в дихлорметане (22 мл) добавляли триэтиламин (4,6 мл; 33 ммоль) с последующим добавлением ди-третбутилдикарбоната (2,62 г; 12,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический компонент промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого твердого вещества. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0,2, затем 97:3:0,3, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (2,20 г), в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=1,38 (ΐ, ЗН), 1,45 (в, 9Н), 4,38 (ц, 2Н), 4,50 (ш, 2Н), 5,50 (Ьг.8, 1Н), 7,73 (ά, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 8,65 (ф 1Н).
ШМ8 (электрораспыление): т/ζ 281 (МН+).
Получение 113. 2-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}изоникотиновая кислота.
К перемешиваемому раствору эфира из получения 112 (1,50 г; 5,35 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали посредством добавления 2М водного раствора соляной кислоты (5 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (80:20:1, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде желтой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ=1,43 (з, 9Н), 4,36 (з, 2Н), 7,68 (ш, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 8,47 (ш, 1Н). БКМ8 (электрораспыление): т/ζ 251 (М-Н+).
НКМ8: [МН+] 253.1179. ^2Η17Ν2Ο4 требует 253.1183.
Получение 114. трет-Бутил-[4-(аминокарбонил)-2-пиридинил]метилкарбамат.
К перемешиваемому раствору кислоты из получения 113 (1,3 г; 5,20 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (950 мг; 6,20 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,20 г; 6,20 ммоль). Через 1 ч добавляли 0,880 аммиак (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили посредством азеотропной перегонки, используя толуол, при пониженном давлении с получением желтого полутвердого вещества. Смесь неочищенных продуктов очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (1,1 г), в виде прозрачного масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. Это вещество дополнительно очищали посредством растирания с диэтиловым эфиром (10 мл) с получением образца требуемого продукта (1,0 г) в виде белого порошка.
- 127 007184 'Η ЯМР (400 МГц, ϋό-ДМСО): δ=1,39 (в, 9Н), 4,25 (ш, 2Н), 7,44 (ш, 1Н), 7,61 (ш, 1Н), 7,66 (Ьг.8, 2Н), 8,21 (Ьг.в, 1Н), 8,59(4, 1Н).
БКМ8 (электрораспыление): т/ζ 250 (М-Н+).
Микроанализ: Найдено: С, 57,26; Н, 6,86; Ν, 16,65. С12Н17Н3О3 требует С, 57,36; Н, 6,82; Ν, 16,72%. Получение 115. 2-(Аминометил)изоникотинамид.
ΝΗ,
К перемешиваемому раствору пиридина из получения 114 (1,00 г; 3,98 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством ионообменной хроматографии на Эо\\сх 50-Х8-200, элюируя водой с последующим элюированием смесью 0,880 аммиак:метанол:вода (5:5:90, по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (265 мг), в виде белого твердого вещества.

Claims (47)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное, где либо К1 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил, бензил, галогено, -ΟΝ, -ОК7, -со2к10, -СОИК5К10, к8 или К9, причем указанные С’,-Свалкил. С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -СИ, -ОК10, 8(О)ХК10, -СО2К10, -СОИК5К10, -ОСОИК5К10, -ИК5СО2К10, -ΝΚ10Κη, -ИК5СОК10, -8Ο2ΝΚ5Κ10,-ΝΚ5ΟΟΝΚ5Κ10, -ΝΚ58Ο2Κ10 или К10; и
К2 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-Сбалкенил, С3-Сбалкинил, С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкенил, фенил, бензил, К8 или К9, причем указанные Сх-Свалкил, С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -ОК5, -ОК12, -ΟΝ, -СО2К7, -ОСОЫК5К5, -СОЫК5К5,
-Ο(=ΝΚ5)ΝΚ5ΟΚ5, -οονκ5νκ5κ5, -νκ6κ6, -νκ5κ12, -ик5сок5, -ик5сок8, -ик5сок12, -ик5со2к5, -ΝΚ5ΟΟΝ К5К5, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ58Ο2Κ5, -ΝΚ58Ο2ΝΚ5Κ5, К8 или К9;
либо К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный С3-С4алкилен, возможно замещенный оксо, возможно, где одна метиленовая группа указанного С3-С4алкилена заменена атомом кислорода или атомом азота, причем указанный атом азота возможно замещен К10;
К3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, фенил, бензил, галогено, -СЫ, -ОК7, -СО2К5, -СОЫК5К5, к8 или К9, причем указанные Сх-Свалкил, С3-С7циклоалкил, фенил и бензил возможно замещены галогено, -СТ4, -ОК5, -СО2К5, -ΟΟΝΚ5Κ5, -ΟΟΟΝΚ5Κ5, -ΝΚ5ΟΟ2Κ5, -ΝΚ6Κ6, -ΝΚ5ΟΟΚ5, -8Ο2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ5ΟΟΝΚ5Κ5, -ΝΚ58Ο2Κ5, К8 или К9;
К4 представляет собой фенил, нафтил или пиридил, причем каждый возможно замещен К8, галогено, -ΟΝ, Сх-С6алкилом, Сх-Сбгалогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, Сх-Сбалкокси, -СОЫК5К5, ОК13, 8охКб, О-(Сх-Сбалкилен)-СОЫК5К5, О-(Сх-Сбалкилен)-ПК5К5 или О-(Сх-Сбалкилен)-ОК6;
каждый К5 независимо представляет собой либо Н, Сх-С6алкил или С3-С7циклоалкил, либо, когда две группы К5 присоединены к одному и тому же атому азота, эти две группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил или морфолинил, причем указанные азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил и морфолинил возможно замещены Сх-Свалкилом или С3-С7циклоалкилом;
каждый К6 независимо представляет собой либо Н, Сх-Свалкил, либо С3-С7циклоалкил;
К7 представляет собой Сх-С6алкил или С3-С7циклоалкил;
К8 представляет собой пяти- или шестичленную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит (1) от 1 до 4 гетероатом(ов) азота, либо (2) 1 или 2 гетероатом(а) азота и 1 гетероатом кислорода или серы, либо (3) 1 или 2 гетероатом(а) кислорода или серы, причем указанная гетероцикличе
- 128 007184 ская группа возможно замещена галогено, оксо, ΑΝ, -СОК5, -ΟΘΝΚ5Κ5, -§Θ2ΝΚ5Κ5, -ΝΚ5δΘ2Κ5, -ΘΚ5, -ΝΚ5Κ5, -(С1-С6алкилен)-МК5К5, С1-С6алкилом, фтор(С1-С6)алкилом или С3-С7 циклоалкилом;
К9 представляет собой 4-7-членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая содержит (1) 1 или 2 гетероатом(а) азота, либо (2) 1 гетероатом азота и 1 гетероатом кислорода или серы, либо (3) 1 гетероатом кислорода или серы, причем указанная гетероциклическая группа возможно замещена оксо, С1-С6алкилом, С3-С7 циклоалкилом, -8О2К5, -СОЯК5К5, -СООК5, -СО-(С'С6алкилен)-ОК5 или -СОК5 и возможно замещена по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОК5, -ΝΚ5Κ5, -ХК'СОК'. -ХК'СООК'. -ΝΓίΌΝΚΊΓ. -ΝΓΑΓΙΚ или ΑΝ;
К10 представляет собой Н, К8, К9, К13, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или -(С1-С6алкил)-(С3С7 циклоалкил), причем указанные С1-С6алкил и С3-С7 циклоалкил возможно замещены -ОК5, -ОК13, К8, К9, К13 или -СОК13;
К11 представляет собой Н, С1-С6алкил или С3-С7 циклоалкил, причем указанные С1-С6алкил и С3С7циклоалкил возможно замещены -ОК5, -ЯК5К5, -ЯК5СОК5, -СОЯК5К5, К8 или К9;
К12 представляет собой С1-С6алкил, замещенный К8, К9, -ОК5, -СОЯК5К5, -ЯК5СОК5 или -ЯК5К5;
К13 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено, ΑΝ, -СОК5, -СОЯК5К5, -§О2МК5К5, -МК5ЗО2К5, -ОК5, -ЯК5К5, -(С1-С6алкилен)-МК5К5, С1-С6алкилом, галогено(С1-С6)алкилом или С3С7циклоалкилом; и х равно 0, 1 или 2;
при условии, что (а) когда К1 и К3 оба представляют собой фенил, К2 не является метилом; и (б) когда К1 представляет собой этокси и К3 представляет собой этоксикарбонил, К2 не является фенилом.
2. Соединение по п.1, где К1, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или -ОК7, причем указанные С1-С6алкил и С3-С7циклоалкил возможно замещены галогено, ΑΝ, -ОК10, 8(О)хК10, -СО2К10, -^Ν^^0, -ОСОХК'К'. -ЯК5СО2К10, -ΝΑΐί, -ХК’СОК' . -8О;ХК'К'.
-ХАСОХАК. -МК^О^10 или К10.
3. Соединение по п.1 или 2, где К1, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С7циклоалкил или -ОК7, причем указанный С'-С6алкил возможно замещен галогено, -ОК10, -ИК10К11, -КК5СОК10 или К10.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-
С6алкенил или К9, причем указанный С'-С6алкил возможно замещен галогено, -ОК5, -ОК12, -ΟΝ, -СО2К7, -ОСОNΚ5Κ5, -СОКК5К5, -С^НК^К^ОК5, -СОNΚ5NΚ5Κ5, -К^К12, -КК5СОК5, -Х^СОК8,
-К^СОК12, ^5^^. -NΚ5СОNΚ5Κ5, -ΧΟΛ'ΑΑ. ^5^^5. К8 или К9.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2, взятый отдельно, представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-
С6алкенил или К9, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОК5, -ОК12, -ΟΝ, -СО2К7, -СОNΚ5Κ5, -С(=NΚ5)NΚ5ОΚ5, -^^^¾5. ^¾.12. ^^^, ^^^2. ^5^^. К8 или К 9 .
6. Соединение по п.1, где К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный С3С4алкилен, возможно замещенный оксо, где одна метиленовая группа указанного С3-С4алкилена заменена атомом кислорода или атомом азота, причем указанный атом азота возможно замещен К10.
7. Соединение по пп.1-6, где К1 и К2, взятые вместе, представляют собой неразветвленный пропилен, где одна метиленовая группа заменена атомом кислорода, или неразветвленный бутилен, где одна метиленовая группа заменена атомом азота, причем указанные пропилен и бутилен возможно замещены оксо, а указанный атом азота возможно замещен К10.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой Н или С1-С6алкил, причем указанный С'-С6алкил возможно замещен галогено, -ΟΝ, -ОК5, -СО2К5, -СОNΚ5Κ5, -ОСОNΚ5Κ5, -NΚ5СО2Κ5, -ХΚ6Κ6, ^^^, -ΧΟΛ'ΑΑ. -NΚ5СОNΚ5Κ5, -NΚ58О2Κ5, К8 или К9.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 представляет собой Н или С'-С6алкил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К4 представляет собой фенил, возможно замещенный К8, галогено, -ΟΝ, С1-С6алкилом, С1-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкокси, -СОNΚ5Κ5, ОК13, 8охК6, О-(С1-С6алкилен)-СОNΚ5Κ5, О-(С1-С6алкилен)-ХΚ5Κ5 или О-(С'-С6алкилен)-ОК6, или наф тил.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К4 представляет собой фенил, замещенный К8, галогено, -ΟΝ, С'-С6алкилом, С'-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом, С'-С6алкокси, -СОNΚ5Κ5, ОК13, 8охК6, О-(С1-С6алкилен)-СОNΚ5Κ5, О-(С1-С6алкилен)-ХΚ5Κ5 или О-(С'-С6алкилен)-ОК6.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 представляет собой фенил, замещенный К8, галогено, -ΟΝ, С'-С6алкилом, С'-С6галогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом или С'-С6алкокси.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где К4 представляет собой фенил, замещенный галогено, -ΟΝ или С'-С6алкилом.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где К8 представляет собой пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, причем каждый возможно замещен галогено, -ΟΝ, -СОК5, -СОNΚ5Κ5, -8О2NΚ5Κ5, -ХΚ58О2Κ5, -ОК5, -NΚ5Κ5, -(С1-С6алкилен)NΚ5Κ5, С'-С6алкилом, фтор(С'-С6)алкилом или С3-С7 циклоалкилом.
- 129 007184
15. Соединение по любому из пп.1-14, где Я8 представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,4триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен галогено, -ΟΝ, -СОЯ5, -СОЫЯ5Я5, -§О2КЯ5Я5, -ЫЯ58О2Я5, -ОЯ5, -КЯ5Я5, -(С1С6алкилен)-№Я5Я5, С1-С6алкилом, фтор(С1-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где Я8 представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,4триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен -ОЯ5, -ΝΚ,Ύ5 или С1-С6алкилом.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где Я9 представляет собой азетидинил, тетрагидропирролил, пиперидинил, азепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепинил, морфолинил, пиперазинил или диазепинил, причем каждый возможно замещен оксо, С1-С6алкилом, С3С7 циклоалкилом, -§О2Я5, -СОNЯ5Я5, -СООЯ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОЯ5 или -СОЯ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОЯ5, -NЯ5Я5, -NЯ5СОЯ5, -КЯ5СООЯ5, -КЯ5СОКЯ5Я5, -КЯЗОЗЯ или -СК
18. Соединение по любому из пп.1-17, где Я9 представляет собой азетидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил или морфолинил, причем каждый возможно замещен оксо, С1-С6алкилом, С3-С7 циклоалкилом, -§О2Я5, -СОNЯ5Я5, -СООЯ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОЯ5 или -СОЯ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, галогено, -ОЯ5, -КЯ5Я5, -КЯ5СОЯ5, -КЯ5СООЯ5, -КСССМСЯ', -К1Я5§О2Я5 или -СК
19. Соединение по любому из пп.1-18, где Я9 представляет собой азетидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил или морфолинил, причем каждый возможно замещен С1-С6алкилом, -§О2Я5, -СОКЯ5Я5, -СООЯ5, -СО-(С1-С6алкилен)-ОЯ5 или -СОЯ5 и возможно замещен по атому углерода, который не является соседним с гетероатомом, -ОЯ5 или -КЯ5СОЯ5.
20. Соединение по любому из пп.1-19, где Я представляет собой Н, Я , Я , Я , С1-С6алкил или -(С1-С6алкил)-(С3-С7 циклоалкил), причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОЯ5, -ОЯ13, Я8, Я9, Я13 или -СОЯ13.
21. Соединение по любому из пп.1-20, где Я10 представляет собой Н, Я8, Я9, Я13, С1-С6алкил или -(С1-С6алкил)-(С3-С7циклоалкил), причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОЯ5 или Я13.
22. Соединение по любому из пп.1-21, где Я11 представляет собой Н или С1-С6алкил, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОЯ5, -КЯ5Я5, -КЯ5СОЯ5, -СОКЯ5Я5, Я8 или Я9.
23. Соединение по любому из пп.1-22, где Я11 представляет собой Н или С1-С6алкил, причем указанный С1-С6алкил возможно замещен -ОЯ5 или -КЯ5СОЯ5.
24. Соединение по любому из пп.1-23, где Я12 представляет собой С1-С4алкил, замещенный Я8, Я9, -ОЯ5, -СОК1Я5Я5, -К1Я5СОЯ5 или А'1Я1Я.
25. Соединение по любому из пп.1-24, где Я12 представляет собой С1-С4алкил, замещенный Я9, -ОЯ5, -КЯСО1Я или А'1Я1Я.
26. Соединение по любому из пп.1-25, где Я13 представляет собой фенил, замещенный галогено, -СК, -СОЯ5, -СОКЯ5Я5, -8О2К1Я5Я5, -КЯ58О2Я5, -ОЯ5, -К1Я5Я5, -(С1-С6алкилен)-КЯ5Я5, С1-С6алкилом, галогено(С1-С6)алкилом или С3-С7циклоалкилом.
27. Соединение по любому из пп.1-26, где Я13 представляет собой фенил, замещенный галогено, -СК, -СОК1Я5Я5, -8О2К1Я5Я5 или -ОЯ5.
28. 2-[4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5 -диэтил-1Н-пиразол-1-ил] этанол;
4- (3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1 -ил]ацетонитрил;
5- {[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ол;
6- {[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-2-метил-4(3Н)-пиримидинон;
2-амино-6-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-4(3Н)-пиримидинон;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]-К-гидроксиэтанимидамид;
метил-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетогидразид; 5-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
2- [4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин;
3- {[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ол;
5-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-амин; К-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-2-метоксиацетамид;
К-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-2-пиридинкарбоксамид; К-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-2-пиразинкарбоксамид;
3- {[3,5-диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
4- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-3,5-диметилбензонитрил;
3-хлор-4-{[3,5-диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
5- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-2-фторбензонитрил;
- 130 007184
2-[4-(4-хлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(3 -хлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1 -ил]этанол;
2-[4-(2-хлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,6-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,3-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,4-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[3,5 -диэтил-4-(2-фторфенокси)-1Н-пиразол-1 -ил] этанол;
2-[3,5 -диэтил-4-(3-фторфенокси)-1Н-пиразол-1 -ил] этанол;
2-[4-(3,5-диметилфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[3,5-диэтил-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,6-дифторфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2-[4-(2,5-дифторфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
2- [4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 -(метоксиметил)-1Н-пиразол;
4-(3,5 -дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1 -метил-1Н-пиразол;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол;
4-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}морфолин;
М-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(2-метоксиэтил)амин;
1-(1-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-4-пиперидинил)этанон;
М-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы,М-диметиламин;
Ы-[2-({2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}амино)этил]ацетамид;
М-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-метиламин;
М-{2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-Ы-(тетрагидро-2-фуранилметил) амин;
3- {[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]метил}морфолин;
1-(3-азетидинил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол;
7-(3,5 -дихлорфенокси)-6-этил-2,3 -дигидропиразоло [5,1-Ь][1,3] оксазол;
4- (3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н-пиразол;
1- [4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]-2-пропанол;
2- {2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этокси}этанамин;
4-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}морфолин;
4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н-пиразол;
2- [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил]этанол;
1- { [4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазол;
3- [(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
2- [4-(3-цианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;
этил-[4-(3 -цианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;
1-аллил-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол;
М-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-Ы-(4-метоксибензил)амин;
Ы-(циклопропилметил)[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метанамин; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы,М-диметилметанамин;
[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы-метилметанамин;
1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-4-метилпиперазин;
1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-4-пиперидинкарбоксамид;
Ы-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-2-метоксиэтанамин;
1-ацетил-4-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}пиперазин;
Ы-[2-({[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)этил]ацетамид;
Ы-(1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-4-пиперидинил)ацетамид;
1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-4-метоксипиперидин;
3- хлор-5 -[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-{[5-(аминометил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил;
3-хлор-5-{[3-метил-5-(1-пиперазинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
3-хлор-5 -[(5-{ [(4-цианобензил)амино] метил }-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-[(3-метил-5-{[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[4-(метоксиацетил)-1-пиперазинил]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензо- нитрил;
- 131 007184 метил-4-{[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1-пиперазинкарбоксилат;
4-[({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензолсульфонамид;
4-(3,5-дихлорфенокси)-5-(метоксиметил)-3-метил-1Н-пиразол;
3- трет-бутил-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил-1Н-пиразол;
4- (3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-метил-1Н-пиразол;
4- циано-Ы-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}бензамид;
3-циано-Ы-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}бензамид; Ы-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-Н-(3-пиридинилметил)амин;
3 -({5-[(4-ацетил-1-пиперазинил)метил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-хлорбензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)(метил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)(2-гидроксиэтил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-({3-метил-5-[(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)бензонитрил;
2- (4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-{[(3-пиридинилметил)амино]метил}-1Н-пиразол-1-ил)этанол;
5- [(3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] изофталонитрил;
5-{[1-(2-гидроксиэтил)-3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3- (3,5-дихлорфенокси)-2-этил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-он;
3-(3,5-дихлорфенокси)-2-этил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин;
3- (3,5-дихлорфенокси)-2-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин;
4- [(3-(3,5-дихлорфенокси)-2-этил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)метил]бензонитрил;
3- (3,5-дихлорфенокси)-2-этил-5-(4-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин;
[1 -(2-аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -этил-1Н-пиразол-5 -ил] метанол;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-5-(этоксиметил)-3-этил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-( 1Н-пиразол-1 -илметил)-1Н-пиразол-1 -ил]этиламин;
М-{[1-(2-аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-М-(4-метоксибензил) амин;
4- [({[1-(2-аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензонитрил;
2- [5-[(4-ацетил-1 -пиперазинил)метил]-4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -этил-1Н-пиразол-1 -ил]этиламин; Ы-[2-({[1-(2-аминоэтил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)этил] ацетамид;
гидробромид [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метанамина; Ы-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}-Н-(4-фторбензил)амин;
4-[({[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензонитрил;
3- хлор-5 -[(1,3,5 -триметил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-{[1-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
3- хлор-5-{[5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
4- [({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид; 3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
5- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3-хлор-5-{[3,5-диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
3-[(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5 -фторбензонитрил;
5-[(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)окси] изофталонитрил;
3-[(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5 -метилбензонитрил;
3-хлор-5 -[(3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил;
5-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3- {[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензонитрил;
5-[(3-циклопропил-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил;
5-[(3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил;
5-[(5-этил-3-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил;
4- (3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1-(1-метил-3-азетидинил)-1Н-пиразол;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1 -ил]этиламин;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-5-этил-1Н-пиразол-1 -ил]этиламин; трет-бутил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]этилкарбамат; трет-бутил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-5-(этоксиметил)-3-этил-1Н-пиразол-1-ил]этилкарбамат; трет-бутил-2-[5-(бромметил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат;
- 132 007184 (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(4-оксо-1(4Н)-пиридинил)бензонитрил; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бензонитрил; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензамид;
(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(1Н-пиразол-1-ил)бензамид; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)бензамид; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(6-оксо-1(6Н)-пиридазинил)бензамид; (2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидро-1Нтрет-бутил-2-[5-(аминометил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1 -ил]этилкарбамат;
трет-бутил-2-[5-[(4-ацетил-1 -пиперазинил)метил]-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1 ил]этилкарбамат;
трет-бутил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-(1Н-пиразол-1-илметил)-1Н-пиразол-1-ил]этилкарбамат;
трет-бутил-2-[5-({[2-(ацетиламино)этил]амино}метил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1ил]этилкарбамат;
трет-бутил-2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-5-{[(4-метоксибензил)амино]метил}-1Н-пиразол-1ил)этилкарбамат;
трет-бутил-2-[5-{[(4-цианобензил)амино]метил}-4-(3,5-дихлорфенокси)-3-этил-1Н-пиразол-1ил]этилкарбамат;
3-{[5-(бромметил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил;
3-[(3,5-диэтил-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
3-({5-[2-(бензилокси)этил]-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-фторбензонитрил;
3-{[3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензонитрил;
3-({5-[2-(4-цианофенокси)этил]-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-фторбензонитрил;
3-[(3-этил-5-{2-[(2-метил-3-пиридинил)окси]этил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-фторбензонитрил;
3-({3-этил-5-[2-(3-пиридинилокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-фторбензонитрил; 3-[(5-{2-[(2-амино-3-пиридинил)окси]этил}-3-этил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-фторбензонитрил;
5-({5-[2-(бензилокси)этил]-3-этил-1Н-пиразол-4-ил}окси)изофталонитрил;
5-{[3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3-{[5-(аминометил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-хлорбензонитрил;
5-[(1-аллил-3 -трет-бутил-5 -метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] изофталонитрил;
5-{[3-трет-бутил-1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[1-(2-аминоэтил)-3-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1
3-{[3,5-диэтил-1 пиразол-1-ил)бензамид;
5-{[3-циклопропил-5-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[5-циклопропил-3-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[5-этил-1-(2-гидроксиэтил)-3-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[3-этил-1-(2-гидроксиэтил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
2-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этилкарбамат;
Ы-{2-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}сульфамид;
Ы-{2-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этил}-2-метоксиацетамид;
5-{[1-(3-азетидинил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[3,5-диэтил-1 -(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-[(3,5-диэтил-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил;
5-{[3,5-диэтил-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[1-(3-аминопропил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил; метил-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;
2- [4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;
5-{[3,5-диэтил-1-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3- [({[4-(3-циано-5-фторфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
4- [({[4-(3-циано-5-фторфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
4-[({[4-(3,5-дицианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
3- [({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
4- [({[4-(3-циано-5-метилфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
4- [({[4-(3-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]бензамид;
5- [(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил)окси] изофталонитрил;
5-{[3,5-дициклопропил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3-{ [3-циклопропил-1 -(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
3-{[5-циклопропил-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
- 133 007184
3-[3 -циклопропил-1-(2-аминоэтил)-5 -метил-1Н-пиразол-4-илокси]-5-метилбензонитрил;
3-[(3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-метилбензонитрил;
3-{[1-(3-аминопропил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-4-метоксибензонитрил;
2-[3,5 -диэтил-4-( 1-нафтилокси)-1Н-пиразол-1 -ил] этанол;
2-[3,5 -диэтил-4-(2-нафтилокси)-1Н-пиразол-1 -ил] этанол;
2-{4-[3,5-ди(1Н-пиразол-1-ил)фенокси]-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил}этанол;
2- {3,5-диэтил-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенокси]- 1Н-пиразол-1 -ил}этанол;
3- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метоксибензонитрил;
2- [4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этиламин;
3- {[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензамид;
3-[(3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-метилбензонитрил;
3-{[1-(2-аминоэтил)-3-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-(2-пиридинилметил)ацетамид; [4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -метил-1Н-пиразол-5 -ил] ацетонитрил;
1- { [4-(3,5-дихлорфенокси)-3 -метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетил}пиперидин; (3К)-1-{[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетил}-3-пиперидинол; Ы-(2,4-дихлорбензил)-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетамид;
2- [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы-(6-метил-2-пиридинил)ацетамид; 2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы-[4-(трифторметил)бензил]ацетамид; Ы-(3-хлорбензил)-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]ацетамид;
2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы-[2-(трифторметил)бензил]ацетамид;
2- [4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ы-(4-фторбензил)ацетамид;
Ы-бензил-2-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Х-метилацетамид;
3- хлор-5-[(5-{[(2-хлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-({5-[(бензиламино)метил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-хлорбензонитрил;
3-[(5-{[бензил(метил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]-5-хлорбензонитрил;
3-хлор-5-{[5-({[(5-хлор-2-пиридинил)метил]амино}метил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(4-пиридинилметил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил; 3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(4-метилбензил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3- хлор-5 -[(5-{[(3-метоксипропил)амино] метил }-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
4- [2-({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)этил]бензолсульфонамид;
3-хлор-5-{[3-метил-5-({[(18)-1-фенилэтил]амино}метил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил; 3-хлор-5-[(5-{[(4-хлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил; 3-хлор-5 -[(3 -метил-5-{[метил(2-фенилэтил)амино] метил }-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил; 3-хлор-5-({3-метил-5-[(1Н-пиразол-3-иламино)метил]-1Н-пиразол-4-ил}окси)бензонитрил; Ы-[2-({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)этил]ацетамид; 3-хлор-5-[(5-{[(3-хлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-{[5-({[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}метил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(6-метил-2-пиридинил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-фторбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-{[5-({[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино }метил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
3-({5-[(бензиламино)метил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}окси)-5-хлорбензонитрил;
3-хлор-5 -[(5-{[(3-метоксибензил)амино] метил }-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-{[3-метил-5-({[4-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
3-хлор-5-{ [5-({[(1К)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино }метил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]окси}бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(2-метоксибензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил; 3-хлор-5-{[3-метил-5-({[2-(2-тиенил)этил]амино}метил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил; 3-хлор-5 -[(3 -метил-5-{[(3 -пиридинилметил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси] бензонитрил;
3-хлор-5-{[3-метил-5-({[2-(трифторметил)бензил]амино}метил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(2,4-дихлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(2-пиридинилметил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(3,4-дихлорбензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
- 134 007184
3-хлор-5-[(3-метил-5-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил;
3-хлор-5-[(5-{[(4-метоксибензил)амино]метил}-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси]бензонитрил; 3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(метилсульфанил)бензонитрил;
3- {[3,5 -диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил] окси} -5 -(метил сульфинил)бензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(метилсульфонил)бензонитрил; 3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-[2-(диметиламино)этокси]бензонитрил; 3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-[2-(метиламино)этокси]бензонитрил;
2- (3 -циано-5- {[3,5 -диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил] окси} фенокси)ацетамид;
3- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(2-метоксиэтокси)бензонитрил;
3- {[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил] окси} -5-метоксибензонитрил;
3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(1Н-пиразол-1-ил)бензонитрил; 3,5-дихлорфенил-3-метил-5-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1Н-пиразол-4-иловый эфир; 3-фтор-5-{[1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}бензонитрил;
5-[(3,5-диэтил-1-{2-[(2-метоксиэтокси)метокси]этил}-1Н-пиразол-4-ил)окси]изофталонитрил;
З-циано-5 - {[3,5 -диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пир азол-4-ил] окси} бензамид;
5-{[5-этил-3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
5-{[5-этил-3-(1-гидроксиэтил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил; 3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензонитрил;
3-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензонитрил;
5-[({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]никотинамид; 2-[({[4-(3-хлор-5-цианофенокси)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]метил}амино)метил]изоникотинамид; ди(трет-бутил)-2-[4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этилфосфат;
2- [4-(3,5-дицианофенокси)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил]этилдигидрофосфат;
сульфат 5- {[3,5-диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила;
5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
тозилат 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрила;
мезилат 5 - {[3,5 -диэтил-1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил] окси} изофталонитрил а; бис-мезилат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила;
фосфат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила;
(Б)-тартрат 3-{[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила;
сукцинат 3 - {[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1 Н-пиразол-4-ил] окси} -5 -метил бензонитрил а;
(Б)-цитрат 3-{[1-(2-аминоэтил)-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрила или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
29. 3-{[3,5-Диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-фторбензонитрил;
3- {[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}-5-метилбензонитрил;
5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил;
3-хлор-5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси} бензонитрил;
5 - [(3,5 - диэтил-1 Н-пиразол-4-ил)окси] изофтал онитрил;
3 - [(3,5 - диэтил-1 Н-пиразол-4-ил)окси] -5 -метил бензонитрил;
3 -хлор-5 - [(3,5 - диэтил-1 Н-пиразол-4-ил )окси] бензонитрил;
3- {[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил] окси} -5-метилбензонитрил;
3- {[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил] окси} -5-хлорбензонитрил;
5- {[ 1 -(2-аминоэтил)-3,5-диэтил- 1Н-пиразол-4-ил] окси} изофталонитрил или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
30. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где
К1 представляет собой Н, С1-С6алкил, -ОС1-С6алкил, -ОС3-С7циклоалкил, причем указанный СхС6алкил возможно замещен К15;
- 135 007184
К2 представляет собой Н, С1-С3алкил, пропенил или С-связанный К15, причем указанный С1-С3алкил возможно замещен -ОН, -ОСН3, -ΟΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2, -ΟΝ, -СО2СН3, -ΟΟΝΗ2, -Ο(=ΝΗ)ΝΗ2, -ΟΟΝΗΝΗ2, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3, -Ν(ΟΗ3)2, -ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟΟΟΗ3, -ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3, -ΝΗΟΗ2Κ15, -ΝΗΟΟΚ15, -ΝΗΟΟΟΗ2ΟΟΗ3 или К15;
К3 представляет собой С1-С6алкил;
К4 представляет собой фенил, возможно замещенный галогено, -ΟΝ, С1-С6алкилом, СфСбгалогеноалкилом, С3-С7циклоалкилом или С1-Сбалкокси; и
К15 представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пиридинил или пиримидинил, причем каждый возможно замещен -ОН, -ΝΗ2, оксо, или СцС6алкилом, или группой -СО(С1-С6алкил).
31. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное по любому из пи. 1-30 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, включающая в себя один или более чем один дополнительный терапевтический агент.
33. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пи. 1-30 в качестве лекарственного средства.
34. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пи. 1-30 в качестве ингибитора или модулятора обратной транскриптазы.
35. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пи. 1-30 в лечении инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или генетически родственной ретровирусной инфекции либо проистекающего из нее синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа).
36. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пи. 1-30 для производства лекарственного средства, обладающего ингибирующей или модулирующей активностью в отношении обратной транскриптазы.
37. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пи. 1-30 для производства лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ или генетически родственной ретровирусной инфекции либо проистекающего из нее синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИДа).
38. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пи. 1-30, кроме случаев, когда либо В.1, либо В3 представляют собой галогено, -ОВ7 или -ΟΝ, при котором осуществляют конденсацию соединения формулы (II), (VI) или (VII) или где В1, В3 и В4 являются такими, как определено в п.1, и Ь1 и I? представляют собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы
Η2ΝΝΗΒ2 (V), где В2 является таким, как определено в п.1, либо его солью или гидратом и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
39. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пи. 1-30, в котором В1 представляет собой -ОВ7, при котором соединение формулы (XIII) где В2, В3 и В4 являются такими, как определено в п.1, и I? представляет собой подходящую уходящую группу, подвергают взаимодействию со спиртом формулы (XXI)
В7ОН (XXI), где В7 является таким, как определено в п.1, в присутствии подходящего палладиевого катализатора и монооксида углерода и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
- 136007184
40. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-30, в котором К3 представляет собой -ОК7, при котором соединение формулы (XIV) (XIV) где К1, К2 и К4 являются такими, как определено в п.1, и Ь3 представляет собой подходящую уходящую группу, подвергают взаимодействию со спиртом формулы (XXI)
К7ОН (XXI), где К7 является таким, как определено в п.1, в присутствии подходящего палладиевого катализатора и монооксида углерода и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
41. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-30, в котором К1 представляет собой -ОК7, при котором соединение формулы (XV) где К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXI)
К7ОН (XXI), где К7 является таким, как определено в п.1, в условиях дегидратации и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
42. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-30, в котором К3 представляет собой -ОК7, при котором соединение формулы (XVI) где К1, К2 и К4 являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXI)
К7ОН (XXI), где К7 является таким, как определено в п.1, в условиях дегидратации и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
43. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-30, в котором К1 представляет собой галогено, при котором соединение формулы (XV) где К2, К3 и К4 являются такими, как определено в π. 1, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
44. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-30, в котором К3 представляет собой галогено, при котором соединение формулы (XVI)
- 137007184 где К1, К2 и К4 являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемле мые соль, сольват или производное.
45. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пи. 1-30, при котором осуществляют взаимопревращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное (О
46. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или фармацевтически приемлемого производного по любому из пи. 1-30, при котором удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы (I) и, возможно, превращают полученное соединение формулы (I) в его фармацев тически приемлемые соль, сольват или производное
47. Соединение формул (II), (VI), (VII), (XIII) или (XIV) где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, и Ь1,1? и I? представляют собой подходящие уходящие группы.
EA200300943A 2001-04-10 2002-04-04 Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич) EA007184B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives
PCT/IB2002/001234 WO2002085860A1 (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300943A1 EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
EA007184B1 true EA007184B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300943A EA007184B1 (ru) 2001-04-10 2002-04-04 Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич)

Country Status (43)

Country Link
US (4) US7109228B2 (ru)
EP (2) EP1377556B1 (ru)
JP (1) JP3806090B2 (ru)
KR (1) KR100569324B1 (ru)
CN (1) CN100408564C (ru)
AR (2) AR037319A1 (ru)
AT (2) ATE556059T1 (ru)
AU (1) AU2002242926B2 (ru)
BG (1) BG66349B1 (ru)
BR (1) BRPI0208811B8 (ru)
CA (1) CA2443449C (ru)
CR (1) CR7069A (ru)
CY (2) CY1107626T1 (ru)
CZ (1) CZ305099B6 (ru)
DE (1) DE60219292T2 (ru)
DK (2) DK1377556T3 (ru)
DO (1) DOP2002000378A (ru)
EA (1) EA007184B1 (ru)
EE (1) EE05400B1 (ru)
ES (2) ES2283532T3 (ru)
GE (1) GEP20053619B (ru)
HK (1) HK1063781A1 (ru)
HR (1) HRP20030783B1 (ru)
HU (1) HU229025B1 (ru)
IL (2) IL157875A0 (ru)
IS (1) IS2734B (ru)
MA (1) MA27009A1 (ru)
ME (1) ME00558A (ru)
MX (1) MXPA03009380A (ru)
MY (1) MY146669A (ru)
NO (1) NO326518B1 (ru)
NZ (1) NZ529403A (ru)
OA (1) OA12501A (ru)
PA (1) PA8543601A1 (ru)
PE (1) PE20021056A1 (ru)
PL (3) PL217629B1 (ru)
PT (2) PT1377556E (ru)
RS (1) RS51166B (ru)
SI (2) SI1762567T1 (ru)
SK (1) SK287858B6 (ru)
TW (1) TWI333488B (ru)
UY (1) UY27248A1 (ru)
WO (1) WO2002085860A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60219292T2 (de) * 2001-04-10 2008-04-10 Pfizer Inc. Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
CA2471880A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004085406A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
CA2604218A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
KR100997595B1 (ko) * 2005-11-08 2010-11-30 화이자 리미티드 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
JP2010530863A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての尿素及びカルバマート誘導体
RU2010120671A (ru) 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
KR101610607B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
WO2011129893A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Sentreheart, Inc. Methods and devices for treating atrial fibrillation
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
TW201605858A (zh) * 2013-10-23 2016-02-16 大日本住友製藥股份有限公司 縮合吡唑衍生物
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
CN106795120B (zh) * 2014-10-31 2020-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20210213041A1 (en) 2018-02-06 2021-07-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
AU2019362242A1 (en) * 2018-10-18 2021-05-27 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Compound as TGF-β R1 inhibitor and application thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
ATE255564T1 (de) * 1994-09-26 2003-12-15 Shionogi & Co Imidazolderivat
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1294699B1 (en) * 2000-05-12 2016-04-13 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signalling
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE60219292T2 (de) * 2001-04-10 2008-04-10 Pfizer Inc. Pyrazolderivate zur behandlung von hiv

Also Published As

Publication number Publication date
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
TWI333488B (en) 2010-11-21
GEP20053619B (en) 2005-09-26
MY146669A (en) 2012-09-14
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
IL157875A (en) 2010-05-17
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
US7109228B2 (en) 2006-09-19
IS6939A (is) 2003-09-04
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
PL365026A1 (en) 2004-12-27
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
AR076259A2 (es) 2011-06-01
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
HRP20030783B1 (en) 2011-11-30
PT1377556E (pt) 2007-06-06
AR037319A1 (es) 2004-11-03
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
ME00558A (en) 2011-12-20
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
US7435728B2 (en) 2008-10-14
CN1514828A (zh) 2004-07-21
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
RS51166B (sr) 2010-10-31
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
NO326518B1 (no) 2008-12-22
BG108244A (bg) 2005-04-30
OA12501A (en) 2006-05-26
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
PT1762567E (pt) 2012-07-16
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
EE05400B1 (et) 2011-04-15
YU77503A (sh) 2006-05-25
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
IL157875A0 (en) 2004-03-28
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
HK1063781A1 (en) 2005-01-14
HU229025B1 (en) 2013-07-29
NO20034523L (no) 2003-12-09
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
UY27248A1 (es) 2002-11-29
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
CR7069A (es) 2007-12-17
EE200300497A (et) 2004-02-16
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
CN100408564C (zh) 2008-08-06
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
CA2443449C (en) 2008-11-04
US8063044B2 (en) 2011-11-22
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
IS2734B (is) 2011-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007184B1 (ru) Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич)
EP1299361B1 (en) Pyrazole derivatives
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
JP2000510485A (ja) 性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類
JP2019519484A (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
EA014693B1 (ru) Терапевтически активные соединения
UA75124C2 (en) Pyrazole derivatives for the treatment of hiv

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU