CZ305099B6 - Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV - Google Patents

Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV Download PDF

Info

Publication number
CZ305099B6
CZ305099B6 CZ2003-2676A CZ20032676A CZ305099B6 CZ 305099 B6 CZ305099 B6 CZ 305099B6 CZ 20032676 A CZ20032676 A CZ 20032676A CZ 305099 B6 CZ305099 B6 CZ 305099B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazol
methyl
oxy
diethyl
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
CZ2003-2676A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032676A3 (cs
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
Davis Anthony Price
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20032676A3 publication Critical patent/CZ20032676A3/cs
Publication of CZ305099B6 publication Critical patent/CZ305099B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Derivát pyrazolu vzorce I, kde R.sup.1.n. je H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.7 .n.cykloalkyl nebo -OR.sup.7.n., přičemž C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl a C.sub.3.n.-C.sub.7 .n.cykloalkyl je popřípadě substituován; R.sup.2.n. je H, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.6.n. alkenyl nebo R.sup.9.n., přičemž C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl je popřípadě substituován; nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n., brány dohromady, představují nerozvětvený C.sub.3.n.-C.sub.4.n. alkylen, který je popřípadě substituován oxo, přičemž jeden methylen v tomto C.sub.3.n.-C.sub.4 .n.alkylenu je popřípadě nahrazen O nebo N; R.sup.3.n. je H nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, který je popřípadě substituován; R.sup.4.n. je substituovaný fenyl nebo naftyl; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát. Farmaceutická kompozice obsahující tento pyrazolový derivát. Derivát pyrazolu vzorce I je vhodný jako léčivo, zejména jako inhibitor nebo modulátor reverzní transkriptázy, zvláště k léčení infekce HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo AIDS. Způsoby a meziprodukty pro výrobu derivátu pyrazolu vzorce I.

Description

Vynález se týká pyrazolových derivátů, způsobů jejich výroby a meziproduktů, kterých se při této výrobě používá. Dále se vynález týká kompozic na bázi takových derivátů a použití těchto derivátů jako léčiv, zejména jako inhibitorů nebo modulátorů reverzní transkriptázy, zvláště k léčení infekce HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo AIDS.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu se vážou k enzymu reverzní transkriptázy a jsou jeho modulátory, zejména inhibitory Reverzní transkriptáza se podílí na produktivním životním cyklu HIV. Ukázalo se, že sloučeniny, které narušují funkci tohoto enzymu, jsou užitečné při léčení stavů, jako je AIDS. Jelikož je HIV schopen mutovat, a získat resistenci vůči známým modulátorům, potřeba vyvinout nové a lepší modulátory, zejména inhibitory, HIV reverzní transkriptázy stále trvá.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení různých poruch, jako chorob, které lze léčit inhibici reverzní transkriptázy. Předmětem zájmu jsou zejména choroby vyvolané virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) a genericky příbuznými retroviry. Takovou chorobou je například syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS).
V evropské patentové přihlášce EP 0 786 455 A1 je popsána třída imidazolových sloučenin, které inhibují růst HIV. Třída N-fenylpyrazolů, které působí jako inhibitory reverzní transkriptázy, je popsána v J. Med. Chem. 2000, 43, 1034. V US patentu 3 303 200 je protivirová účinnost připisována třídě N-(hyroxyethyl)pyrazolových derivátů.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je derivát pyrazolu obecného vzorce I
kde
R1 představuje H, C]-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována halogenem nebo skupinou -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR^R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10,
R2 představuje H, Ci-Cé alkylskupinu, C3-Cň alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci-Có alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -NR5CO2R5, -nr5conr5r5, -so2nr5r5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9;
- 1 CZ 305099 B6 nebo
R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituován oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina v tomto C3-C4 alkylenu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, a tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10;
R3 představuje H nebo C,-C6 alkylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5CORs, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9;
R4 představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, -OR13, -SOXR6, -O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, -O-(Ci-C6 alkylen)-NR5R5 nebo -O-(C|-C6 alkylen)-OR6; nebo naftylskupinu;
R5 při každém svém výskytu představuje nezávisle buď H, Ct-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, nebo v případě, že jsou dvě skupiny R5 připojeny ke stejnému dusíkovému atomu, tyto dvě skupiny, brané dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl—, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl-, nebo morfolinoskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrolidinylpiperidinyl—, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je popřípadě substituována Ci-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje buď H, Ct-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R7 představuje C,-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R8 představuje pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 až 4 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo 1 heteroatom síry, nebo (iii) 1 nebo 2 heteroatomy kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována halogenem, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Cj-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, fluor(C]-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R9 představuje čtyř- až sedmičlennou nasycenou nebo zčásti nenasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo síry, nebo (iii) 1 heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována oxoskupinou, C]-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5,
-NR5SO2R5 nebo -CN;
R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, C,-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -(Ci-Cé alkyl)-{C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž C]-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována skupinou-OR ,-OR , R,R,R nebo-COR ;
R11 představuje H, C,-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž tato Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 nebo R9;
R12 představuje C|-C6 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5;
-2CZ 305099 B6
R13 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupinu -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -CC,-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, halogen(Ci-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x představuje číslo 0, 1 nebo 2;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
Přednostní provedení tohoto aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména:
ii) derivát pyrazolu podle provedení i) obecného vzorce I, kde symbol R1, brán odděleně, představuje H, C]-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkyl-skupinu nebo -OR7, přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, -OR10, -NR10Rn, -NR5COR10 nebo R10, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
iii) derivát pyrazolu podle provedení i) nebo ii) obecného vzorce I, kde symbol R2, brán odděleně, představuje H, C|-C6 alkyl-skupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituována -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 nebo R9, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
iv) derivát pyrazolu podle provedení i) obecného vzorce I, kde R1 a R2 brány dohromady, představují nerozvětvený propylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, nebo nerozvětvený butylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem dusíku, přičemž propylen a butylen je popřípadě substituován oxoskupinou a atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
v) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík nebo C]-C6 alkylskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
vi) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, C]-C6 alkylskupinou, C]-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkyl-skupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SOXR6, O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, O-(C1-C6 alkylen)-NR5R5, nebo O-(C]-C6 alkylen)-OR6; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
vii) derivát pyrazolu podle provedení vi) obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
viii) derivát pyrazolu podle provedení vii) obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN nebo C]-C6 alkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
ix) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R8 představuje pyrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, izothiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furylthienyl-, pyridyl—, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-Cé alkylen)-NR5R5, C]-C6 alkylskupinou, fluor(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
-3CZ 305099 B6
x) derivát pyrazolu podle provedení ix) obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolylpyrazolyl- 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridyl, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C,-C6 alkylen)-NR5R5, C,-C6 alkylskupinou, fluor(C|-C6)alkylskupinou nebo C\-C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xi) derivát pyrazolu podle provedení x) obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridyl, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5 nebo CjCó alkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xii) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, tetrahydropyrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrofuryltetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinyl- nebo diazepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, C,-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(C]-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN, nebo jeho farmaceutická vhodná sůl nebo solvát;
xiii) derivát pyrazolu podle provedení xii) obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinylpiperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-Ce alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, —CO—(Cj—C^ alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xiv) derivát pyrazolu podle provedení xiii) obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-Cé alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo NR5COR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xv) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, C]-C6 alkylskupinu nebo skupinu -(Cj-Ce alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), přičemž Ci-Cé alkylskupina je popřípadě substituována skupinnou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 nebo -COR13, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xvi) derivát pyrazolu podle provedení xv) obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, C]-C6 alkylskupinu nebo skupinu -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo R13, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xvii) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo Cj-C6 alkylskupinu, přičemž C,-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 nebo R9, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xviii) derivát pyrazolu podle provedení xvii) obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo CiC6 alkylskupinu, přičemž C,-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo -NR5COR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
-4CZ 305099 B6 xix) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R12 představuje C]-C4 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xx) derivát pyrazolu podle provedení xix) obecného vzorce I, kde R12 představuje C1-C4 alkylskupinu, která je substituována skupinou R9, -OR5, -NR5COR5 nebo -NR5R5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xxi) derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících provedení obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, C,-C6 alkylskupinou, halogen(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xxii) derivát pyrazolu podle provedení xxi) obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, nebo -OR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xxiii) derivát pyrazolu podle provedení 1 obecného vzorce I, kterým je
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1//-pyrazol;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5—diethyl—1 H-pyrazol-1 -yl]acetonitril;
5- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l/í-pyrazol-l-yl]methyl}-l/Y-pyrazol-3-ol;
6- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}-2-methyM(3//)-pyrimidinon;
2-amino-6-{[4-{3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-17/-pyrazol-l-yl]methyl}A(3//)-pyrimidinon;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l/7-pyrazol-l-yl]-jV-hydroxyethanimidamid;
methyl-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetát;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetamid;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 H-py razol-1 -yl] acetohy drazí d; 5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lZ/-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4—oxadiazol-2(3Z0-on;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-17/-pyrazol-l-yl]ethylamin;
3- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}-l,2,4-oxadiazol-5-ol; 5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lZ/-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4-oxadíazol-2-amin; ŤV-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-17/-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid; Y-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyridinkarboxamid; JV-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyrazinkarboxamid;
3- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
4- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-3,5-dimethylbenzonitril;
3-chlor-4-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-17/-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
5- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-2-fluorbenzonitril:
-5CZ 305099 B6
2-[4-(4-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,6-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,3-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,4-dichlorfenoxv)-3,5-dietliyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[3,5-diethylA-(2-fluorfenoxy)-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[3,5-diethyl-4-(3-fluorfenoxy)-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3,5-dimethy lfenoxy)-3,5—d iethy 1— 1 //-pyrazol-1 -y 1] ethanol;
2-[3,5-diethylA-(4-fluor-3-methylfenoxy)-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2—[4—(3,4-dichlorfenoxy)-3,5—diethyl— 1 //-pyrazo 1-1 -yl] ethanol;
2-[4-(2,6-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanoI;
2-[4-(2,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2- [4-(3.5-difluorfenoxy)-3.5-diethyl-l //-pyrazol-l-yl]ethanol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-{2-methoxyethyl)-l//-pyrazol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(methoxymethyl)-l//-pyrazol;
4-(3,5-dich lorfenoxy)-3,5-d iethyl-1 -methyl-1 //-pyrazol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol;
4-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}morfolin;
JV-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-AL-(2-methoxyethyl)amin;
l-(l-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}A-piperidinyl)ethanon;
;V-{2-[4-<3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-V,:V-diinethylamin;
A-[2-({2-|4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-1-yl]ethyl}amino)ethy1|acetamid;
7V-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-í//-pyrazol-l-yl]ethyl}-/V-methylamin;
AM2-[4-(3,5-dichlorfěnoxy)-3 Adiethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-.<V-(tetrahydro-2furanylmethyl)amin;
3- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}morfolin;
l-(3-azetidinyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol;
7-(3,5-dichlorfenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-Z>][l,3]oxazol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-l//-pyrazol;
1- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]-2-propanol;
2- {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5—diethyl—1 //-pyrazol-1 -yl]ethoxy} ethanamin;
4-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}morfolin;
4-{3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-l//-imidazol-l-yl)methyl]-l//-pyrazol;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l H-pyrazo l-5-yl]methyl}-l//-l, 2,4-triazol;
-6CZ 305099 B6
3-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoW-yl]oxy}benzonitril;
2- [4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetamid;
Ethyl-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetát;
-allyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l //-pyrazol;
/V- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)—methyl-1 //-pyrazol-5-yl] methy 1 }-/V-(4-methoxybenzy l)amin; N-(cyklopropylmethyl)[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5-yl]methanamin; [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]-A//V-dimethylmethanamin;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-1 //-pyrazol-5-y 1]-V-methy I methanam in;
l-{[4-(3,5-dichlorfěnoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyI}-4-methylpiperazin;
l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-4-piperidinkarboxamid; jV-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-2-methoxyethanamin;
l-acetyl-4-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}piperazin;
/V—[2—( {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l //-pyrazol-5-yl]methyl} amino)ethyl]acetamid;
AL-(l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}^l-piperidinyl)acetamid;
l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]metliyl}-4-methoxypiperidin;
3- chlor-5-[(3,5-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-([5-(aminomethyl)-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl]oxyl-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-{[3-methyl-5-(l-piperazinylmethyl)-l//-pyrazol^l-yl]oxy} benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l /7-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-l-piperazinyl]methyl}-l//-pyrazol^4-yl)oxy]benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[4-(methoxyacetyl)-l-piperazinyl]methyl}-3-methyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
methyl—4-{[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy )-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-l-piperazinkarboxylát;
4- [({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzensulfonamid;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-l//-pyrazol;
3- /<?rc-butyl—4-(3,5-dichlorfěnoxy)-5-methyl-l//-pyrazol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methyl-l//-pyrazol;
4-kyano-/V-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid;
3-kyano-,<V-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid;
N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-/V-(3-pyridinylmethyl)amin;
3-({5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4yl)oxy]benzonitril;
-7 CZ 305099 B6
3-chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-l//-imidazol-l-yl)methyl]-l//-pyrazol-4-yl}oxy)benzo nitril;
2- (4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-17/-pyrazol-lyl)ethanol;
5-[(3-isopropyl-5-methyl-l //-pyrazol^-yl)oxyjisoftalonitril;
5-{[l-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-l H-pyrazoM-yl]oxy}isoftalonitril;
3- (3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[l ,5-«]pyrazirwt(5//)-on;
3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-tf]pyrazin;
3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin;
4-[(3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-ú']pyrazin-5(4/f)-yl)methyl]benzonitril;
3- (3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5.6.7-tetrahydropyrazolo[l,5-čřjpyrazin;
[l-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methanol;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-177-pyrazol-l-yl]ethylamin;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3_ethyl-5-(l//-pyrazol-l-ylmethyl)-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
/V-{[l-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l.ř/-pyrazol-5-yl]methyl}-yV-(4methoxybenzyl)amin;
4- [({[l-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)20 methyl]benzonitril;
2- [5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l/7-pyrazol-l-yl]ethyl amin;
A-[2-( {[ 1 -(2-aminoethy 1)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-1 //-pyrazol-5-yl] methyl} amino)ethyl]acetamid;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methanamin hydrobromid;
(V-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-fluorbenzyl)amin;
4-[({[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l/Z-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonittril;
3- chlor-5-[( 1,3,5-trimethyl-l 7/-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-l,3-dimethyl-lí/-pyrazol-4-yl)oxy]benzo30 nitril;
3-chlor-5-{[ l-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3- chlor-5-{[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-l//-pyrazol4— yl] oxy} benzonitril;
4- [( {[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l /7-pyrazol-5-yl] methyl} amino)methyl]benz35 amid;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l/f-pyrazol^l-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
5- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-isoftalonitril;
3-chlor-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l/ř-pyrazoM-yl]oxy}benzonitril;
3-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
5-[(3,5-diethy 1-1 H-pyrazoM-y l)oxy ] i softalon i tri 1;
-8CZ 305099 B6
3—[(3,5—diethyl—1 //-pyrazoW-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
3-chlor-5-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[ l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol—4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
3-{ [ 1 -(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-1 H-pyrazoW-y l]oxy }-5-chlorbenzonitril;
5-{ [l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
3- {[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
5-[(3-cyklopropyl-5-ethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
5-[(3-Zezr-butyl-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
5-[(5-ethyl-3-isopropyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]isoftalonitril;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(l-methyl-3-azetidinyl)-l//-pyrazol;
2—[4—(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-1 H-pyrazol-1 -yl]ethylamin;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
Zerc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
Zerc-buty l-2-[5-(am inomethy 1)-4-(3,5-dich lorfenoxy)-3-ethy I-1 //-pyrazol-1 -yl]ethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//pyrazol-1 -yl]ethylkarbamát;
íerc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-( 1 //-pyrazol-1 -ylmethyl)-l //-pyrazol-1 ylethylkarbamát;
Zec-butyl-2-[5-({[2-(acetylamino)ethyl]amino}methyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//pyrazol-1 —y 1] ethy lkarbamát;
Zerc-butyl-2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-l//pyrazol-l-yl)ethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}^l-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
3- {[5-(brommethyl)-l,3-dÍmethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5—chlorbenzonitril;
3-[(3,5-diethyl-l-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-l//-pyrazol^l-yI]oxy}bcnzonitril;
3-( {5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-l //-pyrazol-4-yl} oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-{[3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
3-({5-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-3-ethyl-l//-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-[(3-ethyl-5-{2-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-l//-pyrazoM-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
3-( [3-ethyl-5-[2-(3-pyridinyloxy)ethyl]-1 //-pyrazol-4-yI} oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-[(5-{2-[(2-amino-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-3-ethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
-9CZ 305099 B6
5-({5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-l//-pyrazoM-yl}oxy)isoftalonitril;
5-{ [3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazo oxy} isoftalonitril;
3-{[5-(aminomethyl)-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
5-[(l-allyl-3-/erc-butyl-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
5-{[3_/erc-butyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl|oxy} isoftalonitril;
5-{ [ 1 ~(2-aminoethyl)-3-/erc-butyl-5-methy 1-1 //-pyrazol-4-ylJoxy} isoftalonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazo l^l-ylJoxy}-5-( 177-1,2,4-triazol-l-yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol_4-yl]oxy}-5-(4-oxo-l(4//}-pyridinyl)benzonitril;
3-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(l//-l,2,3-triazol-l-yl)benzonitril;
3-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2//-l,2,3-triazol-2-yl)benzonitril;
3-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-íluorbenzamid;
3-{[3,5-diethyl-1 -(2-hydroxyethyl)-1 H-pyrazo 1-4-y 1] oxy} -5-( 1 //-pyrazo 1-1 -yl)benzamid;
3-{ [3,5-diethyl-l -(2-hydroxyethy 1)-1 //-pyrazol-4-yl]oxv}-5-(2-oxo-l (2//)-pyridinyl)benzamid;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(6-oxo-l(6//)-pyridazinyl)benzamid;
3-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-ylJoxy}-5-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5dihydro-1 //-pyrazol-1 -yl)benzamid;
5-{[3-cyklopropyl-5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril; 5-{[5-cyklopropyl-3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{ [5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-l //-pyrazo 1—4—y 1] oxy} isoftalonitril; 5-{[3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril; 2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
/V-{2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-1-yljethyl} sulfamid;
N— {2—[4—(3,5—dikyanofenoxy)—3,5—diethyl— 1H— pyrazol— 1-yljethyl} 2—methoxyacetamid;
5-{ [ 1 -(3-azetidinyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazo 1-4-y l]oxy} isoftalonitril;
5-{ [3,5-diethyl-l-(3-hydroxypropyl)-l //-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-[(3,5-diethy 1-1 -methyl-1 //-pyrazo 1—4—y l)oxy ] i softalonitri 1;
5-{ [3,5-diethyl-l-(2-mcthoxvethyl)-l//-pyrazol^l-ylJoxy} isoftalonitril;
5-{[l-(3-aminopropyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl]oxy} isoftalonitril;
methyl [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lZ/-pyrazol-l-yl]acetát;
2- [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-1-yl]acetamid;
5-{[3,5-diethyl-l-(hydroxymethyl}-l//-pyrazoM-yl]oxy}isoftalonitril;
3- [({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
- 10CZ 305099 B6
4-[( {[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methy 1-1 //-pyrazo 1-5-y I Jmethyl} amino)methyl] benzamid;
4-[( {[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3-methyl-1 //-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
3- [({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
4- [( {[4-(3-kyano-5-methylfenoxy)-3-methyl-l //-pyrazol-5-yl Jmethyl} am ino)methyl]benzamid;
4- [( {[4-(3-kyanofenoxy)-3-methyl-l //-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
5- f(3,5-dicyklopropyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]isoftalonitril;
5-{[3,5-dicyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
5-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-dicyklopropyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
3-{[3-cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-{[5-cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-metliyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-[3-cyklopropyl-l-(2-amino-ethyI)-5-methyl-l/y-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril; 3-[(3-cyklopropyl-5-methy 1-1 //-pyrazo 1-4-y l)oxy]-5-methy 1 benzon itril;
3-{[l-(3-aminopropyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
3- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 H-pyrazo 1-4-y 1] oxy} -4-meth oxybenzon i tri I;
2-[3,5-diethyl-4-( 1 -naftyloxy)-l //-pyrazol-1 -yl] ethanol;
2-[3,5-diethyl-4-(2-naftyloxy)-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2—{4—[3,5—di( 1 //-pyrazol-1 -yl)fenoxy]-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -yl} ethanol;
2- { 3,5 —d i ethy 14—[3—fl uor—5 —(1 H-pyrazo 1-1 -yl)fenoxy]-1 H-pyrazo 1-1 -yl} ethanol;
3- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril;
2- [4-(3,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin;
3- {[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-IH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid;
3-[(3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
3-{ [l-(2-aminoethyl)-3-isopropyl-5-methyl-l H-pyrazo 1^1-yl]oxxy]-5-methylbenzon itril; 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazo l-l-yl]-H-(2-pyridinylmethyl)acetamid; [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetonitril;
1- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin;
(3/?)-l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}-3-piperidinol;
/V-(2,4-dichlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]acetamid;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-1 H-pyrazo 1-5-y l]-/V-(6-methy 1-2-pyridiny l)acetam id; 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l H-pyrazoI-5-yl]-H-[4-(trifluormethyl)benzyl]acetamid; X-(3-chlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichloríenoxy}-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]acetamid; 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-jV-[2-(trifluormethyl)benzyl]acetamid;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-H-[4-fluorbenzyl)acetamid; A-benzyl-2-[4-(3,5-dichlorfěnoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]-/V-methylacetamid;
3- chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-mcthyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
- 11 CZ 305099 B6
3-({5-[(benzylamino)methyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
3-[(5-{[benzyl(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol^4-yl)oxy]-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-{[5-({[(5-chlor-2-pyridinyl)methyl]amino}methyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]oxy} benzonitril;
3_chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol^l-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-methylbenzyl)amiiioJmethyl}-IH-pyrazol^l-yl]oxy} benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
4- [2-({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]benzensulfonamid;
3-chlor-5-{[3-methy 1-5-( {[(15)-1-feny lethy I Jam ino} methy l)-l H-pyrazo 1-4-y l]oxylbenzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l H-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-ch lor-5-[(3-methyl-5-{[ methy l(2-feny lethy ljaminojmezhyl }-l H-pyrazo l^t-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-( {3-methyl-5-[( 1 H-pyrazol-3-ylamino)methyl]-l H-pyrazol-4-yl} oxy)benzonitril;
H-[2-({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid;
3-chlor-5-[(5-{[(3-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-{[5-({[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-3-methyl-lH-pyrazoMyl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(6-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-lH-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)amino]methyl}-3-methyl-IW-pyrazol4- yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-fluorbenzyl)amino|methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-{ [5-({[(lÁ)-2-hydroxy-l -feny lethy l]amino} methy l)-3-methy 1-1 H-pyrazol^lyl]oxy}benzonitril;
3-( {5-[(benzy lamí no)methyl]-3-methy 1-1 H-pyrazo 1-4-y 1} oxy )-5-chlorbenzonitril;
3—chlor-5-[(5-{[(3-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-{[3-methyl-5-({[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}methyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-{ [5—({[(15)-l -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino} metliyl)-3-methyl-l Hpyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{ [(2-methoxybenzyl)amino]methy I }-3-methv 1-1 H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-{ [3-methyl-5-( {[2-(2-thienyl)ethyl]amino} methyl)-l H-pyrazo 1-4-y 1] oxy} benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
- 12CZ 305099 B6
3-chlor-5-{ [3-methyl-5-( {[2-(trifluormethyl)benzyl]amino} methyl)-!//-pyrazol-4y 1] oxy)benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(2,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l //-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-l/f-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(3,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-fenylpropyl)amino]methyl}-l //-pyrazoI-4-yI)oxy|benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-17/-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}“5-(methylsulfbnyl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-[2-(methylamino)ethoxy]benzonitril;
2- (3-kyano-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l/7-pyrazol-4-yl]-oxy}fenoxy)acetamid;
3- {[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoI-4-yl]oxy}-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(l/í-pyrazol-l-yl)benzonitril;
3,5-dichlorfenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l/ř-pyrazol-4-yl ether;
3-fluor-5-{[l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
5—[(3,5-diethy 1-1 - {2-[(2-methoxyethoxy)methoxy] ethyl} -17/-pyrazoM-y l)oxy] i softalonitri 1;
3-kyano- 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazol^t-yl]oxy}benzamid;
5-{ [5—ethyl—3—(1 -hydroxyethyl)-1 //-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{[5-ethyl-3-(]-hydroxyethyl)-l-{2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-trifluormethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l.ř/-pyrazoM-yl]oxy}-5-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)benzonitril;
3-{ [3,5—diethyl— 1 -(2-hydroxyethyl)-17/-pyrazol-4-yl]oxy} —5—(5—ethyl—1,2,4-oxadiazol-3yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4--yl]oxy}-5-(5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)benzonitril;
5-[({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]nikotinamid;
2-[({[4-(3-chIor-5-kyanofenoxy)-3-inethyl-l/y-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]isonikotinamid;
- 13 CZ 305099 B6 di(Zerc-butyl) 2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylfosfát;
2- [4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl-dihydrogenfosfát; 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoflalonitril sulfátová sůl; 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-vl]oxy}isofitalonitril tosylátová sůl; 5-{[3,5-diethyl-l-(2--hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isofitalonitril mesylátová sůl;
3- {[l-{2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril bis-mesylátová sůl;
3-{[l-(2“aminoethyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril fosfátová sůl;
i o 3-{ [ l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l 7/-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril (L)-tartrátová sůl;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril sukcinátová sůl;
3-{ [ l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazol-4-yl ]oxy }-5-methylbenzonitril (L)-citrátová sůl;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát;
xxiv) derivát pyrazolu obecného vzorce I podle provedení xxiii), kterým je
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril; 3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l/í-pyrazoM-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}—5—isofitalonitril; 3-chlor-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-17/-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
5[(3,5—diethyl—1 //—pyrazol4yl)oxy]isofitalonitril;
3-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril; 3-chlor-5-[(3,5-dicthyl-l//-pyrazol-4-yl)oxylbenzonitril; 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril; 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
5-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl]oxy}isoftalonitril;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát; a xxv) derivát pyrazolu podle provedení i) obecného vzorce 1, kde
R1 představuje vodík, C,-C6 alkyl, -OC,-C6 alkyl, -OC3-C7 cykloalkyl, přičemž uvedený C]C6 alkyl je popřípadě substituován skupinou R15;
R2 představuje vodík, C,-C3 alkyl, propenyl nebo skupinu R15 připojenou k atomu uhlíku, přičemž uvedený Ci-C3 alkyl je popřípadě substituován skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2,
-CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r15, -nhcor15, -nhcoch2och3, nebo R15;
R3 představuje C]-C6 alkyl;
- 14CZ 305099 B6
R4 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C3-C7 cykloalkyl nebo Ci-Cé alkoxy; a
R15 představuje skupinu, kterou je azetidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, z nichž každá je popřípadě substituována skupinou -OH, -NH2, oxo nebo C]-C6 alkyl nebo -CO(Ci-C6 alkyl);
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxvi)) je farmaceutická kompozice, která obsahuje derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících provedení nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
V provedení vynálezu xxvii) může farmaceutická kompozice podle provedení xxvi) obsahovat jedno nebo více přídavných terapeutických činidel.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxviii)) je derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z provedení xxvi) nebo xxvii) pro použití jako léčivo.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxix)) je derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z provedení xxvi) nebo xxvii) pro použití jako inhibitor nebo modulátor reverzní transkriptázy.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxx)) je 30 derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z provedení xxvi) nebo xxvii) pro použití k léčení infekce virem HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxxi)) je použití derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z provedení xxvi) nebo xxvii) pro výrobu léčiva vykazujícího inhibiční nebo modulační účinek na reverzní transkriptázu.
Dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxxii)) je použití derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z provedení xxvi) nebo xxvii) pro výrobu léčiva pro léčení infekcí virem HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxxiii)) je způsob výroby derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xxv) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, jehož podstata spočívá v tom, že (A) s výjimkou sloučenin, kde R1 nebo R3 představuje halogen, -OR7 nebo -CN, sloučenina obecného vzorce II, VI nebo VII
- 15CZ 305099 B6
kde L1 a L2 znamená vhodné odstupující skupiny, přednostně dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, přednostně dimethylaminoskupiny a R1, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
H2NNHR2 (V), kde R2 má význam uvedený v nároku 1, nebo její solí nebo hydrátem;
(B) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR7 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, se nechá sloučenina obecného vzorce XIII nebo XIV
kde L3 znamená vhodnou odstupující skupinu, přednostně trifluormethansulfonátovou skupinu a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, reagovat s alkoholem obecného vzorce XXI
R7OH (XXI), kde R7 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a oxidu uhelnatého;
(C) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce 1, kde R1 nebo R3 představuje —OR7, kde R7 má význam uvedený v nároku 1, se nechá sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI
kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, reagovat s alkoholem obecného vzorce XXI
R7OH (XXI),
- 16CZ 305099 B6 kde R7 mají význam uvedený v nároku 1, za dehydratačních podmínek; nebo (D) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje halogen a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI
kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, nechá reagovat s halogenačním činidlem; nebo (E) se derivát pyrazolu obecného vzorce I převede na jiný derivát pyrazolu obecného vzorce I; nebo (F) se provede deprotekce chráněného derivátu pyrazolu obecného vzorce I; a popřípadě se derivát pyrazolu obecného vzorce I získaný kterýmkoliv ze způsobů (A) až (F) převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
Konečně ještě dalším aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xxxiv)) je derivát pyrazolu obecného vzorce XIII nebo XIV
kde L3 znamená trifluormethansulfonátovou skupinu a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u provedení i).
V dalším popisu může být vynález příležitostně objasňován v poněkud širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty a provedení explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má vysvětlující a ilustrativní význam.
Ve výše uvedených definicích se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkenylové, alkynylové, alkylenové a alkoxylové skupiny, které obsahují požadovaný počet atomů uhlíku, mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, pokud není uvedeno jinak. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako příklady alkenylskupiny lze uvést ethenyl-, propen-l-ylpropen-2-yl-, propen-3-yl-, 1-buten-l-yl-, l-buten-2-yl-, l-buten-3-yl, l-buten-4-yl-, 2buten-l-yl, 2-buten-2-yl, 2-methylpropen-l-yl- nebo 2-methylpropen-3-ylskupinu. Jako příklady alkynylskupin je možno uvést ethynyl-, propyn-l-yl-, propyn-3-yl-, 1-butyn-l-yll-butyn-3-yl-, l-butyn-4-yl- a 2-butyn-l-ylskupinu. Jako příklady alkylenu je možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen a 1,3-propylen.
- 17CZ 305099 B6
Jako příklady alkoxyskupiny je možno uvést methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, i-propoxy-, nbutoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxy a t-butoxyskupinu. Jako příklady cykloalkylskupiny je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu. V případě, že R1 a R2 jsou brány dohromady, spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku pyrazolového kruh, k nimž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný kruh. Pokud je heterocyklická skupina R8 nebo R9 připojena k heteroatomu kyslíku, síry nebo dusíku, k tomuto heteroatomu musí být připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku. Dále, heterocyklická skupina R9, v případě, že je připojena k heteroatomu kyslíku, síry nebo dusíku, musí být připojena prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým heteroatomem.
Do rozsahu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I spadají adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
Jako vhodné adiční soli s kyselinami lze uvést soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty.
Jako vhodné soli s bázemi lze uvést soli s bázemi, které tvoří netoxické soli, například soli sodíku, draslíku, hliníku, vápníku, hořčíku, zinku a diethanolaminové soli.
Přehled vhodných solí viz Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19, 1977.
Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin obecného vzorce I spadají také hydráty.
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I lze modifikovat, a tak získat farmaceuticky vhodné deriváty na kterékoliv funkční skupině těchto sloučenin. Příklady takových derivátů jsou popsány v publikacích Drugs of Today, sv. 19, č. 9, 1983, str. 499 až 538; Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316; a „Design of Prodrugs“ H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu). Jako příklady těchto derivátů lze uvést estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitroestery, sulfátové estery, sulfoxidy, amidy, sulfonamidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetaly a ketaly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tudíž vyskytovat ve dvou nebo více stereoizomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají individuální stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, individuální tautomery, pokud je tvoří, a také směsi takových stereoizomerů nebo tautomerů.
Diastereomery je možno oddělovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) stereoizomemí směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Individuální enantiomery sloučenin obecného vzorce I je také možno připravovat z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, jako je HPLC odpovídající racemické sloučeniny obecného vzorce I na vhodném chirálním nosiči, nebo frakční krystalizace diastereoizomemích solí připravených reakcí odpovídající racemické sloučeniny s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
V přednostním provedení, R1, brán odděleně, představuje H, Ci-Ců alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž C,-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě .10 ,5n10 ,5r>10 substituovaná halogenem, -CN, -OR19, S(O)XR10, -CO2R19, -C0NR’R19, -OCONHR’R ,10 >10
-NR5CO2R10, -NR10R”, -NR5CORiu, -SO2NR5R19, -NR>CONR5Ri°, -NR3SO2R,u nebo R'9.
- 18CZ 305099 B6
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, C]-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, -OR10, -NR10R”, -NR5COR10 nebo R10.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, C1-C4 alkylskupinu, cyklopropylskupinu nebo -OCH3, přičemž C|-C4 alkylskupina je popřípadě substituovaná bromem, skupinou -OH, -O(C,-C2 alkyljskupinou, skupinou -NR10R, -NHCOR13 nebo R10.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
C(CH3)3, cyklopropylskupinu, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2(cyklopropyl), -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NH-CH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO(4-kyanofenyl), -CH2NHCO(3-kyanofenyl), -CH2NHCH2(4-kyanofenyl), -CH2NHCH2(4-fluorfenyl), -CH2NHCH2(4-methoxyfenyl), -CH2NHCH2(4-aminosulfonylfenyl), -CH2NHCH2(4-aminokarbonylfenyl),
-CH2NHCH2(pyrid-3-yl), -CH2N(CH3)(4-kyanofenylmethyl), -CH2N(CH2CH2OH)(4-kyanofenylmethyl), 4-methoxypiperidin-l-ylmethyl, 4-aminokarbonylpiperidin-l-ylmethyl, 4methylkarbonylaminopiperidin-l-ylmethyl, piperazin-l-ylmethyl, 4-methylpiperazin-lylmethyl, 4-methylkarbonylpiperazin-l-ylmethyl, 4-methoxymethylkarbonylpiperazin-lylmethyl, 4-methoxykarbonylpiperazin-l-ylmethyl, 4-methylsulfonylpiperazin-l-ylmethyl, morfolin-4-ylmethyl, 2-methylimidazol-l-ylmethyl, pyrazol-l-ylmethyl nebo 1,2,4-triazol-lylmethyl.
V přednostním provedení R1, brán odděleně, představuje -CH3, -CH2CH3, cyklopropylskupinu, -CH2NHCH2(4-kyanofenyl), -CH2NHCH2(4-fluorfenyl), -CH2NHCH2(4-methoxyfenyl), -CH2NHCH2(4-aminosulfonylfenyl) nebo -CH2NHCH2(4-aminokarbonylfenyl).
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5Rs, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -NR5COR5, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, C]-C3 alkylskupinu, propenylskupinu nebo R9, přičemž Ci-C3 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CONH2, -C(=NH)NHOH, -conhnh2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r9, -NHCOR8, -NHCOCH2OCH3, -NHCO2C(CH3)3, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, methylskupinu, skupinu -CH2CH=CH2, -ch2cn, -CH2OCH3, -CH2CONH2, -CH2CONHNH2 -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=NH)NHOH, -ch2ch2oh, -ch2ch2och3, -ch2ch2nh2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCH2C(CH3)3, 2-(pyrid-2-ylkarbonylamino)eth-l-yl2-(pyrazin-2-ylkarbonylamino)eth-l-yl-, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH(OH)CH3, (3-hydroxypyrazol-5-yl)methyl-, 2-hydroxy-l ,3,4-oxadiazol-5-ylmethyl2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl-, 6-hydroxy-2methyIpyrimidin-4-ylmethyl-, 6-hydroxy-2-aminopyrimidin-4-ylmethyl, 2-(morfolin-4yljeth—1—yl—, 2-(4-methylkarbonylpiperazin-l-yl)eth-l-yl-, morfolin-3-ylmethyl, (2-(tetrahydrofuran—2—ylmethylaminojeth—1—yl—, 1—methylazetidin—3—yl— nebo azetidin—3—ylskupinu.
V přednostním provedení R2, brán odděleně, představuje H, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2NH2.
- 19CZ 305099 B6
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituovaný oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina tohoto C3-C4 alkylenu je nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, přičemž tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10.
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený propylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, nebo nerozvětvený butylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem dusíku, přičemž tento propylen a butylen jsou popřípadě substituovány oxoskupinou a uvedený atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10.
V přednostním provedení R1 a R2, brány dohromady, představují skupinu vzorce x-OCH2CH2-y, x-CONHCH2CH2-y, x-CH2NHCH2CH2-y, x-CH2N(CH3)CH2CH2-y, x-CH2N(4-kyanofenylmethyl)CH2CH2-y nebo x-CH2N(4-methoxyfenylmethyl)CH2CH2-y, kde x označuje místo připojení k uhlíkovému atomu pyrazolového kruhu a y označuje místo připojení k dusíkovému atomu pyrazolového kruhu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo C,-C6 alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo C,-C6 alkylskupinu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo C]-C4 alkylskupinu.
V přednostním provedení R3 představuje H nebo skupinu -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 nebo -C(CH3)3.
V přednostním provedení R3 představuje skupinu -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 nebo cyklopropylskupinu.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, C|-C6 alkylskupinou, C]-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo C]-C6 alkoxyskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, která je substituovaná skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, substituovanou halogenem, skupinou -CN nebo C,-C6 alkylskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje fenylskupinu, substituovanou fluorem, chlorem, skupinou -CN nebo methylskupinou.
V přednostním provedení R4 představuje 3-kyanofenyl-, 4-chlorfenyl-, 3-chlorfenyl-, 2-chlorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 2-fluorfenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, 2,6-dichlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl2.4- dichlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 2,5-dichlorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 2,3-difluorfenyl3.5- difluorfenyl-, 2,5-difluorfenyl-, 3,5-dikyanofenyl, 3,5-dimethylfenyl-, 4-fluor-3-methylfenyl-, 3-kyano-4-fluorfenyl-, 3-kyano-5-fluorfenyl-, 2-chlor-4-kyanofenyl-, 3-chlor-5kyanofenyl-, 3-kyano-5-methylfenyl- nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenylskupinu.
V přednostním provedení R4 představuje 3,5-dikyanofenyl-, 3-kyano-5-fluorfenyl-, 3-chlor-5kyanofenyl- nebo 3-kyano-5-methylfenylskupinu.
-20CZ 305099 B6
V alternativních přednostních provedeních
R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-Č6 alkylskupinou, C]-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo C]-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SOXR6, O-(Ci-C6 alkylen)CONR5R5, O-ÍCj-Ce alkylen)-NR5R5, nebo O-(Ci-C6alkylen)-OR6; nebo naftylskupinu.
R4 přednostně představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, C,-C6 alkylskupinou, Ci-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, C,-C6 alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR13, SOXR6, O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, O(Ci-Cň alkylen)-NR5R5 nebo O-(Ci-C6alkylen)-OR6.
V přednostním provedení R8 představuje pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl1.2.4- triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-,
1.3.4- oxadiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, 4Ci-C6 alkylen)-NR5R5, C,-C6 alkylskupinou, fluor(Cl-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(C,-C6 alkylen)-NR5R5, Cj-C6 alkylskupinou, fluorCCj-Céjalkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OR5, -NR5R5 nebo Ci-Cé alkylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -NH2 nebo methylskupinou.
V přednostním provedení R8 představuje pyrazol-l-yl-, 2-methylimidazol-l-yl-, 1,2,4-triazol1-yl-, 3-hydroxypyrazol-5-yl-, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-amino-l,3,4-oxadiazol5—yl—, 5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-3-yl-, 2-methyl-4-hydroxypyrimidin-6-yl-, 2-amino-4hydroxypyrimidin-6-yl-, pyridin-3-yl-, pyridin-2-yl- nebo pyrazin-2-ylskupinu.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, tetrahydropyrrolyl-, piperidinyl-, azepinyl-, oxetanyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl-, piperazinylnebo diazepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná oxoskupinou, Cj-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5, nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN.
V přednostním provedení R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinylnebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, C]-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN.
-21 CZ 305099 B6
V přednostním provedení R12 představuje skupinu -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, tetrahydrofuran-2-ylmethyiskupinu, -CH2CH2NHCOCH3 nebo -CH2OCH3.
V přednostním provedení R12 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alkylen)NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, halogen(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou.
V přednostním provedení R12 představuje fenylskupinu, která je substituovaná halogenem, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5 nebo -OR6.
V přednostním provedení R12 představuje fenylskupinu, která je substituovaná fluorem, skupinou -CN, -CONHz, -SO2NH2 nebo -OCH3.
V přednostním provedení R13 představuje 4-kyanofenyl-, 3-kyanofenyl-, 4-fluorfenyl-, 4methoxyfenyl-, 4-aminokarbonylfenyl- nebo 4-aminosulfonylfenylskupinu.
Jako přednostní sloučeniny podle tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny obsahující všechny kombinace přednostních významů substituentů definovaných výše.
Přednost se také dává sloučeninám obecného vzorce I
R' kde
R1 představuje H, C|-C6 alkylskupinu, -O-Ci-C6 alkylskupinu, -O-C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou R15;
R představuje H, Cj-C3 alkylskupinu, propenylskupinu nebo C-vázanou skupinu R , přičemž C]-C3 alkylskupina je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2), -conhnh2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r15, -nhcor15, -nhcoch2och3, nebo R15;
R3 představuje C,-C6 alkylskupinu;
R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná halogenem, skupinou -CN, CjC6 alkylskupinou, Ci~C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou; a
R15 představuje azetidinyl-, tetrahydrofuryl-, morfolinyl-, piperazinyl-, pyrazolyl- oxadiazolyl—, pyridinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituovaná skupinou -OH, -NH2, oxoskupinou nebo Ci-C6 alkylskupinou nebo -CO(Ci-C6 alkyl);
a jejich farmaceuticky vhodným solím a solvátům a derivátům těchto sloučenin.
-23 CZ 305099 B6
Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost, lze uvést sloučeniny z příkladů provedení, zejména příkladů 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 a 128, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat obvyklými způsoby, jako jsou dále popsané obecné postupy a konkrétní postupy popsané v příkladech provedení, nebojím podobnými postupy. Do rozsahu vynálezu kromě všech nových meziproduktů také spadá kterýkoliv nebo kterékoliv z těchto způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.
V dále popsaných obecných postupech mají obecné symboly R1, R2, R3 a R4 význam uvedený výše u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
Kromě případů, kdy buď R1 nebo R3 představuje halogen, skupinu -OR8 nebo skupinu -CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1.
Podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
H2NNHR2 (V), nebo její soli nebo jejich hydrátu, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem, a popřípadě s vhodnou kyselinou nebo bází při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku.
Při této reakci lze také použít funkčních ekvivalentů sloučenin obecného vzorce II. Jako takové ekvivalenty je možno uvést sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII
-24CZ 305099 B6
Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost, lze uvést sloučeniny z příkladů provedení, zejména příkladů 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 a 128, jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat obvyklými způsoby, jako jsou dále popsané obecné postupy a konkrétní postupy popsané v příkladech provedení, nebojím podobnými postupy. Do rozsahu vynálezu kromě všech nových meziproduktů také spadá kterýkoliv nebo kterékoliv z těchto způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.
V dále popsaných obecných postupech mají obecné symboly R1, R2, R3 a R4 význam uvedený výše u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
Kromě případů, kdy buď R1 nebo R3 představuje halogen, skupinu -OR8 nebo skupinu -CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1.
Podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce 1 možno připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
H2NNHR2 (V), nebo její soli nebo jejich hydrátu, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem, a popřípadě s vhodnou kyselinou nebo bází při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku.
Schéma 1
Při této reakci lze také použít funkčních ekvivalentů sloučenin obecného vzorce II. Jako takové ekvivalenty je možno uvést sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII
-24CZ 305099 B6
kde každý z L1 a L2 představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně skupinu -N(C]C<, alkyl)2, nejvýhodněji -N(CH3)2.
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno připravovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejich hydrátem popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII ve vhodném rozpouštědle, např. ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo jejím hydrátem a popřípadě vhodnou kyselinou nebo bází při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku. Sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se zvláště hodí pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje vodík.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R1 představuje vodík a L1 představuje dimethylaminoskupinu, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII při zvýšené teplotě, přednostně při asi 100 °C, nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R1 představuje vodík a L1 představuje dimethylaminoskupinu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX za stejných podmínek. Podobným způsobem lze připravovat sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII, kde L1 nebo L2 představují dimethylaminoskupinu.
(Vlil) (IX)
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou dostupné na trhu neboje lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X,
R3COCH2Br (X), se sloučeninou obecného vzorce XI
R4OH (XI).
Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, nechá reagovat s vhodnou bází, jako uhličitanem česným, a sloučeninou obecného vzorce X. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá, například ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleofilní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
-25CZ 305099 B6
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou dostupné na trhu neboje lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce XII,
R'COCH2Br (XII), a sloučenin obecného vzorce XI stejným způsobem, jakým se ze sloučenin obecného vzorce X připravují sloučeniny obecného vzorce XIII.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se ío sloučeninou obecného vzorce XI.
Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XI a vhodnou bází, jako uhličitanem draselným nebo česným, a zahřívá, přednostně ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleo15 filní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou dostupné na trhu neboje lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s chloračním činidlem. Při typickém postupu se ochlazený roztok sloučeniny obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, např. acetonitrilu, nejprve uvede do styku s tetra20 butylamoniumbromidem a chlortrimethylsilanem a poté se suchým dimethylsulfoxidem. Při jiném typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV uvede do styku se sulfurylchloridem popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako dichlormethanu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR8, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2, kde Ra představuje C]-C6 alkylskupinu a L3 představuje vhodnou odstupující skupinu, přednostně trifluormethansulfonátovou skupinu.
Postupem podle schématu 2 je sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -OR8, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s alkoholem obec30 ného vzorce XXI
R8OH (XXI) za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a oxidu uhelnatého. Při typickém postupu se směs sloučeniny obecného vzorce XIII, vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, jako l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II)chloridu, alkohol obecného vzorce XXI a popřípadě vhodné rozpouštědlo, jako Ν,Ν-dimethylformamid, zahřívá, přednostně na asi 50 °C, pod atmosférou oxidu uhelnatého, přednostně za tlaku 345 kPa.
-26CZ 305099 B6
Schéma 2
ORa
(XIX) (XVII)
(I)
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat derivatizací sloučenin obecného vzorce
XV. V případě, že L3 představuje trifluormethansulfonátovou skupinu, je vhodným derivatizačním činidlem fenyltrifluormethansulfonamid. Při typickém postupu v případě, že L3 představuje trifluormethansulfonátovou skupinu, se roztok sloučeniny obecného vzorce XV a vhodné báze, ío přednostně trialkylaminové báze, jako trialkylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, uvede do styku s fenyltrifluormethansulfonamidem.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce
XVII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo hydrátem této slou-27CZ 305099 B6 čeniny nebo soli popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, přičemž bází je přednostně terciární aminová báze, jako triethylamin, a kyselinou je přednostně kyselina octová. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí nebo hydrátem této sloučeniny nebo solí, a popřípadě vhodnou kyselinou nebo bází, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. V přednostním provedení se reakční směs zahřívá ke zpětnému toku.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XI. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce XI a vhodnou bází, jako uhličitanem draselným nebo česným, a vzniklá směs se zahřívá, přednostně ke zpětnému toku. Popřípadě lze přidat nukleofilní katalyzátor, jako jodid sodný nebo tetrabutylamoniumjodid.
Podle schématu 2 lze připravovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu -OR8 ze sloučenin obecného vzorce XX za použití stejného způsobu, jaký je popsán výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu -OR8, ze sloučenin obecného vzorce XIX, který se v nezbytné míře přizpůsobí.
Chlorketoestery obecného vzorce XIX a XX jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat chlorací odpovídajících ketoesterů, například za použití sulfonylchloridu.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR8, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XV nebo XVI reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXI za dehydratačních podmínek, například Mitsunobuho reakcí. V typickém provedení tohoto způsobu se roztok sloučeniny obecného vzorce XV nebo XVI ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, uvede do styku s diethylazodikarboxylátem, trifenylfosfinem a sloučeninou obecného vzorce XXI.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje halogen, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI nechá reagovat s vhodným halogenačním činidlem. V typickém provedení se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI nechá reagovat s oxychloridem fosforečným popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako dimethylformamidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje chlor.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I lze transformací funkčních skupin v řadě případů možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například:
(a) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, lze převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje popřípadě substituovanou C|-C6 alkylskupinu, reakcí s vhodným alkylačním činidlem. V typickém provedení tohoto způsobů se roztok sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, uvede do styku s alkylbromidem a bází, jako ethoxidem sodným nebo hydridem sodným, a reakční směs se zahřívá při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednost se dává kombinace Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla, a hydridu sodného jako báze, přičemž reakce se provádí při teplotě místnosti. Jako příklady konkrétních alkylačních činidel lze uvést bromacetonitril, ethyM-chloracetoacetát, methylbromacetát a hydrochlorid chlorethylaminu. Použití dalších konkrétních alkylačních činidel je ilustrováno v příkladech provedení.
(b) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje esterovou funkční skupinu, je možno redukovat vhodným redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje hydroxyskupinu. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 obsahuje estero-28 CZ 305099 B6 vou skupinu, ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru, uvede do styku s lithiumaluminiumhydridem, přednostně za chlazení na teplotu od -78 do 0 °C.
(c) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 nebo R3 jsou substituovány heterocyklem R6, je možno připravovat standardními reakcemi, při nichž vznikají heterocykly. Tyto reakce jsou odborníkům dobře známy (viz například Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Gerry March; nebo Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Sccriven, sv. 1 až 11). Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje (2-amino-6-hydoxypyrimidin-4-yl)methylskupinu lze připravovat postupnou reakcí, při níž se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, nechá reagovat s chloracetoacetátem a poté se provede reakce s hydrochloridem guanidinu. Tato reakce a jiné podobné reakce jsou ilustrovány v příkladech provedení.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -CO2R5, kde R5 je odlišný od vodíku, lze hydrolýzou převádět na sloučeniny obecného vzorce 1, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -CO2H. Typicky se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako vhodném ethanolu nebo vodném 1,4-dioxanu, za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného. Takovou kyselinu lze reakcí s amoniakem a vhodným kopulačním činidlem, jako karbodiimidem, například dicyklohexylkarbodiimidem převést na primární amid. Takový primární amid je poté možno dehydratací vhodným dehydratačním činidlem, jako fosforylchloridem, převést na nitril.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje C]-C6 alkylskupinu, je možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje Ci-Cř alkylskupinu substituovanou halogenem (jako bromem) halogenací za použití vhodného halogenačního činidla. Reakce se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako halogenalkanu (například dichlormethanu) při teplotě okolí. Jako vhodná halogenační činidla lze uvést halogeny (například brom) nebo N-halogensukcinimidy (například N-bromsukcinimid).
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu -OH, -NH nebo -NH2, je možno připravovat deprotekci odpovídající sloučeniny, které nese skupinu -OP1, -NP1 nebo -NHP1, přičemž P1 představuje vhodnou chránící skupinu. Příklady vhodných chránících skupin budou odborníku v tomto oboru zřejmé [viz například Protecting groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Takové sloučeniny nesoucí skupinu -OP1, -NP1 nebo -NHP1 lze připravovat výše popsanými způsoby, které se v nezbytné míře přizpůsobí.
Sloučeniny obecného vzorce IV, V a XXI jsou dostupné na trhu neboje lze snadno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými excipienty, ředidly nebo nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, multičásticových formulací, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla a jsou určeny pro okamžitou, odloženou, modifikovanou, dlouhodobou, pulzní nebo řízenou dodávku. Dále je možno je podávat jako rychle se dispergující nebo rychle se rozpouštějící dávkovači formy a také ve formě disperze o vysoké energii nebo potažených částic. Vhodné formulace sloučenin obecného vzorce I mohou podle potřeby být potahované nebo nepotahované.
Takové tuhé farmaceutické kompozice, například tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibazický fosforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelózy a určité komplexní silikáty,
-29CZ 305099 B6 agranulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelolóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek. Obecný příklad
Typická tabletová formulace může obsahovat asi 0,01 mg až 500 mg účinné látky, přičemž hmotnost náplně tablety leží v rozmezí od 50 do 1000 mg. Ilustrativním příkladem je lOmg tableta o následujícím složení:
Složka_% hmotn.
Sloučenina obecného vzorce I nebo sůl sloučeniny 10,000
Laktóza 64,125
Škrob
Sodná sůl kroskarmelózy Stearan hořečnatý
21,375
3,000
1,500 *množství se obvykle nastaví na základě aktivity léčiva
Tablety se připravují standardními způsoby, například přímým lisováním nebo vlhkou nebo suchou granulací. Jádra tablet mohou být potažena vhodnými povlaky.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplní želatinových nebo HPMC tobolek. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktózu, škrob, celulózu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vhodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenózně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracekálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrastemálně, intrakraniálně, intramuskulámě nebo subkutánně, nebo za použití infusních nebo bezjehlových technik. Sloučeniny podle vynálezu se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka sloučenin podle vynálezu při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg, přednostně od 0,01 do 5 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Tablety nebo tobolky tedy mohou obsahovat 1 až 500 mg účinné sloučeniny podle vynálezu pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním případě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům v tomto oboru také bude zřejmé, že při léčení některých stavů je sloučeniny možno podávat ve formě jediné dávky podávané podle potřeby (tj. Jak je nutno“ nebo Jak je žádoucí“).
-30CZ 305099 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranazálně nebo inhalačně. Při tomto podávání se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A®) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFA 227EA®), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) určené pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně, a v úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat pulmonámě nebo rektálně.
Za účelem oftalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.
Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v minerálním oleji, kapalné vazelíně, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nich jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Sloučenin podle vynálezu je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčivých látek tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvořením komplexu léčivo-cyklodextrin lze přizpůsobovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčivé látky. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivými látkami je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídatné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nejčastěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A94/02518 a WO-A-98/55148.
Pod pojmem „léčení“ se rozumí léčení kurativní, paliativní a proíýlaktické.
Přednost se dává perorálnímu podávání.
Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Taková kombinační terapie je zvláště užitečná při léčení a prevenci infekcí HIV a jim příbuznými retroviry, které se mohou rychle vyvinout v kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii. Přídavná terapeutická činidla také mohou být žádoucí v případě léčení chorob a stavů, které jsou následkem choroby léčené sloučeninou podle vynálezu nebo které takovou chorobu doprovázejí. Například v případě léčení infekce HIV
-31 CZ 305099 B6 nebo jiné retrovirové infekce, může být žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta.
Jako přednostní kombinace podle vynálezu lze uvést současné nebo následné léčení sloučeninou obecného vzorce I, definovanou výše, nebo její farmaceuticky vhodnou solí, a (a) jedním nebo více inhibitory reverzní tanskriptázy, jako je zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir a adefovir;
(b) jedním nebo více nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, jako je nevirapin, delavirdin a efavirenz;
(c) jedním nebo více inhibitory HIV proteasy, jako je indanivir, ritonavir, sakvinavir a nelfínavir;
(d) jedním nebo více antagonisty CCR5, jako je TAK-779;
(e) jedním nebo více antagonisty CXCR4, jako je AMD-3100;
(f) jedním nebo více inhibitory inegrasy;
(g) jedním nebo více inhibitory virové fúze, jako je T-20;
(h) jedním nebo více léčivy, jejichž výzkum probíhá, jako je trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 nebo TMC-125; nebo (i) jedním nebo více antifungálními nebo antibakteriálními činidly, jako je flukonazol.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů reverzní transkriptázy a jako činidel pro léčení infekcí HIV lze měřit za použití následujících stanovení.
A. Inhibice enzymu HIV-1 reverzní transkriptázy
Aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici reverzní transkriptázy lze stanovit následujícím postupem. Použije se purifikované rekombinantní HIV-1 reverzní transkriptázy (RT, EC. 2.7.7.49) získané expresí v Escherichia coli. Za použití systému Poly(rA)-oligo(dT) Reverze Transcriptase [3H]-SPA Enzyme Assay System (Amersham NK9020) nebo [3H]-Flashplate Enzyme Assay System (NEN SMP 103) se připraví systém pro zkoušení velkého počtu vzorků a postupuje se podle pokynů výrobce. Sloučeniny se rozpustí ve 100% dimethylsulfoxidu a výsledné roztoky se vhodným pufrem zředí na konečnou koncentraci DMSO 5 %. Inhibiční aktivita se vyjádří v procentech inhibice vzhledem k DMSO kontrole. Koncentrace, při níž sloučenina z 50 % inhibuje reverzní transkriptázu, se vyjádří jako hodnota IC50 sloučeniny. Při této zkoušce vykázala sloučenina z příkladu 7 hodnotu IC50 3900nM, sloučenina z příkladu 20 hodnotu IC5o 3200nM a sloučenina z příkladu 51 hodnotu IC50 248nM.
B. Anti-HIV (HIV-1) aktivita na kultuře buněk
Anti-HIV aktivita vybraných sloučenin z příkladů provedení se zkouší následujícím postupem:
1) Buňky SupTl se pěstují v médiu RPMI-1640 doplněném 10% telecím fetálním sérem a rozdělí tak, aby v den použití byly v růstové fázi.
-32CZ 305099 B6
2) Sloučeniny se rozpustí ve 100% DMSO a vzniklé roztoky se výše uvedeným médiem naředí na předem stanovené koncentrace. Zředěné roztoky se po 20μ1 alikvotech navzorkují na 96jamkovou mikrotitrační plotnu (konečná koncentrace DMSO 0,1 %).
3) Infikované buňky se připraví tak, že se 100 μΐ RF virů (TCID50 107/ml) přidá k 106 buněk. Infikované buňky se 1 hodinu inkubují při 37 °C, poté dvakrát promyjí vPBS a resuspendují v kultivačním médiu (hustota 2,2x105 buněk/ml). 180 μΐ suspenze infikovaných buněk se navzorkuje do jamek 96-jamkové plotny, které obsahují sloučeniny.
4) Plotna se 4 dny inkubuje v inkubátoru s atmosférou CO2 při 37 °C. Počet buněk, které přežily se stanoví podle doporučení výrobce (CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Assay - Promega, kat. č. G5430). Koncentrace, při níž sloučenina z 50 % inhibuje cytotoxické působení viru, se vyjádří jako EC50.
Předmětem vynálezu tedy jsou (i) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty a deriváty těchto entit;
(ii) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů a derivátů těchto entit;
(iii) farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, nebo solvát nebo derivát některé z těchto entit a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;
(iv) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčivo;
(v) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití jako inhibitory nebo modulátory reverzní transkriptázy;
(vi) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro použití při léčení HIV nebo geneticky příbuzných retrovirových infekcí nebo výsledného syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS);
(vii) použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit a kompozic na jejich bázi pro výrobu léčiva, které vykazuje aktivitu inhibitoru nebo modulátoru reverzní transkriptázy;
(viii) použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit a kompozic na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení HIV nebo geneticky příbuzných retrovirových infekcí nebo výsledného syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) (ix) způsob léčení savce, jako člověka, inhibitorem nebo modulátorem reverzní transkriptázy, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu některé z těchto entit nebo kompozice na jejich bázi;
(x) způsob léčení infekce HIV nebo geneticky příbuzným retrovirem nebo výsledný syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu některé z těchto entit nebo kompozice na jejich bázi; a (xi) určité nové meziprodukty.
-33 CZ 305099 B6
Následující příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I. V navazujících preparativních postupech je popsána výroba určitých meziproduktů, kterých se používá při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Tyto příklady a postupy tedy mají výhradně ilustrativní charakter a vynález v žádném ohledu neomezují.
Spektra nukleární magnetické resonance (Ή NMR) ve všech případech byla v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu. Hlavní píky jsou označeny obvyklými zkratkami: například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký. Dále se používá těchto zkratek: HRMS = hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením, nOe = nukleární Overhauserův jev, t.t. = teplota tání, CDCf = deuterochloroform, D6-DMSO = deuterodimethylsulfoxid, CD3OD = deuteromethanol. Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na deskách s tenkou vrstvou silikagelu 60 F254. Zkratkou Rf je označen podíl vzdálenosti, kterou urazila sloučenina a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla na desce pro TLC.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
2-Hydroxyethylhydrazin (21,5 μΐ, 0,316 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku /3-diketonu z preparativního postupu 1 (75 mg, 0,287 mmol) v ethanolu (2,9 ml). Výsledný oranžový roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na viskózní oranžový olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentatu a ethylacetátu (10:1, objemově) a poté dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 114 až 115 °C.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 301.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. C13H14CI2N2O2 vypočteno: C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30 %.
-34CZ 305099 B6
Příklad 2
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
3,5-Dichlorfenol (501 mg, 3,07 mmol), uhličitan draselný (467 mg, 3,38 mmol) a nakonec jodid sodný (461 mg, 3,07 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku postupně přidají k míchanému roztoku chlorketonu z preparativního postupu 2 (500 mg, 3,07 mmol) v acetonu (15 ml). Vznikne oranžovo-ěervená suspenze. Výsledná směs se 22,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí vodou (10 ml). Aceton se odstraní v digestoři za sníženého tlaku (pozor: možná tvorba slzotvorné látky). Zbytek se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou a zředěná směs se extrahuje dichlormethanem (1x20 ml, 2x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-heptandion ve formě oranžového oleje (777 mg). Část tohoto surového 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-heptandionu (250 mg, asi 0,865 mmol) se rozpustí v ethanolu (8,6 ml). Ethanolický roztok se smísí s 2-hydroxyethylhydrazinem (65 μΐ, 0,951 mmol). Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý červený roztok se ochladí. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Získaný roztok se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), 1M roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej (102 mg). Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (5:95, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg) ve formě oranžového oleje, který během stání ztuhne na voskovitou pevnou látku.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (br.s, 1H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MHJ 329.
Příklad 3
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethy 1-1 H-pyrazol
-35CZ 305099 B6
Směs chlorketonu z preparativního postupu 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlorfenolu (5 g, 30,8 mmol), uhličitanu česného (10 g, 30,8 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (1,5 ml, 30,8 mmol). Vzniklá směs se 30 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 60 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a pentanu (1:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,5 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání 114 až 115 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 285.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. C13H14CI2N2O vypočteno: C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82 %.
Příklad 4 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 470 mg, 11,8 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazolu (3 g, 10,5 mmol, z příkladu 3) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Výsledná směs se 5 minut míchá, přičemž dojde k vývoji vodíku. Ke směsi se poté přidá bromacetonitril (0,81 ml, 11,6 mmol). Žlutý roztok zhnědne a vznikne sraženina. K suspenzi se přidá další Ν,Ν-dimethylformamid (5 ml), aby se usnadnilo rozpuštění. Po 45 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vody (1 ml). Směs se rozdělí mezi vodu (150 ml) a diethylether (2x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,2 g) ve formě žlutého prášku o teplotě tání 70 až 72 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ=1,14 (6H, m), 2,38 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (1H, s).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71.
C15H15CI2N3O vypočteno: C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96 %.
-36CZ 305099 B6
Příklad 5
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-lH-pyrazol-3-ol
Směs esteru (120 mg, 0,29 mmol) z preparativního postupu 3, hydrátu hydrazinu (16 mg, 0,29 mmol) a ethanolu (5 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 60 °C, a poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Bílý pevný zbytek se míchá v ethylacetátu a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142 až 144 °C.
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=0,89 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 379.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69.
Ci7H18Cl2N4O2 vypočteno: C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69 %.
Příklad 6
6-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-1-yl]methyl}-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon
Směs esteru (140 mg, 0,34 mmol) z preparativního postupu 3, hydrochloridu acetamidu (95 mg, 1,0 mmol), ethoxidu sodného (68 mg, 1,0 mmol) a ethanolu (5 ml) se 1 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 70 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml), vysuší síra-37CZ 305099 B6 nem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (100 mg).
'H-NMR (300 MHz, CDCl·,): δ=1,10 (3H, t), 1,19 (3H, t), 2,48 (7H, m), 5,08 (2H, s), 5,72 (1H, 5 s), 6,82 (2H,s), 7,03( lH,s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 407.
Příklad 7
2-Amino-6-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-4(3H)-pyrimidinon
Směs esteru (150 mg, 0,365 mmol) z preparativního postupu 3 a hydrochloridu guanidinu (104 mg, 1,08 mmol) a ethoxidu sodného (73 mg, 1,08 mmol) v ethanolu (5 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 70 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:10:1, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (30 mg) o teplotě tání 238 až 240 °C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,29 (2H, q), 2,44 (2H, q), 4,75 (1H, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, br.s), 6,87 (2H, s), 7,22 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [M-H+] 408.
-38CZ 305099 B6
Příklad 8
2-[4-{3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-N-hydroethanimidamid
Hydrochlorid hydroxylaminu (1,1 g, 15,8 mmol) a uhličitan draselný (2,1 g, 15,2 mmol) se přidají k suspenzí nitrilu (1 g, 3,1 mmol) z příkladu 4 ve směsi methanolu (25 ml) a vody (10 ml). Výsledná směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a extrahuje dichlormethanem (2x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (1,1 g) o teplotě tání 128 až 130 °C.
’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ=1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 357.
Příklad 9
Methyl-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát
Methylbromacetát (984 μΐ, 10 mmol) a poté hydrid sodný (60% disperze voleji, 801 mg, 20,1 mmol) se přidá 0 °C pod atmosférou dusíku přidají k míchanému roztoku pyrazolu (2,6 g, 9,12 mmol) z příkladu 3 v suchém N,N'-dimethylformamidu (25 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a přidá se kní ledové voda (100 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (3x 50 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu apentanu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (780 mg) ve formě žlutého oleje, který během stání částečně vykrystaluje.
-39CZ 305099 B6 'H-NMR (400 MHz, CDCfe): δ=1,10 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 357.
Příklad 10
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
1,1-Karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku kyseliny (125 mg, 0,36 mmol) z preparativního postupu 4 v suchém N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 30 minut míchá, přidá se k ní koncentrovaný vodný amoniak (d = 0,880 g/cm3, asi 0,1 ml, asi 1,8 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (10 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (60 mg) o teplotě tání 164 až 166 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ=1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 5,50 (1H, br.s), 6,21 (1H, br.s), 6,78 (2H, s), 7,04 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Příklad 11
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetohydrazid
Hydrát hydrazinu (520 μΐ, 10,9 mmol) se přidá k roztoku esteru (780 mg, 2,18 mmol) z příkladu 9 v ethanolu (25 ml). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Sraže-40CZ 305099 B6 nina se odfiltruje a promyje etherem (50 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (550 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání >250 °C.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ=1,10 (6H, m), 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MLfi] 357.
Příklad 12
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyI-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Míchaný roztok hydrazidu (275 mg, 0,77 mmol) z příkladu 11 a 1,1-karbonyldiimidazolu 187 mg, 1,16 mmol) v dioxanu (50 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (112 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 142 °C.
’H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (1H, s), 10,45 (1H, br. s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 383.
Příklad 13
2—[4—(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5—diethyl— 1 H-pyrazol-1 -yljethylamin
-41 CZ 305099 B6
Směs pyrazolu (390 mg, 1,37 mmol) z příkladu 3 a hydrochloridu chlorethylaminu (238 mg, 2,05 mmol) se 24 hodin za míchání zahřívá na 150 °C, poté ochladí a rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (244 mg) ve formě hnědého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75.
2i5H19Cl2N3O.H2O vypočteno: C, 52,03; H, 6,11;
xi η i λ o/_
Příklad 14
3-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-l,2,4-oxadiazol-5-ol
Ethylchlorformiát (0,30 ml, 3,08 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku amidoximu z příkladu 8 (500 mg, 1,39 mmol) v pyridinu (8 ml). Výsledný roztok se 10 minut míchá. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi vody (4 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a další 2 dny míchá. Získaný roztok se zředí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Bílý pevný zbytek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Výsledný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (113 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
-42CZ 305099 B6
LRMS (elektrosprej): m/z [M-(Hj] 381.
Příklad 15
5-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4-oxadiazol-2-amin
Bromkyan (49 mg, 0,462 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku hydrazidu z příkladu 11 (150 mg, 0,420 mmol) v ethanolu (30 ml). Výsledný roztok se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (98:1,75:0,25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (71 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 226 až 228 °C.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,00 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81.
Cl6Hi7CfN5O2,0,25H2O vypočteno: C, 49,59; H, 4,56; N, 18,11 %.
Příklad 16
N-{2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid
-43 CZ 305099 B6
Roztok pyrazolu z příkladu 13 (53 mg, 0,161 mmol), hydrochloridu l-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimidu (34 mg, 0,178 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (22 mg, 0,178 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku methoxyoctové kyseliny (14,2 μΐ, 0,178 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se
12 hodin míchá a poté pod proudem dusíku zkoncentruje na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg) ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 75 až 76 °C.
ío 'H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ=1,08 (t, 3H), 1,18 (t,3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 400; [M-(H+)j 398.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39.
C18H23Cl2N3O3 vypočteno: C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50 %
Příklady 17 a 18
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
které jsou uvedeny v následující tabulce, se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16, za použití vhodné výchozí kyseliny a pyrazolu z příkladu 13.
-44CZ 305099 B6
Př. č. R LRMS (termosprej) Analytická data
17 9 m/z [MH+] 433 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,06 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,52 (br s, 2H), 8,55 (m, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,01; H, 5,08; N, 11,94. C21H22CI2N4O2 vypočteno C, 58,21; H, 5,12; N, 12,03%
18 9 m/z [MH+] 434 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,40 (s, 1H) .
Příklad 19
3—{[3,5-Diethyl-1 -(2-hydroxy ethyl)-1 H-pyrazo 1-4-y 1] oxy} benzonitril
io Směs chlorketonu z preparativního postupu 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-kyanofenolu (155 mg, 1,50 mmol), uhličitanu česného (488 mg, 1,50 mmol) a acetonu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odfiltruje se z ní pevná látka. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydroxyethylhydrazin (114 mg, 1,50 mmol). Výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (10 ml) se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg) ve formě bezbarvého oleje.
-45CZ 305099 B6 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (brs, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
Příklady 20 až 38
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, za použití odpovídajících fenolů 15 a chlorketonu z preparativního postupu 2.
Př. č. R4 LRMS (elektrosprej ) Analytická data
20 Γ ^CH. m/z [MH+] 314 '‘H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ =0,99 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,18 (s, 6H) , 2,25 (q, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,00 (m, 4H), 7,34 (s, 2H) .
21 1 Λ m/z [MH+] 320 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,56 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). Přesná hmotnost: nalezeno: 320,1165 [MH+] ; C16H18CIN3O2 vypočteno 320,1161 [MH+] .
22 r m/z [MH+] 304 XH-NMR (400MHz, CDCI3) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H) , 2,50 (q, 2H), 4,60 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (m, 2H)
-46CZ 305099 B6
23 $ m/z 295 [MH+] ^H-NMR (400MHz, CDC13) : 5 = 1,09 (m, 6H) , 2,41 (m, 2H) , 2,51 (m, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 7,21 (m, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,88; H, 6,49; N, 9,40 %.CisH19C1N2O2 vypočteno C, 61,12; H, 6,50; N, 9,50 %
24 m/z 295 [MH+] lH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41, (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,79 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (t, 1H)
25 m/z 295 [MH+] ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H) , 2,54 (q, 2H), 4,02 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H)
26 m/z 329 [MH+] 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,01 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,84 (br s, 1H), 3,99 (m, 4H), 7,01 (t, 1H), 7,30 (d, 2H). Přesná hmotnost: nalezeno: 329,0822 [MH+] ; Ci5HibC12N2O2 vypočteno 329,0818 [MH+]
-47CZ 305099 B6
27 φ:; m/z [M- (H+) ] 328 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 4,07 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (t, 1H) , 7,10 (t, 1H)
28 m/z [MH+] 329 ’Η-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,09 (d, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,66; H, 5,54; N, 8,12. N15H18CI2N2O2 vypočteno: C, 54,72; H 5,51; N 8,51 %
29 m/z [MH+] 279 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,79 (br s, 1H) , 4,06 (m, 4H) , 6,71 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
30 m/z [MH+] 279 ^H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,78 (br s, 1H), 4,04 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (m, 2H)
31 v m/ z [MH+] 289 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,25 (s, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,52 (q, 2H) , 3,90 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,49 (s, 2H), 6,62 (s, 1H)
-48CZ 305099 B6
32 τη/z [MH+] 293 ^H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,31 (q, 2H), 3,83 (br s, 1H), 4,03 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,88 (m, 1H)
33 o m/z [MH+] 329 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,11 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,06 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,34 (d, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,84; H, 5,67; N, 8,48%. Ci5H18Cl2N2O2 vypočteno C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%
34 φ: m/z [MH+] 297 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,09 (3, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br s, 1H), 4,01 (m, 4H), 6,47 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,57; H, 6,23; N, 9,52 %.Ci5Hi8F2N2O2 vypočteno C, 60,80; Η, 6,12; N, 9,45 %
35 m/z [MH+] 329 ^H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,73 (br s, 1H), 4,08 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,31 (d, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,70; H, 5,54; N, 8,50 %. Ci5H18Cl2N202vypočteno C, 54,72; H,
-49CZ 305099 B6
5,51; N, 8,51%
36 m/z [MH+] 297 ^-NMR (400MHZ, CDCl3) : δ =1,08 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,99 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 6,99 (m, 1H)
37 v m/z [MH+] 297 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,09 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,70 (br s, 1H) , 4,06 (m, 4H> , 6,46 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,08 (m, 1H). 38 47
38 γ m/z [MH+] 297 Tí-NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,72 (br s, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,43 (m, 3H)
Příklad 39
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5—d i ethy 1—1 -(2-methoxyethyl)-1 H-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 34 mg, 0,850 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá io k míchanému roztoku 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazolu z příkladu 3 (200 mg,
0,701 mmol) a methoxyethylbromidu (117 mg, 0,850 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml). Výsledná směs se 45 minut míchá při 0 °C, přičemž dojde k vývoji vodíku a žlutý roztok zhnědne. Reakční směs se rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promyje vodou (10 ml) a vodným chlori15 dem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití pentanu a diethyletheru (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ=1,09 až 1,15 (m, 6H), 2,41 až 2,49 (q, 2H), 2,51 až 2,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74 až 3,78 (t, 2H), 4,15 až 4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
-50CZ 305099 B6
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95; Ci6H2oCl2N202 5 vypočteno: C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16 %.
Příklady 40 a 41 ío Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 39, za použití vhodných halogenidů 15 a pyrazolu z příkladu 3.
Př. č. R2 LRMS (termosprej) Analytická data
40 f°^· m/z [MH+] 329 Ή-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,13 až 1,18 (m, 6H), 2,45 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,37 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,72; H, 5,46; N, 8,40. C15H18C12N2O2 vypočteno C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%
41 ch3 m/z [MH+] 299 Ή-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,15 (m, 6H), 2,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,82 (s, 2H), 7,01 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,08; H, 5,37; N, 9,29. C14Hi6C12N20 vypočteno C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36
-51 CZ 305099 B6
Příklad 42
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol
Roztok enaminu z preparativního postupu 6 (2,88 g, 10,0 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,49 ml, 10,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se k němu další hydrát hydrazinu (0,49 ml, 10,0 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografii na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) a poté cyklohexanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (620 mg) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ=1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 257. [M-(H+)] 255.
Příklad 43
4-{2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyl}morfolin
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanolu o hustotní koncentraci 2,5 %) se při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetonu (90 ml) a vodě (30 ml). Po 5 minutách vznikne bílá sraženina. Výsledná suspenze se další 3 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se intermediámí aldehyd. Alikvot tohoto aldehydu (100 mg, 0,305 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). K výslednému roztoku se přidá morfolin (30 mg, 0,344 mmol) a ledová kyselina octová (17,1 μΐ, 0,305 mmol). Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a vjedné dávce se kní přidá triacetoxyborhydrid (95 mg, 0,451 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, poté zředí dichlormethanem (20 ml) a rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (20 ml). Organická fáze se promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml), vysuší síranem
-52CZ 305099 B6 hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s,lH).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 398.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36.
C19H25CI2N3O2 vypočteno: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55 %.
Příklady 44 až 49
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 43, za použití odpovídající aminové výchozí látky a pyrazolu z příkladu 64.
Př. č. R LRMS (termosprej ) Analytická data
44 H ' CH, m/z [MH+] 386 ^-NMR (300MHz, CDCl3) : S = 1,09-1,17 (m, 6H), 2,40až 2,47 (q, 2H), 2,50-2,56 (q, 2H) , 2,80 až 2,82 (t, 2H), 3,07 až 3,11 (t, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,47 až 3,51 (t, 2H) , 4,09 až 4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H)
-53 CZ 305099 B6
45 -x T m/z [MH+] 439 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,04 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (q, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,71 (s, 2H) , 6,92 (s, 1H)
46 / m/z [MH+] 356 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,05 (m, 6H), 2,23 (s, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H)
47 /Λ — >-f ch3 m/z [MH+] 413 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,08 (m, 6H), 1,59 (br s, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2.71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,09 (br s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6,95 (S,1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,86; H, 6,32; N, 13,33. Ci9H26Cl2N4O2 vypočteno C. 55,21; H, 6,34; N, 13,55%. Teplota tání 69 až 70°C
48 /CH3 H m/z [MH+] 342 ^-NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,08 (m, 7H), 2,39 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (s, 1H)
-54CZ 305099 B6
49 m/ z [MH+] 412 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,05 (m, 6H) , 1,49 (τπ,ΙΗ), 1,81 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,78; H, 6,68; N, 9,90. C20H27CI2N3O2 vypočteno C, 58,13; H, 6,61; N, 10,17 %
Příklad 50
3-{ [4—(3,5-Dichlorfenoxy )—3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}morfolin
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 37 mg, 0,925 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methansulfonátu z preparativního postupu 11 (273 mg, 0,925 mmol) a pyrazolu z příkladu 3 (220 mg, 0,772 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při 50 °C, přičemž dojde ke změně zbarvení roztoku ze žlutého na tmavohnědé. Reakční směs se rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (20 ml) se promyje vodou (10 ml) vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a k dichlormethanovému roztoku se přidá trifluoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a ethylacetátový roztok se promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x 5 ml). Spojené vodné fáze se zneutralizují pevným uhličitanem sodným a extrahují ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3 mg) ve formě bezbarvého oleje.
-55CZ 305099 B6 ’Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,15 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 384.
Příklad 51 l-(3-Azetidinyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 30 mg, 0,750 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 3 (200 mg, 0,702 mmol) a l-benzhydryl-3-azetidinylmethansulfonátu (222 mg, 0,702 mmol) (viz J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 50 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem vody (30 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se meziprodukt (60 mg) ve formě žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá 1-chlorethyl-chlorformiát (20 μΐ, 0,182 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (17 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 340.
-56CZ 305099 B6
Příklad 52
7-(3,5-Dichlorfenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-b][l,3]oxazol
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributylvinylcín (175 μΐ, 0,600 mmol), palladiumdibenzylidenaceton (23 mg, 0,025 mmol), trifenylfosfín (12 mg, 0,040 mmol) a chlorid lithný (64 mg, 1,50 mmol) V Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) se pod atmosférou dusíku 12 hodin zahřívají na 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Příklad 53
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-dimethy 1-1 H-pyrazol
Cl·
Směs 3-chlor-2,4-pentandionu (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-dichlorfenolu (6,03 g, 37,0 mmol), uhličitanu česného (12,0 g, 37,0 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (30 ml) a k výslednému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (1,85 g, 37,0 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá na 60 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,00 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání 85 až 87 °C.
-57CZ 305099 B6 'H-NMR (300 MHz, CDClj): 8=2,14 (s, 6H), 5,24 (br s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (m, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 257.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05.
C11H1oC12N20.0,4H20 vypočteno: C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60 %.
Příklad 54 l-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-2-propanol
Oxid osmičelý (1,00 ml roztoku v terc-butanolu o hustotní koncentraci 2,5 %) se při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 64 (3,00 g, 9,23 mmol) a jodistanu sodného (4,93 g, 23,1 mmol) v acetonu (90 ml) a vodě (30 ml). Po 5 minutách vznikne sraženina a výsledná suspenze se další 3 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se intermediámí aldehyd. Alikvot tohoto aldehydu (250 mg, 0,765 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a tento roztok se uchovává pod atmosférou dusíku. V oddělené nádobě se bezvodý chlorid čeřitý (377 mg, 1,53 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methylmagnesiumbromidu (0,51 ml 3M roztoku v etheru, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přikape se kní roztok aldehydu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 12 hodin míchá a poté při teplotě místnosti rozloží 1M vodnou kyselinou octovou a zředí dichlormethanem (20 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (70:30, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,05 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 343.
-58CZ 305099 B6
Příklad 55
2-{2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-1-yl)ethoxy}ethanamin
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,600 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 2 (100 mg, 0,303 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá při 0 °C a přidá se kní hydrochlorid 2-chlorethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti, poté ochladí na 0 °C a přidá se k ní další hydrid sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,600 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (53 mg, 0,455 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, rozloží přídavkem vody (5 ml) a extrahuje etherem (10 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Kyselina se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným a směs se extrahuje etherem (3x 20 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,19 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 372.
Příklad 56
4-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}morfolin
Morfolin (140 μΐ, 1,59 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 8 (200 mg, 0,531 mmol) v isopropylalkoholu (4 ml). Vzniklá
-59CZ 305099 B6 směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Příklad 57
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 32 mg, 0,800 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-methylimidazolu (65 mg, 0,800 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá bromid z preparativního postupu 8 (100 mg, 0,261 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozloží přídavkem 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (20 ml) se promyje vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 ml) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): 5=2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 337.
-60CZ 305099 B6
Příklad 58
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 15 (282 mg, 0,500 mmol) se rozpustí v methanolu (3 ml) a k methanolickému roztoku se v jedné dávce při teplotě místnosti přidá Ι,Γ-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(ll)chlorid (18 mg, 0,025 mmol). Reakční směs se 10 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého (345 kPa) zahřívá na 50 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (0,5 ml), ledové kyseliny octové (1,0 ml) a vody (0,5 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní pod proudem dusíku, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonitrilu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu a acetonitrilu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCl,): δ=1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 331.
Příklad 59
1—{[4—(3,5—Dichlorfenoxy)—3—methyl—1H—pyrazol—l—yl]methyl}—lH—1,2,4—triazol
Suspenze bromidu z preparativního postupu 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazolu (92 mg, 1,32 mmol) a uhličitanu sodného (140 mg, 1,32 mmol) v toluenu (5 ml) se 12 hodin zahřívá na 100 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1M vodný roztok hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml) a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu,
-61 CZ 305099 B6 methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,16 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 324.
Příklad 60
3-[(3,5-Diethyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hydrát hydrazinu (153 μΐ, 3,14 mmol) se přidá k míchanému roztoku /7-diketonu zpreparativního postupu 9 (771 mg, 3,14 mmol) v ethanolu (16 ml). Výsledný roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (712 mg) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 81 až 84 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ=1,15 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 242.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20.
Ci4Hi5N3O3.0,13H2O vypočteno: C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25 %.
Příklad 61
3-{[l-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]oxy}benzonitril
-62CZ 305099 B6
Pyrazol z příkladu 60 (200 mg, 0,829 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (144 mg, 1,24 mmol) se jako tavenina 17 hodin zahřívají na 150 °C. Po ochlazení se pevná látka rozpustí v nasyceném vodném hydrogenuhličitanu sodném (15 ml). Výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x10 ml). Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje za vzniku oranžové pryskyřice. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (124 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 285.
Příklad 62
2-[4-(3-K.yanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetamid
Nasycený roztok amoniaku v methanolu (2,3 ml) se při teplotě místnosti přidá do nádobky obsahující ester z příkladu 63 (75 mg, 0,229 mmol). Nádobka se uzavře a 17 hodin zahřívá na 75 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na krémově zbarvenou pevnou látku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (49 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (br s, 1H), 6,22 (br s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. CieHj^Cf vypočteno: C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78 %.
-63 CZ 305099 B6
Příklad 63
Ethyl-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]acetát
Roztok ethylhydrazinoacetátu (88 mg, 0,571 mmol) v ethanolu (2,0 ml) se přidá k míchanému roztoku /3-d i ketonu z preparativního postupu 9 (140 mg, 0,571 mmol) a triethylaminu (88 μΐ, 0,628 ml) v ethanolu (1,0 ml). Výsledný roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (75:25, objemově) a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (131 mg) ve formě žlutého oleje.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 328.
Příklad 64 l-Allyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 770 mg, 19,2 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku allylbromidu (1,70 ml, 19,2 mmol) a pyrazolu z příkladu 3 (5,00 g, 17,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a rozloží přídavkem vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethyl-64CZ 305099 B6 acetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,00 g) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, IH), 5,22 (d, IH), 5,99 (m, IH), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 325.
Příklad 65
N-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-N-(4-methoxybenzyl)amin
4-Methoxybenzylamin (0,104 ml, 0,800 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 8 (100 mg, 0,265 mmol) v isopropylalkoholu (2 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se zředí diethyletherem (20 ml) a získaná směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml) a vodou (5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, IH), 7,17 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MU ] 392.
Příklad 66 až 75
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
HgC
-65 CZ 305099 B6 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 65, za použití vhodné aminové výchozí látky a bromidu z preparativního postupu 8.
Př. č. R LRMS (termosprej ) Analytická data
66 -N- Λ m/ z [MH+] 326 ’Η-NMR (3 00MHz, CDC13) : δ = 0,09 (m, 2H), 0,49 (q,2H), 0,90 (m, 1H), 2,34 (s,3H), 2,47 (d, 2H), 3,73 (s,2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H)
67 CH, _ / XCH, m/ z [MH+] 300 ’Η-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H)
68 ch3 3 m/z [MH+] 285 ^H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 2,12 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H)
69 ΓΛ u -N N—CH, v_y m/z [MH+] 355 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 2,08 (S, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H)
70 —OÁ, m/z [MH+] 385 XH-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,86 (s, 1H)
-66CZ 305099 B6
71 /~\ 0—CHa m/ z [MH+] 330 1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 2,08 (S, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,76 (S, 2H), 6,98 (s, 1H)
72 '—f ch3 m/z [MH+] 383 ^-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 2,02 (s, 3H), 2,10 (s,3H), 2.38 (m, 4H), 3,34 (m,2H), 3.38 (s, 2H), 3,51 (m,2H), 6,76 (S, 2H), 6,98 (s, 1H)
73 m/z [MH+] 357 XH-NMR (4 00MHz, CDC13) : δ = 1,92 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,99 (s, 1H)
74 —OV H3O m/z [MH+] 397 XH-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,30 (m, 2H), 1,80 (m,2H), 1,92 (s, 3H), 2,09 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 6,76 (S, 2H), 6,98 (s, 1H)
75 -<——0—ch3 m/z [MH+] 370 XH-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,03 (s, 1H)
-67CZ 305099 B6
Příklad 76
3-Chlor-5-[(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Hsc
Hydrát hydrazinu (1,10 ml, 21,9 mmol) se přidá k míchanému roztoku /J-diketonu z preparativního postupu 16 (5,50 g, 21,9 mmol) v ledové kyselině octové (22 ml). Výsledný roztok se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,80 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 140 °C.
‘H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 248.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,91; H, 4,03; N, 16,79. C12H10N3OCI vypočteno: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97 %.
Příklad 77
3-{[5-(Aminomethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
Bromid z preparativního postupu 18 (300 mg, 0,800 mmol) se při 0 °C přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (220 mg) ve formě bílé pěny.
-68CZ 305099 B6 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,31 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 263.
Příklad 78
3-Chlor-5-{[3-methyl-5-(l-piperazinylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril io
terc-Butyl-l-piperazinkarboxylát (1,17 g, 6,30 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (500 mg, 1,40 mmol) v isopropyl15 alkoholu (20 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným uhličitanem sodným (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získaná žlutá pěna se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu trifluoroctová kyselina (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 24 hodin míchá a zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje 1M vodným uhličitanem sodným (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě bílé pěny.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s,
1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 332.
-69CZ 305099 B6
Příklad 79
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Směs 4-kyanobenzaldehydu (60 mg, 0,460 mmol), aminu z příkladu 77 (120 mg, 0,460 mmol), síranu hořečnatého (500 mg) a dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti 3 dny míchá pod atmosférou dusíku, poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu (5:95, objemově) jako elučního činidla za vzniku pěny. Tato pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a k methanolickému roztoku se vjedné dávce při teplotě místnosti přidá tetrahydroboritan sodný (50 mg, 1,31 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg) ve formě bílé pěny.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): 5=2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 378.
Příklad 80
3-Chlor-5-{[3-methyl-5-{[4-(methylsulfonyl)-l-piperazinyl]methyl}-l H-pyrazol^l-yl)oxy]benzonitril
Methansulfonylchlorid (19 μΐ, 0,240 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a triethylaminu (45 μΐ, 0,288 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za
-70CZ 305099 B6 použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě bílé pěny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=2,14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 410.
Příklad 81
3-Chlor-5-[(5-{[4-(metlioxyacetyl)-l-piperazinyl]methyl}-3-methyl-l H-pyrazol—4-yl)oxy]benzonitril
CHa
N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid na polymemím nosiči (624 mg, 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku methoxyoctové kyseliny (37 μΐ, 0,480 mmol) a aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a činidlo na polymemím nosiči se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 mg) ve formě bílé pěny.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 404.
Příklad 82
Methylů-] [4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-l -piperazinekarboxylát
-71 CZ 305099 B6
Methylchlorformiát (19 μΐ, 0,240 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku aminu z příkladu 78 (80 mg, 0,240 mmol) a triethylaminu (45 μΐ, 0,288 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 90 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg) ve formě bílé pěny.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13): 8=2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H) 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 390.
Příklad 83
4-[( {[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-1 H-pyrazo l-5-yl]methyl} amino)methyl]benzensulfonamid
Triethylamin (125 μΐ, 0,860 mmol) se v jedné dávce při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi hydrochloridu 4-aminomethylbenzensulfonamidu (144 mg, 0,590 mmol) a bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 70 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla za vzniku pěny. Tato pěna se dále přečistí na sloupci Phenomenex Luna Cl8 za použití směsi diethylaminu a methanolu (0,1:99,1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8 mg) ve formě bílé pěny.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 432.
-72CZ 305099 B6
Příklad 84
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-lH-pyrazol
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (60 mg) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 8 (590 mg, 1,56 mmol) v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého (690 kPa) zahřívá na 80 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg) ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MHJ 287.
Příklad 85
3-terc-Butyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-lH-pyrazol
Směs dionu z preparativního postupu 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-dichlorfenolu (930 mg, 5,68 mmol), uhličitanu česného (1,85 g, 5,68 mmol) a acetonu (20 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (20 ml). K ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (284 mg, 5,68 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (25:75, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg) ve formě žlutého oleje.
-73 CZ 305099 B6 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Příklad 86
4-(3,5-Dichlorfenoxy )-3-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol
Cl
Směs dionu z preparativního postupu 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-dichlorfenolu (5,00 g, 30,8 mmol), uhličitanu česného (10,0 g, 30,8 mmol) a acetonu (40 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a pevná látka se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Meziprodukt se rozpustí v ethanolu (40 ml). K ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (1,00 ml, 30,8 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,50 g) ve formě oranžového oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 271.
Příklad 87
4-Kyano-N-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid
ClCN l-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z příkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 4-kyanobenzoové kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 20 minut míchá a poté promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml), 1M
-74CZ 305099 B6 vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na žlutou pěnu. Tento surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg) ve formě bílé pěny.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=2,09 (s, 3H), 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 418.
Příklad 88
3-Kyano-N-{ [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5_yl]methyl} benzamid
l-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z příkladu 109 (120 mg, 0,440 mmol) a 3-kyanobenzoové kyseliny (71 mg, 0,490 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a poté promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (10 ml), 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku krémově zbarvené pěny. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (100 mg) ve formě bílé pěny.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=2,14 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 401.
-75CZ 305099 B6
Příklad 89
N-{ [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin
Směs 3-pyridinkarboxaldehydu (55 mg, 0,514 mmol), aminu z příkladu 109 (140 mg, 0,514 mmol), síranu hořečnatého (500 mg) a dichlormethanu (5 ml) se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. K výsledné směsi se v jedné dávce přidá triacetoxyborhydrid sodný (163 mg, 0,771 mmol) a poté kyselina octová (3 kapky). Po 5 minutách se směs přefiltruje. Filtrát se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml), vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): δ=2,09 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 363.
Příklad 90
3-({5-[(4-Acetyl-l-piperazinyl)methyl]-3_methyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril
N-Acetylpiperazin (104 mg, 0,810 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 mg) ve formě bezbarvého oleje.
-76CZ 305099 B6
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH*] 374.
Příklad 91
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Amin z preparativního postupu 20 (127 mg, 0,870 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové. Vodný roztok se promyje ethylacetátem (10 ml). Pevný uhličitan sodný se přidává, dokud neustane vývoj plynu a směs se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [Mtf] 392.
Příklad 92
3-Chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4yl)oxy]benzonitril
-77CZ 305099 B6
Amin z preparativního postupu 21 (153 mg, 0,870 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,271 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v 1M vodním roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,14 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 422.
Příklad 93
3-Chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril
Suspenze bromidu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-methylimidazolu (111 mg, 1,35 mmol) a uhličitanu sodného (143 mg, 1,35 mmol) v toluenu (5 ml) se 12 hodin zahřívá na 100 °C. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní 1M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (77 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 214 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 328.
-78CZ 305099 B6
Příklad 94
2-(4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-lyl)ethanol
Tetrabutylamoniumfluorid (0,58 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,580 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku aminu z preparativního postupu 22 (150 mg, 0,290 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (100 mg) ve formě bezbarvého oleje· 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH1] 407.
Příklad 95
5-[(3-Isopropyl-5-methyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrát hydrazinu (110 μΐ, 2,24 mmol) se přidá k míchanému roztoku β-ά i ketonu z preparativního postupu 24 (550 mg, 2,04 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (350 mg) ve formě pevné látky o teplotě tání 142 až 144 °C.
-79CZ 305099 B6 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (sept, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 267.
Příklad 96
5-{[l-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
CHg
Tetrabutylammonium fluorid (0,28 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,280 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 25 (60 mg, 0,140 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,76 (sept, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 311.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17H18N4O2 vypočteno: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05 %.
Příklad 97
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-4(5H)-on
-80CZ 305099 B6
Lithiumdiisopropylamid (18,0 ml 1,5M roztoku v cyklohexanu, 27,0 mmol) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 26 (12,3 g, 24,6 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá, pomalu zahřeje na teplotu místnosti a opatrně rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka se trituruje se směsí dichlormethanu a pentanu (100 ml a 100 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,63 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 223 °C.
'H-NMR (400 MHz, D6DMSO): 8=1,08 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4] 343.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74.
C14H31CI2N3O2 vypočteno: C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88 %.
Příklad 98
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin
Boran (2,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 97 (326 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se kní další boran (3,00 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 3,00 mmol). Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další boran (2,00 ml 1,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní další boran (2,00 ml 1,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,00 mmol). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2M kyselina chlorovodíková (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (40 ml), promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově), poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (219 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 77 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 312.
-81 CZ 305099 B6
Mikroanalýza: nalezeno: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14.
CI4Hi5C12N3O vypočteno: C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46 %.
Příklad 99
3-(3.5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin
Methyljodid (11 μΐ, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml), promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCl,): δ=1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 326.
Příklad 100
4-[(4-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-6,7-dihydropyzazolo[l,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril
4-Kyanobenzylbromid (35 mg, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a výsledný roztok se promyje
-82CZ 305099 B6
1M vodným roztokem uhličitanu draselného (15 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 150 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 427.
Příklad 101
3-(3,5-Dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin
4-Methoxybenzylchlorid (24 μΐ, 0,176 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku uhličitanu draselného (24 mg, 0,176 mmol) a aminu z příkladu 98 (50 mg, 0,160 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté se kní přidá uhličitan draselný (12 mg, 0,088 mmol) a 4-methoxybenzylchlorid (12 μΐ, 0,088 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [Ml-f] 432.
-83CZ 305099 B6
Příklad 102 [ l-(2-Aminoethy 1)4(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-5-yl]methanol
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxanu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 135 (86 mg, 0,200 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 107 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 330.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31.
Ci4H17CfiN3O2 vypočteno: C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73 %.
Příklad 103
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin
Chlorovodík (0,50 ml 4,0M roztoku v dioxanu, 2,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 136 (60 mg, 0,130 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 2 dny míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu,
-84CZ 305099 B6 methanolu a amoniaku (99:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 5 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 358.
ío Příklady 104 až 106
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 103, za použití odpovídající výchozí látky.
Př.č. (výchozí látka) R LRMS (termosprej ) Analytická data
104 m/z 1H-NMR (400MHz, CDCl3) :
(z př.č. [MH+] δ = 1,10 (t, 3H), 2,40
140) -O 380 (q, 2H), 2,97 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 5,20 (s, 2H) , 6,16 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7,42 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,78; H, 5,09; N, 17,86. C17H19C12N50.0,12 CH2CI2 vypočteno C, 52,66; H, 4,97; N, 17,94 %
-85CZ 305099 B6
105 (z př.č. 142) / “O-? CHg m/ z [MH+] 449 NMR (400MHz, CDC13) : CDC13) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,55 (a, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (fc, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, IH), 7,10 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 56,88; H, 5,67; N, 11,88. C22H26C12N4O2.0,23CH2C12 vypočteno C, 56,94; H, 5,69; N, 11,95 %
106 (z př.č. 143) „ Z m/z [MH+] 444 ^-NMR (400MHz, CDCI3) : δ = 1,10 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 6,73 (S, 2H) , 6,97 (s, IH) , 7,29 (d, 2H), 7,53 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,53; H, 5,09; N, 15,05. C22H23C12N5O, 0,22CH2C12 vypočteno C, 57,64; H, 5,10; N, 15,12%
Příklad 107
2-[5-[(4-Acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-lyljethylamin
-86CZ 305099 B6
Trifluoroctová kyselina (1 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 139 (150 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (103 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 440.
Příklad 108
N-[2-( {[ 1 -(2-Aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l H-pyrazol-5-yl] methyl} amino)ethyl]acetamid
Trifluoroctová kyselina (1 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 141 (122 mg, 0,24 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 414.
-87CZ 305099 B6
Příklad 109
Hydrobromid [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methanaminu
H,C
NHj -«Br
Bromid z preparativního postupu 8 (500 mg, 1,30 mmol) se při 0 °C po částech přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (340 mg) ve formě bílé pevné látky.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 272.
Příklad 110
N-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl]methyl}-N-{4-fluorbenzyl)amin
Triacetoxyborhydrid (36 mg, 0,160 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-fluorbenzaldehydu (11 mg, 0,080 mmol) a kyseliny octové (3 kapky) v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ=2,17 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 378.
-88CZ 305099 B6
Příklad 111
4-[( {[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzonitril
Triacetoxyborhydrid (216 mg, 1,09 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-kyanobenzaldehydu (111 mg, 0,850 mmol) a kyseliny octové (3 kapky) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x 10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [1MH] 387.
Příklad 112
3-Chlor-5-[( 1,3,5-trimethyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Methylhydrazin (250 mg, 5,17 mmol) se přidá k míchanému roztoku /T-diketonu z preparativního postupu 16 (1,00 g, 3,97 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml). Výsledný roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný oranžový olej se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (500 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 114 až 116 °C.
-89CZ 305099 B6 'H-NMR (300 MHz, CDCh): 5=1,85 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 262.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88. Ci2H12N3OCl vypočteno: C, 59,66; H 4,62; N, 16,06 %.
Příklad 113
3-Chlor-5-[(5-{ [(4-kyanobenzyl)amino]methyl-l ,3-dimethyl-l H-pyrazo l-4-yl)oxy]benzonitril
4-Kyanobenzylamin (155 mg, 1,17 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 144 (100 mg, 0,300 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (97 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 392.
Příklad 114
3-Chlor-5-{[l-(2-hydiOxyethyl)-3,5-dimethyl-l H-pyrazol-4-yl]oxy}bcnzonitril
HgC
-90CZ 305099 B6
2-Hydroxyethylhydrazin (1,80 g, 24,0 mol) se přidá k míchanému roztoku /7-diketonu z preparativního postupu 16 (5,80 g, 23,0 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) a výsledný roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,80 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 114 až 116 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [Mffi] 292.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14.
C14H14N3O2CI vypočteno: C, 57,69; H, 4,84; H, 14,40 %.
Příklad 115
3- Chlor-5-{[5-{[(4-kyanobenzyl)amino]methyl}-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol4- yl]oxy} benzonitril
HaC
4-Kyanobenzylamin (131 mg, 0,910 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 30 (120 mg, 0,240 mmol) v N-methylpyrrolidinu (10 ml) a výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se rozpustí v kyselině octové (10 ml). Výsledný roztok se 6 hodin zahřívá na 40 °C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 444.
-91 CZ 305099 B6
Příklad 116
4-[({[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid
Amin z preparativního postupu 55 (150 mg, 0,800 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 18 (100 mg, 0,270 mmol) a triethylaminu (81 mg, 0,800 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) a výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný hnědý olej se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). Ethylacetátový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x 10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 ml) ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR (300 MHz, CDCfi): 5=2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396.
Příklady 117 až 120
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 114, za použití odpovídající diketonové výchozí látky a 2-hydroxyethylhydrazinu.
-92CZ 305099 B6
Př.č. (diketon č.) R LRMS Analytická data
117 (prep.č. 43) F m/z [MH+] 303 (termosprej ) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 4,04 (m, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 62,96; H, 5,94; N, 13,75. Ci6Hi8N3O2F vypočteno C, 63,35; H, 5,98; N, 13,85%
118 (prep.č. 44) Me m/z [MH+] 300 (elektrosprej ) ^H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 6,91 (S, 1H), 6,97 (S, 1H), 7,10 (s, 1H)
119 (prep.č. 45) CN m/z [MH+] 311 (elektrosprej ) ^•H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,13 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. Ci7Hi8N4O2 vypočteno C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05 %. Teplota tání 120 až 121°C
120 (prep.č. 46) Cl m/z [MH+] 320 (termosprej ) ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,08 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (S, 1H), 7,24 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99. CiSHi8N3O2C1 vypočteno C, 60,09; H, 5,67; N, 13,14%
-93 CZ 305099 B6
Příklady 121 až 124
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 76 za použití odpovídající diketonové výchozí látky a hydrazinu.
Př.č. (diketon e.) R LRMS Analytická data
121 (prep.č. 43) F m/z [MH+] 260 (termosprej ) ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 6H) , 2,47 (q, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,01 (dd, 1H)
122 (prep.č. 45) CN m/z [MH+] 267 (termosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,20 (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (S, 1H)
123 (prep.č. 44) Me m/z [MH+] 256 (elektrosprej ) ’Η-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,17 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H)
124 (prep.č. 46) Cl m/z [MH+] 276 (termosprej ) ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
-94CZ 305099 B6
Příklady 125 až 128
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13, za použití odpovídající pyrazolo vé výchozí látky a hydrochloridu chlorethylaminu.
Př.č. (pyrazol č.) R LRMS Analytická data
125 (př.č. 123) Me m/z [MH+] 299 (elektrosprej ) xH-NMR{400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,43 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09(s, 1H)
126 (př.č. 124) Cl m/z [MH+] 319 {termosprej ) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H)
-95 CZ 305099 B6
127 (př.č. 122) CN m/z [MH+] 310 (termosprej ) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09 (m, 6H) , 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H)
124 (př.Č. 121) Cl m/z [MH+] 276 (termosprej ) 1H-NMR(400 MHz, CDCI3) : δ = 1,06 (m, 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (d, 1H)
Příklady 129 až 131
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
ío se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 76, za použití odpovídající diketono vé výchozí látky a hydrazinu.
Př.č. (diketon e.) R R' LRMS Analytická data
129 (prep. 52) cykloPr Et m/z [MH+] 279 (elektrosprej ) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,73 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,46 (q, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Teplota tání 136 až 141 °C
-96CZ 305099 B6
130 (prep. 53) terc-Bu Me m/z [MH+] 281 (elektro- sprej) XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1,21 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 7,34 (S, 2H), 7,56 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 68,18; H, 5,74; N, 19,72. C16H16N40 vypočteno C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %. Teplota tání 61 až 63 °C
131 (prep. 54) iPr Et m/z [MH+] 281 (elektro- sprej) ^H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,15 (m, 9H), 2,41 (q, 2H), 2,82 (m, 1H), 7,36 (S, 2H), 7,58 (s, 1H). Teplota tání 136 až 141 °C
Příklad 132
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5—diethyl—1 —(l-methyl-3-azetidinyl)-l H-pyrazol
ío Paraformaldehyd (30 mg, 0,330 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 51 (120 mg, 0,330 mmol) v kyselině mravenčí (2 ml). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a výsledný roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), vodou (20 ml) a vodným chlori15 dem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (85 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ=1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
-97CZ 305099 B6
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 354.
Příklady 133 až 134
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin (příklad 133) a 2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)—5—ethy 1— 1 H-pyrazol-l-yl]ethylamin (příklad 134)
Směs pyrazolu (1,03 g, 4,00 mmol) z příkladu 42 a hydrochloridu chlorethylaminu (510 mg, 4,40 mmol) se 24 hodin za míchání zahřívá na 150 °C, poté ochladí a rozdělí mezi 1M vodný uhličitan draselný (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (93:6:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (768 mg) (poměr regioizomerů: 85:15) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,16 (hlavní, t, 3H), 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,48 (hlavní q, 2H), 2,60 (menšinový q, 2H), 3,13 (hlavní, t, 2H), 3,19 (menšinový, t, 2H), 4,10 (hlavní, t, 2H), 4,10 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavní, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavní, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 300.
Příklad 135 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)-l H-pyrazol-1 —y 1] ethy 1karbamát
Roztok pyrazolu z příkladu 97 (1,96 g, 6,00 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti
-98CZ 305099 B6 a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dioxanu (80 ml) a vodě (60 ml). K výslednému roztoku se přidá diterc.-butyldikarbonát (1,44 g, 6,60 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (1,26 g, 15,0 mmol). Reakění směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (300 ml) se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok surového produktu v tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na-40 °C a přikape se k němu triethylamin (0,79 ml, 5,68 mmol) a isopropylchlorformiát (5,68 ml l,0M roztoku v toluenu, 5,68 mmol). Reakční směs se 40 minut míchá při -40 °C, zahřeje na 0 °C a vjedné dávce se kní přidá tetrahydroboritan sodný (537 mg, 14,2 mmol) a voda. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a 14 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (100 ml) se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,37 g) ve formě bílé pěny.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 430.
Příklad 136 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Oxid stříbrný (210 mg, 0,900 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku vjedné dávce přidá k míchanému roztoku alkoholu z příkladu 135 (129 mg, 0,300 mmol) v ethyljodidu (1,75 ml). Reakční směs 1 den se zahřívá na 40 °C, poté ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a pevný zbytek se promyje dichlormethanem (10 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 480.
-99CZ 305099 B6
Příklad 137 terc-Buty l-2-[5-(brommethyl )-4-(3,5-didilorfcnoxy)-3-ethyl-l II-pyrazol-l-yl]cthylkarbamát
Brom (160 μΐ, 3,12 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku trifenylfosfinu (820 mg, 3,12 mmol) a imidazolu (213 mg, 3,12 mmol) v dichlormethanu (15 ml). K výsledné směsi se poté přidá roztok alkoholu z příkladu 135 (1,12 g, 2,60 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem (50 ml), promyje vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (969 mg) ve formě bílé pěny.
‘H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 494.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44.
C19H24BrCl2N3O3 vypočteno: C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52 %.
Příklad 138 terc-Butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát
- 100CZ 305099 B6
Bromid z příkladu 137 (444 mg, 0,900 mmol) se při teplotě místnosti přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (25 ml) a diisopropylethylaminu (173 μΐ, 1,00 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (359 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112 až 114 °C.
H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH~] 429.
Příklad 139 terc-Butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]—4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lHpyrazol-1 -yl] ethy lkarbamát
Cl
CHa .O
H3C
N-Acetylpiperazin (42 mg, 0,330 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diisopropylethylaminu (57 μΐ, 0,330 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (30 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (150 mg) ve formě bezbarvého oleje.
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 540.
-101 CZ 305099 B6
Příklad 140 terc-Butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(lH-pyrazol-l-ylmethyl)-lH-pyrazol-lyl]ethylkarbamát
Pyrazol (23 mg, 0,330 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a hydridu sodného (60% disperze v oleji, 13,2 mg, 0,330 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, rozloží vodou (1,00 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a výsledný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (125 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCl,): δ=1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 480.
Příklad 141 terč—Butyl—2—[5—({[2—(acetylamino)ethyl]amino}methyl)-4—(3,5—dichlorfenoxy)—3-ethyl—ÍH—
- 102CZ 305099 B6
N-Acetylethylendiamin (153 mg, 1,50 mmol) v isopropylalkoholu (1 ml) se při teplotě místnosti k míchanému roztoku bromidu z příkladu 137 (148 mg, 0,300 mmol) a diisopropylethylaminu (57 μΐ, 0,330 mmol) v isopropylalkoholu (2 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (50 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90:10, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (90:9:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (122 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,94 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MPf] 514.
Příklad 142 terc-Butyl-2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}”lHpyrazol-1 -yl)ethy lkarbamát
4-Methoxybenzaldehyd (46 μΐ, 0,380 mmol), amin z příkladu 138 (172 mg, 0,400 mmol) a síran hořečnatý (200 mg) se míchají v dichlormethanu (4 ml) při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (4 ml). K methanolickému roztoku se za intenzivního míchání přidá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0,480 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda (2 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (142 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MlT] 549.
- 103 CZ 305099 B6
Příklad 143 terc-Butyl-2-[5-{[(4-kyanobenzyl)arnino]rnethyl}-4-(3,5-dichlorferioxy)-3-ethyl-l Hpyrazol-l-yl]ethylkarbamát
Směs 4-kyanobenzaldehydu (50 mg, 0,380 mmol), aminu z příkladu 138 (172 mg, 0,400 mmol), síranu hořečnatého (200 mg) a dichlormethanu (4 ml) se 4 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (4 ml). K methanolickému roztoku se za intenzivního míchání přidá tetrahydroboritan sodný (18 mg, 0,480 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 4 hodiny míchá, načež se k ní přidá voda (2 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Získaný roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg) ve formě bezbarvého oleje.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 544.
Příklad 144
3-{[5-(Brommethyl)-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
- 104CZ 305099 B6
N-Bromsukcinimid (340 mg, 1,90 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 112 (500 mg, 1,90 mmol) v tetrahychlormethanu (10 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (340 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 78 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): δ=2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 342.
Příklad 145
3—[(3,5—Diethy 1—1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxyJbenzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 22 mg, 0,53 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a methyljodidu (34 μΐ, 0,53 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 4 hodiny míchá a rozloží vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 100% pentan až 100% ethylacetát a na závěr směsi ethylacetát a methanolu (10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12 až 7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MLf] 256, [MNa+] 278.
Mikroanalýza: nalezeno C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42.
Ci5H15N30.0,08H20 vypočteno: C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37 %.
-105CZ 305099 B6
Příklad 146
3-{ [3,5-Diethyl-1 -(2-methoxyethyl)-1 H-pyrazol^l-yl]oxy [benzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 22 mg, 0,54 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 60 (100 mg, 0,41 mmol) a l-brom-2-methoxyethanu (51 μΐ, ίο 0,54 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, hodiny míchá a rozloží vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x 10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 100% pentan až 100% ethylacetát a na závěr směsi ethylacetátu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s,
3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11 až 7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300, [MNa+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04.
Ci7H2iN3O2 vypočteno: C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09 %.
Příklad 147
3-({5-[2-(Benzyloxy)ethyl}-3-ethyl-l H-pyrazol^l-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
- 106CZ 305099 B6
Hydrát hydrazinu (390%, 8,00 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku enolu z preparativního postupu 60 (2,47 g, 6,69 mmol) v kyselině octové (5 ml). Po 18hodinovém se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (70:30 až 50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,8 g) ve formě žlutého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H] 364.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25.
C2iH2oN302L.O,6H20 vypočteno: C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
Příklad 148
3-{[3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
Chlorid železitý (9,30 g, 57,5 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 147 (2,10 g, 5,75 mmol) v dichlormethanu (90 ml). Po 20minutovém míchání se směs zředí dichlormethanem (50 ml), promyje vodou (100 ml) a poté nasyceným vodným roztokem ethylendiamintetraacetátu sodného (70 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,2 g) ve formě hnědého oleje, který během stání ztuhne.
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,16 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,98 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH4] 276.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08.
C14HUN3O2F vypočteno: C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26 %.
- 107CZ 305099 B6
Příklad 149
3-({5-[2-(4-K.yanofenoxy)ethyl]-3-ethyl-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril
GH3
4-Hydrobenzonitril (40 mg, 0,41 mmol), trifenylfosfin (106 mg, 0,41 mmol) a diethylazodikarboxylát (65 μΐ, 0,41 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C postupně přidají k roztoku alkoholu z příkladu 148 (74 mg, 0,27 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 377.
Příklady 150 až 152
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připravují podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 149, za použití odpovídajícího arylalkoholu jako výchozí látky.
- 108 CZ 305099 B6
Př.č. Výchozí látka z př.č. R Analytická data
1501 148 xQ ch3 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1.18 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4.18 (t, 2H) , 6,83 (τη, 1H) , 6,99 (m, 4H), 8,04 (m, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 367
1511 148 X XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 8,22 (m, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353
1521 148 NHjt XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,20 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,85 (brs, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 368
Tyto sloučeniny se přečistí na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu cyklo5 hexan : ethylacetát (75:25, poté 66:34, poté 50:50, objemově) až ethylacetát a na závěr směsi ethylacetátu a methanolu (90:10, objemově) jako elučního činidla.
- 109CZ 305099 B6
Příklad 153
5-( {5-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-ethy 1-1 H-pyrazoM—yl} oxy)isoftalon itri 1
Hydrát hydrazinu (177 μΐ, 3,66 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku surového enolu z preparativního postupu 61 (917 mg, 2,40 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 18hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a cyklohexanu (75:25, objemově) až směsi toluenu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získaný produkt se dále přečistí preparativní HPLC na sloupci Devenosil combi-rp C30 50x 4,6 mm, 3 μηι za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová ve vodě : acetonitril. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCls): δ=1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 231, [MNa+] 253.
Příklad 154
5-{ [3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
Chlorid železitý (217 mg, 1,30 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 153 (50 mg, 0,13 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po 30minutovém míchání se směs zředí dichlormethanem (20 ml), promyje vodou (100 ml) a poté nasyceným vodným roztokem ethylendiamintetraacetátu sodného solution (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití
- 110CZ 305099 B6 směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [Míf] 283.
Příklad 155
3-{[5-(Aminomethyl)-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 31 (100 mg, 0,23 mmol) a terc-butylamoniumfluorid (360 μΐ 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,36 mmol) se 3 hodiny míchají v dichlormethanu (5 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml) a přečistí na sloupci BondElut® SCX (sulfonová kyselina na polymemím nosiči), který se promyje methanolem (2x 3 ml), aby se odstranily nečistoty a 2N vodným amoniakem, kterým se oddělí produkt. Tento postup se dvakrát opakuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 309.
Mikroanalýza: nalezeno C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38.
Ci4H15C1N4O2.0,85CH3OH vypočteno: C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77 %.
- 111 CZ 305099 B6
Příklad 156
5-[(l-Allyl-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 120 mg, 3,15 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 130 (800 mg, 2,80 mmol) a allylbromidu (345 mg, 2,80 mmol) v dimethylformamidu (30 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (2x 50 ml) a poté vodným chloridem sodným (50 ml). Organická fáze zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu pentan až ethylacetát:pentan (20:80, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (600 mg) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11.
Ci9H2oN40.0,05CH2Cfi vypočteno: C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26 %.
Příklad 157
5-{[3-terc-Butyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazol=4-yl]oxy} isoftalonitril
Jodistan sodný (1,00 g, 4,60 mmol), oxid osmičelý (1,5% roztok v terc-butanolu, 190 mg, 0,02 mmol) a pyrazol z příkladu 156 (600 mg, 1,86 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti rozpustí v acetonu (9 ml) a vodě (3 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá. Aceton se
- 112CZ 305099 B6 odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x 30 ml) a poté vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový aldehyd se rozpustí v methanolu (15 ml) a k methanolickému roztoku se po částech při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá tetrahydroboritan sodný (84 mg, 2,22 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (2x 10 ml) a poté vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu pentan až ethylacetát:pentan (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (250 mg) ve formě bezbarvého oleje.
]H NMR (400 MHz, CDCfe): δ=1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 325.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35.
C18H20N4O2.0,20CH2Cl2 vypočteno: C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41 %.
Příklad 158
5-{[l-(2-Aminoethyl)-3-terc-butyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
Difenylfosforylazid (305 mg, 1,10 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledný roztok se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenylfosfinu (291 mg, 1,10 mmol) a diethylazodikarboxylátu (193 mg, 1,10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá trifenylfosfin (291 mg, 1,10 mmol). Reakční směs se míchá dalších 18 hodin, načež se k ní přidá voda (180 μΐ, 10,0 mmol). Reakční směs se 64 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Bílý pastovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:4,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (300 MHz, CDCfe): δ=1,22 (s, 9H), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 324.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47.
C18H2,N50.0,20CH2C1 vypočteno: C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57 %.
- 113 CZ 305099 B6
Příklad 159
3-{ [3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy }-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-l —yl)benzonitril
Uhličitan česný (179 mg, 0,55 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku lH[l,2,4]triazolu (38 mg, 0,55 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 10 minut míchá. K reakční směsi se přidá arylfluorid z preparativního postupu 62 (210 mg, 0,5 mmol) rozpuštěný v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (15 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (25 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (15 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67,5 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124 °C.
'HNMR(400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (brs, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 353.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98.
C18H20N6O2.0,08CH2Cl2 vypočteno: C, 60,46; H, 5,66; N, 23,40 %.
Příklady 160 až 162
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
-114CZ 305099 B6 se připravují podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 159, za použití vhodných heterocyklických sloučenin jako výchozích látek.
Př.č. (Výchozí látka z prep.č.) R Analytická data
160 (62) .. Ή NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,39 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,62 (brs, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,44 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 2H). Teplota tání 169 až 170 °C. LRMS (termosprej): m/z [MH+] 379. Mikroanalýza: nalezeno C, 65,68; H, 5,98; N, 14,31. C21H22N4O3 .0,09 CH2Cl2 vypočteno C, 65,61; H, 5,79; Ν, 14,51%
1611 (62) Ή NMR (400MHz, CDCl3) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,56 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1722. C18H20N6O2 vypočteno 353,1720.
1621 (62) α Ή NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,62 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 353. HRMS: [MH+] 353,1719. Ci8H20N6O2 vypočteno 353,1720.
1 Obě tyto sloučeniny se izolují po jediné reakci za použití 1,2,3-triazolu z příkladu 161, který je nejpolámější.
-115CZ 305099 B6
Příklad 163
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-nuorbenzamid
O
F
OH
CH3
Chráněný alkohol z preparativního postupu 64 (432 mg, 1,07 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (30,3 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v methanolu (4 ml). Methanolický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 93:7, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (241 mg) ve formě bílé pěny.
’H NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (brs, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (brs, 1H), 5,88 (brs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56.
Příklady 164 až 167
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
OH
CH3
- 116CZ 305099 B6 se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 163, za použití odpovídajícího chrá něného alkoholu jako výchozí látky.
Př.č. (Výchozí látka z prep.č.) R Analytická data
1641 (65) O XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ =1,13 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,65 (brs, 1H), 4,07 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,51 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+]352, [MNa+] 374. HRMS: [MH+] nalezeno 352,1770. C19H22NSO2 vypočteno 352,1768
1651 ’Ή NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m,
(66) 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), , 4,00 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,24 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (t, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 379, [MNa+] 401. HRMS: [MH*] nalezeno 379,1766. C2iH23N4O3 vypočteno 379,1765 [MNa+] nalezeno 401,1585. C2iH22N403Na vypočteno 401,1584
1661 XH NMR (400MHz, CDC13) : δ =1,10 (m, 6H) ,
(67) <r° N X. 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (S, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 3 80, [MNa+] 402. HRMS: [MH+] nalezeno 380,1722. C2oH22Ns03 vypočteno 380,1717
-117CZ 305099 B6
1672 (68) h3<5 O XH NMR (400MHz, CDCl3) : 6 =1,11 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (t, 1H), 4,08 (t, 2H) , 5,64 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H), 6,99 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 396, [MNa+3 418. HRMS: [MH+] nalezeno 396,2027. C21H26N5O3 vypočteno 396,2030
1 Jako elučního činidla se při přečištění těchto sloučenin flash chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 80:20, objemově).
2 Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny flash chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 98:2, objemově).
ío Příklad 168
5-{[3-Cyklopropyl-5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazolA-yl]oxy} isoftalonitril
Příklad 169
5-{ [5-Cyklopropyl-3-ethyl-l -(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazo 1-4-y l]oxy} isoftalonitril
- 118CZ 305099 B6
Uhličitan draselný (91 mg, 0,66 mmol) a 2-(2-bromethoxy)tetrahydrofuran (91 μΐ, 0,61 mmol) se postupně přidají k roztoku pyrazolu z příkladu 129 (152 mg, 0,55 mmol) v dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 5 hodin zahřívá na 35 °C. Ve směsi je stále přítomna výchozí látka, takže se teplota zvýší na 80 °C. Reakční směs se míchá dalších 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní hydrid sodný (60% disperze voleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (50 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a cyklohexanu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se směs regioizomerů (239 mg). Regioizomery (239 mg, 0,55 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Methanolický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získají se dva produkty ve formě bezbarvých olejů.
Méně polární frakce (příklad 168) 34 mg 'H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,76 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 321.
Polárnější frakce (příklad 169) 9 mg ‘H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 3,42 (brs, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MLf] 323, [MH~] 321.
Příklad 170
5-{ [5-Ethyl-l -(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-l H-pyrazol-4-yl |oxy} isoftalonitril
2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (91 μΐ, 0,60 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 131 (153 mg, 0,55 mmol) v dimethylformamidu (4 ml). K výsledné směsi se přidá tetrahydroboritan sodný (60% disperze v oleji, 24 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zředí vodou (50 ml). Vodná
-119CZ 305099 B6 směs se extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získají se oddělené izomery ve formě bezbarvých olejů (83 mg izomeru 1 a 55 mg izomeru 2).
Nejméně polární izomer (izomer 1) (83 mg, 0,20 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (66:34, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39 mg) ve formě oleje.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,05 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (brs, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH] 325.
Příklad 171
5-{[3-Ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-l H-pyrazol-4-yl|oxy}isoftalonitril
Nejpolámější izomer (izomer 2) z příkladu 170 (55 mg, 0,13 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (3 mg, 0,01 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Vzniklý roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (66:33, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39 mg) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (sept, 1H), 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325.
-120CZ 305099 B6
Příklad 172
2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy )-3,5-diethyl-l H-pyrazol-1 -yl]ethylkarbamát
Trichloracetylisokyanát (46 μΐ, 0,38 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidá k roztoku alkoholu z příkladu 119 (100 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (3,2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dichlormethan. Ke zbytku se přidá methanol (1,6 ml), voda (1,6 ml) a uhličitan draselný (134 mg, 0,96 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 354.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82.
C,8H19N5O.0,23EtOAc vypočteno: C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58 %.
Příklad 173
N- {2—[4—( 3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-1 H-pyrazol-1 -yl] ethyl} sulfamid
Sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku aminu z příkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol) v dioxanu (0,5 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na
- 121 CZ 305099 B6
100 °C, ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a vodu (15 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (25 mg) ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60.
Příklad 174
N-{ 2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 H-pyrazol-1 -y 1] ethyl} -2-methoxyacetamid
NC.
OMe
Amin z příkladu 127 (100 mg, 0,32 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (68 mg, 0,35 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (43 mg, 0,35 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidají k roztoku 1-methoxyoctové kyseliny (27 μΐ, 0,35 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 mg) ve formě bezbarvého oleje.
‘HNMR(400 MHz, CDC13): δ=1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 382.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59.
C2oH23N503.0,6H20 vypočteno: C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85 %.
- 122CZ 305099 B6
Příklad 175
5-{[l-(3-Azetidinyl)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
Chráněný amin z preparativního postupu 69 (178 mg, 0,42 mmol) se rozpustí ve 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (1 ml) a dioxanu (1 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 98:2:0, poté 95:5:0, poté 95:5:0,5, poté 90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg) ve formě bílé pevné látky.
]H NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,05 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98.
C]8Hl9N5O.0,38H2O vypočteno: C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04 %.
Příklad 176
5-{ [3,5-Diethyl-l-(3-hydroxypropyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 70 (215 mg, 0,53 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se
- 123 CZ 305099 B6 rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (148 mg) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 93 až 95 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00.
C18H20N4O2 vypočteno: C, 66,28; H, 6,24; N, 17,18 %.
Příklad 177
5-[(3,5-Diethyl-l-methyl-l H-pyrazol—4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se k ní methyljodid (117 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití PTFE fritové patrony Whatman (5 pm) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, objemově) až ethylacetát:methanol (90:10, objemově) a dichlormethan:methanol:0,88 amoniak (90:10:1, poté 80:20:1, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (170 mg) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 281.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93.
Ci6Hi6N4O vypočteno: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %.
-124CZ 305099 B6
Příklady 178 až 180
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 177, za použití odpovídajícího alkyl halogenidu jako výchozí látky.
Př.č. (Výchozí látka z př.č.) R Analytická data
178 (122) 2H NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,08 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H), 2,40 (q, 2H) , 2,54 (q, 2H), 3,34 # (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+]325, [MNa+] 347. Mikroanalýza: nalezeno C, 65,73; H, 6,17; N, 17,08. C18H20N403. . 0,25H2O vypočteno C, 65,74; H, 6,28; N, 17,04 %
1791'2 (122) ZH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,98 (tt, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, IH). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 324.
- 125CZ 305099 B6
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,86; H, 6,51; N, 20,79. C18H21Ns0.0,57H2O vypočteno C, 64,79; H, 6,69; N, 20,99%
1803 XH NMR (400MHz, CDC13) : δ = 1,09 (t,
<122) 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,47
O (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 339. Mikroanalýza: nalezeno C, 63,58; H, 5,35; N, 16,35. CiBH18N4- 03,0,10H20 vypočteno C, 63,56; H, 5,39; N, 16,47%
1 Dvě reakční činidla se ve formě taveniny spolu 24 hodin zahřívají při 160 °C. Reakční směs se zpracuje tak, že se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze vysuší a zkoncentruje na surový produkt.
2 Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny flash chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5 až 80:20:1, objemově).
3 Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny flash chromatografií na sloupci použije směsi pentanu a ethylacetátu (75:25 až 66:34, poté 50:50, objemově).
4 Použije se hydrochloridové soli výchozího alkylhalogenidu.
Příklad 181
2—[4—(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-l-yl]acetamid
Ester z příkladu 180 (200 mg, 0,59 mmol) se rozpustí ve 2M methanolickém amoniaku (5 ml). Reakční směs se 18 míchá pod atmosférou dusíku při 75 °C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu
- 126CZ 305099 B6 směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6 mg).
'H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H4] 322.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93.
C16H16N4O vypočteno: C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99 %.
Příklad 182
5-{ [3,5-Diethyl-l-(hydroxymethyl)-l H-pyrazol-4-yI]oxy} isoftalonitril
Formaldehyd (37% roztok ve vodě, 253 μΐ, 3,14 mmol) se přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (440 mg, 1,65 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při 80 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (15 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se odstraní. Vodná fáze se promyje ethylacetátem (2x 15 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (490 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (brs, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [M-H4] 267.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47.
,Hi6N4O2.0,15H2O vypočteno: C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24 %.
- 127CZ 305099 B6
Příklad 183
3-[({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid
Pyrazol z preparativního postupu 75 (320 mg, 0,91 mmol) a amin z preparativního postupu 80 (680 mg, 4,61 mmol) se v isopropylalkoholu (5 ml) 1,5 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získaný produkt se dále přečistí preparativní HPLC na sloupci Devenosil combi-rp C30 50x 4,6 mm, 3 μιη za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 6 min 95:5 až 50:50, 6 až 7 min 50:50; 7 až 7,1 min 50:50 až 5:95; 7,1 až 8 min 5:95). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5=2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 380.
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69.
C2oH18N502F.1,OOCF3C02H.1,10H20 vypočteno: C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65 %.
Příklady 184 až 188
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 183, za použití odpovídajícího pyrazolu (P) připraveného podle preparativního postupu uvedeného v tabulce a aminu (A) připraveného podle preparativního postupu uvedeného v tabulce jako výchozích látek.
- 128CZ 305099 B6
Př.č. P A X R Analytická data
1841 75 55 F xA 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) : δ = 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 380
1851 76 55 CN /A Teplota tání 114 až 116 °C. 2H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 2,08 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (s, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,55 (S, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,79 (s, 1H). LRMS (termosprej) m/z [MH+] 387
1861 18 80 Cl xa NHj Teplota tání 98 až 101 °c. XH NMR (400 MHZ, CDC13) : δ = 2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 396. Mikroanalýza: nalezeno C, 56,98; H, 4,58; N, 17,69. C2oHi8C1Ns02.0,40 CH2C12 vypočteno C, 57,01; H, 4,41; N, 16,29%
- 129CZ 305099 B6
1871'2'3 77 55 Me ff NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
ΓΊΤ 3,65 (s, 2H), 3,80 (s, 2H),
6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,70 (d, 2H). LRMS (elektrosprej) : m/z [MH+] 376, [M-H+] 374. Mikroanalýza: nalezeno C, 65,59; H, 5,65; N, 18,19. C21H21N5O2,0,5 0H2O vypočteno C, 65,51; H, 5,77; N, 18,22%
1884 78 55 H X o Ή NMR (400 MHz, CD30D) : δ = 2,15 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). Mikroanalýza: nalezeno C, 53,51; H, 4,13; N, 13,59. C2oHi9N502.l,25 TFA vypočteno C, 53,63; H, 4,05; N, 13,90%
1 Při přečištění této sloučeniny není třeba provádět preparativní PLC.
2 Jako elučního činidla při přečištění této sloučeniny flash chromatografií na sloupci se použije směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5 až 90:10:1, objemově).
3 Produkt se trituruje s dichlormethanem, který obsahuje stopové množství methanolu. Pevná látío ka, která vykrystaluje je nečistotou, která se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí flash chromatografií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
4Preparativní HPLC se provádí na sloupci LUNA Cl8 10 pm 150 x 21,2 mm.
- 130CZ 305099 B6
Příklad 189
5-[(3,5-Dicyklopropyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
Hydrát hydrazinu (133 μΐ, 2,75 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 82 (735 mg, 2,50 mmol) v kyselině octové (25 ml). Vzniklá směs se 64 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 až 96:4, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (473 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170 °C.
*H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 291.
Mikroanalýza: nalezeno C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18.
Ci7H14N40.0,10H20 vypočteno: C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18 %.
Příklad 190
5-{[3,5-Dicyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
2-Hydroxyethylhydrazin (84 mg, 1,10 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 82 (294 mg, 1,00 mmol) v kyselině octové (10 ml). Po 64hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí
- 131 CZ 305099 B6 mezi dichlormethan (25 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (137 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 117 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,39 (brs, IH), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 355.
Mikroanalýza: nalezeno C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35.
3i9Hi8N4O2.0,17H2O vypočteno: C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60 %.
Příklad 191
5-{[l-(2-Aminoethyl)-3,5-dicyklopropyl-l H-pyrazol-4-ylJoxy}isoftalonitril
Hydrochlorid 2-chlorethylaminu (192 mg, 1,65 mmol) a pyrazol z příkladu 189 (440 mg, 1,50 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 160 °C. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (25 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0 až 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,2 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 °C.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,57 (m, IH), 1,66 (m, IH), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, IH).
- 132CZ 305099 B6
Příklad 192
3- {[3-(cyklopropyl-1 -(2-hydroxyethyl)-5-methy 1-1 H-pyrazol^l-y 1] oxy} -5-methy lbenzo5 nitril
a
Příklad 193
3-{[5-Cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
2-Hydroxyethylhydrazin (326 μΐ, 4,80 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 86 (1,00 g, 4,37 mmol) v kyselině octové (10 ml).
Po 18hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (50:50 až 100:0, objemově) jako elučního činidla. Získají se produkty ve formě světle žlutých olejů.
Nejméně polární frakce (příklad 192) 419 mg
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (brs, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 298.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92.
C17H19N3O2 vypočteno: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %.
-133 CZ 305099 B6
Nejpolámější frakce (příklad 193) 201 mg
H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=0,75 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (brs, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 298.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95.
C17H19N3O2 vypočteno: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13 %.
Příklad 194
3-[3-Cyklopropyl-l-(2-amino-ethyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yloxy]-5-methylbenzonitril
HgC.
NHZ
Alkohol z příkladu 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenylfosfin (309 mg, 1,18 mmol) a ftalimid (174 mg, 1,18 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (9 ml). K výslednému roztoku se během 10 minut přidá roztok diisopropylazodikarboxylátu (232 μΐ, 1,18 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (11 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (114 μΐ, 2,35 mmol). Hustá bílá suspenze se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá methanol (10 ml). Methanolická směs se přefiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Organická fáze se extrahuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Vodná fáze se promyje dichlormethanem (5x 10 ml), zalkalizuje 1M vodným hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (135 mg) ve formě žlutého oleje.
H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 297.
Mikroanalýza: nalezeno C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30.
-134CZ 305099 B6
Příklad 195
3-[(3-Cyklopropyl-5_methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
Hydrát hydrazinu (31 μΐ, 0,64 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 86 (150 mg, 0,58 mmol) v kyselině octové (1,3 ml). Po 24 hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40 až 40:60, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg).
’H NMR (400 MHz, CDCfi): δ=0,60 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 254.
Mikroanalýza: nalezeno C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10.
C15H15N3O.0,29EtOAc vypočteno: C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88 %.
Příklad 196
3-{[l-(3-Aminopropyl)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril
Hydrochlorid 3-chlorpropylaminu (62 mg, 0,48 mmol) a pyrazol z příkladu 123 (113 mg, 0,44 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 150 °C. Po ochlazení se zbytek přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (98:2:0 až 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Vzhledem ke stále přítomné nečistotě se olejovitý produkt rozpustí v acetonu (3 ml) a k acetonovému roztoku se přidá (L)-vinná kyselina (54 mg, 0,44 mmol). Výsledná směs se zahřeje, aby vznikl roztok, a poté ochladí. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem (10 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (127 mg) ve formě bílé pevné látky, což je tartrátová sůl.
- 135CZ 305099 B6 'Η NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,05 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 313.
Mikroanalýza: nalezeno C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06.
C22H30N4O7 vypočteno: C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11 %.
Příklad 197
3- {[3,5-Diethy 1-1 -(2-hydroxy ethy 1)-1 H-py razo l-4-y 1 ] oxy} -4-methoxy benzon i tri 1
Uhličitan česný (700 mg, 2,14 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 2methoxy-5-kyanofenolu (285 mg, 2,15 mmol) a dionu z preparativního postupu 2 (348 mg, 2,15 mmol) v acetonu (20 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití fritové patrony Whatman PTFE 5 μΜ a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (5,4 ml) a k výslednému roztoku se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá 2-hydroxyethylhydrazin (160 μΐ, 2,15 mmol). Po 18hodinovém se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (25:75 až 50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (182 mg).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 316.
Mikroanalýza: nalezeno C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15.
CI7H21N3O3 vypočteno: C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32 %.
-136CZ 305099 B6
Příklady 198 až 199
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 197, za použití //-diketonu z preparativního postupu 2 a vhodného arylalkoholu jako výchozích látek.
př.e. R Analytická data
198 ςο XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,04 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,25 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,53 (τη, 2H) , 7,82 (m, 1H) , 8,41 (m, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 311
199 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,19 (m, 6H), 2,48 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) . LRMS (termosprej): m/z [MH+] 311. Mikroanalýza: nalezeno C, 72,16; H, 7,20; N, 8,95. # C19H22N2O2.0, lOEtOAc vypočteno C, 72,45; H, 7,19; N, 8,63 %
- 137CZ 305099 B6
Příklad 200
2-[4-[3,5-Di(ÍH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethanol
Chráněný alkohol z preparativního postupu 88 (254 mg, 0,53 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (10 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (4 ml). Methalický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují za sníženého tlaku a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 93:7, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (56 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110 °C.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 393, [MNa+] 415.
Mikroanalýza: nalezeno C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11.
C2iH24N6O2.0,06CH2C12 vypočteno: C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14 %.
Příklad 201
2-{3,5-Diethyl-4-[3-fluor-5-(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-lH-pyrazol-l-yl}ethanol
Chráněný alkohol z preparativního postupu 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (3,5 mg, 0,01 mmol) se rozpustí v methanolu (1 ml). Methalický roztok se 18 hodin míchá pod
- 138CZ 305099 B6 atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu draselného (4 ml) a dichlormethan (4 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C.
*H NMR (400 MHz, CDCfe): δ=1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 367.
HRMS: [MH4] nalezeno 345,1717. ClgH22FN4O2 vypočteno: 345,1722.
Příklad 202
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 90 (400 mg, 1,00 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (19 mg, 0,10 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Methalický roztok se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (174 mg) ve formě oleje.
*H NMR (400 MHz, CDCfe): δ=1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH4] 316.
Mikroanalýza: nalezeno C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06.
C17H21N303.0,08CH2C12 vypočteno: C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04 %.
-139CZ 305099 B6
Příklad 203
2-[4-(3,5-Difluorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylamin
Alkohol z příkladu 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenylfosfin (984 mg, 3,75 mmol) a ftalimid (552 mg, 3,75 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Ke vzniklé směsi se během 10 minut přidá diisopropylazodikarboxylát (738 μΐ, 3,75 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (25 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (303 μΐ, 6,25 mmol). Výsledná suspenze se 4 hodiny míchá při 45 °C pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se nechá projít sloupcem SCX, přičemž za účelem odstranění nečistot se použije methanolu a produkt se eluuje 2M methanolickým amoniakem. Produkt se přečistí flash chromatografií na alumině za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (212 mg) ve formě oleje.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,12 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35.
C15Hi9F2N3O.0,26H2O vypočteno: C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01 %.
Příklad 204
3-{[l-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid
Alkohol z příkladu 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenylfosfin (346 mg, 1,32 mmol) a ftalimid (194 mg, 1,32 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). K výslednému roztoku se během 10 minut přidá diisopropylazodikarboxylát (260 μΐ, 1,32 mmol)
- 140CZ 305099 B6 v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (9 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (107 μΐ, 2,2 mmol). Vzniklá suspenze se 4 hodiny míchá při 45 °C pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v metha5 nolu. Roztok se nechá projít sloupcem sulfonové kyseliny na polymemím nosiči, přičemž za účelem odstranění nečistot se použije methanolu a poté se 2M methanolickým amoniakem eluuje produkt. Produkt se přečistí flash chromatografií na alumině za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě oleje.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (brs, 1H), 6,25 (brs, 1H), 6,75 /d, 1H), 7,16 (m, 2H).
HRMS: [MH+] nalezeno 321,1718. C16H2iFN4O2 vypočteno: 321,1722.
Příklad 205
3-[(3-(3-Isopropyl-5-methyl-lH-pyrazoM-yl)oxy]-5-methylbenzonitril
Hydrát hydrazinu (100 μΐ, 2,10 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku diketonu z preparativního postupu 91 (544 mg, 2,10 mmol) v kyselině octové (10 ml).
Po 64hodinovém míchání se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (66:34, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (308 mg) ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s,
1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 256.
- 141 CZ 305099 B6
Příklad 206
3-{ [ 1 -(2-Aminoethy 1 >-3-isopropy l-5-methy 1-1 H-pyrazol=4-y l]oxy }-5-methy lbenzonitril
Pyrazol z příkladu 205 (70 mg, 0,27 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (38 mg,
0,33 mmol) se jako tavenina 18 hodin zahřívají na 150 °C. Zbytek se ochladí a přečistí mžikovou io chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (25 mg).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m,
2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 300.
Příklad 207
2—[4—(3,5-Dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol-l-yl]-N-(2-pyridinylmethyl)acetamid
Standardní roztoky: Kyselina z preparativního postupu 4 (800 mg, 2,33 mmol), lH-benzotriazoll-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (822 mg, 3,50 mmol) a diisopropylethylamin (603 mg, 4,66 mmol) se odděleně rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (3x 13 ml). Se standardními roztoky kyseliny a kopulačních činidel (3x 170 μΐ) na 96jamkové destičce se smísí 2(methylamino)pyridin (3 mg, 0,029 mmol). Výsledná směs se 14 hodin třepe při teplotě míst30 nosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (Magellen Cg(2) sloupec 150x 10 mm; použije se gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril: 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě.
- 142CZ 305099 B6
Retenční doba: 5,69 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MlT] 434.
Příklad 208 [4-(3,5-Dichlorfenoxy}-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetonitril
HaC
Pyrazol z preparativního postupu 8 (1,00 g, 2,60 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k roztoku kyanidu sodného (284 mg, 5,20 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se 14 hodin zahřívá na 80 °C a ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a vodě (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Hnědý pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (500 mg) o teplotě tání 150 až 152 °C.
'H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 282.
Příklad 209 l-{[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin
Standardní roztoky: Kyselina z preparativního postupu 92 (680 mg, 2,16 mmol) a 1Hbenzonitrazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (761 mg, 3,23 mmol) se odděleně rozpustí ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a triethylaminu (96:4) (3x 13 ml). Se standardními roztoky kyseliny a kopulačních činidel (vždy 250 μΐ) na 96jamkové destičce se smísí piperidin (3 mg, 0,031 mmol). Výsledná směs se 14 hodin třepe při teplotě místnosti. Roz- 143CZ 305099 B6 pouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (Magellen C8(2) sloupec 150 xlO mm; použije se gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril: 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě.
Retenční doba: 4,7 minuty
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 368.
i o Příklady 210 až 217
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 209, za použití vhodného aminu.
Příklad číslo X HPLC retenční doba (min) LRMS (etektrospray) m/z [MH*]
210 A 3,9 384
211 5,5 459
212 54 476
213 5,3 458
214 5,1 424
215 5,3 458
216 4,9 408
217 5,2 404
- 144CZ 305099 B6
Příklad 218
3-chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril
Standardní roztoky: Bromid z preparativního postupu 18 (850 mg, 2,30 mmol) se rozpustí vNmethylpyrolidinonu (43 ml).
2-Chlorbenzylamin (19 mg, 0,13 mmol) na 96jamkové destičce se smísí s roztokem bromidu z preparativního postupu 18 (500 μΐ). Vzniklá směs se 14 hodin třepe při 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, směs se rozpustí v dimethylsulfoxidu (500 μΐ) a přečistí HPLC (sloupec Magellen C8(2) 150x10 mm; gradientní mobilní fáze: 5:95 (objemově) až 95:5 (objemově) acetonitril: 0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě.
Retenční doba: 5,3 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH4] 386.
Příklady 219 až 249
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 218, za použití odpovídajícího aminu.
- 145CZ 305099 B6
Příklad číslo X HPLC retenční doba (min) LRMS elektrosprej [ΜΗΊ
219 -+P 4,2 367
220 4,1 366
221 3,8 374
222 3,2 353
223 4,3 366
224 3,7 334
225 V 3,7 446
226 4,1 366
227 4,3 387
228 4,2 380
229 CL 3,6 328
230 -ÍK 3,5 347
- 146CZ 305099 B6
231 -Μ 4,3 387
232 A 4,5 438
233 -N O- 3,8 353
234 HO 3,7 370
235 4,1 370
236 4,1 396
237 *úo 4,1 352
238 xď 4,1 382
239 ~X>-· Μ 420
240 -H-/ CH, \h, 4p 362
241 *<p HjC—0 4>1 382
242 4,2 372
243 Co 3,2 353
244 A 4,2 420
- 147CZ 305099 B6
245 V* 4,4 421
246 3,7 353
247 4,4 421
248 4,1 382
249 4,1 382
Příklad 250
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfanyl)benzomtril
Chráněný alkohol z preparativního postupu 93 (687 mg, 1,65 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) se rozpustí vmethanolu (16 ml). Methanolický roztok se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a po 4 hodinách se k němu přidá další dávka p-toluensulfonové kyseliny (32 mg, 0,17 mmol). Po 18 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouš15 tědlo. Zbytek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethan (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (487 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 72 °C).
Ή NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,14 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 332.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55.
C17H21N3O2S vypočteno: C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68 %.
- 148CZ 305099 B6
Příklad 251
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril
Vlhký oxid hlinitý se připraví tak, že se k oxidu hlinitému (Brockman, kvalita I, 5 g) přidá voda (1 ml). Vlhký oxid hlinitý (400 mg) se přidá k roztoku sulfidu z příkladu 250 (134 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Ke vzniklé směsi se přidá Oxone® (123 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a po 1 hodině se k ní přidá další dávka. Oxone (123 mg, 0,40 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevná látka se promyje dichlormethanem (20 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (92 mg) ve formě oleje.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 370.
Příklad 252
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-IH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitril
K míchanému roztoku sulfidu z příkladu 250 (133 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při -78 °C přidá roztok m-chlorperoxybenzoové kyseliny (138 mg 50 % hmotn. směsi, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Chladicí lázeň se odstaví a výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se rozloží přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Analýza *H NMR (400 MHz, CDC13) ukazuje, že se získá směs požadovaného produktu a sulfoxidu z příkladu 251. Surová směs obsahující produkt se rozpustí
- 149CZ 305099 B6 v dichlormethanu (2 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na -78 °C a přidá se k němu mchlorperoxybenzoová kyselina (138 mg 50% hmotn. směsi, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Chladicí lázeň se odstaví. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surová směs obsahující produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu znečištěná m-chlorperoxybenzoovou kyselinou. K roztoku tohoto surového produktu v dichlormethanu se při -78 °C přidá dimethylsulfoxid (30 μΐ, 0,4 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem 10% vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml). Dichlormethan se odpaří. Vodný zbytek se extrahuje diethyletherem (2x10 ml) a ethylacetátem (10 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surová směs obsahující produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (26 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na+] 385.
HRMS: [MLf] 364,1329. Ci8H20N6O2 vypočteno: 364,1326.
Příklad 253
3-{[3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril
K míchanému roztoku chráněného alkoholu z preparativního postupu 94 (180 mg, 0,39 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (89 mg, 0,47 mmol). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (3 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surová směs obsahující produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (63 mg) ve formě oleje.
’H NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,13 (m, 6H), 2,43 (m, 8H), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 373.
- 150CZ 305099 B6
HRMS: [MH4] 373,2234. C20H29N4O3 vypočteno: 373,2234.
Příklady 254 až 256
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 253, při němž se jako výchozí látky použije odpovídajícího chráněného alkoholu (PA) z preparativního postupu, jehož číslo je uvedeno v tabulce (95 až 97).
Př.č. PA R Analytická data
254 95 CH2CH2NHMe ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,13 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). LRMS (APCI): m/z [MH+] 359 HRMS: [MH+] 359,2083. Ci9H27N4O3 vypočteno 359,2078
255 96 CH2CONH2 NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1,11 (m, 6H) , 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,69(s, 1H), 6,85(s, 2H). LRMS (APCI): m/z 359 (MH+)
- 151 CZ 305099 B6
256 97 CH2CH2OCH3 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,12 (m, 6H) , 2,42 (q, 2H) , 2,51 (q, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,73 (t, 2H), 4,09 (m, 6H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) . LRMS (elektrosprej): m/z 360 (MH+) HRMS: [MH+] 360,1920. Ci9H26N3O4 vypočteno 360,1918
Příklad 257
3-{[l-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-l H-pyrazo AI-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril
Alkohol z příkladu 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenylfosfm (220 mg, 0,84 mmol) a ftalimid (124 mg, 0,84 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (165 μΐ, 0,84 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (6 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (68 μΐ, 1,40 mmol). Výsledná suspenze se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Roztok se nechá projít přes sloupec SCX, přičemž pro odstranění nečistot se použije methanolu a produkt se eluuje 2M amoniakem v methanolu. Produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67 mg) ve formě oleje.
*H NMR (400 MHz, CDCl,): δ=1,13 (m, 6H), 2,19 (br s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 315 (MFf)
HRMS: [MH+] 315,1819. CI7H2,N4O2 vypočteno: 315,1816.
- 152CZ 305099 B6
Příklad 258
3-{[l-(2-Aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-M-yl]oxy}-5-(lH-pyrazol-l-yl)benzonitril
Alkohol z příkladu 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenylfosfm (362 mg, 1,38 mmol) a ftalimid (203 mg, 1,38 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (272 μΐ, 1,38 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (9 ml) a k ethanolickému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (112 μΐ, 2,3 mmol). Výsledná suspenze se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Vzniklý roztok se nechá projít sloupcem SCX, přičemž nečistoty se odstraní za použití methanolu a produkt se eluuje 2M amoniakem v methanolu. Produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 amoniaku (90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 mg) ve formě oleje.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 351 (MH4)
HRMS: [MH+] 351,1929. Ο,,ΗηΝΑ vypočteno: 351,1928.
Příklad 259
3,5-Dichlorfenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l H-py razo 1-4ylether
- 153 CZ 305099 B6
K míchanému roztoku kyseliny (100 mg, 0,33 mmol) z preparativního postupu 92 v dimethylformamidu (2 ml) se v jedné dávce přidá karbonyldiimidazol (59 mg, 0,36 mmol). Po 30 minutách při teplotě místnosti se ke směsi přidá (lZ)-N'-hydroxyethanimidamid (27 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k ní druhá dávka karbonyldiimidazolu (59 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se 12 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na hnědý olej. Surová směs obsahující produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg) ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z 339 (MH+)
Příklad 260
3-Fluor-5-{[l_(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril
K míchanému roztoku chráněného alkoholu (85 mg, 0,21 mmol) z preparativního postupu 99 v methanolu (0,5 ml) se přidá para-toluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40 a poté 40:60, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 mg) ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (APCI): m/z 330 (MH+)
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37.
Ci4HnF4N3O2 vypočteno: C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76 %.
- 154CZ 305099 B6
Příklad 261
5—[(3,5-Diethyl-1 - {2-[(2-methoxyethoxy)methoxy] ethyl} -1 H-pyrazol-4-y l)oxy} isoftalonitril
K míchanému roztoku alkoholu (5,0 g, 16,11 mmol) z příkladu 119 v tetrahydrofuranu (65 ml) se při 0 °C přidá 2-methoxyethoxymethylchlorid (2,39 ml, 20,94 mmol) a poté hydrid sodný (838 mg 60% hmotn. disperze v oleji, 20,94 mmol). Po 10 minutách se reakční směs 18 hodin zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a po kapkách zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 ml). Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (250 ml) a vodu (200 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (150 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,38 g) ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 399 (Mlf)
Mikroanalýza: nalezeno C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51.
C2iH26N4O4+0,43H2O vypočteno: C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79 %.
Příklad 262
5-Kyano-5- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 H-pyrazo M-y 1] oxy} benzamid
K míchanému roztoku pyrazolu (60 mg) z preparativního postupu 100 v dichlormethanu (4 ml) se přidá chlorid hlinitý (134 mg, 1 mmol). Ke vzniklé směsi se po 18 hodinách přidá led a směs se zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, zředí vodou (30 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x 40 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za
- 155 CZ 305099 B6 sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (27 mg) ve formě bezbarvého skla.
*H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (APC1): m/z 329 (MH4) o
Příklad 263
5-{[5-Ethyl-3-(l-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 102 (219 mg, 0,57 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (0,5 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (68 mg) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 283 (MH4)
- 156CZ 305099 B6
Příklad 264
5- {[5-Ethy 1-3-( 1 -hydroxyethy 1)-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 H-py razo l-4-y 1] oxy} isofitalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 103 (80 mg, 0,19 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (4 mg, 0,02 mmol). Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 327 (MLf)
Příklad 265
3-{ [3,5-Diethyl-l -(2-hydroxyethy 1)-1 H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-tri-fluormethyl-l ,2,4oxadiazol-3-yl)benzonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 105 (235 mg, 0,46 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá chlorid hlinitý (373 mg, 2,8 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, zředí vodou (6 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (6 ml). Organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 80:20, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek titulní sloučeniny (44 mg) ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se dále přečistí HPLC na sloupci Phenomonex Luna C]g (150x 21,2 mm) za použití rozpouštědlové- 157CZ 305099 B6 ho gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 1 min 80:20; 1 až 7 min 80:20 až 0:100; 7 až 12 min 0:100; 12 až 12,1 min 0:100 až 80:20; 12,1 až 15 min 80:20). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg) ve formě bílé pevné látky.
Retenční doba 5,7 minuty.
LRMS (elektrosprej): m/z 422 (MH+) ío Příklady 266 až 268
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 265, za použití vhodného chráněného alkoholu (PA) z preparativního postupu, jehož číslo je uvedeno v tabulce (106 až 108).
Příklad číslo PA z prep. postupu č. R Analytická data
266 106 Me Retenční doba 4,8 minuty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 368
267 107 Et Retenční doba 5,3 minuty LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 382
268 108 ípr Retenční doba 5,7 minuty LRMS (elektrosprej): m/z 396 (MH+)
- 158CZ 305099 B6
Příklad 269
5-[( {[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5-yl] methyl} amino)methyl]nikotin5 amid
K míchanému roztoku aminu z preparativního postupu 111 (650 mg, 1,70 mmol) v isopropylío alkoholu (6 ml) se přidá pyrazol z preparativního postupu 18 (210 mg, 0,57 mmol) a poté uhličitan draselný (240 mg, 1,70 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, poté 90:10:1 a poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek požadovaného produktu, flash chromatografie se opakuje za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 95:5:0,5 a poté 90:10:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ=2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 419 (M+Na+)
HRMS: [MH] 397,1173. C^HigNeChCl vypočteno: 397,1175.
Příklad 270
2-[( {[4-(3-Chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]isonikotinamid
- 159CZ 305099 B6
K míchané suspenzi aminu z preparativního postupu 115 (250 mg, 1,66 mmol) a pyrazolu z preparativního postupu 18 (155 mg, 0,42 mmol) v isopropylalkoholu (6 ml) se přidá tetrahydrofuran (2 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (85:15:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se nečistý vzorek titulní sloučeniny. Produkt se dále přečistí HPLC na sloupci Phenomenex Luna C8(II) (10 μΜ 150x21,2 mm) za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 6 min 95:5 až 0:100; 6 až 10 min 0:100). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě špinavě bílé pevné látky.
Retenční doba: 3,40 minuty 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8=2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H)
LRMS (elektrosprej): m/z 397 (MH)
Mikroanalýza: nalezeno C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07.
C19H17N6O2C1+1,9CF3CO2H vypočteno: C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70 %.
Příklad 271
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylfosfát
K míchanému roztoku alkoholu z příkladu 119 (500 mg, 1,60 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá tetrazol (226 mg, 3,20 mmol) a poté di-terc-butyl-N,N-diisopropylfosforamidit (1,02 ml, 3,20 mmol). Po 4hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a po částech se kní přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (1,0 g 50% hmotn. směsi, 3 mmol) (POZOR, dojde kexotermické reakci). Po 10 minutách se směs zahřeje na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (50 ml). Výsledný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 99:1:0,1 a poté 98:2:0,2, objemově) jako elučního činidla. Získá se vzorek titulní sloučeniny (660 mg).
lH NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 525 (MH+)
- 160CZ 305099 B6
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33.
υ5Η;5Ν4Ο;Ρ+Η,Ο vypočteno: C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76 %.
Příklad 272
2-[4-(3,5-Dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethyldihydrogenfosfát
NC
VP—OH /'OH
CHj
K míchanému roztoku esteru kyseliny fosforečné z příkladu 271 (250 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C přidá trifluoroctová kyselina (0,5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 4 hodinách zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí HPLC na sloupci Phenomonex Luna C8(II) (10 μηι, 150x 21,2 mmol) za použití rozpouštědlového gradientu 5:95 0,1% vodná kyselina trifluoroctová v acetonitrilu:acetonitril (0 až 1,9 min 95:5; 2 až 10 min 90:10 až 30:70; 10,0 až 13,8 min 30:70; 13,8 až 13,9 min 30:70 až 95:5; 13,9 až 15 min 95:5). Získá se vzorek požadovaného produktu, který se dále přečistí překrystalováním ze směsi acetonitrilu a vody. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 199 °C.
Retenční doba: 2,31 minuty 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,09 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 391 (MH4)
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06.
C17Hi9N4O5P+0,5H2O vypočteno: C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03 %.
-161 CZ 305099 B6
Příklad 273
Sulfátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol^l-yl]oxy}isoftalonitrilu
Kulichanému roztoku pyrazolu z příkladu 119 (200 mg, 0,65 mmol) v acetonu (5 ml) se přidá kyselina sírová (0,32 ml 2M vodného roztoku, 0,64 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se nechá odpařit. Zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 105 až 110°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,22 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 4,12 (bs, IH), 4,59 (m, 2H), 4,75 (bs, IH), 7,66 (s, IH), 7,69 (m, IH), 2 (s, IH).
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48.
Ci7Hi8N4O2.H2SO4 vypočteno: C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72 %.
Příklad 274
Benzensulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazo W-yl]oxy} isoftalonitrilu
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 119 (20 g, 65 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá benzensulfonová kyselina (10,7 g, 68 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát překrystaluje z acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,2 g) ve formě bílého prášku o teplotě tání 142 až 144 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,05 až 1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35 až 7,42 (m, 3H), 7,55 (s, IH), 7,64 (s, IH), 7,86 (d, 2H).
-162CZ 305099 B6
Mikroanalýza: nalezeno C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S vypočteno: C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96 %.
Příklad 275 p-Toluensulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchané suspenzi pyrazolu z příkladu 119 (300 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá ptoluensulfonová kyselina (202 mg, 1,10 mmol). Reakční směs se zahřívá v olejové lázni, dokud se pevná látka nerozpustí, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z diethyletheru, odfiltruje a překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 120 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S vypočteno: C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61 %.
Příklad 276
Methansulfonátová sůl 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazoM-yl]oxy}isoftalonitrilu
K míchané suspenzi pyrazolu z příkladu 119 (250 mg, 0,83 mmol) v isopropylalkoholu (3 m) se přidá methansulfonová kyselina (52 μΐ, 0,91 mmol). Vzniklá směs se zahřívá v olejové lázni, dokud se pevná látka nerozpustí. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 1 ml. Vysrážená bílá pevná látka se promyje chladným isopropylalko- 163 CZ 305099 B6 holém. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (239 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 144 až 146 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-b6): 5=1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. C18H22N4O5S vypočteno: C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78 %.
Příklad 277
Bismethansulfonátová sůl 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5methylbenzonitrilu
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (119 mg, 0,40 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá methansulfonová kyselina (1,00 ml 0,84M roztoku v ethanolu, 0,84 mmol). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se zčásti odstranil ethanol. K odparku se přidá diethylether a aceton. Vysrážená bílá pevná látka se odfiltruje a promyje směsi diethyletheru a acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (153 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 148 °C.
*H NMR (400 MHz, CD3OD): 5=1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [volná báze+H4] 299.
Mikroanalýza: nalezeno C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27.
C19H3oN407S.O,50H20 vypočteno: C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21 %.
- 164CZ 305099 B6
Příklad 278
Fosfátová sůl 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazo,-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (251 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá kyselina fosforečná (63 μΐ, 0,93 mmol). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a poté diethyletherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (265 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 210 až 211 °C.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [volná báze+H+] 299.
Mikroanalýza: nalezeno C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P vypočteno: C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14 %.
Příklad 279 (L)-Tartrátová sůl 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
• (L)-HO2CCH(OH)CH(OH)CO2H
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (500 mg, 1,68 mmol) v acetonu (15 ml) se přidá (L)-vinná kyselina (252 mg, 1,68 mmol). Vzniklá směs se zahřívá v olejové lázni, dokud se pevná látka zcela nerozpustí a poté ochladí na teplotu místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (515 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 159 až 161 °C.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,05 až 1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34 až 2,41 (m, 2H), 2,53 až 2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H).
-165 CZ 305099 B6
LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H+] 299.
Mikroanalýza: nalezeno C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11.
C21H28N4O7.0,65H2O vypočteno: C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10 %.
Příklad 280
Sukcinátová sůl 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (235 mg, 0,79 mmol) v acetonu (7 ml) se přidá kyselina jantarová (93 mg, 0,79 mmol). Po 2 minutách se směs pod proudem dusíku zkoncentruje na objem asi 3 ml, přičemž dojde ke vzniku bílých krystalů. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (172 mg) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 155 °C.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,03 až 1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H] 299.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C2iH28N4O5 vypočteno: C, 60,56; H, 6,78; N, 13,45 %.
Příklad 281 (L)-Citrátová sůl 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitrilu
’ HO2CCH2C(OH)(CO2H)CH2CO2H
- 166CZ 305099 B6
K míchanému roztoku aminu z příkladu 125 (140 mg, 0,47 mmol) v acetonu (3 ml) se přidá kyselina citrónová (90 mg, 0,47 mmol). Vzniklá směs se míchá, dokud nedojde k úplnému rozpuštění, poté pod proudem dusíku zkoncentruje na objem asi 1 ml a 1,5 hodiny chladí v mrazicím boxu. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (149 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 180 až 182 °C.
’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,04 až 1,07 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,21 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [volná báze+H1] 299.
Mikroanalýza: nalezeno C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H3oN408 vypočteno: C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42 %.
Příklad 282
5-{ [3,5-Diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l H-pyrazol-4-yl]oxy] isoftalonitril
2-Hydroxyethylhydrazin (8,43 ml, 124 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k roztoku diketonu z preparativního postupu 45 (30,5 g, 113 mmol) v kyselině octové (300 ml). Reakční směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Oranžový pevný zbytek se spojí s oranžovou pevnou látkou z další reakce, která se provádí stejným způsobem. Spojené surové produkty se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (75:25 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Analýza protonovou NMR ukáže přítomnost přidružených nečistot. Produkt se tedy přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (50:50 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 °C.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,13 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (2H, q), 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH] 311.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. Ci7Hi8N4O2 vypočteno: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05 %.
-167CZ 305099 B6
Příklad 283
2-[4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-ethyl-l H-pyrazol-l-yl]ethylamin a 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-l H-pyrazo l-l-yl]ethylamin
Pyrazol z příkladu 42 (1,03 g, 4,00 mmol) a hydrochlorid 2-chlorethylaminu (510 mg, 4,40 mmol) se jako tavenina 24 hodin zahřívají na 150 °C. Reakční směs se ochladí a roztok zbytku v dichlormethanu (100 ml) se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu draselného (50 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (93:7:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (768 mg) (poměr regioizomerů 85:15) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,16 (hlavní, t, 3H), 1,16 (menšinový, t, 3H), 2,47 (hlavní, q, 2H), 2,60 (menšinový, q, 2H), 3,13 (hlavní, m, 2H), 3,13 (menšinový, m, 2H), 4,10 (hlavní, m, 2H), 4,10 (menšinový, m, 2H), 4,24 (hlavní, t, 2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,02 (hlavní, s, 1H), 7,02 (menšinový, s, 1H), 7,27 (hlavní, s, 1H), 7,31 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 300.
V následujících preparativních postupech je popsána příprava určitých meziproduktů, kterých se používá v předchozích příkladech.
Preparativní postup 1
3—(3,5—Dichlorfenoxy)—2,4—pentandion
3-Chlor-2,4-pentandion (183 μΐ, 1,53 mmol)) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi 3,5-dichlorfenolu (250 mg, 1,53 mmol) a uhličitanu draselného (233 mg, 1,69 mmol) v acetonu (7,7 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá, poté 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní jodid sodný (230 mg, 1,53 mmol). Reakční směs se
- 168CZ 305099 B6 další 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, znovu ochladí a zředí vodou (5 ml). Výsledná směs se v digestoři zkoncentruje za sníženého tlaku (Pozor: možná tvorba reziduálního lakrymans), aby se odstranil aceton. Vzniklý červený vodný roztok se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje dichlormethanem (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na červený olej (344 mg). Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (118 mg) ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 91 až 92 °C.
*H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=2,04 (s, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 14,38 (br.s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 278.
Mikroanalýza: nalezeno C, 50,43; H, 3,84. CnHioCfiCfi vypočteno: C, 50,60; H, 3,86 %.
Preparativní postup 2
4-Chlor-3,5-heptandion
Chlortrimethylsilan (29,7 ml, 0,234 mol)) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumbromidu (1,26 g, 3,9 mmol) v suchém acetonitrilu (116 ml). Získaný roztok se ochladí ledem a během 5 minut se k němu přikape 3,5heptandion (10,6 ml, 78,0 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (16,6 ml, 0,234 mol), přičemž dojde ke vzniku žlutého roztoku. Tento roztok se za míchání během 4 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (1 litr). Vodná směs se 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (lx 500 ml, 2x 250 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí destilací za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,5 g) ve formě světle žlutého oleje o teplotě varu 102 až 105 °C/7,2 kPa, která obsahuje asi 10 % 4,4-dichlor-3,5heptandionu (předpoklad podle mikroanalýzy).
'H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol).
LRMS (termosprej): m/z [MNHfi] 180 (titulní sloučenina) a 214 (dichlorovaná nečistota).
-169CZ 305099 B6
Preparativní postup 3
Ethyl-4-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-3-oxobutanoát
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 250 mg, 6,17 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazolu (800 mg, 2,81 mmol, z příkladu 3) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Vzniklá směs se 5 minut míchá, přičemž dojde k vývoji vodíku. Ke směsi se přidá ethyM-chloracetoacetát (0,42 ml, 3,09 mmol). Po 30 minutách se reakční směs rozloží přídavkem vody (0,5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu (50 ml) se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml) a vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (30:70, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 84 °C.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,02 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 413.
Mikroanalýza: nalezeno C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. C15H15CI2N3O vypočteno: C, 55,220; H, 5,37; N, 6,78 %.
Preparativní postup 4 [4—(3,5—Dichlorfenoxy)—3,5—diethyl—1H—pyrazol— 1—yljoctová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 6,2 ml, 6,2 mmol) se při 0 °C přikape k míchanému roztoku esteru (2 g, 5,6 mmol) z příkladu 9 v tetrahydrofuranu (20 ml). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a ke zbytku se za intenzivního míchání přidá kyselina chlorovodíková. Vzniklá bílá sraženina se shromáždí filtrací, promyje etherem (3x 30 ml) a vysuší za použití
-170CZ 305099 B6 vakuové pistole při 6°C/1,3 kPa. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,5 g) o teplotě tání 157 až 158 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,13 (6H, m), 2,52 (2H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 341.
Preparativní postup 5
-(3,5-Dichlorfenoxy )-2-butanon
Uhličitan česný (108 g, 0,33 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku 3,5-dichlorfenolu (49 g, 0,30 mol) v acetonu (900 ml). K této suspenzi se přikape roztok l-brom-2-butanonu (30,6 ml, 0,30 mol) v acetonu (300 ml). Vzniklá suspenze se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (200 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2x 300 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku čirého oleje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a cyklohexanu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (65 mg) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ= 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MNHJ] 250.
Preparativní postup 6
2-(3,5-Dichlorfenoxy)-1 -(dimethy lamino)-1 -penten-3-on
Roztok ketonu z preparativního postupu 5 (65 g, 0,28 mol) v dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (75 ml, 0,56 mol) se za použití Dean-Starkova zařízení 10 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se pře- 171 CZ 305099 B6 čistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) a poté pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 g) ve formě žlutého oleje, který během stání ztuhne. Výsledná žlutá pevná látka se promyje pentanem (100 ml) a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (28 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 96 až 97 °C.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,98 (t, 3H), 2,30 (br s, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNHý] 288.
Preparativní postup 7 l-Acetyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-l H-pyrazol
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 684 mg, 17,1 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku acetylchloridu (1,21 ml, 17,1 mmol) a pyrazolu z příkladu 53 (4,00 g, 15,6 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a poté rozloží přídavkem vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje etherem (2x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,0 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání <60 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): 5=2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 299.
Preparativní postup 8
-Acetyl-3-(brommethy 1)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-1 H-pyrazol
- 172CZ 305099 B6
N-Bromsukcinimid (2,70 g, 15,0 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 7 (3,00 g, 10,0 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (40 ml). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 80 °C, načež se k ní přidá azobisisobutyronitril (2 mg). Reakční směs se další 3 hodiny zahřívá a poté ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získaná žlutá pevná látka se promyje ledově chladným etherem (20 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,3 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 111 až 113 °C.
*H NMR (300 MHz, CDCl,): δ=2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH ] 379.
Preparativní postup 9
4-(3-Kyanofenoxy)-3,5-heptandion
Směs /7-diketonu z preparativního postupu 2 (1,79 g, 11,0 mmol), 3-kyanofenolu (1,31 g, 11,0 mmol), uhličitanu česného (3,58 g, 11,0 mmol) a acetonu (44 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,10 g) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4‘] 263.
- 173 CZ 305099 B6
Preparativní postup 10 terc-Butyl-3-(hydroxymethyl)-4-morfolinkarboxylát
Boran (38,1 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 38,1 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi 3-morfolinkarboxylové kyseliny (1,00 g, 7,63 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku. Po vzniku homogenní směsi se v zahřívání pokračuje ještě 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného vzniklý roztok se 5 dní míchá při teplotě místnosti a poté se přidá di-tercbutyldikarbonát (1,66 g, 7,63 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá a zředí etherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 1H), 3,19 (brt, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 218.
Preparativní postup 11 terc-Butyl-3—{[(methylsulfonyl)oxy]methyl }-4-morfol inkarboxy lát
Triethylamin (1,15 ml, 8,29 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku alkoholu z preparativního postupu 10 (1,20 g, 5,52 mmol) a anhydridu methansulfonové kyseliny (1,44 g, 5,52 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,20 g) ve formě bezbarvého oleje.
- 174CZ 305099 B6
Ή NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 4,39 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 ] 313.
Preparativní postup 12
Methyl-2-(3,5-dichlorfenoxy)-3-oxopentanoát
Směs methyl-2-chlor-3-pentanoátu (25,0 g, 152 mmol), 3,5-dichlorfenolu (24,6 g, 152 mmol), uhličitanu česného (54,4 g, 167 mmol) a acetonu (500 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a toluenu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40,0 g) ve formě růžového oleje.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,16 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH/] 308.
Preparativní postup 13
4-(3,5-Dichlorfenoxy)-5-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
Roztok 2-hydroxyethylhydrazinu (4,30 g, 56,7 mmol) v ledové kyselině octové (2,0 ml) se přidá k míchanému roztoku ketoesteru z preparativního postupu 12 (15,0 g, 51,5 mol) v ledové kyselině octové (100 ml). Výsledný roztok se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci sili- 175CZ 305099 B6 kagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,1 g) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 317.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 48,86; H, 4,44; N, 9,01. C13H14N2O3CO2 vypočteno: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83 %.
Preparativní postup 14
2-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy-5-ethyl-2,4-dihydro-3Hpyrazol-3-on
terc-Butyldimethylsilylchlorid (8,14 g, 54,0 mmol) se v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 13 (14,3 g, 45,0 mmol) a imidazolu (3,98 g, 58,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (90 ml). Výsledný roztok se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (300 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,56 g) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,15 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 431.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46.
C^H^NjCfiCfiSi vypočteno: C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49 %.
- 176CZ 305099 B6
Preparativní postup 15 l-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy-3-ethyl-lH-pyrazol-5yltrifluormethansulfonát
Fenyltriflamid (3,70 g, 10,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 14 (4,10 g, 9,50 mmol) a triethylaminu (1,60 ml, 11,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije do vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,10 g) ve formě nachově zbarveného oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,17 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 563.
Preparativní postup 16
3-( 1 -Acetyl-2-oxopropoxy)-5-chlorbenzonitril
Směs 3-chlor-2,4-pentandionu (6,73 g, 50,0 mmol), fenolu z preparativního postupu 36 (7,67 g, 50,0 mmol), uhličitanu česného (18,0 g, 55,4 mmol) a acetonu (40 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní Ν,Ν-dimethylformamid (6 ml) a aceton (30 ml). Reakční směs se dalších 12 hodin zahřívá na 70 °C a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje a rozpustí v 1M vodné kyselině chlorovodíkové (150 ml). Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,50 g) ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 105 až 108 °C.
- 177CZ 305099 B6 'H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ=2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
Preparativní postup 17
3-[( l-Acetyl-3,5-dimethyl-l H-pyrazol-yl)oxy]-5_chlorbenzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 840 mg, 21,0 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku acetylchloridu (1,50 ml, 21,0 mmol) a pyrazolu z příkladu 76 (4,80 g, 19,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C a poté rozloží přídavkem vody (200 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x 120 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,00 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání <60 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDCfe): δ-2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 290.
Preparativní postup 18
3-{[l-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-l H-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
N-Bromsukcinimid (4,60 g, 25,6 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 17 (5,00 g, 17,3 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (70 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 °C a poté ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá druhá dávka N-bromsukcinimidu (2,00 g, 11,2 mmol). Reakční směs se další 4 hodiny zahřívá na 80 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na
- 178CZ 305099 B6 sloupci silikagelu za použití směsi pentanu dichlormethanu (25:75, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,30 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 123 °C.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s,lH).
Preparativní postup 19
3-Chlor-5,5-dimethyl-2,4-hexandion
HgC
HgC,
Cl·
-CHg
CHa
Chlortrimethylsilan (26,8 ml, 0,21 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumbromidu (1,13 g, 3,50 mmol) v suchém acetonitrilu (100 ml). Získaný roztok se ochladí v ledové lázni během 5 minut se k němu přikape 5,5-dimethylhexan-2,4-dion (10,0 g, 70,4 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (14,7 ml, 0,21 mol). Výsledný žlutý roztok se nechá pomalu během 3 hodin za míchání zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (1000 ml), 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (lx 500 ml, 2x 250 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí destilací za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,0 g) ve formě světle žlutého oleje, o teplotě varu 220 až 225 °C při 8 kPa.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4‘] 194.
Preparativní postup 20
4-[(Methylamino)methyl]benzonitril
I ‘
NH
CN
4-Kyanobenzaldehyd (12,0 g, 92,0 mmol), methylamin (69 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 137 mmol) a síran hořečnatý (45 g) se při teplotě místnosti míchají v dichlormethanu (300 ml) po dobu 5 dní. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej.
- 179CZ 305099 B6
Tento olej se rozpustí v methanolu (200 ml) k methanolickému roztoku se za intenzivního míchání opatrně přidá tetrahydroboritan sodný (4,10 g, 109 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,4 g) ve formě světle žlutého oleje.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 147.
Preparativní postup 21
4- {[2-Hydroxyethy 1 )amino] methyl} benzonitri 1
Směs 4-kyanobenzaldehydu (14,1 g, 107 mmol), ethanolaminu (6,56 g, 107 mmol) a toluenu (100 ml) se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se vznikající voda odstraňuje za použití Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (200 ml), dichlormethanový roztok se ochladí na 0 °C a přikape se kněmu triethylamin (16,3 ml, 117 mmol) a chlortrimethylsilan (14,9 ml, 117 mmol). Vznikne bílá sraženina. Po 1 hodině míchání se směs přefiltruje. Filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku na oranžovou pevnou látku (25,0 g). Oranžová pevná látka se rozpustí v methanolu (200 ml) a k methanolickému roztoku se za intenzivního míchání opatrně přidá tetrahydroboritan sodný (4,50 g, 122 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,0 g) ve formě světle žlutého oleje, který během stání ztuhne na žlutou pevnou látku o teplotě tání <60 °C.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ=1,84 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 177.
-180CZ 305099 B6
Preparativní postup 22
N-{ [ 1 —(2—{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l Hpyrazol-5-yl]methyl}-N-(3-pyridinylmethyl)amin
3-(Methylamino)pyridin (327 mg, 3,04 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 28 (300 mg, 0,610 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá oranžový olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:4:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bezbarvého oleje.
LRMS (termosprej): m/z [MH] 521.
Preparativní postup 23
3-Chlor-5-methyl-2,4-hexandion
Chlortrimethylsilan (13,4 ml, 105 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému světle žlutému roztoku tetrabutylamoniumjodidu (566 mg, 1,53 mmol) v ledové lázni během 5 minut se kněmu přikape 5-methylhexan-2,4-dion (4,50 g, 35,1 mmol) a poté suchý dimethylsulfoxid (7,47 ml, 105 mmol). Vznikne žlutý roztok, který se za míchání během hodiny nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a v jedné dávce se kněmu přidá tetrabutylamonium bromid. (566 mg, 1,75 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (200 ml), 10 minut míchá a poté extrahuje etherem (3x 100 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,00 g) ve formě bezbarvého oleje.
-181 CZ 305099 B6
Ή-NMR (400 MHz, CDCf): δ=1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H), 15,60 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 180.
Preparativní postup 24
5-(l-Acetyl-3-methyl-2-oxobutoxy)isoftalonitril
Směs dionu z preparativního postupu 23 (1,12 g, 6,94 mmol), fenolu z preparativního postupu 39 (1,00 g, 6,94 mmol), uhličitanu česného (2,25 g, 6,94 mmol) a acetonu (30 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku. Pevná látka se rozpustí v 1M vodné kyselině chlorovodíkové (50 ml) a vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (3x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (580 mg) ve formě žluté pevné látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDCf): δ=1,08 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,24 (sept, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 14,71 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 269.
Preparativní postup 25
5-{ [ l-(2-{ [terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)-3-isopropyl-5-methyl-l H-pyrazol-4yljoxy} isoftalonitri 1
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 45 mg, 1,12 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-bromethoxyterc-butyldimethylsilanu (270 mg, 1,12 mmol) a pyrazolu z příkladu 95 (250 mg, 0,930 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 12 hodin míchá a rozloží přídavkem vody (50 ml). Vodná fáze se extrahuje
-182CZ 305099 B6 ethylacetátem (3x 30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,02 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 425.
Preparativní postup 26
Di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylimidodikarbonát a di(terc-butyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-lH-pyrazol-l-yl]ethylimidodikarbonát
Diterc-butyldikarbonát (14,0 g, 64,2 mmol) a 4,4-dimethylaminopyridin (630 mg, 5,14 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidají k míchanému roztoku aminů z příkladu 283 (7,72 g, 25,7 mmol) v acetonitrilu (128 ml). Reakční směs se 14 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Roztok zbytku v dichlormethanu (300 ml) se promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získají se sloučeniny uvedené v nadpisu (12,3 g) (poměr regioizomerů 85:15) ve formě bezbarvého oleje.
*H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,15 (hlavní, t, 3H), 1,15 (menšinový, t, 3H), 1,52 (hlavní, s, 18H), 1,52 (menšinový, s, 18H), 2,47 (hlavní, q, 2H), 2,56 (menšinový, q, 2H), 4,00 (hlavní, t, 2H), 4,00 (menšinový, t, 2H), 4,24 (hlavní, t, 2H), 4,24 (menšinový, t, 2H), 6,85 (hlavní, s, 2H), 6,85 (menšinový, s, 2H), 7,00 (hlavní, s, 1H), 7,00 (menšinový, s, 1H), 7,21 (hlavní, s, 1H), 7,25 (menšinový, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH] 500.
Mikroanalýza: nalezeno: C,54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5 vypočteno: C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40 %.
-183 CZ 305099 B6
Preparativní postup 27 l-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol
Chlorterc-butyldimethylsilan (1,93 g, 12,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 1 (3,50 g, 11,6 mmol) a imidazolu (1,03 g, 15,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (23 ml). Reakční směs se 2 dny míchá a přidá se k ní voda (200 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x 200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,82 g) ve formě bezbarvého oleje.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 415.
Preparativní postup 28
5-(Brommethyl)-l-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3methyl-1 H-pyrazol
N-Bromsukcinimid (640 mg, 3,60 mmol) se přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 27 (1,00 g, 2,40 mmol) v tetrachlormethanu (15 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (97:2,5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 mg) ve formě bezbarvého oleje.
-184CZ 305099 B6 ’Η-NMR (300 MHz, CDC13): 8=0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 495.
Preparativní postup 29
3-{ [ l-(2-{ [terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)—3,5-dimethyl-l H-pyrazo l-4-yl]oxy}-5chlorbenzonitril
Chlorterc-butyldimethylsilan (2,78 g, 18,5 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 114 (4,89 g, 16,8 mmol) a imidazolu (1,48 g, 21,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml). Reakční směs se 3 dny míchá a přidá se k ní voda (200 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x 200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,60 g) ve formě žlutého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=-0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH'] 408.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22.
C2oH28N302C1Sí vypočteno: C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35 %.
Preparativní postup 30
3-{[5-(Brommethyl)-l-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-l H-pyrazo Wy 1] oxy} -5-chlorbenzonitril
Cl.
- 185CZ 305099 B6
N-Bromsukcinimid (2,44 g, 13,7 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku pyrazolu z preparativního postupu 29 (5,56 g, 13,7 mmol) vtetrachlormethanu (50 ml) a azobisisobutyronitrilu (20 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a dichlormethanacetátu (75:25, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,00 g) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): 8=-0,02 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 486.
Preparativní postup 31
3-{[5-{Aminomethyl)-l-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]oxy}-5-chlorbenzonitril
Bromid z preparativního postupu 30 (1,58 g, 3,26 mmol) se při 0 °C přidá k nasycenému roztoku amoniaku v isopropylalkoholu (50 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Vzniklý roztok se promyje 1M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x 20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,00 g) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8=-0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 421.
Preparativní postup 32
-186CZ 305099 B6
Methoxid sodný (2,20 ml, 4,5M roztoku v methanolu, 10,0 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku l-fluor-3-chlor-5-brombenzenu (1,00 g, 4,77 mmol) v methanolu (28 ml). Reakční směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml). Získaný roztok se promyje vodou (2x 20 ml) vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití cyklohexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (302 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 37,94; H, 2,75. CvHeBrClO vypočteno: C, 37,96; H, 2,73 %.
Preparativní postup 33 3-Fluor-5-methoxybenzonitril
Methoxid sodný (1,50 ml 4,5M roztoku v methanolu, 7,10 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3,5-difluorbenzonitrilu (1,00 g, 7,10 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (36 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a zředí etherem (40 ml). Etherová směs se promyje vodou (3x 100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (418 mg) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 +] 169.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14.
C8H6NOF vypočteno: C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27 %.
Preparativní postup 34 3-Fluor-5-hydroxybenzonitril
- 187CZ 305099 B6
Chlorid boritý (1,65 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 1,65 mmol) se při -78 °C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 33 (100 mg, 0,660 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (268 mg, 0,728 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se nechá zahřát 0 °C, 2 hodiny míchá, poté nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a poté ochladí na 0 °C, opatrně rozloží ledem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru (40 ml) a výsledný roztok se promyje vodou (3x 40 ml) a vodným chloridem sodným (40 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 139 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): 5=5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16.
C7FL,NOF vypočteno: C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22 %.
Preparativní postup 35 3-Chlor-5-methoxybenzonitril
Tetrakis(trifenylfosfm)palladium (174 mg, 0,150 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku vjedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 32 (500 mg, 2,26 mmol) a kyanidu zinečnatého (146 mg, 1,24 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs 14 hodin se zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (380 mg) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): 5=3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. CgHéNOCl vypočteno: C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36 %.
Preparativní postup 36
3-Chlor-5-hydroxybenzonitril
188CZ 305099 B6
Chlorid boritý (26,0 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 26,0 mmol) se při -78 °C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 35 (1,80 g, 10,0 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (4,36 g, 11,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá, ochladí na 0 °C, opatrně rozloží ledem a zředí dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (3x40 ml) a vodným chloridem sodným (40 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (900 mg) ve formě bílé pevné látky.
‘H-NMR (400 MHz, d6DMS): 8=7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCI vypočteno: C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12 %.
Preparativní postup 37 1,3-Dibrom-5-methoxybenzen
Methoxid sodný (8,80 ml 4,5M roztoku vmethanolu, 41,0 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3,5-dibromfluorbenzenu (5,00 g, 19,0 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (95 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru a výsledný roztok se promyje vodou (3x 300 ml) a vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,13 g) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (300 MHz, CDCfi): 8=3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [Mtf] 266.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 vypočteno: C, 31,62; H, 2,27 %.
Preparativní postup 38 3,5-Dikyanomethoxybenzen
-189CZ 305099 B6
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (6,53 g, 7,15 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku bromidu z preparativního postupu 37 (38,0 g, 143 mmol) a kyanidu zinečnatého (20,0 g, 172 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (300 ml). Reakční směs se 14 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se kní voda (1500 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x 500 ml). Spojené organické vrstvy se přefiltrují a filtrát se promyje vodou (500 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s toluenem (1000 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18,0g) ve formě zlatohnědé pevné látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
Preparativní postup 39 3,5-Dikyanohydroxybenzen
Nitril z preparativního postupu 38 (9,60 g, 60,7 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchané suspenzi chloridu hlinitého (32,4 g, 243 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Suspenze se 6 dní za míchání zahřívá na 45 °C, poté ochladí na teplotu místnosti, opatrně nalije na led (450 ml) a přikape se k ní koncentrovaná kyselina chlorovodíková (450 ml). Výsledná suspenze se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší oxidem fosforečným. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,83 g) ve formě zlatohnědé pevné látky, která podle 'H-NMR a mikroanalýzy obsahuje přibližně 11 % výchozí látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
Preparativní postup 40
3-Methoxy-5-methylfenyltrifluormethansulfonát
Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (2,02 ml, 12,0 mmol) se při -20 °C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 3-methoxy-5-methylfenolu (1,50 g, 10,9 mmol) v pyridinu (20 ml). Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 90 minut míchá, opět ochladí na -20 °C a přikape se kní další anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,01 ml, 6,00mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a opatrně nalije do vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (150 ml). Organické fáze se promyjí vodu (3x 75 ml), 0,2M kyselinou chlo- 190CZ 305099 B6 rovodíkovou (3x 75 ml), l,0M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x75 ml), vodou (75 ml) a vodným chloridem sodným (75 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,86 g) ve formě světle hnědého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s,lH), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
Preparativní postup 41 3-Methoxy-5-methylbenzonitril
Trifluormethansulfonát z preparativního postupu 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibrombis(trifenylfosfin)nikl (369 mg, 0,490 mmol), l,l'bis(difenylfosfino)ferrocen (331 mg, 0,590 mmol) a kyanid draselný (1,38 g, 21,3 mmol) se při teplotě místnosti postupně přidají k míchané suspenzi zinku Rieke® (od firmy Aldrich Chemical Company jako suspenze 5 g zinku ve 100 ml tetrahydrofuranu) (74 mg, 1,14 mmol) v acetonitrilu (4 ml). Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 75 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether (200 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2x 100 ml) a vodným chloridem sodným (75 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle hnědý olej. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (815 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s,lH), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
Preparativní postup 42 3-Hydroxy-5-methylbenzonitril
Chlorid boritý (17,6 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 17,6 mmol) se při -78 °C přikape k míchanému roztoku nitrilu z preparativního postupu 41 (866 mg, 5,88 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (2,61 g, 7,05 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 20 minut míchá, ochladí na 0 °C a opatrně rozloží ledem. Výsledná směs se zředí dichlormethanem (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (50:50, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (677 mg) ve formě bílé pevné látky.
-191 CZ 305099 B6
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 6,88 (s,lH), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
Preparativní postupy 43 až 46
Sloučeniny z následující tabulky, které odpovídají obecnému vzorci
ío se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 9, přičemž se jako výchozí látky použije odpovídajícího fenolu a chloridu z preparativního postupu 2.
- 192CZ 305099 B6 <0
44' cd
τ) 'td
Λ!
υ
Ή
4J
Γ-1 ίΰ
S ιη o
Ή β
>
•Η (β
Η cd a
CD h
a xj X4 §·
0}
O a
o β
<u tJ1 r01 ta a
co •o
U
Q
U
N
O
O oi
Pu
N
O β
OJ
M-J
in
ta tr rd ta ε t?
***
OJ o rd
CQ Ol a Ol
a ta a * rd ta a
H 03 rd OJ 03 rd
- ta ta m ta
g -^ta CQ *-ta DQ
a a a
co co co co
Lil rd
o ta σ ta ta CQ
4-> ε ε
P* co rd **“* 0-
* σι Ol 00
o <*ta» o o
a - a * a ta a
rd rd rd rd H rd rd
II II ta ,1
CQ <o CQ CQ CQ
tae*> <o «0
cq · CO ·· rd ·· cn
o r> σι n co r4
rd ·* ta
> u vo o o- u 0-
a Q Q
u * U ta L) ta
a ta a a á
I—1 N O) N OJ N r4
s ta s 3
ε Λ cn a * cn cn
O H o o
σι o o o
r-> * cq OJ Ol
00 Ol ta CQ <· rd
ta ta ta**
co g OJ a rd O a 0- a o-
*» g * in g ta g ta
| x-ta ta ta |
a a a cn 'ď a a a a
Nť r4 rd rH φ H Tř
ΓΊ •o
<~ta 0) tt)
•m μ M
d) řt + a tn i—i a CQ
a a 0 a 0 +
CQ l
O ε 44 ε 44
E U_l J4 •—'
fi tt) 0)
r-1 tt) N 00 rd N σι rd O
00 44 w tt) co 0) ta^ 00
OJ e OJ ε Ol ε Ol
<ϋ a rd
ε u u
β β β β
& N & N a N a
β β β β
44 rd 44 rd 44 rd 44
CQ o CQ o CQ 0 cn
0 β 0 β 0 β 0
a tt) a d) a tt) a
• M-J « 44 44
a a —- a — a
¢) X-ta <d ^-ta. φ d)
J-f <3* ’ί* OJ 147 ΟΊ co
a oi a V a CQ «φ a
-r-i
0) a
CQ
O
CO
a)
- 193CZ 305099 B6
Preparativní postup 47
1-Cyklopropyl-l ,3-pentandion
O
O
CHa
Suspenze hořčíkových hoblin (1,83 g, 75,0 mmol) v methanolu (85 ml) se 90 minut za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok 3-ketopentanové kyseliny (17,4 g, 150,0 mmol) v methanolu (15 ml). Bílá suspenze se rozpustí za vzniku světle žlutého roztoku. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný světle žlutý roztok se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml). K roztoku cyklopropankarboxylové kyseliny (6,46 g, 75,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) v oddělené nádobě se za míchání při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá karbonyldiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol). Reakční směs se 90 minut míchá a poté se k ní přikape dříve připravené horečnaté soli. Reakční směs se 3 dny míchá a poté nalije do l,0M kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,33 g) ve formě žlutého oleje.
’Η-NMR (400 MHz, CDCfe): je přítomna keto- a enol-forma, přičemž enol-forma představuje hlavní složku; signál enolu δ=1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 15,62 (s, 1H); keto signals δ=1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 139.
Mikroanalýza: nalezeno: C, 68,35; H, 8,72. C8H12O2 vypočteno: C, 68,55; H, 8,63 %.
Preparativní postup 48
Sloučenina uvedená v následující tabulce, která odpovídá obecnému vzorci
R.
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 47 za použití vhodné ketokyseliny a karboxylové kyseliny jako výchozí látek.
- 194CZ 305099 B6
Prep. p. č. R R' LRMS Analytická data
48 iPr Et m/z [M-H+] 141(elektrosprej ) Ή-NMR (400 MHz, CDC13) : je přítomna keto- a enol-forma, přičemž enol-forma tvoří hlavní složku δ = 1,12 (m, 18H, keto a enol), 2,32 (m, 4H, keto a enol), 2,49 (m, 2H, keto a enol), 3,61 (s, 2H, keto), 5,49 (s, 1H, enol), 15,52 (s, 1H, enol). Mikroanalýza: nalezeno: C, 67,22; H, 9,95. C8Hi4O2 vypočteno: C, 67,57; H, 9,92 %
Preparativní postupy 49 až 51 5
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
ío se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 2, za použití odpovídající diketonové výchozí látky.
Prep. č. (diketon č.) R R' LRMS Analytická data
49 (prep. 47) cykloPr Et m/z [M-H+] 173 (elektrosprej) 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) :<S= 1,10 (m, 7H), 2,41 (m, 1Η), 2,61 (m, 2Η), 15,90 (s, 1H)
50 (použit diketon dostupný na trhu) Me Et m/z [MNH4 +] 166 (termosprej) Ή-NMROOO MHz, CDC13) :£ 1,19 (m, 3Η), 2,27 (s, 3H),2,67 (q, 2H), 15,40 (s, 1H)
51 (prep. 48) iPr Et m/z [M-H+] 175 (elektrosprej) 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1,18 (m, 9H), 2,64 (q, 2H), 3,20 (m, 1Η), 15,80 (s, 1Η)
- 195CZ 305099 B6
Preparativní postupy 52 až 54
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu, za použití odpovídající ío diketonové výchozí látky a fenolu z preparativního postupu 39.
Prep.č. (diketon δ.) R R' LRMS Analytická data
52 (prep. 49) cykloPr Et m/z [M-H+] 282 (elektrosprej) 1H-NMR(400 MHz, CDC13) ·.$- 0,93 (m, 2H), 1,12 (t, 3H>, 1,21 (m, 2H), 1,78 (m, 1H) , 2,29 (q, 2H) , 7,49 (S, 2H), 7,61 (s, 1H), 14,87 (s, 1H)
53 (prep. 19) tBu Me m/z [MNH4 +] 301 (termosprej) ^t-NMR (400 MHz, CDCl3) :£. 1,08 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 15,42 (s, 1H)
54 (prep. 51) iPr Et m/z [M-H+] 283 (elektrosprej) XH-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,03 (m, 9H), 2,23 (q, 2H), 2,58 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 14,63 (s, 1H)
-196CZ 305099 B6
Preparativní postup 55
4-(Aminoethyl)benzamid
O
HjN
NHa
Práškový hydroxid draselný (340 mg, 6 mmol) se při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k míchanému roztoku 4-(aminomethyl)benzonitrilu (200 mg, 1,5 mmol) ve 2-methyl-2-propanolu (20 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (150 mg) ve formě bílé pevné látky.
H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ=3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH1] 151.
Preparativní postup 56
3-Oxopentanová kyselina
OH
Hydroxid sodný (54 g, 1,35 mmol) se při 0 °C částech přidá k roztoku 3-oxopentanové kyseliny (80 g, 0,62 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) a vodě (300 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a poté promyje diethyletherem (500 ml). Vodná fáze se při 0 °C koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (140 ml) okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 g) ve formě bílé pevné látky.
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H).
Preparativní postup 57
3-(Benzyloxy)propanová kyselina
OH
- 197CZ 305099 B6
Elementární sodík (249 mg, 10,8 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k benzylalkoholu (30 g, 278 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se k ní přikape methylakrylát (25,9 ml, 259 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (200 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a k ethanolickému roztoku se přikape 1M vodný roztok hydroxidu sodného (300 ml). Po 3 hodinách se za sníženého tlaku odstraní ethanol. Vodný zbytek se promyje dichlormethanem (200 ml). Vodná fáze se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x 250 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10% vodném roztoku uhličitanu draselného (300 ml) a tento roztok se promyje diethyletherem (300 ml). Vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou kyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44,4 g) ve formě bezbarvého oleje.
H-NMR (300 MHz, CDC13): δ=2,67 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
Preparativní postup 58 (4Z)-l-(Benzyloxy)-5-hydroxy-4-hepten-3-on
H,
Suspenze hořčíkových hoblin (1,74 g, 71,6 mmol) v methanolu (85 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní //-ketokyselina z preparativního postupu 56 (16,6 g, 143 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se hořečnatá sůl kyseliny ve formě bílé pevné látky. Mezitím se kyselina z preparativního postupu 57 (12,9 g, 71,6 mmol) rozpustí v dimethylformamidu (150 ml) ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá karbonyldiimidazol (12,8 g, 78,8 mmol). Tato směs se 1 hodinu a přidá se k ní dříve připravená hořečnatá sůl ve formě roztoku v dimethylformamidu (50 ml). Je pozorován vývoj plynu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku a oranžový olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) obsahující methanol (10 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (300 ml) s obsahem methanolu (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,0 g) ve formě oranžového oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m,5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 257.
Mikroanalýza: nalezeno C, 71,77; H, 7,74. C]4Hi8O3 vypočteno: C, 71,76; H, 7,69 %.
-198CZ 305099 B6
Preparativní postup 59 (4E)-1 -{Benzy loxy j-4-ch lor-5-hydroxy-4-hepten-3-on
Trimethylsilylchlorid (10 ml, 51,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidá k roztoku enolu z preparativního postupu 58 (4,0 g, 17,1 mmol) v acetonitrilu (25 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (3,6 ml, 51,3 mmol) a poté terc-butylamoniumbromid (275 mg, 0,85 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (100 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Růžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,76 g) ve formě růžového oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,17 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 291.
Preparativní postup 60
3-( {(1 Ε)-1 -[3-(Benzy loxy)propanoyl]-2-hydroxy-1 -buteny 1} oxy)-5-fluorbenzonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, (1,92 g, 48,0 mmol)) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku fenolu z preparativního postupu 34 (8,80 g, 48,0 mmol) v tetrahydrofuranu (450 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá enol z preparativního postupu 59 (12,9 g, 48,0 mmol). Reakční směs se 64 hodin míchá a poté zředí vodou (200 ml) a 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,80 g) ve formě oranžového oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, 1H).
-199CZ 305099 B6
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 392.
Preparativní postup 61
5-({(lE)-l-[3-(Benzyloxy)propanoyl]-2-hydroxy-l-butenyl}oxy)isoftalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 412 mg, 12,3 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku fenolu z preparativního postupu 39 (1,48 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá enol z preparativního postupu 59 (2,76 g, 10,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a opatrně se kní přidá voda (100 ml) a 2M vodná kyselina chlorovodíková (10 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2x 150 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,00 g) ve formě žlutého oleje.
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.
Preparativní postup 62
3-{[l-(2-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril
Imidazol (477 mg, 7,02 mmol) a terc-butyl-dimethylsilylchlorid (977 mg, 6,48 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku postupně přidají k roztoku alkoholu z příkladu 117 (1,65 g, 5,40 mmol) v dimethylformamidu (11 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá a poté zředí vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (4x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,12 g) ve formě bezbarvého oleje.
-200CZ 305099 B6 ‘H-NMR (400 MHz, CDCfi): 8=0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 419.
Mikroanalýza: nalezeno C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75.
C22H32FN3O2Si.0,06CH2Cl2 vypočteno: C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94 %.
Preparativní postup 63
3-( {3,5-Diethy 1-1 -[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-y loxy)ethy 1]-1 H-pyrazol-4-yl} oxy)-5-fluorbenzonitril
p-Toluensulfonová kyselina (32 mg, 0,17 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku alkoholu z příkladu 117 (5,04 g, 16,6 mmol) a dihydropyranu (7,57 ml, 83 mmol) v dichlormethanu (65 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, avšak je v ní stále přítomna výchozí látka. K reakční směsi se tedy přidá další alikvot p-toluensulfonové kyseliny (284 mg, 1,49 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zředí diethyletherem (90 ml). Diethyletherová směs se promyje směsným vodným roztokem (voda (50 ml), vodný roztok chloridu sodného (25 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml)). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2x 60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,31 g) ve formě oleje.
‘H NMR (400 MHz, CDCfi): 8=1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 388.
-201 CZ 305099 B6
Preparativní postup 64
3-( {3,5-Diethyl-1 -[2-(tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)ethyl]-l H-pyrazo 1—4—y 1} oxy)-5-fluorbenzamid
Uhličitan česný (269 mg, 0,82 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku 3-methyl-3-pyrazolin-5-onu (74 mg, 0,75 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se k ní přidá arylfluorid z preparativního postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpuštěný v dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (7 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (12 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (3,5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se neočekávaná sloučenina uvedená v nadpisu (108 mg) ve formě oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,12 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 406.
Mikroanalýza: nalezeno C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97.
C2iH28FN304.0,08CH2C12.0,32H20 vypočteno: C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05 %.
Preparativní postup 65
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-l H-pyrazo 1-4-y l}oxy )-5-(1 Hpyrazol-l-yl)benzonitril
-202CZ 305099 B6
Uhličitan česný (269 mg, 0,82 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu (51 mg, 0,75 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se kní arylfluorid z preparativního postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) rozpuštěný v suchém dimethylsulfoxidu (1 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (7 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (10 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (3 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (55 mg).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 436, [MNa4] 458.
HRMS: [MH4] nalezeno 436,2352. C24H30N5O3 vypočteno: 436,2343 [MNa4] nalezeno 458,2168. C24H29N5O3Na vypočteno: 458,2162.
Preparativní postup 66 až 68
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 65, za použití odpovídajících heterocyklických sloučenin jako výchozích látek.
-203 CZ 305099 B6
Prep.č. (výchozí z prep. č.) R Analytická data
66 (63) rr° XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,13 (m, 6H) , 1,63 (m, 6H) , 2,44 (q, 2H) , 2,60 (q, 2H) , 3,46 (τη, 1H) , 3,67 (τη, 1H) , 3,79 (τη, 1H) , 4,08 (τη, 1H) , 4.20 (t, 2H), 4,53 (s, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 463, [MNa+] 485. HRMS: [MH+] nalezeno 463,2353. C26H3iN4O4 vypočteno: 463,2340 [MNa+] nalezeno 485,2166. C26H30N4O4Na vypočteno: 485,2159.
67 (63) SrS. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,10 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 464, [MNa+] 486. # HRMS: [MH+] nalezeno 464,2297. C25H30N5O4 vypočteno: 464,2293 [MNa+] nalezeno 486,2113. C25H29N504Na vypočteno: 486,2112.
681 (63) A- ó^\ XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1,08 (m, 6H) , 1,48 (m, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,76 (S, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH+] 480, [MNa+] 502.
-204CZ 305099 B6 1 Jako elučního činidla se při přečištění této sloučeniny flash chromatografií na sloupci použije směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5, objemově).
Preparativní postup 69 terc-Butyl-3-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-l-azetidinkarboxylát
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se kní terc-butylester 3-jodazetidin-l-karboxylové kyseliny (234 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití patrony s fritou (5 pm, Whatman PTFE) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, poté 25:75, poté 34:66, poté 50:50, poté 75:25, poté 100:0, objemově) až ethylacetát:methanol (10:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (189 mg) ve formě světle žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,03 až 1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39 až 2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH4] 422, [MNa4] 444.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48.
C23H27N5O3.0,18H2O vypočteno: 65,04; H, 6,49; N, 16,49 %.
-205 CZ 305099 B6
Preparativní postup 70
5-( {3,5-Diethyl-1 -[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-y loxy )propy 1]-1 H-pyrazol^l-y 1} oxy i softalonitril
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 33 mg, 0,82 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku pyrazolu z příkladu 122 (200 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se kní 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (184 mg, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté rozloží vodou (0,2 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (5 ml) a vodu (5 ml). Organická fáze se izoluje za použití patrony s fritou (5 pm, Whatman PTFE) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát:pentan (20:80, poté 25:75, poté 34:66, poté 50:50, poté 75:25, poté 100:0, objemově) až ethylacetát:methanol (10:1, objemově) a poté směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (238 mg) ve formě světle žlutého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,09 (m, 6H), 1,47 až 1,63 (m, 2H), 1,66 až 1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37 až 3,55 (m, 2H), 3,75 až 3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektro): m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
Mikroanalýza: nalezeno C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40.
C23H28N4O3.0,36H2O vypočteno: 66,57; H, 6,98; N, 13,50 %.
Preparativní postup 71
3-[( 1 -Acety 1-3,5-dimethy 1-1 H-pyrazo 1—4—y 1) oxy j fluorbenzonitril
Fenol z preparativního postupu 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-chlor-2,4-pentandion (7,10 g, 72,7 mmol) a uhličitan česný (23,6 g, 72,9 mmol) se v acetonu (100 ml) pod atmosférou dusíku
-206CZ 305099 B6 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se kní přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a k methanolickému roztoku se přidá hydrazin (5,3 ml, 109 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se při 0 °C rozpustí v dimethylformamidu (50 ml). K dimethylformamidovému roztoku se pomalu přidá acetylchlorid (5,1 ml, 72,0 mmol) a poté po částech hydrid sodný (60% disperze v oleji, 2,8 g, 72,0 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní nasycený roztok chloridu amonného (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Po 18hodinovém stání se pevná látka, která se vytvoří voleji, odfiltruje. Po promytí diethyletherem (50 ml) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3,50 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 111 °C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, IH), 6,91 (s, IH), 7,04 (d, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH-] 273.
Mikroanalýza: nalezeno C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09.
C14H12N3O2F vypočteno: C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38 %.
Preparativní postupy 72 až 74
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 71, za použití vhodného fenolu jako výchozí látky.
-207CZ 305099 B6
Prep.č. (výchozí látka z prep. č.) R' Analytická data
72 CN teplota tání 2 04 až 206 °C
(39) 2Η NMR(400 MHz, CDCl3) : δ = 2,06 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,58 (s, 1H) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 281 Mikroanalýza: nalezeno C, 63,30; H, 4,25; N, 19,59. Ci5H12N4O2.0,3 0H2O vypočteno: C, 63,06; H, 4,45; Ν, 19,61 %
731 Me teplota tání 152 až 154 °c
(42) 3Η NMR(400 MHZ, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 270 Mikroanalýza: nalezeno C, 66,67; H, 5,71; N, 15,25. Ci5H15N3O2 vypočteno: C, 66,9; H, 5,61; N, 15,60 %
742 H teplota tání 131 až 133 °C
(na trhu) ΧΗ NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,13 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) LRMS (termosprej): m/z [MH+] 278 Mikroanalýza: nalezeno C, 65,87; H, 5,11; N, 16,33. Ci4Hi3N3O2 vypočteno: C, 65,87; H, 5,13; N, 14,46 %
1 Produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu 5 a pentanu (10:90, objemově) jako elučního činidla.
2 Produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90 až 20:80, objemově) jako elučního činidla.
-208CZ 305099 B6
Preparativní postup 75
3-{ [ l-Acetyl-3-(brommethyl)-5-methyl-l H-pyrazol-4-yl]oxy }-5-fluorbenzonitril
Pyrazol z preparativního postupu 71 (1,00 g, 3,66 mmol) se rozpustí v tetrachlormethanu (20 ml) a vzniklý roztok se odplyní tak, že se 20 minut při teplotě místnosti probublává dusíkem. K roztoku se přidá N-bromsukcinimid (973 mg, 5,49 mmol) a poté 2,2'-azobisisobutyronitril (30 mg). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 95 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě světle žlutého oleje.
’Η-NMR (400 MHz, CDC13): 8=2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [M-BrH ] 272.
Mikroanalýza: nalezeno C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44.
C14H11BrN3O2F.l,05H2O vypočteno: C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32 %.
Preparativní postupy 76 až 78
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 75, za použití odpovídajícího pyrazolu jako výchozí látky.
-209CZ 305099 B6
Prep.č. (výchozí látka prep.č) R Analytická data
76 (72) CN teplota tání 132 až 134 °C 3H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,06 (s, 3H), 2,66 (S, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,63 (s, 1H) Mikroanalýza: nalezeno C, 47,65; H, 3,03; N, 14,79. C15HilBrN4O2.0,93H2O vypočteno: C, 47,92; H, 3,45; N, 14,90 %
771'2 (73) Me teplota tání 107 až 109 °C. 3H NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,95 (a, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (s, 1H). Mikroanalýza: nalezeno C, 50,34; H, 3,89; N, 11,58 % C15H14BrN302.0,40H20 vypočteno: C, 50,69; H, 4,20; N, 11,82%
781'3 (74) H teplota tání 120 až 124 °C XH NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 2,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 1H) Mikroanalýza: nalezeno C, 49,01; H, 3,47; N, 12,14. Ci4H12BrN3O2.0,50H2O vypočteno: C, 49,00; H, 3,82; N, 12,24 %
1K reakční směsí se přidá další alikvot 2,2'-azobisisobutyronitrilu (30 ml). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.
2 Produkt se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetátu:pentan (0:100, poté 2:98, poté 5:95, poté 10:90, poté 15:85, poté 30:70, objemově) jako elučního činidla.
ío 3 Produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu (10:90 až 20:80, objemově) jako elučního činidla.
-210CZ 305099 B6
Preparativní postup 79 3-Kyanobenzamid
0,88 Roztok amoniaku (30 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 3-kyanobenzoylchloridu (10 g, 60,3 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 20 minut míchá a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (50 ml) a poté diethyletherem (50 ml), azeotropicky předestiluje s toluenem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9 g) ve formě bílé pevné látky.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8=7,62 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).
Preparativní postup 80
3-(Aminomethyl)benzamid
Nitril z preparativního postupu 79 (6,4 g, 43,8 mmol) se suspenduje v kyselině octové (60 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá 10% palladium na uhlíku (100 mg). Reakční směs 18 hodin míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku 412,2 kPa. V reakční směsi je nadále přítomna výchozí látka, takže se k ní přidá další alikvot 10% palladia na uhlíku (500 mg) a postup se zopakuje. Reakční směs se za použití kyseliny octové jako promývajícího činidla přefiltruje přes Arbocel. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s toluenem a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0 až 90:10:1, poté 85:15:1,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,3 g) ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8=3,8š (s, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H).
-211 CZ 305099 B6
Preparativní postup 81
2-Chlor-l ,3-dicyklopropyl-l ,3-propandion
Trimethylsilylchlorid (16,6 ml, 130 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidá k roztoku terc-butylamoniumbromidu (0,70 g, 2,17 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přikape l,3-dicyklopropylpropan-l,3-dion (viz WO 98/155438) (6,62 g, 43,5 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a poté dimethylsulfoxid (9,25 ml, 130 mmol). Reakční směs se během 4 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (75 Ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (3x 35 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi pentanu a di-ethyletheru (95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,76 g) ve formě oleje, která je směsi enol- a keto-formy v poměru 80:20.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0,8H), 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0,8H).
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,59; H, 5,89.
C9H„C02.0,02CH2C12 vypočteno: C, 57,92; H, 5,94.
Preparativní postup 82
5-[2-Cyklopropyl-l-(cyklopropylkarbonyl)-2-oxoethoxy]isoftalonitril
Uhličitan česný (1,97 g, 6,06 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě zpětného toku přidá k míchanému roztoku fenolu z preparativního postupu 39 (0,865 g, 6,00 mmol) v acetonu (24 ml). Ktéto směsi se po 5minutovém míchání přidá diketon z preparativního postupu 81 (1,12 g, 6,00 mmol) v acetonu (6 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá, poté ochladí a zředí vodou (25 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vodná fáze se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu pentan : ethylacetát (95:5 až 90:10, poté 80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,03 g) ve formě bílé pevné látky, která se vyskytuje ve formě enol-tautomeru o teplotě tání 135 až 137 °C.
-212CZ 305099 B6 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H] 293.
Mikroanalýza: nalezeno C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35.
Ci7Hi4N2O3 vypočteno: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52 %.
Preparativní postup 83
3-Oxobutanová kyselina
Hydroxid sodný (37,9 g, 0,947 mol) se rozpustí ve vodě (770 ml) a při teplotě místnosti během 20 minut přidá k roztoku methylesterů 3-oxobutanové kyseliny (100 g, 0,861 mol). Reakční směs se 18 hodin míchá, poté rozloží síranem sodným (700 g) a za chlazení ledem pomalu okyselí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (21,5 ml) ve vodě (250 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (6x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (58,2 g) ve formě světle žlutého oleje, který je směsi keto- a enol-tautomerů.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, lH-enol).
Preparativní postup 84
1-Cyklopropyl-1,3-butandion
H3CT χ-ν
Suspenze hořčíkových hoblin (3,04 g, 125 mmol) v methanolu (145 ml) se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za chlazení ledem se k ní přikape //-ketokyselina z preparativního postupu 83 (25,5 g, 250 mmol) rozpuštěná v methanolu (25 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hořečnatá sůl kyseliny. Mezitím se cyklopropankarboxylová kyselina (9,91 ml, 125 mmol) rozpustí v dimethylformamidu (200 ml). K. získanému roztoku se po částech pod atmosférou dusíku při 0 °C přidá karbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá a při 0 °C se k ní přidá dříve připravená hořečnatá sůl v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se 92 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (85 ml) a zředí vodou. Získaná směs se extrahuje diethyletherem (6x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (3x 200 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (100:0 až 90:10, poté
-213CZ 305099 B6
80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,39 g) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC1,): δ=0,83 až 0,95 (m, 2H), 1,06 až 1,10 (m, 2H), 1,54 až 1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa+] 149.
Preparativní postup 85
2-Chlor-l-cyklopropyl-l,3-butandion
Trimethylsilylchlorid (18,9 ml, 174 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku terc-butylamoniumbromidu (932 mg, 2,89 mmol) v suchém acetonitrilu (50 ml). Výsledná směs se ochladí na 0 °C, načež se k ní přidá diketon z preparativního postupu 84 (7,3 g, 57,9 mmol) v acetonitrilu (36 ml) a poté přikape suchý dimethylsulfoxid (12,3 ml, 174 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C, zředí vodou (500 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x200 ml a 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a diethyletheru (100:0 až 95:5, poté 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,76 g) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=0,99 až 1,08 (m, 2H), 1,15 až 1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38 až 2,46 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H+] 159.
Preparativní postup 86
3-[l-(Cyklopropylkarbonyl)-2-oxopropoxy]-5-methylbenzonitril
Uhličitan česný (2,45 g, 8,30 mmol) a fenol z preparativního postupu 42 (1 g, 7,50 mmol) se pod atmosférou dusíku při 60 °C přidají k míchanému roztoku diketonu z preparativního postupu 85 (1,3 g, 8,30 mmol) v acetonu (44 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, ochladí, rozloží vodou a za sníženého tlaku se z ní odstraní aceton. Vodná fáze se okyselí 1M vodnou kyselinou chloro-214CZ 305099 B6 vodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (85:15, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,03 g) ve formě světle červené pevné látky.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej) m/z [M-H] 256.
Preparativní postup 87
4-(3,5-Difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol
p-Toluensulfonová kyselina (360 mg, 1,89 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k roztoku alkoholu z příkladu 38 (5,6 g, 18,9 mmol) a dihydropyranu (8,62 ml, 94,5 mmol) v dichlormethanu (75 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, zředí diethyletherem (100 ml) a promyje směsným vodným roztokem (voda (60 ml), vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml)). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2x 60 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,31 g) ve formě oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,09 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,39 (m, 3H).
LRMS (termosprej): m/z [MH*] 381.
Mikroanalýza: nalezeno C, 62,16; H, 6,92; N, 7,16.
C2oH26N203.0,09CH2Cl2 vypočteno: C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22 %.
-215CZ 305099 B6
Preparativní postup 88
4—[3,5-Di( 1 H-pyrazol- l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]lH-pyrazol
Preparativní postup 89
3,5-Diethy l-4-[3-fluor-5-( 1 H-pyrazol-1 -y l)fenoxy]-1 -[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethy 1]—1 H-pyrazol
Uhličitan česný (538 mg, 1,65 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k roztoku pyrazolu (102 mg, 1,50 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (2 ml). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní aiyldifluorid z preparativního postupu 87 (570 mg, 1,50 mmol) rozpuštěný v suchém dimethylsulfoxidu (2 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (20 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x 20 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ve směsi stále zůstává přítomno určité množství výchozí látky. Zbytek se tedy rozpustí v dimethylsulfoxidu (12 ml) a k tomuto roztoku se přidá pyrazol (510 mg, 7,50 mmol) a poté uhličitan česný (2,5 g, 7,66 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou (6 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (20 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu dichlormethammethanol (100:0 až 96:4, objemově) jako elučního činidla. Tak se získají dvě frakce. První frakce představuje jediný produkt (nejméně polární) a druhá frakce obsahuje směs dvou produktů. Druhá frakce se znovu přečistí za použi-216CZ 305099 B6 tí směsi dichlormethanu a acetonitrilu (93:7 až 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se nej polárnější produkt.
Nejméně polární produkt - preparativní postup 88 (254 mg) 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,18 (t, 2H), 4,50 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH j 477, [MNa+] 499.
HRMS: [MH+] nalezeno 477,2612. C26H33N6O3 vypočteno: 477,2609.
Nejpolámější produkt - preparativní postup 89 (37,7 mg) 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,43 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, IH), 6,42 (s, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, IH), 7,82 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 429.
Preparativní postup 90
3-( {3,5-Diethyl-1 -[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-y loxy)ethy 1]-1 H-py razo 1-4-y 1} oxy)-5methoxybenzonitril
Methoxid sodný (25 % (hmotnost/objem) v methanolu, 230 μΐ, 1,00 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k roztoku arylfluoridu z preparativního postupu 63 (387 mg, 1,00 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, zředí vodou (10 ml) a vodná směs se extrahuje diethyletherem (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,09 (m, 6H), 1,49 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, IH), 3,66 (m, IH), 3,77 (m+s, 4H), 4,07 (m, IH), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, IH), 6,66 (s, IH), 6,69 (s, IH), 6,77 (s, IH).
LRMS (termosprej): m/z [MH ] 400.
Mikroanalýza: nalezeno C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42.
-217CZ 305099 B6
Preparativní postup 91
3-( 1 -Acetyl-3-methy l-2-oxobutoxy)-5-methylbenzonitril o Q
ch3
CN
Uhličitan česný (1,50 g, 4,61 mmol) a fenol z preparativního postupu 42 (609 mg, 4,61 mmol) se pod atmosférou dusíku při 50 °C přidají k míchanému roztoku diketonu z preparativního postupu 23 (750 mg, 4,61 mmol) v acetonu (23 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá, ochladí a rozloží vodou (10 ml). Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (4x 25 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (544 mg).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,10 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4 ] 277.
Preparativní postup 92 [4-(3,5-Dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]octová kyselina
OH
H3C
Pyrazol z příkladu 208 (400 mg, 1,41 mmol) se 14 hodin míchá při 110 °C v koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ÍM vodné kyselině chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a promyje ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400 mg) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 156 až 158 °C.
-218CZ 305099 B6 ’Η-NMR (400 MHz, CD3OD): 8=2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH] 303.
Mikroanalýza: nalezeno C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46.
Ci2HioCl2N203 vypočteno: C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30 %.
ío Preparativní postup 93
3-( {3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1 H-pyrazo yl} oxy)-5(methylsulfanyl)benzonitril
Thiomethoxid sodný (180 mg, 2 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku arylsulfidu z preparativního postupu 63 (774 mg, 2,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá, poté 18 hodin zahřívá na 100 °C a přidá se k ní druhá dávka thiomethoxidu sodného (90 mg, 1 mmol). Reakční směs se dalších 5 hodin zahřívá na 100 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97:3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nad25 pisu (700 mg) ve formě oleje.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,14 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (APCI+): m/z [MH] 416.
-219CZ 305099 B6
Preparativní postup 94
3-({3,5-Diethyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)-5-[2(dimethylamino)ethoxy ] benzonitri 1
K míchanému roztoku Ν,Ν-dimethylethanolaminu (83 μΐ, 0,83 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá hydrid sodný (36 mg 60% hmotn. disperze v oleji, 0,90 mmol). Ke vzniklé směsi se po 10 minutách přidá roztok arylfluoridu z preparativního postupu 63 (291 mg, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zředí 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (12 ml) a extrahuje diethyletherem (2x 7 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 99:1 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (180 mg) ve formě oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MPf] 457.
HRMS: [Mď] 457,2810. C27H37N4O4 vypočteno: 457,2810.
Preparativní postupy 95 až 97
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 94 za použití odpovídajícího alkoholu jako výchozí látky.
-220CZ 305099 B6
Prep.č. (výchozí látka prep.č.) R Analytická data
95 CH2CH2NHMe ’Ή NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,09
(63) (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [MH+] 443 HRMS: [MH+] 443,2654. C24H35N404 vypočteno: 443,2653
96 CH2CONH2 ΧΗ NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,11
(63) (m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,54 (br s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,85(s, 2H). LRMS (elektrosprej): m/z 465 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C23H31N4O5 vypočteno: 443,2289
97 ch2ch2och3 ’Ή NMR(400 MHz, CDC13) : δ = 1,10
(63) (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (S, 1H) LRMS (elektrosprej): m/z 466 (MH+) HRMS: [MH+] 443,2282. C24H34N3O5 vypočteno: 443,2289
-221 CZ 305099 B6
Preparativní postup 98
5-Methyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazoM-ol
K míchanému roztoku l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluonnethyl)-l H-pyrazol-4-olu (600 mg, 2,86 mmol; Kenkyu Hokoku Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51,139—49) v dichlormethanu (10 ml) a ethylacetátu (4 ml) se přidá p-toluensulfonová kyselina (27 mg, 0,14 mmol) a poté 3,4-dihydro-2H-pyran (340 μΐ, 3,7 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (60:40, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (560 mg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (br s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H] 293.
Preparativní postup 99
3-Fluor-5-{[5-methyl-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-3-(trifluormethyl)-lHpyrazo M-yl]oxy} benzonitril
K míchanému roztoku pyrazolu (214 mg, 0,73 mmol) z preparativního postupu 98 v dimethylformamidu (0,7 ml) se přidá 3,5-difluorbenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) a uhličitan draselný (304 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se 7 hodin zahřívá na 90 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný roztok chloridu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (80:20, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (267 mg) ve formě bezbarvého oleje.
-222CZ 305099 B6 'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H4] 412.
Preparativní postup 100
3-Kyano-5-[(3,5-diethy 1-1 - {2-[(2-methoxyethoxy)methoxy] ethyl} -1 H-pyrazol-4-y l)oxy] benzamid
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 261 (193 mg, 0,49 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní druhá dávka 2M roztoku hydroxidu sodného (8,7 μΐ, 0,49 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65 °C a přidá se k ní 6M vodný roztok hydroxidu sodného (100 μΐ). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 65 °C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, zředí vodou (75 ml), za použití 2M vodné kyseliny chlorovodíkové zneutralizuje na pH 7 a extrahuje dichlormethanem (2x 25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (100:0, 98:2, 96,5:3,5, a poté 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfi): 5=1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Preparativní postup 101
5-[( l-Acetyl-3,5-diethyl-l H-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 122 (3,0 g, 11,3 mmol) v dimethylformamidu (45 ml) se při 0 °C po částech přidá acetylchlorid (1,2 ml, 17,0 mmol) a poté hydrid sodný (678 mg 60% hmot. disperze v oleji, 17,0 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 40 minut míchá
-223 CZ 305099 B6 při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (4 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku na oranžový zbytek. Tento zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (75 ml), poté vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (100:0, 99:1, poté 98:2, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,67 g) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,15 (t, 3H), 1,19 (t,3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 331 [M+Na+].
Preparativní postup 102
5-{ [ l-Acetyl-3-( l-bromethyl)-5-ethyl-l H-pyrazoM-yl)oxy} isoftalonitril
Roztok pyrazolu z preparativního postupu 101 (881 mg, 2,86 mmol) v tetrachlormethanu (12 ml) se odplyní tak, že se jím 20 minut vede proud dusíku, načež se k němu přidá N-bromsukcinimid (763 mg, 4,28 mmol) a poté A1BN (30 mg). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 85 °C, ochladí na tepotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi pentanu a ethylacetátu (gradient od 100:0 do 67:33, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (348 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,10 (t, 3H), 2,00 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 283 [MlT].
-224CZ 305099 B6
Preparativní postup 103
5-({5-Ethyl-3-(l-hydroxyethyl)-l-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazol-4yl} oxy)isoftalonitril
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 263 (197 mg, 0,70 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při 0 °C přidá 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (105 μΐ, 0,70 mmol) a poté hydrid sodný (31 mg, 0,77 mmol). Po 15 minutách se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (0,5 ml) a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 95:5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (84 mg) ve formě bílé pěny, která během stání přejde olej.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ=1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 411 [MH*].
Preparativní postup 104
3-Kyano-5-[(3,5-diethy 1-1 -{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy] ethyl} -1 H-pyrazol-4-yl)oxy]N'-hydroxybenzenkarboximidamid
K míchanému roztoku pyrazolu z příkladu 261 (1,5 g, 3,76 mmol) v ethanolu (7,5 ml) se přidá roztok uhličitanu sodného (200 mg, 1,88 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (262 mg, 3,76 mmol) ve vodě (7,5 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chro-225 CZ 305099 B6 matografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 96:4, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,13 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2), 4,61 (s, 2H), 4,77 (br s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z 432 [MH“].
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01.
C2iH26N4O4.0,4H2O vypočteno: C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96 %.
Preparativní postup 105
3—[(3,5-Diethy 1-1 - {2-[(2-methoxyethoxy)methoxy] ethyl} -1 H-pyrazo 1-4-y l)oxy]-5-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]benzonitril
K míchanému roztoku amidoximu z preparativního postupu 104 (300 mg, 0,70 mmol) v pyridinu (3 ml) se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (118 μΐ, 0,83 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, 18 hodin zahřívá na 110 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a dichlormethan (6 ml). Organická fáze se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (gradient od 100:0 do 90:10, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (259 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). LRMS (APCI): m/z 532 (MH+)
-226CZ 305099 B6
Preparativní postupy 106 až 107
Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci
se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 105, za použití vhodného chloridu kyseliny jako acylačního činidla namísto anhydridu trifluoroctové kyseliny.
Prep.č. R Analytická data
106 Me TH NMR(400 MHz, CDCl3) : δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,55 (q, 2H) , 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,27(s, IH), 7,82 (S, IH), 8,00 (S, IH) LRMS (elektrosprej): m/z 478 [M + Na+] Mikroanalýza: nalezeno C, 59,91; H, 6,27; N, 15,38. C23H29N5O5 + 0,3H2O vypočteno: C, 59,94; H, 6,475; N, 15,19 %
107 Et XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1,14 (m, 6H) , 1,44 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,20 (q, 2H) , 4,48 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,84 (s, IH), 8,01 (s, IH) LRMS (elektrosprej): m/z 492 (M + Na+)
-227CZ 305099 B6
108 ipr XH NMR(400 MHz, CDCI3) : δ = 1,11 (m, 6H) , 1,49 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,30 (sept, 1H) , 3,39 (S, 3H) , 3,54 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,22 (τη, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) LRMS (elektrosprej): m/z 506 (M + Na+) Mikroanalýza: nalezeno C, 61,87; H, 6,76; N, 14,62. C25H33N5O5 vypočteno: C, 62,10; H, 6,88; N, 14,48 %
Preparativní postup 109
Ethyl-5-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}nikotinát
ίο K míchanému roztoku ethyl-5-kyanonikotinátu (3,0 g, 17,0 mmol; Annalen Der Chemie, 1959, 621, 106-136) vethanolu (200 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,4 ml) a poté 5% palladium na uhlíku (300 mg). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (343,5 kPa) a poté přefiltruje přes Arbocel®. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 amoniaku (gradient od 95:5:0,5, do 85:5:1,5, objemově) ve formě žluté olejovité pevné látky. Tato látka (2,1 g, 11,7 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (22 ml). Přidá se triethylamin (1,8 ml, 13,0 mmol) a poté diterc-butyldikarbonát (2,84 g, 13 mmol). Po 48 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje vodou (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 100:0:0 do 95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,0 g) ve formě žlutého oleje.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (s,
1H).
LRMS (APCI): m/z 279 (M-H+)
-228CZ 305099 B6
Preparativní postup 110
5-{ [(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}mkotinová kyselina
K míchanému roztoku esteru z preparativního postupu 109 (2,00 g, 7,10 mmol) v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (15 ml, 15 mmol) se přidá methanol (15 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Vodný roztok se promyje diethyletherem (2x 25 ml), ochladí na 0 °C a přídavkem 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) zneutralizuje na pH 7. Vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (1,5 g).
'H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 8=1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 251 (M-H )
Preparativní postup 111
5-(Aminomethyl)nikotinamid
K míchanému roztoku kyseliny z preparativního postupu 110 (770 mg, 3,10 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se přidá karbonyldiimidazol (600 mg, 3,70 mmol) a po 10 minutách 0,880 amoniak (1 ml). Po 1 hodině se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (gradient od 95:5:0,5 do 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se boc-chráněný meziprodukt. K míchanému roztoku této látky v dichlormethanu (20 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (6 ml). Po 18 hodinách se přidá další dávka trifluoroctové kyseliny (6 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (100:0:0, poté 90:10:1, poté 80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (650 mg) ve formě žlutého oleje.
‘H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 8=4,11 (s, 2H), 7,5 (br s), 7,59 (br s), 8,14 (br s), 8,31 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 152 (MH+)
HRMS: [MH ] 152,0819. C7Hi0N3O vypočteno: 152,0818
-229CZ 305099 B6
Preparativní postup 112
Ethyl-2-{ [(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl} isonikotinát
K míchanému roztoku ethyl-2-kyanoisonikotinátu (2,00 g, 110 mmol, J. Med. Chem., 1976, 19, 483) v ethanolu (20 ml) se přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) a poté 5% palladium na uhlíku (200 mg). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (412,2 kPa) a poté přefiltruje přes Arboce. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší azeotropickou destilací s toluenem za sníženého tlaku. K míchanému roztoku zbytku (3,00 g) v dichlormethanu (22 ml) se přidá triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) a poté diterc-butyldikarbonát (2,62 g, 12,0 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (50 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou olejovitou pevnou látku. Směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (98:2:0,2, poté 97:3:0,3, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,20 g) ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCfe): δ=1,38 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 281 (MH4)
Preparativní postup 113
2-{ [(terc-Butoxykarbonyl)amino] methyl} isonikotinová kyselina
O.
OH
K míchanému roztoku esteru z preparativního postupu 112 (1,50 g, 5,35 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 1M vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na 0 °C, zneutralizuje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,880 amoniaku (80:20:1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g) ve formě žluté pěny.
-230CZ 305099 B6 ’Η-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,43 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 251 (M-H+)
HRMS: [MH] 253,1179. C12H17N2O4 vypočteno: 253,1183
Preparativní postup 114 terc-Butyl-[4-(aminokarbonyl)-2-pyridinyl]methylkarbamát
K míchanému roztoku kyseliny z preparativního postupu 113 (1,3 g, 5,20 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1-hydroxybenzotriazol (950 mg, 6,20 mmol), poté hydrochloridová sůl l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,20 g, 6,20 mmol) a po 1 hodině 0,880 amoniak (5 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší azeotropickou destilací s toluenem za sníženého tlaku. Získá se žlutá polotuhá pevná látka. Tato směs obsahující surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku (95:5:0,5, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g) ve formě čirého oleje, který během stání vykrystaluje. Tato látka se dále přečistí triturací s diethyletherem (10 ml). Tak se získá vzorek požadovaného produktu (1,0 g) ve formě bílého prášku.
Ή-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 5=1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (br s, 2H), 8,21 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 250 (M-H)
Mikroanalýza: nalezeno C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. Ci2Hi7N3O3 vypočteno: C, 57,36; H, 6,82; N, 16,72 %.
Preparativní postup 115
2-(Aminomethyl)isonikotinamid
NHa
K míchanému roztoku pyridinu z preparativního postupu 114 (1,00 g, 3,98 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (15 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při
-231 CZ 305099 B6 teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí ionexovou chromatografií na Dowex 50-X8-200 za použití vody a poté směsi 0,880 amoniaku, methanolu a vody (5:5:90, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (265 mg) ve formě bílé pevné látky.
H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8=2,1 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,59 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z 152 (MH+)
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. Derivát pyrazolu obecného vzorce I kde
R1 představuje H, C]-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována halogenem nebo skupinou -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10Rn, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2R10 nebo R10,
R2 představuje H, C]-C6 alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Cx-C6 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -so2nr5r5, -NR5SO2R5, R8 nebo R9;
nebo
R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený C3-C4 alkylen, který je popřípadě substituován oxoskupinou, přičemž jedna methylenová skupina v tomto C3-C4 alkylenu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku, a tento atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10;
R3 představuje H nebo Cj-C6 alkylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupi- představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, C]-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou, skupinou _CONR5R5, -OR13, -SOXR6, -O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, -O-(Ci-C6 alkylen)-NR5R5 nebo -O-(Ci-C6 alkylen)-OR6; nebo naftylskupinu;
při každém svém výskytu představuje nezávisle buď H, Cx-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, nebo v případě, že jsou dvě skupiny R5 připojeny ke stejnému dusíkové-232CZ 305099 B6 mu atomu, tyto dvě skupiny, brané dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl-, nebo morfolinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, homopiperidinyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl- a morfolinylskupina je popřípadě substituována C,-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R6 při každém svém výskytu nezávisle představuje buď H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R7 představuje Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu;
R8 představuje pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 až 4 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo 1 heteroatom síry, nebo (iii) 1 nebo 2 heteroatomy kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována halogenem, oxoskupinou, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, C]-C6 alkylskupinou, fluor(C]-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou;
R9 představuje čtyř- až sedmičlennou nasycenou nebo zčásti nenasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje (i) 1 nebo 2 heteroatomy dusíku, nebo (ii) 1 heteroatom dusíku a 1 heteroatom kyslíku nebo síry, nebo (iii) 1 heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN;
1Π 2 0 1¾
R představuje H, skupinu R , R , R , Cj-Cé alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina a C3-C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována skupinou-OR ,-OR ,R,R,R nebo-COR ;
R11 představuje H, Ci-C6 alkylskupinu nebo C3-C7 cykloalkylskupinu, přičemž tato Ci-C6 alkylskupina a C3—C7 cykloalkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 nebo R9;
R12 představuje Ci-C6 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5;
R13 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Cj-C6 alkylen)-NR5R5, C]-C6 alkylskupinou, halogen(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou; a x představuje číslo 0, 1 nebo 2;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
2. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde symbol R1, brán odděleně, představuje H, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu nebo -OR7, přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, -OR1 , -NR10Rn, -NR5COR10 nebo R10, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde symboly R5, R7, R10 a Rn mají výše uvedený význam.
3. Derivát pyrazolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde symbol R2, brán odděleně, představuje H, Q-Q alkylskupinu, C3-C6 alkenylskupinu nebo R9, přičemž Ci~C6 alkylskupina je popřípadě substituována -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 nebo R9 nebo jeho
-233 CZ 305099 B6 farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde symboly R5, R(„ R«, R.9 a R7 mají výše uvedený význam.
4. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2, brány dohromady, představují nerozvětvený propylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, nebo nerozvětvený butylen, v němž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem dusíku, přičemž propylen a butylen je popřípadě substituován oxoskupinou a atom dusíku je popřípadě substituován skupinou R10, která má výše uvedený význam; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
5. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík nebo Cj-Cé alkylskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
6. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou R8, halogenem, skupinou -CN, Ci-Có alkylskupinou, Ci-Có halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, Ci-Cé alkoxyskupinou, skupinou -CONR5R5, OR12 13, SOXR6, O-(Ci-C6 alkylen)-CONR5R5, O-ýCi-Cí alkylen)-NR5R5, nebo O-ýCi-Cé alkylen)-OR6; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde symbol R5, R<, a R13 mají výše uvedený význam.
7. Derivát pyrazolu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou R8, která má výše uvedený význam, halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkylskupinou, C)-C6 halogenalkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou nebo Ci-C6 alkoxyskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
8. Derivát pyrazolu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN nebo Ci-Cg alkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
9. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R8 představuje pyrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, izothiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, furyl-, thienyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- nebo pyrazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, fluor(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde symbol R5 má výše uvedený význam.
10. Derivát pyrazolu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl- 1,3,4-oxadiazolyl- pyridyl, pyrazinyl-nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-Ce alkylen)-NR5R5, C!-C6 alkylskupinou, fluor(Ci-C6)alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
11. Derivát pyrazolu podle nároku 10 obecného vzorce I, kde R8 představuje imidazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, pyridyl, pyrazinyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5 nebo CjC6 alkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
12. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, tetrahydropyrolyl-, piperidinyl-, azepinyl- oxetanyl-, tetrahydrofuryltetrahydropyranyl-, oxepinyl-, morfolinyl- piperazinyl- nebo diazepinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou,
-234CZ 305099 B6 skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
13. Derivát pyrazolu podle nároku 12 obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinyl-, piperidinyl-, tetrahydrofuryl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována oxoskupinou, Ci-C6 alkylskupinou, C3-C7 cykloalkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována halogenem, skupinou -OR5, NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 nebo -CN, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
14. Derivát pyrazolu podle nároku 13 obecného vzorce I, kde R9 představuje azetidinylpiperidinyl-, tetrahydrofuiyl-, piperazinyl- nebo morfolinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C6 alkylskupinou, skupinou -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CiC6 alkylen)-OR5 nebo -COR5, a na atomu uhlíku, který nesousedí s heteroatomem, je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo NR5COR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
15. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu nebo skupinu -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5, -OR13, R8, R9, R13 nebo -COR13, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5, R8, R9 a R]3 mají výše uvedený význam.
16. Derivát pyrazolu podle nároku 15 obecného vzorce I, kde R10 představuje H, skupinu R8, R9, R13, Ci-C6 alkylskupinu nebo skupinu -(Ci-C6 alkyl)-(C3-C7 cykloalkyl), přičemž C]-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo R13, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde Rg, R9, R5 a Ri3 mají výše uvedený význam.
17. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo Ci-C6 alkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 nebo R9, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5, R8 a R9 mají výše uvedený význam.
18. Derivát pyrazolu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde R11 představuje H nebo Cj-Cé alkylskupinu, přičemž Ci-C6 alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -OR5 nebo -NR5COR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
19. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R12 představuje Ci-C4 alkylskupinu, která je substituována skupinou R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 nebo -NR5R5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5, Rg a R9 mají výše uvedený význam.
20. Derivát pyrazolu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde R12 představuje C]-C4 alkylskupinu, která je substituována skupinou R9, -OR5, -NR5COR5 nebo -NR5R5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 a R9 mají výše uvedený význam.
21. Derivát pyrazolu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alkylen)-NR5R5, Ci-C6 alkylskupinou, halogen(C]—C6)alkylskupinou nebo C3—C7 cykloalkylskupinou, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
-235 CZ 305099 B6
22. Derivát pyrazolu podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R13 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem, skupinou -CN, -CONR5R5, -SO2NR5R5, nebo -OR5, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, kde R5 má výše uvedený význam.
23. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3,5_dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l H-pyrazol;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetonitril;
5- {[4—(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -yl] methyl}-1 H-pyrazol-3-ol;
6- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazo 1-1 -yl] methyl} -2-methyl-4(3 //)-pyrimidinon;
2-amino-6-{[4-(3,5-dichIorfenoxy)-3,5-diethyl-l /y-pyrazol-l-yl]methyl}-4(3//)-pyrimidinon;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]-ŤV-hydroxyethanimidamid;
methyl-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetát;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetamid;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetohydrazid;
5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4-oxadiazol-2(3/7)-on;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
3- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}-l,2,4-oxadiazol-5-ol; 5-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]methyl}-l,3,4-oxadiazol-2-amin; A-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-1-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid; N-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyridinkarboxamid; V-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-pyrazinkarboxamid;
3- { [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l /V-pyrazol-4-yl]oxy} benzonitril;
4- {[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-3,5-dimethylbenzonitril;
3-chlor-4-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)_l//-pyrazol-4-yljoxy} benzonitril;
5- {[3,5—diethyl— 1—(2—hydroxyethyl)— \H— pyrazol—4—yl]oxy}— 2—fluorbenzonitril;
2-[4-(4-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2-chlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,6-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,3-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,4-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[3,5-d iethy l-4-(2-fl uorfenoxy)-1 //-pyrazol-1 -y 1] ethanol;
2-[3,5-diethyl-4-(3-fluorfenoxy}-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3,5-dimethylfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[3,5-diethyl-4-(4-fluor-3-methylfenoxy)-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
-236 CZ 305099 B6
2-[4-(2,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[4-(2,6-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -y 1] ethan ol;
2-[4-(2,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
2- [4-(3,5-difluorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 -(2-methoxyethy 1)-1 //-pyrazol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(methoxymethyl)-l//-pyrazol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 -methyl-1 //-pyrazol;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol;
4- {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -y 1] ethyl} morfol in;
(V-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-A-(2-methoxyethyl)amin;
1- (1-{2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-4-piperidinyl)ethanon;
N- {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -yl] ethy 1} -N, /V-di methy lamin;
íV-[2-({2-[4-(3,5-diclilorfenoxy)-3,5-dietliyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}amino)ethyl]acetamid;
N— {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -yl] ethy 1} -/V-methylamin;
N- {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy )-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -y 1] ethyl} -/V-(tetrahydro-2-fiirany 1methyl)amin;
3- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -yl] methy 1} morfolin;
1 -(3-azetidinyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy )-3,5—diethyl—1 //-pyrazol;
7-(3,5-dichlorfenoxy)-6-ethyl-2,3-dihydropyrazolo[5, !-/>][ l,3]oxazol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-dimethyl-l//-pyrazol;
1 -[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -yl]-2-propanol;
2- {2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethoxy}ethanamin;
4- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methy 1-1 //-pyrazol-5-y 1] methyl} morfolin;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-5-[(2-methyl-l//-imidazol-l-yl)methyl]-l//-pyrazol;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methoxy-l//-pyrazol-l-yl]ethanol;
1 -{[4—(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l //-pyrazol-5-yl]methyl}-1 H-l ,2,4-triazol;
3- [(3,5-diethyl-l/7-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-]//-pyrazoM-yl]oxy} benzonitril;
2-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]acetamid;
Ethy l-[4-(3-kyanofenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol-1 -y 1] acetát;
1 -ally 1-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-1 //-pyrazol;
(V-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-jV-(4-methoxybenzyl)amin;
7V-(cyklopropylmethyl)[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methanamin;
[4—(3,5-dichlorfenoxy)-3-methy 1-1 //-pyrazol-5-y 1]-Λζ Λ-dimethy lmethanamin; [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]-jV-methylmethanamm;
1-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}^l-methylpiperazin;
l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-1//-pyrazol-5-yl]methyl}^l-piperidinkarboxamid;
-237CZ 305099 B6
N-{ [4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-2-methoxyethanamin;
1- acetyl-4-{[4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methy 1-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}piperazin;
2V-[2-({ [4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid; H-(l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-4-piperidinyl)acetamid;
1 - {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-1 H-pyrazo 1-5-y 1] methyl} -4-methoxypiperidin;
3-chlor-5-[(3,5-dimethyl-l //-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-([5-(aminomethyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]oxyl-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-{[3-methyl-5-(l-piperazinylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(5- {[(4-kyanobenzy l)amino] methyl} -3-methy 1-1 H-py razo 1-4-y 1 )oxy ] benzon i tri 1;
3-chlor-5-[(3-methy 1-5- {[4-(methy lsulfony 1)-1 -piperaziny l]methy 1}-1 H-pyrazo 1-4-y 1 )oxy] benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[4-(methoxyacetyl)-l-piperazinyl]methyl}-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
methyl-4-{[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-l-piperazinkarboxylát;
4- [( {[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy )-3-methy 1-1 H-pyrazol-5-y 1] methy 1} amino)methyl] benzensulfonamid;
4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(methoxymethyl)-3-methyl-lH-pyrazol;
3- tórc-butyl-4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-methyl-lH-pyrazol;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol;
4- kyano-H- {[4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methy 1-1 H-pyrazol-5-yl] methyl} benzamid;
3-kyano-H-{[4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]methyl}benzamid;
N- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methy 1-1 H-pyrazol-5-y l]methy 1} -JV-(3-pyridiny lmethy l)amin;
3-({5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-3-methyl-lH-pyrazoM-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-kyanobenzyl)(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4y l)oxy]benzonitri 1;
3-chlor-5-({3-methyl-5-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrazol-4-yl}oxy)benzonitril;
2- (4-(3,5-dichlorfenoxy )-3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-lyl)ethanol;
5- [(3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
5- {[ 1 -(2-hydroxyethyl)-3-i sopropy 1-5-methy 1-1 H-pyrazo M-y 1] oxy} isoftalonitril;
3- (3,5-dichlorfenoxy )-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrazin^l(5H)-on;
3-(3,5-dichlorfenoxy )-2-ethy 1-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin;
3- (3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin;
4— [(3—(3,5-dichlorfenoxy )-2-ethyl-6,7-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril;
3-(3,5-dichlorfenoxy)-2-ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin;
-238 CZ 305099 B6 [l-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methanol;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-(l//-pyrazol-l-ylmethyl)-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
V-{[í-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-Y-(4methoxybenzyl)amin;
4-[({[l-(2-aminoetliyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonitril;
2- [5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
N-[2-( {[ l-(2-aminoethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl} amino)ethyljacetamid;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methanamin hydrobromid;
)V-{ [4—(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}-N-(4-fluorbenzyl)amin;
4-[({[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzonittril;
3- chlor-5-[(l,3,5-trimethyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5- {[(4-kyanobenzy l)amino]methyl} -1,3-dimethy 1-1//-py razo 1—4—y 1 )oxy] benzonitril;
3-chlor-5-{ [ 1 -(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-1 //-pyrazol-4-yl]oxy} benzonitril;
3- chlor-5-{ [5- {[(4-kyanobenzy l)amino] methyl} -1 -(2-hydroxy ethy l)-3-methy 1-1 //-pyrazol4— y 1] oxy} benzonitril;
4- [({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l/ř-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
3-{ [3,5-diethyl-1 -(2-hydroxy ethyl)-1 //-pyrazo 1-4-y l]oxy} -5-fluorbenzonitril;
3- {[3,5-diethyl-1 -(2-hydroxy ethyl)-1 //-pyrazo 1-4-y l]oxy} -5-methy lbenzonitril;
5- { [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazo 1-4—yl]oxy} isoftalonitril;
3-chlor-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
5-[(3,5-diethyl-1 //-pyrazo l-4-yl)oxy] isoftalonitril;
3-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
3-chlor-5-[(3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
5-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
3- {[l-(2_aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
5-[(3-cyklopropyl-5-ethyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]isoftalonitril;
5-[(3-terc-butyl-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
5-[(5-ethyl-3-isopropyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
4- (3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-l-(l-methyl-3-azetidinyl)-l//-pyrazol;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l/7-pyrazol-l-yl]ethylamin;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylamin;
-239CZ 305099 B6
Zerc-butyl-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyi-5-(hydroxymethyl)-l//-pyrazol-1-yljethylkarbamát;
Zerc-butyl 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-5-(ethoxymethyl)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[5-(brommethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-1-yljethylkarbamát;
Zerc-butyl-2-[5-(aminomethyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethylkarbamát;
/erc-butyl-2-[5-[(4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//pyrazol-1 -yljethylkarbamát;
Zerc-buty 1—2—[4—(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethy 1-5-( 1 //-pyrazol-1 -y lmethy 1)-1 //-pyrazol-1 ylethylkarbamát;
Zere-butyl-2-[5-({[2-{acetylamino)ethyl]amino}methyl)-4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-l//pyrazol-1 -yljethylkarbamát;
fórc-butyl-2-(4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-l//pyrazol-1 -yljethylkarbamát;
Zerc-buty 1—2—[ 5—{[(4-kyanobenzy l)amino] methyl} -4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-ethyl-1Hpyrazol-1 -yl] ethy lkarbamát;
3-{[5-(brommethyl)-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
3-[(3,5-diethyl-l-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-methoxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}benzonitril;
3-( {5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-l //-pyrazo 1-4-y 1} oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-{[3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
3-( {5-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-3-ethyl-l //-pyrazol-4-yl} oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-[(3-ethyl-5-{2-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-l//-pyrazoM-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
3-({3-ethyl-5-[2-(3-pyridinyloxy)ethyl]-l//-pyrazol-4-yl}oxy)-5-fluorbenzonitril;
3-[(5-{2-[(2-amino-3-pyridinyl)oxy]ethyl}-3-ethyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]-5-fluorbenzonitril;
5-( {5-[2-(benzyloxy)ethyl]-3-ethyl-1 //-pyrazo ΙΧ-yl} oxy)isoftalonitril;
5-{ [3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazolX-yljoxy } isoftalonitril;
3- {[5-(aminomethy 1)-1 -(2-hydroxyethy l)-3-methy 1-1 //-pyrazo 1-4-y 1] oxy} -5-chlorbenzonitril;
5-[( 1 -al lyl-3-Zerc-butyl-5-methy 1-1 //-pyrazo 1-4-y l)oxy] isoftalonitril;
5-{[3-Zerc-butyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
5-{ [ l-(2-aminoethyl)-3-Zerc-butyl-5-methyl-l //-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
3—{[3,5-diethyl-l -(2-hydroxyethyl)-1 //-pyrazol-4-yl]oxy}-5-{ 1 H-\,2,4-triazol-l-yl)benzonitril;
3- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethyl)-1 //-pyrazo IX—y 1] oxy} -5-(4-oxo-l (4//)-pyridiny I )benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(l//-l,2,3-triazol-l-yl)benzonitril;
-240CZ 305099 B6
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(2//-l,2,3-triazol-2-yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(l//-pyrazol-l-yl)benzamid;
3- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 //-pyrazo 1-4-y 1] oxy} -5-(2-oxo-l (2//)-pyr id iny l)benzamid;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(6-oxo-l(6//)-pyridazinyl)benzamid;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol“4-yl]oxy}-5-(2,3-dimethyl-5-oxo-2,5dihydro-1//-pyrazol-1-yl)benzamid;
5-{ [3-cyklopropy 1-5-ethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 //-pyrazo 1-4-y I] oxy} isoftalonitril; 5-{[5-cyklopropyl-3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isofitalonitril; 5-{[5-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-isopropyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril; 5-{[3-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5—d i ethyl— 1 //-pyrazol-1 -y 1] ethylkarbamát;
N— {2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -yl] ethyl} sulfamid; 7V-{2-[4-(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-l-yl]ethyl}-2-methoxyacetamid;
5-{[l-(3-azetidinyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{ [3,5-diethyl-l-(3-hydroxypropyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-[(3,5-diethy 1-1 -methyl-1 //-pyrazol-4-yl)oxy] isoftalonitril;
5- {[3,5-diethy 1-1 -(2-methoxy ethyl)-1 Z/-pyrazol-4-y 1] oxy} isoftalonitril;
5-{[l-(3-ammopropyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril; methyl [4-(3,5dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -y 1] acetát;
2- [4—(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -y 1] acetamid;
5-{[3,5-diethyl-l-(hydroxymethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}isoftalonitril;
3- [({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
4- [({[4-(3-kyano-5-fluorfenoxy)-3-methyl-1//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)methyl]benzamid;
4-[( {[4—<3,5-dikyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
3- [( {[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l Z/-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
4- [( {[4-(3-kyano-5-methylfenoxy}-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
4- [( {[4-(3-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl} amino)methyl]benzamid;
5- [(3,5-dicyklopropy 1-1 //-pyrazol-4-y l)oxy] isoftalonitril;
5-{[3,5-dicyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-dicyklopropyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
3- {[3-cyklopropy 1-1 -(2-hydroxyethyl)-5-methyl-1 //-pyrazo 1-4-y 1 ] oxy} -5-methy lbenzonitril; 3-{[5-cyklopropyl-l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
-241 CZ 305099 B6
3-[3-cyklopropyl-l-(2-amino-ethyl)-5-methyl-lH-pyrazoM-yloxy]-5-methylbenzonitril;
3-[(3-cyklopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
3-{[l-(3-aminopropyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-{2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol^4-yl]oxy}-4-methoxybenzonitril;
2-[3,5-diethy 1-4-( 1-nafty loxy )-l Π-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-[3,5-diethyl^l-(2-naftyloxy)-lH-pyrazol-l-yl]ethanol;
2-{4-[3,5-di(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl}ethanol;
2- {3,5-diethyM-[3-fluor-5-(lH-pyrazol-l-yl)fenoxy]-lH-pyrazol-l-yl}ethanol;
3- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxy ethyl)-1 H-pyrazo 1-4-y I ] oxy} -5-methoxybenzonitr il;
2— [4—(3,5-difluorfenoxy)-3,5-diethy 1-1 H-pyrazol-1 -yl] ethy lamin;
3- {[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl]oxy}-5-fluorbenzamid;
3-[(3-isopropyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methylbenzonitril;
3- {[ 1 -(2-aminoethy l)-3-isopropy 1-5-methy 1-1 H-pyrazol-4-y 1] oxy} -5-methylbenzonitril;
2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3,5-diethyl-lH-pyrazol-l-yl]-/V-(2-pyridinylmethyl)acetamid;
[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetonitril;
1- {[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}piperidin;
(3/?)-l-{[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetyl}-3-piperidinol;
H-(2,4-dichlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetamid;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-7V-(6-methyl-2-pyridinyl)acetamid; 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-/V-[4-(trifluormethyl)benzyl]acetamid; H-(3-chlorbenzyl)-2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]acetamid; 2-[4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-/V-[2-(trifluormethyl)benzyl]acetamid;
2- [4-(3,5-dichlorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-/V-(4-fluorbenzyl)acetamid; H-benzyl-2-[4-(3,5-dichIorfenoxy)-3-methyl-lH-pyrazol-5-yl]-/V-methylacetamid;
3- chlor-5-[(5-{[(2-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-({5-[(benzylamino)methyl]-3-methyl-lH-pyrazoM-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
3-[(5-{[benzyl(methyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]-5-chlorbenzonitril;
3—chlor~5-{[5-({[(5—chlor-2-pyridinyl)methyl]amino}methyl)-3-methyl-1 H-pyrazol-4yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(4-methylbenzyl)amino]methyl}-1H-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[(3-methoxypropyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
4- [2-( {[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l H-pyrazol-5-yl] methyl] amino)ethyl]benzensulfonamid;
3-chlor-5- {[3-methy 1-5-( {[(15)-1 -feny lethyl] amino} methyl)-1 H-pyrazo 1-4-y 1] oxy lbenzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
-242CZ 305099 B6
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[methyl(2-fenylethyl)amino]mezhyl}-líř-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-({3-methyl-5-[(l/f-pyrazol-3-ylamino)methyl]-l//-pyrazoM-yl}oxy)benzonitril;
2V-[2-({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5-yl]methyl}amino)ethyl]acetamid;
3-chlor-5-[(5-{[(3-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-{ [5-( {[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino} methyl)-3-methyl-l//-pyrazoMyl]oxy}benzonitril;
3-ch lor-5-[(3-methy 1-5- {[(6-methy 1-2-pyridiny l)amino] methyl} -1 //-pyrazo l-4-y I )oxy] benzonitril;
3- chlor-5-[(5-{[(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol4- yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5- {[5—({[(17?)-2-hydroxy-1 -fenylethyl] amino} methy l)-3-methyl-1 //-pyrazol-4yl]oxy}benzonitril;
3-({5-[(benzylamino)methyl]-3-methyl-l/7-pyrazoM-yl}oxy)-5-chlorbenzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(3-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5- {[3-methy 1-5-( {[4-(trifluormethyl)benzy 1] amino} methyl)-17/-pyrazol-4-y 1] oxy} benzonitril;
3-chlor-5- {[5-( {[(1R)-1 -(hydroxymethy l)-2-methy lpropyl] amino} methy l)-3-methyl-1Hpyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{ [(2-methoxybenzyl)amino] methyl} -3-methy 1-1 H-pyrazo 1-4-y l)oxy] benzonitril;
3-chlor-5-{[3-methyl-5-({[2-(2-thienyl)ethy!]amino}methyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-l//-pyrazoMl-yl)oxy]benzonitril;
3—chlor-5—{[3-methyl-5-({[2—(tri fluormethyl)benzyl]amino}methyl)—l//—pyrazol—4-yl]oxy)benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(2,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-l/7-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(3,4-dichlorbenzyl)amino]methyl}-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(3-methyl-5-{[(3-fenylpropyl)amino]methyI}-l//-pyrazol-4-yl)oxy]benzonitril;
3-chlor-5-[(5-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}-3-methyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3- {[3,5-diethyl-1 -(2-hydroxyethy 1)-17/-py razo 1—4—y 1 ] oxy} -5-(methy lsulfany l)benzonitril; 3-{[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(methylsulfinyl)benzonitril; 3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-(methylsulfonyl)benzonitriI;
-243 CZ 305099 B6
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzonitril;
3-{ [3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 //—py razo 1-4-y 1] oxy}—5-[2-(methylamino)ethoxy] benzonitril;
2- (3-kyano-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}fenoxy)acetamid;
3- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 H-py razo 1-4-y 1 ] oxy} -5-(2-methoxyethoxy)benzonitril; 3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l/f-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methoxybenzonitril;
3-{ [ l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l //-pyrazol-4-yl]oxy }-5-( l//-pyrazol-l-yl)benzonitril;
3,5-dichlorfenyl-3-methyl-5-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-l//-pyrazol-4-yl ether;
3—fl uor-5-{[l-( 2-hydroxyethy l)-5-methy 1—3—(tri fluormethyl)-l //-pyrazol-4-yl]oxy} benzonitril;
5-[(3,5-diethy 1-1 - {2-[(2-methoxy ethoxy )methoxy] ethyl} -1 //-py razo 1-4-y l)oxy] isoftalonitril;
3-kyano-5- {[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 //-pyrazo M-y 1] oxy} benzamid;
5-{[5-ethy 1-3-( l-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{ [5-ethyl-3-( l-hydroxyethyl)-l -(2-hydroxyethy 1)-1//-pyrazol—4-yl]oxy} isoftalonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-(5-trifluormethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethy 1-1-(2-hydroxyethy 1)-1//-pyrazoM—yl] oxy}-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3yl)benzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)benzonitril;
3-{[3,5—diethyl— 1 -(2-hydroxyethy 1)-1//-pyrazol-4-y l]oxy} -5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol3-yl)benzonitril;
5-[({[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methyl-l//-pyrazol-5_yl]methyl}amino)methyl]nikotinamid;
2-[( {[4-(3-chlor-5-kyanofenoxy)-3-methy 1-1 //-pyrazol-5-y 1] methyl} amino)methyl] isonikotinamid;
di(Zerc-buty 1) 2—[4—(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -yl]ethylfosfát;
2— [4—(3,5-dikyanofenoxy)-3,5-diethy 1-1 //-pyrazol-1 -yl] ethyl-dihydrogenfosfát;
5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol—4-yl]oxy}isoftalonitril sulfátová sůl;
5-{ [3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy} isoftalonitril;
5-{[3,5-diethyl-l -(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazoM—yl]oxy}isoftalonitril tosylátová sůl;
5-{[3,5-diethy 1-1 -(2-hydroxyethy 1)-1 //-pyrazol-4-y 1]oxy} isoftalonitril mesylátová sůl;
3- {[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril bis-mesylátová sůl;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril fosfátová sůl;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril (L)-tartrátová sůl;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}-5-methylbenzonitril sukcinátová sůl;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-methylbenzonitril (L)-citrátová sůl;
-244CZ 305099 B6 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
24. Derivát pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 23, kterým je
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
3-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l //-pyrazolA—yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
3-chlor-5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-l//-pyrazoM-yl]oxy}benzonitril;
5-[(3,5-diethyl-lH-pyrazol-4-yl)oxy]isoftalonitril;
3—[(3,5-diethy 1-17/-pyrazol-4-yl)oxy]-5-methy lbenzonitril;
3-chlor-5-[(3,5-diethyl-l//-pyrazoM-yl)oxy]benzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-lZ/-pyrazoM-yl]oxy}-5-methylbenzonitril;
3-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l/f-pyrazoM-yl]oxy}-5-chlorbenzonitril;
5-{[l-(2-aminoethyl)-3,5-diethyl-l//-pyrazol-4-yl]oxy}isoftalonitril;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
25. Derivát pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 představuje vodík, Ci-C6 alkyl, -OCi-C6 alkyl, -OC3-C7 cykloalkyl, přičemž uvedený CiC6 alkyl je popřípadě substituován skupinou R15;
R2 představuje vodík, C]-C3 alkyl, propenyl nebo skupinu R15 připojenou k atomu uhlíku, přičemž uvedený C]-C3 alkyl je popřípadě substituován skupinou -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r15, -nhcor15, -nhcoch2och3, nebo R15;
R3 představuje Ci-C6 alkyl;
R4 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem, skupinou -CN, Ci-C6 alkyl, Ci-Cé halogenalkyl, Q-C7 cykloalkyl nebo C,-C6 alkoxy; a
R15 představuje skupinu, kterou je azetidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, z nichž každá je popřípadě substituována skupinou -OH, -NH2, oxo nebo Ci-C6 alkyl nebo -CO(Ci-C6 alkyl) nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
26. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více přídavných terapeutických činidel.
28. Derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27 pro použití jako léčivo.
-245 CZ 305099 B6
29. Derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27 pro použití jako inhibitor nebo modulátor reverzní transkriptázy.
30. Derivát pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát nebo farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27 pro použití k léčení infekce virem HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
31. Použití derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27 pro výrobu léčiva vykazujícího inhibiční nebo modulační účinek na reverzní transkriptázu.
32. Použití derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo jeho farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 26 nebo 27 pro výrobu léčiva pro léčení infekcí virem HIV nebo geneticky příbuznými retroviry nebo následného syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS.
33. Způsob výroby derivátu pyrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, vyznačující se tím, že (A) s výjimkou sloučenin, kde R1 nebo R3 představuje halogen, -OR7 nebo CN, sloučenina obecného vzorce Π, VI nebo VII kde L1 a L2 znamenají vhodné odstupující skupiny, přednostně dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, přednostně dimethylaminoskupiny a R1, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
H2NNHR2 (V), kde R2 má význam uvedený v nároku 1, nebo její solí nebo hydrátem;
(B) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje skupinu -OR7 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, se nechá sloučenina obecného vzorce XIII nebo XIV
-246CZ 305099 B6 kde L3 znamená vhodnou odstupující skupinu, přednostně trifluormethansulfonátovou skupinu a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, reagovat s alkoholem obecného vzorce XXI
R7OH (XXI), kde R7 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a oxidu uhelnatého;
(C) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje -OR7, kde R7 má význam uvedený v nároku 1 a ostatní symboly mají také význam uvedený v nároku 1, se nechá sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXI
R7OH (XXI), kde R7 mají význam uvedený v nároku 1, za dehydratačních podmínek; nebo (D) pro přípravu derivátu pyrazolu obecného vzorce I, kde R1 nebo R3 představuje halogen a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s odpovídající výhradou pro R1 nebo R3, nechá reagovat s halogenačním činidlem; nebo (E) se derivát pyrazolu obecného vzorce I převede na jiný derivát pyrazolu obecného vzorce I; nebo (F) se provede deprotekce chráněného derivátu pyrazolu obecného vzorce I; a popřípadě se derivát pyrazolu obecného vzorce I získaný kterýmkoliv ze způsobů (A) až (F) převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
-247CZ 305099 B6
34. Derivát pyrazolu obecného vzorce XIII nebo XIV kde L3 znamená trifluormethansulfonátovou skupinu a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1.
CZ2003-2676A 2001-04-10 2002-04-04 Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV CZ305099B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032676A3 CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
CZ305099B6 true CZ305099B6 (cs) 2015-05-06

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2676A CZ305099B6 (cs) 2001-04-10 2002-04-04 Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (cs)
EP (2) EP1377556B1 (cs)
JP (1) JP3806090B2 (cs)
KR (1) KR100569324B1 (cs)
CN (1) CN100408564C (cs)
AR (2) AR037319A1 (cs)
AT (2) ATE358669T1 (cs)
AU (1) AU2002242926B2 (cs)
BG (1) BG66349B1 (cs)
BR (1) BRPI0208811B8 (cs)
CA (1) CA2443449C (cs)
CR (1) CR7069A (cs)
CY (2) CY1107626T1 (cs)
CZ (1) CZ305099B6 (cs)
DE (1) DE60219292T2 (cs)
DK (2) DK1762567T3 (cs)
DO (1) DOP2002000378A (cs)
EA (1) EA007184B1 (cs)
EE (1) EE05400B1 (cs)
ES (2) ES2283532T3 (cs)
GE (1) GEP20053619B (cs)
HR (1) HRP20030783B1 (cs)
HU (1) HU229025B1 (cs)
IL (2) IL157875A0 (cs)
IS (1) IS2734B (cs)
MA (1) MA27009A1 (cs)
ME (1) ME00558A (cs)
MX (1) MXPA03009380A (cs)
MY (1) MY146669A (cs)
NO (1) NO326518B1 (cs)
NZ (1) NZ529403A (cs)
OA (1) OA12501A (cs)
PA (1) PA8543601A1 (cs)
PE (1) PE20021056A1 (cs)
PL (3) PL217629B1 (cs)
PT (2) PT1762567E (cs)
RS (1) RS51166B (cs)
SI (2) SI1377556T1 (cs)
SK (1) SK287858B6 (cs)
TW (1) TWI333488B (cs)
UY (1) UY27248A1 (cs)
WO (1) WO2002085860A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1762567T3 (da) * 2001-04-10 2012-06-25 Pfizer Pyrazolderivater til behandling af HIV
WO2003057673A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
JP3997255B2 (ja) 2004-02-13 2007-10-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンレセプターモジュレーター
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
EP1781598A1 (en) 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
WO2006111856A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
KR100997595B1 (ko) * 2005-11-08 2010-11-30 화이자 리미티드 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
CN101501002B (zh) 2006-08-16 2012-06-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
CA2692182A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Urea and carbamate derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
RU2010120671A (ru) 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
EP2225239B1 (en) 2007-12-21 2014-10-22 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
ME03058B (me) 2010-01-27 2019-01-20 Viiv Healthcare Co Antivirusna terapija
AU2011241103A1 (en) * 2010-04-13 2012-11-08 Sentreheart, Inc. Methods and devices for treating atrial fibrillation
CN103517990A (zh) 2010-10-07 2014-01-15 通用医疗公司 癌症生物标志物
KR101861883B1 (ko) * 2010-12-06 2018-05-28 글락소 그룹 리미티드 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9695127B2 (en) 2012-11-08 2017-07-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating HIV and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
JPWO2015060348A1 (ja) * 2013-10-23 2017-03-09 大日本住友製薬株式会社 縮合ピラゾール誘導体
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3749330A4 (en) 2018-02-06 2021-11-17 The General Hospital Corporation REPEATED PATTERN RNA USED AS BIOMARKERS OF TUMOR IMMUNE RESPONSE
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
KR20210076069A (ko) * 2018-10-18 2021-06-23 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 TGF-βR1 억제제로서의 화합물 및 이의 적용
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
EP4541790A1 (en) 2022-06-15 2025-04-23 Nissan Chemical Corporation Pyrazole compound, production intermediate thereof, and pest control agent

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
EP0658547B1 (en) 1993-12-14 1998-03-11 Mitsubishi Chemical Corporation N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
FI971234A7 (fi) * 1994-09-26 1997-05-23 Shionogi & Co Imidatsolijohdannainen
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2408408C (en) * 2000-05-12 2013-07-09 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signaling
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DK1762567T3 (da) * 2001-04-10 2012-06-25 Pfizer Pyrazolderivater til behandling af HIV

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(Attanasi, O. A., et al: J. Org. Chem. 1998, 63, 9880 - 9887) *
(Genin, M. J., et al: J. Med. Chem. 2000, 43, 1034 - 1040) *
(Lipinski, C. A., et al: J. Med Chem. 1980, 23, 1026 - 1031) *
(Smodis, J., et al: Tetrahedron, 1998, 54, 9799 - 9810) *

Also Published As

Publication number Publication date
AR076259A2 (es) 2011-06-01
US8063044B2 (en) 2011-11-22
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
RS51166B (sr) 2010-10-31
AR037319A1 (es) 2004-11-03
US7109228B2 (en) 2006-09-19
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
IS2734B (is) 2011-04-15
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
TWI333488B (en) 2010-11-21
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
PT1762567E (pt) 2012-07-16
PL365026A1 (en) 2004-12-27
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
EE05400B1 (et) 2011-04-15
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
UY27248A1 (es) 2002-11-29
MY146669A (en) 2012-09-14
HU229025B1 (en) 2013-07-29
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
CN100408564C (zh) 2008-08-06
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
IL157875A (en) 2010-05-17
OA12501A (en) 2006-05-26
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
IS6939A (is) 2003-09-04
PT1377556E (pt) 2007-06-06
GEP20053619B (en) 2005-09-26
IL157875A0 (en) 2004-03-28
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
ME00558A (en) 2011-12-20
CN1514828A (zh) 2004-07-21
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
US7435728B2 (en) 2008-10-14
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
EE200300497A (et) 2004-02-16
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
CA2443449C (en) 2008-11-04
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
NO20034523L (no) 2003-12-09
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
NO326518B1 (no) 2008-12-22
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
CR7069A (es) 2007-12-17
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
BG108244A (bg) 2005-04-30
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
YU77503A (sh) 2006-05-25
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305099B6 (cs) Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV
US7141585B2 (en) Pyrazole derivatives
TWI449696B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
EP1556359B1 (en) Pyrazole derivatives and their use as therapeutic agents for hiv mediated diseases
RU2381219C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38
HK1063781B (en) Pyrazole derivatives for treating hiv
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220404