BRPI0208811B1 - Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Abstract

"derivados de pirazol para tratamento de hiv". a presente invenção refere-se a derivados de pirazol da fórmula, ou seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde r^ 1^ a r^ 4^ são definidos no relatório, e a processos para sua preparação, intermediários usados em sua preparação, composições contendo-os e usos de tais derivados. os compostos da presente invenção se ligam a enzimas de transcriptase reversa e são seus moduladores, especialmente inibidores. desse modo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo aqueles onde a inibição de transcriptase reversa está implicada. distúrbios de interesse incluem aqueles causados pelo vírus da imunodeficiência humana (hiv) e retrovírus geneticamente relacionados, tais como síndrome da imunodeficiência humana adquirida (aids).

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PIRAZOL, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS (51) Int.CI.: C07D 231/18; C07D 231/20; A61K 31/415; A61K 31/4162; A61K 31/4155; A61P 31/18; C07D 403/06; C07D 413/06; C07D 401/12; C07D 403/12; C07D 405/12; C07D 403/04; C07D 498/04; C07D 401/06; C07D 471/04 (30) Prioridade Unionista: 10/04/2001 GB 01 08999.4, 15/11/2001 GB 01 27426.5 (73) Titular(es): PFIZER, INC.
(72) Inventor(es): LYN HOWARD JONES; CHARLES ERIC MOWBRAY; DAVIS ANTHONY PRICE; MATTHEW DUNCAN SELBY; PAUL ANTHONY STUPPLE
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRAZOL, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS.
A presente invenção refere-se a derivados de pirazol e a processos para sua preparação, intermediários usados na sua preparação, composições contendo-os e usos de tais derivados.
Os compostos da presente invenção se ligam à enzima de transcriptase reversa e são seu modulador, especialmente inibidor. A transeriptase reversa está implicada no ciclo de vida infeccioso do HIV, e os compostos que interferem com o funcionamento desta enzima mostraram utilidade no tratamento de condições incluindo AIDS. Há uma constante necessidade em se prover moduladores novos e melhores, especialmente inibidores, de transcriptase reversa de HIV uma vez que o vírus é capaz de mutar, se tornando resistente aos efeitos de moduladores conhecidos.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo aqueles onde a inibição de transcriptase reversa está implicada. Distúrbios de interesse incluem aqueles causados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e retrovírus geneticamente relacionados, tal como a Síndrome de Imuno-deficiência Adquirida (AIDS).
O pedido de patente Europeu EP 0 786 455 A2 descreve uma classe de compostos imidazol que inibe o crescimento de HIV. Uma classe de N-fenilpirazóis que agem como inibidores de transcriptase reversa é descrita em J. Med. Chem., 2000, 43, 1034. A atividade antiviral é atribuída a uma classe de derivados de N-(hidroxietil)pirazol na patente U.S. No. 3.303.200.
De acordo com a presente invenção, é provido um composto da fórmula
Figure BRPI0208811B1_D0001
ou um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável, onde:
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• • ·· ···
* •V qualquer um de R1 é H, CrC6 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila, benzila, halo, -CN, -OR7, -CO2R10, -CONR5Rw, R8 ou R9, as ditas CrC6 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila e benzila sendo opcionalmente substituídas por halo, -CN, OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2Rw, -NR10R11,
-NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2Rw; e
R2 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C3C7 cicloalquenila, fenila, benzila, R8 ou R9, as ditas Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila e benzila sendo opcionalmente substituídas por halo, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5 nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5R5, R8 ou R9; ou R1, e R2, quando tomados juntos, representam C3-C4 alquileno nãoramificado, opcionalmente substituído por oxo, opcionalmente onde um grupo metileno do dito C3-C4 alquileno é substituído por um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, o dito átomo de nitrogênio sendo opcionalmente substituído por R10;
R3 é H, C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila, benzila, halo, -CN, -OR7, CO2R5, -CONR5R5, R8 ou R9, as ditas C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila e benzila sendo opcionalmente substituídas por halo, -CN, -OR5, -CO2R5, 20 CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 ou R9;
R4 é fenila, naftila ou piridila, cada uma sendo opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, -CONR5R5, OR13, SOxR6, O-(CrC6 alquileno)-CONR5R5, O(CrC6 alquile25 no)-NR5R5, ou O-(Ci-C6 alquileno)-OR6;
cada R5 é independentemente ou H, CrC6 alquila ou C3-C7 cicloalquila ou, quando dois grupos R5 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, aqueles dois grupos tomados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila ou morfolinila, as ditas azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila e morfolinila sendo opcionalmente substituídas por C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
cada R6 é independentemente ou H, Ci-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
R7 é C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
R8 é um grupo heterocíclico aromático de cinco ou seis membros contendo (i) de a partir de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrogênio ou (ii) 1 ou 2 heteroáto5 mo(s) de nitrogênio e 1 heteroátomo de oxigênio e 1 de enxofre ou (iii) 1 ou 2 heteroátomo(s) de enxofre, o dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alquileno)-NR5R5, CrC6 alquila, flúor(Ci-C6)alquila ou φ C3-C7 cicloalquila;
R9 é um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de quatro a sete membros contendo (i) 1 ou 2 heteroátomo(s) de nitrogênio ou (ii) 1 heteroátomo de nitrogênio e 1 heteroátomo de oxigênio e 1 de enxofre ou (iii) heteroátomo de oxigênio ou enxofre, o dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por oxo, C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -SO2R5,
-CONR5R5, -COOR5, -CO-ÍCrCe alqui!eno)-OR5 ou -COR5 e opcionalmente « substituído em um átomo de carbono que não está adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, -NR5CO5, -NR5COO5, -NR5CONR5R5, NR5SO2R5 ou -CN;
R10 é H, R8, R9, R13, Ci-Cô alquila, C3-C7 cicloalquila ou -(C-|-C6 alquil)-(C3-C7 φ 20 cicloalquila), as ditas Ci-C6 alquila e C3-C7 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por-OR5, -OR13, R8, R9, R13 ou -COR13;
R11 é H, CrC6 alquila ou C3-C7 cicloalquila, as ditas Ci-C6 alquila e C3-C7 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 ou R9;
R12 é Ci-C6 alquila substituída por R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 ou NR5R5;
R13 é fenila opcionalmente substituída por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alquileno)-NR5R5, Ci-C6 alquila, halo(Ci-C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila; e
X é 0, 1 ou 2;
contanto que (a) quando R1 e R3 forem ambos fenila, R1 não seja metila; e (b) quando R1 for etóxi e R3 for etoxicarbonila, R3 não é fenila.
Figure BRPI0208811B1_D0002
Nas definições acima, halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que de outro modo descrito, os grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno e alcoxi contendo o número necessário de átomos de carbono podem ser de cadeia não-ramificada ou ramificada. Exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Exemplos de alquenila incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3ila, 1-buten-1-ila, 1-buten-2-ila, 1-buten-3-ila, 1-buten-4-ila, 2-buten-1-ila, 2buten-2-ila, 2-metilpropen-1-ila ou 2-metilpropen-3-ila. Exemplos de alquinila incluem etinila, propin-1-ila, propin-3-ila, 1 -butin-1 -ila, 1-butin-3-ila, 1-butin-4ila, 2-butin-1 -ila. Exemplos de alquileno incluem metileno, 1,1-etileno, 1,2etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno e 1,3-propileno. Exemplos de alcoxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, secbutóxi e t-butóxi. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Quando R1 e R2 são tomados juntos, eles formam, junto com o átomo de nitrogênio e o átomo de carbono do anel pirazol ao qual eles estão ligados, um anel de 5 ou 6 membros. Onde um grupo heterocíclico R8 ou R9 está ligado a um heteroátomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o grupo heterocíclico R8 ou R9 deve estar ligado através de um átomo de carbono no anel. Ainda, onde um grupo heterocíclico R9 estiver ligado a um heteroátomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio o grupo heterocíclico R9 deve estar ligado através de um átomo de carbono no anel que não está adjacente a um heteroátomo no anel.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição e de base ácidos.
Os sais de adição ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não-tóxicos e exemplos são sais de cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, hidrogeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gliconato, succinato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, paratoluenossulfonato e pamoato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não-tóxicos e exemplos são sais de sódio, potássio, alumínio, cálcio, magnésio, zinco e dietanolamina.
Para revisão quanto a sais adequados vide Berge e outros, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem seus hidratos.
Também incluídos no presente escopo dos compostos da fórmula (I) estão seus polimorfos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser modificados para proverem seus derivados farmaceuticamente aceitáveis em qualquer um dos grupos funcionais nos compostos. Exemplos de tais derivados são descritos em: Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, pp. 499-538; Topics in Chemistry, Capítulo 31, pp. 306-316; e em Design of Prodrugs de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (os relatórios onde os documentos estão incorporados são aqui incorporados a título de referência) e incluem: ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, nitro ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, compostos azo, fosfamidas, glicosídeos, éteres, acetais e cetais.
Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e então existir em duas ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção inclui os estereoisômeros individuais dos compostos da fórmula (I) junto com, onde apropriado, seus tautômeros individuais, e suas misturas.
A separação de diastereômeros pode ser conseguida através de técnicas convencionais, por exemplo, através de cristalização fracional, cromatografia ou cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) de uma mistura estereoisomérica de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou derivado adequado. Um enantiômero individual de um composto da fórmula (I) pode ser também preparado a partir de um intermediário opticamente puro correspondente ou através de nova dissolução, tal como através de HPLC do racemato correspondente usando um apoio quiral adequado ou através de cristalização fracional dos sais diastereoméricos formados através da reação do racemato correspondente com um ácido ou base óptica-
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±6 mente ativo adequado, conforme apropriado.
De preferência, R1, quando tomado separadamente, é H, Οι-Οθ alquila, C3-C7 cicloalquila ou -OR7, as ditas C1-C6 alquila e C3-C7 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por halo, -CN, -OR10, -S(O)R10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5Rw, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, SO2NR5R10, -NR5CONR5R10, -NR5SO2Rw ou R10.
De preferência, R1, quando tomado separadamente, é H, Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila ou -OR7, a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por halo, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 ou R10.
De preferência, R1, quando tomado separadamente, é H, C1-C4 alquila, ciclopropila, ou -OCH3, a dita C1-C4 alquila sendo opcionalmente substituída por bromo, -OH, -O(Ci-C2 alquila), -NR10R11, -NHCOR13 ou R10.
De preferência, R1, quando tomado separadamente, é H, -CH3, CH2CH3) -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropila, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, CH2OCH2CH3) -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2 (ciclopropila), -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO (4-cianofenila), -CH2NHCO(3-cianofenila), -CH2NHCH2(4-cianofenila), CH2NHCH2(4-fluorfenila), -CH2-NHCH2(4-metoxifenila), -CH2NHCH2(4-aminossulfonilfenila), -CH2NHCH2(4-aminocarbonilfenila), -CH2NHCH2(pirid-3ila), -CH2N(CH3)(4-cianofenilmetila), -CH2N(CH2CH2OH)(4-cianofenilmetila),
4-metoxipiperidin-1 -ilmetila, 4-aminocarbonilpiperidin-1 -ilmetila, 4-metilcarbonilaminopiperidin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, 4-metilpiperazin-1 -ilmetila, 4metilcarbonilpiperazin-1 -ilmetila, 4-metoximetilcarbonilpiperazin-1 -ilmetila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ilmetila, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilmetila, morfolin-4-ilmetila, 2-metilimidazol-1 -ilmetila, pirazol-1-ilmetila ou 1,2,4-triazol-1ilmetila.
De preferência, R1, quando tomado separadamente, é, CH3, CH2CH3, ciclopropila, -CH2NHCH2(4-cianofenila), -CH2NHCH2(4-fluorfenila), CH2NHCH2(4-metoxifenila), -CH2NHCH2(4-aminossulfonilfenila) ou -CH2NH CH2(4-aminocarbonilfenila).
De preferência, R2, quando tomado separadamente, é Η, C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila ou R9, a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente
Figure BRPI0208811B1_D0003
Figure BRPI0208811B1_D0004
substituída por halo, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, C(=NR5)NR5OR5, -conr5nr5r5, -nr6r6, -NR5R12, -NR5COR5, -NR5COR8, nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, -SO2NR5R5,-NR5SO2R5, R8 ou r9.
De preferência, R2, quando tomado separadamente, é H, Ci-C6 alquila, C3C6 alquenila ou R9, a dita CrC6 alquila sendo opcionalmente substituída por -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8or R9.
De preferência, R2, quando tomado separadamente, é H, C1-C3 alquila, propenila ou R9, a dita ΟΊ-Ο3 alquila sendo opcionalmente substituída por -OH, OCH3, -OCH2OH2NH2i -CN, -CO2CH3, -CO2CH2CH3i -CONH2i -C(=NH)NH OH, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3i -N(CH3)2, -nhch2ch2nhcoch3, NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R9, -NHCOR8, -NHCOCH2OCH3, -NHCO2C(CH3)3, R8 or R9.
De preferência, R2, quando tomado separadamente, é H, metila, CH2CH=CH2, -CH2CN, -CH2OCH3, -CH2CONH2i -CH2CONHNH2, -CH2CO2 CH3i -CH2CO2CH2CH3, -CH2C(=NH)NHOH, -ch2ch2oh, -ch2ch2och3, CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3, 2-(pirid-2ilcarbonilamino)et-1-ila, 2-(pirazin-2-ílcarbonilamino)et-1-ila, -CH2CH2OCH2 CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2CH2NHCH2CH2OCH3i -CH2CH(OH)CH3, (3-hidroxipírazol-5-il)metila, 2hidróxi-1,3,4-oxadiazol-5-ilmetila, 2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-ila, 5-hidróxi1,2,4-oxadiazol-3-ilmetila, 6-hidróxi-2-metilpirimidin-4-ilmetila, 6-hidróxi-2aminopirimidin-4-ilmetila, 2-(morfolin-4-il)et-1 -ila, 2-(4-metilcarbonilpiperazin1-il)et-1-ila, morfolin-3-ilmetila, (2-(tetraidrofuran-2-ilmetilamino)et-1-ila, 1metilazetidin-3-ila ou azetidin-3-ila.
De preferência, R2, quando tomado separadamente, é H, CH2CH2OH ou -ch2ch2nh2.
De preferência, R1 e R2, quando tomados juntos, representam um C3-C4 alquileno não-ramificado, opcionalmente substituído por oxo, onde um grupo metileno do dito C3-C4 alquileno é substituído por um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, o dito átomo de nitrogênio sendo opcionalmente substituído por R10.
ο ο
Figure BRPI0208811B1_D0005
De preferência, R1 e R2, quando tomados juntos, representam propileno não-ramificado onde um grupo metileno é substituído por um átomo de oxigênio ou um butênio não-ramificado onde um grupo metileno é substituído por um átomo de nitrogênio, o dito propileno e butileno sendo opcionalmente substituídos por oxo e o dito átomo de nitrogênio sendo opcionalmente substituído por R10.
De preferência, R1 e R2, quando tomados juntos, representam xOCH2CH2-y, x-CONHCH2CH2 y, x-CH2NHCH2CH2-y, x-CH2N(CH3)CH2CH2-y, xCH2N(4-cianofenilmetil)CH2CH2-y ou x -CH2N(4-metoxifenilmetil)CH2CH2-y onde 'x1 representa o ponto de ligação do átomo de carbono do anel pirazol e 'y' representa o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio do anel pirazol.
De preferência, R3 é H ou CrC6 alquila, a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por balo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, «w
NR5SO2R5, R8 ou R9.
v De preferência, R3 é H ou C1-C6 alquila.
De preferência, R3 é H ou CvC4 alquila.
De preferência, R3 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
De preferência, R3 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou ciclopropila. φΛ 20 De preferência, R4 é fenila opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, CrCe alquila, CrCe haloalquila, C3-C7 cicloalquila ou Ci-C6 alcóxi.
De preferência, R4 é fenila substituída por R8, halo, -CN, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila ou C-i-C6 alcóxi.
De preferência, R4 é fenila substituída por halo, -CN ou CrC6 alquila.
De preferência, R4 é fenila substituída por flúor, cloro, -CN ou metila.
De preferência, R4 é 3-cianofenila, 4-clorofenila- 3-clorofenila- 2clorofenila, 3-fluorfenila, 2-fluorfenila, 3,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,330 diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-difluorfenila, 2,3-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2,5-difluorfenila, 3,5-dicianofeníla,
3,5-dimetilfenila, 4-flúor-3-metilfenila, 3-ciano-4-fluorfenila, 3-ciano-5-fluorfe-
Figure BRPI0208811B1_D0006
Figure BRPI0208811B1_D0007
nila, 2-cloro-4-cianofenila, 3-cloro-5-cianofenila, 3-ciano-5-metilfenila ou 4ciano-2,6-dimetilfenila.
De preferência, R4 é 3,5-dicianofenila, 3-ciano-5-fluorfenila, 3cloro-5-cianofenila ou 3-ciano-5-metilfenila,
Em um conjunto alternativo de preferências:
De preferência, R4 é fenila opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, CONR5R5, OR13, SOxR6, O-(Ci-C6 alquileno)-CONR5R5, Ο-(0τ06 alquileno)NR5R5, ou O-(CrC6 alquileno)-OR6; ou naftila.
De preferência, R4 é fenila opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, CrC6 alcóxi, CONR5R5, OR13, SOXR6, O-(Ci-C6 alqui!eno)-CONR5R5, O-(CrC6 alquileno)NR5R5, ou O-(Ci-C6 alquileno)-OR6.
De preferência, R8 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazoliia, tetrazolila, oxazoiila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,
1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furanila, tienila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, cada um sendo opcionalmente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alquileno)-NR5R5, C1-C6 alquila, flúor(Ci-C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila.
De preferência, R8 é imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, pirazinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrC6 alquileno)-NR5R5, ΟνΟ6 alquila, flúor(Ci-C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila.
De preferência, R8 é imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, pirazinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por -OR5, -NR5R5 ou C-i-C6 alquila.
De preferência, R8 é imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4oxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, pirazinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por -OH, -NH2 ou metila.
De preferência, R8 é pirazol-1 -ila, 2-metilimidazol-1-ila, 1,2,4triazol-1 -ila, 3-hidroxipirazol-5-ila, 2-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-5-ila, 2-amino10
1,3,4-oxadiazol-5-ila, 5-hidróxi-1,2,4-oxadiazol-3-ila, 2-metil-4-hidroxipirimidin-6-ila, 2-amino-4-hidroxipirimidin-6-ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila ou pirazin2-ila.
De preferência, R9 é azetidinila, tetraidropirrolila, piperidinila, 5 azepinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, oxepinila, morfolinila, piperazinila ou diazepinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por oxo, Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CiC6 alquileno)-OR5 ou COR5 e opcionalmente substituído em um átomo de carbono que não esteja adjacente a um heteroátomo por halo, OR5, -NR5R5,
-NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 ou -CN.
De preferência, R9 é azetidinila, piperidinila, tetraidrofuranila, piperazinila ou morfolinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por oxo, Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alquileno)-OR5 ou -COR5 e opcionalmente substituído em um átomo de car15 bono que não esteja adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 ou -CN.
De preferência, R9 é azetidinila, piperidinila, tetraidrofuranila, piperazinila ou morfolinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por C1C6 alquila, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alquileno)-OR5 ou 20 COR5 e opcionalmente substituída em um átomo de carbono que não está adjacente a um heteroátomo por -OR5 ou -NR5COR5.
De preferência, R9 é azetidinila, piperidinila, tetraidrofuranila, piperazinila ou morfolinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por CH3, -SO2CH3i -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3 ou -COCH3 e opcional25 mente substituída em um átomo de carbono que não está adjacente a um heteroátomo por -OCH3 ou -NHCOCH3.
De preferência, R9 é 4-metoxipiperidin-1-ila, 4-aminocarbonilpiperidin-1-ila, 4-metilcarbonilaminopiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1 -ila, 4-metilcarbonilpiperazin-1 -ila, 4-metoximetilcarbonilpiperazin30 1-ila, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ila, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ila, morfolin4-ila, tetraidrofuran-2-ila, morfolin-3-ila, azetidin-3-ila ou metilazetidin-3-ila.
De preferência, R10 é H, R8, R9, R13, Ci-C6 alquila ou -(Ci-C6 al41 quií)-(C3-C7 cicloalquila), a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por OR5, -OR13, R8, R9, R13 ou COR13.
De preferência, R10 é H, R8, R9, R13, CrC6 alquila ou -(Ci-C6 alquil)-(C3-C7 cicloalquila), a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por -OR5 ou R13.
De preferência, R10 é H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3 ou CH2(ciclopropila), os ditos CH3 e -CH2CH3 sendo opcionalmente substituídos por -OCH3 ou R13.
De preferência, R10 é H, R8, R9, R13, -CH3, -CH2CH3 ou CH2CH2OCH3, -CH2(ciclopropila), 4-cianofenilmetila, 4-fluorfenilmetila, 4metoxifenilmetila, 4-aminossulfonilfenilmetila ou 4-aminocarbonilfenilmetila.
De preferência, R11 é H ou Ci-C6 alquila, a dita Οι-Οθ alquila sendo opcionalmente substituída por OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 ou R9,
De preferência, R11 é H ou CrCe alquila, a dita Οι-Οθ alquila sendo opcionalmente substituída por -OR5 ou -NR5COR5.
De preferência, R11 é H, -CH3 ou -CH2CH3, os ditos -CH3 e CH2CH3 sendo opcionalmente substituídos por -OH ou -NHCOCH3.
De preferência, R11 é H, -CH3, -CH2CH2NHCOCH3 ou CH2CH2OH.
De preferência, R12 é CrC4 alquila substituída por R8, R9, -OR5, CONR5R5, -NR5COR5 ou -NR5R5.
De preferência, R12 é ΟνΟ4 alquila substituída por R9, -OR5, NR5COR5 ou -NR5R5
De preferência, R12 é CrC2 alquila substituída por tetraidrofuranila, -OCH3, -NHCOCH3 ou -NH2.
De preferência, R12 é -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, tetraidrofuran-2-ilmetila, -CH2CH2NHCOCH3 ou -CH2OCH3.
De preferência, R13 é fenila substituída por halo, -CN, -COR5, CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alquileno)-NR5R5,
Ci-C6 alquila, halo(CrC6)alquila ou C3-C7 cicloalquila.
De preferência, R13é fenila substituída por halo, -CN, -CONR5R5,
Figure BRPI0208811B1_D0008
-SO2NR5R5 ou -OR5.
De preferência, R13 é fenila substituída por flúor, -CN, -CONH2, SO2NH2ou -OCH3.
De preferência, R13 é 4-cianofenila, 3-cianofenila, 4-fluorfenila, 4metoxifenila, 4-aminocarbonilfenila ou 4-aminossulfonilfenila.
Os grupos preferidos dos compostos de acordo com a invenção incluem todas as combinações das definições preferidas para substituintes individuais dados acima.
Também preferidos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I)
Figure BRPI0208811B1_D0009
ou um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável, onde:
R1 é H, Ci-C6 alquila, -OCi-C6 alquila, -OC3-C7 cicloalquila, a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por R15;
R2 é H, CrC3 alquila, propenila ou R15 ligado a C, a dita Ci-C3 alquila sendo opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, CONH2, C(=NH)NH2, -CONHNH2i -NH2, -NHCH3i -N(CH3)2j nhch2ch2nhcoch3, -nhch2ch2och3, -nhch2r15, -nhcor15, NHCOCH2OCH3 ou r15,
R3 é CrC6 alquila;
R4 é fenila opcionalmente substituída por halo, -CN, Οι-Οε alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila ou Ci-C6 alcóxi; e
R15 é azetidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, oxadiazolila, piridínila ou pirimidinila cada uma sendo opcionalmente substituída por -OH, -NH2, oxo ou Ci-C6 alquila ou -00(0^06 alquila).
Os compostos individuais preferidos de acordo com a invenção incluem os Exemplos abaixo, particularmente os Exemplos 117, 118, 119,
120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 e 128 e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Figure BRPI0208811B1_D0010
Figure BRPI0208811B1_D0011
• · · • ·
Figure BRPI0208811B1_D0012
Todos dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados através de meios convencionais tal como os procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou através dos métodos específicos descritos na seção de Exemplo, ou através de métodos similares a eles. A presente invenção compreende também qualquer um ou mais desses processos para a preparação dos compostos da fórmula (I), em adição a quaisquer intermediários novos usados aqui.
Nos métodos gerais que seguem, R1, R2, R3 e R4 são conforme anteriormente definido para um composto da fórmula (I) a menos que de outro modo declarado.
Exceto onde ou R1 ou R3 for halo, -OR8 ou -CN, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados usando o meio mostrado no Esquema 1 que segue.
No Esquema 1, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através da condensação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula
H2NNHR2 (V), ou um seu sal ou hidrato, opcionalmente na presença de um ácido ou uma base, a base sendo de preferência uma base de amina terciária tal como trietilamina e o ácido sendo de preferência ácido acético. Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (II) em um solvente adequado, tal como etanol, é tratada com o composto da fórmula (V), ou o seu sal ou hidrato, e, se usado, o ácido ou base apropriado, em uma temperatura de a partir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Em um procedimento preferido, a mistura de reação é aquecida sob refluxo. Esquema 1
Figure BRPI0208811B1_D0013
,3/ o
(IV)
Figure BRPI0208811B1_D0014
Equivalentes funcionais dos compostos da fórmula (II) podem ser também usados nesta reação. Esses incluem compostos da fórmula (VI) ou (VII), onde L1 e L2, respectivamente, são cada um grupos de saída adequados, de preferência -N(CrC2 alquila)2, com mais preferência -N(CH3)2.
R4 «k '4 zR’
r3/ ^O R3/ l
(VI) (VII)
Desse modo, um composto da fórmula (I) pode ser preparado
através da condensação de um composto da fórmula (VI) ou (VII) com um composto da fórmula (V), ou um seu sal ou hidrato, opcionalmente na presença de um ácido ou uma base, a base sendo de preferência uma base de amina terciária tal como trietilamina e o ácido sendo de preferência ácido acético. Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (VI) ou (VII) em um solvente adequado, tal como etanol, é tratada com o composto da fórmula (V), ou um seu sal ou hidrato, e, se usado, o ácido ou base apropriado, em uma temperatura de a partir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Em um procedimento preferido, a mistura de reação é aquecida sob refluxo. Os compostos da fórmula (VI) ou (VII) são particularmente adequados para a síntese de compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é H.
Os compostos da fórmula (VI) onde R1 é H e L1 é dimetilamino podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula (VIII) com dimetilacetal de dimetilformamida em uma temperatura elevada, de preferência em cerca de 100°C. Os compostos da fórmula (VII) onde R1 é H e L1 é dimetilamino podem ser preparados através da reação de um com15
Figure BRPI0208811B1_D0015
Ί · • · • · ·* ·· • · • · • · •·* ·»· οί-5 posto da fórmula (IX) sob as mesmas condições. Outros compostos da fórmula (VI) ou (VII) onde L1 ou L2 é dimetilamino podem ser preparados analogamente.
Figure BRPI0208811B1_D0016
(VIII) (IX)
Os compostos da fórmula (VIII) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula
R3COCH2Br (X) com um composto da fórmula
R4OH (XI).
Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XI) em um solvente adequado, tal como acetona, é tratada com uma base adequada, tal como carbonato de césio, e o composto da fórmula (X). Em um procedimento preferido, a mistura de reação é aquecida, por exemplo, sob refluxo. Opcionalmente, um catalisador nucleofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamônio pode ser adicionado.
Compostos da fórmula (IX) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de um composto da fórmula
R1COCH2Br (XII) e um composto da fórmula (XI) da mesma maneira que um composto da fórmula (VIII) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (X).
Compostos da fórmula (II) podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (XI).
Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (III) em um solvente adequado tal como acetona é tratada com um composto da fórmula (XI) e uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou césio, e aquecida, de preferência sob refluxo. Opcionalmente, um catalisador nucleofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamô16
Figure BRPI0208811B1_D0017
XÓ nio pode ser adicionado.
Os compostos da fórmula (III) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula (IV) com um reagente de cloração. Em um procedimento típico, uma solução resfriada do composto da fórmula (IV) em um solvente adequado tal como acetonitrila é tratada primeiro com brometo de tetrabutilamônio e clorotrimetilsilano e então sulfóxido de dimetila seco. Em um outro procedimento típico, o composto da fórmula (IV) é tratado com cloreto de sulfurila, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como diclorometano.
Os compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é -OR8 podem ser preparados usando a maneira mostrada no Esquema 2 que segue, onde Ra é Ci-Ce alquila e L3 é um grupo de saída adequado, de preferência trifluormetanossulfonato.
No Esquema 2, compostos da fórmula (I) onde R1 é -OR8 podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula (XIII) com um álcool da fórmula
R8OH (XXI) na presença de um catalisador de paládio adequado e monóxido de carbono. Em um procedimento típico uma mistura do composto da fórmula (XIII), um catalisador de paládio adequado tal como cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ll), o álcool da fórmula (XXI) e, opcionalmente, um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida é aquecida, de preferência para cerca de 50°C, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, de preferência em uma pressão de 345 kPa.
Esquema 2 ,1
Cl
Figure BRPI0208811B1_D0018
R‘ (XX)
Figure BRPI0208811B1_D0019
Figure BRPI0208811B1_D0020
(Ο
Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados através da derivatização de um composto da fórmula (XV). No caso onde L3 for trifluormetanossulfonato um agente de derivatização adequado é feniltriflamida. Em um procedimento típico, onde L3 é trifluormetanossulfonato, uma so5 lução do composto da fórmula (XV) e uma base adequada, de preferência uma base de trialquilamina tal como trietilamina, em um solvente adequado tal como diclorometano é tratada com feniltriflamida.
O composto da fórmula (XV) pode ser preparado através da reação de um composto da fórmula (XVII) com um composto da fórmula (V), ou um seu sal ou hidrato, opcionalmente na presença de um ácido ou uma base, a base de preferência sendo uma base de amina terciária tal como
Figure BRPI0208811B1_D0021
Figure BRPI0208811B1_D0022
Figure BRPI0208811B1_D0023
DS trietilamina e o ácido sendo de preferência ácido acético. Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XVII) em um solvente adequado, tal como etanol, é tratado com o composto da fórmula (V), ou o seu sal ou hidrato, e, se usado, o ácido ou base apropriado, em uma temperatura de a partir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Em um procedimento preferido, a mistura de reação é aquecida sob refluxo.
Os compostos da fórmula (XVII) podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (XI). Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XVII) em um solvente adequado tal como acetona é tratada com um composto da fórmula (XI) e uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou césio, e aquecida, de preferência sob refluxo. Opcionalmente, um catalisador nucleofílico tal como iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamônio pode ser adicionado.
No Esquema 2, compostos da fórmula (I) onde R3 é -OR8 podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (XX) da mesma maneira que aquele composto da fórmula (I) onde R1 é -OR8 é preparado a partir de um composto da fórmula (XIX), conforme mostrado acima, mutatis mutandis.
Clorocetoésteres da fórmula (XIX) e (XX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de cloração dos cetoésteres correspondentes, por exemplo, usando cloreto de sulfonila.
Alternativamente, compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é OR8 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV) ou (XVI), respectivamente, através de reação com um composto da fórmula (XXI) sob condições de desidratação, por exemplo, usando a reação Mitsunobu. Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XV) ou (XVI) em um solvente adequado, tal como tetraidrofurano, é tratada com dietilazodicarboxilato, trifenilfosfina e um composto da fórmula (XXI).
Compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é halo podem ser preparados através da reação, respectivamente, de um composto da fórmula (XV) ou um composto da fórmula (XVI) com um agente de halogenação
Figure BRPI0208811B1_D0024
adequado. Em um procedimento típico, o composto da fórmula (XV) ou (XVI) é tratado com POCI3, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como dimetilformamida, para dar um composto da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é cloro.
Será compreendido por aqueles versados na técnica que, em muitos casos, compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em outros compostos da fórmula (I) através de transformações no grupo funcional. Por exemplo:
(a) compostos da fórmula (I) onde R2 é H podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) onde R2 é opcionalmente Ci-C6 alquila substituída através da reação com um agente de alquilação apropriado. Em um procedimento típico, uma solução de um composto da fórmula (I) onde R2 é H em um solvente adequado tal como etanol ou Ν,Ν-dimetilformamida é tratada com um brometo de alquila e uma base tal como etóxido de sódio ou hidreto de sódio e aquecida em uma temperatura de a partir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. Uma combinação preferida é Ν,Ν-dimetilformamida como o solvente, hidreto de sódio como a base e temperatura ambiente como a temperatura. Exemplos de agentes de alquilação específicos incluem bromoacetonitrila, 4-cloroacetato de etila, bromoacetato de metila e cloridrato de cloroetilamina. O uso de agentes de alquilação específicos adicionais é ilustrado pelos Exemplos abaixo:
(b) compostos da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 contém uma funcionalidade éster podem ser reduzidos com um agente de redução adequado, tal como hidreto de alumínio lítio, para dar compostos correspondentes da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 contém um grupo hidróxi. Em um procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (I), onde R1, R2 ou R3 contém um grupo éster, em um solvente adequado, tal como éter de dietila, é tratada com hidreto de alumínio lítio, de preferência com resfriamento para uma temperatura de a partir de -78°C a 0° C;
(c) compostos da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 são substituídos por um heterociclo da fórmula R6 podem ser preparados através de reações de formação de heterociclo padrão bem conhecidas daqueles versados (vide, por exem30
Figure BRPI0208811B1_D0025
do pio, Advanced Organic Chemistry, 3- Edição, Gerry March ou Comprehensive Heterocyclic Chemistry. A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volumes 1-11). Por exemplo, compostos da fórmula (I) onde R2 é (2-amino-6hidroxipirimidin-4-il)metila podem ser preparados através da reação seqüencial de um composto da fórmula (I) onde R2 é H com cloroacetato e então cloridrato de guanidina. Esta e reações de formação de heterociclo similares são ilustradas pelos Exemplos abaixo; e (d) compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é -CO2R5, onde R5 é outro que não H, podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é -CO2H através de hidrólise. Tipicamente, a reação será realizada em um solvente adequado, tal como etanol aquoso, ou 1,4-dioxana aquosa e na presença de uma base tal como hidróxido de sódio. Tal ácido pode ser convertido em uma amida primária através de reação com amônia e um agente de acoplamento adequado, tal como uma carbodiimida, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida. Tal amida primária pode ser então convertida em uma nitrila através da evaporação com um agente de desidratação adequado, tal como cloreto de fosforila.
(e) compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é Ci-C6 alquila podem ser convertidos nos compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é Cr C6 alquila substituída por halo (tal como bromo), através de halogenação, usando um agente de halogenação adequado. Convenientemente, a reação é realizada na presença de um solvente, tal como haloalcano (por exemplo, diclorometano) e em temperatura ambiente. Agentes de halogenação adequados incluem halogênios (por exemplo, bromo) ou N-halossuccinimidas (por exemplo, N-bromossuccinimida).
Compostos da fórmula (I) contendo um grupo -OH, -NH- ou NH2- podem ser preparados através de desproteção do composto correspondente carregando um grupo -OP1, -NP1- ou -NHP1, respectivamente, onde o grupo P1 é um grupo de proteção adequado. Exemplos de grupo de proteção adequados ficarão aparentes àqueles versados na técnica [vide, por exemplo, 'Protecting Groups in Organic Synthesis' (Second Edition) por Theodora W. Green e Peter G. M Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Tais compostos carregando um grupo -OP1, -NP1- ou -NHP1 podem ser preparados usando as maneiras descritas acima, mutatis mutandis.
Compostos da fórmula (IV), (V) e (XXI) ou estão comercialmente disponíveis ou sal facilmente preparados através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão administrados em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutico adequado selecionado com relação à vida de administração pretendida e uma prática farmacêutica padrão.
Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, géis, películas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou colorantes, para aplicações de imediata, retardada, modificada, prolongada, em pulso ou controlada. Os compostos da fórmula I podem ser também administrados como formas de dosagem de dispersão rápida ou dissolução rápida ou na forma de uma dispersão de alta energia ou como partículas revestidas. Formulações adequadas dos compostos da fórmula (I) podem estar na forma revestida ou não-revestida, conforme desejado.
Tais composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, podem conter excipientes tal como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, glicina e amido (de preferência amido de milho, batata ou tapioca), desintegrantes tal como glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio e certos silicatos complexos, e ligantes de granulação tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, beenato de glicerol e talco podem ser incluídos.
Exemplo Geral
Uma formulação do comprimido poderia conter de a partir de 0,01 mg a 500 mg de composto ativo enquanto que os pesos de enchimento do comprimido podem variar de a partir de 50 mg a 1000 mg. Um exemplo
Figure BRPI0208811B1_D0026
de uma formulação para um comprimido de 10 mg é ilustrado abaixo:
Inarediente % p/p
Composto da fórmula (I) ou sal 10.000*
Lactose 64.125
Amido 21.375
Croscarmelose de sódio 3.000
Estearato de magnésio 1.500
* Quantidade ajustada de acordo com a atividade da droga.
Os comprimidos são fabricados através de um processo padrão, por exemplo, compressão direta ou um processo de granulação a úmido ou a seco. Os núcleos do comprimido podem ser revestidos com superrevestimentos apropriados.
Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina ou HPMC. Os excipientes preferidos com relação a isso incluem lactose, amido uma celulose, açúcar do leite ou polietileno glicóis de alto peso molecular. Para suspensão aquosa e/ou elixires, os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias de coloração ou corantes, com agentes emulsificantes e/ou de suspensão e com diluentes tal como água, etanol, propileno glicol e glicerina, e suas combinações.
Os compostos da fórmula (I) podem ser também administrados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intrasternalmente, intracranialmente, intramuscularmente ou subcutaneamente, ou eles podem ser administrados através de técnicas de infusão ou injeção sem agulha. Para tal administração parenteral, eles são melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes ou glicose para tornar a solução isotônica com o sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (de preferência para um pH de a partir de 3 a 9), se necessário. A preparação de formulações parenterais adequadas sob condições estéreis é rapidamente realizada através de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas daque23 les versados na técnica.
Para administração oral e parenteral a pacientes humanos, o nível de dosagem diária dos compostos da fórmula (I) será geralmente de a partir de 0,01 a 30 mg/kg, de preferência de a partir de 0,01 a 5 mg/kg (em doses únicas ou divididas).
Desse modo, comprimidos ou cápsulas do composto da fórmula (I) podem conter de a partir de 1 a 500 mg de composto ativo para administração única ou duas ou mais de uma vez, conforme apropriado. O médio em qualquer caso vai determinar a dosagem real que será mais adequada para qualquer paciente individual e vai variar com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens acima são exemplares do caso médio. Pode haver, por certo, casos individuais onde faixas de dose maior ou menor são merecedoras e tais estão dentro do escopo desta invenção. A pessoa versada na técnica vai compreender que, no tratamento de certas condições, os compostos da fórmula (I) podem ser tomados como uma dose única conforme necessário ou desejado.
Os compostos da fórmula (I) podem ser também administrados intranasalmente ou através de inalação e são convenientemente aplicados na forma de uma apresentação de inalador de pó seco ou um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, um hidrofluoralcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca registrada] ou 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluorpropano (HFA 227EA [marca registrada], dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada provendo uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo, usando uma mistura de etanol e o propelente como o solvente, que pode adicionalmente conter um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para ······ conter uma mistura em pó de um composto da fórmula (I) e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento ou pós de aspersão. Os compostos da fórmula (I) podem também ser dermicamente ou transdermalmente administrados, por exemplo, através do uso de um emplastro para a pele. Eles podem ser também administrados através de vias pulmonar ou retal.
Eles podem ser também administrados através de via ocular. Para uso oftálmico, os compostos podem ser formulados como suspensões micronizadas em solução salina estéril, de pH ajustado, isotônica, ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril, pH ajustado ou isotônicas, opcionalmente em combinação com um conservante tal como um cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, eles podem ser formulados em um ungüento tal como petrolato.
Para aplicação topicamente à pele, os compostos da fórmula (I) podem ser formulados como um ungüento adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos que seguem: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, composto polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, eles podem ser formulados como uma loção ou creme adequado, suspensos ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos que seguem: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietileno glicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool de cetearila, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Os compostos da fórmula (I) podem ser também usados em combinação com uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são sabidas formar complexos de inclusão e não-inclusão com moléculas de droga. A formação de um complexo de droga-ciclodextrina pode modificar a propriedade de solubilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade de uma molécula de droga. Os complexos de droga-ciclodextrina são geralmente úteis » · · • · « • · ♦ · para a maior parte das formas de dosagem e vias de administração. Como uma alternativa para complexação direta com a droga a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, por exemplo, como um veículo, diluente ou solubilizante. Alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas são mais comumente usadas e exemplos adequados são descritos no WO-A-91/11172, WO-A94/02518 e WO-A-98/55148.
Deve ser compreendido que todas as referências aqui a tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profilático.
Administração oral é preferida.
Incluídas no escopo da presente invenção estão as modalidades compreendendo a co-administração de um composto da presente invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e composições contendo um composto da presente invenção junto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tal terapia de combinação é especialmente útil para a prevenção e/ou tratamento de infecção por HIV e retrovírus relacionados que podem se desenvolver rapidamente em tipos resistentes a qualquer monoterapia. Alternativamente, agentes terapêuticos adicionais podem ser desejados para tratar doenças e condições que resultem de ou acompanhem a doença que está sendo tratada com o composto da presente invenção. Por exemplo, no tratamento de uma infecção por HIV ou retroviral relacionada, pode ser desejado adicionalmente tratar infecções oportunísticas, neoplasmas e outras condições que aconteçam como um resultado do estado imunocomprometido do paciente que está sendo tratado.
Combinações preferidas da presente invenção incluem tratamento simultâneo ou seqüencial com um composto da fórmula (I), conforme acima definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e:
(a) um ou mais inibidores de transcriptase reversa tal como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e adefovir;
(b) um ou mais inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo tal como nevirapina, delavirdina e efavirenz;
(c) um ou mais inibidores de protease de HIV tal como indanivir, ritonavir, saquinavir e nelfinavir;
• · · · » · · e • · · · ···· · • · · * ······ · · »*· »·· * · » ··· ·»· (d) um ou mais antagonistas de CCR5 tal como TAK-779;
(e) um ou mais antagonistas de CXCR4 tal como AMD-3100;
(f) um ou mais inibidores de integrase;
(g) um ou mais inibidores de fusão viral tal como T-20;
(h) uma ou mais drogas de investigação tal como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 ou TMC-125; ou (i) um ou mais agentes antifúngicos ou antibacterianos tal como fluconazol.
A atividade dos compostos da invenção como inibidores de transcriptase reversa e agentes para tratamento de infecções por HIV pode ser medida usando os ensaios que seguem.
A. Inibição da enzima de transcriptase reversa de HIV-1
A atividade de transcriptase reversa dos compostos da invenção pode ser avaliada como segue. Usando a transcriptase reversa de HIV-1 recombinante purificada (RT, EC, 2.7.7.49) obtida através de expressão em Escherichia Coli, um sistema de ensaio de placa de 96 cavidades foi escolhido para avaliar um grande número de amostras usando ou o sistema de ensaio de enzima de Transcriptase Reversa [3H]-SPA Polí(rA)-oltgo(dT) (Amersham NK9020) ou o sistema de ensaio de enzima [3H]-flashplate (NEN-SMP 103) e seguindo as recomendações do fabricante. Os compostos foram dissolvidos sem DMSO a 100% e diluídos com o tampão apropriado para uma concentração final de DMSO de 5%. A atividade de inibição foi expressa em inibição percentual com relação ao controle de DMSO. A concentração na qual o composto inibiu a transcriptase reversa em 50% foi expressa como o IC5o do composto. Os compostos dos Exemplos 7, 20 e 51, quando testados de acordo com o procedimento acima, tinham valores IC50 de, respectivamente, 39000, 3200 e 248 nanomolares.
B. Ensaio de cultura de célula antiVírus da Imunodeficiência Humana (HIV-1)
A atividade anti-HIV de Exemplos selecionados da invenção foi avaliada através dos procedimentos que seguem.
1) As células SupT1 foram culturadas em um meio RPMI-1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% e foram divididas de modo que elas estavam • · ··· «····· · « • ··« ««· c · · ·<· ··· em fase de crescimento no dia do uso.
2) Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 100% e diluídos com o meio de cultura acima para concentrações predeterminadas e distribuídos em alíquotas de 20 pl em uma placa de microtitulação de 96 cavidades (concentração final de DMSO a 0,1%).
3) Para preparar células infectadas, 100 μΙ de vírus RF (TCID50 de 10/7 ml) foram adicionados a 106 células e incubados por 1 hora a 37°C. As células foram então lavadas duas vezes em PBS e ressuspensas no meio de cultura em uma densidade de 2,2 x 105células/ml. 180 μΙ dessas células infectadas foram transferidos para as cavidades da placa de 96 cavidades contendo os compostos.
4) A placa foi incubada em uma incubadora de CO2 a 37°C por 4 dias. As taxas de sobrevivência da célula foram medidas seguindo as recomendações do fabricante (Ensaio Não-radiativo CelITiter 96® AQueOus - Promega (Cat. No: G5430)). A concentração na qual o composto inibiu o efeito citotóxico do vírus em 50% foi expressa como A EC50·
Desse modo a invenção provê:
(i) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável;
(ii) um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável;
(iii) uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável, junto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável;
(iv) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento;
(v) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para uso como inibidor ou modulador de transcriptase reversa;
(vi) um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma infecção por HIV, ou retroviral geneticamente relacionada, ou uma síndrome de imunodeficiên28
Figure BRPI0208811B1_D0027
Ο «·<
cia adquirida resultante (AIDS);
(vii) uso de um composto da fórmula (I) ou de um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento tendo atividade inibidora ou de modulação de transcriptase reversa;
(viii) uso de um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV, ou retroviral geneticamente modificada, ou uma síndrome da imunodeficiência adquirida resultante (AIDS);
(ix) método de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, com o inibidor ou modulador de transcriptase reversa incluindo tratamento do dito indivíduo com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável;
(x) método de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, para tratar uma infecção por HIV, ou retroviral geneticamente relacionada, ou uma síndrome de imunodeficiência adquirida resultante (AIDS) incluindo tratamento do dito mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável; e (xi) certos novos intermediários descritos aqui.
Os Exemplos que seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I). As sínteses de certos intermediários usados aqui são descritas na seção de Preparações que segue os Exemplos.
Espectros de ressonância magnética nuclear 1H (RMN) estavam em todos os casos de acordo com as estruturas propostas. Mudanças químicas características (δ) são dadas em partes-por-milhão em declínio com tetrametilsilano usando abreviações convencionais para designação dos picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo. As abreviações que seguem foram usadas: GMAR, espectrometria de massa de alta resolução; hplc, cromatografia líquida de alto desempenho; nOe, efeito Overhauser nuclear; p.f., ponto de fusão; CDCI3, deuteroclorofórmio; D6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol. Onde cromatografia de camada fina (TLC) foi usada ela refere-se a TLC de sílica-gel usando 60 placas F254 de sílica-gel, Rf é a distancia viaja• · • · ·
2>S>
Figure BRPI0208811B1_D0028
da por um composto dividida pela distância viajada pelo solvente em frente a uma placa de TLC.
EXEMPLO 1
2-[4-(3.5-Diclorofenóxi)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -illetanol
Figure BRPI0208811B1_D0029
2-Hidroxietil hidrazina (21,5 pL, 0,316 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de β-dicetona da Preparação 1 (75 mg, 0,287 mmol) em etanol (2,9 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio e a solução laranja resultante foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com ácido clorídrico 2M (10 ml) e salmoura (10 ml) e então seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja viscoso. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (10:1, em volume) então diclorometano para prover o composto do título (32 mg) como um pó branco, p.f. 114-115°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ= 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1 H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s,1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 301.
Microanálise: Encontrada: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20, Ci3H14Cl2N2O2 requer C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30%.
EXEMPLO 2
2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirozol-1-il]etanol
Figure BRPI0208811B1_D0030
OH • · · • · ·
3,5-Diclorofenol (501 mg, 3,07 mmoles), carbonato de potássio (467 mg, 3,38 mmoles) e finalmente iodeto de sódio (461 mg, 3,07 mmoles) foram adicionados seqüencialmente a uma solução agitada de clorocetona da Preparação 2 (500 mg, 3,07 mmoles) em acetona (15 ml), em temperatura ambiente e sob nitrogênio, produzindo uma suspensão laranja/vermelho. A mistura foi aquecida em refluxo por 22,5 horas produzindo uma suspensão amarela. Após resfriar a mistura foi diluída com água (10 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida em uma coifa (cuidado: possível lacrimador residual). O resíduo foi diluído com ácido clorídrico 2M e extraído com diclorometano (1 x 20 ml, 2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzir para deixar 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5heptanodiona bruta como um óleo laranja (777 mg). Uma porção do 4-(3,5diclorofenóxi)-3,5-heptanodiona (250 mg, ca. de 0,865 mmol) foi dissolvida em etanol (8,6 ml) e tratada com 2-hidroxietil hidrazina (65 pl, 0,951 mmol). A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 16 horas produzindo uma solução vermelha. Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). A solução resultante foi lavada com ácido clorídrico 2M (10 ml), solução de hidróxido de sódio 1N (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja (102 mg). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílicagel eluindo com metanokdiclorometano (5:95, em volume) para prover o composto do título (23 mg) como um óleo laranja que solidificou para um sólido ceroso quando descansando.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (s largo, 1 H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1 H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 329.
EXEMPLO 3
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol • · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0031
Uma mistura da clorocetona da Preparação 2 (5 g, 30,8 mmoles), 3,5-diclorofenol (5, g, 30,8 mmoles), carbonato de césio (10 g, 30,8 mmoles) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriamento, um sólido foi removido através de filtração e lavado com diclorometano (100 ml). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em etanol (20 ml), hidrato de hidrazina (1,5 ml, 30,8 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 30 minutos sob nitrogênio. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com éter:pentano (1:1, em volume) para prover o composto do título (5,5 g) como um óleo amarelo que solidificou enquanto descansando para deixar um sólido amarelo, p.f. 114-115°C.
1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ = 1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1 H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 285.
Microanálise: Encontrada: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,94. C13HMCI2N2O requer C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82%.
EXEMPLO 4 f4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-illacetonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0032
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 470 mg, 11,8 • ·
Figure BRPI0208811B1_D0033
mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5dietil-1 H-pirazol (3 g, 10,5 mmoles, Exemplo 3) em N,N-dimetilformamida seca (20 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 5 minutos tempo durante o qual hidrogênio se desenvolveu e então bromoacetonitrila (0,81 ml, 11,6 mmoles) foi adicionada. A solução amarela ficou marrom escuro e um precipitado se formou. Mais Ν,Ν-dimetilformamida seca (5 ml) foi adicionada para auxiliar a dissolução e após 45 minutos a mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (1 ml). A mistura foi dividida entre água (150 ml) e éter de dietila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (100 ml), secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano para prover o composto do título (3,2 g) como um pó amarelo, p.f. 70-72°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,14 (6H, m), 2,38 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7,00 (1 H, s).
Microanálise: Encontrada: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. Ci5Hi5Cl2N3O requer C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96%.
EXEMPLO 5
5-fí4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1 H-pirazol-1 -ill-metiR-1 H-pirazol-3-ol
Figure BRPI0208811B1_D0034
Uma mistura do éter (120 mg, 0,29 mmol) da Preparação 3, hidrato de hidrazina (16 mg, 0,29 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 60°C por 2 horas sob nitrogênio. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e ao sólido branco resultante foi agitado em
33' • · · • · * · · · acetato de etila e então coletado através de filtração para dar o composto do título (60 mg) como um sólido branco, p.f. 142-144°C.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (3H, t). 0,99 (3H, t), 2,26 (2H, q), 2,45 (2H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s).
EMBR (eletropulverização): mlz [M-H+] 379.
Microanálise: Encontrada: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. C17H18CI22N4O2 requer C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69%.
EXEMPLO 6
6-{í4-(3.5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1H-pirazol-1-inmetil)-2-metil-4(3H)10 pirimidinona
Figure BRPI0208811B1_D0035
Uma mistura do éster (140 mg, 0,34 mmol) da Preparação 3, cloridrato de acetamidina (95 mg, 1,0 mmol), etóxido de sódio (68 mg, 1,0 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 70°C por 1 hora sob nitrogênio. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com água (20 ml), seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para deixar o composto do título como uma espuma branca (100 mg).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,10 (3H, t), 1,19 (3H, t), 2,48 (7H, m), 5,08 (2H, s), 5,72 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,03 (1H, s).
EMBR (termopulverização): m/z ([MH+] 407.
EXEMPLO 7
2-Amino-6-íí4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il1metil)-4-(3H)pirimidinona • · · : : : X X Ί *: ΜΗ
34* *·· *· ’·· *·* *·’ ’·* ♦·· ···
Figure BRPI0208811B1_D0036
Uma mistura do éster (150 mg, 0,365 mmol) da Preparação 3 e cloridrato de guanidina (104 mg, 1,08 mmol) e etóxido de sódio (73 mg, 1,08 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada e aquecida a 70°C por 3 horas sob nitrogênio. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com água (20 ml), seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:0:1, em volume) para dar o composto do título como um sólido branco (30 mg), p.f. 238-240°C.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,29 (2H, q), 2,44 (2H, q), 4,75 (1 H, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, s largo), 6,87 (2H, s), 7,22 (1 H, s). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 408.
EXEMPLO 8
2-í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-in-N-hidroxietanimidamida
Figure BRPI0208811B1_D0037
Cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 15,8 mmoles) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,2 mmoles) foram adicionados a uma suspensão da nitrila • * ·· · ··t (1 g, 3,1 mmoles) do Exemplo 4 em uma mistura de metanol (25 ml) e água (10 ml) que foi então aquecida sob refluxo por 3 dias. Após resfriar, a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido branco (1,1 g), p.f. 128-130°C.
1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1 H, s).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 357.
EXEMPLO 9
Acetato de metil [4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-ila1
Figure BRPI0208811B1_D0038
Bromoacetato de metila (984 μΙ_, 10 mmoles) e então hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 801 mg, 20,1 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada do pirazol (2,6 g, 9,12 mmoles) do Exemplo 3 em Ν,Ν'-dimetilformamida seca (25 ml) a 0° C sob nitrogênio. Após agitar por 1 hora a 0° C água gelada (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter (3 x 50 ml). As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (20:80, em volume) para prover o composto do título (780 mg) como um óleo amarelo que cristalizou parcialmente quando sob descanso. 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,10 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, s), 6,99 (1 H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 357.
EXEMPLO 10 • · ···
36* • ··· » · · ··· ···
2-[4-(3Í5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-il1acetamida
Figure BRPI0208811B1_D0039
Figure BRPI0208811B1_D0040
1,1'-Carbonil diimidazol (71 mg, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do ácido (125 mg, 0,36 mmol) da Preparação 4 em N,Ndimetilformamida seca em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Amônia aquosa concentrada (d = 0,880 g/cm3, ca. de 0,1 ml, ca. 1,8 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (10 ml) e acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila, para dar o composto do título como um sólido branco (60 mg), p.f. 164-166°C.
1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ = 1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 5,50 (1 H, s largo), 6,21 (1 H, s largo), 6,78 (2H, s), 7,04 (1 H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 342.
EXEMPLO 11
2-í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H -pirazol-1 -illacetoidrazida
Figure BRPI0208811B1_D0041
Hidrato de hidrazina (520 pL, 10,9 mmoles) foi adicionada a uma solução do éster (780 mg, 2,18 mmoles) do Exemplo 9 em etanol (25 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriar, o pre37» • · · ··· ··· cipitado foi coletado através de filtração e lavado com éter (50 ml) para dar o composto do título (550 g) como um sólido branco, p.f. >250°C.
1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ = 1,10 (6H, m), 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (1 H, s).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 357.
EXEMPLO 12
5-íf4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -ilImetilM ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Figure BRPI0208811B1_D0042
Uma solução agitada da hidrazida (275 mg, 0,77 mmol) do Exemplo 11 e 1,1'-carbonil diimidazol (187 mg, 1,16 mmol) em dioxano (50 ml) foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e lavado com água (25 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorome15 tano:metanol (95:5, em volume) para dar o composto do título (112 mg) como um sólido branco, p.f. 138-142°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (1 H, s), 10,45 (1 H, s largo).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 383.
EXEMPL013
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1 H-pirazol-1 -illetilamina
Figure BRPI0208811B1_D0043
o.
• · · · · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0044
38* .......
Uma mistura de pirazol (390 mg, 1,37 mmoi) do Exemplo 3 e cloridrato de cloroetilamina (238 mg, 2,05 mmoles) foi agitada e aquecida a 150°C por 24 horas. Após resfriar, a mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 ml) e diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo marrom resultante foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (90:10, em volume) para dar o composto do título (244 mg) como um óleo marrom.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (1 H, s).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 330.
Microanálise: Encontrada: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19C12N3O.H2O requer C, 52,03; H. 6,11; N, 12,14%.
EXEMPLO 14
3-íí4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1 H-pirazol-1 -iUmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-ol
Figure BRPI0208811B1_D0045
Cloroformiato de etila (0,30 ml, 3,08 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada da amidoxima do Exemplo 8 (500 mg, 1,39 mmol) em piridina (8 ml) a 0° C sob nitrogênio e a solução resultante foi agitada por 10 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de água (4 ml), tetraidrofurano (4 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (2 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por hora, resfriada à temperatura ambiente e agitada por mais 2 dias. A solução resultante foi diluída com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e extraída ·· · com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) para dar um sólido branco. O sólido foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (1 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (10 ml) e então aquecida sob refluxo por 24 horas. A solução resultante foi diluída com ácido clorídrico 2M (20 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título (113 mg) como um sólido branco, p.f. 94-96°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 0=1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1 H).
EMBR (eletropulverização): n?/z[M-(H+)] 381.
EXEMPLO 15
5-([4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il1metil)-1,3,4-oxadiazol-2amina
Figure BRPI0208811B1_D0046
Brometo de cianogênio (49 mg, 0,462 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da hidrazida do Exemplo 11 (150 mg, 0,420 mmol) em etanol (30 ml), em temperatura ambiente, sob nitrogênio e a solução resultante foi aquecida para refluxo por 2,5 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílicagel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (98:1,75:0,25, em volume)
4σ ·· · para prover o composto do título (71 mg) como um pó branco, p.f. 226228°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,00 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1 H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 382.
Microanálise: Encontrada: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81. C16H17CI2N5O2. 0,25H2O requer C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11 %.
EXEMPLO 16
N-{2-í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1H-pirazol-1-inetiR-2-metoxiacetamida
Figure BRPI0208811B1_D0047
Uma solução do pirazol do Exemplo 13 (53 mg, 0,161 mmol), cloridrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,178 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,178 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada de ácido metoxiacético (14,2 μΙ, 0,178 mmol) em diclorometano (1 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 12 horas e então concentrada sob uma corrente de nitrogênio para deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (54 mg) como um sólido marrom, p.f. 75-76°C.
1H-RMN (400MHz, CDCb): δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (s largo, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 400; [M-(H+)j 398.
Microanálise: Encontrada: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. Ci8H23CI2N3O3 requer
C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50%.
4ΐ ·· ·
EXEMPLOS 17 Ε 18
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0048
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 16 5 usando o material de partida ácido apropriado e o pirazol do Exemplo 13.
No. do Exemplo R EMBR (termopulveri- zação) Dados Analíticos
17 O m/z [MH+] 433 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 1,06 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,52 (s largo, 2H), 8,55 (m, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 57,01; H, 5,08; N, 11,94; C21H22CI2N4O2 requer O, 58,21; H, 5,12; N, 12,03%.
18 ç m/z [MH+] 434 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,22 (s largo, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
EXEMPLO 19
3-(f3.5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-inóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0049
Uma mistura de clorocetona da Preparação 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-cianofenol (155 mg, 1,50 mmol), carbonato de césio (488 mg, 1,50 mmol) e acetona (10 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Após resfriar, o sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em etanol (100 ml), hidroxietilidrazina (114 mg, 1,50 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C por 18 horas. Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (10 ml) foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2M (5 ml) e água (5 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila para prover o composto do título (80 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (s largo, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 286; [MNa+] 308.
EXEMPLOS 20 A 38
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0050
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 19 usando os fenóis apropriados e a clorocetona da Preparação 2.
* ·«· • · · • · · • · · • » « · •·* ···
No. do Exemplo R EMBR (eletropul- verização) Dados Analíticos
20 N II H3C'xX^pSxCH3 m/z [MH+]314 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): Ô = 0,99 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,25 (q, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,78 (s largo, 1H), 4,00 (m, 4H), 7,34 (s, 2H).
21 II m/z [MH+] 320 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,56 (s largo, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,44 (d, 1H),7,72(s, 1H). Massa exata: Encontrada: 320: 1165 [MH+]; Ci6H18CIN3O2 requer 320.1161 [MH+]
22 r m/z [MH+] 304 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,60 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (m, 2H).
23 Cl m/z [MH+] 295 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 3,78 (s largo, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 7,21 (m, 2H). Microanálise: Encontrada: C, 60,88; H, 6,49; N, 9,40. Ci5H19CIN2O2 requer C, 61,12; H, 6,50; N, 9,50%.
24 m/z [MH+] 295 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,79 (s largo, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (t, 1H).
25 m/z [MH+] 295 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 1H).
······ • · ♦ · ·
Figure BRPI0208811B1_D0051
No. do Exemplo R EMBR (eletropul- verização) Dados Analíticos
26 Cl^ •Çu m/z [MH+] 329 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,01 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,84 (s largo, 1H), 3,99 (m, 4H), 7,01 (t, 1H), 7,30 (d, 2H). Massa exata: Encontrada: 329,0822 [MH+]; Ci6Hi8CIN2O2 requer 329,0818 [MH+]
27 íí m/z [M-(H+)] 328 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,10 (t, 1H).
28 ( à. m/z [MH+] 329 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,09 (d, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,66; H, 5,54; Ν, 8,12; C15H18CI2N2O2 requer C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%.
29 í m/z [MH+] 279 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,79 (s largo, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
30 l! z m/z [MH+] 279 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,78 (s largo, 1H), 4,04 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (m, 2H).
31 h3cx Ϋ' m/z [MH+] 289 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,90 (s largo, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,49 (s, 2H), 6,62 (s, 1H).
Figure BRPI0208811B1_D0052
Figure BRPI0208811B1_D0053
Figure BRPI0208811B1_D0054
• · · · • · ·
No. do Exemplo R EMBR (eletropul- verização) Dados Analíticos
32 m/z [MH+] 293 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,31 (q, 2H), 3,83 (s largo, 1H), 4,03 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,88 (m, 1H).
33 m/z [MH+] 329 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,06 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,34 (d, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,84; H, 5,67; N, 8,48. C15H18CI2N2O2 requer C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%.
34 çc; m/z [MH+] 297 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (3, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (s largo, 1H), 4,01 (m, 4H), 6,47 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 60,57; H, 6,23; N, 9,52. Ci5H18F2N2O2 requer C, 60,80; H, 6,12; N, 9,45%.
35 Cl 0- m/z [MH+] 329 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,73 (s largo, 1H), 4,08 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,31 (d, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,70; H, 5,54; N, 8,50. C15H18CI2N2O2 requer C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%.
36 m/z [MH+] 297 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,81 (s largo, 1H),3,99 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 6,99 (m, 1H).
No. do Exemplo R EMBR (eletropul- verização) Dados Analíticos
37 V m/z [MH+] 297 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,70 (s largo, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,46 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,08 (m, 1H).
38 XV m/z [MH+] 297 1H-RMN (400 MHz, CDGI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,72 (s largo, 1H), 4,05 (m, 4H), 6,43 (m, 3H).
EXEMPLO 39
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0055
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 34 mg, 0,850 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 Hpirazol do Exemplo 3 (200 mg, 0,701 mmol) e brometo de metoxietila (117 mg, 0,850 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (2 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0° C por 45 minutos, tempo durante o qual o hidrogênio se desenvolveu e a solução amarela ficou marrom escuro. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (5 ml) e a mistura concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml) e então seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sobre pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:éter de dietila (80:20, em volume), para prover o composto do título (140 mg) como um óleo incolor.
Figure BRPI0208811B1_D0056
Figure BRPI0208811B1_D0057
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,09-1,15 (m, 6H), 2,41-2,49 (q, 2H), 2,512,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,15-4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 343.
Microanálise: Encontrada: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. C16H20CI2N2O2 requer
C, 55,99; H, 5,87; N, 8,16%.
EXEMPLOS 40 E 41
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0058
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 39 usando os haletos apropriados e o pirazol do Exemplo 3.
No. do Exemplo R2 EMBR (termopulve- rização) Dados Analíticos
40 f m/z [MH+] 329 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,13-1,18 (m, 6H), 2,45 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,37 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,72; H, 5,46; N, 8,40. C15H18CI2N2O2 requer C, 54,72; H, 5,51; N, 8,51%.
41 CH, m/z [MH+] 299 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (m, 6H), 2,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,82 (s, 2H), 7,01 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 56,08; H, 5,37; N, 9,29. C14H16CI2N2O requer C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36%.
<5%
Figure BRPI0208811B1_D0059
EXEMPLO 42
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0060
Uma solução da enamina da Preparação 6 (2,88 g, 10,0 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,49 ml, 10,0 mmoles) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo por 12 horas. Após resfriar mais hidrato de hidrazina (0,49 ml, 10,0 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida sob refluxo por 3 horas. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (80:20, em volume) e então cicloe10 xano:acetato de etila (60:40, em volume) para prover o composto do título (620 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3):Ô : 1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 257; [M-(H+)] 255.
EXEMPLO 43
4-(2-[4-(3,4-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il1etil)morfolina
Figure BRPI0208811B1_D0061
Tetróxido de ósmio (1,00 ml de uma solução a 2,5% p/v em tercbutanol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 64 (3,00 g, 9,23 mmoles) e periodato de sódio (4,93 g, 23,1 mmoles) em
Figure BRPI0208811B1_D0062
acetona (90 ml) e água (30 ml) em temperatura ambiente. Um precipitado branco se formou após 5 minutos e a suspensão foi agitada por mais 3 horas. O sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (300 ml) e água (100 ml) e a fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um aldeído intermediário. Uma alíquota do aldeído (100 mg, 0,305 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 ml) e morfolina (30 mg, 0,344 mmol) e ácido acético glacial (17,1 pL, 0,305 mmol) foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente por 5 minutos triacetoxiboroidreto de sódio (95 mg, 0,451 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada por 1 hora. Após este tempo a mistura resultante foi diluída com diclorometano (20 ml) e dividida entre água (30 ml) e diclorometano (20 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa 2M (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (125 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 398
Microanálise: Encontrada: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. Ci9H25Cl2N3O2 requer C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55%.
EXEMPLOS 44 A 49
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0063
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 43 usando o material de partida de amina e o pirazol do Exemplo 64.
No. do Exemplo R EMBR (termopul- verização) Dados Analíticos
44 CH3 H m/z [MH+] 386 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,09-1,17 (m, 6H), 2,40-2,47 (q, 2H), 2,50-2,56 (q, 2H), 2,80-2,82 (t, 2H), 3,07-3,11 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,51 (t, 2H), 4,09-4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
45 /~\ J? -N N—V \ / \ '—' ch3 m/z [MH+] 439 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,38 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (q, 2H), 3,38 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,92 (s, 1H).
46 / m/z [MH+] 356 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,05 (m, 6H), 2,23 (s, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
47 N Y H ü m/z [MH+]413 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 (m, 6H), 1,59 (s largo, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,09 (s largo, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,95 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,86; H, 6,32; N, 13,33. C19H26CI2N4O2 requer C, 55,21; H, 6,34; N, 13,55%. p.f. 69-70°C.
48 /CH3 H m/z [MH+] 342 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 (m, 7H), 2,39 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,49 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,96 (s, 1H).
Figure BRPI0208811B1_D0064
No. do Exemplo R EMBR (termopul- verização) Dados Analíticos
49 m/z [MH+]412 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,05 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 57,78; H, 6,68; N, 9,90. θ2οΗ27Οΐ2Ν3θ2 requer C, 58,13; H, 6,61; N, 10,17%.
EXEMPLO 50
3-((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-illmetillmorfolina
Figure BRPI0208811B1_D0065
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 37 mg, 0,925 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do mesilato da Preparação 11 (273 mg, 0,925 mmol) e o pirazol do Exemplo 3 (220 mg, 0,772 mmol) em N,Ndimetilformamida seca (4 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 50°C por 3 horas, tempo durante o qual a solução amarela ficou marrom escuro. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em acetato de etila (20 ml) foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em diclorometano (3 ml), ácido trifluoracético (1 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão
Figure BRPI0208811B1_D0066
reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e lavado com ácido clorídrico aquoso 1M (2 x 5 ml). As fases aquosas combinadas foram neutralizadas com carbonato de sódio sólido e extraídas com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílicagel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (3 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): Ô 1,15 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (1H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 384.
EXEMPLO 51
1-(3-Azetidinil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0067
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 30 mg, 0,750 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 3 (200 mg, 0,702 mmol) e metanossulfonato de 1-benzidril-3-azetidinila (222 mg, 0,702 mmol) (vide J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) em Λ/,/V-dimetilformamida (5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 50°C por 4 horas e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (30 ml) e a mistura aquosa foi extraída com éter (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano para prover o intermediário (60 mg) como um óleo amarelo.
53*
Figure BRPI0208811B1_D0068
Figure BRPI0208811B1_D0069
O óleo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e 1-cloroetilcloroformiato (20 pL, 0,182 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (5 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (17 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 340.
EXEMPLO 52
6-(3,5-Diclorofenóxi)-6-etil-2,3-diidropirazoloí5,1-b1í1,31oxazol
Figure BRPI0208811B1_D0070
O triflato da Preparação 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributilvinilestanho (175 pL, 0,600 mmol), dibenzilideno acetona de paládio (23 mg, 0,025 mmol), trifenil arsina (12 mg, 0,040 mmol) e cloreto de lítio (64 mg, 1,50 mmol) foram aquecidos em A/,/V-dimetilformamida (3 ml) a 80°C sob nitrogênio por 12 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre água (20 ml) e acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, em volume) para prover o composto do título (34 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t,
2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299.
Figure BRPI0208811B1_D0071
« · • · • ♦ * · · ·»·<·»
EXEMPLO 53
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dimetil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0072
Uma mistura de 3-cloro-2,4-pentanodiona (5,00 g, 37,0 mmoles),
3,5-diclorofenol (6,03 g, 37,0 mmoles), carbonato de césio (12,0 g, 37,0 5 mmoles) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriar o sólido foi removido através de filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (30 ml) e hidrato de hidrazina (1,85 g, 37,0 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida a
60°C por 30 minutos. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão 10 reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato:pentano (30:70, em volume) para prover o composto do título (3,00 g) como um óleo amarelo que solidificou enquanto descansando para deixar um sólido amarelo, p.f. 85-87°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,14 (s, 6H), 5,24 (s largo, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 257.
Microanálise: Encontrada: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05. ΟιιΗ10Οΐ2Ν2Ο.0,4Η2Ο requer C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60%.
EXEMPLO 54
-|4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -ill-2-propanol •CH,
HO
Tetróxido de ósmio (1,00 ml de uma solução a 2,5% p/v em tercbutanol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada do pirazol do Exem-
Figure BRPI0208811B1_D0073
pio 64 (3,00 g,9,23 mmoles) e periodato de sódio (4,93 g, 23,1 mmoles) em acetona (90 ml) e água (30 ml) em temperatura ambiente. Um precipitado branco se formou após 5 minutos e a suspensão foi agitada por mais 3 horas. O sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (300 ml) e água (100 ml) e a fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o aldeído intermediário. Uma alíquota do aldeído (250 mg, 0,765 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 ml) e armazenada em nitrogênio. Em um frasco separado, tricloreto de cério anidro (377 mg, 1,53 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de magnésio de metila (0,51 ml de uma solução 3M em éter, 1,53 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora e o aldeído em tetraidrofurano foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 12 horas e a reação foi então resfriada bruscamente com ácido acético aquoso 1M em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (70:30, em volume) para prover o composto do título (30 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,05 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 343.
EXEMPLO 55
2-(2-r4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1H-pirazol-1-iDetóxi)etanamina
Figure BRPI0208811B1_D0074
Figure BRPI0208811B1_D0075
• · · • · • · · · * · · • · · · • · · · • · • · · • V • · • ·
Figure BRPI0208811B1_D0076
Figure BRPI0208811B1_D0077
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24mg, 0,600 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 2 (100 mg, 0,303 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (4 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0° C por 30 minutos e cloridrato de 2-cloroetilamina (53 mg, 0,455 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 0° C por 30 minutos e então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi resfriada para 0° C, mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,600 mmol) e cloridrato de 2-cloroetilamina (53 mg, 0,455 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (5 ml) e extraída com éter (10 ml). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2M (30 ml). O ácido foi neutralizado com carbonato de sódio sólido e extraído com éter (3 x 20 ml). As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol :amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (21 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,19 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 372.
EXEMPLO 56
4-(f4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-inmetil)morfolina
Figure BRPI0208811B1_D0078
Morfolina (140 pL, 1,59 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 8 (200 mg, 0,531 mmol) em isopropanol (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila para prover o composto do título (60 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 342.
EXEMPLO 57
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil1-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0079
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 32 mg, 0,800 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilimidazol (65 mg, 0,800 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0° C por 10 minutos e o brometo da Preparação 8 (100 mg, 0,261 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em acetato de etila (20 ml) foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4,5:0,5, em volume) para prover o composto do título (10 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 337.
EXEMPLO 58
2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-5-metóxi-1 H-pirazol-1-illetanol • e · • 99 • · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0080
O triflato da Preparação 15 (282 mg, 0,500 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e cloreto de 1,T-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ll) (18 mg, 0,025 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono
345 kPa (50 psi) por 10 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (0,5 ml), ácido acético glacial (1,0 ml) e água (0,5 ml) e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio para deixar um sólido amarelo e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano-.acetonitrila (95:5, em volume) e então diclorometano:acetonitrila (90:10, em volume) para prover o composto do título (6 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (s largo, 1H),
3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 331.
EXEMPLO 59
1-(í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il1metil)-1 H-1,2,4-triazol
Figure BRPI0208811B1_D0081
Uma suspensão do brometo da Preparação 8 (100 mg, 0,264 20 mmol), 1,2,4-triazol (92 mg, 1,32 mmol) e carbonato de sódio (140 mg, 1,32 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 100°C por 12 horas. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (5 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo claro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4,5:0,5, em volume) para prover o composto do título (62 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ = 2,16 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 324.
EXEMPLO 60
3-í(3,5-Dietil-1H-pirazol-4-il)óxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0082
Hidrato de hidrazina (153 pL, 3,14 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 9 (771 mg, 3,14 mmoles) em etanol (16 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo por 12 horas. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (75:25, em volume) para prover o composto do título (712 mg) como um sólido amarelo, p.f. 81-84°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,15 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 242.
Microanálise: Encontrada: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. Ci4H15N3O3.0,13H2O requer C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25%.
• · · • · * « · * ·
EXEMPLO 61
3-([1-(2-Aminometil)-3.5-dietil-1H-pirazol-4-il1óxi)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0083
O pirazol do Exemplo 60 (200 mg, 0,829 mmol) e cloridrato de 2cloroetilamina (144 mg, 1,24 mmol) foram aquecidos como um fundido a
150°C por 17 horas. Após resfriar o sólido foi dissolvido em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml) e extraído com diclorometano (2x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e a camada aquosa foi neutralizada com carbonato de sódio e extraída com diclorometano (3x10 ml). As fases orgânicas combi10 nadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar uma goma laranja. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (90:10) então diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (124 mg) como um óleo amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+j 285.
EXEMPLO 62
2-í4-(3-Cianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljacetamida
Figure BRPI0208811B1_D0084
• · · · * ·
Uma solução saturada de amônia em metanol (2,3 ml) foi adicionada ao éster do Exemplo 63 (75 mg, 0,229 mmol) em um frasco em temperatura ambiente, então o frasco foi vedado e aquecido a 75°C por 17 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para deixar um sólido creme. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano então diclorometano.metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (49 mg) como um sólido branco, p.f. 159-160°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (s largo, 1H), 6,22 (s largo, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H),7,40 (t, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299.
Microanálise: Encontrada: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. 016Η18Ν4θ2 requer C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%.
EXEMPLO 63
Acetato de etilí4-(3-cianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-ilal
Figure BRPI0208811B1_D0085
Uma solução de etilidrazinoacetato (88 mg, 0,571 mmol) em etanol (2,0 ml) foi adicionada a uma solução agitada do β-dicetona da Preparação 9 (140 mg, 0,571 mmol) e trietilamina (88 pL, 0,628 mmol) em etanol (1,0 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (75:25, em volume) e então acetato de etila para prover o
Figure BRPI0208811B1_D0086
composto do título (131 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 328.
EXEMPLO 64
-Alil-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0087
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 770 mg, 19,2 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de alila (1,70 ml, 19,2 mmoles) e o pirazol do Exemplo 3 (5,00 g, 17,5 mmoles) em N,N10 dimetilformamida (20 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de água (100 ml) e a fase aquosa foi extraída com éter (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (5,00 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 325.
EXEMPLO 65
N-(í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il1metil)-N-(4metoxibenziDamina
Figure BRPI0208811B1_D0088
4-Metoxibenzilamina (0,104 ml, 0,800 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do bromo da Preparação 8 (100 mg, 0,265 mmol) em isopropanol (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi diluído com éter de dietila (20 ml), lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (5 ml) e água (5 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometa10 no:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (50 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 392.
EXEMPLOS 66 A 75
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0089
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 65 usando o material de partida de amina apropriado e o brometo da Prepara20 ção 8.
Figure BRPI0208811B1_D0090
No. do Exemplo R EMBR (termopul- verização) Dados Analíticos
66 m/z [MH+] 326 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 0,09 (m, 2H), 0,49 (q, 2H), 0,90 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
67 CH, _ / 3 Xch3 m/z [MH+] 300 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
68 CH, _n/ 3 m/z [MH+] 286 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,12 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
69 ch3 m/z [MH+] 355 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
70 -cx '—' nh2 m/z [MH+] 385 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,86 (s, 1H).
71 /“λ -N 0—CH3 m/z [MH+] 330 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
72 “Ou/ m/z [MH+] 383 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
73 m/z [MH+] 357 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,92 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
74 ~Ό-\, h3c m/z [MH+] 397 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,30 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,09 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
Figure BRPI0208811B1_D0091
No. do Exemplo R EMBR (termopul- verização) Dados Analíticos
75 o—ch3 m/z [MH+] 370 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
EXEMPLO 76
3-Cloro-5-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)óxi1benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0092
Hidrato de hidrazina (1,10 ml, 21,9 mmoles) foi adicionada a 5 uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 16 (5,50 g, 21,9 mmoles) em ácido acético glacial (22 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano e então diclorometano:acetato de etila (85:15, em volume) para prover o composto do título (4,80 g) como um sólido amarelo, p.f. 136-14Õ°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 248 δ microanálise: Encontrada: C,
57,91; H, 4,03; N, 16,79. Ci2Hi0N3Ocl requer C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%.
EXEMPLO 77
3-{í5-(Aminometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il1óxi)-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0093
Figure BRPI0208811B1_D0094
O brometo da Preparação 18 (300 mg, 0,800 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de amônia em isopropanol (500 ml) a 0° C. A reação foi agitada por 2 horas e deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução de diclorometano foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (220 mg) como uma espuma branca. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,31 (1H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 263.
EXEMPLO 78
3-Cloro-5-(f3-metil-5-(1-piperazinilmetil)-1H-pirazol-4-inóxi)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0095
t-Butil-1-piperazinocarboxilato (1,17 g, 6,30 mmoles) foi adicio15 nado em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (500 mg, 1,40 mmol) em isopropanol (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a solução resultante foi lava67
Figure BRPI0208811B1_D0096
• · · ······ • · · · · « · · · » ♦ *> · · · • · · · *
Figure BRPI0208811B1_D0097
Figure BRPI0208811B1_D0098
ΐγ da com carbonato de sódio aquoso 1M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover uma espuma amarela. A espuma foi dissolvida em diclorometano (10 ml), a solução resultante foi resfriada para 0° C e ácido trifluoracético (2 ml) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com carbonato de sódio aquoso 1M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (400 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 332.
EXEMPLO 79
3-Cloro-5-í(5-(í(4-cianobenzil)amino1metil)-3-metil-1H-pirazol-4iDóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0099
Uma mistura de 4-cianobenzaldeído (60 mg, 0,460 mmol), a amina do Exemplo 77 (120 mg, 0,460 mmol), sulfato de magnésio (500 mg) e diclorometano (5 ml) foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com metanokacetato de etila (5:95, em volume) para prover uma espuma. A espuma foi dissolvida em metanol (5 ml), boroidreto de sódio (50 mg, 1,31 • · · · · ·«·· ···»··· » · . · · * · • · · ··»··· ·« »·»·»· ····» · ·* mmol) foi adicionada em uma porção em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). A solução resultante foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (100 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (35 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 378.
EXEMPLO 80
3-Cloro-5-f(3-metil-5-{f4-metilsulfonil)-1-piperazinillmetil)-1H-pirazol-4ihóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0100
Cloreto de metanossulfonila (19 pl, 0,240 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada da amina do Exemplo 78 (80 mg, 0,240 mmol) e trietilamina (45 pL, 0,288 mmol) em diclorometano (3 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 30 minutos e então concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano e então diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (65 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H).
• · • · · • • • • • •
• » • • · • · • · • • • · • · >·
• · • • · • • · • • •
• · • · • 4 · • • • · •
• • · • • · • • • · •
• · · ··· 9 • • • · · ··
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 410.
EXEMPLO 81
3-Cloro-5-f(5-íí4-(metoxiacetil)-1-piperazinil1metil)-3-metil-1H-pirazol-4-
Figure BRPI0208811B1_D0101
Polímero de N-benzil-N'-cicloexilcarbodiimida ligado (624 mg de
1,3 mmol/g, 0,480 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de ácido metoxiacético (37 pL, 0,480 mmoL) e a amina do Exemplo 78 (80 mg, 0,240 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 1 hora e o polímero ligado ao reagente foi removido através de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (45 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 404.
EXEMPLO 82
4-í4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-inmetil)-120 piperazinòcarboxilato de metil ci
Figure BRPI0208811B1_D0102
·»····
Cloroformiato de metila (19 pL, 0,240 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada da amina do Exemplo 78 (80 mg, 0,240 mmol) e trietilamina (45 μΙ_, 0,288 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 90 minutos e então concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano e então diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (55 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 390.
EXEMPLO 83
4-í({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il1metil)amino)metil1 benzenossulfonamida
Figure BRPI0208811B1_D0103
Trietilamina (125 pL, 0,860 mmol) foi adicionada em uma porção a uma suspensão agitada de cloridrato de 4-aminometilbenzenossulfonamida (144 mg, 0,590 mmol) e o brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,270 mmol) em isopropanol (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 70°C por 1 hora e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano e então diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover uma espuma. A espuma foi adicionalmente purificada usando uma coluna Phenomenex Luna C18 eluindo com dietilamina:metanol (0,1:99,1, em volume) para prover o composto do título (8 mg) como uma espuma branca.
*····· · · · · · · ········· • · · · · ··· · ·
Α · · * ··· · · · · · · · 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 432.
EXEMPLO 84
4-(3,5-Diclorofenóxi)-5-(metoximetil)-3-metil-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0104
Tetracis(trifenilfosfino)paládio (60 mg) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 8 (590 mg, 1,56 mmol) em metanol (20 ml) e tetraidrofurano (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de monóxido de car10 bono 690 kPa, (100 psi) por 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e a solução resultante foi lavada com água (50 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatogra15 fia de coluna flash em sílica-gel eluindo com éter para prover o composto do título (110 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 287.
EXEMPLO 85
3-/erc-Butil-4-(3,5-diclorofenóxi)-5-metil-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0105
CH,
ΤΗ
Uma mistura da diona da Preparação 19 (1,00 g, 5,68 mmoles),
3,5-diclorofenol (930 mg, 5,68 mmoles), carbonato de césio (1,85 g, 5,68 mmoles) e acetona (20 ml) foi aquecida em refluxo por 18 horas. Após resfriar o sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (20 ml), hidrato de hidrazina (284 mg, 5,68 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (25:75, em volume) para prover o composto do título (200 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s,1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299.
EXEMPLO 86
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-5-metil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0106
Uma mistura da diona da Preparação 50 (4,50 g, 30,8 mmoles),
3,5-diclorofenol (5,00 g, 30,8 mmoles), carbonato de césio (10,0 g, 30,8 mmoles) e acetona (40 ml) foi aquecida em refluxo por 18 horas. Após resfriar o sólido foi removido através de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi dissolvido em etanol (40 ml), hidrato de hidrazina (1,00 ml, 30,8 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora. Após resfriar a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (20:80, em volume) para prover o composto do título (1,50 g) como um óleo laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2Η), 7,01 (s, 1Η).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 271.
EXEMPLO 87
4-Ciano-N-(r4-(3.5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il1metil)benzamida
Figure BRPI0208811B1_D0107
1-(3-Dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (93 mg, 0,490 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada da amina do Exemplo 109 (120 mg, 0,440 mmol) e ácido 4-cianobenzóico (71 mg, 0,490 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 20 minutos e então lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (10 ml), ácido clorídrico aquoso 1M (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para deixar uma espuma amarela. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (110 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 3H), 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 418.
EXEMPLO 88
3-Ciano-N-(í4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-illmetil)benzamida
Figure BRPI0208811B1_D0108
Figure BRPI0208811B1_D0109
«Η
1-(3-Dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (93 mg, 0,490 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada da amida do Exemplo 109 (120 mg, 0,440 mmol) e ácido 3-cianobenzóico (71 mg, 0,490 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 10 minutos e então lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (10 ml), ácido clorídrico aquoso 1M (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para deixar uma espuma creme. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com di10 clorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (100 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 401.
EXEMPLO 89
N-{f4-(3'5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-inmetil}-N-(3-piridinilmetil)amina
Figure BRPI0208811B1_D0110
Uma mistura de 3-piridinacarboxaldeído (55 mg, 0,514 mmol), a amina do Exemplo 109 (140 mg, 0,514 mmol), sulfato de magnésio (500 mg) e diclorometano (5 ml) foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (163 mg, 0,771 mmol) foi adicionado em uma porção e então ácido acético (3 gotas) foi adicionado. Após 5 minutos, a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo claro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de
Só • · · * · · · » · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0111
coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (60 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 363.
EXEMPLO 90
3-({5-f(4-Acetil-1-piperazinil)metin-3-metil-1H-pirazol-4-il)óxi)-5clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0112
N-acetilpiperazina (104 mg, 0,810 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (90 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 374.
EXEMPLO 91
3-Cloro-5-í(5-(r(4-cianobenzil)(metil)amino1metil)-3-metil-1H-pirazol-4iDóxilbenzonitrila
76' • · · ♦ · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0113
A amina da Preparação 20 (127 mg, 0,870 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 12 horas, resfriada à temperatura ambiente e con5 centrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em ácido clorídrico 1M e a solução aquosa foi lavada com acetato de etila (10 ml). Carbonato de sódio sólido foi adicionado até que a efervescência parou e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e con10 centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (45 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 392.
EXEMPLO 92
3-Cloro-5-í(5-í[(4-cianobenzil)(2-hidroxietil)amino1metil)-3-metil-1 H-pirazol-4iDóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0114
77* • · · • · · ·
A amina da Preparação 21 (153 mg, 0,870 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,271 mmol) em isopropanol (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 12 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 1M e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (20 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 422.
EXEMPLO 93
3-Cloro-5-((3-metil-5-f(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metill-1 H-pirazol-4il)óxi)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0115
Uma suspensão do brometo da Preparação 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-metilimidazol (111 mg, 1,35 mmol) e carbonato de sódio (143 mg, 1,35 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 100°C por 12 horas. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pres78* • · · • ··· · · · • · · · são reduzida para deixar um sólido branco. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4,5:0,5, em volume) para prover o composto do título (77 mg) como um sólido branco, p.f. 212-214°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 328.
EXEMPLO 94
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-5-(í(3-piridinilmetil)amino1metil}-1 H-pirazol-110 iDetanol
Figure BRPI0208811B1_D0116
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,58 ml de uma solução em tetraidrofurano 1,0M, 0,580 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada da amina da Preparação 22 (150 mg, 0,290 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 12 horas e con15 centrada sob pressão reduzida para deixar um óleo incolor. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (100 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H),
8,50 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 407.
EXEMPLO 95
5-f(3-lsopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi1isoftalonitrila * · · • · · ♦ · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0117
Hidrato de hidrazina (110 μΙ, 2,24 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 24 (550 mg, 2,04 mmoles) em ácido acético glacial (5 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (60:40, em volume) para prover o composto do título (350 mg) como um sólido amarelo, p.f. 142-144°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (set, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 267.
EXEMPLO 96
5-(f1-(2-Hidroxietil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0118
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,28 ml de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 0,280 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol da Preparação 25 (60 mg, 0,140 mmol) em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 12 horas e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo incolor. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo βσ ·· · com pentano: acetato de etila (20:80, em volume) para prover o composto do título (30 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,76 (set, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 311.
Microanálise: Encontrada: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C17H18N4O2 requer C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%.
EXEMPLO 97
3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-6,7-diidropirazolf1,5-a1pirazin-4(5H)-ona
Figure BRPI0208811B1_D0119
Diisopropilamida de lítio (18,0 ml de uma solução 1,5M em cicloexano, 27,0 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução agitada do pirazol da Preparação 26 (12,3 g, 24,6 mmoles) em tetraidrofurano (120 ml) a 78°C sob nitrogênio. A reação foi agitada por 14 horas, lentamente aquecendo para a temperatura ambiente, e cuidadosamente resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 ml). A solução resultante foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um sólido branco. O sólido foi triturado com uma mistura de diclorometano e pentano (100 ml e 100 ml) para dar o composto do título (2,63 g) como um sólido branco, p.f. 220223°C.
1H-RMN (400 MHz, D6 DMSO): δ = 1,08 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 3,60 (m, 2H),
4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 343.
Microanálise: Encontrada: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,74. Ci4H3iCI2N3O2 requer
8ΐ ··· • ·
C, 51,55; Η, 4,02; Ν, 12,88%.
EXEMPLO 98
3-(3.5-Diclorofenóxi)-2-etil-4.5.6,7-tetraidropirazolí1.5-a1pirazina
Figure BRPI0208811B1_D0120
Borano (2,00 ml de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 2,00 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 97 (326 mg, 1,00 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida sob refluxo por 5 horas e mais borano (3,00 ml de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 3,00 mmoles) foi adicionado. A reação foi aquecida sob refluxo por 14 horas e mais borano (2,00 mi de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 2,00 mmoles) foi adicionado. A reação foi aquecida sob refluxo por 3 horas e mais borano (2,00 ml de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 2,00 mmoles) foi adicionado. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, ácido clorídrico 2M (10 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (30 ml), seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume), então diclorometano:metanol (95:5, em volume) e então diclorometano:metano:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (219 mg) como um sólido branco, p.f. 76-77°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 312.
Microanálise: Encontrada: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14. Ci4Hi5CI2N3O requer • » ·
C, 53,86; N, 4,84; N, 13,46%.
EXEMPLO 99
3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-5-metil-4.5,6,7-tetraidropirazolí1,51oirazina
Figure BRPI0208811B1_D0121
lodeto de metila (11 pL, 0,176 mmol) foi adicionado a uma solu5 ção agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), lavado com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (20 ml), seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano.metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (18 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 326.
EXEMPLO 100
4-1(3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-6,7-diidropirazolof1,5-aloirazin-5(4H)-
Figure BRPI0208811B1_D0122
Brometo de 4-cianobenzila (35 mg, 0,176 mmol) foi adicionado a • ·« » ······ · · • ··· ··«··· · * ··· ··· · · · ··« ··· uma solução agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 14 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (15 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (66 mg) como um sólido branco, p.f. 149-150°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 427.
EXEMPLO 101
3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-5-(4-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5alpirazina
Figure BRPI0208811B1_D0123
Cloreto de 4-metoxibenzila (24 pL, 0,176 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de carbonato de potássio (24 mg, 0,176 mmol) e a amina do Exemplo 98 (50 mg, 0,160 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 14 horas e então carbonato de potássio (12 mg, 0,088 mmol) e cloreto de 4metoxibenzila (12 pl, 0,088 mmol) adicionado. A reação foi agitada por 3 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e a soluça resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada
Figure BRPI0208811B1_D0124
e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (50 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 432.
EXEMPLO 102 í1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-5-inmetanol
Figure BRPI0208811B1_D0125
Cloreto de hidrogênio (0,50 ml de uma solução 4,0M em díoxano, 2,0 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 135 (86 mg, 0,200 mmol) em dioxano (0,5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 24 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (40 mg) como um sólido branco, p.f. 105-107°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 330.
Microanálise: Encontrada: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,31. CuHi7CI2N3O2 requer
C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73%.
EXEMPLO 103
2-í4-(3.5-Diclorofenóxi)-5-(etoximetil)-3-etil-1 H-pirazol-1-iPetilamina
Figure BRPI0208811B1_D0126
Figure BRPI0208811B1_D0127
Cloreto de hidrogênio (0,50 ml de uma solução 4,0M em dioxano, 2,00 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 136 (60 mg, 0,130 mmol) em dioxano (0,5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (10 ml), seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílicagel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (99:1:1, em volume) para prover o composto do título (32 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 358.
EXEMPLOS 104 A 106
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0128
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 103 usando o material de partida apropriado.
Rfi
No. do Exemplo (Material de partida) R EMBR (termopul- verização) Dados analíticos
104 (Exemplo 140) m/z [MH+] 380 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,97 (t, 2H),4,15(t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,42 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 52,78; H, 5,09; N, 17,86. ΟνΗιθΟ^ΝδΟΟ,12CH2C12 requer C, 52,66; H, 4,97; N, 17,94%.
105 (Exemplo 142) m/z [MH+] 449 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (d, 2H). Microanálise: Encontrada: C, 56,88; H, 5,67; N, 11,88. C22H26CI2N4O2,0,23CH2C|2 requer C, 56,94; H, 5,69; N, 11,95%.
106 (Exemplo 143) m/z [MH+] 444 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,53 (d, 2H). Microanálise: Encontrada: C, 57,53; H, 5,09; N, 15,05. C22H23CbN5O,0,22CH2Cli2 requer C, 57,64; H, 5,10; N, 15,12%.
EXEMPLO 107
2-f5-[(4-Acetil-1-piprazinil)metil1-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-1illetilamina
Figure BRPI0208811B1_D0129
* · . · · · • • * • • · ·
• · ·♦ ♦ ··· * • • · · · · · «
Figure BRPI0208811B1_D0130
Ácido trifluoracético (1 ml) foi adicionado a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 139 (150 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (30 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (103 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 440.
EXEMPLO 108
N-í2-(íí1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-5il1metil)amino)etil1acetamida
Figure BRPI0208811B1_D0131
Ácido trifluoracético (1 ml) foi adicionado a uma solução agitada • 2 · • 9 9 «·« • t · · · · ······ do pirazol do Exemplo 141 (122 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e a solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (30 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (64 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 414.
EXEMPLO 109
Bromidrato de [4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-inmetanamina
Figure BRPI0208811B1_D0132
O bromo da Preparação 8 (500 mg, 1,30 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de amônia saturada em isopropanol (50 ml) a 0° C. A reação foi agitada por 2 horas e deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com éter de dietila para prover o composto do título (340 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 272.
EXEMPLO 110
N-{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-inmetil)-N-(4-fluorbenzil)amina **· «·«
Figure BRPI0208811B1_D0133
Triacetoxiboroidreto de sódio (36 mg, 0,160 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-fluorbenzaldeído (11 mg, 0,080 mmol) e ácido acético (3 gotas) em diclorometano (15 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (6 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,17 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [M-H+] 378.
EXEMPLO 111
4-í({|4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il1metil)amino)metil1benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0134
Triacetoxiboroidreto de sódio (216 mg, 1,09 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 109 (300 mg,
0,850 mmol), 4-cianobenzaldeído (11 mg, 0,850 mmol) e ácido acético (3 gotas) em diclorometano (25 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 14 horas e então lavada com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magné90 sio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:4:1, em volume) para prover o composto do título (10 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 387.
EXEMPLO 112
3-Cloro-5-í(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)óxi1benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0135
Metil hidrazina (250 mg, 5,17 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada da β-dicetona da Preparação 16 (1,00 g, 3,97 mmoles) em ácido acético glacial (10 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo laranja resultante foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) para prover o composto do título (500 mg) como um sólido branco, p.f. 114116°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,85 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 262.
Microanálise: Encontrada: C, 59,48; H, 4,60; N, 15,88. Ci3H12N3OCI requer C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06%.
EXEMPLO 113
3-Cloro-5-f(5-(í(4-cianobenzil)aminojmetil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4il)óxijbenzonitrila • ¥ · · · Α · ·«« φ < φ φ
Figure BRPI0208811B1_D0136
Figure BRPI0208811B1_D0137
Figure BRPI0208811B1_D0138
4-Cianobenzilamina (155 mg, 1,7 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do brometo do Exemplo 144 (100 mg, 0,300 mmol) em isopropanol (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (97 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 392.
EXEMPLO 114
3-Cloro-5-{f1-(2-hidroxietil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il1óxi)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0139
2-Hidroxietil hidrazina (1,80 g, 24,0 moles) foi adicionada a uma 15 solução agitada da β-dicetona da Preparação 16 (5,80 g, 23,0 mmoles) em ácido acético glacial (30 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo marrom resultante foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) para prover o composto do título (4,80 g) como um sólido amarelo, p.f. 11492
116°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termopulverização): m/z [MH+] 292
Microanálise: Encontrada: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. Ci4H14N3O2CI requer C, 57,69; H, 4,84; N, 14,40%.
EXEMPLO 115
3-Cloro-5-ír5-{[(4-cianobenzil)amino1metil)-1-(2-hidroxietiD-3-metil-1H-pirazol-
Figure BRPI0208811B1_D0140
4-Cianobenzilamina (131 mg, 0,910 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 30 (120 mg, 0,240 mmol) em Nmetilpirrolidina (10 ml) e a solução resultante foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo marrom resultante foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e aquecida a 40°C por 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (5 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNa+] 444.
EXEMPLO 116
4-í({í4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il1metil)amino)metil1 benzamida • · · »
Figure BRPI0208811B1_D0141
• ·· ♦ * · · *·««««
Figure BRPI0208811B1_D0142
A amina da Preparação 55 (150 mg, 0,800 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 18 (100 mg, 0,270 mmol) e trietilamina (81 mg, 0,800 mmol) em isopropanol (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5 ml) e a solução resultante foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo marrom resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 ml). A solução foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gei eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (5 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 396.
EXEMPLOS 117 A 120
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0143
foram preparados através de métodos similares àqueles do Exemplo 114
ÍOM usando o material de partida de dicetona apropriado e 2-hidroxietilidrazina.
No. do Exemplo (Material de partida) R EMBR (termopul- verização) Dados analíticos
117 (Preparação 43) F m/z [MH+] 303 (termopulveriza- ção) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 4,04 (m, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H). Microa- nálise: Encontrada: C, 62,96; H, 5,94; N, 13,75. C16H18N3O2F requer C, 63,35; H, 5,98; N, 13,85%.
118 (Preparação 44) Me m/z [MH+] 300 (eletropulveriza- Ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
119 (Preparação 45) CN m/z [MH+] 311 (eletropulveriza- Ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05. Ci7H18N4O2 requer C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%. p.f. 120-121 °C
120 (Preparação 46) Cl m/z [MH+] 320 (termopulveriza- ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 59,67; H, 5,71; N, 12,99. C16Hi8N3O2CI requer C, 60,09; H, 5,67; N, 13,14%.
EXEMPLOS 121 A 124
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
r.
Figure BRPI0208811B1_D0144
• · · » · · * • · 9 ··· · ·** »·· ·♦· foram preparados através de métodos similares àqueles do Exemplo 76 usando o material de partida de dicetona apropriado e hidrazina.
No. do Exemplo (No. da dicetona) R EMBR Dados analíticos
121 (Preparação 43) F m/z [MH+] 260 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H).
122 (Preparação 45) CN m/z [MH+] 267 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ =1,20 (6H, m), 2,47 (q, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
123 (Preparação 44) Me m/z [MH+] 256 (eletropulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): Ô = 1,17 (t, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (q,4H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
124 (Preparação 46) Cl m/z [MH+] 276 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (s, 1H).
EXEMPLOS 125 A 128
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0145
foram preparados através de métodos similares àqueles do Exemplo 13 usando o material de partida de pirazol apropriado e cloridrato de cloroetilamina.
• · · • ·
96Γ ♦ ··· ·*·
No. do Exemplo (No. do Pirazol de partida) R EMBR Dados analíticos
125 (Exemplo 123) Me m/z [MH+] 299 (eletropulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10(m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (q,2H), 2,43 (q,2H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
126 (Exemplo 124) Cl m/z[MH+]319 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
127 (Exemplo 122) CN m/z[MH+]310 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 2,38 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
128 (Exemplo 121) F m/z [MH+] 303 (termopulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,06 (m, 6H), 2,37 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (d, 1H).
EXEMPLOS 129 A 131
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0146
foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 76 usando o material de partida de dicetona apropriado e hidrazina.
* * ··········· • · · · · · · · a ··· ♦ ··· · · · ··· aaa
No. do Exemplo (No. da dicetona) R R’ EMBR Dados analíticos
129 (Preparação 52) cicloPr Et m/z [MH+] 279 (eletropulveri- zação) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 073 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,46 (q, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). p.f. 136-142°C
130 (Preparação 53) tBu Me m/z [MH+] 281 (eletropulveri- zação) 1H-RMN (300 MHz, CDCb): 1,21 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 68,18; H, 5,74; N, 19,72. 0ι6Ηι6Ν4Ο requer C, 68,55; H 5,75; N, 19,99%. p.f. 61-63°C.
131 (Preparação 54) iPr Et m/z [MH+] 281 (eletropulveri- zação) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 1,15 (m, 9H), 2,41 (q, 2H), 2,82 (m, 1H),7,36 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). p.f. 131-141°C.
EXEMPLO 132
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 -(1 -metil-3-azetidinil)-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0147
Paraformaldeído (30 mg, 0,330 mmol) foi adicionado em uma 5 porção a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 51 (120 mg, 0,330 mmol) em ácido fórmico (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100°C por 5 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), e a solução resultante foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (85 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 354.
EXEMPLOS 133-134
2-f4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1-illetilamina (Exemlo 133) e 2-Í4(3,5-Diclorofenóxi1-5-etil-1 H-pirazol-1 -illetilamina (Exemplo 134)
Figure BRPI0208811B1_D0148
Figure BRPI0208811B1_D0149
Uma mistura do pirazol (1,03 g, 4,00 mmoles) do Exemplo 42 e cloridrato de cloroetilamina (510 mg, 4,40 mmoles) foi agitada e aquecida a 150°C por 24 horas. Após resfriar a mistura foi dividida entre solução de carbonato de potássio aquosa 1M (30 ml) e diclorometano (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom resultante foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (93:6:1, em volume) para dar os compostos título (768 mg) em uma razão de 85:15 de regioisômeros como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,16 (maior, t, 3H), 1,16 (menor, t, 3H), 2,48 (maior, q, 2H), 2,60 (menos, q, 2H), 3,13 (maior, t, 2H), 3,19 (menor, t, 2H),
4,10 (maior, t, 2H), 4,10 (menor, t, 2H), 6,85 (maior, s, 2H), 6,85 (menor, 2,
2H), 7,02 (maior, s, 1H), 7,02 (menos, s, 1H), 7,27 (maior, s, 1H), 7,31 (menor, s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 300.
EXEMPLO 135
244-(3,5-diclorofenóx0-3-etil-5-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -illetilcarbamato de terc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0150
Uma solução do pirazol do Exemplo 97 (1,96 g, 6,00 mmoles) 5 em ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi aquecida sob refluxo por 20 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxana (80 ml) e água (60 ml), dit-butildicarbonato (1,44 g, 6,60 mmoles) e hidrogenocarbonato de sódio (1,26 g, 15,0 mmoles) foram adicionados e a reação foi agitada em tempe10 ratura ambiente por 3 dias. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (300 ml) foi lavada com ácido clorídrico aquosa 2M (100 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do produto bruto em tetraidrofurano (50 ml) foi resfriada para -40°C sob nitrogênio e trietilamina (0,79 ml,
5,68 mmoles) e isopropilcloroformiato (5,68 ml de uma solução 1,0M em tolueno, 5,68 mmoles) foram adicionados em gotas. A reação foi agitada a 40°C por 40 minutos e então aquecida para 0° C. Boroidreto de sódio (537 mg, 14,2 mmoles) foi adicionado em uma porção e então água (3 gotas) foi adicionada e a reação foi agitada a 0° C por 1 hora e em temperatura ambi20 ente por 14 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução do resíduo em diclorometano (100 ml) foi lavada com água (100 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) para prover o com-
Figure BRPI0208811B1_D0151
posto do título (1,37 g) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,4 (q, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 430.
EXEMPLO 136
2-í4-(3,5-diclorofenóxi)-5-(etoximetil)-3-etil-1 H-pirazol-1 -inetilcarbamato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0152
Óxido de prata(l) (210 mg, 0,900 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do álcool do Exemplo 135 (129 mg, 0,300 mmol) em iodeto de etila (1,75 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 40°C por 1 dia e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido residual foi lavado com diclorometano (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (60 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 480.
EXEMPLO 137 ferc-Butil 2-í5-(bromometil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1 -illetilcarbamato ιοί • · ·
Figure BRPI0208811B1_D0153
Bromo (160 μ, 3,12 mmoles) foi adicionado em gotas e uma solução agitada de trifenilfosfina (820 mg, 3,12 mmoles) e imidazol (213 mg, 3,12 mmoles) em diclorometano (15 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Uma solução do álcool do Exemplo 135 (1,12 g, 2,60 mmoles) em diclorometano (5 ml) foi então adicionada à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, diluída com diclorometano (50 ml), lavada com salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (969 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 494.
Microanálise: Encontrada: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. Ci9H24BrCI2N3O3 re15 quer C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52%.
EXEMPLO 138
2-í5-(aminometil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1-illetilcarbamato de ferc-Butila ci
Figure BRPI0208811B1_D0154
······
1±JL
102’
O brometo do Exemplo 137 (444 mg, 0,900 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de amônia em isopropanol (25 ml) e diisopropiletilamina (173 μΙ, 1,00 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 5 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (359 mg) como um sólido branco, p.f. 112-114°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 429.
EXEMPLO 139
2-í5-F(4-acetil-1-piperazinil)metiH-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-1illetilcarbamato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0155
N-Acetilpiperazina (42 mg, 0,330 mmol) em N,N-dimetilforma15 mida (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e diisopropiletilamina (57 pL, 0,330 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 5 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (30 ml) foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:etanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (150 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 2,44
103
113 (m, 6Η), 3,32 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 540.
EXEMPLO 140
2-í4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-5-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-1 illetilcarbamato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0156
Pirazol (23 mg, 0,330 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 13,2 g, 0,330 mmol) em N,N10 dimetilformamida (2 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 5 horas, resfriada bruscamente com água (1,00 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e a solução resultante toi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concen15 trada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (125 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H),
7,18 (s, 1H),7,45(s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 480.
EXEMPLO 141
2-í5-(í[2-(acetilamino)etinamino)metil)-4-(3.5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol104*’·
Figure BRPI0208811B1_D0157
-illetilcarbamato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0158
/V-Acetiletilenodiamina (153 mg, 1,50 mmol) em isopropanol (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada do brometo do Exemplo 137 (148 mg, 0,300 mmol) e diisopropiletilamina (57 μΙ, 0,330 mmol) em isopropanol (2 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 5 horas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em diclorometano (50 ml) foi lavada com uma solução de carbonato de potássio aquosa 1M (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (90:10, em volume) então diclorometano:metanol:amônia (90:9:1, em volume) para prover o composto do título (122 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,94 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (s, 1H),
6,77 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 514.
EXEMPLO 142
2-(4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-5-í[(4-metoxibenzil)amino1metil)-1 H-pirazol-1ibetilcarbamato de ferc-Butila
Cl.
Figure BRPI0208811B1_D0159
• · · · · · · ítò
105' • t · · · • · · · · r> 9 « · · • · · · ·
4-Metoxibenzaldeído (46 μΙ, 0,380 mmol), a amina do Exemplo 138 (172 mg, 0,400 mmol) e sulfato de magnésio (200 mg) foram agitados em diclorometano (4 ml) em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (4 ml) e boroidreto de sódio (18 mg, 0,480 mmol) foi adicionado com agitação vigorosa. Uma vez completa a adição a reação foi agitada por 4 horas e então água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução resultante foi lavada com solução de car10 bonato de potássio aquosa 1M (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) e então diclorometano.metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (142 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 549.
EXEMPLO 143
2-f5-fí(4-cianobenzil)amino1metill-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1-ίΠetilcarbamato de terc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0160
Uma mistura de 4-cianobenzaldeído (50 mg, 0,380 mmol), a amina do Exemplo 138 (172 mg, 0,400 mmol), sulfato de magnésio (200 mg) e diclorometano (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A *
♦ ·
1½
106* • * · · · • a ο · · mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (4 ml) e boroidreto de sódio (18 mg, 0,480 mmol) foi adicionado com agitação vigorosa. Uma vez completa a adição, a reação foi agitada por 4 horas então água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução resultante foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa 1M (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (99:1, em volume) então diclorometano:metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (120 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 544.
EXEMPLO 144
3-{f5-(Bromometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-inóxi)-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0161
N-Bromossuccinimida (340 mg, 1,90 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 112 (500 mg, 1,90 mmol) em tetracloreto de carbono (10 ml) e azobisisobutironitrila (20 mg) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (340 mg) como um sólido branco, p.f. 76-78°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12
Figure BRPI0208811B1_D0162
Ιΐγ (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 342.
EXEMPLO 145
3-í(3,5-Dietil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)óxi1benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0163
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 22 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 60 (100 mg, 0,41 mmol) e iodeto de metila (34 μΙ, 0,53 mmol) em dimetilformamida (1,5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 4 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água e o sol10 vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de 100% de pentano mudando para 100% de acetato de etila e finalmente acetato de etila.metanol (10:1, em volume) para prover o composto do título (65 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 4H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 256, [MNa+] 278.
Microanálise: Encontrada: C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. C15H15N30.0,08H20 requer C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%.
EXEMPLO 146
3-U3.5-Dietil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi}benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0164
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 22 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 60 (100 mg, 0,41 mmol) e 1-bromo-2-metóxi-etano (51 pl, 0,54 mmol) em dimetilformamida (1,5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambi5 ente e foi agitada por 4 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de 100% de pentano mudando para 100% de acetato de etila e finalmente acetato de etila:metanol (90:10, em volume) para prover o composto do título (66 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 300, [MNa+] 322.
Microanálise: Encontrada: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. Ci7H2iN3O2 requer C, 67,85; H, 7,12; N, 14,09%.
EXEMPLO 147
3-({5-í2-Benzilóxi)etil1-3-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0165
• · • t ♦· »
109·* '
Í15
Hidrato de hidrazina (390 μΙ, 8,00 mmoles) foi adicionado a uma solução do enol da Preparação 60 (2,47 g, 6,69 mmoles) em ácido acético (5 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (70:30 mudando para 50:50, em volume) para prover o composto do título (5,8 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 364.
Microanálise: Encontrada: C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C2iH2oN302F.O,60H20 requer C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
EXEMPLO 148
3-íí3-(Etil-5-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0166
Cloreto de ferro(lll) (9,30 g, 57,5 mmoles) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 147 (2,10 g, 5,75 mmoles) em diclorometano (90 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 20 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (100 ml) então solução de etilenodiaminotetraacetato de sódio aquosa saturada (70 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2 mudando para 95:5, em volume) para prover o composto do título (1,2 g) como um óleo marrom que solidificou enquanto descansando.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 0=1,16 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t,
Figure BRPI0208811B1_D0167
120 ιισ·· • ♦ • · » • * • · • · * >·♦
2Η), 6,82 (m, 1 Η), 6,98 (m, 2Η).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 276.
Microanálise: Encontrada: C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. C14H14N3O2F requer C, 61,08; H, 5,12; N, 15,26%.
EXEMPL0149
3-((5-f2-(4-Cianofenóxi)etin-3-etil-1 H-pirazol-4-il)óxi)-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0168
4-Hidróxi-benzonitrila (49 mg, 0,41 mmol), trifenilfosfina (106 mg, 0,41 mmol) e dietilazodicarboxilato (65 pl, 0,41 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do álcool do Exemplo 148 (74 mg, 0,27 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) sob nitrogênio a 0° C. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolueno:acetato de etila (75:25, em volume) para prover o composto do título (50 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 377.
EXEMPLOS 150-152
As preparações dos Exemplos tabulados da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0169
• ·
Figure BRPI0208811B1_D0170
11f ··
Ví foram realizadas através de um método similar àquele do Exemplo 149 usando o álcool de arila apropriado como o material de partida.
No. do Exemplo No. do Exemplo do Material de Partida R Dados Analíticos
1501 148 Λ1· ch3 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 8,04 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 367.
1511 148 Xi 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,22 (m, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 353.
1521 148 nh2 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,20 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,85 (s largo, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 368.
1 Esses compostos foram purificados em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de cicloexano.acetato de etila (75:25 então 66:34 então 50:50, 5 em volume) mudando para acetato de etila e finalmente acetato de etila:metanol (90:10, em volume).
EXEMPLO 153
5-({5-f2-(benzilóxi)etil1-3-etil-1H-pirazol-4-il)óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0171
Figure BRPI0208811B1_D0172
Figure BRPI0208811B1_D0173
• ··· · · • · · · · · • · · · · • · · · · • · · ·
112*· * ·**
Hidrato de hidrazina (177 μΙ, 3,66 mmoles) foi adicionado a uma solução do enol bruto da Preparação 61 (917 mg, 2,40 mmoles) em ácido acético (10 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano-.cicloexano (75:25, em volume) mudando para tolueno:acetato de etila (50:50, em volume) para dar o produto que foi adicionalmente purificado através de HPLC usando uma coluna Develosil combi-rp C30 50 x 4,6.6 mm 3 μιτι eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 0,1% de ácido trifluoracético aquoso em água:acetonitrila para prover o composto do título (5 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3); δ = 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 231, [[MNa+] 253.
EXEMPLO 154
5-íf3-Etil-5-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-inóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0174
Cloreto de ferro(lll) (217 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 153 (50 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 30 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (100 ml) então solução de etilenodiaminotetraacetato de sódio aquosa saturada (20 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2 mudando para 95:5, em volume) para prover o composto do título (20 mg) como um sólido branco.
Figure BRPI0208811B1_D0175
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 283.
EXEMPLO 155
3-{f5-(Aminometil)-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-inóxi)-5clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0176
O álcool protegido da Preparação 31 (100 mg, 0,23 mmol) e fluoreto de terc-butil-amônio (360 μΙ de uma solução 1M em tetraidrofurano, 0,36 mmol) foram agitados em diclorometano (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml) e purificado em uma coluna de ácido sulfônico apoiada em polímero BondElut® SCX lavando com metanol (2 x 3ml) para remover impurezas e amônia aquosa 2N para remover o produto. Este procedimento foi repetido duas vezes para prover o composto do título (40 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 309.
Microanálise: Encontrada: C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. C14H15CIN4O2.
0,85CH3OH requer C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%.
EXEMPLO 156
5-f(1-Alil-3-ferc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi1isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0177
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 120 mg, 3,15 mmoles) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 130 (800 mg, 2,80 mmoles) e brometo de alila (345 mg, 2,80 mmoles) em dimetilformamida (30 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio e a reação foi agitada por 3 ho5 ras. A reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 x 50 ml) então salmoura (50 ml) e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de pentano mudando para acetato de etila:pentano (20:80, em volume) para prover o composto do título (600 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 322.
Microanálise: Encontrada: C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11. C19H20N4O.
0,05CH2CI2 requer C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26%.
EXEMPLO 157
5-{f3-terc-butil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1 H-pirazol-4-illóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0178
Periodato de sódio (1,00 g, 4,60 mmoles), tetróxido de ósmio
Figure BRPI0208811B1_D0179
Figure BRPI0208811B1_D0180
• · • · · · ·»······ • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · * · · ♦ * · (solução a 1,5% em terc-butanol, 190 mg, 0,02 mmol) e o pirazol do Exemplo 156 (600 mg, 1,86 mmol) foram dissolvidos em acetona (9 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 5 horas. A acetona foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila (30 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml) então salmoura (30 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O aldeído bruto foi então dissolvido em metanol (15 ml) e boroidreto de sódio (84 mg, 2,22 mmoles) foi adicionado em porções em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2x10 ml), então salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de pentano mudando para acetato de etila:pentano (50:50, em volume) para prover o composto do título (250 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 325.
Microanálise: Encontrada: C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35; C18H20N4O2. 0,20CH2CI2 requer C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41%.
EXEMPLO 158
5-f í 1 -(2-Aminoetil)-3-terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-4-illóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0181
Difenilfosforilazida (305 mg, 1,10 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 ml) e adicionada a uma solução do pirazol do Exemplo 157 (180 •ne;
• · · ···
U6 mg, 0,55 mmol), trifenilfosfina (291 mg, 1,10 mmol) e dietilazodicarboxilato (193 mg, 1,10 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 18 horas, então trifenilfosfina (291 mg, 1,10 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por mais 18 horas.
Água (180 pl, 10,0 mmoles) foi então adicionada e a reação foi agitada por 64 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a pasta branca residual foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:4,5:0,5, em volume) para prover o composto do título (55 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (s, 9H), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 324.
Microanálise: Encontrada: C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47; Ci8H2iN5O. 0,20CH2CI2 requer C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57%.
EXEMPL0159
3-(í3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il1óxi)-5-(1 H-1,2,4-triazol-1il)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0182
Carbonato de césio (179 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 H[1,2,4]triazol (38 mg, 0,55 mmol) em sulfóxido de dimetila (1ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 10 minutos. O fluoreto de arila da Preparação 62 (210 mg, 0,5 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila (1 ml) foi então adicionado e a reação foi aquecida para 100°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a rea-
Figure BRPI0208811B1_D0183
• · · ·
Figure BRPI0208811B1_D0184
Figure BRPI0208811B1_D0185
ção foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (98:2 mudando para 90:10, em volume) para prover o composto do título (67,5 mg) como um sólido branco, p.f. 122-124°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (s largo, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 353.
Microanálise: Encontrada: C, 60,69; H, 5,83; N, 22,98; Ci8H2oN602. 0,08CH2CI2 requer C, 60,46; H, 5,66; N, 23,40%.
EXEMPLOS 160-162
A preparação dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0186
foi realizada através de um método similar àquele do Exemplo, 159 usando o heterociclo apropriado como o material de partida.
No. do Exemplo (No. da Preparação do Material de Partida) R Dados Analíticos
160 (62) Vü 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,62 (s largo, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,44 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 379. Microanálise: Encontrada: C, 65,68; H, 5,98; N, 14,31. C2iH22N4O3.0,09CH2CI2 requer C, 65,61; H, 5,79; N, 14,51%.
• ···
Xis
-» ··· c · • ·
11a.
• · • · · · • · · • · * • · · ·« Φ · • · • · · · • · • · · • · · • · ·
No. do Exemplo (No. da Preparação do Material de Partida) R Dados Analíticos
1611 (62) N- 1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,56 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 353. GMAR: [MH+] 353,1722. Ci8H2oN602 requer 353,1720.
1621 (62) Π 1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,10 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,62 (t, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 353. GMAR: [MH+] 353,1719. Ci8H2oN602 requer 353,1720.
1Ambos compostos foram isolados de uma única reação começando do
1,2,3-triazol com o Exemplo 161 sendo o mais polar.
EXEMPLO 163
3-([3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1-óxi)-5-fluorbenzamida
Figure BRPI0208811B1_D0187
O álcool protegido da Preparação 64 (432 mg, 1,07 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (30,3 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em metanol (4 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre so10 lução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extratos or11» gânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 mudando para 93:7, em volume) para prover o composto do título (241 mg) como uma espuma branca.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (s largo, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (s largo, 1H), 5,88 (s largo, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 322.
Microanálise: Encontrada: C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56. C16H2oOFN303. 0,13CH2CI2,O,12H2O requer C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56%.
EXEMPLOS 164-167
A preparação dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0188
foi realizada através de um método similar àquele do Exemplo 163 usando o 15 álcool protegido apropriado como o material de partida.
No. do Exemplo (No. da Preparação do Material de Partida) R Dados Analíticos
1641 (65) V—N X 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,65 (s largo, 1H), 4,07 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 352, [MNa+] 374. GMAR: [MH+] Encontrado: 352,1770. CigH22N5O2 requer 352,1768.
130
Figure BRPI0208811B1_D0189
No. do Exemplo (No. da Preparação do Material de Partida) R Dados Analíticos
1651 (66) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,24 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38 (t, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 379, [MNa+] 401. GMAR: [MH+] Encontrado: 379,1766. C21H23N4O3 requer 379,1765 [MNa+] Encontrado: 401,1585. C2iH22N4O3Na requer 401,1584.
1661 (67) rr° N 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 0=1,10 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 380, [MNa+] 402. GMAR: [MH+] Encontrado: 380,1722. C20H22N5O3 requer 380,1717.
1672 (68) h3Ç NH Γ χ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,99 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 396, [MNa+]418. GMAR: [MH+] Encontrado: 396,2027. C2iH26N5O3 requer 396,2030.
1O eluente usado para purificação com cromatografia de coluna flash desses compostos foi diclorometano:metanol (99:1 mudando para 80:20, em volume).
2O eluente usado para purificação com cromatografia de coluna flash deste composto foi diclorometano:metanol (99:1 mudando para 98:2, em volume).
EXEMPLO 168
9
131
5-íí3-Ciclopropil-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0190
e
EXEMPLO 169
5-{í5-Ciclopropil-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0191
Carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) e 2-(2-bromoetóxi)tetraidropirano (91 μΙ, 0,61 mmol) foram seqüencialmente adicionados a uma solução do pirazol do Exemplo 129 (152 mg, 0,55 mmol) dissolvida em dimetilformamida (4 ml) e a reação foi aquecida para 35°C sob nitrogênio por 5 horas. O material de partida ainda permaneceu, de modo que a temperatura foi aumentada para 80°C e a reação foi agitada por mais 18 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:cicloexano (75:25, em volume) para • · ih' prover uma mistura de regioisômeros (239 mg). Os regioisômeros (239 mg, 0,55 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitadas sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e diclorometano (30 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolueno:acetato de etila (50:50, em volume) para dar dois produtos como óleos incolores.
Fração Menos Polar (Exemplo 168) - 34 mg 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,76 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (s largo, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 321.
Fração Mais Polar (Exemplo 169) - 9 mg 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 3,42 (s largo, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 323, MH] 321.
EXEMPLO 170
5-í5-Etil-1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0192
2-(2-Bromoetóxi)-tetraidropirano (91 pl, 0,60 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 131 (153 mg, 0,55 mmol) dissolvida em dimetilformamida (4 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio, então hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 24 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi iii iis:
Figure BRPI0208811B1_D0193
diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolue5 no:acetato de etila (85:15, em volume) para prover os isômeros separados como óleos incolores (83 mg do Isômero 1,55 mg do Isômero 2).
O isômero menos polar (isômero 1) (83 mg, 0,20 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (4 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (30 ml) e diclorometano (30 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolueno:acetato de etila (66:34, em volume) para prover o composto do título (39 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCIg): δ = 1,05 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept,1H), 3,77 (s largo, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 325.
EXEMPLO 171
5-f[3-Etil-1-(2-hidroxietil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-inóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0194
O isômero mais polar (isômero 2) do Exemplo 170 (55 mg, 0,13 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (3 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi dissolvido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido • · ·
124 ·· · ··· · · · ··· ··· ±34 entre água (30 ml) e diclorometano (30 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com tolueno:acetato de etila 66:33, em volume) para prover o composto do título (39 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (set, 1H), 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 325.
EXEMPLO 172
244-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -illetil carbamato
Figure BRPI0208811B1_D0195
Tricloroacetila-isocianato (46 pl, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução do álcooi do Exemplo 119 (100 mg, 0,32 mmol) dissolvida em diclorometano (3,2 ml) sob nitrogênio a 0° C. Após agitar por 2 horas, o diclorometano foi removido sob pressão reduzida e metanol (1,6 ml), água (1,6 ml) e carbonato de potássio (134 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por mais 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com diclorometano (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o sólido residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (60 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 (s largo, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 354.
Microanálise: Encontrada: C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. C18H19N5O3. 0,23EtOAc requer C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58%.
EXEMPLO 173
N-(2-í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-iHetiDsulfamida
Figure BRPI0208811B1_D0196
Sulfamida (31 mg, 0,32 mmol) foi adicionada a uma solução da amina do Exemplo 127 (100 mg, 0,32 mmol) dissolvida em dioxano (0,5 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi aquecida para 100°C por 18 horas, resfriada à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (15 ml) e água (15 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magné10 sio, concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (25 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
Microanálise: Encontrada: C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. Ci7H20N6O3S. 0,95H2O requer C, 50,35; H, 5,44; N, 20,72%.
EXEMPLO 174
N-(2-í4-(3.5-Dicianofenóxi)-3.5-dietil-1 H-pirazol-1-iHetil)-2-metoxiacetamida nc.
Figure BRPI0208811B1_D0197
Figure BRPI0208811B1_D0198
136
A amina do Exemplo 127 (100 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (68 mg, 0,35 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 1 -metoxiacético (27 pl, 0,35 mmol) dissolvida em diclorometano (10 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 18 horas, concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (32 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDOI3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (s largo, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 382.
Microanálise: Encontrada: C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. C2oH23N503.0,60H20 requer C, 61,24; H, 6,22; N, 17,85%.
EXEMPLO 175
5-(f1-(3-Azetidinil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-inóxi}isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0199
A amina protegida da Preparação 69 (178 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico 4M em solução de dioxano (1 ml) e dioxano (1 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol:0,88 amônia
Figure BRPI0208811B1_D0200
(100:0:0 então 98:2:0 então 95:5:0 então 95:5:0,5 então 90:10:1 então 80:20:1, em volume) para prover o composto do título (33 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,05 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 5 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 322.
Microanálise: Encontrada: C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. Ci8Hi9N5O.0,38H2O requer C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04%.
EXEMPLO 176
5-{[3,5-Dietil-1-(3-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0201
O álcool protegido da Preparação 70 (215 mg, 0,53 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (148 mg) como um sólido amarelo pálido, p.f. 93-95°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t, 2H)I, 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347.
Microanálise: Encontrada: C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2 requer C,
66,28; H, 6,24; N, 17,18%.
EXEMPLO 117
5-íí3.5-Dietil-1-metil-1H-pirazol-4-il)óxnisoftalonitrila
128.
Figure BRPI0208811B1_D0202
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0° C sob nitrogênio e a reação foi agitada por 10 minutos, lodeto de metila (117 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de frita PTFE Whatman de 5 μΜ, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro10 matografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:pentano (20:80, em volume) mudando para acetato de etila:metanol (90:10, em volume) então diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1 então 80:20:1, em volume) para prover o composto do título (170 mg) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 281.
Microanálise: Encontrada: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6H16N4O requer C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
EXEMPLOS 178-180
A preparação dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0203
Figure BRPI0208811B1_D0204
• · * · ·
1¾
329.
« foi realizada através de um método similar àquele do Exemplo 177 usando o haleto de alquila apropriado como o material de partida.
No. do Exemplo (No. do Exemplo do Material de Partida) R Dados Analíticos
178 (122) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H),4,17(t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 325, [MNa+] 347. Microanálise: Encontrada: C, 65,73; H, 6,17; N, 17,08. C18H20N403.0,25H20 requer C, 65,74; H, 6,28; N, 17,04%.
1791’2(122) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 1,98 (tt, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,38 (S, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 324. Microanálise: Encontrada: C, 64,86; H, 6,51; N, 20,79. Ci8H2iN5O3.0,57H2O requer C, 64,79; H, 6,69; N, 20,99%.
1803 (122) o 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 339. Microanálise: Encontrada: C, 63,58; H, 5,35; N, 16,35. Ci8Hi8N4O3.0,10H2O requer C, 63,56; H, 5,39; N, 16,47%.
1Os dois reagentes foram aquecidos juntos como um fundido a 160°C por 24 horas, e a reação foi trabalhada dividindo entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio saturada, extraindo a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso 2M e basificando a fase aquosa com carbonato de sódio. Após • · · · · • · · » · • · *
330.:.
• · ·· · • · · • » • · · • · ·
ΙΗΟ • · · extração com diclorometano, a fase orgânica foi seca e concentrada para dar o produto bruto.
2O eluente usado para purificação com cromatografia de coluna flash deste composto foi diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5 mudando para 80:20:1, em volume).
3O eluente usado para purificação com cromatografia de coluna flash deste composto foi pentano:acetato de etila (75:25 mudando para 66:34 então 50:50, em volume).
4O sal de cloridrato do haleto de alquila inicial foi usado.
EXEMPLO 181
2-í4-(3,5-Diclorofenóxi)-3.5-dietil-1 H-pirazol-1-illacetamida
Figure BRPI0208811B1_D0205
O éster do Exemplo 180 (200 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em solução de amônia metanóiica 2M (5 ml) e a reação foi agitada sob nitrogênio a 75°C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (6 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (s largo, 1H), 6,22 (s largo, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 322.
Microanálise: Encontrada: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N4O requer C,
68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
EXEMPLO 182
5-(f3,5-Dietil-1-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-inóxi}isoftalonitrila • · • · • · ··
Ϊ131
• · * • · • • · • • · • • • • • • · • ·
a •
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• a • « · a • • • •
• · • • · • • • • •
• aaa • • • • · · • a
Figure BRPI0208811B1_D0206
Formaldeído (solução em água a 37%, 253 μΙ, 3,14 mmoles) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 122 (440 mg, 1,65 mmol) em etanol (5 ml) e a reação foi agitada a 80°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido amarelo residual foi dividido entre acetato de etila (15 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 15 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para prover o composto do título (490 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (s largo, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 267.
Microanálise: Encontrada: C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. Ci6Hi6N4O2.0,15H2O requer C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%.
EXEMPL0183
3-[(ff4-(3-Ciano-5-fluorfenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il1metil)amino)metinbenzamida
Figure BRPI0208811B1_D0207
O pirazol da Preparação 75 (320 mg, 0,91 mmol) e a amina da
Preparação 80 (680 mg, 4,61 mmoles) foram refluxados em isopropanol (5
Figure BRPI0208811B1_D0208
Figure BRPI0208811B1_D0209
133 ml) por 1,5 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol :0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para dar o produto que foi adicionalmente purificado através de HPLC preparativa usando uma coluna
Develosil combi-rp C30 50 x 4,6 mm de 3 pm eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 de ácido trifluoracético aquoso a 0,1% em acetonitrila:acetonitrila (0-6 min 95:5 mudando para 50:50; 6-7 min 50:50; 7-7,1 min 50:50 mudando para 5:95, 7,1-8 min 5:95) para prover o composto do título (38 mg).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m,
1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 380.
Microanálise: Encontrada: C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69. C20H18N5O2F. 1,00CF3CO2H1,10H2O requer C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%.
EXEMPLOS 184-188
A preparação dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0210
foi realizada através de um método similar àquele do Exemplo 183 usando como os materiais de partida o pirazol apropriado (P) e a amina (A).
No. do Exemplo No. da Preparação P No. da Preparação A X R Dados Analíticos
1841 75 55 F z 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 380.
Figure BRPI0208811B1_D0211
133 * e • * • ·
No. do Exemplo No. da Preparação P No. da Preparação A X R Dados Analíticos
1851 76 55 CN χΑ p.f. 114-116° C 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,08 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,79 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 387.
1861 18 80 Cl dOç. nh2 p.f. 98-101° C 1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (s, 1H),7,22 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 396. Microanálise: Encontrada: c, 56,98; H, 4,58; N, 17,69. C2oHi8CIN502.0,40CH2Cl2 Requer C, 57,01; H, 4,41; N, 16,29%.
IS?!·2·3 77 55 Me χ/'“ 1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 2,10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7,70 (d, 2H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 376, [ΜΗ*] 374. Microanálise: Encontrada: c, 65,59; H, 5,65; N, 18,19. C2iH2iN502.0,50H20 requer C, 65,51; H, 5,77; N, 18,22%.
• * * ···»·· • · · · · • · · · · · · · · • · · · ·
134
1ΗΗ
No. do Exemplo No. da Preparação P No. da Preparação A X R Dados Analíticos
1884 78 55 H 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,15 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). Microanálise: Encontrada: C, 53,51; H, 4,13; N, 13,59. C2oHi9N502.1,25 TFA requer C, 53,63; H, 4,05; N, 13,90%.
1 Nenhuma HPLC preparativa foi necessária para purificação deste compos10 to.
2O eluente usado para purificação através de cromatografia de coluna flash deste composto foi diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5 mudando para 90:10:1, em volume).
3O produto foi triturado com diclorometano contendo um traço de metanol um sólido cristalizado que era uma impureza. Este foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1, em volume) para dar o composto do título.
4A coluna usada para HPLC preparativa foi uma LUNA C18 10 pm 150 x
21,2 mm.
EXEMPLO 189
5-í(3,5-Diciclopropil-1H-pirazol-4-il)óxi1isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0212
• *
135*
Figure BRPI0208811B1_D0213
Figure BRPI0208811B1_D0214
Hidrato de hidrazina (133 μΙ, 2,75 mmoles) foi adicionado a uma solução da dicetona da Preparação 82 (735 mg, 2,50 mmoles) em ácido acético (25 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 64 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2 mudando para 96:4, em volume) para prover o composto do título (473 mg) como um sólido branco, p.f. 168-170°C.
p.f. 98-101° C 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 291.
Microanálise: Encontrada: C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. Ci7Hi4N40.0,10H20 requer C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18%.
EXEMPLO 190
5-(í3.5-Diciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-illóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0215
2-Hidroxietilidrazina (84 mg, 1,10 mmol) foi adicionada a uma solução da dicetona da Preparação 82 (294 mg, 1,00 mmol) em ácido acético (10 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 64 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia
13$’’
Figure BRPI0208811B1_D0216
i.% flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (99:1 mudando para 95:5, em volume) para prover o composto do título (137 mg) como um sólido branco, p.f. 115-117°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H),
1,52 (m, 2H), 3,39 (s largo, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 355.
Microanálise: Encontrada: C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. C19H18N4O2. 0,17CH2O requer C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60%.
EXEMPLO 191
5-fí1-(2-Aminoetil)-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0217
Cloridrato de 2-cloroetilamina (192 mg, 1,65 mmol) e o pirazol do Exemplo 189 (440 mg, 1,50 mmol) foram aquecidos como um fundido a
160°C por 18 horas e o resíduo foi dividido entre diclorometano (25 ml) e solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (25 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol :0,88 amônia (95:5:0 mudando para 95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (9,2 mg) como um sólido branco, p.f. 175177°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H),
1,57 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s,
1H).
EXEMPL0192
13?
Figure BRPI0208811B1_D0218
ΐΗΤ3-f3-Ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1 H-pirazol-4-inóxi)-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0219
e
EXEMPLO 193
3-{[5-Ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il1óxi}-55 metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0220
2-Hidróxi-etil-hidrazina (326 pl, 4,80 mmoles) foi adicionada a uma solução da dicetona da Preparação 86 (1,00 g, 4,37 mmoles) em ácido acético (10 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo laranja resi10 dual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (50:50 mudando para 100:100, em volume) para prover dois óleos amarelo pálido.
Fração Menos Polar (Exemplo 192) - 419 mg 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, 1H),
2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (s largo, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 298.
Microanálise: Encontrada: C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. Ci7Hi9N3O2 requer C,
Figure BRPI0208811B1_D0221
68,67; Η, 6,44; Ν, 14,13%.
Fração Mais Polar (Exemplo 193) - 201 mg 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,75 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (s largo, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 298.
Microanálise: Encontrada: C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. Ci7Hi9N3O2 requer C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
EXEMPLO 194
3-í3-Ciclopropil-1-(2-amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi1-5-metil-benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0222
O álcool do Exemplo 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenilfosfina (309 mg, 1,18 mmol) e ftalimida (174 mg, 1,18 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (9 ml) a 0° C sob nitrogênio e diisopropilazodicarboxilato (232 μΙ, 1,18 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (11 ml) e hidrato de hidrazina (114 μΙ, 2,35 mmoles) foi adicionado. A pasta fluida branca espessa foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio, metanol (10 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). A fase orgânica foi extraída com ácido clorídrico aquoso 2M (20 ml) e a fase aquosa foi lavada com diclorometano (5x10 ml), basificada com hidróxido de sódio aquoso 1M e extraída com diclorometano (50 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (135 mg) como um óleo amarelo.
13$’
Figure BRPI0208811B1_D0223
1H-RMN (400 MHz, CDCIg): δ = 0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 297.
Microanálise: Encontrada: C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. C17H20N4O. 5 0,36CH2CI2 requer C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14%.
EXEMPLO 195
3-í(3-Ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi1-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0224
Hidrato de hidrazina (31 μΙ, 0,64 mmol) foi adicionado a uma solu10 ção da dicetona da Preparação 86 (150 mg, 0,58 mmol) em ácido acético (1,3 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 24 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (60:40 mudando para 40:60, em volume) para prover o composto do título (140 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCIg): δ = 0,60 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),7,10(s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 254.
Microanálise: Encontrada: C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10. Ci5H15NgO.O,29EtOAc requer C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88%.
EXEMPL0196
3-{f1-(3-Aminopropil)-3.4-dietil-1H-pirazol-4-illóxi)-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0225
o.
Figure BRPI0208811B1_D0226
Figure BRPI0208811B1_D0227
• ·
14$’' i
4.50
Cloridrato de 3-cloropropilamina (62 mg, 0,48 mmol) e o pirazol do Exemplo 123 (113 mg, 0,44 mmol) foram aquecidos como um fundido a 150°C por 18 horas. Após resfriar o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (98:2:0 mudando para 95:5:0,5, em volume). Uma impureza permaneceu de modo que o óleo foi dissolvido em acetona (3 ml) e ácido (L)-tartárico (54 mg, 0,44 mmol) foi adicionado, a mistura foi aquecida para realizar dissolução e resfriada. O precipitado resultante foi isolado através de filtração lavando com acetona (100 ml) para prover o composto do título (127 mg) como um sólido branco que foi o sal de tartarato.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,05 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H),
2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 313.
Microanálise: Encontrada: C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H3oN407 requer C, 57,13; H, 6,54; N, 12,11%.
EXEMPLO 197
3-fí3.5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)-4-metoxibenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0228
Carbonato de césio (700 mg, 2,14 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metóxi-5-cianofenol (285 mg, 2,15 mmoles) e a diona da Preparação 2 (348 mg, 2,15 mmoles) em acetona (20 ml) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50°C por 3 horas e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em diclorometano (5 ml) e lavada com água (5 ml). A fase orgânica foi isolada usando um cartucho de frita PTFE Whatman de 5 μΜ, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (5,4 ml) e 2-hidróxi-etil-hidrazina (160 μΙ, 2,15 mmoles) adicionada sob nitro14J gênio em temperatura ambiente. Após agitar por 18 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo laranja residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:pentano (25:75 mudando para 50:50, em volume) para prover o composto do título (182 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (s largo, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 316.
Microanálise: Encontrada: C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. Ci7H2iN3O3 requer C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32%.
EXEMPLOS 198-199
A preparação dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0229
foi realizada através de um método similar àquele do Exemplo 197 usando a 15 β-dicetona da Preparação 2 e o álcool de arila apropriado como os materiais de partida.
No. do Exemplo R Dados Analíticos
198 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,04 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,41 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 311.
199 . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (m, 6H), 2,48 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 311. Microanálise: Encontrada: C, 72,16; H, 7,20; N, 8,95. Ci9H22N2O2.0,10EtOAc requer C, 72,45; H, 7,19, N, 8,63%.
• · · · ±3^
EXEMPLO 200
2-{4-[3,5-Di(1 H-pirazol-1-il)-fenóxi1-3.5-dietil-1 H-pirazol-1-il)etanol
Figure BRPI0208811B1_D0230
O álcool protegido da Preparação 88 (254 mg, 0,53 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (10 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em metanol (4 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 mudando para 93:7, em volume) para prover o composto do título (56 mg) como um sólido branco, p.f. 108-110°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 393, [MNa+] 415.
Microanálise: Encontrada: C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C21H24N6O2. 0,06CH2CI2 requer C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14%.
EXEMPLO 201
2-{3,5-Dietil-4-í3-flúor-5-(1H-pirazol-1-il)fenóxi1-1H-pirazol-1-il)etanol
14§ .
Figure BRPI0208811B1_D0231
«
Figure BRPI0208811B1_D0232
Ο álcool protegido da Preparação 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (3,5 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido entre solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (4 ml) e diclorometano (4 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (99:1 mu10 dando para 98:2, em volume) para prover o composto do título (23 mg) como um sólido branco, p.f. 120-122°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 367.
GMAR: [MH+] Encontrado: 345,1717. C18H22FN4O2 requer 345,1722. EXEMPLO 202
3-íí3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)-5-metoxibenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0233
O álcool protegido da Preparação 90 (400 mg, 1,00 mmol) e áci-
Figure BRPI0208811B1_D0234
• · • · • · • · • · · • · ♦ ·· · ·
1/5 4 do p-tolueno-sulfônico (19 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) para prover o composto do título (174 mg) como um óleo.
H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 316.
Microanálise: Encontrada: C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. Ci7H2iN3O3. 0,08CH2CI2 requer C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04%.
EXEMPLO 203
2-í4-(3,5-Difluorfenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-l-illetilamina
O álcool do Exemplo 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenilfosfina (984 mg, 3,75 mmoles) e ftalimida (552 mg, 3,75 mmoles) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 ml) a 0° C sob nitrogênio e diisopropilazodicarboxilato (738 pl, 3,75 mmoles) dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (25 ml) e hidrato de hidrazina (303 pl, 6,25 mmoles) foi adicionado. A pasta fluida foi agitada por 4 horas a 45°C sob nitrogênio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em
Figure BRPI0208811B1_D0235
145 metanol. Α solução foi então passada por uma coluna SCX eluindo com metanol para remover impurezas, a solução de amônia metanólica 2M para eluir o produto. O produto foi então purificado através de cromatografia flash em alumina eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1, em volume) para prover o composto do título (212 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Microanálise: Encontrada: C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. C15H19F2N3O.0,26H2O requer C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01%.
EXEMPLO 204
3-(H-(2-Aminoetil)-3.5-dietil-1H-pirazol-4-inóxi)-5-fluorbenzamida
Figure BRPI0208811B1_D0236
O álcool do Exemplo 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenilfosfina (346 mg, 1,32 mmoles) e ftalimida (194 mg, 1,32 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (8 ml) a 0° C sob nitrogênio e diisopropilazodicarboxilato (260 μΙ, 1,32 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (9 ml) e hidrato de hidrazina (107 μΙ, 2,2 mmoles) foi adicionado. A pasta fluida foi agitada por 4 horas a 45°C sob nitrogênio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi então passada por uma coluna de ácido sulfônico apoiada em polímero eluindo com metanol para remover impurezas, a solução de amônia metanólica 2M para eluir o produto. O produto foi então purificado através de cromatografia flash em alumina eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1, em volume) para prover o composto do
1<
·· ·
Figure BRPI0208811B1_D0237
• · • · « · · • · • · · · • · · · • · ·
Figure BRPI0208811B1_D0238
título (60 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (s largo, 1H), 6,25 (s largo, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H).
GMAR: [MH+] Encontrada 321,1718 C16H21FN4O2 requer 321,1722.
EXEMPLO 205
3-r(3-lsopropil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)óxi1-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0239
Hidrato de hidrazina (100 μΙ, 2,10 mmoles) foi adicionado a uma solução da dicetona da Preparação 91 (544 mg, 2,10 mmoles) em ácido acético (10 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 64 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (66:34, em volume) para prover o composto do título (308 mg) como um óleo amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 256.
EXEMPLO 206
3-f [ 1 -(2-Aminoetil)-3-isopropil-5-metil-1 H-pirazol-4-illóxi)-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0240
147
O pirazol do Exemplo 205 (70 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de 2cloroetilamina (38 mg, 0,33 mmol) foram aquecidos como um fundido a 150°C por 18 horas. O resíduo foi resfriado e purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para dar o composto do título.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 300.
EXEMPLO 207
244-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il1-N-(2-piridinilmetil)acetamida
Figure BRPI0208811B1_D0241
Soluções padrão: O ácido da Preparação 4 (800 mg, 2,33 mmoles), hexafluorfosfato de 1/7-benzotriazol-1-il)-/V,A/,/V',A/'-tetrametilurônio (822 mg, 3,50 mmoles) e diisopropiletilamina (603 mg, 4,66 mmoles) foram separadamente dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3x13 ml). 2-(Metilamino) piridina (3 mg, 0,029 mmol) foi tratada com as soluções padrão do ácido e reagentes de acoplamento (3 x 170 pl) em uma placa de 96 cavidades e a mistura foi agitada por 14 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em sulfóxido de dimetila (500 μΙ) e purificado através de coluna HPLC (Magellen C8(2) 150 x 10 mm; uma fase móvel de gradiente foi usada, 5:95 (em volume) para 95:5 (em volume) de acetonitrila:(ácido trifluoracético a 0,1% em água).
Tempo de retenção: 5,69 minutos.
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 434.
EXEMPLO 208 tt · • tt
Figure BRPI0208811B1_D0242
148 l4-(3,5-Diclorofenóxí)-3-metil-1H-pirazol-5-il1acetonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0243
Figure BRPI0208811B1_D0244
O pirazol da Preparação 8 (1,00 g, 2,60 mmoles) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado em uma porção a uma solução de cianida de sódio (284 mg, 5,20 mmoles) em água (10 ml) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80°C por 14 horas e resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido marrom resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 ml), salmoura (30 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para dar um sólido marrom. O produto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) para dar o composto do título como um sólido amarelo (500 mg), p.f. 150-152°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 282.
EXEMPLO 209
1-{í4-(3.5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il1acetilloiperidina
Figure BRPI0208811B1_D0245
Soluções padrão: O ácido da Preparação 92 (680 mg, 2,16 mmoles) e hexafluorfosfato de 1 /-/-benzotriazol-1 -'ü)-N,N,N',N -tetrametil20 urônio (761 mg, 3,23 mmoles) foram separadamente dissolvidos em N,Ndimetilacetamida:trietilamina (96:4) (2x17 ml). Piridina (3 mg, 0,031 mmol) foi tratada com as soluções padrão do ácido e reagentes de acoplamento (250 pl de cada) em uma placa de 96 cavidades e a mistura foi agitada por 14 horas a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em sulfóxido de dimetila (500 μΙ) e purificado através de coluna HPLC (Magellen C8(2) 150 x 10 mm; uma fase móvel de gradiente foi usada, 5:95 (em volume) para 95:5 (em volume) de acetonitrila:(ácido trifluoracético a 0,1% em água).
Tempo de retenção: 4,7 minutos.
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 368.
EXEMPLOS 210-217
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0246
foram produzidos através de um método similar àquele do Exemplo 209 usando a amina apropriada.
No. do Exemplo X Tempos de retenção de HPLC/min EMBR (eletropulverização) m/z [MH+]
210 ~Q 3,9 384
211 5,5 459
212 5,4 476
Figure BRPI0208811B1_D0247
Figure BRPI0208811B1_D0248
No. do Exemplo X Tempos de retenção de HPLC/min EMBR (eletropulverização) m/z [MH+]
213 5,3 458
214 / _/a 5,1 424
215 —/V 5,3 458
216 / __ 4,9 498
217 5,2 404
EXEMPLO 218
3-Cloro-5-[(5-fí(2-clorobenzil)amino1metil)-3-metil-1 H-pirazol-4iDóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0249
Soluções padrão: O brometo da Preparação 18 (850 mg, 2,30 mmoles) foi dissolvido em N-metilpirrolidinona (43 ml). 2-Clorobenzilamina (19 mg, 0,13 mmol) em uma placa de 96 cavidades foi tratada com a solução do brometo da Preparação 18 (500 pl) e a mistura foi agitada por 14 horas a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em sulfóxido de dimetila (500 pl) e purificado através de coluna HPLC (Magellen Cs(2) 150 x 10 mm; uma fase móvel de gradiente foi usada, 5:95 (em volume) a 95:5 (em volume) de acetonitrila:(ácido trifluoracético a 0,1% em água).
Tempo de retenção: 5,3 minutos.
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 386.
EXEMPLOS 219-249
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0250
foram produzidos através de um método similar àquele do Exemplo 218 usando a amina apropriada.
No. do Exemplo X Tempos de retenção de HPLC/min EMBR (eletropulverização) m/z [MH+]
219 \S~^ 4,2 367
220 PHs 4,1 366
221 b Cl 3,8 374
222 H / Ml 3,2 353
223 4,2 366
224 3,7 334
225 / SO/IH^ 3,7 445
No. do Exemplo X Tempos de retenção de HPLC/min EMBR (eletropulverização) m/z [MH+]
226 _n/h 4,1 366
227 4,3 387
228 4,2 380
229 n/H <^NH 3,6 328
230 H CH, / H / —vn 3,5 347
231 4,3 387
232 H F CF» 4,5 438
233 / -N th- 3,8 353
234 H / V» yj-», HO7 3,7 370
235 4,1 370
236 n/H HCK^ θ 4,1 396
1&3
Figure BRPI0208811B1_D0251
1^3
No. do Exemplo X Tempos de retenção de HPLC/min EMBR (eletropulverização) m/z [MH+]
237 H 4,1 352
238 Η O—CH. 4,1 382
239 4,4 420
240 —O. 4,0 362
241 zH HaC—O 4,1 382
242 Η 4,2 372
243 Z «·-N /=N 3,2 353
244 z PP 4,2 420
245 α 4,4 421
246 3,7 353
247 4,4 421
248 H \í 4,1 382
249 4,1 382
1§4
EXEMPLO 250
3-íf3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-illóxi)-5-(metilsulfanil)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0252
O álcool protegido da Preparação 93 (687 mg, 1,65 mmol) e ácido p-tolueno-sulfônico (32 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em metanol (16 ml) a agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após 4 horas, uma segunda porção de ácido p-tuleno-sulfônico (32 mg, 0,17 mmol) foi adicionada. Após 18 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) para prover o composto do título (487 mg) como um sólido branco, p.f. 72°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,14 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 332.
Microanálise: Encontrada: C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H2iN3O2S requer C, 61,61; H, 6,39; N, 12,68%.
EXEMPLO 251
3-{í3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il1óxi)-5-(metilsulfinil)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0253
o.
163
1$>5
Figure BRPI0208811B1_D0254
Alumina úmida foi preparada adicionando água (1 ml) à alumina Brockman de grau I (5 g). A uma solução agitada do sulfeto do Exemplo 250 (134 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada alumina úmida (400 mg) seguida por Oxone® (123 mg, 0,4 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo. Após 1 hora, uma segunda porção de oxone (123 mg, 0,40 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida por mais 2 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com diclorometano (20 ml). O filtrado foi concentrado e foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclo10 rometano:metanol (um gradiente de a partir de 99:1 a 90:10, em volume) para prover o composto do título (92 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7, 24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [M+Na+] 370.
EXEMPLO 252
3-{r3.5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-iHóxi)-5-(metilsulfonil)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0255
A uma solução agitada do sulfeto do Exemplo 250 (133 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzóico (138 mg de mistura 50% em peso, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml). O banho de resfriamento foi removido e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com a adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (6 ml) e extraída com diclorometano (3x5 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados. Análise • ·
Figure BRPI0208811B1_D0256
Figure BRPI0208811B1_D0257
Figure BRPI0208811B1_D0258
166 da 1H RMN (400 MHz, CDCI3) sugeriu uma mistura do produto desejado e do sulfóxido do Exemplo 251. A mistura de produto bruto foi dissolvida em diclorometano (2 ml), resfriada para -78°C e a esta foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (138 mg de uma mistura 50% em peso, 0,4 mmol) em diclorometano (2 ml). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada bruscamente com adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (6 ml) e extraída com diclorometano (3x5 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título contaminado com ácido meta-cloroperoxibenzóico. A uma solução deste produto bruto em diclorometano a -78°C foi adicionado sulfóxido de dimetila (30 μΙ, 0,4 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi resfriada bruscamente com adição de solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (10 ml) e o diclorometano foi evaporado. A mistura aquosa restante foi então extraída com éter de dietila (2 x 10 ml) e acetato de etila (10 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados para dar a mistura de produto bruto que foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (26 mg) como um sólido branco, p.f. 133°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [M+Na+] 385.
GMAR: [MH+] 364,1329. CisHsoNeC^ requer 364,1326.
EXEMPLO 253
3-{r3,4-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-iHóxi)-5-f2-(dimetilamino)etóxi1benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0259
A uma solução agitada do álcool protegido da Preparação 94 (180 mg, 0,39 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado ácido paratoluenossulfônico (89 mg, 0,47 mmol). Após 18 horas em temperatura ambiente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (5 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (3 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorome10 tano:metanol (95:5, em volume) seguido por diclorometano:metanol:amônia (80:20:1, em volume) para prover o composto do título (63 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,43 (m, 8H), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (s largo, 1H), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s,
1H).
EMBR (APCI): m/z [MH+] 373.
GMAR: [MH+] 373,2234. C2oH29N403 requer 373,2234.
EXEMPLOS 254-256
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0260
OH • · · foram produzidos através de um método similar àquele do Exemplo 253 usando como material de partida o álcool protegido apropriado (PA) das
Preparações 95-97.
No. do Exemplo No. da Prep. de PA R Dados Analíticos
254 95 CH2CH2NHMe 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). EMBR (APCI): m/z [MH+] 359 GMAR: [MH+] 359,2083. C19H27N4O3 requer 359,2078.
255 96 CH2CONH2 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,74 (s largo, 1H), 6,42 (s largo, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,85 (s, 2H). EMBR (APCI): m/z 359 (MH+).
256 97 CH2CH2OCH3 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,09 (m, 6H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z 360 (MH+) GMAR: [MH+] 360,1920. C19H26N3O4 requer 360,1918.
EXEMPLO 257
3-(í1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il1óxi)-5-metoxibenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0261
O álcool do Exemplo 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenilfosfina (220 mg, 0,84 mmol) e ftalimida (124 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5 ml) a 0° C sob nitrogênio e diisopropilazodicarboxilato (165 pl, 0,84 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado em gotas. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (6 ml) e hidrato de hidrazina (68 μΙ, 1,40 mmol) foi adicionado. A pasta fluida foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi então passada por uma coluna SCX eluindo com metanol para remover impurezas, então amônia 2M em solução de metanol para eluir o produto. O produto foi então purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (95:5) então diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1, em volume) para prover o composto do título (67 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 2,19 (s largo, 2H), 2,43 (q, 2H),
2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 315 (MH+)
GMAR: [MH+] 315,1819. C17H23N4O2 requer 315,1816.
EXEMPLO 258
3-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-inóxi)-5-(1 H-pirazol-1-iDbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0262
O álcool do Exemplo 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenilfosfina (362 mg, 1,38 mmol) e ftalimida (203 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (8 ml) a 0° C sob nitrogênio e diisopropilazodicarboxilato (272 μΙ, 1,38 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado em gotas.
•jêo
A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (9 ml) e hidrato de hidrazina (112 μΙ, 2,3 mmoles). A pasta fluida foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente por nitrogênio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. A solução foi então passada por uma coluna SCX eluindo com metanol para remover impurezas, então solução de amônia 2M em metanol para eluir o produto. O produto foi então purificado através de cromatografia flash em sílicagel eluindo com diclorometano: metanol (95:5) então diclorometano:metanol:0,880 amônia (90:10:1, em volume) para prover o composto do título (62 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 351 (MH+).
GMAR: [MH+] 351,1929. C^HgaNzA? requer 351,1928.
EXEMPLO 259
Éter de 3,5-diclorofenil-3-metil-5-í(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)metiH-1Hpirazol-4-ila
Figure BRPI0208811B1_D0263
A uma solução agitada do ácido (100 mg, 0,33 mmol) da Preparação 92 em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado carbonildiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) em uma porção. Após 30 minutos em temperatura ambiente (1Z)-N'-hidroxietanimidamida (27 mg, 0,36 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Uma segunda porção de carbonildiimidazol (59 mg, 0,36 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100°G por 12 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para dar um óleo marrom. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (30:70, em volume) para prover o composto do título (40 mg) como um óleo amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 339 (MH+).
EXEMPLO 260
3-Flúor-5-íí1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4illóxijbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0264
A uma solução agitada do álcool protegido (85 mg, 0,21 mmol) da Preparação 99 em metanol (0,5 ml) foi adicionado ácido paratoluenossulfônico (4 mg, 0,02 mmol). Após 5 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em diclorometano (20 ml), lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (60:40 seguido por 40:60, em volume) para prover o composto do título (54 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
EMBR (APCI): m/z 330 (MH+).
Microanálise: Encontrada: C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. Ci4HnF4N3O2 requer C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76%.
EXEMPLO 261
5-f(3,5-Dietil-1-(2-í(2-metoxietóxi)metóxi1etil)-1H-pirazol-4-il)óxi1isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0265
A uma solução agitada do álcool (5,0 g, 16,11 mmoles) do Exemplo 119 em tetraidrofurano (65 ml) a 0° C foi adicionado cloreto de 25 metoxietoximetila (2,39 ml, 20,94 mmoles) seguido por hidreto de sódio (838 mg de uma dispersão em óleo a 60% em peso, 20,94 mmoles). Após 10 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada em gotas (3 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (250 ml) e água (200 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (150 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano, se15 guido por diclorometano:metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (5,38 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 339 (MH+).
Microanálise: Encontrada: C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C2iH26N4O4+0,43H2O requer C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79%.
EXEMPLO 262
3-Ciano-5-fí3,5-dietil-1-(2-hidroxietóxi)-1 H-pirazol-4-il1óxi)benzamida ο
Figure BRPI0208811B1_D0266
A uma solução agitada do pirazol (60 mg) da Preparação 100 em diclorometano (4 ml) foi adicionado tricloreto de alumínio (134 mg, 1 mmol). Após 18 horas, gelo foi adicionado, a mistura foi neutralizada usando solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, diluída com água (30 ml) e extraída com diclorometano (2 x 40 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (27 mg) como um vidro incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 329 (MH+).
EXEMPLO 263
5-([5-Etil-3-(1-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0267
A uma solução agitada do pirazol da Preparação 102 (219 mg,
0,57 mmol) em tetraidrofurano (2,5 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então aquecida em refluxo por 18 horas.
·· ·
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente a partir de 100:0 a 90:10, em volume) para prover o composto do título (68 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 283 (MH+).
EXEMPLO 264
5-{[5-Etil-3-(1 -hidroxietil)-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0268
A uma solução agitada do pirazol da Preparação 103 (80 mg, 0,19 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (4 mg, 0,02 mmol). Após 5 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 ml) e água (20 ml). O componente orgânico foi seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente de 100:0 a 95:5, em volume) para prover o composto do título (44 mg) de sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (q, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 327 (MH+).
EXEMPLO 265
3-([3,5-Dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-inóxi)-5-(5-trifluormetil-1,2,4-
Figure BRPI0208811B1_D0269
oxadiazol-3-il)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0270
Figure BRPI0208811B1_D0271
A uma solução agitada do pirazol da Preparação 105 (235 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado tricloreto de alumínio (373 mg, 2,8 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas, diluída com água (6 ml) e extraída com diclorometano (6 ml). O componente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente a partir de 99:1 a 80:20, em volume) seguido por diclorometano:metanol:0,88 amônia (80:20:1, em volume) para prover uma amostra impura do composto do título (44 mg) como um sólido branco. O produto foi adicionalmente purificado através de HPLC usando uma coluna Phenomonex Luna ΟΊ8 150 x 21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 de ácido trifluoracético aquoso 0,1% em acetonitrila:acetonitrila (0-1 min 80:20; 1-7 min 80:20 mudando para 0:100; 7-12 min 0:100; 12-12,1 min 0:100 mudando para 80:20; 12,1-15 min 80:20) para prover o composto do título (38 mg) como um sólido branco. Tempo de retenção 5,7 minutos.
EMBR (eletropulverização): m/z 422 (MH+)·
EXEMPLOS 266-268
Os compostos dos Exemplos tabulados que seguem da fórmula geral:
Figure BRPI0208811B1_D0272
• »
176
166 foram preparados através de um método similar àquele do Exemplo 265 usando o álcool protegido apropriado (PA) da Preparação 106-108.
No. do Exemplo No. da Prep do PA R Dados Analíticos
266 106 Me Tempo de retenção 4,8 minutos EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 368
267 107 Et Tempo de retenção 5,3 minutos EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 382
268 108 iPr Tempo de retenção 5,7 minutos EMBR (eletropulverização): m/z 396 (MH+)
EXEMPLO 269
5-r({f4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5illmetil)amino)metil1nicotinamida
Figure BRPI0208811B1_D0273
A uma solução agitada da amina da Preparação 111 (650 mg, 1,70 mmol) em álcool isopropílico (6 ml) foi adicionado o pirazol da Preparação 18 (210 mg, 0,57 mmol) seguido por carbonato de potássio (240 mg, 1,70 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1,5 hora. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura do produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5 então 90:10:1 então 80:20:1, em volume) que deu uma amostra impura do produto desejado. A cromatografia flash foi repetida eluindo com diclorome15 tano:metanol:0,88 amônia (100:0:0 então 95:5:0,5 então 90:10:1, em volume) para prover o composto do título (10 mg) como um sólido amarelo pálido.
?67, ·»· · · · ······ 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H). EMBR (APCI): m/z 419 (M+Na+)
GMAR: [MH+] 397,1173. Ci9Hi8N6O2CI requer 397,1175.
EXEMPLO 270
2-f(([4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5illmetillaminolmetillisonicotinamida
Figure BRPI0208811B1_D0274
A uma suspensão agitada da amina da Preparação 115 (250 mg, 1,66 mmol) e o pirazol da Preparação 18 (155 mg, 0,42 mmol) em iso10 propanol (6 ml) foi adicionado tetraidrofurano (2 ml). A mistura foi aquecida em refluxo por 2 horas após o que a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (85:15:1, em volume) para prover uma amostra impura do composto do título. O produto foi adicionalmente purificado através de HPLC usando uma coluna Phenomonex Luna C8(ll) 10 μΜ 150 x 21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 de ácido trifluoracético aquoso a 0,1% em acetonitrila:acetonitrila (0-6 min 95:5 mudando para 0:100; 6-10 min 0:100) para prover o composto do título (65 mg) como um sólido esbranquiçado.
Tempo de retenção: 3,40 minutos.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 397 (MH=).
Microanálise: Encontrada: C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. Ci9Hi7N6O2CI+1,9.
$68,
CF3CO2H requer C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%.
EXEMPLO 271
244-3,5-dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-illetila fosfato de di(terc-butila)
Figure BRPI0208811B1_D0275
Figure BRPI0208811B1_D0276
A uma solução agitada do álcool do Exemplo 119 (500 mg, 1,60 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado tetrazol (226 mg, 3,20 mmoles) seguido por di-terc-butil-N,N-diisopropilfosforamidita (1,02 ml, 3,20 mmoles). Após agitar por 4 horas em temperatura ambiente a mistura de reação foi resfriada para 0° C e ácido meta-cloroperoxibenzóico (1,0 g de mistura a 50% em peso, 3 mmoles) foi adicionado em porções (CARE, EXOTHERM). Após 10 minutos a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (50 ml). A solução foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e o componente aquoso foi separado e extraído com diclorometano (20 ml). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto puro foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (100:0 então 99:1:0,1 então 98:2:02, em volume) para prover uma amostra do composto do título (660 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H),
2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 525 (MH+)'
Microanálise: Encontrada: C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P+H2O requer C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76%.
EXEMPLO 272
244-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -illetil diidroqenofosfato
J69.
Figure BRPI0208811B1_D0277
1>3
A uma solução agitada do éster de fosfato do Exemplo 271 (250 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0° C foi adicionado ácido trifluoracético (0,5 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e após 4 horas ela foi concentrada sob pressão reduzida. O resí5 duo foi purificado através de HPLC usando uma coluna Phenomonex Luna Ce(H) 10 pM 150 x 21,2 mm eluindo com um gradiente de solvente de 5:95 de ácido trifluoracético aquoso a 0,1% em acetonitrila:acetonitrila (0-1,9 min 95:5; 2-10 min 90:10 mudando para 30:70; 10,0-13,8 min 30:70; 13,8-13,9 min 30:70 mudando para 95:5; 13,9-15 min 95:5) para dar uma amostra do produto desejado. Esta amostra foi adicionalmente purificada através de recristalização usando acetonitrila/água que deu o composto do título como um sólido branco, p.f. 198-199°C.
Tempo de retenção: 2,31 minutos.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,09 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H),
4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 391 (MH+).
Microanálise: Encontrada: C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. ϋνΗιθΝ^Ρ+Ο,δ^Ο requer C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03%.
EXEMPLO 273
Sal de sulfato de 5-íí3.5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0278
H2SO4
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 119 (200 mg, 0,65 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (0,32 ml de uma solução aquosa 2M, 0,64 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e o solvente deixado evaporar. O resíduo foi recristalizado (tolueno/acetona) para dar o composto do título (160 mg) como um pó branco, p.f. 105-110°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 4,12 (s largo, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,75 (s largo, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. C17H18N4O2.H2SO4 requer C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72%.
EXEMPLO 274
Sal do ácido de 5-{f3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-iHóxi)isoftalonitril benzenossulfônico
Figure BRPI0208811B1_D0279
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 119 (20 g, 65 mmoles) em acetona (200 ml) foi adicionado ácido benzenossulfônico (10,7 g, 68 mmoles) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado duas vezes (acetona) para dar o composto do título (16,2 g) como um pó branco, p.f. 142-144°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,05-1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Microanálise: Encontrada: C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S requer
C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96%.
EXEMPLO 275 € · ······ *171.
Sal de tosilato de 5-(í3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-inóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0280
A uma suspensão agitada do pirazol do Exemplo 119 (300 mg, 1,00 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (202 mg, 1,10 mmol) e a mistura foi aquecida em um banho de óleo até que os sólidos dissolvessem. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado (éter de dietila), filtrado e recristalizado (álcool isopropílico) para dar o composto do título (200 mg) como um sólido branco, p.f. 120°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H), 2,49 (m, 2H),
4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Microanálise: Encontrada: C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S requer C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61%.
EXEMPLO 276
Sal de mesilato de 5-{í3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-inóxi|isoftalo15 nitrila
Figure BRPI0208811B1_D0281
A uma suspensão agitada do pirazol do Exemplo 119 (250 mg,
0,83 mmol) em álcool isopropílico (3 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (52 pl, 0,91 mmol) e a mistura foi aquecida em um banho de óleo até • · * 9 que os sólidos dissolveram. A mistura de reação foi resfriara para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para um volume de 1 ml. Um sólido branco precipitou, o qual foi lavado com álcool isopropílico frio para dar o composto do título (239 mg) como um sólido branco, p.f. 144146°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. Ci8H22N4O55 requer C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78%.
EXEMPLO 277
Sal de bis-mesilato de 3-(U-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il1óxi)-5metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0282
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (119 mg, 0,40 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (1,00 ml de uma solução 0,84M em etanol, 0,84 mmol). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover um pouco do etanol. Uma mistura de éter de dietila e acetona foi adicionada e um sólido branco precipitado, o qual foi filtrado e lavado (éter de dietila/acetona) para dar o composto do título (153 mg) como um sólido branco, p.f. 146-148°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H),
2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [base livre + H+] 299.
Microanálise: Encontrada: C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27.
Ci9H3oN407S2.0,50H20 requer C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21%.
373
EXEMPLO 278
Sal de fosfato de 3-(í1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il1óxi)-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0283
NHg
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (251 mg, 0,84 5 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado ácido fosfórico (63 μΙ, 0,93 mmol). O precipitado resultante foi filtrado, lavado (etanol então éter de dietila) e seco para dar o composto do título (265 mg) como um sólido branco, p.f. 210211°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 10 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s,
1H).
EMBR (termopulverização): m/z [base livre+H+] 299
Microanálise: Encontrada: C, 51,26; H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P requer C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14%.
EXEMPLO 279
Sal de tartrato de (L) 3-{f1-(2-Aminometil)-3.5-dietil-1H-pirazol-4-il1óxi}-5-
Figure BRPI0208811B1_D0284
• (L)-HO2CCH(OH)CH(OH)CO2H
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (500 mg, 1,68 mmol) em acetona (15 ml) foi adicionado ácido (L)-tartárico (252 mg, 1,68 • · • · · · · c ·
Í74 mmol) e a mistura foi aquecida em um banho de óleo até dissolução completa acontecer. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e um precipitado branco se formou, o qual foi filtrado e lavado (acetona) para dar o composto do título (515 mg) como um pó branco, p.f. 159-161 °C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,05-1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [base livre + H+] 299
Microanálise: Encontrada: C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C2iH28N4O7.0,65H2O requer C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%.
EXEMPLO 280
Sal de succinatò de 3-(í1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-illóxi)-5metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0285
• ho2cch2ch2co2h
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (235 mg, 0,79 mmol) em acetona (7 ml) foi adicionado ácido succínico (93 mg, 0,79 mmol). Após dois minutos, a mistura foi concentrada para ~3 ml usando uma corrente de gás de nitrogênio que resultou na formação de cristais brancos. O precipitado foi filtrado e lavado (acetona) para dar o composto do título (172 mg) como cristais brancos, p.f. 155°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,03-1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [base livre+H+] 299.
Microanálise: Encontrada: C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C2iH28N4O5 requer C,
60,56; H, 6,78; N, 13,45%.
EXEMPLO 281
Sal de citrato de (L) 3-íí1-(2-Aminoetil)-3.5-dietil-1H-pirazol-4-inóxi)-5metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0286
' HO2CCH2C(OH)(CO2H)CHzCO2H
A uma solução agitada da amina do Exemplo 125 (140 mg, 0,47 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado ácido cítrico (90 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada até que completa dissolução acontecesse. A mistura foi concentrada para ~1 ml usando uma corrente de gás de nitrogênio e resfriada em um freezer por 1,5 hora. Um precipitado coletado foi filtrado para dar o composto do título (149 mg) como um pó branco, p.f. 180-182°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 1,04-1,07 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q,
2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [base livre+H+] 299
Microanálise: Encontrada: C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 requer C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42%.
EXEMPLO 282
5-í3,5-Dietil-l-(2-hidroxietiD-1H-pirazol-4-inóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0287
2-Hidroxietilidrazina (8,43 ml, 124 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução da dicetona da Preparação 45 (30,5 g, 113 mmoles) em ácido acético (300 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido laranja. Esta foi combinada com um sólido laranja de uma outra reação realizada de uma maneira idêntica a esta. O produto bruto combinado foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (75:25 em volume) para prover o composto do título como um sólido branco. Análise da RMN do próton mostrou impurezas menores onde presentes de modo que o produto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (50;50 em volume) para prover o composto do título (50 g) como um sólido branco, p.f. 125°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,13 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,53 (2H, q) 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (1H, s).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 311
Microanálise: Encontrada: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2 requer C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05%.
EXEMPLO 283
2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1-illetilamina e 2-í4-(3.5-Dicloro-
Figure BRPI0208811B1_D0288
Figure BRPI0208811B1_D0289
O pirazol do Exemplo 42 (1,03 g, 4,0 mmoles) e cloridrato de 2cloroetilamina (510 mg, 4,40 mmoles) foram aquecidos como um fundido a 150°C por 24 horas. A reação foi resfriada e uma solução do resíduo em diclorometano (100 ml) foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio 1M (50 ml), salmoura (50 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanokamônia (93:7:1, em volume) para dar os compostos título (768 mg) em uma razão 85:15 de regioisômeros como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,16 (maior, t, 3H), 1,16 (menor, t, 3H), 2,47 (maior, q, 2H), 2,60 (menor, q, 2H), 3,13 (maior, m, 2H), 3,13 (menor, m, 2H), 4,10 (maior, m, 2H), 4,10 (menor, m, 2H), 4,24 (maior, t, 2H), 4,24 (menor, t, 2H), 6,85 (maior, s, 2H), 6,85 (menor, s, 2H), 7,02 (maior, s, 1H), 7,02 (menor, s, 1H), 7,27 (maior, s, 1H), 7,31 (menor, s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 300.
As preparações que seguem descrevem a preparação de certos intermediários usados nos Exemplos anteriores.
PREPARAÇÃO 1
3-(3.5-Diclorofenóxh-2,4-pentanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0290
3-Cloro-2,4-pentanodiona (183 pl, 1,53 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de 3,5-diclorofenol (250 mg, 1,53 mmol) e carbonato de potássio (233 mg, 1,69 mmol) em acetona (7,7 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 30 minutos e então aquecida sob refluxo por 3 1/2 horas. Após resfriar, iodeto de sódio (230 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e o refluxo continuou por mais 3 1/2 horas. Após resfriar novamente, a mistura foi diluída com água (5 ml) e concentrada sob pressão reduzida em uma coifa (Cuidado: possível lacrimador residual) para remover acetona. A solução aquosa vermelha resultante foi diluída com ácido clorídrico 2M (5 ml) e extraída com diclorometano (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de sulfeto de sódio aquosa saturada (10 ml) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para deixar um óleo vermelho (344 mg). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (20:1, em volume) para dar o composto do •* * ''e · · · · » · • · título (118 mg) como um sólido creme, p.f. 91-92°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 14,38 (s largo, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 278.
Microanálise: Encontrada: C, 50,43; H, 3,84. CnHioCI203 requer C, 50,60; H, 3,86%.
PREPARAÇÃO 2
4-Cloro-3,5-heptanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0291
Clorotrimetilsilano (29,7 ml, 0,234 mol) foi adicionado em gotas a uma solução amarelo pálida agitada de brometo de tetrabutilamônio (1,26 g, 39 mmoles) em acetonitrila seca (116 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada em gelo e 3,5-heptanodiona (10,6 ml, 78,0 mmoles) e então sulfóxido de dimetila seco (16,6 ml, 0,234 mol) foi adicionado em gotas durante 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, com agitação, durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (1 litro), agitada por 10 minutos e então extraída com éter (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de destilação sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,5 g) como um óleo amarelo pálido, p.b. 102-105°C/54 mmHg contendo cerca de 10% de 4,4-dicloro-3,5-heptanodiona conforme estimado através de microanálise.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, dicetona), 15,50 (s, 0,8H, enol).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 180 para o composto do título e
214 para impureza desclorada.
PREPARAÇÃO 3 • · ·
4-14-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -ill-3-oxobutanoato de etila
C'
Figure BRPI0208811B1_D0292
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 250 mg, 6,17 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil1 H-pirazol (800 mg, 2,81 mmoles, Exemplo 3) em N,N-dimetilformamida seca (5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 5 minutos, tempo durante o qual hidrogênio se desenvolveu e então 4-cloroacetoacetato (0,42 ml, 3,09 mmoles) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com a adição de água (0,5 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em acetato de etila (50 ml) foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 ml) e água (20 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (30:70, em volume) para prover o composto do título (1,1 g) como um sólido branco, p.f. 82-84°C.
H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,02 (1H, s).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 413.
Microanálise: Encontrada: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. Ci5Hi5Cl2N3O requer C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78%.
PREPARAÇÃO 4
Ácido r4-(3.5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -illacético
OH
180.
• · ··· · · · ······
Solução de hidróxido de sódio aquosa (1N, 6,2 ml, 6,2 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução agitada do éster (2 g, 5,6 mmoles) do Exemplo 9 em tetraidrofurano (20 ml) a 0° C. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida e ácido clorídrico aquoso (20 ml) foi adicionado com agitação vigorosa. O precipitado branco resultante foi coletado através de filtração, lavado com éter (3 x 30 ml) e seco em uma pistola a vácuo a 60°C/10 mmHg para dar o composto do título como um sólido branco (1,5 g). p.f. 157-158°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (6H, m), 2,52 (2H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,14 (1H, s).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 341.
PREPARAÇÃO 5
1-(3,5-Diclorofenóxi)-2-butanona
Figure BRPI0208811B1_D0293
Carbonato de césio (108 mg, 0,33 mol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 3,5-diclorofenol (49 g, 0,30 mol) em acetona (900 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A esta suspensão uma solução de 1-bromo-2-butanona (30,6 ml, 0,30 mol) em acetona (300 ml) foi adicionada em gotas e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente, água (200 ml) foi adicionada e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 300 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo claro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:cicloexano (50:50, em volume) para prover o composto do título (65 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
··· ····*·<
1fí1 · ··* ······ · z * 'f M * ··· · · · ······
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 250.
PREPARAÇÃO 6
2-(3,5-DiclorofenóxO-1 -(dimetilamino)-l -penten-3-ona
Figure BRPI0208811B1_D0294
N ch3 ch3
Uma solução da cetona da Preparação 5 (65 g, 0,28 mol) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (75 ml, 0,56 mmol) foi aquecida a 100°C usando um aparelho Dean-Stark por 10 horas. A reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, em volume) e então pentano:acetato de etila (60:40, em volume) para prover o composto do título (55 g) como um óleo amarelo que solidificou enquanto descansando. O sólido amarelo resultante foi lavado com pentano (100 ml) e seco para prover o composto do título (28 g) como um sólido amarelo, p.f. 96-97°C.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,98 (t, 3H), 2,30 (s largo, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 288.
PREPARAÇÃO 7
-Acetil-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dimetil-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0295
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 684 mg, 17,1 mmo20 les) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de acetila (1,21 ml, 17,1
18^ mmoles) e o pirazol do Exemplo 53 (4,00 g, 15,6 mmoles) em N,Ndimetilformamida (20 ml) e 0° C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0° C por 1 hora e então resfriada bruscamente com adição de água (100 ml). O extrato aquoso foi lavado com éter (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:éter (90:10, em volume) para prover o composto do título (3,0 g) como um sólido branco, p.f. <60°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 299.
PREPARAÇÃO 8
1-Acetil-3-(bromometil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-5-metil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0296
N-Bromossuccinimida (2,70 g, 15,0 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 7 (3,00 g, 10,0 mmoles) em 1,1,1tricloroetano (40 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C por 1 hora e então azobisisobutironitrila (2 mg) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida por mais 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e um sólido removido através de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante fio dissolvido em acetato de etila (100 ml). O acetato de etila foi lavado com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, • 4 • ·
Figure BRPI0208811B1_D0297
em volume) para prover um sólido amarelo que foi lavado com éter frio (20 ml) para prover o composto do título (2,3 g) como um sólido branco, p.f. 111-113°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 379.
PREPARAÇÃO 9
4-(3-Cianofenóxi)-3,5-heptanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0298
Uma mistura da β-dicetona da Preparação 2 (1,79 g, 11,0 mmoles), 3-cianofenol (1,31 g, 11,0 mmoles), carbonato de césio (3,58 g, 11,0 mmoles) e acetona (44 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90, em volume) para prover o composto do título (1,10 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 263.
PREPARAÇÃO 10
3-(hidroximetil)-4-morfolinocarboxilato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0299
N.
OH o
Figure BRPI0208811B1_D0300
9 ·
Ϊ84.
Borano (38,1 ml de uma solução 1,0M em tetraidrofurano, 38,1 mmoles) foi adicionado em gotas a uma suspensão agitada de ácido 3morfolinocarboxílico (1,00 g, 7,63 mmoles) em tetraidrofurano (50 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio.A reação foi aquecida sob refluxo e a reação ficou homogênea e o aquecimento foi continuado por 12 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O resíduo foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 1M e agitada em temperatura ambiente por 5 dias. Após este tempo, dicarbonato de di-ferc-butila (1,66 g, 7,63 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 12 horas. A reação foi diluída com éter (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coiuna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) e então acetato de etila para prover o composto do título (1,30 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 1H), 3,19 (t largo, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 218.
PREPARAÇÃO 11
3-íf(metilsulfonil)óxi1metil)-4-morfolinocarboxilato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0301
Trietilamina (1,15 ml, 8,29 mmoles) foi adicionada em gotas a uma solução agitada do álcool da Preparação 10 (1,20 g, 5,52 mmoles) e anidrido metanossulfônico (1,44 g, 5,52 mmoles) em diclorometano (50 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 1 hora e então vertida em água (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto • · φ φ φ φ · « • · φ • d • ·
385.
ÍS6 bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (50:50, em volume) para prover o composto do título (1,20 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 5 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (s largo, 1H), 4,39 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 313.
PREPARAÇÃO 12
Metil-2-(3,5-diclorofenóxi)-3-oxopentanoato
Figure BRPI0208811B1_D0302
Uma mistura de metil-2-cloro-3-pentanoato (25,0 g, 152 mmo10 les), 3,5-diclorofenol (24,6 g, 152 mmoles), carbonato de césio (54,4 g, 167 mmoles) e acetona (500 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Após resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:tolueno (90:10, em volume) para prover o composto do título (40,0 g) como um óleo rosa.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,16 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 308.
PREPARAÇÃO 13
4-(3,5-Diclorofenóxi)-5-etil-2-(2-hidroxietil)-2,4-diidro-3H-pirazol-3-ona
Figure BRPI0208811B1_D0303
Figure BRPI0208811B1_D0304
Uma solução de 2-hidroxietilidrazina (4,30 g, 56,7 mmoles) em ácido acético glacial (2,0 ml) foi adicionada a uma solução agitada do cetoéster da Preparação 12 (15,0 g, 51,5 mmoles) em ácido acético glacial (100 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (10,1 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 317.
Microanálise: Encontrada: C, 48,86; H, 4,44; N, 9,01. Ci3H14N2O3Cl2 requer C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83%.
PREPARAÇÃO 14
2-(2-fíterc-Butil(dimetil)silil1óxi)etil)-4-(3.5-diclorofenóxi)-5-etil-2,4-diidro-3Hpirazol-3-ona
Figure BRPI0208811B1_D0305
Cloreto de terc-butildimetilsilila (8,14 g, 54,0 mmoles) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol da Preparação 13
Figure BRPI0208811B1_D0306
Figure BRPI0208811B1_D0307
• · η 87.:.
ΐ2>·γ (14,3 g, 45,0 mmoles) e imidazol (3,98 g, 58,5 mmoles) em N,Ndimetilformamida (90 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (300 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (95:5, em volume) para prover o composto do título (9,56 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,15 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 431.
Microanálise: Encontrada: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. G19H28N2O3CI2Si requer C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49%.
PREPARAÇÃO 15
Trifluormetanossulfonato de 1 -(2-fíferc-Butil(dimetil)siliHóxi)etil)-4-(3.5diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-5-il
Figure BRPI0208811B1_D0308
Feniltriflamida (3,70 g, 10,5 mmoles) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada do pirazol da Preparação 14 (4,10 g, 9,50 mmoles) e trietilamina (1,60 ml, 11,4 mmoles) em diclorometano (20 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas e então vertida em água (50 mi). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano para prover o composto do título (5,10 g) como um óleo púrpuro.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,17 (t, 3H), 2,45
188.
Figure BRPI0208811B1_D0309
• · * »
Figure BRPI0208811B1_D0310
Figure BRPI0208811B1_D0311
(q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 563.
PREPARAÇÃO 16
3-( 1 -Acetil-2-oxopropóxi)-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0312
Uma mistura de 3-cloro-2,4-pentanodiona (6,73 g, 50,0 mmoles), fenol da Preparação 36 (7,67 g, 50,0 mmoles), carbonato de césio (18,0 g,
55,4 mmoles) e acetona (40 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, N,N-dimetilformamida (6 ml) e acetona (30 ml) foram adicionadas e a reação foi aquecida a 70°C por mais 12 horas. Após resfriar, o sólido foi removido através de filtração e dissolvido em ácido clorídrico aquoso 1M (150 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover o composto do título (5,50 g) como um sólido marrom, p.f. 105-108°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 17
3-ÍÍ1 -Acetil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)óxi1-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0313
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 840 mg, 21,0 mmo133
Figure BRPI0208811B1_D0314
les) foi adicionado a um solução agitada de cloreto de acetila (1,50 ml, 21,0 mmoles) e o pirazol do Exemplo 76 (4,80 g, 19,4 mmoles) em Ν,Νdimetilformamida (20 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0° C por 15 minutos e então resfriada bruscamente com adição de água (200 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 120 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano para prover o composto do título (5,00 g) como um sólido branco, p.f. <60°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 290.
PREPARAÇÃO 18
3-{í1-Acetil-3-(bromometil)-5-metil-1H-pirazol-4-inóxi)-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0315
N-Bromossuccinimida (4,60 g, 25,6 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 17 (5,00 g, 17,3 mmoles) em 1,1,1-tricloroetano (70 ml) e azobisisobutironitrila (20 mg) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C por 3 horas e então resfriada à temperatura ambiente. Uma segunda porção de N-bromossuccinimida (2,00 g, 11,2 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por mais 4 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:diclorometano (25:75, em volume) para prover o composto do título (2,30 g) como um sólido branco, p.f. 122-123°C.
19Q:.
Figure BRPI0208811B1_D0316
• · · · • « * * ♦
Figure BRPI0208811B1_D0317
Λ» 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 19
3-Cloro-5,5-dimetil-2,4-hexanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0318
Clorotrimetilsilano (26,8 ml, 0,21 mol) foi adicionado em gotas a uma solução amarelo pálida agitada de brometo de tetrabutilamônio (1,13 g, 3,50 mmoles) em acetonitrila seca (100 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada em gelo e 5,5-dimetilexano-2,4diona (10,0 g, 70,4 mmoles) e então sulfóxido de dimetila seco (14,7 ml, 0,21 mol) foram adicionados em gotas durante 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente com agitação durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (1000 ml) e agitada por 10 minutos e então extraída com éter (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de destilação sob pressão reduzida para prover o composto do título (10,0 g) como um óleo amarelo pálido, p.b. 220-225°C/60 mmHg.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 194.
PREPARAÇÃO 20
Figure BRPI0208811B1_D0319
191
Figure BRPI0208811B1_D0320
οΖόι
4-Cianobenzaldeído (12,0 g, 92,0 mmoles), metilamina (69 ml de uma solução 2,0M em tetraidrofurano, 137 mmoles) e sulfato de magnésio (45 g) foram agitados em diclorometano (300 ml) em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol (200 ml) e boroidreto de sódio (4,10 g, 109 mmoles) foi adicionado cuidadosamente com agitação vigorosa. Uma vez completa a adição, a reação foi agitada por 1 hora e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (200 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover o composto do título (13,4 g) como um óleo amarelo pálido.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47(d, 2H), 7,64 (d, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 147.
PREPARAÇÃO 21
4-í[(2-Hidroxietil)aminolmetil)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0321
Uma mistura de 4-cianobenzaldeído (14,1 g, 107 mmoles), etanolamina (6,56 g, 107 mmoles) e tolueno (100 ml) foi aquecida sob refluxo por 14 horas usando um aparelho Dean-Stark para remover água. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (200 ml), resfriado para 0° C e trietilamina (16,3 ml, 117 mmoles) e clorotrimetilsilano (14,9 ml, 117 mmoles) foram adicionados em gotas. Um precipitado
Figure BRPI0208811B1_D0322
branco se formou, e após agitar por 1 hora a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para deixar um sólido laranja (25,0 g). O sólido laranja foi dissolvido em metanol (200 ml) e boroidreto de sódio (4,50 g, 122 mmoles) foi adicionado cuidadosamente com agitação vigorosa. Uma vez completa a adição, a reação foi agitada por 1 hora e a mistura foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (200 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (12,0 g) como um óleo amarelo pálido que solidificou enquanto descansando para deixar um sólido amarelo, p.f. <60°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,84 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 177.
PREPARAÇÃO 22
N-(f1-(2-(íterc-Butil(dimetinsilil)óxi)etiO-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1Hpirazol-5-il1metil)-N-(3-piridinilmetil)amina
Figure BRPI0208811B1_D0323
3-(Metilamino)piridina (327 mg, 3,04 mmoles) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada de brometo da Preparação 28 (300 mg,
0,610 mmol) em isopropanol (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja. O produto bruto foi purifi• ··· •U.
• · • · · · • · · • · · • · · ·· · ·
Figure BRPI0208811B1_D0324
• · · · • · * · • · ··» ··« cado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1, em volume) para prover o composto do título (50 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,15 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,64 5 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,47 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 521.
PREPARAÇÃO 23
3-Cloro-5-metil-2,4-hexanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0325
Clorotrimetilsilano (13,4 ml, 105 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução amarelo pálida agitada de iodeto de tetrabutilamônio (566 mg, 1,52 mmol) em acetonitrila seca (100 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada em gelo e 5-metilexano-2,4diona (4,50 g, 35,1 mmoles) e então sulfóxido de dimetila seco (7,47 ml, 105 mmoles) foram adicionados em gotas durante 5 minutos produzindo uma solução amarela que foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. Brometo de tetrabutilamônio (566 mg, 1,75 mmol) foi então adicionado em uma porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com água (200 ml), agitada por 10 minutos e então extraída com éter (3 x 100 ml). As camadas de éter combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (98:2, em volume) para prover o com25 posto do título (2,00 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H),
15,60 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 180.
19d:. V
Figure BRPI0208811B1_D0326
PREPARAÇÃO 24
5-(1-Acetil-3-metil-2-oxobutóxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0327
Uma mistura da diona da Preparação 23 (1,12 g, 6,94 mmoles), fenol da Preparação 39 (1,00 g, 6,94 mmoles), carbonato de césio (2,25 g,
6,94 mmoles) e acetona (30 ml) foi aquecida sob refluxo por 4 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para deixar um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso 1M (50 ml) e a solução foi extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, em volume) para prover o composto do título (580 mg) como um sólido amarelo.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,24 (set, 1H),
7,47 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 14,71 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 269.
PREPARAÇÃO 25
5-íí 1 -(2-fíferc-Butil(dimetil)silillóxi)etil)-3-isopropil-5-metil-1 H-pirazol-4illóxilisoftalonitríla
Figure BRPI0208811B1_D0328
Figure BRPI0208811B1_D0329
• · ·« · • · · · • · · · • · · ·
195. ·.* • · «Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 45 mg, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-bromoetóxi-f-butildimetilsilano (270 mg, 1,12 mmol) e o pirazol do Exemplo 95 (250 mg, 0,930 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com a adição de água (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom. O produto bruto foi purificado através de cro10 matografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (60 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,02 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (set, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 425.
PREPARAÇÃO 26
2-í4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1-illetilimidodicarbonato de diífercButila)e 2-í4-(3,5-diclorofenóxi)-5-etil-1 H-pirazol-l-illetilimidodicarbonato de di(terc-butila)
Figure BRPI0208811B1_D0330
Di-f-butildicarbonato (14,0 g, 64,2 mmoles) e 4,4-dimetilaminopiridina (630 mg, 5,14 mmoles) foram adicionados em gotas a uma solução agitada das aminas do Exemplo 283 (7,72 g, 25,7 mmoles) em acetonitrila (128 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por horas e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em • · · ······ • · · · • · · · · • · · · · ·· · » · ···
u.
diclorometano (300 ml) foi lavada com água (100 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (99:1, em volume) para dar os compostos título (12,3 g) em uma razão 85:15 de regioisômeros como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,15 (maior, t, 3H), 1,15 (menor, t, 3H), 1,52 (maior, s, 18H), 1,52 (menor, s, 18H), 2,47 (maior, q, 2H), 2,56 (menor, q, 2H), 4,00 (maior, t, 2H), 4,00 (menor, t, 2H), 4,24 (maior, t, 2H), 4,24 (menor, t, 2H), 6,85 (maior, s, 2H), 6,85 (menor, s, 2H), 7,00 (maior, s, 1H), 7,00 (menor, s, 1H), 7,21 (maior, s, 1H), 7,25 (menor, s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 500.
Microanálise: Encontrada: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5 requer C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40%.
PREPARAÇÃO 27
1-(2-(rferc-Butil(dimetil)silillóxi}etil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dimetil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0331
Cloro-t-butildimetilsilano (1,93 g, 12,8 mmoles) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 1 (3,50 g, 11,6 mmoles) e imidazol (1,03 g, 15,1 mmoles) em N,N-dimetilformamida (23 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 dias e água (200 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com éter de dietila (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (4,82 g) como um óleo
197
Figure BRPI0208811B1_D0332
incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 415.
PREPARAÇÃO 28
5-(Bromometil)-1-(2-{íterc-butil(dimetil)silinóxi)etin-4-(3,5-diclorofenóxi)-3metil-1H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0333
N-bromossuccinimida (640 mg, 3,60 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 27 (1,00 g, 2,40 mmoles) em tetracloreto de carbono (15 ml) e azobisisobutironitrila (20 mg) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida sob refluxo por 5 horas, então resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:2,5:0,5, em volume) para prover o composto do título (300 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 495.
PREPARAÇÃO 29
3-íf1-(2-ííterc-Butil(dimetil)silinóxi)etil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il1óxi)-5clorobenzonitrila cr
Figure BRPI0208811B1_D0334
198
Figure BRPI0208811B1_D0335
Cloro-t-butildimetilsilano (2,78 g, 18,5 mmoles) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do pirazol do Exemplo 114 (4,89 g, 16,8 mmoles) e imidazol (1,48 g, 21,8 mmoles) em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 3 dias e água (200 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com éter de dietila (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano para prover o composto do título (5,60 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = -0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 408.
Microanálise: Encontrada: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C2oH28N302CISi requer C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35%.
PREPARAÇÃO 30
3-f5-(Bromometil)-1-(2-ííferc-butil(dimetil)silil1óxi)etil)-3-metil-1 H-pirazol-4il1óxi}-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0336
N-Bromossuccinimida (2,44 g, 13,7 mmoles) foi adicionada a uma solução agitada do pirazol da Preparação 29 (5,56 g, 13,7 mmoles) em tetracloreto de carbono (50 ml) e azobisisobutironitrila (20 mg) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com pentano: acetato de diclorometano (75:25, em volume)
Figure BRPI0208811B1_D0337
Figure BRPI0208811B1_D0338
Figure BRPI0208811B1_D0339
199 para prover o composto do título (3,00 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = -0,02 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 486.
PREPARAÇÃO 31
3-(í5-(Aminometil)-1-(2-([terc-butil(dimetil)silil1óxi)etil)-3-metil-1H-pirazol-4inóxi)-5-clorobenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0340
O brometo da Preparação 30 (1,58 g, 3,26 mmoies) foi adicionado a uma solução saturada da amônia em isopropanol (50 ml) a 0° C. A rea10 ção foi agitada por 6 horas e deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa 1M (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (1,00 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = -0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 421.
PREPARAÇÃO 32
-Bromo-3-cloro-5-metoxibenzeno
CK .o.
CH3
Figure BRPI0208811B1_D0341
Br
Figure BRPI0208811B1_D0342
Metóxido de sódio (2,20 ml de uma solução 4,5M em metanol, 10,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 1 -fiúor-3cloro-5-bromobenzeno (1,00 g, 4,77 mmoles) em metanol (28 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida sob refluxo por 3 dias e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (30 ml). A solução resultante foi lavada com água (2 x 20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com cicloexano para prover o composto do título (302 mg) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Microanálise: Encontrada: C, 37,94; H, 2,75. C7H6BrCIO requer C, 37,96; H, 2,73%.
PREPARAÇÃO 33
Figure BRPI0208811B1_D0343
Metóxido de sódio (1,50 ml de uma solução 4,5M em metanol, 7,10 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 3,5difluorbenzonitrila (1,00 g, 7,10 mmoles) em Ν,Ν-dimetilformamida (36 ml) e 0° C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi diluída com éter (40 ml), lavada com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (95:5, em volume) para prover o composto do título (418 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H),
6,96 (s, 1H).
Figure BRPI0208811B1_D0344
Figure BRPI0208811B1_D0345
201
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 169.
Microanálise: Encontrada: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. CsHeNOF requer C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27%.
PREPARAÇÃO 34
3-Flúor-5-hidroxibenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0346
Tricloreto de boro (1,65 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 1,65 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada da nitrila da Preparação 33 (100 mg, 0,660 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (268 mg, 0,728 mmol) em diclorometano (3 ml) a -78°C. A reação foi deixada aquecer para 0° C, agitada por 2 horas e então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi resfriada para 0° C, cuidadosamente resfriada bruscamente com gelo e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter (40 ml) e a solução resultante foi lavada com água (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml), seca em sulfato de magné15 sio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (90:10, em volume) para prover o composto do título (50 mg) como um sólido branco, p.f. 138-139°C.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H),
6,95 (s,1H).
Microanálise: Encontrada: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF requer C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22%.
PREPARAÇÃO 35
Figure BRPI0208811B1_D0347
CN
202
Figure BRPI0208811B1_D0348
Paladiotetracis(trifenilfosfina) (174 mg, 0,150 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do brometo da Preparação 32 (500 mg, 2,26 mmoles) e cianeto de zinco (146 mg, 1,24 mmol) em N,Ndimetilformamida (3 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 100°C por 14 horas e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (95:5, em volume) para prover o composto do título (380 mg) como um óleo amarelo.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Microanálise: Encontrada: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. ΟδΗ6ΝΟΟΙ requer C, 57,33; H, 3,61; N, 8,36%.
PREPARAÇÃO 36
Figure BRPI0208811B1_D0349
Tricloreto de boro (26,0 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 26,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada da nitrila da Preparação 35 (1,80 g, 10,0 mmoles) e iodeto de tetrabutilamônio (4,36 g, 11,0 mmoles) em diclorometano (50 ml) a -78°C. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi resfriada para 0° C, cuidadosamente resfriada bruscamente com gelo e diluída com diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (900 mg) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, d6DMSO): δ = 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). Microanálise: Encontrada: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCI requer C,
203*
Figure BRPI0208811B1_D0350
Figure BRPI0208811B1_D0351
Figure BRPI0208811B1_D0352
ο213
54,75; Η, 2,63; Ν, 9,12%.
PREPARAÇÃO 37
1,3-Dibromo-5-metoxibenzeno
Figure BRPI0208811B1_D0353
Metóxido de sódio (8,80 ml de uma solução 4,5M em metanol,
41,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 3,5dibromofluorbenzeno (5,00 g, 19,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (95 ml) a 0° C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter e a solução resultante foi lavada com água (3 x
300 ml) e salmoura (300 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (5,13 g) como um sólido branco.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 266.
Microanálise: Encontrada: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 requer C, 31,62; H, 2,27%.
PREPARAÇÃO 38
Figure BRPI0208811B1_D0354
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (6,53 g, 7,15 mmoles) foi 20 adicionado em uma porção a uma solução agitada do bromo da Preparação 37 (38,0 g, 143 mmoles) e cianeto de zinco (20,0 g, 172 mmoles) em N,Ndimetilformamida (300 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 100°C por 14 horas e resfriada à temperatura ambiente. Água (1500 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3
204
Figure BRPI0208811B1_D0355
χ 500 ml). Os orgânicos combinados foram filtrados e o filtrado foi lavado com água (500 ml), secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com tolueno (1000 ml) para prover o composto do título (18,0 g) como um sólido castanho.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s). PREPARAÇÃO 39
3,5-Dicianohidroxibenzeno
Figure BRPI0208811B1_D0356
A nitrila da Preparação 38 (9,60 g, 60,7 mmoles) foi adicionada em porções a uma suspensão agitada de tricloreto de alumínio (32,4 g, 243 mmoles) em diclorometano (250 ml) a 0° C sob nitrogênio. A suspensão foi aquecida para 45°C e agitada por 6 dias. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e cuidadosamente vertida em gelo (450 ml). Ácido clorídrico concentrado (450 ml) foi adicionado em gotas e a suspensão resultante foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. O sólido resultante foi co15 letado através de filtração, lavado com água e seco em pentóxido de fósforo para prover o composto do título (7,83 g) como um sólido castanho contendo aproximadamente 11% de material de partida através de 1H-RMN e microanálise.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
PREPARAÇÃO 40
3-Metóxi-5-metilfenil trifluormetanossulfonato
Figure BRPI0208811B1_D0357
Anidrido trifluormetanossulfônico (2,02 ml, 12,0 mmoles) foi adi-
Figure BRPI0208811B1_D0358
cionado em gotas a uma solução agitada de 3-metóxi-5-metilfenol (1,50 g,
10,9 mmoles) em piridina (20 ml) a -20°C sob nitrogênio. A reação foi aquecida para 0° C por 90 minutos e novamente resfriada para -20°C. Mais anidrido trifluormetanossulfônico (1,01 ml, 6,00 mmoles) foi adicionado em gotas. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada por 14 horas e cuidadosamente vertida em água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com éter (150 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com água (3 x 75 ml), ácido clorídrico 0,2M (3 x 75 ml), solução de carbonato de sódio aquosa 1,0M (2 x 75 ml), água (75 ml) e salmoura (75 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título (2,86 g) como um óleo marrom pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,68 (s, 1H). 6,73 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 41
Figure BRPI0208811B1_D0359
O triflato da Preparação 40 (1,94 g, 7,10 mmoles), dibromobis(trifenilfosfina)níquel (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (331 mg, 0,590 mmol) e cianida de potássio (1,38 g, 21,3 mmoles) foram adicionados consecutivamente a uma suspensão agitada de zinco Rieke® (fornecido pela Aldrich Chemical Company como uma suspensão; 5g de Zinco em 100 ml de tetraidrofurano) (74 mg, 1,14 mmol) em acetonitrila (4 ml) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 75°C por 8 horas e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter (200 ml) e água (150 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 ml) e salmoura (75 mi), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo marrom pálido. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (85:15, em volume) para prover o composto do título (815 • 9 • 9
9
9
Figure BRPI0208811B1_D0360
Figure BRPI0208811B1_D0361
20Q mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 42
Figure BRPI0208811B1_D0362
Tricloreto de boro (17,6 ml de uma solução 1,0M em diclorometano, 17,6 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada da nitrila da Preparação 41 (866 mg, 5,88 mmoles) e iodeto de tetrabutilamônio (2,61 g, 7,05 mmoles) em diclorometano (50 ml) a -78°C. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 20 minutos. A reação foi resfriada para 0° C, cuidadosamente resfriada bruscamente com gelo e diluída com diclorometano (100 ml). A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pen15 tano:acetato de etila (50:50, em volume) para prover o composto do título (677 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
PREPARAÇÕES 43 A 46
Os compostos das Preparações tabuladas que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0363
foram preparados através de um método similar àquele da Preparação 9
201 • · • · • · • ·
Figure BRPI0208811B1_D0364
usando o material de partida de fenol apropriado e o cloreto da Preparação 2.
No. da Preparação (No. do Fenol) R EMBR Dados Analíticos
43 (Preparação Fenol 34) F m/z [MNH4 +] 281. (termopulverização) 1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ = 1,05 (t, 6H), 2,27 (q, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,04 (m, 1H).
44 (Preparação Fenol 42) Me m/z [M-H+] 258. (eletropulverização) 1 H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,09 (t, 6H), 2,32 (q, 4H), 2,37 (s, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 14,50 (s, 1H).
45 (Preparação Fenol 39) CN m/z [M-H+] 269. (eletropulverização) 1H-RMN (300 MHz, CDCb): δ = 1,09 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 14,56 (s, 1H).
46 (Preparação Fenol 36) Cl m/z [MH+] 280. (termopulverização) 1 H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,08 (m, 6H), 2,31 (q, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 47
-Ciclopropil-1,3-pentanodiona o o
Uma suspensão agitada de rotações de magnésio (1,83 g, 75,0 mmoles) em metanol (85 ml) foi aquecida sob refluxo por 90 minutos. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de ácido 3cetopentanóico (17,4 g, 150,0 mmoles) em metanol (15 ml) foi adicionada. A suspensão branca foi dissolvida para dar uma solução amarelo pálida. A re10 ação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo pálido que foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml). Em um frasco separado carbonildiimidazol (13,4 g, 83,0 mmoles) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (6,46 g, 75,0 mmoles) em N,N-dimetilforma15 mida (150 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 90 minutos e então o sal de magnésio previamente preparado foi adicio203*
Figure BRPI0208811B1_D0365
Figure BRPI0208811B1_D0366
Figure BRPI0208811B1_D0367
nado em gotas. A reação foi agitada por 3 dias e então vertida em ácido clorídrico 1,0M (150 ml). A fase aquosa foi extraída com éter (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, em volume) para prover o composto do título (9,33 g) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): formas ceto e enol presentes com enol como o componente principal; sinais de enol δ = 1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m,
2H), 5,59 (s, 1H), 15,62 (s, 1H); sinais ceto δ = 1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H),
2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z[M-H+] 139.
Microanálise: Encontrada: C, 68,35; H, 8,72. C8H12O2 requer C, 68,55; H, 8,63%.
PREPARAÇÃO 48
O composto da Preparação tabulada que segue da fórmula geral:
foi preparado através de um método similar àquele da Preparação 47 usando os materiais de partida cetoácido e ácido carboxílico apropriados.
No. da Prepara- ção R R' EMBR Dados Analíticos
48 iPr Et m/z [M-H+] 141. (eletropulverização) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): formas ceto e enol presentes com enol principal δ = 1,12 (m, 18H, ceto e enol), 2,32 (m, 4H, ceto e enol), 2,49 (m, 2H, ceto e enol), 3,61 (s, 2H, ceto), 5,49 (s, 1H, enol), 15,52 (s, 1H, enol). Microanálise: Encontrada: C, 67,22; H, 9,95. C8H14O2 requer C, 67,57; H, 9,92%.
PREPARAÇÕES 49 A 51
209
Os compostos das Preparações tabuladas que seguem da fórmula geral:
Figure BRPI0208811B1_D0368
foram preparados através de um método similar àquele da Preparação 2 usando o material de partida de dicetona apropriado.
No. da Preparação (No. da dicetona) R R‘ EMBR Dados Analíticos
49 (Preparação 47) cicloPr Et m/z [M-H+] 173. (eletropulveri- zação) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 1,10 (m, 7H), 2,41 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 15,90 (s, 1H).
50 (Dicetona usada comercialmente disponível) Me Et m/z [MNH4 +] 166. (termopulveri- zação) 1H-RMN (300 MHz, CDCb): 1,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 15,40 (s, 1H).
51 (Preparação 48) iPr Et m/z [M-H+] 175. (eletropulveri- zação) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 1,18 (m, 9H), 2,64 (q, 2H), 3,20 (m, 1H), 15,80 (s, 1H).
PREPARAÇÕES 52 A 54
Os compostos das Preparações tabuladas que seguem da fórmula geral:
Figure BRPI0208811B1_D0369
foram preparados através de um método similar àquele da Preparação 9 usando o material de partida dicetona apropriado e o fenol da Preparação ·
• · • · «· ·
21Í)
39.
No. da Preparação (No. da Dicetona) R R' EMBR Dados Analíticos
52 (Preparação 49) ci- cloPr Et m/z [M-H+] 282. (eletropulveriza- ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 0,93 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,29 (q, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 14,87 (s, 1H).
53 (Preparação 19) tBu Me m/z [MNH4 +] 301. (termopulveriza- ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 1,08 (s, 9H), 1,84 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 15,42 (s, 1H).
54 (Preparação 51) iPr Et m/z [M-H+] 283. (eletropulveriza- ção) 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 1,03 (m, 9H), 2,23 (q, 2H), 2,58 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 14,63 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 55
Figure BRPI0208811B1_D0370
Hidróxido de potássio em pó (340 mg, 6 mmoles) foi adicionado 5 em uma porção a uma solução agitada de 4-(aminometil)benzonitrila (200 mg, 1,5 mmol) em 2-metil-2-propanol (20 ml) em refluxo sob nitrogênio. A reação foi aquecida em refluxo por 30 minutos e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclo10 rometano:metanol:amônia (95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (150 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ = 3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 151.
PREPARAÇÃO 56
Figure BRPI0208811B1_D0371
Figure BRPI0208811B1_D0372
211 «Αλί
Ácido 3-oxopentanóico
Hidróxido de sódio (54 g, 1,35 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de metil éster do ácido 3-oxo-pentanóico (80 g, 0,62 mmol) em tetraidrofurano (300 ml) e água (300 ml) a 0° C. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi lavada com éter de dietila (500 ml) e a fase aquosa foi acidificada para pH 1 a 0° C com ácido clorídrico concentrado (140 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 300 ml) e os extratos orgânicos combinados secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para prover o composto do título (44 g) como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H).
PREPARAÇÃO 57
Ácido 3-(Benzilóxi)propanóico
Figure BRPI0208811B1_D0373
Metal de sódio (249 mg, 10,8 mmoles) foi adicionado a álcool benzílico (30 g, 278 mmoles) em temperatura ambiente sob nitrogênio e a reação foi agitada por 30 minutos. Acrilato de metila (25,9 ml, 259 mmoles) foi então adicionado em gotas e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Após extinguir com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 ml) a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi dissolvido em etanol (300 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (300 ml) foi adicionada em gotas. Após 3 horas, o etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi lavado com diclorometano (200 ml). A fase aquosa foi então acidificada com ácido clorídrico aquo212 so 2N (150 ml), extraída com diclorometano (2 x 250 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi dissolvido em solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (300 ml), lavado com éter de dietila (300 ml) e a fase aquosa foi acidificada para pH 1 usando ácido clorídrico concentrado. A mistura foi então extraída com diclorometano (2 x 300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para prover o composto do título (44,4 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 2,67 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
PREPARAÇÃO 58 (4Z)-1-(Benzilóxi)-5-hidróxi-4-hepten-3-ona
Figure BRPI0208811B1_D0374
Uma suspensão das rotações de magnésio (1,74 g, 71,6 mmoles) em metanol (85 ml) foi aquecida para refluxo sob nitrogênio por 1,5 hora, resfriada à temperatura ambiente e o ácido β-ceto da Preparação 56 (16,6 g, 143 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1,5 hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o sal de magnésio do ácido como um sólido branco. Enquanto isso, o ácido da Preparação 57 (12,9 g, 71,6 mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (150 ml) e carbonildiimidazol (12,8 g, 78,8 mmoles) foi adicionado em gotas sob nitrogênio em temperatura ambiente. Este foi agitado por 1 hora e o sal de magnésio acima foi adicionado como uma solução em dimetilformamida (50 ml). Evolução do gás foi notada, e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo laranja residual foi dissolvido em diclorometano (300 ml), lavado com ácido clorídrico aquoso 0,5M (250 ml) contendo metanol (10 ml) e a fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 300 ml). Os extratos orgânicos com213 binados foram lavados com salmoura (300 ml) contendo metanol (20 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo laranja residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (12,0 g) como um óleo laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 257.
Microanálise: Encontrada: C, 71,77; H, 7,74. Ci4H18O3 requer C, 71,76; H, 7,69%.
PREPARAÇÃO 59 (4E)-1-(Benzilóxi)-4-cloro-5-hidróxi-4-hepten-3-ona
Figure BRPI0208811B1_D0375
Cloreto de trimetilsilila (10 ml, 51,3 mmoles) foi adicionado a uma solução do enol da Preparação 58 (4,0 g, 17,1 mmoles) em acetonitrila (25 ml) sob nitrogênio a 0° C. Sulfóxido de dimetila (3,6 ml, 51,3 mmoles) seguido por brometo de terc-butilamônio (275 mg, 0,85 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a 0° C por 2 horas. A mistura foi diluída com água (100 ml), extraída com éter de dietila (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo rosa residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (3,76 g) como um óleo rosa. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 291.
PREPARAÇÃO 60
3-(((1 E)-1 -í3-(benzilóxi)propanoil1-2-hidróxi-1 -butenil)óxi)-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0376
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 1,92 g, 48,0 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 34 (8,80 g, 48,0 mmoles) em tetraidrofurano (450 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Após agitar por 1 hora, o enol da Preparação 59 (12,9 g, 48,0 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 64 horas. A mistura foi diluída com água (200 ml) e ácido clorídrico aquoso 2N (40 ml), extraída com acetato de etila (2 x 150 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo laranja residual foi purificado através de cro10 matografia flash em sílica-gel eluindo com cicloexano:pentano (10:90, em volume) para prover o composto do título (5,80 g) como um óleo laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 392.
PREPARAÇÃO 61
Figure BRPI0208811B1_D0377
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 412 mg, 12,3 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 39 (1,48 g,
10,3 mmoles) em tetraidrofurano (70 ml) sob nitrogênio em temperatura am20 biente. Após agitar por 30 minutos, o enol da Preparação 59 (2,76 g, 10,3
Figure BRPI0208811B1_D0378
215 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 18 horas. Água (100 ml) e ácido clorídrico aquoso 2N (10 ml) foram cuidadosamente adicionados e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com (pentano:acetato de etila, 90:10, em volume) para prover o composto do título (1,00 g) como um óleo amarelo.
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 375.
PREPARAÇÃO 62
3-íí1 -(2-{íterc-Butil(dimetil)silil1óxi)etil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il1óxi)-5fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0379
Imidazol (477 mg, 7,02 mmoles) e cloreto de terc-butil-dimetilsilila (977 mg, 6,48 mmoles) foram seqüencialmente adicionados a uma so15 lução do álcool do Exemplo 117 (1,65 g, 5,40 mmoles) em dimetilformamida (11 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 18 horas e a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com éter de dietila (4 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (99:1, em volume) para prover o composto do título (2,12 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCb): δ = 0,03 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
216
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 419.
Microanálise: Encontrada: C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2SL 0,06CH2CI2 requer C, 62,68; H, 7,66; N, 9,94%.
PREPARAÇÃO 63
3-({3,5-Dietil-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etiri-1H-pirazol-4-inóxB-5fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0380
Ácido p-to!ueno-sulfônico (32 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool do Exemplo 117 (5,04 g, 16,6 mmoles) e diidropirano (7,57 ml, 83 mmoles) em diclorometano (65 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas, mas o material de partida ainda permaneceu de modo que uma alíquota adicional de ácido p-toluenosulfônico (284 mg, 1,49 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com éter de dietila (90 ml) e lavada com uma solução aquosa mista (água (50 ml), salmoura (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 ml)). A fase aquosa foi extraída com éter de dietila (2 x 60 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (6,31 g) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2 H),
4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 388.
217
Figure BRPI0208811B1_D0381
Xty·
PREPARAÇÃO 64
3-({3,5-Dietil-1-r2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil1-1H-pirazol-4-iRóxi)-5fluorbenzamida
Figure BRPI0208811B1_D0382
Carbonato de césio (269 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma 5 solução de 3-metil-3-pirazolin-5-ona (74 mg, 0,75 mmol) em sulfóxido de dimetila (1 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 15 minutos. O fluoreto de arila da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila (1 ml) foi então adicionado e a reação foi aquecida para 100°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambi10 ente a reação foi diluída com água (7 ml) e extraída com éter de dietila (12 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3,5 ml), seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (99:1 mudando para 95:5, em volume) para prover o composto do título não-esperado (108 mg) como um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,12 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15 (m, 2H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 406.
Microanálise: Encontrada: C, 60,57; H, 6,97; N, 9,97. C2iH28FN3O4. 0,08CH2CI2.0,32H2O requer C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05%.
PREPARAÇÃO 65
3-((3.5-Dietil-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil1-1H-pirazol-4-il)óxi)-5-(1H-
Figure BRPI0208811B1_D0383
• · ·
218 pirazol-1-il)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0384
adicionado a uma
Carbonato de césio (269 mg, 0,82 mmol) foi solução de pirazol (51 mg, 0,75 mmol) em sulfóxido de dimetila seco (1 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 15 mi5 nutos. O fluoreto de arila da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila seco (1 ml) foi então adicionado e a reação foi aquecida para 100°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente a reação foi diluída com água (7 ml) e extraída com éter de dietila (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca em sulfato de 10 magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 mudando para 90:10, em volume) para prover o composto do título (55 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 15 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (t, 2H),
4,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 436, [MNa+j 458.
GMAR: [MH+] Encontrado: 436,2352. C24H30N5O3 requer 436,2343.
[MNa+] Encontrado: 458,2168. C24H3oN503Na requer 458,2162.
PREPARAÇÕES 66-68
A preparação das Preparações tabuladas que seguem da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0385
foi realizada através de um método similar àquele da Preparação 65 usando o heterociclo apropriado como o material de partida.
No. da Preparação (No. da Preparação do material de partida) R Dados Analíticos
63 (63) rr° 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,13 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,53 (s, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,64 (d, 1H),7,17(s, 1H), 7,21 (s, 1H),7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 463, [MNa+] 485. GMAR: [MH+] Encontrado: 463,2353. C26H3iN4O4 requer 463,2340. [MNa+] Encontrado: 485,2166. C26H30N4O4Na requer 485,2159.
67 (63) <Ύ° N 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 0 = 1,10 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 464, [MNa+] 486. GMAR: [MH+] Encontrado: 464,2297. C25H3oN504 requer 464,2293. [MNa+] Encontrado: 486,2113. C25H29N5O4Na requer 486,2112.
Figure BRPI0208811B1_D0386
220
Figure BRPI0208811B1_D0387
No. da Preparação (No. da Preparação do material de partida) R Dados Analíticos
681 (63) Λτ OK 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 (m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 480, [MNa+] 502.
1O eluente usado para purificação com cromatografia de coluna flash deste composto foi diclorometano:metanol (99:1 mudando para 95:5, em volume).
PREPARAÇÃO 69 ferc-Butil 3-[4-(3.5-dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -ill-1 -azetidinacarboxilato
Figure BRPI0208811B1_D0388
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0° C sob nitrogênio e a reação foi agita10 da por 10 minutos. Terc-butil éster do ácido 3-iodo-azetidina-1-carboxílico (234 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada usando um cartu15 cho de frita de 5 pM Whatman PTFE, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel
Figure BRPI0208811B1_D0389
221 *
Figure BRPI0208811B1_D0390
Figure BRPI0208811B1_D0391
eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:pentano (20:80 então 25:75 então 34:66 então 50:50 então 75:25 então 100:0, em volume) mudando para acetato de etila:metanol (10:1, em volume) então diclorometano:metanol:0,88 amônia (80:10:1 então 90:20:1, em volume) para prover o composto do título (189 mg) como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,03-1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 422, [MNa+] 444.
Microanálise: Encontrada: C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5O3.0,18H2O requer C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49%.
PREPARAÇÃO 70
5-(í3,5-Dietil-1-í3-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)propill-1H-pirazol-4-
Figure BRPI0208811B1_D0392
Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 33 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução do pirazol do Exemplo 122 (200 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) a 0° C sob nitrogênio e a reação foi agitada por 10 minutos. 2-(3-bromo-propóxi)-tetraidro-pirano (184 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água (0,2 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml) e a fase orgânica foi isolada usando um cartucho de frita de 5 μΜ Whatman PTFE, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:pentano (20:80 então 25:75 então 34:66 então 50:50 então 75:25 então 100:0, em volume) mudando para acetato de eti-
Figure BRPI0208811B1_D0393
Figure BRPI0208811B1_D0394
la:metanol (10:1, em volume) então diclorometano:metanol:0,88 amônia (90:10:1 então 80:20:1, em volume) para prover o composto do título (238 mg) como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 1,47-1,63 (m, 2H), 1,66-1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 3,753,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 409, [MNa+] 421.
Microanálise: Encontrada: C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O3.0,36H2O requer C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50%.
PREPARAÇÃO 71
3-[(1-Acetil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)óxil-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0395
O fenol da Preparação 34 (10,0 g, T2.J mmoles), 3-cloro-2,4pentanodiona (7,10 g, 12./J mmoles) e carbonato de césio (23,6 g, 72,9 mmoles) foram aquecidos para refluxo em acetona (100 ml) sob nitrogênio por 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, ácido clorídrico aquoso 1N (50 ml) foi adicionado lentamente e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo amarelo residual foi dissolvido em metanol (100 ml), hidrazina (5,3 ml, 109 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (50 ml) a 0° C. Cloreto de acetila (5,1 ml, 72,0 mmoles) foi lentamente adicionado seguido por hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 2,8 g, 72,0 mmoles). A reação foi agitada por 15 minutos e solução de cloreto de amônio saturada (50 ml) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi extraída
223 com acetato de etila (3 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida dando um óleo. Após descansar por 18 horas, um sólido tinha se formado dentro do óleo, o qual foi isolado através de filtração, lavando com éter de dietila (50 ml) para prover o composto do título (3,50 g) como um sólido branco, p.f. 109-111°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 273.
Microanálise: Encontrada: C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. Ci4Hi2N3O2F requer C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38%.
PREPARAÇÕES 72-74
Os compostos tabulados da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0396
foram feitos através de um método similar àquele da Preparação 71 usando 15 o fenol apropriado como o material de partida.
No. da Preparação (No. da preparação do material de partida) R' Dados Analíticos
72 (39) CN p.f. 204-206°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 281. Microanálise: Encontrada C, 63,30; H, 4,25; N, 19,59. Ci5Hi2N402.0,30H20 requer C, 63,06; H, 4,45; N, 19,61%.
224 • ·
No. da Preparação (No. da preparação do material de partida) R' Dados Analíticos
731 (42) Me p.f. 152-154°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 270. Microanálise: Encontrada C, 66,67; H, 5,71; N, 15,25. Ci5Hi5N3O2 requer C, 66,9; H, 5,61; N, 15,60%.
742 (Comercial) H p.f. 131-133°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,13 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (m, 1H). EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 278. Microanálise: Encontrada C, 65,87; H, 5,11; N, 16,33. CuHi3N3O2 requer C, 65,87; H, 5,13; N, 14,46%.
1O produto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílicagel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90, em volume).
2O produto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica5 gel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90 mudando para 20:80, em volume).
PREPARAÇÃO 75
3-(ri-Acetil-3-(bromometil)-5-metil-1H-pirazol-4-illóxi)-5-fluorbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0397
Br
Figure BRPI0208811B1_D0398
Figure BRPI0208811B1_D0399
225 •• 4 4 4 4 * · · 4 · • 4 4 4 4 ••4 · ·
4 4
O pirazol da Preparação 71 (1,00 g, 3,66 mmoles) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (20 ml) e a solução foi desgaseificada borbuIhando nitrogênio nela durante 20 minutos em temperatura ambiente. NBromossuccinimida (973 mg, 5,49 mmoles) seguido por 2,2'-azobisisobutiro5 nitrila (30 mg) foram adicionados e a reação foi aquecida para 95°C por 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em volume) para prover o composto do título (1,30 g) como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [M-BrH+] 272.
Microanálise: Encontrada: C, 45,08; H, 3,14; N, 11,44. Ci4HnBrN3O2F. 1,05H2O requer C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32%.
PREPARAÇÕES 76-78
A preparação das Preparações tabuladas da fórmula geral
Figure BRPI0208811B1_D0400
foi realizada através de um método similar àquele da Preparação 75 usando o pirazol apropriado como o material de partida.
No. da Preparação (No. da preparação do material de partida) R Dados Analíticos
76 (72) CN p.f. 132-134°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,63 (s, 1H). Microanálise: Encontrada C, 47,65; H, 3,03; N, 14,79. 0ι5ΗιιΒγΝ4Ο2.0,93Η2Ο requer C, 47,92; H, 3,45; N, 14,90%.
Figure BRPI0208811B1_D0401
Figure BRPI0208811B1_D0402
226
No. da Preparação (No. da preparação do material de partida) R Dados Analíticos
771,2 (73) Me p.f. 107-109°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (s, 1H). Microanálise: Encontrada C, 50,43; H, 3,89; N, 11,58. Ci5HuBrN302.0,40H20 requer C, 50,69; H, 4,20; N, 11,82%.
781,3(74) H p.f. 120-124°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 1H). Microanálise: Encontrada C, 49,01; H, 3,47; N, 12,14. Ci4H12BrN302.0,50H20 requer C, 49,00; H, 3,82; N, 12,24%.
1Uma alíquota adicional de 2,2'-azobisisobutironitrila (30 mg) foi adicionada a esta reação, e o refluxo foi continuado por mais 2 horas.
2O produto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica5 gel eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:pentano (0:100 então 2:98 então 5:95 então 10:90 então 15:85 então 30:70, em volume).
3O produto foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílicagel eluindo com acetato de etila:pentano (10:90 mudando para 20:80, em volume).
PREPARAÇÃO 79
3-Cianobenzamida
Figure BRPI0208811B1_D0403
Solução de amônia 0,88 (30 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de cloreto de 3-cianobenzoíla (10 g, 60,3 mmoles) em diclorometano (100 ml) a 0° C sob nitrogênio e a reação foi agitada por 20 minutos. A mis227 tura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (50 ml), então éter de dietila (50 ml), azeotropada com tolueno e seca in vacuo para prover o composto do título (9 g) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,62 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 5 8,18 (s,1H).
PREPARAÇÃO 80 3-(Aminometil)benzamida
Figure BRPI0208811B1_D0404
A nitrila da Preparação 79 (6,4 g, 43,8 mmoles) foi suspensa em ácido acético (60 ml) e paládio sobre carbono a 10% (100 mg) foi adicionado. A reação foi pressurizada para 413,68 KPa (60 psi) em temperatura ambiente com hidrogênio, e agitada por 18 horas. O material de partida permaneceu, de modo que uma alíquota adicional de paládio sobre carbono a 10% (500 mg) foi adicionada e o procedimento foi repetido. A mistura de reação foi filtrada em arbocel lavando com ácido acético e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com tolueno e purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (100:0 mudando para 90:10:1 então 85:15:1,5, em volume) para prover o composto do título (5,3 g) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 81
2-Cloro-1,3-diciclopropil-1,3-propanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0405
Cloreto de trimetilsilila (16,6 ml, 130 mmoles) foi adicionado a
228 uma solução de brometo de terc-butilamônio (0,70 g, 2,17 mmoles) em acetonitrila (50 ml) sob nitrogênio a 50°C. 1,3-Diciclopropil-propano-1,3-diona (ref: WO98155438) (6,62 g, 43,5 mmoles) em acetonitrila (15 ml) foi então adicionada seguida por sulfóxido de dimetila (9,25 ml, 130 mmoles) em gotas, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (75 ml), extraída com éter de dietila (3 x 35 ml) e os extratos orgânicos combinados secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:éter de dietila (95:5, em volume) para prover o composto do título (3,76 g) como um óleo, que era uma mistura 80:20 de formas enokceto.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0,8 H), 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0,8H).
Microanálise: Encontrada: C, 57,59; H, 5,89. C9HnCI02.0,02CH2Cl2 requer C, 57,92; H, 5,94.
PREPARAÇÃO 82
5-í2-(Ciclopropil-1-(ciclopropilcarbonil)-2-oxoetóxi1isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0406
Carbonato de césio (1,97 g, 6,06 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do fenol da Preparação 39 (0,865 g, 6,00 mmoles) em acetona (24 ml) sob nitrogênio em refluxo. Após agitar por 5 minutos, a dicetona da Preparação 81 (1,12 g, 6,00 mmoles) em acetona (6 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 4 horas. Após resfriar a mistura foi diluída com água (25 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2N, extraída com diclorometano (50 ml) e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em
229
Figure BRPI0208811B1_D0407
=X5Ô sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de pentano:acetato de etila (95:5 mudando para 90:10 então 80:20, em volume) para prover o composto do título (1,03 g) como um sólido branco, que existia como o tautômero enol, p.f. 135-137°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 293.
Microanálise: Encontrada: C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. Ci?Hi4N2O3 requer C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52%.
PREPARAÇÃO 83
Ácido 3-oxobutanóico ,ΛΛ,
Hidróxido de sódio (37,9 g, 0,947 mmol) foi dissolvido em água (770 ml) e adicionado a uma solução de metil éster do ácido 3-oxo-butanóico (100 g, 0,861 mmol) em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi agitada por 18 horas, resfriada bruscamente com sulfato de amônia (700 g) e acidificada lentamente com uma solução de ácido clorídrico concentrada (21,5 ml) em água (250 ml) com resfriamento. A mistura de reação foi extraída com éter de dietila (6 x 200 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para prover o composto do título (58,2 g) como um óleo amarelo pálido que era uma mistura de tautômeros ceto:enol.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-ceto), 3,51 (s, 2H-ceto), 5,02 (s, 1H-enol).
PREPARAÇÃO 84
1-Ciclopropil-1,3-butanodiona o
H’°
Agitações de magnésio (3,04 g, 125 mmoles) suspensas em
230 ·♦·· · · · · · · ··· * ··# · · « «·* ·*· metanol (145 ml) foram aquecidas para refluxo sob nitrogênio por 1 hora, resfriadas à temperatura ambiente e o β-ácido da Preparação 83 (25,5 g, 250 mmoles) dissolvido em metanol (25 ml) foi adicionado em gotas com resfriamento. A reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o sal de magnésio do ácido. Enquanto isso, ácido ciclopropano-carboxílico (9,91 ml, 125 mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (200 ml) e carbonildiimidazol (22,4 g, 138 mmoles) foi adicionado em gotas sob nitrogênio a 0° C. Este foi agitado por 1,5 hora e o sal de magnésio acima foi adicionado como uma solução em dimetilformamida (100 ml) a 0° C. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 92 horas e a mistura foi vertida em ácido clorídrico aquoso 2M (85 ml) então diluída com água (170 ml). A mistura foi extraída com éter de dietila (6 x 200 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 200 ml), secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo laranja residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:éter de dietila (100:0 mudando para 90:10 então 80:20, em volume) para prover o composto do título (7,39 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): δ = 0,83-0,95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,541,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MNa+] 149.
PREPARAÇÃO 85
2-Cloro-1 -ciclopropil-1,3-butanodiona
Figure BRPI0208811B1_D0408
Cloreto de trimetilsilila (18,9 ml, 174 mmoles) foi adicionado a uma solução de brometo de terc-butilamônio (932 mg, 2,89 mmoles) em acetonitrila seca (50 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi resfriada para 0° C. A dicetona da Preparação 84 (7,3 g, 57,9 mmoles) em acetonitrila (36 ml) foi então adicionada seguido por adição em gotas de sulfóxido de dimetila em gotas (12,3 ml, 174 mmoles). A reação foi agitada a
231 • φ ····««
0° C por 1,5 hora e a mistura foi diluída com água (500 ml), extraída com éter de dietila (2 x 200 ml e 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:éter de dietila (100:0 mudando para 95:5 então 90:10, em volume) para prover o composto do título (5,76 g) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,99-1,08 (m, 2H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 159.
PREPARAÇÃO 86
3-í1-(Ciclopropilcarbonil)-2-oxopropóxi1-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0409
Carbonato de césio (2,45 g, 8,30 mmoles) e o fenol da Preparação 42 (1 g, 7,50 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada da dicetona da Preparação 85 (1,3 g, 8,30 mmoles) em acetona (44 mi) sob nitrogênio a 60°C e a reação foi agitada por 5 horas. Após resfriar, a mistura foi resfriada bruscamente com água e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada com acido clorídrico aquoso 1N, extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (85:15, em volume) para prover o composto do título (1,03 g) como um sólido vermelho pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,86 (m, 1H),
1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 256.
PREPARAÇÃO 87
232
• · 0 ·· ♦ • • • • • ·
• · · • • · 0 • • • • · · · ·
4-(3.5-Difluorfenóxi)-3,5-dietil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etin-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0410
Ácido p-tolueno-sulfônico (360 mg, 1,89 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool do Exemplo 38 (5,6 g, 18,9 mmoles) e diidropirano (8,62 ml, 94,5 mmoles) em diclorometano (75 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas, diluída com éter de dietila (100 ml) e lavada com uma solução aquosa mista (água (60 ml), salmoura (30 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (30 ml)). A fase aquosa foi extraída com éter de dietila (2 x 60 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, concentrados sob pres10 são reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (98:2, em volume) para prover o composto do título (6,31 g) como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): δ = 1,09 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H),
4,50 (s, 1H), 6,39 (m, 3H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 381.
Microanálise: Encontrada: C, 62,16: H, 6,92; N, 7,16. C20H26N2O3. 0,09CH2CI2 requer C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22%.
PREPARAÇÃO 88
4-(3,5-Di(1H-pirazol-1-il)fenóxi)-3,5-dietil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etill1 H-pirazol
233
Figure BRPI0208811B1_D0411
PREPARAÇÃO 89
3,5-Dietil-4-f3-flúor-5-(1 H-pirazol-1-il)fenóxn-1-r2-(tetraidro-2H-piran-2ilóxi)etil1-1 H-pirazol
Figure BRPI0208811B1_D0412
Carbonato de césio (538 mg, 1,65 mmol) foi adicionado a uma solução de pirazol (102 mg, 1,50 mmol) em sulfóxido de dimetila seco (2 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente e a reação foi agitada por 15 minutos. O difluoreto de arila da Preparação 87 (570 mg, 1,50 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila seco (2 ml) foi então adicionado e a reação foi aquecida para 100°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com éter de dietila (2 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida. Um pouco de material de partida permaneceu, de modo que o resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (12 ml), pirazol
234 • · ····«· ► · · tt · · · 4 (510 mg, 7,50 mmoles) seguido por carbonato de césio (2,5 g, 7,66 mmoles) foram adicionados e a reação foi aquecida para 100°C por 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente a reação foi diluída com água (6 ml), extraída com éter de dietila (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 mudando para 96:4, em volume). Isso deu duas frações, a primeira delas era um produto único (menos polar) e a outra uma mistura de dois produtos. A segunda fração foi novamente purificada eluindo com diclorometano:acetonitrila (93:7 mudando para 90:10, em volume) para prover o produto mais polar.
Produto Menos Polar - Preparação 88 (254 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 1,50 (m, 6K), 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (t, 2H),
4.50 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 477, [MNa+] 499.
GMAR: [MH+] Encontrado: 477,2612. C26H33N6O3 requer 477,2609.
Produto Mais Polar - Preparação 89 (37,7 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H),
4.51 (s, 1H), 6,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 429.
PREPARAÇÃO 90
3-((3,5-Dietil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etiH-1H-pirazol-4-il}óxi)-5metoxibenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0413
o
235 • ·· · 999 9
Metóxido de sódio (25% p/v em metanol, 230 μΙ, 1,00 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do fluoreto de arila da Preparação 63 (387 mg, 1,00 mmol) e em dimetilformamida (5 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada por 5 horas, diluída com água (10 ml) e extraída com éter de dietila (50 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) para prover o composto do título (400 mg) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 1,49 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m + s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 400.
Microanálise: Encontrada: C, 65,59: H, 7,32; N, 10,42.
C22H29N3O4.0,04CH2Cl2 requer C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43%.
PREPARAÇÃO 91
3-(1-Acetil-3-metil-2-oxobutóxi)-5-metilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0414
Carbonato de césio (1,50 g, 4,61 mmoles) e o fenol da Preparação 42 (609 mg, 4,61 mmoles) foram adicionados a uma solução agitada da dicetona da Preparação 23 (750 mg, 4,61 mmoles) em acetona (23 ml) sob nitrogênio a 50°C e a reação foi agitada por 3 horas, em refluxo. Após resfriar a mistura foi resfriada bruscamente com água (10 ml) e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 25 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (90:10, em volume) para prover o composto do título (544 mg).
236
Figure BRPI0208811B1_D0415
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MNH4 +] 277.
PREPARAÇÃO 92
Ácido f4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-illacético
Figure BRPI0208811B1_D0416
O pirazol do Exemplo 208 (400 mg, 1,41 mmol) foi agitado a 100°C por 14 horas em ácido clorídrico concentrado (20 ml). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e ácido clorí10 drico aquoso 1N (50 ml) e a camada orgânica foi separada. Os orgânicos foram lavados com ácido clorídrico aquoso 1N (50 ml), secos em sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto do título (400 mg) como um sólido amarelo pálido, p.f. 156-158°C.
Ή RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
EMBR (termopulverização): m/z [MH+] 303.
Microanálise: Encontrada: C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10CI2N2O3 requer C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30%.
PREPARAÇÃO 93
3-({3,5-Dietil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil1-1H-pirazol-4-il)óxi)-5-
Figure BRPI0208811B1_D0417
Trimetóxido de sódio (180 mg, 2 mmoles) foi adicionado a uma
237 solução agitada do fluoreto de arila da Preparação 63 (774 mg, 2,00 mmoles) em dimetilformamida (10 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 5 horas antes de ser aquecida a 100°C por 18 horas. Uma segunda porção de tiometóxido de sódio (90 mg, 1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por mais 5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com éter de dietila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (97:3, em volume) para prover o composto do título (700 mg) como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z [MH+] 416.
PREPARAÇÃO 94
3-(f3,5-Dietil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil1-1H-pirazol-4-il)óxi)-5-[2(dimetilamino)etóxilbenzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0418
A uma solução agitada de Ν,Ν-dimetiletanolamina (83 μΙ, 0,83 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (36 mg de
60% em peso de dispersão em óleo, 0,90 mmol). Após 10 minutos, uma solução do fluoreto de arila da Preparação 63 (291 mg, 0,75 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluída com solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (12 ml) e extraída com éter de dietila (2x7
238 ···· · * 4 4 · · • 444444······ ·· ··· 444· < · · • ·· 4 4····· · · • ·4· 44···· · · ··· · ··· 4 · · 44· ··· ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol (um gradiente de 99:1 a 90:10, em volume) para prover o composto do título (180 mg) como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 457.
GMAR: [MH+] 457,2810. C25H37N4O4 requer 457,2810.
PREPARAÇÕES 95-97
A preparação das Preparações tabuladas que seguem da fórmula geral:
Figure BRPI0208811B1_D0419
foi realizada através de um método similar àquele da Preparação 94 usando 15 o álcool apropriado como o material de partida.
No. da preparação (No. da preparação do material de partida) R Dados Analíticos
95 (63) CH2CH2 NHMe 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,11 (t, 2H),4,17(t, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z [MH+] 443. GMAR: [MH+] 443,2654. C24H35N4O4 requer 443,2653.
239
Figure BRPI0208811B1_D0420
No. da preparação (No. da preparação do material de partida) R Dados Analíticos
96 (63) CH2CONH2 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,54 (s largo, 1H), 6,37 (s largo, 1H), 6,72 (s, 1H),6,85 (s, 2H). EMBR (eletropulverização): m/z 465 (MH+). GMAR: [MH+] 443,2282. C23H31N4O5 requer 443,2289.
97 (63) CH2CH2OCH3 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z 466 (MH+). GMAR: [MH+] 443,2282. C24H34N3O5 requer 443,2289.
PREPARAÇÃO 98
5-Metil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil1-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-4-ol
Figure BRPI0208811B1_D0421
A uma solução agitada de 1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluormetil)5 1H-pirazol-4-ol (600 mg, 2,86 mmoles; Kenkyu Hokoku - Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai, 1988, 51, 139-49) em diclorometano (10 ml) e acetato de etila (4 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (27 mg, 0,14 mmol) seguido por 3,4-diidro-2H-piran (340 μΙ, 3,7 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes de ser con-
Figure BRPI0208811B1_D0422
240 • · · · • · « · ····«··· ♦ · · · · • «····· • ·····♦ • · · · » · centrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (60:40, em volume) para prover o composto do título (560 mg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H),4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (s largo, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 293.
PREPARAÇÃO 99
3-Flúor-5-íí5-metil-1-í2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etill-3-(trifluormetil)-1Hpirazol-4-illóxi)benzonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0423
A uma solução agitada do pirazol (214 mg, 0,73 mmol) da Preparação 98 em dimetilformamida (0,7 ml) foram adicionados 3,5-difluorbenzonitrila (304 mg, 2,2 mmoles) e carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 7 horas. Após resfriar à temperatura ambiente salmoura (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml). O componente orgânico foi separado, lavado com salmoura (20 ml), seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com pentano:acetato de etila (80:20, em peso) para prover o composto do título (267 mg) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (s largo, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z [M-H+] 412.
PREPARAÇÃO 100
3-Ciano-5-(3,5-dietil-1-(2-í(2-metoxietóxi)metóxi1etil)-1 H-pirazol-4-il)óxilben241 :* ··· · · 9 9 9 ···«·»···#· • 9 9 9 9 · 9 9 • · · · ·»···· * · · « ······ zamida
Figure BRPI0208811B1_D0424
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 261 (193 mg, 0,49 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2M (8,7 pl, 0,49 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 65°C por 24 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, uma segunda porção de solução de hidróxido de sódio 2M (8,7 pl, 0,49 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 65°C por 24 horas. Solução de hidróxido de sódio aquosa 6M (100 pl) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 65°C por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (75 ml), neutralizada para pH 7 usando solução de ácido clorídrico aquosa 2M e extraída com diclorometano (2 x 25 ml). Os componentes orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para dar uma mistura de produto bruto que foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometa15 no:metanol (100:0, 98:2, 96,5:3,5 então 95:5, em volume) para prover o composto do título (60 mg) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
PREPARAÇÃ0101
5-í(1 -Acetil-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)óxi1isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0425
242 • ·
9
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 122 (3,0 g, 11,3 mmoles) em dimetilformamida (45 ml) a 0° C foi adicionado cloreto de acetila (1,2 ml, 17,0 mmoles) seguido por hidreto de sódio em porções (678 mg de dispersão a 60% em peso em óleo, 17,0 mmoles). O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (4 ml) e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo laranja. Este material foi dividido entre acetato de etila (200 ml) e água (200 ml). O componente orgânico foi lavado com água (100 ml), salmoura (75 ml) e então seco em sulfato de magnésio antes de ser concentrado sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (100:0, 99:1, então 98:2, em volume) para prover o composto do título (2,67 g) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 11,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 331 [M+Na+].
PREPARAÇÃO 102
5-fí1-Acetil-3-(1-bromoetil)-5-etil-1 H-pirazol-4-il1óxi)isoftalonitrila
Figure BRPI0208811B1_D0426
Uma solução do pirazol da Preparação 101 (881 mg, 2,86 mmoles) em tetracloreto de carbono (12 ml) foi desgaseificada passando uma corrente de nitrogênio pela solução por 20 minutos. N-bromossuccinimida (763 mg, 4,28 mmoles) foi adicionada seguido por AIBN (30 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 85°C por 4 horas. Após resfriar para a tem25 peratura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí• · · · · · • i · • · · · · • * · · ·
243 .:. ·.· • · · · • · · • · · • · · • · · · em sílica-ael eluindo com duo foi purificado através de cromatografia flash pentano:acetato de etila (um gradiente de 100:0 a 67:33, em volume) para prover o composto do título (348 mg) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (t, 3H), 2,00 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H) 4,95 (q, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 283 [MH+].
PREPARAÇÃO 103
5-({5-Etil-3-(1 -hidroxietil)-1 -f2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etin-1 H-pirazol-4-
Figure BRPI0208811B1_D0427
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 263 (197 mg, 0,70 mmol em dimetilformamida (3 ml) a 0° C foi adicionado 2-(2-bromoetóxi) tetraidro-2H-pirano (105 pl, 0,70 mmol) seguido por hidreto de sódio (31 mg, 0,77 mmol). Após 15 minutos o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com a adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (0,5 ml) e então concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílicagel eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente de 100:0 a 95:5, em volume) para prover o composto do título (84 mg) como uma espuma branca que reverte para um óleo enquanto descansando.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (t, 2H),
4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 411 [MH+].
PREPARAÇÃO 104
244 • · β • · · · · •»· · ·
3-Ciano-5-f(3,5-dietil-1-í2-r(2-metoxietóxi)metóxi1etin-1H-pirazol-4-il)óxi1-Nhidroxibenzenocarboximidamida
Figure BRPI0208811B1_D0428
A uma solução agitada do pirazol do Exemplo 261 (1,5 g, 3,76 mmoles) em etanol (7,5 ml) foi adicionadA uma solução de carbonato de sódio (200 mg, 1,88 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (262 mg, 3,76 mmoles) em água (7,5 ml). Após agitar por 5 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 ml) e água (40 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (30 ml). Os componentes orgânicos foram combinados, secos em sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol (um gradiente de a partir de 100:0 a 96:4, em volume) para prover o composto do título (1,13 mg) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (s largo, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
EMBR (eletropulverização): m/z 432 [MH+].
Microanálise: Encontrada: C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C2iH26N4O4+0,4H2O requer C< 57,50; H, 6,85; N, 15,96%.
PREPARAÇÃO 105
3-í(3,5-Dietil-1-{2-[(2-metoxietóxi)metóxi1etil)-1H-pirazol-4-il)óxi1-5-[5(trifluormetin-1,2.4-oxadiazol-3-inbenzonitrila
245 ,
Figure BRPI0208811B1_D0429
Figure BRPI0208811B1_D0430
A uma solução agitada de amidoxima da Preparação 104 (300 mg, 0,70 mmol) em pridina (3 ml) foi adicionado anidrido trifluoracético (118 μΙ, 0,83 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi aquecida a 110°C por 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de HCI aquosa 2M (6 ml) e diclorometano (6 ml). A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanoi (um gradiente de a partir de 100:0 a 90:10, em volume) para prover o composto do título (259 mg) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 532 (MH+).
PREPARAÇÕES 106-108
A preparação das Preparações tabuladas que seguem da fór-
Figure BRPI0208811B1_D0431
foi realizada através de um método similar àquele da Preparação 105 usan246 do o cloreto de ácido apropriado como o agente de acilação no lugar do anidrido trifluoracético.
No. da preparação R Dados Analíticos
106 Me 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z 478 [M+Na+]· Microanálise: Encontrada: C, 59,91; H, 6,27; N, 15,38. C23H29N5O5+0,3H2O requer C, 59,94; H, 6,475; N, 15,19%.
107 Et 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,14 (m, 6H), 1,44 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z 492 (M+Na+).
108 ipr 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (m, 6H), 1,49 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,30 (set, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H). EMBR (eletropulverização): m/z 506 (M+Na+). Microanálise: Encontrada: C, 61,87; H, 6,76; N, 14,62. C25H33N5O5 requer C, 62,10; H, 6,88; N, 14,48%.
PREPARAÇÃO 109
5-íí(terc-butoxicarbonil)amino1metil)nicotinato de Etila
Figure BRPI0208811B1_D0432
A uma solução agitada de etil-5-cianonicotinato (3,0 g, 17,0 mmoles; Annalen Der Chemie, 1959, 621, 106-136) em etanol (200 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3,4 ml) seguido por paládio sobre carbono a 5% (300 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura • · • ·
247 .
• · • ♦
Figure BRPI0208811B1_D0433
ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (345 kPa (50 psi)) por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada em Arbocel® e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,880 amônia (um gradiente de a partir de 95:5:0,5 a 85:5:1,5, em volume) para prover a amina intermediária (2,1 g) como um sólido amarelo oleoso. Este material (2,1 g, 11,7 mmoles) foi suspenso em diclorometano (22 ml) ao qual foi adicionada trietilamina (1,8 ml, 13,0 mmoles) seguido por dicarbonato de di-terc-butila (2,84 g, 13 mmoles). Após 48 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (50 ml). O componente orgânico foi seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida antes de ser purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (um gradiente de a partir de 100:0:0 a 95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (2,0 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 279 (M-H+).
PREPARAÇÃO 110
Ácido 5-{í(terc-butoxicarboni0amino1metil)nicotínico
ΌΗ
N‘
A uma solução agitada do éster da Preparação 109 (2,00 g, 7,10 mmoles) em solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (15 ml, 15 mmoles) foi adicionado metanol (15 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, após o que o metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com éter de dietila (2 x 25 ml), resfriada para 0° C e neutralizada para pH 7 através da adição de solução de ácido clorídrico aquosa 2M (7,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo (1,5 g).
Figure BRPI0208811B1_D0434
1H RMN (400 MHz,(CD3)2SO): δ = 1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
EMBR (APCI): m/z 251 (M-H+).
PREPARAÇÃO 111
5-(Aminometil)nicotinamida
Figure BRPI0208811B1_D0435
A uma solução agitada do ácido da Preparação 110 (770 mg, 3,10 mmoles) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionado carbonildiimidazol (600 mg, 3,70 mmoles). Após 10 minutos, amônia 0,880 (1 ml) foi adicionada. Após mais 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (um gradiente de a partir de 95:5:0,5 a 80:20:1, em volume) para prover o intermediário boc-protegido. A uma solução agitada deste material em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (6 ml). Após 18 horas, uma segunda porção de ácido trifluoracético (6 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso que foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (100:0:0 então 90:10:1 então 80:20:1, em volume) para prover o composto do título (650 mg) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz,(CD3)2SO): δ = 4,11 (s, 2H), 7,5 (s largo), 7,59 (s largo), 8,14 (s largo), 8,31 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 152 (MH+).
GMAR: [MH+] 152,0819. C7H10N3O requer 152,0818.
PREPARAÇÃO 112
2-(r(terc-butoxicarbonil)amino1metil)isonicotinato de Etila • »
Figure BRPI0208811B1_D0436
A uma solução agitada de etil 2-cianoisonicotinato (2,00 g, 11,0 mmoles, J. Med. Chem., 1976, 19, 483) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico aquosa 2M (7,5 ml) seguido por paládio sobre carbono a 5% (200 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio 413,68 KPa (60 psi) por 48 horas. A mistura foi filtrada em arbocel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco através de destilação azeotrópica usando tolueno sob pressão reduzida. A uma solução agitada do resíduo (3,00 g) em diclorometano (22 ml) foi adicionada trietilamina (4,6 ml, 33 mmoles) seguido por dicarbonato de di-terc-butil (2,62 g, 12,0 mmoles). Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com água (50 ml). O componente orgânico foi lavado com salmoura (50 ml), seco em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido marrom oleoso. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (98:2:0,2 então 97:3:0,3, em volume) para prover o composto do título (2,20 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (s largo, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 281 (MH+).
PREPARAÇÃO 113
Ácido 2-{í(terc-butoxicarbonil)amino1metil)isonicotínico
Oj
OH
Figure BRPI0208811B1_D0437
♦ · <9
Figure BRPI0208811B1_D0438
250 .
A uma solução agitada do éster da Preparação 112 (1,50 g, 5,35 mmoles) em metanol (10 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 1M (10 ml). Após 1 hora a mistura de reação foi resfriada para 0° C e neutralizada através da adição de solução de ácido clorídrico aquosa 2M (5 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano: metanol :0,880 amônia (80:20:1, em volume) para prover o composto do título (1,30 g) como uma espuma amarela.
1H RMN (400 MHz,(CD3OD): δ = 1,43 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 7,68 (m, 1H),
7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 251 (M-H+)·
GMAR: [MH+] 253,1179. C12H17N2O4 requer 253,1183.
PREPARAÇÃO 114 í4-(aminocarbonil)-2-piridininmetilcarbamato de ferc-Butila
Figure BRPI0208811B1_D0439
A uma solução agitada do ácido da Preparação 113 (1,3 g, 5,20 mmoles) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (950 mg, 6,20 mmoles) seguido por sal de cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,20 g, 6,20 mmoles). Após 1 hora, amônia 0,880 (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi20 ente por 1,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca através de destilação azeotrópica usando tolueno sob pressão reduzida para dar um semi-sólido amarelo. A mistura de produto bruto foi purificada através de cromatografia flash em sílica-gel eluindo com diclorometano:metanol:0,88 amônia (95:5:0,5, em volume) para prover o composto do título (1,1 g) com um óleo claro que cristalizou enquanto descansando. Este material foi adicionalmente purificado através de trituração com éter de dietila (10 ml) que deu uma amostra do produto desejado (1,0 g) de pó branco.
2S1
Xl 1Η RMN (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1,39 (s, 9Η), 4,25 (m, 2Η), 7,44 (m, 1 Η), 7,61 (m, 1 Η), 7,66 (s largo, 2H), 8,21 (s largo, 1H), 8,59 (d, 1H).
EMBR (eletropulverização): m/z 250 (M-H+).
Microanálise: Encontrada: C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. Ci2H17N3O3 requer C, 5 57,36; H, 6,82; N, 16,72%.
PREPARAÇÃO 115
Figure BRPI0208811B1_D0440
A uma solução agitada da piridina da Preparação 114 (1,00 g, 3,98 mmoles) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (15 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 18 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de troca de íon em Dowex 50-X8-200 eluindo com água seguido por 0,880 amônia:metanol:água (5:5:90, em volume) para prover o composto do título (265 mg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,1 (s largo, 1H), 3,4 (s, largo, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (s largo, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (s largo, 1H), 8,59 (m, 1H).
EMBR (APCI): m/z 152 (MH+)·

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1- ((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetil}piperidina; (3R)-1-((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetil}-3piperidinol;
N-((2,4-Diclorobenzil)-2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol5-il]acetamida;
[1 -(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-5il]metanol;
1-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-4metoxipiperidina;
1 -acetil-4-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5il]metil}piperazina;
N-[2-({[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)etil]acetamida;
N-(1-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-4piperidinil) acetamida;
1 -{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il]metil}-4-piperidina carboxamida;
N-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-2metoxietanamina;
1-Alil-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol; N-{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-N-(4metoxibenzil) amina;
N-(ciclopropilmetil)[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5iljmetanamina;
1 -{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il]metil}-1 H-1,2,4triazol;
1- [4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-2-propanol;
1-(3-Azetidinil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol;
1 -(1-(2-(4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-d ietil-1 H-pirazol-1 -il]etil}-4piperidinil) etanona;
N-{2-[ 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etil}-/V, Ndimetilamina;
N-[2-({2-[4-(3,5-d iclorofenóxi)-3,5-d ietil-1 H-pi razol-1 7 il]etil}amino)etil]acetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-Nmetilamina;
N-{2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N(tetraidro-2-furanilmetil)amina;
1,3,4-oxadiazolila, piridinila, pirazinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por -OR5, -NR5R5 ou Ο^Οθ alquila.
1.3.4- oxadiazolila, piridinila, pirazinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrCe alquileno)-NR5R5, CrC6 alquila, flúor(Cr C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila.
1.2.4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furanila, tienila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, cada uma sendo opcionalmente substituído por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CrCe alquileno)-NR5R5, C-|-C6 alquila, flúor(C-i-C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila.
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:
qualquer um de R1 é H, Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila ou -OR7, as ditas Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, sendo opcionalmente substituídas por halo, -CN, -OR10, S(O)XR10, -CO2R10, -CONR5R10, -OCONR5R10, -NR5CO2R10, -NR10R11, -NR5COR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5Rw,
-NR5SO2R10ou R10; e
R2 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 alquenila, ou R9, as ditas C1-C6 alquila sendo opcionalmente substituídas por halo, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, conr5nr5r5, -nr6r6, -nr5r12, -nr5cor5, -nr5cor8, -nr5cor12, -nr5co2r5, -nr5conr5r5, SO2NR5R5, -NR5SO2R5, R8 ou R9;
ou R1 e R2, quando tomados juntos, representam C3-C4 alquileno, opcionalmente substituído por oxo, em que um grupo metileno do dito C3-C4 alquileno é substituído por um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, o dito átomo de nitrogênio sendo opcionalmente substituído por R10;
R3 é H, CrC6 alquila, as ditas Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituídas por halo, -CN, -OR5, -CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5, R8 ou R9;
R4 é fenila, opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, -CONR5R5, OR13, SOXR6, O-(Cr C6 alquileno)-CONR5R5, O-(C-|-C6 alquileno)-NR5R5, ou 0-(^-C6 alquileno)OR6; ou naftila;
cada R5 é independentemente H, Ci-C6 alquila ou C3-C7 cicloal2 quila ou, quando dois grupos R5 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, aqueles dois grupos tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila ou morfolinila, as ditas azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila e morfolinila sendo opcionalmente substituídas por CrC6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
cada R6 é independentemente H, C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
R7 é Ci-C6 alquila ou C3-C7 cicloalquila;
R8 é um grupo heterocíclico aromático de cinco ou seis membros contendo (i) de 1 a 4 heteroátomo(s) de nitrogênio ou (ii) 1 ou 2 heteroátomo(s) de nitrogênio e 1 heteroátomo de oxigênio ou 1 de enxofre ou (iii) 1 ou 2 heteroátomo(s) de oxigênio ou enxofre, o dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(CvCe alquileno)-NR5R5, Ci-C6 alquila, flúor(C-i-C6)alquila ou C3-C7 cicloalquila;
R9 é um grupo heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de quatro a sete membros contendo (i) 1 ou 2 heteroátomo(s) de nitrogênio ou (ii) 1 heteroátomo de nitrogênio e 1 heteroátomo de oxigênio ou 1 de enxofre ou (iii) 1 heteroátomo de oxigênio ou enxofre, o dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por oxo, C-i-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(Ci-C6 alquileno)-OR5 ou -COR5 e opcionalmente substituído em um átomo de carbono que não está adjacente a um heteroátomo por halo, -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 ou -CN;
R10 é H, R8, R9, R13, C-i-C6 alquila ou -(C-|-C6 alquil)-(C3-C7 cicloalquila), a dita C-i-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por -OR5, OR13, R8, R9, R13 ou -COR13;
R11 é H, Ci-C6 alquila, a dita CrC6 alquila sendo opcionalmente substituída por -OR5, -NR5R5, -NR5COR5, CONR5R5, R8 ou R9;
R12 é CrC6 alquila substituída por R8, R9, -OR5, -CONR5R5,
-NR5COR5 ou -NR5R5;
R13 é fenila opcionalmente substituída por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(Ci-C6 alquileno)NR5R5, C^Ce alquila, halo/CrCejalquila ou C3-C7 cicloalquila; e
XéO, 1 ou 2.
2- [({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] isonicotinamida;
Fosfato de di(terc-butil) 2-[4-(3,5-dicianofenóxi)-3,5-dietil-1Hpirazol-1 -il]etila;
Diidrogenofosfato de 2-(4-(3,5-dicianofenóxi)-3,5-dietil-1Hpirazol-1-il]etila;
Sal de sulfato de 5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
2- (3-Ciano-5-{[3,5-dietil-1-(2-hid roxietil)-1H-pirazol-4il]óxi}fenóxi)acetamida;
2- (4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-N-(4~fluorbenzil)acetamida;
N-Benzil-2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-Nmetilacetamida;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-N[2(trifluormetil)benzil] acetamida;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-iI]-N-[4(trifluormetil)benzil] acetamida;
N-(3-Clorobenzil)-2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]acetamida;
2- (4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-N-(6-metil-2piridinil) acetamida;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -i l]-N-(2piridinilmetií) acetamida;
2- (4-(3,5-Dif luorfenóxi)-3,5-d ieti I-1 H-pirazol-1 -i l]eti Iam i na;
2-{4-[3,5-Di(1 H-pirazol-1-il)fenóxi]-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il}etanol; 2-{3,5-Dieti l-4-[3-f lúor-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenóxi]-1 H-pirazol-1 15 iljetanol;
2-[3,5-Dieti l-4-( 1 -nafti lóxi)-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 2-[3,5-Dietil-4-(2-naftilóxi)-1 H-pirazol-1 -i l]etanol;
2-[5-{[(4-cianobenzil)amino ]metil}-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1Hpirazol-1 -il] etilcarbamato de terc-Butila;
2-(4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-5-{[(4-metoxibenzil)amino]metil} 1Hpirazol-1-il)etilcarbamato de terc-Butila;
2-[5-({[2-{ acetilamino }etil]amino}metil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3etil-1 H-pirazol-1-iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-5-(1 H-pirazol-1 -i Imeti I)-1 H-pirazol-1 iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-[5-[ (4-acetil-1 -piperazinil}metil]-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 Hpirazol-1 -il] etilcarbamato de terc-Butila;
2-[5-(aminometil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-[5-(bromometil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-[ 4-(3,5-diclorofenóxi}-5-(etoximetil}-3-etil-1 H-pirazol-1iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-[ 4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-5-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 iljetilcarbamato de terc-Butila;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-5-etil-1 H-pirazol-1-iljetilamina;
2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol-1 -i Ijetilam ina;
2- [5-[(4-Acetil-1-piperazinil)metil]-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1Hpirazol-1 -iljetilamina;
N-[2-({[1-(2-Aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-5il]metil}amino) etiljacetamida;
Bromidrato de [4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5iljmetanamina;
N-{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-N-(4fluorbenzil)amina;
2-[4-(3,5-dielorofenóxi)-3-etil-5-(1 H-pirazol-1 - i Imeti l)-1 H-pirazol-1 il]etilamina;
N-{[1-(2-aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-510 il]metil}-N-(4-metoxibenzil)amina;
2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-5-(etoximetil)-3-etil-1 H-pirazol-1 il]etilamina;
2- (4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-5-{[(3-pindinilmetil)amino]metil}1H-pirazol-1-il)etanol;
2-[4-(3-Cianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljacetamida; [4-(3-cianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]acetato de etila;
2- [4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-5-metóxi-1H-pirazol-1-il]etanol;
2- {2-[ 4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1il)etóxi}etanamina;
2-(4-(3,5-dífluorfenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2-(4-(2,5-difluorfenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2-(4-(2,6-difluorfenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-(4-(3,4-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-(4-(2,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-iljetanol;
2-(4-(3,5-dimetilfenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 2-[3,5-dietil-4-(4-flúor-3-metilfenóxi)-1H-pirazol-1-il]etanol; 2-(4-(2,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-iljetanol;
2-[3,5-dietil-4-(3-fluorfenóxi)-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2-[3,5-díetil-4-(2-fluorfenóxi)-1 H-pirazol-1-iljetanol;
2-[4-(2,4-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-(4-(2,3-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-iljetanol;
2-[4-(2,6-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(2-clorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2-[4-(3-clorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2-[4-(4-clorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2- (4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etilamina;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]acetoidrazida; 5-((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1,3,4oxadiazol-2(3H)-ona;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]acetamida;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]-Nhidroxietanimidamida;
2-Amino-6-([4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]metil} 4(3H)pirimidinona;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etanol;
2-(4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]etanol;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, quando tomado separadamente, é H, Ci-C6 alquila, C3C7 cicloalquila ou -OR7, a dita C-|-C6 sendo opcionalmente substituída por halo, -CN, -OR10, -NR10R11, -NR5COR10 ou R10.
3-{[1 -(2-aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5clorobenzonitríla;
3-{[1 -(2-aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-cIoro-5-[(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-[ (3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)óxi]-5-metilbenzonitrila;
3-cloro-5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
3-{[3,5-dietii-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3- {[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5fluorbenzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}-5-(5-isopropil1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il)benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-hidroxietil}-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(5-trifluormetil 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrila;
3-Cia no-5-{[3,5-d ieti I-1 -(2-h id roxieti I)-1 H-pirazol-4il]óxi}benzamida;
3-Flúor-5-{[1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
3-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5-(1 H-pirazol-1il)benzonitrila;
Éter de 3,5-diclorofenil-3-metiI-5-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metil]-1 H-pirazol-4-ila;
3-{[1 -(2-Aminoetil}-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metoxibenzonitrila;
3- {[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(2metoxietóxi)benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]ôxí}-5-[2(metilamino)etóxi] benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-hid roxietil}-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-[2(dimetilamino)etóxi] benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5(metilsulfoniljbenzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}-518 (metilsulfinil)benzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5{metilsulfanil)benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-metoxibenzil)amino ]metil}-3-metil-1 H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1H-pirazol-4il)óxi] benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(3,4-diclorobenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol4-il)óxi] benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(2-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-4il)óxi] benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(2,4-diclorobenzil)amino ]metil}-3-metil-1H-pirazol4-il)óxi] benzonitrila;
3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[2-(trifluormetil)benzil]amino }metil)-1Hpirazol-4-il]óxi} benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[{3-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[3-metil-5-({(2-(2-tienil)etil]amino }metil}-1 H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(2-metoxibenzil}amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4il}óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[5-({[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}metil)-3metil-1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[4-(trifluormetil)benzil]amino}metil)-1Hpirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(3-metoxibenzil)amino ]metil}-3-metil-1 H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-({5-[(Benzilamino)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}óxi)-5clorobenzonitrila;
3-Cloro-5-{[5-({[(1R)-2-hidróxi-1-feniletil]amino }metil)-3-metil-1 Hpirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-fluorbenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-17 il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[{4-hidróxi-6-metil-2-pirimidinil)amino]metil}-3metil-1H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(6-metil-2-piridinil)amino]metil}-1H-pirazol4-il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[5-({[3-flúor-5-(trifluormetil)benzil]amino}metil)-3-metil1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(3-clorobenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4il)óxi] benzonitrila;
3-Cloro-5-({3-metil-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1H-pirazol-4iljóxi) benzonitrila;'
N-[2-({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)etil] acetamida;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[metil(2-feniletil)amino ]metil}-1 H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-clorobenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[3-metil-5-({[(1 S)-1 -feniletil]amino}metil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3- Cloro-5-[(5-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(4-metilbenzil)amino ]metil}-1 H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[(4-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[5-({[(5-cloro-2-piridinil)metil]amino}meti1)-3-metil-1Hpirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-[(5-{[Benzil(metil)amino]metil}-3-metil~1H-pirazol-4-il)óxi]-5clorobenzonitrila;
3-({5-[(Benzilamino)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}óxi)-516 clorobenzonitrila;
3- cloro-5-[(5-{[(2-clorobenzil)amino ]metil}-3-metil-1 H-pirazol-4íl)óxi]benzonitrila;
3-{[1-(2-Aminoetil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-[(3-lsopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]-5-metilbenzonitrila;
3- {[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5fluorbenzamida;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metoxibenzonitrila;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-4metoxibenzonitrila;
3-[(3-Ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]-5-metilbenzonitrila; 3-{[1 -(3-Aminopropil)-3,5-d ietil-1 H-p irazol-4-i l]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-[3-Ciclopropil-1-(2-amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilóxi]-5metilbenzonitrila;
3-{[5-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-{[3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3- [({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] benzamida;
3- [({[4-(3-ciano-5-fluorfenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5 il]metil}amino)metil]benzamida;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(2,3-dimetil-5oxo-2,5-diidro-1 H-pirazol-1 -il)benzamida;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-h id roxieti I)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(6-oxo-1 (6H)~ piridazinil) benzamida;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}-5-(2-oxo-1-(2H)piridinil)benzamida;
3-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}-5-(1 H-pirazol-1 il)benzamida;
3-{[3,5-Dietil-1 -(2-hid roxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5fluorbenzamida;
3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(2H-1,2,3triazol-2-il)benzonitrila;
3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(1 H-1,2,3triazol-1 -i l)benzon itri la;
3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-(4-oxo-1 (4H)piridinil)benzonitrila;
3-{[3,5-Dieti I-1 -(2-h id roxieti I)-1 H-pi razol-4-i l]óxi}-5-( 1 H-1,2,4triazol-1 -i l)benzon itri la;
3-{[5-(Aminometil)-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5clorobenzonitrila:
3-[(5-{2-[{2-Amino-3-piridinil)óxi]etil}-3-etil-1H-pirazol-4-il)óxi]-5~ fluorbenzonitrila;
3-({3-Etil-5-[2-(3-piridinilóxi)etii]-1H-pirazol-4-il}óxi)-5fluorbenzonitrila;
3-[(3-Etil-5-{2-[(2-metil-3-piridinil)óxi]etil}-1 H-pirazol-4-il)óxi]-5fluorbenzonitrila;
3-{[3-Etil-5-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5-fluorbenzonitrila; 3-({5-[2-(4-Cianofenóxi)etil]-3-etil-1H-pirazol-4-il}óxi)-5fluorbenzonitrila;
3-[(3,5-Dieti I-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila; 3-{[3,5-Dietil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila; 3-({5-[2-(Benzilóxi)etil]-3-etil-1 H-pirazol-4-il}óxi)-5fluorbenzonitrila;
3-{[5-(Bromometil)-1,3-d imetil-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5clorobenzonitrila;
3- {[1-(2-aminoetil}-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5fluorbenzonitrila;
3-{[1-(2-aminoetil)~3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5clorobenzonitrila;
3-cloro-5-[(3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-[(3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)óxi]-5-metilbenzonitrila;
3-[(3,5-d ieti 1-1 H-pirazol-4-il)óxi]-5-fluorbenzonitrila;
3-{[3,5-d ietil-1 -(2-h id roxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}-5metilbenzonitrila;
3-{[3,5-d ieti I-1 -(2-h id roxietil)-1 H-pirazol-4-i l]óxi}-5fluorbenzonitrila;
3- Cloro-5-{[5-{[(4-cianobenzil)amino]metil}-1-(2-hidroxietil)-3metil-1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-{[1-(2-hidroxietii)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)amino ]metil}-1,3-dimetil-1 Hpirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3- Cloro-5-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-5-(4-metoxibenzil)-4,5,6,7tetraidropirazolo[1,5-a]pirazina;
3- (3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-5-metil-4,5,6, 7 tetraidropirazolo[1,5a]pirazina;
3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-4,5,6,7-tetraidropirazol[1,5-a]pirazina;
3- (3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-6,7-diidropirazol[1,5-a]pirazin-4-(5H)ona;
3-Cloro-5-({3-metil-5-[ (2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]-1 H-pirazol4-il}óxi)benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)(2-hidroxietil)amino]metil}-3-metil1H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)(metil)amino]metil}-3-metil-1Hpirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-({5-[(4-Acetil-1-piperazinil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}óxi)-5~ clorobenzonitrila;
3-Ciano-N-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-59 il]metil}benzamida;
N-{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-N-(3-piridinilmetil)amina;
3- terc-Butil-4-(3,5-diclorofenóxi)-5-metil-1H-pirazol;
3- Cloro-5-[(5-{[4-(metoxiacetil)-1-piperazinil]metil}-3-metil-1Hpirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-[(3-metil-5-{[4-(metilsulfonil)-1 -piperazinil]metil}-1 Hpirazol-4-il)óxi jbenzonitrila;
3-Cloro-5-[(5-{[(4-cianobenzil)amino ]metil}-3-metil-1H-pirazol-4il)óxi]benzonitrila;
3-Cloro-5-{[3-metil-5-(1 -piperazinilmetil)-1 H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
3-{[5-(Aminometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]óxí}-5-clorobenzonitrila;
3-Cloro-5-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3- [(3,5-Dietil-1H-pirazol-4-il)óxi]benzonitrila;
3- {[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metil}morfolina;
3- cloro-4-{[3,5-d ietil-1 -(2-hid roxietil)-1 H-pirazoi-4il]óxi}benzonitrila;
3- {[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}benzonitrila;
3- ((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1,2,4oxadiazol-5-ol;
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2, quando tomado separadamente, é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 alquenila ou R9, a dita C1-C6 alquila sendo opcíonalmente substituída por -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5,
-CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R12, -NR5COR8, -NR5COR12, -NR5CO2R5, R8 ou R9.
4- [2-({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5 il]metil}amino)etil]benzenossulfonamida;
[4-{3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetonitrila;
4- [({[4-(3-Cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil]benzamida;
4- [({[4-(3-Ciano-5-metilfenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] benzamida;
4-[({[4-(3,5-Dicianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] benzamida;
4- [({[4-(3-Ciano-5-fluorfenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] benzamida;
4- (3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1-(1-metil-3-azetidinil)-1H-pirazol;
4- [({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}amino)metil] benzamida;.
4-[{{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol5il]metil}amino)metil]benzonitrila;
4-[({[1-(2-aminoetil)-4-(3,5-diclorofenóxi)-3-etil-1H-pirazol-5il]metil}amino) metiljbenzonitrila;
4- [(3-(3,5-Diclorofenóxi)-2-etil-6,7 -diidropirazolo[1,5-a]pirazin5(4H)-il)metil] benzonitrila;
4-Ciano-N-{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5il]metil}benzamida;
4- (3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-5-metil-1H-pirazol;
4-(3,5-Diclorofenóxi)-5-(metoximetil)-3-metil-1H-pirazol;
4-[({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol5il]metil}amino)metil]benzenossulfonamida;
4- {[4-(3-cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-1piperazinacarboxilato de metila;
[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-N-metilmetanamina; 1 -{[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il] meti l}-4metilpiperazina;
[4-(3,5-diclorofenóxi)-3-metil-1 H-pirazol-5-il]-N, Ndimetilmetanamina;
4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-5-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]1 /-/-pirazol;
4-{[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}morfolina;
4- (3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dimetil-1/7-pirazol;
4-{2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}morfolina N-{2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-d ietil-1 H-pirazol-1 -il]etil}-N-(2metoxietil) amina;
4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 -(metoximetil)-l H-pirazol; 4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol; 4-(3,5-Diclorofenóxi)-3-etil-1 H-pirazol;
4- (3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol;
4- ((3,5-d ietil-1 -(2-h id roxieti I)-1 H-pi razol-4-i l]óxi}-3,5dimetilbenzonitrila;
[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]acetato de metila;
4- (3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol; [4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietii-1H-pirazol-1-il]acetonitrila;
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, tomados juntos, representam propileno nãoramificado onde um grupo metileno é substituído por um átomo de oxigênio ou butileno não-ramificado onde um grupo metileno é substituído por um átomo de nitrogênio, os ditos propileno e butileno sendo opcionalmente substituídos por oxo e o dito átomo de nitrogênio sendo opcionalmente substituído por R10
5 ou (F) desproteção de um derivado protegido do composto da fórmula (I); e opcionalmente conversão de um composto da fórmula (I) preparado através de qualquer um dos processos (A) a (F) em um seu sal farma10 ceuticamente aceitável, em que os compostos da fórmula (I) contendo um grupo -OH, NH- ou -NH2- são preparados através de desproteção do composto correspondente carregando um grupo -OP1, -NP1- ou -NHP1, respectivamente, onde o grupo P1 é um grupo de proteção adequado.
5-{[1 -(2-aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que
R1 é H, Ci-C6 alquila, -OC-i-C6 alquila, -OC3-C7 cicloalquila, a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por R15;
R2 is H, C1-C3 alquila, propenila ou R15 ligado a C, a dita C1-C3 alquila sendo opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCHs, -N(C3)2, -NHCH2CH2 NHCOCH3i -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R15, -NHCOR15, -NHCOCH2OCH3, ou R15
R3 é C-i-C6 alquila;
R4 é fenila opcionalmente substituída por halo, -CN, CrC6 alquila, C-i-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila ou C-i-C6 alcóxi; e
R15é azetidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirimidinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por -OH, -NH2, oxo ou Ci-C6 alquila ou -CO(CrC6 alquila).
17. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
18. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso como um inibidor ou modulador de transcriptase reversa.
19. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecção por HIV, ou retroviral geneticamente relacionada, ou uma síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS) resultante.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que inclui um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, junto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecção por HIV, ou retroviral geneticamente relacionada, ou uma síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS) resultante.
23. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento tendo atividade de inibição e modulação de transcriptase reversa.
24. Uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV, ou retroviral geneticamente relacionada, ou uma síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS) resultante.
25. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende:
(A) exceto onde R1 ou R3 for halo, -OR7 ou -CN, condensação de um composto da fórmula (II), (VI) ou (VII) em que L1 e L2, respectivamente, são cada um , -Ν(Οι-Οβ alquila)2, mais preferivelmente -N(CH3)2, com um composto da fórmula
H2NNHR2 (V) ou um seu sal ou hidrato;
(B) para a preparação de um composto da fórmula (I) onde R1 ou R3 é -OR7, reação de, respectivamente, um composto da fórmula (XIII) ou (XIV) ou em que L3 é trifluormetanossulfonato, com um álcool da fórmula (XXI)
R7OH (XXI) na presença de um catalisador de paládio adequado e monóxido de carbono;
(C) para a preparação de um composto da fórmula (I) onde R1 ou R3 é -OR7, reação de, respectivamente, um composto da fórmula (XV) ou (XVI), com um composto da fórmula (XXI)
R7OH (XXI) usando a reação Mitsunobu; ou (D) para a preparação de um composto da fórmula (I) onde R1 5 ou R3 é halo, reação de, respectivamente, um composto da fórmula (XV) ou (XVI) ou com POCI3; ou (E) interconversão de um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); em que
5-[(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[3,5-dietii-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila;
5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila ;
Sal de tosilato de 5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
Sal de mesilato de 5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
Sal de bismesilato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4il]óxi}-5-metilbenzonitrila;
Sal de fosfato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il]óxi}5-metilbenzonitrila;
Sal de tartarato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4il]óxi}-5-metilbenzonitrila (L);
Sal de succinato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4il]óxi}-5-metilbenzonitrila;
Sal de citrato de 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}5-metilbenzonitrila (L);
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é
5-[({[4-(3-Cloro-5-cianofenóxi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino) metilnicotinamida;
5-{[5-Etil-3-(1-hidroxietil)-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-{[5-Etil-3-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila;
5-[(3,5-Dietil-1-{2-[(2-metoxietóxi)metóxi]etil}-1H-pirazol-4il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[ 1 -(2-Aminoetil)-3,5-diciciopropil-1 H-pirazol-4il]óxí}isoftalonitrila;
5-{[3,5-Diciclopropil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5- [ (3,5-Diciclopropil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[3,5-Dietil-1 -(hidroximetil)-l H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila;
5-{(3,5-Dieti I-1 -(2-metoxietil)-1 H-pi razol-4-i l]óxi}isoftalon itri la; 5-{[1-(3-Aminopropil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila; [4-(3,5-dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il] acetato de metila; 2-[4-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljacetamida;
5-{[1-(3-Azetidinil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila; 5-{[3,5-Dietil-1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila; 5-[(3,5-Dieti I-1 -metil-1 H-pi razol-4-i l)óxi] isoftalon itri la;
5-{[3-Etil-1-(2-hidroxietil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
Carbamato de 2-[4-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1iljetila;
N-{2-[4-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 iljetiljsulfamida;
N-{2-[4-(3,5-Dicianofenóxi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2metoxiacetamida;
5-{[5-EtiI-1 -(2-hid roxietil)-3-isopropi 1-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-{[5-Ciclopropil-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-{[3-Ciclopropi l-5-eti I-1 -(2-hid roxieti l)-1 H-pirazol-4iljóxijisoftalonitrila;
5-{[ 1 -(2-Aminoetil)-3-terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-{[3-terc-Butil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1 H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-[(1 -Alil-3-terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[3-Etil-5-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila;
5-({5-[2-(benzilóxi)etil]-3-etil-1H-pirazol-4-il}óxi)isoftalonitrila;
5-[(5-etil-3-isopropil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-[(3-terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-[(3-eiclopropil-5-etil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[1 -(2-aminoetil)-3,5-dietil~1 H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila;
5-[(3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5- {[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}isoftalonitrila; 3-cloro-5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4il]óxi}benzonitrila;
5-{[1-(2-Hidroxietil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4il]óxi}isoftalonitrila;
5-[(3-lsopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]isoftalonitrila;
5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]óxi}-2fluorbenzonitrila;
5-{[ 4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1,3,4oxadiazol-2-amina;
N-(2-[4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -íl]etil}-2metoxiacetamida;
N-(2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]etil}-2piridinacarboxamida;
N-(2-[4-(3,5-diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]etil}-2pirazinacarboxamida;
5- ((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1Hpirazol-3-ol;
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou Ci-C6 alquila.
6- ((4-(3,5-Diclorofenóxi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]metil}-2-metil4(3H)pirimidinona;
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila opcionalmente substituída por R8, halo, -CN, Ci-C6 alquila, C^Ce haloalquila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, -CONR5R5, OR13, SOxR6, O-ÍCrCe alquileno)-CONR5R5, O-CCrCe alquileno)-NR5R5, ou O-íC^Ce alquileno)-OR6.
7 -(3,5-Diclorofenóxi)-6-etil-2,3-diidropirazol[5,1 -b][ 1,3]oxazol;
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila substituída por R8, halo, -CN, CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C7 cicloalquila ou Ci-C6 alcóxi.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila substituída por halo, -CN ou Ci-C6 alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R8 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,
10 compostos da fórmula (I) onde R2 é H são convertidos em compostos da fórmula (I) onde R2 é opcionalmente Ci-C6 alquila substituída através da reação com um agente de alquilação apropriado;
compostos da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 contém uma funcionalidade éster são reduzidos com um agente de redução adequado, tal co15 mo hidreto de alumínio lítio, para dar compostos correspondentes da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 contém um grupo hidróxi;
compostos da fórmula (I) onde R1, R2 ou R3 são substituídos por um heterociclo da fórmula R6 são preparados através de reações de formação de heterociclo padrão;
20 compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é -CO2R5, onde R5 é outro que não H, são convertidos em compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é -CO2H através de hidrólise;
compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3 é Ci-C6 alquila são convertidos nos compostos da fórmula (I) onde R1 ou R3, respectivamente, é C-r C6 alquila substituída por halo (tal como bromo), através de halogenação, usando um agente de halogenação adequado;
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R8 é imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila,
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R8 é imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila,
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R9 é azetidinila, tetraidropirrolila, piperidinila, azepinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, oxepinila, morfolinila, piperazinila ou diazepinila, cada uma sendo opcionalmente substituída por oxo, Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(CrC6 alquileno)-OR5 ou COR5 e opcionalmente substituído em um átomo de carbono que não esteja adjacente a um heteroátomo por halo, OR5, -NR5R5, -NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 ou -CN.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R10 é H, R8, R9, R13, C1-C6 alquila ou (C1-C6 alquila)-(C3-C7 cicloalquila), a dita Ci-C6 alquila sendo opcionalmente substituída por OR5, -OR13, R8, R9, R13 ou COR13
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
15 26. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XIII) ou (XIV), ou em que L1 e L2, respectivamente, são cada um, -N(Ci-C6 alquila)2, e em que L3 é trifluormetanossulfonato e R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007184B1 (ru) * 2001-04-10 2006-08-25 Пфайзер Инк. Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич)
JP2005516964A (ja) * 2001-12-28 2005-06-09 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ５−ｈｔ２ｃレセプターと関連する疾患における使用のための１ｈ−ピラゾリル誘導体化合物
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
EP1622613A4 (en) * 2003-05-14 2008-04-02 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
JP2007532621A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレータ
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
JP2008536910A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 ファイザー・リミテッド プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのピラゾール誘導体
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
BRPI0618630A2 (pt) * 2005-11-08 2011-09-06 Pfizer Ltd compostos úteis em terapia, formulação farmacêutica que os contém, e seus usos
CN101466676B (zh) * 2006-04-12 2012-07-18 默沙东公司 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂
PT2057125E (pt) 2006-08-16 2011-05-31 Hoffmann La Roche Inibidores n?o nucle?sidos de transcriptase inversa
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
CN101784529A (zh) 2007-06-22 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的脲和氨基甲酸酯衍生物
WO2009054983A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
EP2212291B1 (en) 2007-10-24 2014-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
KR101610415B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
MX367937B (es) 2010-01-27 2019-09-12 Viiv Healthcare Co Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapéuticos.
EP2558014A4 (en) * 2010-04-13 2017-11-29 Sentreheart, Inc. Methods and devices for treating atrial fibrillation
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
EP2649053B1 (en) * 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
JPWO2015060348A1 (ja) * 2013-10-23 2017-03-09 大日本住友製薬株式会社 縮合ピラゾール誘導体
US20170037014A1 (en) * 2014-05-06 2017-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
CN106795120B (zh) * 2014-10-31 2020-09-01 豪夫迈·罗氏有限公司 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
EP3868755A4 (en) * 2018-10-18 2022-05-25 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. TGF-BETA R1 INHIBITOR COMPOUND AND USE THEREOF

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
WO1996010019A1 (fr) * 1994-09-26 1996-04-04 Shionogi & Co., Ltd. Derive imidazole
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
IL152450A0 (en) * 2000-05-12 2003-05-29 Genzyme Corp COMPOUNDS HAVING TNF-alpha SIGNAL MODULATING ACTIVITY
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EA007184B1 (ru) * 2001-04-10 2006-08-25 Пфайзер Инк. Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
CN100408564C (zh) 2008-08-06
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
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US8063044B2 (en) 2011-11-22
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US20120029192A1 (en) 2012-02-02
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PL217224B1 (pl) 2014-06-30
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
IS6939A (is) 2003-09-04
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
TWI333488B (en) 2010-11-21
ME00558A (en) 2011-12-20
YU77503A (sh) 2006-05-25
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
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