CN101466676B - 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶基酰胺类化合物，它们是T-型钙通道拮抗剂，因此可用于治疗或预防涉及T-型钙通道的障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及T-型钙通道的疾病中的用途。

Description

吡啶基酰胺类T-型钙通道拮抗剂
发明背景
质膜钙通道是电压门控通道蛋白的各种超家族的成员。钙通道是跨膜的、多亚基蛋白，允许Ca2+离子从细胞外液受控进入细胞内。遍布动物界的可兴奋细胞、以及至少部分细菌、真菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。动物的几乎所有“可兴奋”细胞，如中枢神经系统(CNS)的神经元、周围神经细胞和肌细胞(包括骨骼肌细胞、心肌细胞以及静脉和动脉平滑肌细胞)，具有电压依赖性钙通道。
多种类型的钙通道已在各种组织(包括骨骼肌、心肌、肺、平滑肌和脑)的哺乳动物细胞中被鉴定。该家族的主要类型是L型钙通道，其功能受到常见类型的钙通道阻断剂(二氢吡啶类如硝苯地平、苯基烷基胺类如维拉帕米，以及苯并二氮杂类如地尔硫
Figure 2007800214437100002G2007800214437D0001080533QIETU
)的抑制。其它类型的质膜钙通道被称为T-、N-、P-、Q-和R-型钙通道。
“T-型”(或“低电压激活”)钙通道之所以如此命名，是因为其开放的持续时间(T＝瞬间)短于L-型钙通道的较长的(L＝持续)开放时间。L-、N-、P-和Q-型通道在更高正电位下激活(高电压激活)，并且具有不同的动力学特性和电压依赖性。已在分子学、药理学和电生理学上确认了包括大鼠在内的各种温血动物的T-型钙通道的三种亚型[J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001)；Eur J Neurosci11(12)：4171-8(1999)；Cell Mol Life Sci56(7-8)：660-9(1999)中的综述]。这些亚型称为α1G、α1H和α1I。这些通道的分子学特性证实60-70％氨基酸序列是相同的。上述各个亚型的电生理学表征揭示了它们在电压依赖性激活、失活、减活和稳定态失活水平以及对各种离子如钡的选择性上的差异(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。在药理学上，这些亚型还对离子镍阻断具有不同的敏感性。这些通道亚型由于在组装过程中经受各种剪接事件的能力不同而表达为各种不同形式(J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。
T-型钙通道涉及与各种疾病和障碍有关的病理，所述疾病和障碍包括癫痫、原发性震颤、疼痛、神经病性疼痛、精神分裂症、帕金森病(Parkinson’s disease)、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、睡眠紊乱、精神病、精神分裂症、心律失常、高血压、疼痛、癌症、糖尿病、不育症和性功能障碍(J Neuroscience，14，5485(1994.)：DrugsFuture30(6)，573-580(2005)；EMBO J，24，315-324(2005)；DrugDiscovery Today，11，5/6，245-253(2006))。用于治疗这些疾病和障碍的已知治疗方案存在许多问题。因此，非常需要用于治疗这些疾病和障碍的更符合生理学的方法。
发明概述
本发明涉及吡啶基酰胺化合物，它们是T-型钙通道拮抗剂，因此可用于治疗或预防涉及T-型钙通道的神经病学和精神病学的障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及T-型钙通道的疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及下式I的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
A选自苯基、萘基和杂芳基；
R1a、R1b和R1c在A的化合价不允许这样的取代时，可以不存在；在A的化合价允许这样的取代时，独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-On-苯基或-On-萘基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(5)-On-杂环，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且杂环是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(6)-On-C1-6烷基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且烷基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(7)-On-C3-6环烷基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且环烷基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(8)-C2-4烯基，其中烯基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(9)-NR10R11，其中R10和R11独立选自下列基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其未被取代或者被R13取代，
(c)C3-6烯基，其未被取代或者被R13取代，
(d)环烷基，其未被取代或者被R13取代，
(e)苯基，其未被取代或者被R13取代，和
(f)杂环，其未被取代或者被R13取代，
或者R10和R11与它们所连接的氮原子结合在一起构成吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷或吗啉环，其未被取代或者被R13取代，
(10)-S(O)2-NR10R11，
(11)-S(O)q-R12，其中q为0、1或2，并且R12选自R10和R11的定义，
(12)-CO2H，
(13)-CO2-R12，
(14)-CN，和
(15)-NO2；
或者R1a和R1b结合在一起构成环戊基、环己基、二氢呋喃基或二氢吡喃基环，其未被取代或者被一个或多个选自-CH3、
(＝CH2)、酮基和羟基的取代基取代；
R2和R3独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)羟基，
(3)卤素，
(4)C1-6烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(5)C3-6环烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(6)-O-C1-6烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(7)-O-C3-6环烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成酮基，
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成C3-6环烷基环，其未被取代或者被R13取代；
R4选自下列基团：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(3)-C3-6环烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(4)C2-6烯基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(5)C2-6炔基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(6)苯基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(7)-(C＝O)-NR10R11，和
(8)-(C＝O)-O-C1-6烷基，其未被取代或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
R5a、R5b和R5c独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-On-C1-6烷基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且烷基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(5)-On-C3-6环烷基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且环烷基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(6)-C2-4烯基，其中烯基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(7)-On-苯基或-On-萘基，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(8)-On-杂环，其中n为0或1(其中当n为0时，为化学键)，并且杂环是未取代的或者被一个或多个选自R13的取代基取代，
(9)-(C＝O)-NR10R11，
(10)-NR10R11，
(11)-S(O)2-NR10R11，
(12)-NR10-S(O)2R11，
(13)-S(O)q-R12，其中q为0、1或2，并且R12选自R10和R11的定义，
(14)-CO2H，
(15)-CN，
(16)-NO2；
(17)或者R5a和R5b结合在一起构成吡咯基或咪唑基环，其未被取代或者被-CH3、(＝CH2)、酮基或羟基取代；
R13选自下列基团：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-(C＝O)m-On-C1-6烷基，其中m为0或1，n为0或1(其中当m为0或者n为0时，为化学键，当m为0并且n为0时，为单键)，并且烷基是未取代的或者被一个或多个选自R14的取代基取代，
(4)-On-(C1-3)全氟烷基，
(5)-(C＝O)m-On-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或者被一个或多个选自R14的取代基取代，
(6)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的或者被一个或多个选自R14的取代基取代，
(7)-(C＝O)m-On-苯基或-(C＝O)m-On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个选自R14的取代基取代，
(8)-(C＝O)m-On-杂环，其中杂环是未取代的或者被一个或多个选自R14的取代基取代，
(9)-(C＝O)-NR10R11，
(10)-NR10R11，
(11)-S(O)2-NR10R11，
(12)-S(O)q-R12
(13)-CO2H，
(14)-CN，和
(15)-NO2；
R14选自下列基团：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，
(4)-C3-6环烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-O(C＝O)-C1-6烷基，
(7)-NH-C1-6烷基，
(8)苯基，
(9)杂环，
(10)-CO2H，和
(11)-CN。
本发明的一个实施方案包括下式Ib的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00071
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5a、R5b和R5c在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Ic的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00081
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5a、R5b和R5c在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Ic′的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00082
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5a、R5b和R5c在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Id的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00083
其中R1a、R1b、R1c、R4和R5a在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Ie的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00091
其中R1a、R4和R5a在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Ie′的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中R1a、R4和R5a在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括下式Ie＂的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure G2007800214437D00093
其中R1a和R5a在本文中定义。
本发明的一个实施方案包括A选自苯基和杂芳基的化合物。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中A选自下列基团：
(1)苯基，
(2)噁唑基，
(3)异噁唑基，
(4)噻唑基，
(5)噻二唑基，
(6)三唑基，
(7)吡唑基，
(8)吡啶基，和
(9)嘧啶基。
在此实施方案中，本发明包括A为苯基的化合物。同样在此实施方案中，本发明包括A为噻唑基的化合物。同样在此实施方案中，本发明包括A为吡啶基的化合物。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中：R1a、R1b和R1c在A的化合价不允许这样的取代时，可以不存在；在A的化合价允许这样的取代时，独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)苯基或萘基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2-R10、-CN或-NR10R11，
(5)-O-苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、
C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2-R10、-CN或-NR10R11，
(6)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(7)-O-C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(8)C3-6环烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基或苯基，
(9)C2-4烯基，其未被取代或者被以下基团取代：C3-6环烷基或苯基，
(10)杂环，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2H、-CN或-NR10R11，
(11)-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢和C1-6烷基，
(12)-S(O)2-NR10R11，
(13)-S(O)q-R12，其中q为0、1或2，R12为C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，并且R12未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(14)-CO2H，
(15)-CO2-R12，
(16)-CN，和
(17)-NO2；
或者R1a和R1b结合在一起构成环戊基、环己基、二氢呋喃基或二氢吡喃基环，其未被取代或者被-CH3、(＝CH2)、酮基或羟基取代。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R1a、R1b和R1c独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)苯基或萘基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2H或-CN，
(4)-O-苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2H或-CN，
(5)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(6)C3-6环烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(7)C2-4烯基，其未被取代或者被C3-6环烷基或苯基取代，
(8)-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢和C1-6烷基，
(9)异噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(10)咪唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(11)吗啉基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(12)噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(13)吡唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(14)吡咯烷基，其未被取代或者被卤素取代，
(15)四唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(16)噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(17)苯并噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(18)苯硫基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(19)三唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(20)-NO2，和
(21)-CN，
或者R1a和R1b结合在一起构成环戊基、环己基、二氢呋喃基或二氢吡喃基环，其未被取代或者被-CH3、(＝CH2)、酮基或羟基取代。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R1c为氢，并且R1a和R1b选自下列基团：
(1)卤素，
(2)苯基或萘基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2-C1-6烷基或-CN，
(3)-O-苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-SH、-S-C1-6烷基、-NO2、-CO2-C1-6烷基或-CN，
(4)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(5)C3-6环烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基或-O-C1-6烷基，
(6)C2-4烯基，其未被取代或者被C3-6环烷基或苯基取代，
(7)-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢和C1-6烷基，
(8)异噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(9)咪唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(10)吗啉基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(11)噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(12)吡唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(13)吡咯烷基，其未被取代或者被卤素取代，
(14)四唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(15)噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(16)苯并噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(17)苯硫基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，和
(18)三唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
或者R1a和R1b结合在一起构成环戊基、环己基、二氢呋喃基或二氢吡喃基环，其未被取代或者被-CH3、(＝CH2)、酮基或羟基取代。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基、R1b为氢、R1c为氢，并且R1a独立选自下列基团：
(1)卤素，
(2)苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基或-NO2，
(3)-O-苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或者被卤素、羟基或苯基取代，
(5)C3-6环烷基，其未被取代或者被卤素、羟基或苯基取代，和
(6)C2-4烯基，其未被取代或者被C3-6环烷基或苯基取代。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基、R1b为氢、R1c为氢，并且R1a独立选自下列基团：
(1)异噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(2)咪唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(3)吗啉基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(4)噁唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(5)吡唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(6)吡咯烷基，其未被取代或者被卤素取代，
(7)四唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(8)噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(9)苯并噻吩基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(10)苯硫基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，和
(11)三唑基，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基，R1a为未被取代或者被一个或多个卤素取代的苯基，R1b为氢，并且R1c为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基，R1a为4-苯基，R1b为氢，并且R1c为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基，R1a为C1-6烷基，R1b为氢，并且R1c为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基，R1a为异丙基或叔丁基，R1b为氢，并且R1c为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中A为苯基，R1a位于苯基的4位，R1b为氢，并且R1c为氢。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R1a不为-CO2CH3。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R2和R3独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、C3-6环烷基或苯基，和
(4)C3-6环烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、C3-6环烷基或苯基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R2和R3独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)氟，
(3)C1-6烷基，其未被取代或者被卤素或C3-6环烷基取代，和
(4)C3-6环烷基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R2为氢，并且R3为氢。在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R2为氟，并且R3为氟。在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R2为甲基，并且R3为氢。在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R2为环丙基，并且R3为氢。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R4不为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R4为(R)取向。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R4选自下列基团：
(1)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢和C1-6烷基并且未被取代或者被卤素、羟基或苯基取代，
(2)-C3-6环烷基，其未被取代或者被卤素、C1-6烷基或苯基取代，
(3)-C2-6烯基，
(4)苯基，其未被取代或者被卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2取代，
(5)-(C＝O)-NR10R11，和
(6)-(C＝O)-O-C1-6烷基，其未被取代或者被卤素、C3-6环烷基或苯基取代。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R4选自下列基团：
(1)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基或-O-C1-6烷基，
(2)-C2-6烯基，和
(3)-C3-6环烷基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R4选自下列基团：
(1)CH3，
(2)CH2OH，
(3)CH2OCH3，
(4)CH2CH3，
(5)CH＝CH2，
(6)CH2CH2OH，
(7)CH2CH＝CH2，
(8)CH2CH2F，
(9)CH2CF2，
(10)CH2-苯基，
(12)CH2-环丙基，
(13)CH2-环丁基，
(14)环丙基，
(15)环丁基，
(16)CH2CH2CH3，和
(17)-(C＝O)-O-CH3。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R4为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH或环丙基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R4为CH3。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R4为(R)-CH3。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R5a、R5b和R5c独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基、-O-C1-6烷基、-O-(CO)C1-6烷基或C3-6环烷基，和
(5)-C2-4烯基。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R5a、R5b和R5c独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)-O-C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基，
(3)C3-6环烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基或苯基，
(4)-NH-C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基、-O-C1-6烷基、-O-(CO)C1-6烷基或C3-6环烷基，
(5)-N(C1-6烷基)2，所述各烷基独立为未取代的或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基、-O-C1-6烷基、-O-(CO)C1-6烷基或C3-6环烷基，
(6)苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2，
(7)-O-苯基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-NO2，
(8)-S(O)2-NH-C1-6烷基，
(9)-S(O)2-N(C1-6烷基)2，和
(10)-S(O)2-C1-6烷基。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R5a、R5b和R5c独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)杂环，其未被取代或者被卤素、羟基、酮基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代，
(3)-O-杂环，其未被取代或者被卤素、羟基、酮基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代，和
(4)-NH-杂环，其未被取代或者被卤素、羟基、酮基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)氟，
(3)氯，
(4)溴，
(5)羟基，
(6)-CH3，
(7)-CH2OH，
(8)-CH2CH3，
(9)-CH2＝CH2，
(10)-CH2CH2CH3，和
(11)-环丙基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a为-O-C1-6烷基，其未被取代或者被以下基团取代：卤素、羟基、苯基、-O-C1-6烷基或C3-6环烷基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)-OCH3，
(3)-OCH2F，
(4)-OCH2-环丙基，
(5)-OCH2-苯基，
(6)-OCH2CH3，
(7)-OCH2CF3，
(8)-OCH2CH2CH3，
(9)-OCH2(C＝O)OCH2CH3，
(10)-OCH2(C＝O)NHCH2CH3，
(11)-OSO2CH3，和
(12)-O(C＝O)OCH3。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a为-OCH2CF3。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)-NHCH2CF3，
(3)-NHCH2C(CH3)3，
(4)-NHCH2CH2C(CH3)3，
(5)-NHCH(CH3)CH2CH3，
(6)-NH-环丙基，和
(7)-NHCH2-环丙基。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，R5c为氢，并且R5a独立选自下列基团：
(1)氢，
(2)吡啶基，
(3)-O-吡啶基，
(4)-NH-吡啶基，
(5)咪唑基，
(6)噁唑基，
(7)吡咯基，
(8)吡咯烷基，其未被取代或者被C1-6烷基、酮基或卤素取代，
(9)吗啉基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(10)硫代吗啉基，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(11)哌嗪基，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5b为氢，并且R5c为氢。
在此实施方案中，本发明包括这样的化合物，其中R5a位于吡啶基的5位，R5b为氢，并且R5c为氢。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例主题化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，并且可因此作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各个非对映体存在。可存在其它的不对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。每种这样的不对称中心独立地产生两种旋光异构体，本发明范围内包括所有可能的旋光异构体和非对映体的混合物以及作为纯化合物或部分纯化的化合物。本发明包括这些化合物的所有这类异构体形式。
如本领域已知，这些非对映体的独立合成或其色谱分离可通过对本文所公开的方法的合适改变而实现。它们的绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的X-射线晶体学而确定，必要时，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果需要，这些化合物的外消旋混合物可分离使得分离出各个对映异构体。分离可通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯化合物上以便形成非对映体混合物，随后通过标准方法，例如分级结晶或色谱法分离各个非对映体。偶联反应通常使用对映异构体纯酸或纯碱形成盐。非对映异构体衍生物然后可通过使所加的手性残基裂解而被转化成纯对映异构体。这些化合物的外消旋混合物也可直接利用手性固定相色谱方法而分离，这些方法是本领域众所周知的。
或者，化合物的任何对映异构体可通过本领域熟知的方法使用已知构型的光学纯起始原料或试剂进行立体有择合成而得到。
如本领域技术人员所了解，本文所用的卤素或卤代意在包括氟、氯、溴和碘。同样地，C1-6，如在C1-6烷基中的C1-6，被定义为表示在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，这样C1-8烷基具体地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。同样地，C2-6烯基被定义为具有2、3、4、5或6个碳的基团，其结合至少一个双键，可为E-或Z-排列。被指定为被取代基独立取代的基团可独立地被多个这样的取代基所取代。本文所用术语“杂环”包括不饱和杂环和饱和杂环部分，其中不饱和杂环部分(即“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁烷基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其N-氧化物，其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基及其N-氧化物和S-氧化物。
术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸在内的药学上可接受的无毒性碱或酸制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别的实施方案是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，也可以是水合物的形式。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，取代胺(包括自然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂)的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明化合物呈碱性时，盐可由包括无机酸和有机酸的药学上可接受的无毒性酸制成。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别的实施方案是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解，本文所用的涉及结构式I的化合物还包括药学上可接受的盐。
利用实施例和此处公开的化合物示例说明了本发明。本发明的具体化合物包括选自下述实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐和各个非对映体化合物。
本发明化合物可用于在需要这类抑制的患者如哺乳动物中拮抗T-型钙通道活性的方法，所述方法包括给予有效量的本发明化合物。本发明涉及本文所公开的化合物作为T-型钙通道活性拮抗剂的用途。除了灵长类(尤其是人)外，还有多种其它哺乳动物可根据本发明的方法进行治疗。本发明涉及用于制药的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐制备用于拮抗人和动物的T-型钙通道活性或治疗本文所述的障碍和疾病的药物的用途。
本发明方法治疗的患者一般是哺乳动物，特别是人(男性或女性)。术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、主治医生或其它临床医生确定的活性化合物在组织、系统、动物或人中引起生物反应或医学反应的量。本领域技术人员知道，使用有效量的本发明化合物可治疗目前被疾病所困扰的患者或通过预防性治疗可能被疾病所困扰的患者而改变神经学上的和精神病学上的病症。本文所用的术语“治疗”是指其中可减缓、中断、阻止、控制或停止本文所述神经学上的和精神病学上的病症发展的所有过程，但不必表示完全消除所有病症的症状，还指预防性治疗所述病症，尤其是可能罹患这类疾病或病症的患者。术语“给予”化合物应理解为向需要给药的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。这样的术语用于药物组合物时，是指包括含活性成分和形成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接组合、复合或聚合任两种或两种以上成分而获得的任何产品，或者离解一种或多种成分获得的任何产品，或者一种或多种成分进行其它类型的反应或相互作用获得的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括将本发明化合物和药学上可接受的载体混合形成的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。
本发明化合物作为T-型钙通道拮抗剂的效用无需过度实验就可以通过本领域熟知的方法容易地测定，所述方法包括“FLIPR Ca2+流量测定”和“T-型钙(Ca2+)拮抗剂电压钳测定”[由Xia等描述，Assay and Drug Development Tech.，1(5)，637-645(2003)]。在典型的实验中，表达T-型通道α-1G、H或I(CaV3.1、3.2、3.3)的HEK293细胞的离子通道功能被记录下来，以确定化合物阻断由T-型通道α-1G、H或I(CaV3.1、3.2、3.3)介导的钙电流的活性。在该T-型钙(Ca2+)拮抗剂电压钳测定中，钙电流由人α-1G、H或I(CaV3.1、3.2、3.3)钙通道按如下方式引起。T-型(低电压激活的)钙通道的序列信息全部公开于如US5,618,720、US 5,686,241、US5,710,250、US 5,726,03 5、US 5,792,846、US 5,846,757、US5,851,824、US 5,874,236、US 5,876,958、US 6,013,474、US6,057,114、US 6,096,514、WO 99/28342，以及J.Neuroscience，19(6)：1912-1921(1999)。让表达T-型通道的细胞在包含下列成分的生长培养基中生长：DMEM、10％ Tetsystem核准的FBS(ClontechLaboratories Inc.)、100μg/ml青霉素/链霉素、2mM L-谷氨酰胺、150μg/ml零霉素(Zeocin)、5μg/ml杀稻瘟素(Blasticidin)。将细胞暴露于2mM四环素24小时从而诱导T-通道表达。玻璃移液管在移液管拉制器上被拉伸至管尖直径1-2微米。使移液管充满胞内溶液，沿着其长度插入氯化的银线，随后连接至电压钳放大器的探头(Headstage)。胰蛋白酶化缓冲液为0.05％胰蛋白酶、0.53mMEDTA。细胞外记录溶液组成如下(mM)：130mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、20mM HEPES、30葡萄糖，pH7.4。内溶液组成如下(mM)：125CsCl、10TEA-Cl、10HEPES、8NaCl、0.06CaCl2、0.6EGTA、4ATP-Mg、0.3GTP；135mM CsMeSO3、1MgCl2、10 CsCl、5 EGTA、10HEPES，pH 7.4；或者135mMCsCl、2MgCl2、3MgATP、2Na2ATP、1Na2GTP、5EGTA、10HEPES，pH 7.4。在将移液管尖端插入浴中时，记录串联电阻(可接受范围是1-4兆欧姆)。移液管和浴溶液之间的接合电位在放大器上被设定为零。细胞随后封接形成膜片(patched)，膜片破裂，在补偿串联电阻(>＝80％)之后，施加电压方案，同时记录整个细胞Ca2+电流响应。电压方案：(1)-0mV保持电位每20秒脉冲至-20mV保持70毫秒(msec)持续时间；药物在抑制以通道为媒介的电流中的有效性通过测量电压从-80mV变化至-20mV所引起的峰电流幅度下降而直接测定；(2)-100mV保持电位每15秒脉冲至-20mV保持70毫秒(msec)持续时间；药物在抑制以通道为媒介的电流中的有效性通过测量电位从-100mV变化至-20mV所引起的峰电流幅度的下降而直接测定。在两种保持电位下的阻断差异用于确定药物在细胞的静态电位水平所引起的不同灭活水平下的作用。在得到对照基线钙电流之后，洗涤包含递增浓度的试验化合物的细胞外溶液。一旦达到在给定化合物浓度下的稳定态抑制，施加较高浓度的化合物。将去极化变至-20mV期间峰值内向对照Ca2+电流的抑制百分数作为化合物浓度的函数绘制曲线。
可用于本发明的化合物的固有T-型钙通道拮抗剂活性通过这些测定而确定。尤其是，以下实施例的化合物在前述测定中具有拮抗T-型钙通道的活性，其IC50一般低于约10μM。本发明的一些化合物在前述测定中具有拮抗T-型钙通道的活性，其IC50低于约1μM。这种结果表明了这些化合物用作T-型钙通道活性拮抗剂的固有活性。
关于本领域公开的其它化合物，本发明化合物表现出了预料不到的性质，例如关于作用和/或代谢的持续时间，如增加的代谢稳定性、提高的口服生物药效率或吸收性、和/或降低的药-药相互作用。
已表明T-型钙通道涉及多种生物功能。这提示这些受体在人或其它物种的各种疾病过程中的重要作用。本发明化合物具有下列效用：治疗、预防、改善、控制或降低罹患各种与钙通道有关的神经学上的和精神病学上的病症的危险，包括一种或多种以下病症或疾病：运动障碍，包括运动不能和运动不能-强直综合征(包括帕金森病、药物引起的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、多发性系统萎缩症、皮质基底核退化症、帕金森神经功能障碍-ALS痴呆综合征和基底神经节钙化)；慢性疲劳综合征、疲劳(包括帕金森疲劳、多发性硬化疲劳、睡眠障碍或昼夜节律紊乱所引起的疲劳)；药物引起的帕金森综合征(如神经抑制药引起的帕金森病、神经抑制药恶性症候群、神经抑制药引起的急性肌张力不全、神经抑制药引起的急性静坐不能、神经抑制药引起的迟发性运动障碍和药物引起的姿势性震颤)；图雷特综合征(Gilles de la Tourette’ssyndrome)；癫痫发作、癫痫症；和运动障碍[包括震颤(如静止震颤、原发性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆舞蹈病(Sydenham’s chorea)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞症、症状性舞蹈病、药物引起的舞蹈病和偏身颤搐症)；肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局限性肌阵挛)；痉挛(包括单纯型痉挛、复杂型痉挛和症状性痉挛)；腿多动综合征和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍，例如特发性肌张力障碍、药物引起的肌张力障碍、症状性肌张力障碍，以及阵发性肌张力障碍、局限性肌张力障碍如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性语言障碍、痉挛性斜颈、轴向张力障碍、书写痉挛张力障碍和偏瘫张力障碍)；心脏病、异常心脏节律和心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风；性和生殖功能障碍，如生殖能力降低、不育症；大脑中出现异常波动性活动的疾病和病症，包括抑郁症、偏头痛、神经病性疼痛、帕金森病、精神病和精神分裂症，以及存在异常偶联活动(特别是通过丘脑)的疾病或病症；增强认知功能；提高记忆力；提高记忆保持；提高训练性能；增强免疫应答；提高免疫功能；潮热；盗汗；延长生命期限；精神分裂症；通过神经系统施加的兴奋/松弛节律如心脏节律而控制的、与肌肉有关的障碍以及心血管系统的其它障碍；与细胞增生相关的病症如血管舒张或血管收缩以及血压相关的病症；癌症；心律不齐；高血压；充血性心力衰竭；生殖/泌尿系统的病症；性功能和生育力障碍；适当的肾功能；对麻醉药过敏；睡眠障碍、睡眠紊乱，包括提高睡眠质量、改善睡眠质量、提高睡眠效率、增加睡眠养护；增加由患者睡眠的时间除以患者尝试入睡的时间而计算出的值；提高睡眠起动；降低睡眠潜伏期或入睡的时间(开始入睡所需要的时间)；降低入睡难度；增加睡眠连续性；降低睡眠过程中的惊醒次数；降低睡眠过程中的间断觉醒；降低夜间觉醒；降低在起始入睡后觉醒占用的时间；增加睡眠总量；降低睡眠打断；改变REM睡眠周期的定时、频率或持续时间；改变慢波(即3或4段)睡眠周期的定时、频率或持续时间；增加2段睡眠的量和百分数；促进慢波睡眠；增加睡眠过程中的EEG-δ活动；增加睡眠周期早期的Δ睡眠量、增加睡眠周期晚期的REM睡眠；降低夜间觉醒，尤其清早觉醒；提高白天警觉；减少白天睡意；治疗或减少白天过量睡眠；增加睡眠亮度的满意度；增加睡眠养护；特发性失眠；睡眠问题；失眠、睡眠过度、特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、内因性睡眠过度、嗜眠发作、中断睡眠、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、不眠症、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差症、轮班工人的睡眠紊乱、睡眠异常、夜惊，与抑郁、感情/心境障碍、阿尔茨海默病或认知损害有关的失眠、以及睡行症和遗尿，和伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏夕阳综合征；与生理节奏有关的病症以及与穿越时区和与轮换性换班工作时间表有关的精神和身体障碍，由于药物副作用造成的REM睡眠降低的病症；纤维肌痛；表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛或与睡眠过程中呼吸紊乱有关的睡眠呼吸暂停的各种综合征；由睡眠质量下降引起的病症；心境障碍，如抑郁症或更显著的抑郁性障碍，例如单纯短暂性或复发性重度抑郁障碍和精神抑郁障碍，或双相性障碍，例如I型双相性障碍、II型双相性障碍和循环性精神病障碍，由于一般医学病症引起的心境障碍，和物质诱发的心境障碍；焦虑障碍包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫性神经症、恐慌发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特殊恐惧症、物质诱发的焦虑症以及一般疾病引起的焦虑症；急性神经学上的和精神病学上的障碍例如心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏搏动停止、低血糖性神经元损伤；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化；多发性硬化；眼损害；视网膜病；认知障碍；特发性的和药物引起的帕金森病；肌肉痉挛以及与肌肉痉挛有关的障碍，包括震颤、癫痫、惊厥；认知障碍包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、创伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病(Pick’s disease)、克-雅病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产期缺氧、一般的其它疾病或物质滥用有关)；谵妄、失忆症或年龄相关的认知减退；精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏执型、无组织型、紧张型或混合型)、类精神分裂症、分裂情感障碍、妄想症、暂时性精神病、共享型精神病、由于一般疾病引起的精神病和物质诱发的精神病；物质有关的障碍和成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持续性痴呆、持续性失忆症、精神病或焦虑症；耐受性，对包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、类阿片、苯环利定、镇静药、安眠药或抗焦虑药等物质的依赖或戒除)；注意力缺陷/多动症(ADHD)；品行障碍；偏头痛(包括偏头痛性头痛)；小便失禁；膀胱过度活动症(OAB)；欲望性尿失禁(UUI)；下尿路症候群(LUTS)；物质耐受、物质戒除(包括物质如鸦片制剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂类药、可卡因、镇静药、安眠药等)；精神病；精神分裂症；焦虑症(包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫性神经症)；心境障碍(包括抑郁、躁狂、双相型障碍)；三叉神经痛；听力下降；耳鸣；神经元损害包括眼损害；视网膜病；眼黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、顽固性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神经病、慢性神经病性疼痛、创伤后疼痛、骨关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、手术周围疼痛(普通外科、妇科)、慢性疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛、三叉神经痛、偏头痛和偏头痛性头痛。
因此，本发明实施方案针对有需要的哺乳动物患者提供多种方法：治疗、控制、改善或降低罹患癫痫(包括失神癫痫)的危险；治疗或控制帕金森病；治疗原发性震颤；治疗或控制疼痛，包括神经病性疼痛；提高睡眠质量；增加睡眠养护；增加REM睡眠；增加慢波睡眠；降低睡眠模式打破；治疗失眠；提高认知力；增加记忆保持；治疗或控制抑郁症；治疗或控制精神病；或治疗、控制、改善或降低罹患精神分裂症的危险，这些方法包括将治疗有效量的本发明化合物给予所述患者。本发明化合物还可用于预防、治疗、控制、改善或降低罹患本文所述疾病、障碍和病症的危险的方法中。
本发明组合物活性成分的剂量可以变化，但是，活性成分的量必须使得得到合适的剂型。活性成分可以提供最佳药物效力的剂量给予需要这种治疗的患者(动物和人)。所选剂量取决于所需要的治疗作用、给药途径和治疗的持续时间。剂量因人而异，取决于疾病的性质和严重性、患者的体重、患者随后所采用的特殊饮食、共用药物以及本领域技术人员所认定的其它因素。通常，以每日0.0001-10mg/kg体重的剂量水平给予患者(如人和老年人)，以实现T-型钙通道的有效拮抗作用。剂量范围一般是约0.5mg-1.0g/患者/天，可以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，剂量范围是约0.5mg-500mg/患者/天；在又一个实施方案中约0.5mg-200mg/患者/天；在又一个实施方案中约1mg-100mg/患者/天；在又一个实施方案中约5mg-50mg/患者/天；在再又一个实施方案中约1mg-30mg/患者/天。本发明的药物组合物可以固体制剂提供如约0.5mg-500mg活性成分，或约1mg-250mg活性成分。药物组合物以固体制剂提供约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分。对于口服给药，组合物可以片剂形式提供1.0-1000mg活性成分，例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和1000mg活性成分的剂量对所治疗的患者进行对症调节。该类化合物可以根据1-4次/天的方案给药，例如1次/天或2次/天。
本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、改善或降低罹患疾病或病症的危险，本发明化合物或其它药物对所述疾病或病症具有效用，其中药物联用比单独的一种药物更安全或更有效。这样的其它药物可以通常使用的途径和量与本发明化合物同时或序贯地给予。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，预期单位剂型的药物组合物包含这类其它药物和本发明化合物。但是，联合疗法还可以包括本发明化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给予的疗法。当与一种或多种其它活性成分联合用药时，预期本发明化合物和其它活性成分可以低于单独使用时的剂量给予。因此，本发明药物组合物除包含本发明化合物外还包含一种或多种其它活性成分的那些化合物。上述联合用药不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联用，而且包括与两种或更多种其它活性化合物的联用。
同样地，本发明化合物可以与其它药物联用，所述其它药物用于预防、治疗、控制、改善或降低罹患可用本发明化合物的疾病或病症的危险。这些其它药物可以通常使用的途径和量与本发明化合物同时或序贯地给予。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，预期药物组合物除包含本发明化合物外还包含这类其它药物。因此，本发明药物组合物除包含本发明化合物外还包含一种或多种其它活性成分。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与其它药物联用时，本发明化合物与其它药物的重量比一般是约1000:1至约1:1000，包括约200:1至约1:200。本发明化合物和其它活性成分的联用一般也在前述范围内，但在不同情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。在这些联合用药中，本发明化合物与其它活性药物可分别给予或同时给予。另外，给予一种成分可以在给予其它药物之前、同时或之后。
本发明化合物可以与例如下列抗癫痫药物联用：卡马西平、氯硝西泮、双丙戊酸、乙琥胺、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉莫三嗪、左旋乙拉西坦、劳拉西泮、咪达唑仑、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸或唑尼沙胺。在又一实施方案中，本发明主题化合物可以与下列药物联用：醋奋乃静、阿仑替莫、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或丙戊酸。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与下列药物联用：左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐)和盐酸苯海索、COMT抑制剂例如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应当理解的是，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与下列化合物联用：吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂、苯丁酮、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类神经抑制药。合适的吩噻嗪的实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。合适的噻吨的实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂的实例是氯氮平。苯丁酮的实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的实例是匹莫齐特。吲哚酮的实例是吗茚酮。其它神经抑制药包括洛沙平、舒必利和利培酮。应当理解的是，当与本发明化合物合用时，神经抑制药可以是药学上可接受的盐的形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟吩嗪、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与下列药物联用：鸦片制剂激动剂、脂加氧酶抑制剂例如5-脂加氧酶抑制剂、环加氧酶抑制剂例如环加氧酶-2抑制剂、白介素抑制剂例如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂、非甾族抗炎药或细胞因子抑制性抗炎药，例如化合物如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因(codiene)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾族止痛药、舒芬太尼、苏林酸、替尼达普等。类似地，该主题化合物可与下列药物一起给予：解热镇痛药；增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药，例如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素(ephinephrine)、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋脱氧麻黄碱；止咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右甲吗喃(dextramethorphan)；利尿药；以及镇静或非镇静抗组胺药。在又一个实施方案中，本发明主题化合物可以与L-型钙通道拮抗剂如氨氯地平联用。在又一个实施方案中，本发明化合物可以与下列药物联用：NK-1受体拮抗剂、β-3激动剂、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺或度他雄胺)、M3毒蕈碱受体拮抗剂(例如达非那新、非索罗定(fesoterodine)、奥昔布宁、索利那新(solifenacin)、托特罗定或曲司铵(trosipium))或度洛西汀。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与本领域已知用于提高睡眠质量、预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的化合物联合用药，所述化合物包括例如镇静药、安眠药、焦虑解除剂、抗精神病药、抗焦虑药、抗组胺药、苯并二氮杂类药、巴比妥类药、环吡咯酮类药(cyclopyrrolones)、GABA激动剂、5HT-2拮抗剂(包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂)、组胺拮抗剂包括组胺H3拮抗剂、组胺H3反向激动剂、咪唑并吡啶类药、弱安定药、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药、其它阿立新拮抗剂、阿立新激动剂、激动素类激动剂(prokineticin agonist)和拮抗剂、吡唑并嘧啶类药、其它T-型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶类等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫非尼、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁比妥、布他比妥、卡莫瑞林(capromorelin)、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、利眠宁、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮(cloperidone)、氯氮、氯乙双酯、氯氮平、conazepam、环丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、依利色林、艾司唑仑、艾司佐匹克隆、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、伊布莫仑、丙咪嗪、英地普隆(indiplon)、锂盐、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、甲乙哌酮、咪达氟、咪达唑仑、莫达非尼、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美替胺、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达嗪、噻加宾、曲卡唑酯、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、三甲丙米嗪、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡旦及其盐，以及它们的组合等，或者本发明化合物可以与物理方法例如光线疗法或电刺激联用。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与抗抑郁药或抗焦虑药联用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型的抗抑郁药、苯并二氮杂类药、5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体药物包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和三甲丙米嗪；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；阿瑞吡坦；安非他酮、锂盐、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、氯氮、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明化合物可以与下列药物联用：抗阿尔茨海默病药物；β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；生长激素促分泌素；重组生长激素；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID(包括布洛芬)；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐和他克林；生长激素促分泌素如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡莫瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDEIV抑制剂；GABAA反向激动剂；或神经元烟碱激动剂。
本发明化合物可通过以下途径给予：口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)，通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部途径给药，并且可单独或与适用于每种给药途径的包括常规无毒性的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂一起被配制成的合适剂量单位制剂。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等以外，本发明化合物还有效地用于人。
对于给予本发明化合物的药物组合物可以单位剂型方便地出现，并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使活性成分与一种或多种附加成分构成的载体相结合的步骤。一般来说，药物组合物制备均匀紧密从而使活性成分与液体载体或微细固体载体或这两者相结合，必要时，然后将所得产物成型为所需制剂。包括足够量的活性目标化合物的药物组合物针对疾病的过程或状况产生所需要的作用。本文所用的术语“组合物”是指含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
设计用于口服使用的药物组合物可根据制备药物组合物领域的已知的任何方法制备，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的助剂以提供药学上美观适口的制剂。片剂包含混合在一起的活性成分和无毒性的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂适用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。口服使用的组合物也可制备为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者制备为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。含水混悬剂包含与适用于制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性原料。油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在合适的油中而配制。也可采用水包油乳液。将适于制备含水混悬剂的可分散粉末和颗粒加入水使得活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂相混合制备混悬剂。本发明化合物的药物组合物可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。本发明化合物也可以栓剂形式用于直肠给药。对于局部使用，可使用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。本发明化合物还可配制成用于吸入给药。本发明化合物也可通过本领域已知的方法以透皮贴剂给予。
下列流程和实施例举例说明了用于制备本发明化合物的若干方法。起始原料根据本领域已知的方法制备或者如本文所述制备。本文使用了下列缩写：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；Bn：苄基；BuLi：丁基锂；Piv：新戊酰基；Ac：乙酰基；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲亚砜；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺；Boc：叔丁氧基羰基；Et3N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DME：二甲氧基乙烷；DEA：二乙胺；DAST：三氟化二乙基氨基硫；EtMgBr：乙基溴化镁；BSA：牛血清白蛋白；TFA：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl2：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液相色谱法。本发明化合物可以多种方式制备。
在某些情况下，最终产物可进一步修饰，例如进行取代。这些操作可包括但不限于还原、氧化、有机金属的交叉偶联、烷基化、酰化和水解反应，它们都是本领域技术人员熟知的。在某些情况下前述反应流程的进行顺序可以改变，以促进反应或者避免不需要的反应产物。提供下列实施例便于更全面地理解本发明。这些实施例仅举例说明本发明，不得解释为以任何方式限制本发明。
流程1
Figure G2007800214437D00371
本发明化合物可如流程1概述制备。将适当取代的2-甲酰基吡啶1与叔丁烷亚磺酰胺缩合，加入有机金属试剂引入R4取代基。除去助剂，得到胺4，胺4与不同的羧酸衍生物5偶合，得到式6化合物。式6化合物可通过本领域已知的一般方法对取代基进行处理而进一步修饰，这些方法包括(但不限于)交叉偶联、氧化、还原、脱烷基化、烷基化、酰基化等。
流程2
Figure G2007800214437D00381
式5的中间体羧酸衍生物可如流程2所示制备。适当取代的卤化物、胺和硼酸与适当取代的酯7进行热或金属(例如钯或铜)介导的偶联反应，得到式8的酯类，其被水解后得到所需要的酸5。
实施例1
Figure G2007800214437D00382
N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酰胺
2-(乙酰氧基甲基)-5-溴吡啶：于0℃，向2-甲基-5-溴吡啶(40g，0.23mol)的二氯甲烷(500ml)溶液中分批加入m-CPBA(64g，0.25mol)。于室温搅拌16小时后，混合物用饱和NaHCO3水溶液、NaHSO3水溶液和盐水连续洗涤。有机层经MgSO4干燥后浓缩，得到35g(79.2％)2-乙酰氧基甲基-5-溴吡啶(黄色固体)。将35g(0.19mol)2-乙酰氧基甲基-5-溴吡啶和Ac2O(160ml)的混合物加热至回流1小时。向该混合物中小心加入150mL EtOH(直到过量的Ac2O被转化为EtOAc和AcOH)。浓缩后，残余物用KHCO3水溶液中和并且用CH2Cl2萃取。萃取物经MgSO4干燥后通过硅胶色谱法纯化，得到2-(乙酰氧基甲基)-5-溴吡啶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(q，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.25(q，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.16(s，3H)m/z：231.15(M+1)。
2-羟基甲基-5-溴吡啶：将40g(170mmol)2-(乙酰氧基甲基)-5-溴吡啶的浓HCl(200ml)溶液加热至回流1小时。真空浓缩溶液，残余物用KHCO3水溶液中和并且用CH2Cl2萃取。浓缩萃取物，得到2-羟基甲基-5-溴吡啶。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.42(q，J1＝8.4Hz，J2＝0.6Hz，1H)，5.49(t，J＝5.4Hz，1H)，4.50(d，J＝4.8Hz，2H)m/z：189.12(M+1)。
(R)-N-[(1E)-(5-溴吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：向2-羟基甲基-5-溴吡啶(20g，0.106mol)的CHCl3(450ml)的0℃溶液中加入活性MnO2(50g，0.57mol)，然后回流反应混合物2小时。过滤反应混合物后滤饼经沸腾的CHCl3洗涤3次。滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥后过滤。向滤液中加入13.3g(0.11mol)(R)叔丁烷亚磺酰胺和35g(0.22mol)CuSO4，于室温搅拌所得的混合物16小时，然后过滤，真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到(R)-N-[(1E)-(5-溴吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺m/z：290.29(M+1)。
(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺：向(R)-N-[(1E)-(5-溴吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g，55.4mmol)的THF(300ml)的-78℃溶液中加入甲基溴化镁的THF溶液(3M，65ml，0.19mol)。于-78℃搅拌45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物，用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到16g油状物。将这种油状物加入HCl的MeOH溶液(200ml)中，于室温搅拌混合物30分钟。真空浓缩所得的混合物。向这种残余物中加入新制备的乙醇，再次浓缩混合物。用EtOH和乙醚结晶，得到1(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(s，3H)，8.14(q，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(m，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)m/z：201.89(M+1)。
[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸：向0.50g(1.91mmol)2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基乙酸与1.90mlCH3CN和1.90ml水的溶液中加入0.48g(2.29mmol)4-碘-5-甲基-异噁唑、0.08g(0.12mmol)TXPTS、0.01g(0.05mmol)乙酸钯(II)、0.54mL(3.82mmol)二异丙胺。于120℃微波处理20分钟后，冷却反应混合物，用1N HCl酸化至pH＝1，用CH2Cl2萃取、用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩，得到0.57g的([4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸，其直接使用，不需进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.50-7.47(m，2H)；7.39-7.33(m，3H)；7.32-7.26(m，1H)；3.70(s，2H)。电喷雾质谱M+H＝218.1。
N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙 酰胺：向0.20g(0.921mmol)[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸的2.00ml DMF溶液中加入0.22g(.92mmol)(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺盐酸盐、0.16g(1.20mmol)HOAT、0.23g(1.20mmol)EDC和0.48mL(2.76mmol)DIEA。于室温1.5小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤3次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度38-85％EtOAc：己烷)，得到N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.53(d，1H，J＝2.11Hz)；8.35(s，1H)；7.76(dd，1H，J＝2.38Hz，8.33Hz)；7.35(s，4H)；7.13(d，1H，J＝8.24Hz)；6.73(br d，1H J＝6.32Hz)；5.11(m，1H)；3.61(s，2H)；2.58(s，3H)；1.42(d，3H，J＝6.87)。电喷雾质谱M+H＝402.0。
实施例2
Figure G2007800214437D00411
2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基-N-[(1R)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)乙基]乙 酰胺
向0.18g(0.46mmol)N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酰胺与0.50ml CH3CN和0.50ml水的溶液中加入0.07g(0.46mmol)2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、0.02g(0.03mmol)TXPTS、0.003g(0.01mmol)乙酸钯(II)和0.13mL(0.92mmol)二异丙胺。于120℃微波处理20分钟后，冷却反应混合物，用CH2Cl2萃取后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度40-85％EtOAc：己烷)，得到2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺。电喷雾质谱M+H＝348.1。
实施例3
Figure G2007800214437D00412
N-[(1R)-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酰 胺
向0.11g(0.32mmol)2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-乙烯基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺的1.30ml EtOAc溶液中加入0.010g的10％披钯碳。反应烧瓶配备氢气球。于室温24小时后，反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤3次后真空浓缩。用自动快速色谱法纯化(40g硅胶柱20-100％EtAOc/己烷，在15分钟内)，得到N-[(1R)-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙基]-2-[4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.35(s，1H)；8.31(d，1H，J＝1.56hz)；7.47(dd，1H，J＝2.19Hz，7.96Hz)；7.36(d，4H，J＝2.29Hz)；7.13(d，1H，J＝7.88Hz)；6.97(br d，1H J＝7.88Hz)；5.10(m，1H)；3.62(s，2H)；2.63(q，2H，J＝7.60Hz，15.11Hz)；2.57(s，3H)；1.43(d，3H，J＝6.69)；1.24(t，3H，J＝7.60)。HRMS(ES)理论值：C21H23N3O2：350.1864，实测值：350.1856。
实施例4
Figure G2007800214437D00421
N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
向4-异丙基苯基乙酸(0.356g，2.000mmol)、(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(0.475g，2.000mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.383g，2.000mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.272g，2.000mmol)的15.0ml CH2Cl2悬浮液中缓慢加入三乙胺(0.836ml，6.000mmol)。所得的溶液于室温搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。用正相色谱法纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.503(d，J＝2.20Hz，1H)；7.740(dd，J＝2.20Hz，J＝8.30Hz，1H)；7.207(d，J＝8.30Hz，2H)；7.182(d，J＝8.30Hz，2H)；7.102(d，J＝8.30Hz，1H)；6.591(br d，J＝7.08Hz，1H)；5.094(dq，J＝7.08Hz，1H)；3.571(d，J＝15.87Hz，1H)；3.536(d，J＝16.11Hz，1H)；2.907(七重峰，J＝6.83Hz，1H)；1.391(d，J＝6.59Hz，3H)；1.254(d，J＝6.83Hz，6H)；MS(电喷雾)：m/z 361.0(M+H)。
实施例5
Figure G2007800214437D00431
2-(4-异丙基苯基)-N-((1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}乙基) 乙酰胺
向10.0ml微波反应管中加入N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(0.100g，0.277mmol)、三氟乙胺(0.025ml，0.332mmol)、NaOtBu(0.042g，0.441mmol)、(+/-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.018g，0.029mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.013g，0.015mmol)和2.5ml无水甲苯。将N2通入混合物同时搅拌5分钟，然后将其在微波反应容器中于120℃加热15分钟，冷却至室温，过滤后浓缩。残余物用反相HPLC纯化，得到2-(4-异丙基苯基)-N-((1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}乙基)乙酰胺(白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.291(d，J＝6.84Hz，1H)；8.174(s，1H)；7.516(d，J＝8.79Hz，1H)；7.357(d，J＝8.79Hz，1H)；7.167(d，J＝8.30Hz，2H)；7.141(d，J＝8.30Hz，2H)；5.823(br s，1H)；5.106(dq，J＝7.32Hz，1H)；3.692(br d，J＝7.57Hz，2H)；3.543(d，J＝14.90Hz，1H)；3.501(d，J＝15.14Hz，1H)；2.852(七重峰，J＝6.83Hz，1H)；1.563(d，J＝7.08Hz，3H)；1.199(d，J＝7.08Hz，6H)；MS(电喷雾)：m/z 380.1(M+H)。
实施例6
N-[(1R)-1-(3，3′-联吡啶-6-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
向N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(40mg，0.11mmol)、四(三苯基)膦)合钯(0)(1.3mg，0.01mmol)、碳酸钠(22mg，0.20mmol)的DME/水(4:1，3.0ml)混合物中加入3-吡啶基硼酸(19mg，0.16mmol)。在Smith Personal微波系统中于100℃加热反应物10分钟，然后用盐水洗涤。有机层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到红色油状固体。经反相制备型HPLC色谱法纯化，得到N-[(1R)-1-(3，3′-联吡啶-6-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺的单-三氟乙酸盐(油状物)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.18(s，1H)；8.95(s，1H)；8.84(d，J＝4.80Hz，1H)；8.78(dd，J＝1.20Hz和6.40Hz，1H)；8.29(dd，J＝2.40和8.40Hz，1H)；8.06(dd，J＝5.20和8.20Hz，1H)；7.61(d，J＝8.40Hz，1H)；7.19(m，4H)；5.10(q，J＝6.80Hz，1H)；3.55(s，2H)；2.86(m，1H)；1.55(d，J＝7.20Hz，3H)；1.21(d，J＝6.80Hz，6H)；HRMS(ES)理论值：C23，H25，N3O：360.2071，实测值：360.2070。
实施例7
Figure G2007800214437D00442
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺
5-甲氧基-2-甲基吡啶：向氢氧化钾(113g，2mol)的DMSO(800ml)悬浮液中加入53.9g(0.49mol)5-羟基-2-甲基吡啶，搅拌混合物1小时。向其中加入CH3I(34ml，0.55mol)，搅拌反应混合物1小时，然后倒入水(2400ml)中，并且用乙醚萃取(1000ml×5)。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩，得到5-甲氧基-2-甲基吡啶(黄色油状物)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ 8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.65(s，3H)。
(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇：向10g(72mmol)5-甲氧基-2-甲基吡啶的CHCl3(50ml)的0℃溶液中缓慢加入20g(93.9mmol)mCPBA，于室温搅拌混合物16小时。混合物用过量的饱和NaHSO3溶液中和。水层用CHCl3萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥后蒸发，得到7g5-甲氧基-2-甲基-1-氧代吡啶(黄色固体)。将这种产物在30分钟内缓慢加入热(1000℃)乙酸酐(25mL，26mmol)中，再加热混合物30分钟，加入乙醇直到过量的乙酸酸酐被消耗。冷却混合物后浓缩，用KHCO3水溶液中和。水层用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到7.5乙酸(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酯(黑色油状物)。向这种油状物中加入25mL浓HCl，加热混合物至回流1小时，然后真空浓缩。将残余物用KHCO3水溶液处理并且用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥CH2Cl2萃取物，过滤后真空浓缩，得到(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(油状物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.65(m，2H)，6.45(m，1H)，4.75(s，2H)，3.25(s，3H)。
5-甲氧基吡啶-2-甲醛：向5.7g(41mmol)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的100mL CHCl3溶液中加入15g MnO2，加热混合物至回流持续2小时，过滤后用沸腾的CHCl3洗涤。滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到5-甲氧基吡啶-2-甲醛(白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.99(s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.3(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.95(s，2H)。
(R)-N-[(1E)-(5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺：向(R)叔丁烷亚磺酰胺(292mg，2.4mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入无水CuSO4(770mg，4.8mmol)和5-甲氧基吡啶-2-甲醛(330mg，2.4mmol)。于室温搅拌混合物16小时。过滤反应混合物，用CH2Cl2充分洗涤CuSO4饼后真空浓缩。用快速色谱法纯化，得到(R)-N-[(1E)-(5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(69.9％，白色固体)。(300MHz，CDCl3)δ 8.64(s，1H)，8.42(d，J＝3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.27(s，9H)。
(R)[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：于-78℃，向(R)-N-[(1E)-(5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，5mmol)的THF(100ml)溶液中加入3M MeMgCl的THF(7.5ml)溶液。45分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(100ml)猝灭反应物，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到(R)[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。(400MHz，CDCl3)δ 8.22(d，J＝2.4Hz.1H)，7.22～7.17(m.2H)，4.55(m.1H)，3.83(s.3H)，1.46(d，J＝6.0Hz.3H)，1.26(s，9H)。
(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺：向HCl的MeOH溶液(10ml)中加入1g(3.7mmol)(R)[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，于室温搅拌混合物30分钟。滴加乙醚，过滤所得的沉淀，用EtOH和乙醚重结晶，得到(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(白色固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(bs，2H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49～7.54(m，2H)，4.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺：在室温下，向4-联苯基乙酸(2.00g，9.42mmol)、(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(1.96g，10.36mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.70g，12.49mmol)和二异丙基乙胺(5.20ml，31.46mmol)的DMF(55ml)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.40g，12.52mmol)。搅拌反应物18小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。用正相色谱法纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(黄色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.16(s，1H)；7.58(m，4H)；7.44(m，2H)；7.34(m，3H)；7.14(m，2H)；6.78(d，J＝6.80Hz，1H)；5.10(m，1H)；3.83(s，3H)；3.63(s，2H)；1.41(d，J＝6.80Hz，3H)。MS(电喷雾)：m/z347.1(M+H)。
实施例8
Figure G2007800214437D00471
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺
向2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(200mg，0.58mmol)的DMSO(4.0ml)混合物中加入氰化钠(141mg，2.89mmol)，加热至180℃持续1小时。另外加入氰化钠(207mg，4.22mmol)。将混合物再加热1小时直到LC/MS监测所需产物无明显增加。冷却反应物至室温后，小心加入1.0N HCl溶液中和反应物至中性pH。有机层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到油状物。用正相色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(油状物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.55(brs，1H)；8.07(m，1H)；7.50(m，4H)；7.41(m，2H)；7.28(m，3H)；7.00(m，2H)；6.82(d，J＝7.20Hz，1H)；5.03(m，1H)；3.57(s，2H)；1.37(d，J＝6.40Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z333.1(M+H)。
实施例9
Figure G2007800214437D00481
2-(1，1′-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-丙氧基吡啶-2-基)乙基]乙醚胺
向2-(1，1-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(30mg，0.09mmol)(实施例8)、1-溴丙烷(0.02ml，0.22mmol)的DMF(1.2ml)混合物中加入碳酸钾(37mg，0.27mmol)。于40℃搅拌反应物18小时，然后用棉塞过滤以除去任何沉淀物，用DMSO(2ml)洗涤。收集的滤液使用反相制备型HPLC色谱法纯化，得到2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-丙氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺的单-三氟乙酸盐(油状物)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.34(s，1H)；7.97(dd，J＝2.80和9.20Hz，1H)；7.74(d，J＝8.80Hz，1H)；7.56(m，4H)；7.40(m，2H)；7.33(m，3H)；5.07(m，1H)；4.11(t，J＝6.40Hz，2H)；3.61(s，2H)；1.84(m，2H)；1.57(d，J＝7.20Hz，3H)；1.05(t，J＝7.60Hz，3H)。HRMS(ES)理论值：C24H26N2O2：375.2067，实测值：375.2078。
实施例10
Figure G2007800214437D00482
2-(1，1′-联苯-4-基)-N-{(1R)-1-[5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰 胺
向2-(1，1′-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(40mg，0.12mmol)和2-氟吡啶(31μL，0.36mmol)的DMF(3.0ml)混合物中加入碳酸铯(137mg，0.42mmol)。加热反应物至130℃持续30分钟。另外加入适量的2-氟吡啶(31μL，0.36mmol)，于130℃加热混合物1小时。冷却反应物，用盐水洗涤并且用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到油状物。用反相制备型HPLC色谱法纯化，得到2-(1，1’-联苯-4-基)-N-{(1R)-1-[5-(吡啶-2-基氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺的单-三氟乙酸盐(黄色油状物)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.61(s，1H；8.11(dd，J＝1.60和4.80Hz，1H)；8.01(dd，J＝2.80和8.80Hz，1H)；7.89(m，1H)；7.71(d，J＝8.80Hz，1H)；7.56(m，4H)；7.38(m，5H)；7.18(m，1H)；7.12(d，J＝8.40Hz，1H)；5.12(m，1H)，3.63(s，2H)，1.58(d，J＝7.20Hz，3H)。HRMS(ES)理论值：C26H23N3O2：410.1863，实测值：410.1873。
实施例11
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺
向4-异丙基苯基乙酸(2.5g，14.0mmol)、(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(3.2g，16.8mmol)、EDC(3.24g，16.9mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.3g，16.8mmol)的DMF(60mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(5.2mL，29.6mmol)。于室温搅拌反应混合物2.5小时后浓缩至20mL，用CH2Cl2(100mL)稀释。该溶液用水(100mL)洗涤后用CH2Cl2(2 x 75mL)萃取水层。合并的有机层用水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥后浓缩，用正相色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(浅黄色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)
Figure G2007800214437D0049164832QIETU
8.14(d，J＝2.56Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.13(m，2H)，6.69(d，J＝6.78Hz，1H)，5.08(五重峰，J＝6.96Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.55(s，2H)，2.90(七重峰，J＝6.96Hz，1H)，1.39(d，J＝6.77Hz，3H)，1.25(d，J＝6.96Hz，6H)；MS(电喷雾)：m/z 313.4(M+H)。
实施例12
Figure G2007800214437D00501
N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(3.8g，12.2mmol)(实施例11)溶于DMSO(20mL)后移入密封管。向该溶液中加入NaCN(3.6g，73.0mmol)，于175℃搅拌混合物16小时。冷却混合物至室温，用CHCl2(200mL)和水(100mL)稀释。加入2N HCl将水层pH调节至中性，使各层分离。有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，浓缩后，用正相色谱法纯化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺(黄褐色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(t，J＝1.65Hz，1H)，7.17(m，4H)，7.02(m，2H)，6.67(d，J＝7.50Hz，1H)，5.03(五重峰，J＝6.96Hz，1H)，3.53(d，J＝2.20Hz，2H)，2.88(七重峰，J＝6.69Hz，1H)，1.38(d，J＝6.77Hz，3H)，1.23(d，J＝6.95，6H)；MS(电喷雾)：m/z299.3(M+H)。
实施例13
Figure G2007800214437D00502
(2S)-2-(2-氟-1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]丙酰 胺
向0.70g(2.87mmol)(S)-(+)-2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸的6.00mlDMF溶液中加入0.60g(3.15mmol)氯化(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙铵、0.51g(3.73mmol)HOAT、0.71g(3.73mmol)EDC和1.50mL(8.60mmol)DIEA。于室温2.00小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤3次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度30-65％EtOAc：己烷)，得到(2S)-2-(2-氟-1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]丙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.19(m，1H)；7.56-7.54(m，2H)；7.46-7.34(m，4H)；7.20-7.14(m，4H)；6.78(br d，1H，J＝7.33Hz)；5.09(m，1H)；3.85(s，1H)；3.60(q，1H，J＝7.15Hz，14.29Hz)；1.53(d，3H，J＝7.14)；1.37(d，3H，J＝6.77Hz)。HRMS(ES)理论值：C23H23FN2O2:379.1817，实测值：379.1817。
实施例14
Figure G2007800214437D00511
(R)[(1S)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
将TMSCF3的THF(12ml，24mmol)于-55℃加入到(R)-N-[(1E)-(5-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g，10mmol)和TBAT(10.8g，22mmol)与THF(100ml)的混合物中。于-55℃搅拌反应混合物10分钟后升温至-30℃持续2小时。加入饱和NH4Cl水溶液后用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后用硅胶色谱法纯化，得到(R)[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，5.68(d，J＝6.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.31(s，9H)。
2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺：(R)[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g，2.9mmol)加入到HCl的MeOH(20ml)中，于室温搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。将水和乙醚加入残余物中，然后分离有机层。蒸发剩下的水层，得到0.67g的2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ 9.59(br，2H)，8.37(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(m，1H)，3.86(s，3H)。
2-[4-(3-噻吩基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙 基]乙酰胺：向0.04g(0.18mmol)[4-(3-噻吩基)苯基]乙酸的0.75mLDMF溶液中加入0.06g(0.2mmol)2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐、0.1mL(0.6mmol)三乙胺、0.03g(0.2mmol)HOAt和0.05g(0.2mmol)EDC，于室温搅拌混合物1小时。用制备型反相HPLC纯化(线性梯度5-95％CH3CN/H2O在30分钟内，加入0.05％TFA，C18 SunFire 19x150mm)(没有后处理)，得到2-[4-(3-噻吩基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺。高分辨率质谱理论值：C20H17F3N2O2S 407.1036，实测值。407.1043。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H，J＝2.84Hz)；7.58(d，2H，J＝8.33Hz)；7.46(t，1H，J＝2.10)；7.39(d，2H，J＝2.10Hz)；7.30(m，3H)；7.22(dd，1H，J＝2.93和8.60Hz)；5.73(dq，1H，J＝7.14和7.14Hz)；3.86(s，3H)；3.70(s，2H)。
实施例15
Figure G2007800214437D00521
N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺
向(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酸(美国专利3,641,040)(0.50g，2.4mmol)、(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(0.57g，3.0mmol)和HATU(1.2g，3.1mmol)的DMF(3mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.7mL，9.7mmol)，于室温搅拌混合物16小时。浓缩该溶液，粗制的残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水和水洗涤，经MgSO4干燥，用正相色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺(黄褐色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.16(m，1H)，7.11(m，4H)，6.54(m，3H)，5.09(m，1H)3.83(s，3H)，3.48(d，J＝3.2Hz，2H)，3.28(t，J＝6.4Hz，4H)，2.01(m，4H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z340.4(M+H)。
实施例16
Figure G2007800214437D00531
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙 酰胺
在30分钟内，向2-甲基-5-羟基吡啶(10.5g，96.0mmol)和碳酸铯(36.1g，111mmol)的DMF(100mL)悬浮液中滴加三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(25.7g，111mmol)。反应放出热量，当混合物变成咖啡色时，再搅拌混合物1小时。混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(100mL)洗涤后经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(黑色油状物)，其用于下一步骤，不需进一步纯化；MS(电喷雾)：m/z192.1(M+H)。
向2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(30.0g，157mmol)的氯仿(350mL)溶液中加入mCPBA(50.0g，212mmol，纯度73％)，于室温搅拌混合物。在加入mCPBA期间，反应物由深棕色变成浅红色，放出一些热量，因此于室温将反应瓶浸泡在水浴中。搅拌1.5小时后，反应物用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物(黄色固体)，其直接用于下一步骤，不需进一步纯化；MS(电喷雾)：m/z208.1(M+H)。2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物(32.5g，157mmol)的乙酸酐(100mL)溶液于100℃加热1小时。LC/MS分析表明反应混合物中所有起始原料全被消耗掉。将混合物浓缩至约1/3体积后用甲醇(150mL)稀释。然后将碳酸钾(130g，941mmol)十分缓慢地加入到剧烈搅拌的混合物中(注意：逸出大量气体)。30分钟后LC/MS分析表明仅存在所需要的醇。将水(200mL)加入到混合物中，除去旋转蒸发器上剩余的甲醇。剩余的水溶液用EtOAc(2x200mL)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗制的残余物用硅胶色谱法纯化(5-95％EtOAc/己烷)，得到(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(21g，64％，淡黄色油状物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，4.74(s，2H)，4.41(q，J＝8.0Hz，2H)，3.50(br s，1H)；MS(电喷雾)：m/z208.1(M+H)。向(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(21.0g，101mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入15％的KBr水溶液(20mL)，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(85mL)。双相混合物用冰浴冷却后加入TEMPO(792mg，5.07mmol)。搅拌10分钟后，在30分钟内滴加商用漂白粉(100mL，约6.15％NaOCl，115mmol)。LC/MS分析表明有机层大部分为所需要的醛但剩余一些醇。再滴加15mL漂白粉使完全反应。将混合物倒入分液漏斗，有机层直接分离后装入烧瓶内便于接下来的反应；MS(电喷雾)：m/z206.1(M+H)。向5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲醛(19g，93mmol)的二氯甲烷溶液中依次加入CuSO4(37.1g，233mmol)、(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(11.3g，93mmol)，于室温搅拌混合物14小时。反应混合物通过硅藻土过滤后浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(0-75％ EtOAc/己烷)，得到(R)-2-甲基-N-[(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(19g，66％，薄片状固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.8Hz和8.8Hz，1H)，4.48(q，J＝8.0Hz，2H)，1.28(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 309.2(M+H)。向(R)-2-甲基-N-[(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(12.4g，40.2mmol)的二氯甲烷(200mL)的-78℃冷却溶液中加入甲基溴化镁(1.4M，60mL，84mmol)。以内部反应温度决不超过-75℃的速度加入格氏试剂。加入完成后，搅拌混合物1小时，然后升温至室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取1次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到粗制油状物。1H-NMR表明产物的非对映异构体比率约为16:1，将所得产物进行硅胶色谱法分离(50-100％EtOAc/己烷)，得到(R)-2-甲基-N-[(1R)-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(12g，92％，浅黄色油状物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，4.55-4.59(m，2H)，4.39(q，J＝8.0Hz，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z325.3(M+H)。向(R)-2-甲基-N-[(1R)-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(11.8g，36.4mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，50mL，100mmol)。于室温搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到黄色油状物。然后用乙醚来回摆动洗涤该油状物，得到白色固体，将其过滤后，高真空下干燥，得到(R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙胺的二盐酸盐；MS(电喷雾)：m/z 221.1(M+H)。向(R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙胺二盐酸盐(9.0g，31mmol)、4-异丙基苯基乙酸(6.0g，34mmol)、EDC(7.0g，37mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.0g，37mmol)的DMF(50mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(21.5mL，123mmol)。于室温搅拌2小时后，将混合物缓慢加入到剧烈搅拌的水(500mL)中，得到白色沉淀，将其过滤后干燥。所得的固体用己烷(约3g固体/200mL己烷)重结晶，得到2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(9.7g，83％，白色固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16-7.22(m，6H)，6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，5.07-5.14(m，1H)，4.37(q，J＝8.0Hz，2H)，3.55(s，2H)，2.87-2.93(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(电喷雾)：m/z 381.3(M+H)。
实施例17
Figure G2007800214437D00561
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶- 2-基)乙基]乙酰胺
向[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酸(266mg，1.37mmol)、(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(400mg，1.37mmol)、EDC(315mg，1.64mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(224mg，1.64mmol)的DMF(20mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(741uL，4.25mmol)。于室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩至约5mL，用CH2Cl2(50mL)稀释。该溶液用水(50mL)洗涤，水层用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥后浓缩，用正相色谱法纯化(15-100％EtOAc/己烷)，得到270mg(50％)2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz) 8.20(d，J＝2.75Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.22(m，4H)，6.68(d，J＝7.33Hz，1H)，5.11(五重峰J＝6.96Hz，1H)，4.38(q，J＝8.00Hz，2H)，3.57(s，2H)，1.59(s，6H)，1.40(d，J＝6.77Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z 397.3(M+H)。
实施例18
Figure G2007800214437D00562
2-(4-异丙烯基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基] 乙酰胺
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(400mg，1.01mmol)和对甲苯磺酸一水合物(38.4mg，0.202mmol)与甲苯(4.5mL)的混合物在密封管中于100℃加热6小时。冷却混合物至室温，用CH2Cl2(40mL)稀释后用水(2 x 50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩后用正相色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到316mg(83％)的2-(4-异丙烯基苯基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(白色固体)。1HNMR(CDCl3，400MHz)
Figure G2007800214437D0057165150QIETU
 8.21(d，J＝2.35Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.20(m，4H)，6.64(d，J＝7.32Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.11(m，1H)，5.09(s，1H)，4.37(q，J＝7.94Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.15(s，3H)，1.39(d，J＝6.77Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z 379.5(M+H)。
实施例19
2-{4-[2-氧代-2-(((1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基)氨基)乙 基]苯基}-丙酸
2-(4-溴甲基)苯基丙酸(2.0g，8.2mmol)和氰化钾(1.6g，24.7mmol)与EtOH(10mL)和水(2mL)的悬浮液在密封管中于80℃加热1小时。冷却混合物至室温，用水(10mL)稀释后减压除去EtOH。剩余的含水混合物用EtOAc萃取1次，然后小心地用2N HCl酸化直到pH达到大约3。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到纯度约90％的2-[4-(氰基甲基)苯基]丙酸。这种产物直接用于下一步骤。2-[4-(氰基甲基)苯基]丙酸(1.4g，7.4mmol)与MeOH(8mL)和NaOH水溶液(5N，8mL，40mmol)的混合物在密封管中于85℃加热1.5小时。冷却混合物至室温，减压除去MeOH，剩余的含水混合物用乙醚萃取1次。水层用2N HCl酸化至pH大约2，产生沉淀物，将其过滤后真空干燥，得到灰白色固体2-[4-(羧甲基)苯基]丙酸(1.1g，71％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.27(br s，1H)，7.15-7.22(m，4H)，3.61(q，J＝6.8Hz，1H)，3.50(s，2H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z163.1(M-CO2H)。向(R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙胺二盐酸盐(0.39g，1.3mmol)、2-[4-(羧甲基)苯基]丙酸(0.35g，1.7mmol)、EDC(0.35g，1.8mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.25g，1.8mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.2mL，6.7mmol)。于室温搅拌2小时后，用水(20mL)稀释混合物并且用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到粗制的油状物，其通过制备型反相HPLC纯化，得到2-{4-[2-氧代-2-(((1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]乙基)氨基)乙基]苯基}丙酸单三氟乙酸盐(泡沫状物)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(s，4H)，4.88-4.93(m，1H)，4.85(q，J＝8.8Hz，2H)，3.62(q，J＝7.2Hz，1H)，3.44(s，2H)，1.35(d，J＝8.0Hz，3H)，1.33(d，J＝7.6Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z 411.4(M+H)。
实施例20
Figure G2007800214437D00581
2-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2- 基)乙基]乙酰胺
微波小瓶装入2-(4-异丙烯基苯基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(300mg，0.793mmol)和THF(500uL)。冷却该溶液至0℃，用注射器加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(1.19mL，1.19mmol)。将反应物在1.5小时内升温至室温，然后滴加NaOH(5M，634uL，3.17mmol)，然后缓慢加入过氧化氢(30％重量的水，991uL，8.72mmol)。搅拌30分钟后，用CH2Cl2(30mL)和水(30mL)稀释混合物，使各层分离。水层用CH2Cl2(2 x 15mL)洗涤，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩。所得的粗产物用正相色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到133mg(42％)的2-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(无色油状物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)
Figure G2007800214437D0059165301QIETU
 8.20(d，J＝2.57Hz，1H)，7.21(m，6H)，6.69(d，J＝6.96Hz，1H)，5.10(五重峰J＝6.96Hz，1H)，4.38(q，J＝8.00，2H)，3.71(m，2H)，3.57(s，2H)，2.96(m，1H)，1.40(d，J＝6.67Hz，3H)，1.28(d，J＝6.96Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z397.4(M+H)。在下列条件下，这2种非对映异构体通过手性HPLC进行分离：柱：ChiralPak AD(4.6mm x 250mm，10u)，溶剂：己烷/EtOH/MeOH(85/7.5/7.5)，1mL/L二乙胺，流速：1mL/分钟，保留时间：11.3分钟和12.8分钟。
实施例21
2-(4-环丙基苯基)-N-((1R)-1-{5-[2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙基) 乙酰胺
向配备磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中加入4-溴苯基乙酸乙酯(25.00g，103.0mmol)、环丙基硼酸(11.48g，134.0mmol)、三环己基膦(2.880g，10.28mmol)和K3PO4(76.00g，360.0mmol)溶于420ml甲苯/H2O(20:1)的混合溶剂。在氮气氛下，加入乙酸钯(II)(1.154g，5.140mmol)。于100℃搅拌所得的混合物16小时，然后冷却至室温，再用EtOAc(200ml)和水(400ml)稀释，将两层分离。水层用EtOAc(200ml)萃取。合并的有机层用水(400ml)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。真空浓缩滤液，得到19.00g黄褐色油状粗产物。用快速色谱法纯化(SiO2，5-18％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)，得到标题化合物(16.20g，77.0％，浅黄色油状物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.164(d，J＝8.25Hz，2H)；7.021(m，2H)；4.133(q，J＝7.14Hz，2H)；3.556(s，2H)；1.867(m，1H)；1.242(t，J＝7.14Hz，3H)；0.936(m，2H)；0.669(m，2H)；MS(电喷雾)：m/z 205.1(M+H)。向4-环苯基乙酸乙酯(16.20g，79.00mmol)的甲醇(100.0ml)溶液中滴加1.0NLiOH水溶液(100.0ml，100.0mmol)。于室温搅拌所得的混合物16小时。减压蒸发溶剂。用1.0N HCl滴定剩余溶液同时搅拌直到pH<＝2。过滤收集白色沉淀物后用蒸馏水洗涤。真空干燥，得到标题化合物(13.80g，99.0％，白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.149(d，J＝8.25Hz，2H)；7.022(dd，J＝1.74Hz，J＝8.24Hz，2H)；3.581(s，2H)；1.864(m，1H)；0.935(m，2H)；0.666(m，2H)；MS(电喷雾)：m/z177.1(M+H)。向配备磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中加入4-环丙基-苯基乙酸(1.040g，5.902mmol)、(1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙胺二盐酸盐(1.730g，5.902mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.131g，5.902mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.803g，5.902mmol)和三乙胺(1.645ml，11.80mmol)与20.0ml CH2Cl2的溶液。于室温搅拌所得的溶液3小时。用水稀释反应混合物后将两层分离。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。真空浓缩滤液。用快速色谱法纯化(10-50％EtOAc/己烷)，得到2-(4-环丙基苯基)-N-((1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙基)乙酰胺(2.000g，90％，白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.210(d，J＝2.74Hz，1H)；7.195(d，J＝2.75Hz，1H)；7.172(s，1H)；7.147(m，2H)；7.040(m，2H)；6.590(d，J＝7.33Hz，1H)；5.103(dq，J＝7.15Hz，1H)；4.374(dd，J＝7.88Hz，J＝8.05Hz，2H)；3.534(dd，J＝1.10Hz，J＝15.93Hz，2H)；1.886(m，1H)；1.380(d，J＝6.77Hz，3H)；0.960(m，2H)；0.683(m，2H)；MS(电喷雾)：m/z 379.1(M+H)。
实施例22
Figure G2007800214437D00611
2-(4-环丙基苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙 基}乙酰胺
于-78℃，将2-甲基-N-{(1E)-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]亚甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(10.0g，32.4mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合物中滴加到1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(58.4ml，58.4mmol)中，在加入期间将温度保持低于-70℃。于-78℃搅拌反应物1小时。为了完全反应，需要另外加入适量的1.0M乙烯基溴化镁(19.4ml，19.4mmol)。将混合物倒入冷的饱和NH4Cl(800ml)和乙酸乙酯(600ml)溶液中猝灭反应物并于0℃剧烈搅拌。分层后合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。所得的褐色油状物用快速色谱法纯化(Si2O，25-100％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)，得到2-{(1R)-1-[(叔丁基硫基)氨基]丙-2-烯基}-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(8.10g，73.5％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28(m，2H)，5.92-5.83(m，1H)，5.34(dd，J＝16Hz和33Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.99(bs，1H)，4.39(q，J＝8.0Hz，2H)，1.28(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 337.1(M+H)。
于-78℃，将臭氧通入(R)-2-甲基-N-[(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(8.10g，24.1mmol)与1:1二氯甲烷和甲醇(96ml)的混合物中直到LC/MS监测不到起始原料。将氮气通入反应物持续15分钟。在10分钟内向该溶液中分批加入硼氢化钠(3.64g，96.0mmol)。将反应物升温至室温，搅拌16小时后真空浓缩。所得的残余物用盐水(2 x 60ml)洗涤后用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到油状物。用快速色谱法纯化(SiO2，50-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液，梯度)，得到N-{(1S)-2-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.10g，61.6％，白色固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.8Hz和8.4Hz，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.39(q，J＝8.0Hz，2H)，3.91-3.88(m，2H)，3.22(m，1H)，1.27(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 341.1(M+H)。
向N-{(1S)-2-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.84g，11.3mmol)和甲醇(50ml)的溶液中加入2.0N HCl的乙醚(45.1ml，90mmol)。搅拌反应物1小时后浓缩，得到白色泡沫状(2S)-2-氨基-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙醇二盐酸盐(3.49g，100％)。MS(电喷雾)：m/z237.1(M+H)。向配备磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中加入4-环丙基苯基乙酸(1.79g，10.2mmol)、(2S)-2-氨基-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙醇二盐酸盐(3.14g，10.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.34g，12.2mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.66g，12.2mmol)和三乙胺(4.25ml，30.5mmol)与68ml二甲基甲酰胺的溶液。于室温搅拌所得的溶液16小时。反应混合物用盐水(3x50ml)洗涤后用乙酸乙酯(3x70ml)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥后过滤。真空浓缩滤液，得到油状物。用快速色谱法纯化(SiO2，50-100％EtOAc/己烷，梯度)，得到2-(4-环丙基苯基)-N-{(1S)-2-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(3.00g，75％，浅黄色固体)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4Hz和6.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝6.4Hz，2H)，7.01(d，J＝6.4Hz，2H)，5.07-4.99(m，1H)，4.63(q，J＝6.4Hz，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.54(s，2H)，1.89-1.84(m，1H)，0.92(m，2H)，0.64(m，2H)；MS(电喷雾)：m/z395.2(M+H)。
实施例23
Figure G2007800214437D00631
2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡 啶-2-基]乙基}乙酰胺
将2，3-二氟-5-碘吡啶(J.Org.Chem 2005，70，3039)(13g，37.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g)和Et3N(25g，0.25mol)的MeOH(200ml)溶液在密封的高压锅中混合。用CO置换高压锅中的气体后，将压力调节至0.3Mpa，于65℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，抽吸过滤混合物，真空浓缩滤液，残余物通过柱纯化，得到5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(4g，57.5％，白色固体)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.60(d，J＝2Hz，1H，Ar-H)，7.56(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2Hz，1H，Ar-H)，4.09(s，3H，-OCH3)，3.92(s，3H，-COOH3)。
将5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(3.5g，18.9mmol)和KOH(4.2g，61.5mmol)与MeOH(70ml)的混合物于室温搅拌5小时。浓缩后，将残余物溶于水，所得溶液用乙醚洗涤。用稀盐酸将水相酸化至pH＝1，并且用乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩，得到5-氟-6-甲氧基烟酸(3.2g，98％，白色固体)。向5-氟-6-甲氧基烟酸(3.5g，20.5mmol)和Et3N(2.3g，22.8mmol)与无水THF(50ml)的干冰冷却溶液中，缓慢加入氯甲酸异丁酯(3.1g，22.7mmol)以保持反应温度低于-20℃。混合物在同一温度下搅拌1小时后，向其中加入冰水，用乙醚萃取所得的混合物，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩，得到5.5g碳酸(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基异丁酯(98％，黄色油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.65(d，J＝2Hz，1H，Ar-H)，7.90(dd，J1＝10Hz，J2＝2Hz，1H，Ar-H)，4.11(s，3H，-OCH3)，3.73(m，2H，-OCH2)，2.09(m，1H，-CH)，0.98(m，6H，-CH3)。将(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)羰基碳酸异丁酯(3.7g，13.6mmol)和CH2N2-乙醚(30mmol)的混合物于-40℃搅拌5小时后，再于室温搅拌过夜。加入水猝灭反应物，用乙醚萃取所得的混合物，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩。残余物通过柱纯化，得到3g2-重氮基-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.29(d，J＝2Hz，1H，Ar-H)，7.79(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2Hz，1H，Ar-H)，5.85(s，-CH)，4.09(s，3H，-OCH3)。将2-重氮基-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(6g，30.8mmol)与EtOH(100ml)的混合物加热至40℃，然后向其中加入AgOAc(2g，12mmol)，于70℃搅拌所得的混合物2小时。过滤后，滤饼经THF洗涤。真空浓缩滤液，残余物通过柱纯化，得到2.5g(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯(38.5％，固体)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.33(dd，J1＝10Hz，J2＝2Hz，1H，Ar-H)，4.16(q，J＝7.8Hz，2H，-CH2CH3)，4.00(s，3H，-OCH3)，3.54(s，2H，Ar-CH2)，1.26(t，J＝7.8Hz，3H，-CH3)。将(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.5g，11.7mol)、PCl5(5g，24mmol)和DMF(0.5ml)与POCl3(20ml)的混合物于80℃搅拌过夜。浓缩除去过量的POCl3后，将残余物倒入冰水(100ml)中，用稀NaOH水溶液中和该溶液至pH＝7，用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩，残余物通过柱纯化，得到1.5g(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸乙酯(60％，油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.50(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，1H，Ar-H)，4.19(q，J＝8.8Hz，2H，-CH2CH3)，3.63(s，3H，-OCH3)，1.27(t，J＝8.8Hz，3H，-CH3)。将(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸乙酯(1.5g，6.9mmol)的浓HCl(30ml)溶液于120℃搅拌5小时。浓缩后，将残余物倒入水(50ml)中，用乙醚萃取所得的混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后真空浓缩，得到0.8(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸(61.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H，Ar-H)，3.70(s，3H，-OCH3)。将(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸(2g，10.6mmol)和吡咯烷(2.2g，31.7mmol)与二噁烷(50ml)的混合物于110℃搅拌过夜。浓缩后，残余物用制备型HPLC纯化，得到1.2g(20％)(5-氟-6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙酸TFA盐(白色固体)。1H-NMR(400MHz CDCl3)δ 10.11(br，3H，COOH)，7.77(s，1H，Ar-H)，7.54(d，J＝13.2Hz，1H，Ar-H)，3.80(m，4H，CH2-CH2)，3.49(m，Ar-CH2)，2.09(m，4H，CH2-CH2)。向配备磁力搅拌棒的15ml圆底烧瓶中加入(5-氟-6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)乙酸(45.9mg，0.21mmol)、(R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙胺二盐酸盐(60.0mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47.1mg，0.25mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(33.4mg，0.25mmol)和三乙胺(0.09ml，0.61mmol)与2.0ml二甲基甲酰胺的溶液。于室温搅拌所得的混合物16小时。反应混合物通过制备型反相HPLC直接纯化，得到2-(5-氟-6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺双三氟乙酸盐(53.0mg，39.2％，油状物)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.42(s，1H)，7.79(dd，J＝2.8Hz和8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.6Hz和14Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝0.8Hz，1H)，5.04(q，J＝6.8Hz，1H)，4.71(q，J＝8.4Hz，2H)，3.74(m，4H)，3.56(s，2H)，2.11-2.05(m，4H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z427.1(M+H)。
实施例24
2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙 基}乙酰胺
向配备磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中加入2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸(190.0mg，1.000mmol)、(1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙胺二盐酸盐(293.0mg，1.000mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192.0mg，1.000mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(136.0mg，1.000mmol)和三乙胺(0.2790ml，2.000mmol)与10.0ml CH2Cl2的溶液。于室温搅拌所得的溶液3小时。用水稀释反应混合物，分离两层。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(15ml)。加入己烷同时搅拌直到轻微浑浊。白色晶体逐渐在烧瓶壁上结晶。放置混合物过夜。轻轻倾倒出溶剂，晶体用己烷(3x10ml)洗涤。真空干燥，得到2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(286mg，73.0％，白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.263(d，J＝2.65Hz，1H)；8.122(d，J＝1.56Hz，1H)；7.547(dd，J＝1.88Hz，J＝8.75Hz，1H)；7.256(dd，J＝2.84Hz，J＝8.51Hz，1H)；7.199(d，J＝8.52Hz，1H)；6.960(d，J＝6.31Hz，1H)；5.095(dq，J＝6.77Hz，1H)；4.387(dd，J＝7.97Hz，J＝15.93Hz，2H)；3.571(s，2H)；1.438(d，J＝6.68Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z492.0(M+H)。
实施例25
Figure G2007800214437D00661
2-{5-氟-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟 乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺
向装有2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(39.20mg，0.1000mmol)、(3R)-3-甲基吗啉盐酸盐(16.40mg，0.1200mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(6.230mg，10.00μmol)、叔丁醇钠(25.00mg，0.2600mmol)和Pd2(dba)3(4.580mg，5.000μmol)的密封微波反应容器中加入1.0ml甲苯。于120℃微波照射反应混合物15.0分钟，使其冷却至室温，用CH2Cl2(2.0ml)稀释。过滤悬浮液后用CH2Cl2(3 x 2.0ml)洗涤，减压浓缩滤液。使用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(6.400mg，收率14.0％)2-{5-氟-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.419(d，J＝2.75Hz，1H)；8.270(d，J＝7.14Hz，1H)；7.917(s，1H)；7.627(dd，J＝2.84Hz，J＝8.70Hz，1H)；7.557(d，J＝8.79Hz，1H)；7.361(dd，J＝0.65Hz，J＝13.74Hz，1H)；5.161(dq，J＝7.14Hz，1H)；4.508(m，2H)；4.159(m，1H)；3.961(d，J＝11.53Hz，1H)；3.831(dd，J＝3.03Hz，J＝11.45Hz，1H)；3.690(m，2H)；3.537(m，2H)；3.485(s，2H)；1.559(d，J＝7.14Hz，3H)；1.286(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z457.2(M+H)。
实施例26
Figure G2007800214437D00671
2-(4-环丙基苯基)-N-{(1R)-3-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基] 丙基}乙酰胺
向(R)-2-甲基-N-[(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(25.3g，82mmol)与THF(1000mL)的-78℃冷却溶液中加入烯丙基氯化镁(2.0M的THF，59.5mL，119mmol)。以内部反应温度不超过-70℃的速度加入格氏试剂。加入格氏试剂完成后，用饱和氯化铵溶液猝灭混合物，升温至室温。用水和EtOAc稀释混合物，使各层分离。水层用EtOAc萃取1次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到粗制油状物。1H-NMR表明产物的非对映异构体的比率约为3:1，产物用硅胶色谱法分离(10-100％EtOAc/己烷)，得到2-甲基-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基}丙烷-2-亚磺酰胺(19.4g，67％，黄色油状物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07-7.25(m，2H)，5.64-5.74(m，1H)，5.01-5.30(m，2H)4.60(d，J＝7.3Hz，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.9Hz，2H)，2.56-2.61(m，2H)，1.25(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z350.8(M+H)。将2-甲基-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基}丙烷-2-亚磺酰胺(11.6g，33.0mmol)与甲醇(300mL)和CH2Cl2(300mL)的溶液冷却至-78℃。将臭氧通入反应混合物直到该溶液变成淡蓝色(30分钟)。除去臭氧源后加入NaBH4(6.24g，165mmol)。使反应混合物升至室温过夜。加入水(200mL)，使各层分离。水层用CH2Cl2(2x150mL)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩后通过硅胶色谱法纯化(40-100％EtOAc/己烷)，得到N-{(1R)-3-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.9g，78％，褐色固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，7.11-7.34(m，2H)，4.57-4.69(m，2H)，4.39(q，J＝7.9Hz，2H)，3.67-3.80(m，2H)，2.46(t，J＝5.3Hz，1H)，2.04(q，J＝6.0Hz，2H)，1.26(s，9H)；MS(电喷雾)：m/z 354.8(M+H)。向N-{(1R)-3-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，2.8mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，3.1mL，6.2mmol)。于室温搅拌2小时后，浓缩混合物得到黄色油状物。在高真空下使黄色油状物起泡沫，用乙醚(100mL)滴定，得到(3R)-3-氨基-3-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丙-1-醇，其为二盐酸盐；MS(电喷雾)：m/z250.9(M+H)。向(3R)-3-氨基-3-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丙-1-醇二盐酸盐(0.91g，2.8mmol)、4-环丙基苯乙酸(0.50g，2.8mmol)、EDC(0.65g，3.4mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.46g，3.4mmol)的DCM(40mL)悬浮液中加入二异丙基乙胺(2.85mL，16.3mmol)。于室温搅拌过夜后，用水(2x50mL)洗涤混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，用硅胶色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到2-(4-环丙基苯基)-N-{(1R)-3-羟基-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]丙基}乙酰胺(0.87g，76％，无色蜡状固体)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04-7.26(m，6H)，5.18-5.24(m，1H)，4.39(q，J＝7.9Hz，2H)，4.03-4.06(m，1H)，3.50-3.65(m，4H)，1.86-2.01(m，2H)，1.52-1.60(m，1H)，0.94-0.99(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)；MS(电喷雾)：m/z 408.9(M+H)。
实施例27
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氢基)吡 啶-2-基]乙基}乙酰胺
向5.00mL(60.9mmol)n-甲基吡唑与100ml THF的5℃溶液中滴加381mL(60.9mmol)1.6M n-BuLi的己烷溶液。使反应混合物升至室温，于室温1小时后，冷却反应混合物至-78℃。加入18.4mL(79.0mmol)硼酸异丙酯。于-78℃持续1.00小时后，用12.0mL的2NHCl猝灭反应混合物。真空浓缩所得的溶液后与甲苯共沸。将所得的粗产物溶于111mL THF中。加入6.57g(55.6mmol)松油醇(pincol)和1.00g分子筛。于室温24.0小时后，过滤反应混合物后浓缩。将所得的残余物溶于100mL己烷，用水洗涤2次，经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩，得到5.90g(51％)1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.45(d，1H，J＝1.92)；7.67(d，2H，J＝1.92Hz)；4.04(s，3H)；1.35(s，12H)。ESMS+1，对于C10H17BN2O2：209.1。向装有9.20g(19.8mmol)2-(4-碘苯基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺、4.95g(23.8mmol)1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、.133g(.476mmol)三环己基膦和.181g(.198mmol)Pd2(dba)3的密封管中加入52.8mL二噁烷和26.5mL 1.27M K3PO4。于100℃持续12.0小时后，冷却反应混合物至室温，用CH2Cl2萃取3次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度50-100％EtOAc：己烷)。所得的固体用正丁基氯重结晶，得到5.00g(60％)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.23(d，1H，J＝2.74Hz)；7.51(d，1H，J＝1.83Hz)；7.38(m，4H)；7.22(m，2H)；6.79(br d，1H，J＝7.15Hz)；6.30(d，1H，J＝2.01Hz)；5.13(m，1H)；4.38(q，2H，J＝8.05Hz)；3.90(s，3H)；3.63(s，2H)；1.43(d，3H，J＝6.78)。HRMS(ES)理论值：C21H21F3N4O2：419.1682，实测值：419.1690。
实施例28
Figure G2007800214437D00701
2-[4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡 啶-2-基]乙基}乙酰胺
向3.00g(14.0mmol)4-溴苯基乙酸的25.0ml DMF溶液中加入3.60g(27.9mmol)4-甲基-1，3-噁唑-5-甲酸、6.80g(20.9mmol)碳酸铯、4.1g(14.0mmol)四丁基氯化铵一水合物和.400g(.700mmol)二(三-叔丁基膦)合钯(O)。于140℃持续3.00小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用10％柠檬酸洗涤，用水洗涤2次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用制备型HPLC纯化(在20分钟内5->95％CH3CN/H2O，加入0.05％TFA，C18 50x150mm)，得到0.730g(24％)[4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]乙酸。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.14(s，1H)；7.61(d，2H，J＝8.32Hz)；7.41(d，2H，J＝8.33Hz)；3.65(s，2H)；2.41(s，3H)。ESMS+1，对于C12H11NO3：218.1。向0.725g(3.34mmol)[4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]乙酸的7.00ml CH2Cl2溶液中加入0.978g(3.34mmol)二氯化2-[(1R)-1-铵基乙基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鎓、0.591g(4.34mmol)HOAT、0.832g(4.34mmol)EDC和1.75mL(10.0mmol)DIEA。于室温24.0小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤3次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度20-100％EtOAc：己烷)，得到0.720g(51.4％)2-[4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(d，1H，J＝2.38Hz)；7.83(s，1H)；7.59(dd，2H，J＝1.83Hz，6.59Hz)；7.36(d，2H，J＝8.42Hz)；7.22(m，2H)；6.72(br d，1H，J＝7.51Hz)；5.12(m，1H)；4.38(q，2H，J＝8.06Hz)；3.62(s，2H)；2.45(s，3H)；1.41(d，3H，J＝6.78)。HRMS(ES)理论值：C21H20F3N3O3：420.1540，实测值：420.1530。
实施例29
Figure G2007800214437D00711
2-(4-吗啉-4-基苯基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基} 乙酰胺
向装有4-溴苯基乙酸乙酯(1.220g，5.019mmol)、吗啉(morphine)(0.5250ml，6.002mmol)、2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(154.0mg，0.3760mmol)、K3PO4(1.491g，7.026mmol)和Pd2(dba)3(230.0mg，0.2510mmol)的密封微波反应容器中加入3.0ml乙二醇二甲醚。于120℃用微波照射反应混合物20.0分钟，使其冷却至室温，用CH2Cl2(20.0ml)稀释。过滤悬浮液后用CH2Cl2(3x10.0ml)洗涤，滤液用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥后过滤。浓缩滤液。残余物用快速色谱法纯化(SiO2，5-40％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)，得到标题化合物(470.0mg，37％，浅黄色油状物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.193(m，2H)；6.872(m，2H)；4.272(q，J＝7.14Hz，2H)；3.853(m，2H)；3.533(s，2H)；3.140(m，2H)；1.247(t，J＝7.14Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z250.1(M+H)。向4-(吗啉-4-基)苯基乙酸乙酯(450.0mg，1.805mmol)的甲醇(5.0ml)溶液中滴加1.0NLiOH水溶液(2.707ml，2.707mmol)。于室温搅拌所得的混合物3小时。减压蒸发溶剂。将残余物悬浮于CH2Cl2(20.0ml)中。向悬浮液中滴加浓HCl直到大部分白色固体溶解。该溶液经无水Na2SO4干燥后过滤。浓缩滤液。真空干燥后，得到标题化合物4-(吗啉-4-基)苯基乙酸(360.0mg，90％，白色固体)。1H MR(CD3OD，400MHz)δ 7.61(d，J＝8.61Hz，2H)；7.517(d，J＝8.60Hz，2H)；4.140(t，J＝4.67Hz，4H)；3.713(s，2H)；3.699(t，J＝19.60Hz，4H)；MS(电喷雾)：m/z222.1(M+H)。2-(4-吗啉-4-基苯基)-N-{(1R-)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺如实施例28所述制备。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.214(d，J＝2.75Hz，1H)；7.208(dd，J＝2.75Hz，J＝8.60Hz，1H)；7.171(d，J＝8.60Hz，1H)；7.170(d，J＝8.43Hz，2H)；6.884(m，2H)；6.575(d，J＝7.33Hz，1H)；5.109(dq，J＝7.14Hz，1H)；4.376(dd，J＝7.97Hz，J＝15.97Hz，2H)；3.869(t，J＝4.76Hz，4H)；3.510(dd，J＝15.93Hz，J＝18.13Hz，2H)；3.156(t，J＝4.76Hz，4H)；1.379(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z424.1(M+H)。
实施例30
4-[1，1-二氟-2-氧代-2-({(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基} 氨基)乙基]苯甲酸甲酯
向0.400g(1.72mmol)二氟[4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸的3.50mlCH2Cl2溶液中加入0.560g(1.90mmol)二氯化2-[(1R)-1-铵基乙基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鎓、0.308g(2.26mmol)HOAT、0.433g(2.26mmol)EDC和.911mL(5.21mmol)DIEA，于室温24.0小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤3次后用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度0-30％EtOAc：己烷)，得到.485g(65％)4-[1，1-二氟-2-氧代-2-({(1R)-1-[5-2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}氨基)乙基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.32(d，1H，J＝2.84Hz)；8.10(d，2H，J＝8.05Hz)；7.93(br d，1H，J＝5.95Hz)；7.71(d，2H，J＝8.25Hz)；7.28(d，1H，J＝2.75Hz)；7.23(d，1H，J＝17.12Hz)；5.19(m，1H)；4.41(q，2H，J＝7.87Hz)；3.93(d，3H，J＝0.55Hz)；1.49(d，3H，J＝6.68)。ESMS+1，对于C19H17F5N2O4：433.1。
实施例31
Figure G2007800214437D00731
2，2-二氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧 基吡啶-2-基)乙基}乙酰胺
向.370g(.856mmol)4-[1，1-二氟-2-氧代-2-({(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯的2.00ml THF溶液中加入1.28mL(3.85mmol)3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液。于室温20.0分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应混合物，用CH2Cl2萃取2次，用盐水洗涤。有机层经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。用快速色谱法纯化(1x14cm硅胶，线性梯度0-10％MeOH:CH2Cl2)，得到.284g(77％)2，2-二氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.32(d，1H，J＝2.84Hz)；7.88(br d，1H，J＝6.23Hz)；7.57(q，4H，J＝8.61Hz)；7.26(d，1H，J＝8.52Hz)；7.21(d，1H，J＝8.51Hz)；5.11(m，1H)；4.41(q，1H，J＝7.97)；1.58(s，6H)；1.49(d，3H，J＝6.78)。ESMS+1，对于C20H21F5N2O3：433.1。
实施例32
Figure G2007800214437D00741
2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基] 乙基}乙酰胺
向配备磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中加入4-碘苯基乙酸(1.048g，4.000mmol)、(1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙胺二盐酸盐(1.172g，4.000mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.767g，4.000mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.544g，4.000mmol)和三乙胺(1.115ml，8.000mmol)与10.0mlCH2Cl2的溶液。于室温搅拌所得溶液3小时。用水稀释反应混合物后将两层分离。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(20ml)。加入己烷同时搅拌直到轻微浑浊。白色晶体逐渐在烧瓶壁上结晶。放置混合物过夜。轻轻倾倒出溶剂，晶体用己烷(3x10ml)洗涤。真空干燥，得到2-(4-碘苯基)-N-((1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙基)乙酰胺(1.700g，92％，白色固体)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.226(d，J＝2.75Hz，1H)；7.657(d，J＝8.33Hz，2H)；7.223(dd，J＝2.89Hz，J＝8.57Hz，1H)；7.169(d，J＝8.51Hz，2H)；7.031(d，J＝8.15Hz，2H)；6.736(d，J＝6.87Hz，1H)；5.091(dq，J＝7.01Hz，1H)；4.387(dd，J＝7.97Hz，J＝15.93Hz，2H)；3.513(s，2H)；1.400(d，J＝6.77Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z 465.0(M+H)。向装有2-(4-碘苯基)-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺(116.0mg，0.2500mmol)、吡唑(26.00mg，0.3750mmol)、水杨醛肟(7.000mg，0.05000mmol)、Cs2CO3(130.0mg，0.4000mmol)和Cu2O(2.000mg，0.01200mmol)的密封微波反应容器中加入3.0mL的CH3CN。于150℃微波照射反应混合物20.0分钟，使其冷却至室温后用CH2Cl2(2.0ml)稀释。过滤悬浮液后用CH2Cl2(3 x 2.0ml)洗涤，减压浓缩滤液。残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(65.00mg，收率64％)2-[4-(吡唑-1-基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.209(d，J＝2.56Hz，1H)；7.920(d，J＝2.38Hz，1H)；7.727(d，J＝2.47Hz，1H)；7.673(m，2H)；7.368(m，2H)；7.217(dd，J＝2.84Hz，J＝8.51Hz，1H)；7.160(d，J＝8.24Hz，1H)；6.721(d，J＝7.14Hz，1H)；6.475(dd，J＝2.02Hz，J＝2.38Hz，1H)；5.114(dq，J＝6.96Hz，1H)；4.373(dd，J＝8.06Hz，J＝15.93Hz，2H)；3.617(s，2H)；1.400(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(电喷雾)：m/z405.1(M+H)。
表1
Figure G2007800214437D00751
Figure G2007800214437D00761
Figure G2007800214437D00771
Figure G2007800214437D00781
Figure G2007800214437D00791
Figure G2007800214437D00821
Figure G2007800214437D00831
Figure G2007800214437D00841
Figure G2007800214437D00851
Figure G2007800214437D00861
Figure G2007800214437D00871
Figure G2007800214437D00881
Figure G2007800214437D00891
Figure G2007800214437D00901
Figure G2007800214437D00911
Figure G2007800214437D00921
Figure G2007800214437D00931
Figure G2007800214437D00941
Figure G2007800214437D00961
Figure G2007800214437D00971
Figure G2007800214437D00981
Figure G2007800214437D00991
Figure G2007800214437D01011
Figure G2007800214437D01021
尽管本发明已根据其某些具体实施方案进行描述和说明，但本领域技术人员可以理解，在不偏离本发明宗旨和范围的情况下，可对步骤和程序进行各种改进、变化、修改、替换、删除或增加。

Claims (15)

1.一种下式的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000559642600011
其中：
R1a选自下列基团：
(1)卤素，
(2)苯基，所述苯基是未取代的或者被卤素、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基或-NO2取代，
(3)-O-苯基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代，
(4)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代，
(5)C3-6环烷基，所述环烷基是未取代的或者被卤素、羟基或苯基取代，和
(6)-C2-4烯基，所述烯基是未取代的或者被C3-6环烷基或苯基取代，
R5a选自下列基团：
(1)氢，
(2)氟，
(3)氯，
(4)溴，
(5)羟基，
(6)-CH3，
(7)-CH2OH，
(8)-CH2CH3，
(9)-CH2＝CH2，
(10)-CH2CH2CH3，
(11)环丙基，
(12)-OCH3，
(13)-OCH2F，
(14)-OCH2-环丙基，
(15)-OCH2-苯基，
(16)-OCH2CH3，
(17)-OCH2CF3，
(18)-OCH2CH2CH3，
(19)-OCH2(C＝O)OCH2CH3，
(20)-OCH2(C＝O)NHCH2CH3，
(21)-OSO2CH3，和
(22)-O(C＝O)OCH3。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为下式的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000559642600031
3.权利要求1的化合物，其中R1a是苯基，所述苯基是未被取代的或者被一个或多个卤素取代。
4.权利要求1的化合物，其中R1a是C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1a是异丙基或叔丁基。
6.权利要求1的化合物，其中R1a是异丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R1a是环丙基。
8.权利要求1的化合物，其中R5a是-OCH2CF3。
9.一种化合物，其选自：
N-[(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(1，1’-联苯-4-基)-N-[(1R)-1-(5-丙氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
N-[(1R)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-异丙烯基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-N-((1R)-1-{5-[(2，2，2-三氟乙基)氧代]吡啶-2-基}乙基)乙酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-乙酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-乙烯基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-{(1R)-1-[5-(氟甲氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺；
2-联苯-4-基-N-{(1R)-1-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺；
甲磺酸6-{(1R)-1-[(2-联苯-4-基乙酰基)氨基]乙基}吡啶-3-基酯；
碳酸6-{(1R)-1-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]乙基}吡啶-3-基酯甲基酯；
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-丙氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-氟甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
{[6-((1R)-1-{[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}乙基)吡啶-3-基]氧基}乙酸乙酯；
N-{(1R)-1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]乙基}-2-(4-溴苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙烯基苯基)-N-[(1R)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
2-[4-(1-羟基环丙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺；
2-苯基-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺；2-[4-(1-甲基环丙基)苯基]-N-{(1R)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]乙基}乙酰胺；
2，2-二氟-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-[(1R)-1-(5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；
或者它们的药学上可接受的盐。
10.一种化合物，所述化合物选自：2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺；或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物是2-(4-异丙基苯基)-N-[(1R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基]乙酰胺。
12.一种药物组合物，该组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，该组合物包含惰性载体和权利要求9的化合物或者其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，该组合物包含惰性载体和权利要求10的化合物或者其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，该组合物包含惰性载体和权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐。
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