BRPI0710487A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitácel do mesmo e, método para tratar ou controlar a epilepsia e a dor e para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sono em um paciente. - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitácel do mesmo e, método para tratar ou controlar a epilepsia e a dor e para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sono em um paciente. Download PDF

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BRPI0710487A2
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Kelly-Ann S Bieber
Rowena V Cube
Mamio Christa Mattern
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Youheng Shu
Zhi-Qiang Yang
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO E, MéTODOS PARA TRATAR OU CONTROLAR A EPILEPSIA E A DOR E PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE UM DISTúRBIO DO SONO EM UM PACIENTE. A presente invenção está direcionada aos compostos de piridil amida que são antagonistas de canais de cálcio tipo T, e que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças em que os canais de cálcio tipo T estão envolvidos. A invenção também está direcionada às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao uso dos mesmos compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em que os canais de cálcio tipo T estão envolvidos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E, MÉTODOS PARA TRATAR OU CONTROLAR A EPILEPSIA E A DOR E PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO DO SONO EM UM PACIENTE"
FUNDAMENTO DAINVENCÂO
Os canais de cálcio da membrana plasmática são membros de uma superfamília diversa de proteínas de canal ativado por voltagem. Os canais de cálcio são proteínas que transpõem membrana, de subunidade múltipla que permitem a entrada controlada de íons Ca2+ nas células do fluido extracelular. As células excitáveis por todo o reino animal, e pelo menos algumas células bacterianas, fúngicas e vegetais, possuem um ou mais tipos de canal de cálcio. Quase todas as células "excitáveis" nos animais, tais como os neurônios do sistema nervoso central (CNS), as células do nervo periférico e as células musculares, incluindo aquelas de músculos esqueletais, músculos cardíacos, e músculos lisos venosos e arteriais, têm canais de cálcio dependentes de voltagem.
Tipos múltiplos de canais de cálcio foram identificados em células de mamífero de vários tecidos, incluindo músculo esqueletal, músculo cardíaco, pulmão, músculo liso e cérebro. Um tipo principal desta família são os canais de cálcio tipo L, cuja função é inibida pelas classes familiares de bloqueadores do canal de cálcio (diidropiridinas tais como nifedipina, fenilalquilaminas tais como verapamil e benzotiazepinas tais como diltiazem). Classes adicionais de canais de cálcio de membrana plasmática são aludidos como Τ, Ν, P, Q e R.
Os canais de cálcio do "tipo T" (ou "ativados por voltagem baixa") são assim chamados porque as suas aberturas são de duração muito curta (T = transitório) do que as aberturas mais longas (L = duração longa) dos canais de cálcio tipo L. Os canais tipo L, Ν, P e Q ativam em potenciais mais positivos (ativados por voltagem alta) e demonstram diversas cinéticas e propriedades dependentes de voltagem. Existem três subtipos de canais de cálcio tipo T que foram molecular, farmacológica e eletrofisiologicamente identificados a partir de vários animais de sangue quente incluindo o rato [J Biol. Chem, 276(6) 3999-4011 (2001); Eur J Neurosci 11(12): 4171-8 (1999); revisado em Cell Mol Life Sci 56(7-8): 660-9 (1999)]. Estes subtipos foram chamados de alG, alH, e ali. As propriedades moleculares dos mesmos canais demonstram que as seqüências de aminoácido são entre 60 e 70 % idênticas. A caracterização eletrofisiológica dos mesmos subtipos individuais tem revelado diferenças na sua ativação, inativação, desativação e níveis de inativação de estado constante dependentes de voltagem e as suas seletividades aos vários íons tais como bário (J Biol. Chem., 276(6) 3999- 4011 (2001)). Farmacologicamente, estes subtipos também têm sensibilidades diferentes ao bloqueio pelo níquel iônico. Estes subtipos de canal também são expressados em várias formas devido à sua capacidade para passar por vários eventos de união durante a sua montagem (J Biol. Chem, 276(6) 3999-4011 (2001)).
Os canais de cálcio tipo T foram implicados nas patologias relacionadas com várias doenças e distúrbios, incluindo epilepsia, tremor essencial, dor, dor neuropática, esquizofrenia, mal de Parkinson, depressão, ansiedade, distúrbios de sono, perturbações de sono, psicose, esquizofrenia, arritmia cardíaca, hipertensão, dor, câncer, diabete, infertilidade e disfunção sexual (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 11, 5/6, 245- 253 (2006)). Os regimes terapêuticos conhecidos para tratamento de tais doenças e distúrbios sofrem de numerosos problemas. Conseqüentemente, um modo mais fisiológico para tratar estas doenças e distúrbios seria altamente desejado. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada aos compostos de piridil amida que são antagonistas de canais de cálcio tipo T, e que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças neurológicos e psiquiátricos em que canais de cálcio tipo T são envolvidos. A invenção também está direcionada às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e o uso dos mesmos compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças em que canais de cálcio tipo T são envolvidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada aos compostos da fórmula I:
em que:
A é selecionado do grupo que consiste de fenila, naftila e heteroarila;
R1a, R1b e R1c podem estar ausentes se a valência de A não permitir tal substituição e são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxila,
(4) -Οη-fenila ou -On-naftila, onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o fenila ou naftila não são substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R135
(5) -On-heterociclo onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(6) -On-alquila C1-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R135
(7) -On-cicloalquila C3-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(8) -alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(9) -NR10R11 , em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(a) hidrogênio,
(b) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com R13,
(c) alquenila C3-6, que é não substituído ou substituído com R13,
(d) cicloalquila que é não substituído ou substituído com R13,
(e) fenila, que é não substituído ou substituído com R13, e
(f) heterociclo que é não substituído ou substituído com R13,
ou R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, azetidina ou morfolina, que é não substituído ou substituído com R13,
(10) -S(O)2-NR10R11,
(11) -S(O)q-R , onde q é O, 1 ou 2 e onde R12 é selecionado das definições de R10 e R11,
(12) -CO2H,
(13) -CO2-R12,
(14) -CN, e
(15) -NO2;
ou R1a e R1b juntos formam um anel de ciclopentila, cicloexila, diidropiranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de -CH3, (=CH2), ceto, e hidroxila;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) hidroxila,
(3) halogênio
(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(5) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(6) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R]3,
(7) -O-cicloalquila C3-6, que é não substituído ou
substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, ou R2 e R3 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ceto,
ou R2 e R3 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6,
que é não substituído ou substituído com R13;
R4 é selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(3) -cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(4) alquenila C2-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(5) alquinila C2-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(6) fenila, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(7) -(C=O)-NR10R11, e
(8)-(C=O)-O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
R5a,R3b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxila,
(4) -On-alquila C1-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(5) -On-cicloalquila C3-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ri3,
(6) -alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(7) -On-fenila ou -On-naftila, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o fenila ou naftila não são substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R13,
(8) -On-heterociclo onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R135
(9) -(C=O)-NR10R11,
(10) -NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -NR10-S(O)2R11, (13) -S(O)q-R12, onde q é O, 1 ou 2 e onde R12 é selecionado das definições de R10 e R11,
(14) -CO2H,
(15) -CN,
(16) -NO2;
(17) ou R5a e R5b juntos formam um anel pirrolila ou imidazolila, que é não substituído ou substituído com -CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila;
R23 é selecionado do grupo que consiste de:
(1) halogênio,
(2) hidroxila,
(3) -(C=0)m-0n-alquila C1-6, onde méOoulenéOoul (em que se m é O ou η é O, uma ligação está presente, e em que se m é O e η é O, um uma ligação simples está presente) onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14,
(4) -On-perfluoroalquila (C1-3),
(5) -(C=O)m-On-Cicloalquila C3-6, onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14,
(6) -(C=O)m-alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14,
(7) -(C=0)m-0n-fenila ou -(C=O)m-On-naftila, onde o fenila ou naftila são não substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R14,
(8) -(C=O)m-On-heterociclo onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14,
(9) -(C=O)-NR10R11,
(10)-NR10R11,
(11)-S(O)2-NR10R11,
(12)-S(O)q-R12,
(13) -CO2H, (14) -CN, e
(15) -NO2;
R14 é selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidroxila,
(2) halogênio,
(3) alquila C1-6,
(4) -cicloalquila C3-6,
(5) O-alquila C1-6
(6) -O(C=O)-alquila C1-6
(7) -NH-alquila Ci_6,
(8) fenila,
(9) heterociclo
(10) -CO2H, e
(11) -CN;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui em que R1a, R1b R1c, R2, R3, R4, R5a, R5b e R5c são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ic:
<formula>formula see original document page 9</formula>
compostos da fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 9</formula> em que R1a- R1b, R1c, R25 R3, R5a, R5b e R5c são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ic':
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R10, R1b, R1c, R2, R3, R5a, R5b e R5c são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Id:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1a, R1b, R1c, R4 e R5a são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ie:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1a, R4 e R5a são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ie': <formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1a, R4 e R5a são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ie :
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1a e R5a são aqui definidos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que: A é selecionado do grupo que consiste de fenila e heteroarila.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que A é selecionado do grupo que consiste de:
(1) fenila,
(2) oxazolila,
(3) isoxazolila,
(4) tiazolila,
(5) tiadiazolila,
(6) triazolila,
(7) pirazolila,
(8) piridila, e
(9) pirimidinila. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila. Também dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é tiazolila. Também dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é piridila.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que:
R1a R1b e R1c podem estar ausentes se a valência de A não permitir tal substituição e são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxila,
(4) fenila ou naftila, que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, -SH, S-alquila C1-6, - NO2, -CO2-R10, -CN, ou -NR10R11,
(5) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, -SH, -S-alquila C1-6, -NO2, - CO2-R10, -CN, ou -NR10R11,
(6) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6,
(7) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6,
(8) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com 25 halogênio, hidroxila ou fenila,
(9) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila,
(10) heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 -SH, -S-alquila C1-6,-N02, - CO2H, -CN, ou -NR10R11,
(11) -NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.6,
(12) -S(O)2-NR10R11,
(13) -S(O)q-R12, onde q é O, 1 ou 2 e onde R12 é alquila Ci_6, cicloalquila C3.6, ou fenila que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila Ci.6,
(14) -CO2H,
(15) -CO2-R12,
(16) -CN, e
(17) -NO2;
ou Rla e Rlb juntos formam um anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com - CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla, Rlb e Rlc são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) fenila ou naftila, que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, alquila Cw, -O-alquila Ci.6, cicloalquila C3.6, -SH, - S-alquila C1-6, -NO2, -CO2H, ou -CN,
(4) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, -SH, -S-alquila C1-6, -NO2, - CO2H, ou -CN,
(5) alquila Cw, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6,
(6) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6, (7) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila,
(8) -NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.β,
(9) isoxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (10) imidazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, alquila C1-6, alquila C1-6, alquila C1-6, halogênio, alquila C1-6,
C1-6,
alquila Ci_6, C1-6,
C,.(
6?
(11) morfolinila, que é não substituído ou substituído com
(12) oxazolila, que é não substituído ou substituído com
(13) pirazolila, que é não substituído ou substituído com
(14) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com
(15) tetrazolila, que é não substituído ou substituído com
(16) tienila, que é não substituído ou substituído com alquila
(17) benzotienila, que é não substituído ou substituído com
(18) tiofenila, que é não substituído ou substituído com alquila
(19) triazolila, que é não substituído ou substituído com alquila
(20) -NO2, e
(21)-CN,
ou Ra um e Rlb juntos formam um anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com -CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que Rlc é hidrogênio e R1a e R1b são selecionados do grupo que consiste de:
(1) halogênio,
(2) fenila ou naftila, que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, -SH, - S-alquila C1-6, -NO2, -C02-alquilaC1-6, ou -CN,
(3) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com
halogênio, hidroxila, alquila CU6, -O-alquila C1-6, -SH, -S-alquila C1-6, -NO2, - CO2-alquila C1-6, ou -CN,
(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6,
(5) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6,
(6) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila,
(7) -NRiuRu, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6,
(8) isoxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(9) imidazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(10) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(11) oxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(12) pirazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(13) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com halogênio,
(14) tetrazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(15) tienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(16) benzotienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(17) tiofenila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, e
(18) triazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, ou R1a e R1b juntos formam um anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com - CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, Rlb é hidrogênio, Rlc é hidrogênio e Rla é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) halogênio,
(2) fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila Cu6, cicloalquila C3-6, Ou-NO2,
(3) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6,
(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila,
(5) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila, e
(6) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, Rlb é hidrogênio, Rlc é hidrogênio e Rla é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) isoxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(2) imidazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(3) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(4) oxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(5) pirazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(6) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com halogênio,
(7) tetrazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(8)tienila,que é não substituído ou substituído com alquila Ci. C1-6,
(9) benzotienila, que é não substituído ou substituído com
alquila C1-66,
(10) tiofenila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, e
(11) triazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, Rla é fenila que é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, Rlb é hidrogênio e Rlc é hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, Rla é 4-fenila, Rlb é hidrogênio e Rlc é hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, R1a é alquila C1-6, R1b é hidrogênio e Rlc é hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, R1a é isopropila ou terc-butila, R1b é hidrogênio e R1c é hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que A é fenila, R1a está localizado na posição 4 do fenila, Rlb é hidrogênio e R1c é hidrogênio.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que Rla é outro que não -CO2CH3.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halo, cicloalquila C3-6 ou fenila, e
(4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halo, cicloalquila C3-6 ou fenila.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) flúor,
(3) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio ou cicloalquila C3-6, e (4) cicloalquila C3-6,
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R2 é flúor e R3 é flúor. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R2 é metila e R3 é hidrogênio. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R2 é ciclopropila e R3 é hidrogênio.
Uma forma de realização da presente invenção inclui
R4 compostos em que e outro que não hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R4 está na orientação (R).
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R4 é selecionado do grupo que consiste de:
(1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, ou -NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, e alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila,
(2) -cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, alquila C1-6 ou fenila,
(3) -alquenila C2-6,
(4) fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 OU-NO2,
(5) -(C=O)-NR10R11, e
(6) -(C=O)-0-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, cicloalquila C3-6 ou fenila.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R4 é selecionado do grupo que consiste de: (1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ou -O-alquila C1-6, e
(2) -alquenila C2-6,
(3) -cicloalquila C3-6.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R4 é selecionado do grupo que consiste de:
(1) CH3,
(2) CH2OH5
(3) CH2OCH3,
(4) CH2CH3,
(5) CH=CH2,
(6) CH2CH2OH,
(7) CH2CH=CH2,
(8) CH2CH2F,
(9) CH2CF2,
(10) CH2-fenila,
(12) CH2-ciclopropila,
(13) CH2-ciclobutila,
(14) ciclopropila,
(15) ciclobutila,
(16) CH2CH2CH3, e
(17) -(C=O)-O-CH3.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R4 é CH3, CH2CH3, CH2OH, CH2CH2OH ou ciclopropila.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R4 é CH3.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R4 é (R)-CH3.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxila,
(4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1-6, -O-(CO)alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6, e
(5) -alquenila C2-4.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6,
(3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila,
(4) -NH-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1-6, -O-(CO)alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6,
(5) -N(alquila C1-6)2, que cada alquila independentemente é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila Ci. 6, -O-(CO)alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6,
(6) fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 OU-NO2,
(7) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6,
-O-alquila C1-6 Ou-NO2,
(8) -S(0)2-NH-alquila C1-6, (9) -S(O)2-N(alquila C1-6)2, e
(10) -S(O)2-alquila C1-6.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto, alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6,
(3) -O-heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto,
alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6, e
(4) -NH-heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto, alquila C1-6 ou O-alquila -C1-6.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) flúor,
(3) cloro,
(4) bromo,
(5) hidroxila,
(6) -CH3,
(7) -CH2OH,
(8) -CH2CH3,
(9) -CH2=CH2,
(10) -CH2CH2CH3, e
(11) -ciclopropila.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O- alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui
compostos em que R5b é hidrogênio, R3c é hidrogênio e R3a é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) -OCH3,
(3) -OCH2F5
(4) -OCH2-ciclopropila,
(5) -OCH2-fenila,
(6) -OCH2CH3,
(7) -OCH2CF3,
(8) -OCH2CH2CH3,
(9) -OCH2(C=O)OCH2CH3,
(10) -0CH2(C=0)NHCH2CH3,
(11)-OSO2CH3, e
(12) -O(C=O)OCH3.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é -OCH2CF3.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio, R3c é hidrogênio e R3a é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) -NHCH2CF3,
(3) -NHCH2C(CH3)3,
(4) -NHCH2CH2C(CH3)3,
(5) -NHCH(CH3)CH2CH3,
(6) -NH-ciclopropila, e
(7) -NHCH2-ciclopropila. Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de:
(1) hidrogênio,
(2) piridila,
(3) -O-piridila
(4) -NH-piridila,
(5) imidazolila,
(6) oxazolila,
(7) pirrolila,
(8) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, ceto ou halo,
(9) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6,
(10) tiomorfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, e
(11) piperazinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5b é hidrogênio e R5c é hidrogênio.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R5a está localizado na posição 5 do piridila, R5b é hidrogênio e R5c é hidrogênio.
As formas de realização específicas da presente invenção incluem um composto que é selecionado do grupo que consiste dos compostos objeto dos Exemplos aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem ocorrer assim como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Centros assimétricos podem estar presentes dependendo da natureza de vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico independentemente produzirá dois isômeros ópticos e é intencionado que todos os isômeros e diastereômeros opticamente possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados são incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção é intencionada compreender todas as tais formas isoméricas of estes compostos.
As sínteses independentes dos mesmos diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como conhecido na técnica pela modificação apropriada da metodologia aqui divulgada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raio X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
Se desejado, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais são isolados. A separação pode ser realizada pelos métodos bem conhecido na técnica, tal como a ligação de uma mistura racêmica dos compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diastereômeros individuais pelos métodos padrão, tal como cristalização fracionária ou cromatografia. A reação de ligação é freqüentemente a formação de sais usando um ácido ou base enantiomericamente puros. Os derivados diastereoméricos depois podem ser convertidos nos enantiômeros puros pela clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separados diretamente pelos métodos cromatográficos que utilizam fases estacionárias quirais, métodos estes que são bem conhecidos na técnica.
Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido pela síntese esterosseletiva usando materiais de partida ou reagentes opticamente puros de configuração conhecida pelos métodos bem conhecidos na técnica.
Como avaliado por aqueles de habilidade na técnica, halogênio ou halo como aqui usados são intencionado a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Similarmente, C1-6, como no alquila C1-6 é definido para identificar o grupo como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em um arranjo linear ou ramificado, tal que alquila C1-8 especificamente inclui metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, e hexila. Similarmente, alquenila C2-6 é definido para identificar o grupo como tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos que incorpora pelo menos uma ligação dupla, que pode ser em um Arranjo E- ou um Z-. Um grupo que é designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com números múltiplos de tais substituintes. O termo "heterociclo" como aqui usado inclui porções heterocíclicas tanto insaturadas quanto saturadas, em que as porções heterocíclicas insaturadas (isto é, "heteroarila") incluem benzoimidazolila, benzimidazolonila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftpiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, e N-óxidos dos mesmos, e em que as porções heterocíclicas saturadas incluem azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tiomorfolinila, e tetraidrotienila, e N-óxidos dos mesmos e S-óxidos dos mesmos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco, e outros. As formas de realização particulares são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Os sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura cristalina, e também podem estar na forma de hidratos. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N5N -dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e outros.
Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis , incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p- toluenossulfônico, e outros. As formas de realização particulares são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, fumárico, e tartárico. Será entendido que, como aqui usados, referência aos compostos da Fórmula I são intencionados a incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplificando a invenção está o uso dos compostos divulgados nos Exemplos e aqui. Os compostos específicos dentro da presente invenção incluem um composto que é selecionado do grupo que consiste dos compostos divulgados nos seguintes Exemplos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e diastereômeros individuais dos mesmos.
Os compostos objetos são úteis em um método a antagonizar a atividade do canal de cálcio tipo T em um paciente tal como um mamífero em necessidade de tal inibição que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto. A presente invenção está direcionada ao uso dos compostos aqui divulgados como antagonistas da atividade do canal de cálcio tipo T. Além dos primatas, especialmente os seres humanos, uma variedade de outros mamíferos podem ser tratados de acordo com o método da presente invenção. A presente invenção está direcionada a um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso na medicina. A presente invenção ainda é direcionada a um uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para antagonizar a atividade do canal de cálcio tipo T ou tratar os distúrbios e doenças aqui mencionadas em seres humanos e animais.
O paciente tratado nos presentes métodos é no geral um mamífero, em particular, um ser humano, do sexo masculino ou feminino. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto objeto que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. E reconhecido que uma pessoa habilitada na técnica pode afetar os distúrbios neurológicos e psiquiátricos pelo tratamento de um paciente presentemente afligido com os distúrbios ou tratando-se profilaticamente um paciente afligido com os distúrbios com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. Como aqui usados, os termos "tratamento" e "tratar" referem-se a todos os processos em que possa haver uma diminuição, interrupção, suspensão, controle, ou parada da progressão dos distúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos, mas não necessariamente indicam uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio, assim como a terapia profilática das condições mencionadas, particularmente em um paciente que está predisposto a tal doença ou distúrbio. Os termos "administração de e ou "administrando um" composto deve ser entendido significar o fornecimento de um composto da invenção ou um pró medicamento de um composto da invenção ao indivíduo em necessidade do mesmo.
O termo "composição" como aqui usado é intencionado a abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas. Tal termo em relação à composição farmacêutica, é intencionado a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõe o carreador, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição fabricada misturando-se um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" é intencionado que o carreador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivo ao seu receptor.
A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como antagonistas do canal de cálcio do tipo T pode ser facilmente determinada sem experimentação indevida pela metodologia bem conhecida na técnica, incluindo o "Ensaio de Fluxo de Ca2+ FLIPR" e o "Ensaio de Clampe de Voltagem de Antagonista de Cálcio (Ca2+) tipo T" [descrito em Xia, et al., Assay and Drug Development Tech., 1(5), 637-645 (2003)]. Em um experimento típico a função do canal iônico de células HEK 293 que expressam o canal tipo T alfa-1 G, H, ou I (CaV 3,1, 3,2, 3,3) é registrada para determinar a atividade dos compostos no bloqueio do fluxo de cálcio mediado pelo canal tipo T alfa-lG, H, ou I (CaV 3,1, 3,2, 3,3). Neste ensaio de clampe de voltagem de antagonista de Cálcio (Ca2+) tipo T o fluxo de cálcio é evocado do estado em repouso do canal de cálcio alfa-lG, H, ou I (CaV 3,1, 3,2, 3,3) humano como segue. Informações de seqüência para canais de cálcio tipo T (ativado por voltagem baixa) são completamente divulgados na por exemplo, US 5.618.720, US 5.686.241, US 5.710.250.US 5.726.035, US 5.792.846, US 5.846.757, US 5.851.824, US 5.874.236, US 5.876.958, US 6.013.474, US 6.057.114, US 6.096.514, WO 99/28342, e J. Neuroscience, 19 (6) : 1912-1921 (1999). Células que expressam os canais tipo T foram cultivadas em meio de cultivo que compreende: DMEM, 10 % de FBS aprovado pelo Tetsistem (Clontech Laboratories Inc.), 100 microgramas/ml de Penicilina/Estreptomicina, 2 mM de L-Glutamina, 150 microgramas/ml de Zeocina, 5 microgramas/ml de Blasticidina. A expressão do canal T foi induzida pela exposição das células a 2 mM de Tetraciclina por 24 horas. Pipetas de vidro são puxadas a um diâmetro de ponta de 1 a 2 micrômetros em um puxador de pipeta. As pipetas são enchidas com a solução intracelular e um arame de prata clorado é inserido ao longo do seu comprimento, que é depois conectado à ponta do amplificador de clampe de voltagem. O tampão de tripsinização foi 0,05 % de Tripsina, 0,53 mM de EDTA. A solução de registro extracelular consiste de (mM): 130 mM de NaCl, 4 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, 20 mM de HEPES, 30 de Glicose, pH 7,4. A solução interna consiste de (mM): 125 de CsCl, 10 de TEA-C1, 10 de HEPES, 8 de NaCl, 0,06 de CaCl2, 0,6 de EGTA, 4 de ATP- Mg, 0,3 de GTP; 135 mM de CsMeSO3, 1 de MgCl2, 10 de CsCl, 5 de EGTA, 10 de HEPES, pH 7,4; ou 135 mM de CsCl, 2 de MgCl2, 3 de MgATP, 2 de Na2ATP, 1 de Na2GTP, 5 de EGTA, 10 de HEPES, pH 7,4. Na inserção da ponta da pipeta no banho, a resistência em série é anotada (a faixa aceitável está entre 1 a 4 megaohm). O potencial de junção entre a pipeta e as soluções do banho é zerado no amplificador. A célula é então selada, o selo rompido, e, depois da compensação quanto a resistência em série ( > 80 %), o protocolo de voltagem é aplicado enquanto se registra a resposta de corrente de Ca da célula inteira. Os protocolos de voltagem: (1) -80 mV potencial de contenção a cada 20 segundos de pulso a -20 mV por 70 msegundos de duração; a eficácia do medicamento na inibição da corrente mediada pelo canal é medido diretamente da medição da redução na amplitude da corrente de pico iniciada pela mudança de voltagem de -80 mV a -20 mV; (2). -100 mV de potencial de contenção a cada 15 segundos de pulso a -20 mV por 70 msegundos de duração; a eficácia do medicamento na inibição da corrente mediada pelo canal é medida diretamente da medição da redução na amplitude de corrente de pico iniciada pela mudança no potencial de -100 mV a -20 mV. A diferença no bloco nos dois potenciais de contenção foi usada para determinar o efeito do medicamento em níveis diferentes de inativação induzida pelo nível de potencial no estado de repouso da células. Depois de obter os fluxos de cálcio de referência de controle, as soluções extracelulares contendo concentrações crescentes de um composto de teste são passadas. Uma vez que a inibição de estado constante em uma dada concentração de composto é atingida, uma concentração mais alta de composto é aplicada. A % de inibição do pico de corrente de Ca de controle interno durante a etapa de despolarização para -20 mV é plotada como uma função da concentração do composto.
A atividade antagonista do canal de cálcio tipo T intrínseca de um composto que pode ser usado na presente invenção pode ser determinada pelos ensaios. Em particular, os compostos dos seguintes exemplos tiveram atividade na antagonização do canal de cálcio tipo T nos ensaios anteriormente mencionados, no geral com um IC5o de menos do que cerca de 10 μΜ. Alguns dos compostos dentro da presente invenção tiveram atividade na antagonização do canal de cálcio tipo T nos ensaios anteriormente mencionados com um IC50 de menos do que cerca de 1 μΜ. Um tal resultado é indicativo da atividade intrínseca dos compostos em uso como antagonistas da atividade do canal de cálcio tipo T.
Com respeito a outros compostos divulgados na técnica, os compostos presentes exibem propriedades inesperadas, tais como com respeito à duração da ação e/ou metabolismo, tais como estabilidade metabólica aumentada, biodisponibilidade oral realçada ou absorção, e/ou interações medicamento-medicamento diminuídas.
Canais de cálcio tipo T foram implicados em uma faixa ampla de funções biológicas. Isto tem sugerido um papel potencial para aqueles receptores em uma variedade de processos de doenças em seres humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento, prevenção, melhora, controle ou redução do risco de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com canais de cálcio, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: distúrbios de movimento, incluindo acinesias e síndromes acinéticas-rígidas (incluindo mal de Parkinson, parquinsonismo induzido por medicamento, parquinsonismo pós encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de sistema múltiplo, degeneração corticobasal, complexo de demência de parquinsonismo-ALS e calcificação de gânglios basais), síndrome de fadiga crônica, fadiga, incluindo fadiga de Parkinson, fadiga da esclerose múltipla, fadiga causada por um distúrbio de sono ou um distúrbio do ritmo circadiano, parquinsonismo induzido por medicamento (tais como parquinsonismo induzido por neurolepticina, síndrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida por neuroléptico, acatisia induzida por neuroléptico, discinesia tardia induzida por neuroléptico e tremor postural induzido por medicamento), síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbios de convulsão, epilepsia, e discinesias [incluindo tremor (tais como tremor no repouso, tremor essencial, tremor postural e tremor intencional), coréia (tais como coréia de Sydenham, doença de Huntington, coréia editária benigna, neurocantocitose, coréia sintomática, coréia induzida por medicamento e hemibalismo), mioclonia (incluindo mioclonia generalizada e mioclonia focai), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos), síndrome das pernas inquietas e distonia (incluindo distonia generalizada tais como distonia idiopática, distonia induzida por medicamento, distonia sintomática e distonia paroximal, e distonia focai tal como blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, câimbra do escritor distônico e distonia hemiplégica); doença cardíaca, ritmos cardíacos anormais e arritmias, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, morte súbita, acidente vascular cerebral, disfunção sexual e reprodutiva, tal como fertilidade prejudicada, infertilidade, doenças ou distúrbios onde a atividade oscilante anormal ocorre no cérebro, incluindo depressão, enxaqueca, dor neuropática, mal de Parkinson, psicose e esquizofrenia, assim como doenças ou distúrbios onde haja ligação anormal da atividade, particularmente através do tálamo; realce da função cognitiva; realce de memória; aumento da retenção da memória; aumento no desempenho treinado; aumento na resposta imune; aumento na função imune; ondas de calor; suores noturnos; prolongar o período de vida; esquizofrenia; distúrbios relacionados com músculos que são controlados pelos ritmos de excitação e relaxamento impostos pelo sistema neural tais como ritmo cardíaco e outros distúrbios do sistema cardiovascular; condições relacionadas com a proliferação de células tais como vasodilatação ou vasorrestrição e pressão sangüínea; câncer; arritmia cardíaca; hipertensão; insuficiência cardíaca congestiva; condições do sistema genital/urinário; distúrbios da função sexual e fertilidade; adequação da função renal; responsividade aos anestésicos; distúrbios de sono, perturbações de sono, incluindo realce da qualidade de sono, melhora da qualidade de sono, aumento na eficiência do sono, aumento da manutenção do sono; aumento do valor que é calculado a partir do tempo em que um paciente dorme dividido pelo tempo em que um paciente está tentando dormir; melhora do início do sono; diminuir a latência ou início do sono (o tempo que leva para adormecer); diminuir as dificuldades em adormecer; aumentar a continuidade do sono; diminuir o número de despertar durante o sono; diminuir atividades intermitentes durante o sono; diminuir os despertamentos noturnos; diminuir o tempo gasto acordado a seguir do começo inicial do sono; aumentar a quantidade total de sono; reduzir a fragmentação do sono; alterar o tempo, freqüência ou duração de surtos de sono REM; alterar o tempo, freqüência ou duração de surtos de sono de ondas lentas (isto é, estágios 3 ou 4); aumentar a quantidade e porcentagem de sono no estágio 2; promover o sono de onda lenta; realçar a atividade EEG-delta durante o sono; aumentar a quantidade de sono Delta cedo no ciclo de sono, aumentar o sono REM tardio no ciclo de sono; diminuir os despertares noturnos, especialmente despertares de manhã cedo; aumentar a agilidade durante o dia; reduzir a sonolência durante o dia; tratar ou reduzir a sonolência excessiva durante o dia; aumentar a satisfação com a intensidade do sono; aumentar a manutenção do sono; insônia idiopática; problemas com o sono; insônia, hipersonia, hipersonia idiopática, hipersonia de repetibilidade, hipersonia intrínseca, narcolepsia, sono interrompido, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva, insônia, mioclonia noturna, interrupções de sono REM, jet-lag, perturbações de sono dos trabalhadores na mudança de turno, dissonias, terror noturno, insônias associadas com a depressão, distúrbios emocionais/de humor, mal de Alzheimer ou deterioração cognitiva, assim como sonambulismo e enurese, e distúrbios de sono que acompanham o envelhecimento; confusão noturna de Alzheimer; condições associadas com a ritmicidade circadiana assim como distúrbios mentais e físicos associados com a viagem através de fusos horários e com programas de trabalho com mudança de turno, condições devido a medicamentos que causem reduções no sono REM como um efeito colateral; fibromialgia; síndromes que são manifestadas pelo sono não restaurativo e dor muscular ou apnéia do sono que estejam associadas com perturbações respiratórias durante o sono; condições que resultam de uma qualidade diminuída de sono; distúrbios de humor, tais como depressão ou mais particularmente distúrbios depressivos, por exemplo, episódios isolados ou distúrbios depressivos maiores recorrentes e distúrbios distímicos, ou distúrbios bipolares, por exemplo, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar II e distúrbio ciclotímico, distúrbios de humor devido a uma condição médica geral, e distúrbios de humor induzidos por substância; distúrbios de ansiedade incluindo distúrbio de estresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio da ansiedade na separação, fobia social, fobia específica, distúrbio de ansiedade induzida por substância e ansiedade devido a uma condição médica geral; distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como défcits cerebrais subsequentes à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicêmico; Coréia de Huntington; esclerose lateral amiotrófica; esclerose múltipla; dano ocular; retinopatia; distúrbios cognitivos; mal de Parkinson idiopática e induzida por medicamento; espasmos musculares e distúrbios associados com a espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões; distúrbios cognitivos incluindo demencia (associada com a mal de Alzheimer, isquemia, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença do HIV, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substância); delírio; distúrbios amnésticos ou declínio cognitivo relacionado com a idade; esquizofrenia ou psicose incluindo esquizofrenia (paranóica, desorganizada, catatônica ou não diferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, distúrbio psicótico ligeiro, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e distúrbio psicótico induzido por substância; distúrbios relacionados com substância e comportamentos de vício (incluindo delírio induzido por substância, demência persistente, distúrbio amnésico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade; tolerância, dependência ou retirada de substâncias incluindo álcool, anfetaminas, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou anxiolíticos); distúrbio déficit de atenção/hiperatividade (ADHD); distúrbio de conduta; enxaqueca (incluindo dor de cabeça de enxaqueca); incontinência urinária; bexiga excessivamente ativa (OAB); incontinência urinária de urgência (UUI); sintomas do trato urinário inferior (LUTS); tolerância a substância, retirada de substância (incluindo, substâncias tais como opiatos, nicotina, produtos do tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.); psicose; esquizofrenia; ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de pânico e distúrbio obsessivo compulsivo); distúrbios de humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares); neuralgia trigeminal; perda de audição; tinido; dano neuronal incluindo dano ocular; retinopatia; degeneração macular dos olhos; êmese; edema cerebral; dor, incluindo dor aguda, dor crônica, dor severa, dor intratável, dor inflamatória, dor inflamatória crônica, neuropatia diabética, dor neuropática crônica, dor pós traumática, dor do osso e juntas (osteoartrite), dor de movimento repetitivo, dor dentária, dor do câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia), dor perioperativa (cirurgia geral, ginecológica), dor crônica, dor neuropática, dor pós-traumática, neuralgia trigeminal, enxaqueca e dor de cabeça de enxaqueca.
Assim, em uma forma de realização a presente invenção fornece métodos para: tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de epilepsia, incluindo epilepsia de ausência; tratar ou controlar a mal de Parkinson; tratar o tremor essencial; tratar ou controlar a dor, incluindo a dor neuropática; realçar a qualidade do sono; aumentar a manutenção do sono; aumentar o sono REM; aumentar o sono de onda lenta; diminuir a fragmentação de padrões do sono; tratar a insônia; realçar a cognição; aumentar a retenção da memória; tratar ou controlar a depressão; tratar ou controlar a psicose; ou tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de esquizofrenia, em um paciente mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção. Os compostos objetos são úteis ainda em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhora, ou redução do risco das doenças, distúrbios e condições aqui mencionadas.
A dosagem de ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada, entretanto, é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. O ingrediente ativo pode ser administrado aos pacientes (animais e seres humanos) em necessidade de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ótima. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, e da duração do tratamento. A dose variará de paciente para paciente dependendo da natureza e severidade da doença, do peso do paciente, dietas especiais também sendo seguidas por um paciente, medicação concorrente, e outros fatores que aqueles habilitados na técnica reconhecerão. No geral, os níveis de dosagem entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal são diariamente administrados ao paciente, por exemplo, seres humanos e seres humanos envelhecidos, para se obter antagonismo eficaz do canal de cálcio tipo Τ. A faixa de dosagem será no geral de cerca de 0,5 mg a 1,0 g. por paciente por dia que pode ser administrada em doses simples ou múltiplas. Em uma forma de realização, a faixa de dosagem será de cerca de 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em uma outra forma de realização de cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; em uma outra forma de realização de cerca de 1 mg a 100 mg por paciente por dia; e em uma outra forma de realização de cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia; ainda em uma outra forma de realização de cerca de 1 mg a 30 mg por paciente por dia. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma formulação de dosagem sólida tal como compreendendo de cerca de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente ativo, ou compreendendo de cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser fornecida em uma formulação de dosagem sólida que compreenda cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para a administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de tabletes contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Os compostos que podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma vez ou duas vezes ao dia.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento, prevenção, controle, melhora, ou redução do risco das doenças ou condições para que os compostos da presente invenção ou os outros medicamentos possam ter utilidade, onde a combinação dos medicamentos juntos são seguras ou mais eficazes do que cada medicamento sozinho. Tal(is) outro(s) medicamento(s) que pode(m) ser administrado(s), por uma via e em uma quantidade habitualmente usada para isso, contemporânea ou seqüencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo tais outros medicamentos e o composto da presente invenção é considerada. Entretanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias em que o composto da presente invenção e um ou mais outros medicamentos são administrados em programas sobrepostos diferentes. Também é considerado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos.
Do mesmo modo, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora, ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros medicamentos que podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade habitualmente usadas para isso, contemporânea ou seqüencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo outros tais medicamentos além do composto da presente invenção é considerada. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. A razão em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. No geral, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente no geral variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, incluindo cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos no geral também estará dentro da faixa anteriormente mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada. Em tais combinações o composto da presente invenção e outros agentes ativos que podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, concorrente, ou subseqüente à administração do(s) outro(s) agente(s).
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agente anti-convulsivo tal como carbamazepina, clonazepam, divalproex, etossuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrin ou zonisamida. Em uma outra forma de realização, o composto objeto pode ser utilizado em combinação com acetofenazina, alentemol, benzexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, triexifenidila, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ácido valpróico.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor da descarboxilase extracerebral seletiva tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperiden (opcionalmente como o seu sal de cloridreto ou lactato) e cloridreto de triexifenidila (benzexol), inibidores de COMT tais como entacapone, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do receptor de Ala adenosina, agonistas colinérgicos, antagonistas do receptor de serotonina e agonistas do receptor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será avaliado que o agonista de dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidreto de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridreto de naxagolida e mesilato de pergolida. Lisurida e pramipexol são habitualmente usados em uma forma não salina.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um composto da classe de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agente neuroléptico. Os exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Os exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de uma indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será avaliado que os agentes neurolépticos quando usados em combinação com o composto objeto pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridreto de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridreto de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridreto de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridreto de trifluoperazina, cloridreto de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridreto de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são habitualmente usados em uma forma não salina.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agonista de opiato, um inibidor de lipoxigenase, tais como um inibidor de 51ipoxigenase, um inibidor de ciclooxigenase, tais como um inibidor da ciclooxigenase-2, um inibidor de interleucina, tais como um inibidor da interleucina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente antiinflamatório não esteroidal, ou um agente antiinflamatório que suprime citocina, por exemplo com um composto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanila, ibuprofen, indometacina, cetorolac, morfina, naproxen, fenacetin, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentanila, sunlindac, tenidap, e outros. Similarmente, o composto objeto que pode ser administrado com um lenitivo da dor; um potenciador tal como cafeína, um antagonista de H2, simeticona, hidróxido alumínio ou magnésio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudo- fedrina, oximetnzolina, efmefrina, nafazolina, xilometazolina, propil- hexedrina, ou levo-desóxi-efedrina; um antitussivo tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, ou dextrametorfan; um diurético; e uma anti-histamina sedativa ou não sedativa. Em uma outra forma de realização, o composto objeto pode ser utilizado em combinação com um antagonista do canal de cálcio tipo L, tal como amlodipina. Em uma outra forma de realização, o composto objeto pode ser utilizado em combinação com um antagonistas do receptor de NK-1, um agonista de beta-3, um inibidor da 5-alfa redutase (tal como finasterida ou dutasterida), um antagonista do receptor M3 muscarínico (tal como darifenacin, fesoterodina, oxibutinin, solifenacin, tolterodina ou trosípio) ou duloxetina.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção que podem ser administrados em combinação com compostos que são conhecidos na técnica como sendo úteis para realçar a qualidade do sono e prevenir e tratar distúrbios do sono e perturbações do sono, incluindo por exemplo, sedativos, hipnóticos, anxiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedade, anti-histaminas, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluindo antagonistas de 5HT- 2A e antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluindo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranqüilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, outros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas e antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, outros antagonistas do canal de cálcio do tipo T, triazolopiridinas, e outros, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinila, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelin, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepin, EMD-281014, eplivanserin, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, lítio, lorazepam, lormetazepam, LI-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonin, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinila, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclone, TAIL-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon,. zolazepam, zopiclone, zolpidem e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e outros, ou o composto da presente invenção que pode ser administrado em conjunção com o uso de métodos físicos tais como com terapia de luz ou estimulação elétrica.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um agente anti- depressivo ou anti-ansiedade, incluindo inibidores da recaptação de norepinefrina (incluindo tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária), inibidores da recaptação de serotonina seletiva (SSRIs), inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas do fator liberador de corticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenoreceptor, antagonistas do receptor de neurocinina-1, anti-depressivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas ou antagonistas de 5-HTjA, especialmente 5-HTiA agonistas parciais, e antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF). Os agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropion, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes anti-Alzheimer; inibidores da beta-secretase; inibidores da gama-secretase; secretagogos do hormônio do crescimento; hormônio do crescimento recombinante; inibidores da HMG-CoA redutase; NSAID's incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos anti-amilóide; antagonistas do receptor de CB-I ou agonistas inversos do receptor de CB-1; antibióticos tais como doxiciclina e rifampin; antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina; inibidores da colinesterase tais como galantamina, rivastigmina, donepezila, e tacrina; secretagogos do hormônio do crescimento tais como ibutamoren, mesilato de ibutamoren, e capromorelina; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inibidores de PDE IV; agonistas inversos de GABAA; ou agonistas nicotínicos neuronais.
Os compostos da presente invenção que podem ser administrados pelas vias oral, parenteral (por exemplo, injeção ou infusão intramusculares, intraperitoneais, intravenosas, ICV, intracistérnicas, injeção ou implante subcutâneos), pela pulverização de inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual, ou tópicas de administração e podem ser formuladas, sozinhas ou juntas, nas formulações unitárias de dosagem adequadas contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais apropriados para cada via de administração. Além do tratamento de animais de sangue quente tais como camundongos, ratos, cavalos, gado bovino, ovelha, cães, gatos, macacos, etc., os compostos da invenção são eficazes para o uso em seres humanos.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser convenientemente apresentados na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as composições farmacêuticas são preparadas levando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, dar forma ao produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto ativo objeto é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição das doenças. Como aqui usado, o termo "composição" é intencionado a abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas.
As composições farmacêuticas intencionadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatável. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitável que são adequados para a fabricação de tabletes.
Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste modo fornecer uma ação prolongada em um período mais longo. As composições para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva. As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo adequado. As emulsões de óleo em água também podem ser utilizadas. Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. As composições farmacêuticas dos compostos presentes podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal. Para o uso tópico, cremes, ungüentos, geléias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção podem ser utilizados. Os compostos da presente invenção também podem ser formulados para a administração pela inalação. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por um emplastro transdérmico pelos métodos conhecidos na técnica.
Diversos métodos para preparar os compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes Esquemas e Exemplos. Os materiais de partida são fabricados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou como aqui ilustrados. As seguintes abreviações são aqui usadas: Me: metila; Et: etila; t-Bu: terc-butila; Ar: arila; Ph: fenila; Bn: benzila; BuLi: butillítio; Piv: pivaloíla; Ac: acetila; THF: tetraidrofurano; DMSO: sulfóxido de dimetila; EDC: N-(3- Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Boc: terc-butilóxi carbonila; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DME: dimetoxietano; DEA: dietilamina; DAST: trifluoreto de dietilamino- enxofre; EtMgBr: brometo de etilmagnésio; BSA: albumina sérica bovina; TFA: ácido trifluoracético; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; SOCl2: cloreto de tionila; CDI: carbonil diimidazol; rt: temperatura ambiente; HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho. Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de modos.
Em alguns casos o produto final pode ser ainda modificado, por exemplo, pela manipulação de substituintes. Estas manipulações podem incluir, mas não são limitados a, redução, oxidação, ligação cruzada organometálica, alquilação, acilação, e reações de hidrólise que são habitualmente conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Em alguns casos a ordem de realizar os esquemas de reação precedentes pode ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação indesejados. Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais completamente entendida. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a invenção de nenhum modo.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os compostos da invenção podem ser preparados como esboçado no Esquema 1. Um 2-formilpiridina 1 apropriadamente substituído é condensado com terc-butano sulfinamida e a adição de um reagente organometálico introduz o substituinte R4. A remoção do auxiliar fornece as aminas 4 que podem ser ligadas a uma variedade de derivados do ácido carboxílico 5 para produzir os compostos da fórmula 6. Os composto da fórmula 6 ainda podem ser modificados pela manipulação dos grupos substituintes pelos métodos gerais conhecido na técnica, incluindo (mas não limitados a) ligação cruzada, oxidação, redução, desalquilação, alquilação, acilação e outros. ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 49</formula>
Derivados do ácido carboxílico intermediários da fórmula 5 podem ser preparados como mostrado no Esquema 2. A ligação mediada por calor ou metal (por exemplo, paládio ou cobre) de haletos, aminas e ácidos borônicos apropriadamente substituídos com ésteres apropriadamente substituídos 7 dá ésteres da fórmula 8 que podem ser hidrolisados aos ácidos desejados 5.
EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 49</formula>
N-[(lRVl-(5-bromopiridin-2-inetil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4- il)fenil]acetamida
2-(acetoximetil)-5-bromopiridina: A uma solução de 2-metil- 5-bromopiridina (40 g, 0,23 mol) em diclorometano (500 ml) foi adicionado m-CPBA (64 g, 0,25 mol) em lotes a 0o C. Depois da agitação por 16 horas na temperatura ambiente, a mistura foi lavada com NaHCOs sat. aq., NaHSO3 aq. e salmoura sucessivamente. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois concentrada para dar 35 g, (79,2 %) de 2-acetoximetil-5-bromopiridina como um sólido amarelo. Uma mistura de 35 g (0,19 mol) de 2-acetoximetil- 5-bromopiridina e Ac2O (160 ml) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A esta mistura foram cautelosamente adicionados 150 ml de EtOH (até que o excesso de Ac2O fosse convertido para EtOAc e AcOH). Depois da concentração, o resíduo foi neutralizado com KHCO3 aq. e extraído com CH2Cl2. O extrato foi secado em MgSO4 e purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar 2-(acetoximetil)-5-bromopiridina. 1H-RMN. (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (q, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (q, Ji = 7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,16 (s, 3H) m/z : 231,15 (M+1) 2-hidroximetil-5-bromopiridina: Uma solução de 40 g (170 mmol) de 2- (acetoximetil)-5-bromopirdina em HCl conc. (200 ml) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi neutralizado com KHCO3 aq. e extraída com CH2Cl2. A concentração do extrato produziu 2-hidroximetil-5-bromopiridina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (q, J1 = 8,4 Hz, J2= 0,6 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 4,8 Hz, 2H) m/z : 189,12 (M+1)
(R)-N-[(lE)-(5-bromopiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfin-amida: A uma solução a O0 C de 2-hidroximetil-5-bromopiridina (20 g, 0,106 mol) em CHCl3 (450 ml) foi adicionado MnO2 ativo (50 g, 0,57 mol) e a mistura de reação foi depois refluxada por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com CHCl3 em ebulição três vezes. O filtrado foi lavado com salmoura, secado em MgSO4, e filtrado. Ao filtrado foram adicionados 13,3 g (0,11 mol) de (R) t-butanossulfinamida e 35 g (0,22 mol) de CuSO4 e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente por 16 horas depois filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir (R)-N-[(1Ε)-(5-bromopiridin-2- il)metileno]-2- metilpropano-2-sulfinamida m/z: 290,29 (M +1). (1R)-1 -(5-bromopiridin-22-il)etanamina: A uma solução a -78° C de (R)-N- [(1E)-(5-bromopiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (16 g, 55,4 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio em THF (3 Μ, 65 ml, 0,19 mol). Depois da agitação por 45 minutos a -78° C, a reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas para produzir 16 g de óleo. A este óleo foi adicionada uma solução de HCl em MeOH (200 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado etanol fresco, e a mistura foi concentrada mais uma vez. A cristalização a partir do EtOH e éter forneceu 1(1R)-1-(5- bromopiridin-2-il)etanamina 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 3H), 8,14 (q, J, = 8,4 Hz, 32 = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H) m/z: 201,89 (M+1)
Acido [4-(5-metilisoxazol-4-ir)fenil1acético: A uma solução de 0,50 g (1,91 mmol) de ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaboro-lan-2-il)-fenilacético em 1,90 ml de CH3CN e 1,90 ml de água foram adicionados 0,48 g (2,29 mmol) de 4-iodo-5-metil-isoxazol, 0,08 g (0,12 mmol) de TXPTS, 0,01 g (0,05 mmol) de acetato de paládio (II), e 0,54 ml (3,82 mmol) de diisopropilamina. Depois de 20 minutos no microonda a 120° C, a mistura de reação foi esfriada, acidificada até um pH de 1 com HCl 1N, extraída com CH2Cl2, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo e produziu 0,57 g do ácido ([4-(5- metilisoxazol-4-il)fenil]acético que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,50 - 7,47 (m, 2H); 7,39 - 7,33 (m, 3H); 7,32 - 7,26 (m, 1H); 3,70 (s, 2H). Espectroscopia de massa por eletropulverização M + H = 218,1.
N-ITIR)-1-(5 -bromopiridin-2-il)etill -2- [4-(5 -metilisoxazol-4-il)fenill - acetamida: A uma solução de 0,20 g (0,921 mmol) de ácido [4-(5- metilisoxazol-4-il)fenil]acético em 2,00 ml de DMF foi adicionado 0,22 g (,92 mmol) de sal de cloridreto (1R)-1-(5-bromopiridin-2-il)etanamina, 0,16 g (1,20 mmol) de HOAT, 0,23 g (1,20 mmol) de EDC, e 0,48 ml (2,76 mmol) de DIEA. Depois de 1,5 hora na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada três vezes com água, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 38 a 85 % de EtOAcihexano) produziu N-[(1R)-1-(5- bromopiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4- il)fenil]acetamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 8,53 (d, 1H, J = 2,11 Hz); 8,35 (s, 1H); 7,76 (dd, 1H,J = 2,38 Hz, 8,33 Hz); 7,35 (s, 4H); 7,13 (d, 1H, J - 8,24 Hz); 6,73 (br d, IH J = 6,32 Hz); 5,11 (m, 1H); 3,61 (s, 2H); 2,58 (s, 3H); 1,42 (d, 3H, J = 6,87). Espectroscopia de massa por eletropulverização M + H = 402,0.
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 52</formula>
2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]-N-[(R)-1-(5-vinilpiridin-2-il)etil]-acetamida
A uma solução de 0,18 g (0,46 mmol) de N-[(lR)-1-(5- bromopiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acetamida em 0,50 ml de CH3CN e 0,50 ml de água foram adicionados 0,07 g (0,46 mmol) de 2- vinil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano, 0,02 g (0,03 mmol) de TXPTS, 0,003 g (0,01 mmol) de Acetato de paládio (II), e 0,13 ml de (0,92 mmol) de diisopropilamina. Depois de 20 minutos no microonda a 120°C, a mistura de reação foi esfriada, extraída com CH2Cl2, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada, e concentrada a vácuo.
A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 40 a 85 % de EtOAc:hexano) produziu 2-[4-(5- metilisoxazol-4-il)fenil]-N-[(1R)-1-(5-vinilpiridin-2-il)etil]acetamida. Espectroscopia de massa por eletropulverização M + H = 348,1.
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 53</formula>
N-[(lR)-1-(5-etilpiridin-2-il)etill-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil1-aeetamida il)fenil]-N[(1R)-1-(5-vinilpirídin-2-il)etil]aeetamida em 1,30 ml de EtOAe foi adicionado 0,010 g de paládio a 10 % em carbono. O frasco de reação foi equipado com um balão de hidrogênio. Depois de 24 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada três vezes com metanol, e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante automatizada (cartucho de gel de sílica de 40 g 20 a 100 % de EtAOc/hex em 15 minutos) produziu N-[(lR)-l-(5-etilpiridin-2-il)etil]-2-[4- (5-metilisoxazol-4-il)fenil]acetamida 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 8,35 (s, 1H); 8,31 (d, 1H, J = 1,56 hz); 7,47 (dd, 1H, J = 2,19 Hz, 7,96 Hz); 7,36 (d, 4H, J = 2,29 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 7,88 Hz); 6,97 (br d, IH ,1 = 7,88 Hz); 5,10 (m, 1H); 3,62 (s, 2H); 2,63 (q, 2H, J = 7,60 Hz, 15,11 Hz); 2,57 (s, 3H); 1,43 (d, 3H, J = 6,69); 1,24 (t, 3H, J = 7,60). HRMS (ES) massa exata calculada para C2IH23N3O2: 350,1864, Encontrado: 350,1856.
A uma solução de 0,11 g (0,32 mmol) 2-[4-(5-metilisoxazol-4-
EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 53</formula>
N- |Y 1R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil1-2-(4-isopropilfenils)acetamida
A uma suspensão de ácido 4-isopropilfenilacético (0,356 g, 2,000 mmol), cloridreto de (lR)-l-(5-bromopiridin-2-il)etanamina (0,475 g, 2,000 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,383 g, 2,000 mmol), e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,272 g, 2,000 mmol) em 15,0 ml de CH2Cl2 foi adicionada lentamente trietilamina (0,836 ml, 6,000 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura de reação foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os orgânicos foram extraídos com CH2Cl2, secados em Na2SO4 filtrados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia de fase normal (0 a 80 % de EtOAc/Hex) deu N-[(1R)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil]-2- (4-isopropilfenil)acetamida como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,503 (d, J = 2,20 Hz, 1H); 7,740 (dd, J = 2,20 Hz, J = 8,30 Hz, 1H); 7,207 (d, J = 8,30 Hz, 2H); 7,182 (d, J = 8,30 Hz, 2H); 7,102 (d, J = 8,30 Hz, 1H); 6,59, (br d, J = 7,08 Hz, 1H); 5,094 (d, J = 7,08 Hz, 1H); 3,571 (d, J = 15,87 Hz, 1H); 3,536 (d, J = 16,1 1Hz, 1H); 2,907 (sept, J = 6,83 Hz, 1H); 1,391 (d, J = 6,59 Hz, 3H); 1,254 (d, J = 6,83 Hz, 6H); MS (Eletropulverização): m/z 3 61,0 (Μ + H).
EXEMPLO 5
<formula>formula see original document page 54</formula>
2-( 4-isopropilfenil)-N-((1R)-1-{5-( 2,2,2-trifluoroetil)aminolpiridin-2- il}etil)acetamida
A um tubo de reação de microonda a 10,0 ml foi adicionado N- [(1R)-1 -(5 -bromopiridin-2-il)etil-2-(4-isopropilfenil)acetamida (0,100 g, 0,277 mmol), trifluoroetilamina (0,025 ml, 0,332 mmol), NaOtBu (0,042 g, 0,441 mmol), (+/-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,018 g, 0,029 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,013 g, 0,015 mmol) e 2,5 ml de tolueno anidro. N2 foi borbulhado através da mistura sob agitação por 5 minutos. Depois a mesma foi aquecida a 120°C por 15 minutos em uma câmara de reação de microonda. Esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 2-(4-isopropilfenil)-N-((1R)-1-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin- 2-il} etil)acetamida como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,291 (d, J = 6,84 Hz, 1H); 8,174 (s, 1H); 7,516 (d, J = 8,79 Hz, 1H); 7,357 (d, J = 8,79 Hz, 1H); 7,167 (d, J = 8,30 Hz, 2H); 7,141 (d, J = 8,30 Hz, 2H); 5,823 (br s, 1H); 5,106 (dq, J = 7,32 Hz, 1H); 3,692 (br d, J = 7,57 Hz, 2H); 3,543 (d, J = 14,90 Hz, 1H); 3,501 (d, J = 15,14 Hz, 1H); 2,852 (sept, J = 6,83 Hz, 1H); 1,563 (d, J = 7,08 Hz, 3H); 1,199 (d, J = 7,08 Hz, 6H); MS (Eletropulverização): m/z 380,1 (Μ + H).
EXEMPLO 6
A uma mistura de N-[(1R)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4- isopropilfenil)-acetamida (40 mg, 0,11 mmol), tetracis(trifenil)fosfino)- paládio (0) (1,3 mg, 0,01 mmol), bicarbonato de sódio (22 mg, 0,20 mmol) em DME/água (4:1, 3,0 ml) foi adicionado ácido 3-piridil borônico (19 mg, 0,16 mmol). A reação foi aquecida por dez minutos no sistema de microonda Smith Personal a 100°C e depois lavada com salmoura. Os orgânicos foram extraídos com EtOAc e secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para dar um sólido oleoso vermelho. Cromatografia de HPLC prep de fase reversa produziu o sal de mono-trifluoroacetato de N-[(1R)-1-(3,3'-bipiridin- 6-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida como um óleo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 9,18 (s, 1H ); 8,95 (s, 1H); 8,84 (d, J = 4,80 Hz, 1H); 8,78 (dd, J = 1,20 Hz e 6,40 Hz, 1H); 8,29 (dd, J = 2,40 e 8,40 Hz, 1H); 8,06 (dd, 1= 5,20 e 8,20 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 7,19 (m, 4H); 5,10 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,55 (s, 2H); 2,86 (m, 1H); 1,55 (d, J = 7,20 Hz, 3H); 1,21 (d, J = 6,80 Hz, 6H); HRMS (ES) massa exata calculada para C23, H25, N30: 360,2071, Encontrado: 360,2070
EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 56</formula>
2-(l,1'-bifenil-4-il)-N-[(1R)-1-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida5-metóxi- 2-metilpiridina: A uma suspensão de hidróxido de potássio (113 g, 2 mol) em DMSO (800 ml) foram adicionados 53,9 g, (0,49 mol) 5-hidróxi-2- metilpiridina e a mistura agitada por 1 hora. A esta foi adicionado CH3I (34 ml, 0,55 mol) e a mistura de reação foi agitada por uma hora, depois vertida em água (2400 ml) e extraída com éter (1000 ml X 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na2S04 e concentradas a vácuo para fornecer 5- metóxi-2-metilpiridina como um óleo amarelo. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
(5-metoxipiridin-2-il)metanol: A uma solução a 0°C de 10 g (72 mmol) de 5-metóxi-2- metilpiridina em CHCl3 (50 ml) foram lentamente adicionados 20 g (93,9 mmol) de mCPBA e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi neutralizada com solução sat. em excesso NaHSO3. A camada orgânica foi extraída com CHCl3 três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04 e evaporadas para dar 7 g de 5-metóxi-2-metil-1-oxopiridina como um sólido amarelo. Este foi adicionado lentamente a anidrido acético quente 100 0°C (25 ml, 26 mmol) em 30 minutos e a mistura aquecida um adicional de 30 minutos, depois do que o etanol foi adicionado até que o anidrido acético em excesso fosse consumido. A mistura foi esfriada, concentrada, e neutralizada com solução aquosa de KHCO3. A camada orgânica foi extraída com CH2CI2, secada em MgSO4, e concentrada a vácuo para produzir 7,5 de (5- metoxipiridin-2-il)acetato de etila como um óleo escuro. A este óleo foram adicionados 25 ml de HCl concentrado e a mistura aquecida ao refluxo por 1 hora depois concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com KHCO3 aquoso e extraído com CH2CI2. O extrato de CH2CI2 foi secado em MgSO4, filtrado, e concentrado a vácuo para dar (5-metoxipiridin-2-il)metanol como um óleo. Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,25 (s,3H).
5-metoxipiridine-2-carbaldeído: A uma solução de 5,7 g (41 mmol) de (5-metoxipiridin-2- il)metanol em 100 ml de CHCl3 foram adicionados 15 g de MnO2 e a mistura aquecida ao refluxo por 2 horas, filtrada e lavada com CHCl3 em ebulição. O filtrado foi lavado com salmoura, secado em MgSO4, e concentrado a vácuo para produzir 5-metóxi-piridino-2- carbaldeído como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H).
(R)-N-[(lE)-(5-metoxipiridin-2-il)metileno12-metilpropano-2-sulfinamida: A uma solução de (R) t-butanossulfinamida (292 mg, 2,4 mmol) em CH2Cl 2 (10 ml) foi adicionado CuSO4 anidro (770 mg, 4,8 mmol) e 5-metoxipiridino-2- carbaldeído (330 mg, 2,4 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta de CuSO4 foi bem lavada com CH2Cl2 e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante produziu (R)-N-[(1Ε)-(5-metoxipiridin-2- il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (69,9 %) como sólido branco. (300 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
(R)(1R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil-2-metilpropano-2-sulfmamida: A uma solução de (R)-N-[(1E)-(5-metoxipiridin-2-il)metileno]-2-metil-propano-2- sulfinamida (1,2 g, 5 mmol) em THF (100 ml) a -78°C foi adicionada uma solução 3 M de MeMgCl em THF (7,5 ml). Depois de 45 minutos, a reação foi extinta pela adição da solução aquosa saturada de NH4Cl (100 ml) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas para produzir (R)[(1R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida. (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 2,4 Hz. 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz. 3H), 1,26 (s, 9H).
(1R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etanamina: A uma solução de HCl em MeOH (10 ml) foi adicionado 1 g (3,7 mmol) de (R)[(1R)-1-(5-metoxipiridin-2- il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Éter dietílico foi adicionado às gotas e o precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de EtOH e éter para produzir (1R)-l-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 8,50 (bs, 2H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-[(1R)-1 -(5-metoxipiridin-2- il)etil]acetamida: A uma mistura de ácido 4-bifenilacético (2,00 g, 9,42 mmol), cloridreto de (lR)-l-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina (1,96 g, 10,36 mmol), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,70 g, 12,49 mmol) e diisopropil-etil amina (5,20 ml, 31,46 mmol) em DMF (55 ml) foi adicionado cloridreto de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,40 g, 12,52 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada por 18 horas e depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os orgânicos foram extraídos com EtOAc, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo.
A purificação pela cromatografia de fase normal (0 a 80 % de EtOAc/Hex) produziu 2-(l,1 -bifenil-4-il)-N-[(1R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,44 (m, 2H); 7,34 (m, 3H); 7,14 (m, 2H); 6,78 (d, J = 6,80 Hz, 1H); 5,10 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 1,41 (d, J = 6,80 Hz, 3H). MS (Eletropulverização): m/z 347,1 (Μ + H).
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 59</formula>
2-( 1 ,r-bifenil-4-in-N- IYlRV1 -í5-hidroxipiridin-2-il)etill acetamida
A uma mistura de 2-(l,l,-bifenil-4-il)-N-[(lR)-l-(5- metoxipiridin-2-il)etil]acetamida (200 mg, 0,58 mmol) em DMSO (4,0 ml) foi adicionado cianeto de sódio (141 mg, 2,89 mmol) e aquecido a 180° C por 1 hora. Uma quantidade adicional de cianeto de sódio (207 mg, 4,22 mmol) foi adicionada e a mistura foi ainda aquecida por mais uma hora até que nenhum aumento significante no produto desejado foi observado por LC/MS. Depois de esfriar a reação até a temperatura ambiente, a reação foi levada ao pH neutro com a adição cuidadosa de solução 1,0 N de HCl. Os orgânicos foram extraídos com EtOAc, secados em Na2SO^ filtrados e concentrados a vácuo para dar um óleo. A cromatografia de fase normal (0 a 100 % de EtOAc/Hex) produziu 2-( 1,1' -bifenil-4-il)-N-[( IR)-1 -(5-hidroxipiridin-2-il)etil] acetamida como um óleo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,55 (brs, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,41 (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 6,82 (d, J = 7,20 Hz, 1H); 5,03 (m, 1H); 3,57 (s, 2H); 1,37 (d, J = 6,40 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 333,1 (Μ + H).
EXEMPLO 9 2-1,1-bifenil-4-il VN- IY1RV1-(5 -propoxipirídin-2-il)etil] acetamida
A uma mistura de 2-(l,l'-bifenil-4-il)-N-[(IR)-I-(5- hidroxipiridin-2-il)etil]acetamida (30 mg, 0,09 mmol) (Exemplo 8), 1- bromopropano (0,02 ml, 0,22 mmol) em DMF (1,2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmol). A reação foi agitada a 40° C por 18 horas e depois filtrada através de um tampão de algodão para remover quaisquer precipitados, lavada com DMSO (2 ml). O filtrado coletado foi purificado usando cromatografia de HPLC prep de fase reversa para produzir o sal de mono-trifluoroacetato de 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-[(1R)-1-(5- propoxipiridin-2-il)etil]acetamida como um óleo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1H); 7,97 (dd, J = 2,80 e 9,20 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 8,80 Hz, 1H); 7,56 (m, 4H); 7,40 (m, 2H); 7,33 (m, 3H); 5,07 (m, 1H); 4,11 (t, J = 6,40 Hz, 2H); 3,61 (s, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,57 (d, J = 7,20 Hz, 3H); 1,05 (t, J = 7,60 Hz, 3H). FIRMS ( ES) massa exata calculada para C24H26N2O2: 375,2067, Encontrado: 375,2078.
EXEMPLO 10
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-(il-bifenil-4-il]-N-[(lR)-1-[5-(piridino-2-ilóxnpiridino-2- il)etil) acetamida
A uma mistura de 2-(l,l'-bifenil-4-il)-N-[(IR)-I-(5- hidroxipiridin-2-il)etil]acetamida (40 mg, 0,12 mmol) e 2-fluoropiridina (31 μl, 0,36 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionado carbonato de césio (137 mg, 0,42 mmol). A reação foi aquecida a 130° C por 30 minutos. Uma quantidade adicional de 2-fluoropiridina (31 μl, 0,36 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida por 1 hora a 130° C. A reação foi esfriada, lavada com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo. Cromatografia de HPLC prep de fase reversa produziu o sal de mono-trifluoroacetato de 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N- [(IR)-I-[5-(piridino-2-ilóxi)piridino-2-il)etil}acetamida como um óleo amarelo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8,61 (s, 1H; 8,11 (dd, J = 1,60 e 4,80 Hz, 1H); 8,01 (dd, J = 2,80 e 8,80 Hz, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,71 (d, J = 8,80 Hz, 1H); 7,56 (m, 4H); 7,38 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 5,12 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,58 (d, J = 7,20 Hz, 3H). HRMS (ES) massa exata calculada para C26H23N3O2:410,1863, Encontrado: 410,1873
EXEMPLO 11
2-(4-isopropilfenil)-N-|Y 1R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida
A uma suspensão de ácido 4-isopropilfenilacético (2,5 g, 14,0 mmol), cloridreto de (lR)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etilamina (3,2 g, 16,8 mmol), EDC (3,24 g, 16,9 mmol), e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (2,3 g, 16,8 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado N,N-diisopropil-etilamina (5,2 ml, 29,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas e depois concentrada a 20 ml e diluída com CH2Cl2 (100 ml). A solução foi lavada com água (100 ml) e a camada orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2 ? 75ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml), secada em MgSO4, concentrada e purificado pela cromatografía de fase normal (10 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar 2-(4-isopropilfenil)-N-[(lR)-1-(5-metóxi- piridin-2-il)etil]acetamida como um sólido amarelo claro. 1H RMN.
(CDCl3, 400 MHz) d 8,14 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 6,69 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,08 (quint., J = 6,96 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,90 (sept., J = 6,96 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,96 Hz, 6H); MS (Eletropulverização): m/z 313,4 (? + H). EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-[(1R)1-(5-hidroxipiridino-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida 2-(4-Isopropilfenil)-N- [(1R)-1 -(5 -metoxipiridin-2- il)etil]acetamida (3,8 g, 12,2 mmol) (Exemplo 11) foi dissolvido em DMSO (20 ml) e transferido para um tubo selado. A esta solução foi adicionado NaCN (3,6 g, 73,0 mmol) e a mistura foi agitada a 175° C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2CI2 (200 ml) e água (100 ml). O pH da camada orgânica foi levado ao neutro pela adição de HCl 2 N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), concentrada, e purificada pela cromatografia de fase normal (2-10 % de MeOH/CH2Cl2) para dar N[(1R)-1- (5-hidroxipiridino-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida como um sólido castanho. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,06 (t, J = 1,65 Hz, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 5,03 (quint., J = 6,96 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 2,20 Hz, 2H), 2,88 (sept., J = 6,69 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,95, 6H); MS (Eletropulverização): m/z 299,3 (Μ + H).
EXEMPLO 13
(2 S)-2-(2-fluoro-1,1' -bifenil-4-il)-N- \( 1R)-1 -(5 -metoxipiridin-2-il)etill - propanamida
A uma solução de ,70 g (2,87 mmol) ácido (S)-(+)-2- fluoro-alfa-metil-4-bifenilacético em 6,00 ml de DMF foi adicionado 0,60 g (3,15 mmol) cloreto de (lR)-l-(5-metoxipiridin-2-il)etanamínio, 0,51 g (3,73 mmol) HOAT5 0,71 g (3,73 mmol) EDC, e 1,50 ml (8,60 mmol) DIEA. Depois de duas horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, lavada três vezes com água, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 30 a 65 % de EtOAc:hexano) produziu (2S)-2-(2- fluoro-1,1' -bifenil-4-il)-N-[( 1R)-1 -(5 -metoxipiridin-2-
il)etil]propanamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (m, 1H); 7,56 - 7,54 (m, 2H); 7,46 - 7,34 (m, 4H); 7,20 - 7,14 (m, 4H); 6,78 (br d, 1H, J = 7,33 Hz); 5,09 (m, 1H); 3,85 (s, 1H); 3,60 (q, 1H, J = 7,15 Hz, 14,29 Hz); 1,53 (d, 3H, J = 7,14); 1,37 (d, 3H, ,1 - 6,77 Hz). HRMS (ES) massa exata calculada para C23H23FN2O2:379,1817, Encontrado: 379,1817.
EXEMPLO 14
(R)[(lS)-l-(5-metoxipiridin-2-in-2,2,2-trifluoroetil]-2-metilpropano-2- sulfinamida
TMSCF3 em THF (12 ml, 24 mmol) foi adicionado a uma mistura de (R)-N- [(1 E)-(5-metoxipiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (2,4 g, 10 mmol) e TBAT (10,8 g, 22 mmol) em THF (100 ml) a - 55° C. A mistura de reação foi agitada a -55° C por 10 minutos e elevada a - 30° C por 2 horas. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir (R)[(lR)-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-2- metilpropano-2-sulfinamida como óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). 2.2,2-trifluoro-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina: (R) [(1R)-1-(5-metóxi- piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,9 g, 2,9 mmol) foi adicionado ao HCl em MeOH (20 ml) e agitado na temperatura ambiente por 30 minutos, depois o solvente foi evaporado. Água e éter foram adicionados ao resíduo, depois separados da camada orgânica, a camada orgânica remanescente foi evaporada para dar 0,67 g de cloridreto de 2,2,2- trifluoro-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etanamina. 1H RMN: (400 MHz, DMSOd6) δ 9,59 (br, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
2-[4-(3-tienil)fenil1-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-('5-metoxipiridin-2-il)etil]- acetamida: A uma solução de 0,04 g (0,18 mmol) ácido [4-(3- tienil)fenil]acético em 0,75 ml de DMF foi adicionado 0,06 g (0,2 mmol) cloridreto de 2,2,2-trifluoro-l-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina, 0,1 ml (0,6 mmol) de trietilamina, 0,03 g (0,2 mmol) HOAt, e 0,05 g (0,2 mmol) de EDC e a mistura agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A purificação (no trabalho) pela HPLC preparativa de fase reversa (gradiente linear 5 a 95 % de CH3CN/H20 em 30 minutos, 0,05 % de TFA adicionado, Cl8 SunFire 19 χ 150 mm) produziu 2-[4-(3-tienil)fenil]-N- [(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-acetamida espec. de massa de alta resolução calculado para C2OH17F3N2O2S 407,1036, encontrado 407,1043. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H, J = 2,84 Hz); 7,58 (d, 2H, J = 8,33 Hz); 7,46 (t, 1H, J = 2,10); 7,39 (d, 2H, J = 2,10 Hz); 7,30 (m, 3H); 7,22 (dd, 1H, J = 2,93 e 8,60 Hz); 5,73 (dq, 1H, J = 7,14 e 7,14 Hz); 3,86 (s, 3H); 3,70 (s, 2H)
EXEMPLO 15
<formula>formula see original document page 64</formula> N-(1R1)-1 -(,5-metoxipiridin-2-il)etill-2-(,4-pirrolidin-1 -ilfeniQacetamida
A uma suspensão de ácido (4-pirrolidin-l-ilfenil)acético (Patente U.S. 3.641.040) (0,50 g, 2,4 mmol), cloridreto de (lR)-l-(5- metoxipiridin-2-il)etilamina (0,57 g, 3,0 mmol), e HATU (1,2 g, 3,1 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi concentrada e o resíduo bruto foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e água, secada em MgS O4, e purificada pela cromatografia de fase normal (10 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar N-[( 1R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)acetamida como um sólido castanho. 1H RMN. (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (m, 3H), 5,09 (m, 1H) 3,83 (s, 3H), 3,48 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,01 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 340,4 (M+H)
EXEMPLO 16
acetamida
A uma suspensão de 2-metil-5-hidroxipiridina (10,5 g, 96,0 mmol) e carbonato de césio (36,1 g, 111 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil-trifluorometanossullfonate (25,7 g, 111 mmol) às gotas em 30 minutos. A reação foi exotérmica e a mistura, que virou para uma cor marrom escura, foi agitada por um adicional de 1 hora. A mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina como um óleo escuro que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; MS (Eletropulverização): m/z 192,1 (M1H). A uma solução de 2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridina (30,0 g, 157 mmol) em clorofórmio (350 ml) foi adicionado mCPBA (50,0 g, 212 mmol, 73 % pureza) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Durante a adição de mCPBA, a reação virou de uma cor marrom profunda para vermelho claro e um pouco de calor evoluiu de modo que o frasco de reação com imerso em um banho de água em temperatura ambiente. Depois da agitação por 1,5 hora, a reação foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar 2-metil-5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridino-N-óxido como um sólido amarelo que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação; MS (Eletropulverização): m/z 208,1 (M+H). Uma solução de 2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridino-N-óxido (32,5 g, 157 mmol) em anidrido acético (100 ml) foi aquecido a 100° C por 1 hora. A análise de LC/MS da mistura de reação indicou que todo o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada a -1/3 volume e diluída com metanol (150 ml). O carbonato de potássio (130 g, 941 mmol) foi depois adicionado muito lentamente à mistura vigorosamente agitada (Caução: evolução de gás extensiva). A análise de LC/MS depois de 30 minutos indicou a presença apenas do álcool desejado. Água (200 ml) foi adicionada à mistura e o metanol remanescente foi removido na evaporação rotativa. A solução aquosa remanescente foi extraída com EtOAc (2 χ 200 ml) e a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 a 95 % de EtOAc/Hexanos) para dar (5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin- 2-il)metanol (21 g, 64 %) como um óleo amarelado; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,24 - 4,32 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,50 (br s, 1H); MS (Eletropulverização): m/z 208,1 (M+H). Uma solução de (5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il)metanol (21,0 g, 101 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionada uma solução aquosa a 15 % de KBr (20 ml) seguida por uma solução saturada de bicarbonato de sódio (85 ml). A mistura bifásica foi esfriada em um banho de gelo e TEMPO (792 mg, 5,07 mmol) foi adicionado. Depois da agitação por 10 min, o alvejante comercial (100 ml, -6,15 % de NaOC 1, 115 mmol)) foi adicionado às gotas em 30 minutos. A LC/MS da camada orgânica indicou principalmente o aldeído desejado mas algum álcool remanescente. Um adicional de 15 ml de alvejante foi adicionado às gotas para levar a reação à conclusão. A mistura foi vertida em um funil de separação e a camada orgânica foi separada diretamente em um frasco para a reação seguinte; MS (Eletropulverização): m/z 206,1 (M+H). A uma solução em diclorometano de 5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-carboxaldeído (19 g, 93 mmol) foi adicionado Q1SO4 (37,1 g, 233 mmol) seguido por (R)-2- metil-2-propanossulfinamida (11,3 g, 93 mmol) e a mistura foi agitada por 14 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (0 a 75 % de EtOAc/Hexanos) para dar (R)-2-metil-N-[(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il)metileno]propano-2-sulfinamida (19 g, 66 %) como um sólido escamoso; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 309,2 (M+ Η). A uma solução esfriada a -78° C de (R)-2-metil-N-[(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il)- metileno]propano-2-sulfinamida (12,4 g, 40,2 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,4 M, 60 ml, 84 mmol). O reagente de Grignard foi adicionado a uma razão tal que a temperatura interna da reação nunca fosse mais quente do que -75° C. Depois da adição completa a mistura foi agitada por 1 hora depois aquecida até a temperatura ambiente e extinta com solução satura de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi extraída uma vez com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar um óleo bruto. 1H-RMN indicou uma razão diastereomérica -16:1 de produtos que foram separados pela cromatografia em gel de sílica (50 a 100 % de EtOAc/ hexanos) para dar (R)-2-metil-N-[(lR)-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil]propano-2-sulfinamida (12 g, 92 %) como um óleo amarelo claro; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 4,55 - 4,59 (m, 2H), 4,39 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 325,3 (M+ Η). A uma solução de (R)-2-metil-N-[(lR)-(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil]- propano-2-sulfinamida (11,8 g, 36,4 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado HCl em éter (2 m, 50 ml, 100 mmol). Depois da agitação por 15 minutos na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo foi depois batido com éter para gerar um sólido branco que foi filtrado e secado sob alto vácuo para dar (R)-l-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- iljetilamina como sal de bis-cloridreto; MS (Eletropulverização): m/z 221,1 (M+H). A uma suspensão de (R)-l-[5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]etilamina bis-HCl (9,0 g, 31 mmol), ácido 4-isopropilfenilacético (6,0 g, 34 mmol), EDC (7,0 g, 37 mmol), e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,0 g, 37 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (21,5 ml, 123 mmol). Depois da agitação por 2 horas na temperatura ambiente, a mistura foi lentamente adicionada a água vigorosamente agitada (500 ml) para gerar um precipitado branco que foi filtrado e secado. O sólido resultante foi recristalizado a partir de hexano (~3 g sólido/200 ml hexano) para dar 2-(4- isopropilfenil)-N-[( IR)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil]-acetamida (9,7 g, 83 %) como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 6H), 6,62 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 5,07 - 5,14 (m, 1H), 4,37 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,87 - 2,93 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (Eletropulverização): m/z 381,3 (M+H). EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-[4-q-hidróxi-1-metiletinfenil1-N-(1R)-1-(5-(2,22-trífluoroetóxi)-piridin-2- il)etil]acetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de 2-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-N-((IR)-I- (266 mg, 1,37 mmol), bis-cloridreto de (lR)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pmdin-2- il)etilamina (400 mg, 1,37 mmol), EDC (315 mg, 1,64 mmol), e 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (224 mg, 1,64 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (741 µ?, 4,25 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois concentrada a ~5 m e diluída com CH2Cl2 (50 ml). A solução foi lavada com água (50 ml) e a camada orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2 ? 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml), secada em MgSO4, concentrada e purificada pela cromatografia de fase normal (15 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar 270 mg (50 %) de 2-[4-(1- hidróxi-1 -metiletil)fenil]-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- iljetil}acetamida como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3,400 MHz) d 8,20 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 6,68 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 5,11 (quint. J = 6,96 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 8,00 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,40 (d, J = 6,77 Hz, 3H) ; MS (Eletropulverização): m/z 397,3 (? + H).
EXEMPLO 18
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletinfenil]-N4(1R)-1-(5-(2,22-trifluoroetóxi)-pirídin-2- il) mistura de 2-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-N-((1R)-1-etil]acetamida
A uma suspensão de ácido [4-(1 -hidróxi- 1-metiletil)fenil]-acético (5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida (400 mg, 1,01 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (38,4 mg, 0,202 mmol) em tolueno (4,5 ml) foi aquecido, a 100° C em um tubo selado por 6 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (40 ml) e lavada com água (2 χ 50 ml). A camada orgânica foi secada em MgS04, concentrada e purificado pela cromatografia de fase normal (20 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar 316 mg (83 %) de 2-(4-isopropenilfenil)-N-{(1R)- 1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,21 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,64 (d, J - 7,32 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,94 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,77 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 379,5. (Μ + H).
EXEMPLO 19
Ácido_2{4-[2-οχο-2-( ((1R)-1-[5 -(2,2,2-trifluoroetóxi)piridino-2-il]etil)- amino)etil]fenil}-propiônico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma suspensão de ácido 2-(4-bromometil)fenilpropiônico (2,0 g, 8,2 mmol) e cianeto de potássio (1,6 g, 24,7 mmol) em EtOH (10 ml) e água (2 ml) foi aquecida a 80° C em um tubo selado por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 ml) e o EtOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa remanescente foi extraída uma vez com EtOAc depois acidificada cuidadosamente com HCl 2 N até o pH~3 seja atingido. A camada orgânica foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar ácido 2-[4-(cianometil)fenil]propiônico em -90 % de pureza. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. Uma mistura de ácido 2-[4- (cianometil)fenil]propiônico (1,4 g, 7,4 mmol) em MeOH (8 ml) e NaOH aquoso (5 N, 8 ml, 40 mmol) foi aquecido a 85° C em um tubo selado por 1,5 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, o MeOH foi removido sob pressão reduzida, e o aquoso remanescente foi extraído uma vez com éter. A camada orgânica foi acidificada com HCl 2N até o pH~2 para gerar um precipitado que foi filtrado e secado sob vácuo para produzir ácido 2-[4-(carboximetil)fenil]propiônico (1,1 g, 71 %) como um sólido branco amarelado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (br s, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 4H), 3,61 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 163,1 (M-CO2H). A uma suspensão de (R)-1-[5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridino-2-il]etanamina bis-HCl (0,39 g, 1,3 mmol), ácido 2-[4-(carboximetil)-fenil]propiônico (0,35 g, 1,7 mmol), EDC (0,35 g, 1,8 mmol), e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,25 g, 1,8 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,7 mmol). Depois da agitação por 2 horas na temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar um óleo bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa preparativa para dar sal de mono-TFA do ácido 2-{4-[2-oxo-2- (((1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridino-2-il]etil)- amino)etil]fenil}propiônico como uma espuma; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,8 e 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 4H), 4,88 - 4,93 (m, 1H), 4,85 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 1,35 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,6 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 411,4 (M+H).
EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 71</formula> 2-r4-(2-hidróxi-1-metiletil)fenil]-N-[(R)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirídin-2- il)etil]acetamida
Um frasco de microonda foi carregado com 2-(4- isopropenilfenil)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil}acetamida (300 mg, 0,793 mmol) e THF (500 μl). A solução foi esfriada a 0°C e complexo de borano-tetraidrofurano (1,19 ml, 1,19 mmol) foi adicionado por intermédio de seringa. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente em 1,5 hora depois NaOH (5 M, 634 μL 3,17 mmol) foi adicionado às gotas, seguido por uma adição lenta de peróxido de hidrogênio (30 % em peso em água, 991 μL 8,72 mmol). Depois da agitação por 30 minutos, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (30 ml) e água (30 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com CH2Cl2 (2 χ 15 ml) e a camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de fase normal (20a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar 133 mg (42 %) de 2- [4-(2-hidróxi-1 -metiletil)fenil]-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil}-acetamida como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3, 409 MHz) δ 8,20 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 7,21 (m, 6H), 6,69 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 5,10 (quint. J = 6,96 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 8,00, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,67 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,96 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 397,4 (Μ + H). Os dois diastereômeros foram separáveis pela HPLC quiral sob as seguintes condições: Coluna: ChiralPak AD (4,6 mm χ 250 mm, 10 u), Solvente: Hex/EtOH/MeOH (85/7,5/7,5), 1 ml/L dietilamina, Razão de fluxo: 1 ml/min, Tempo de retenção: 11,3 e 12,8 min
EXEMPLO 21
<formula>formula see original document page 72</formula> 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-((1R)-1-(5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2- il}etil)acetamida
A um frasco de fundo redondo de 1 litro equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4-bromofenilacetato de etila (25,00 g, 103,0 mmol), ácido cilopropil borônico (11,48 g, 134,0 mmol), tricicloexil fosfino (2,880 g, 10,28 mmol) e K3PO4 (76,00 g, 360,0 mmol) em 420 ml de solvente misto de tolueno/H20 (20:1). Sob nitrogênio, acetato de paládio (II) (1,154 g, 5,140 mmol) foi adicionado.
A mistura resultante foi agitada a 100° C por 16 horas, e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mesma foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (400 ml), e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com EtOAc (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 ml) e salmoura, secadas em Na2SO4 anidro, filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 19,00 g de óleo marrom amarelado como o produto bruto. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 5 a 18 % de acetato de etila em hexanos, gradiente) deu o composto do título como um óleo amarelo claro (16,20 g, 77,0 %). 1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,164 (d, J = 8,25 Hz, 2H); 7,021 (m, 2H); 4,133 (q, J = 7,14 Hz, 2H); 3,556 (s, 2H); 1,867 (m, 1H); 1,242 (t, J = 7,14 Hz, 3H); 0,936 (m, 2H); 0,669 (m, 2H); MS (Eletropulverização): m/z 205,1 (Μ + Η). A uma solução de 4- ciclofenilacetato de etila (16,20 g, 79,00 mmol) em metanol (100,0 ml) foi adicionado às gotas solução aquosa 1,0 N de LiOH (100,0 ml, 100,0 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A solução remanescente foi titulada com HCl 1,0 N às gotas sob agitação até o pH<=2. Um precipitado branco foi coletado pela flltração e lavado com água destilada. Secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (13,80 g, 99,0 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,149 (d, J = 8,25 Hz, 2H); 7,022 (dd, J = 1,74 Hz, J = 8,24 Hz, 2H); 3,581 (s, 2H); 1,864 (m, 1H); 0,935 (m, 2H); 0,666 (m, 2H); MS (Eletropulverização): m/z 177,1 (Μ + Η). A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados ácido 4-ciclopropilfenilacético (1,040 g, 5,902 mmol), dicloridreto de (lR)-l-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2-il}etilamina (1,730 g, 5,902 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida (1,131 g, 5,902 mmol), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,803 g, 5,902 mmol) e trietilamina (1,645 ml, 11,80 mmol) em 20,0 ml of CH2CI2. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (10 a 50 % de EtOAc/Hexanos) deu 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-(( 1R)-1 - {5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin- 2-il}etil)-acetamida como um sólido branco (2,000 g, 90 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,210 (d, J = 2,74 Hz, 1H); 7,195 (d, J = 2,75 Hz, 1H); 7,172 (s, 1H); 7,147 (m, 2H); 7,040 (m, 2H); 6,590 (d, J = 7,33 Hz, 1H); 5,103 (dq, J = 7,15 Hz, 1H); 4,374 (dd, J = 7,88 Hz, J = 8,05 Hz, 2H); 3,534 (dd, J = 1,10 Hz, J = 15,93 Hz, 2H); 1,886 (m, 1H); 1,380 (d, J = 6,77 Hz, 3H); 0,960 (m, 2H); 0,683 (m, 2H); MS (Eletropulverização): m/z 379,1 (Μ + H).
EXEMPLO 22
<formula>formula see original document page 74</formula> 2-(4-ciclopropilfenilVN4aS)-2-hidróxi-145-r2,2,24rifluoroetóxi)-pidin-2- illetil Iacetamida
A uma mistura de 2-metil-N-{(lE)-[5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-2-il]metilideno}propano-2-sulfinamida (10,0 g, 32,4 mmol) e tetraidrofurano (150 ml) a -78° C foi adicionado às gotas brometo de vinilmagnésio 1,0 M em tetraidrofurano (58,4 ml, 58,4 mmol), mantendo a temperatura durante a adição abaixo de -70° C. A reação foi agitada a -78° C por uma hora. Para completar a reação, uma quantidade adicional de brometo de vinilmagnésio 1,0 M (19,4 ml, 19,4 mmol) foi requerido. A reação foi depois extinta vertendo-se a mistura em uma solução fria de NH4Cl saturado (800 ml) e acetato de etila (600 ml) com agitação vigorosa a 0o C. As camadas foram separadas e os extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Si2O, 25 a 100 % de acetato de etila em hexanos, gradiente) para dar 2-{(lR)-l-[(terc-butiltio)amino]prop-2-enil}- 5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)piridina como um sólido branco (8,10 g, 73,5 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 5,92 - 5,83 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz e 33 Hz, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,39 (q, J - 8,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 337,1 (M + H).
Ozona foi borbulhado através de uma mistura de (R)-2-metil- N-[(5-(2,2,2-trifiuoroetóxi)piridino-2-il)metileno]propano-2-sulfmamida (8,10 g, 24,1 mmol) em uma mistura de diclorometano 1:1 e metanol (96 ml) a -78° C até que nenhum material de partida fosse observado por LC/MS. Nitrogênio foi borbulhado através da reação por quinze minutos. À solução foi adicionado às porções boroidreto de sódio (3,64 g, 96,0 mmol) em dez minutos. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 16 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi lavado corn salmoura (2 χ 60 ml) e extraído com acetato de etila (2 χ 75 ml). S extratos orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar um óleo. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 50 a 100 % de acetato de etila em hexanos, seguido por Oa 10 % de metanol em acetato de etila, gradiente) deu N-{(1S)-2-hidróxi-l-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco (5,10 g, 61,6 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,8 Hz e 8,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,60 (m, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 4,39 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,27 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 341,1 (M+ H).
A uma solução de N-{(lS)-2-hidróxi-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,84 g, 11,3 mmol) e metanol (50 ml) foi adicionado HCl 2,0 N em éter (45,1 ml, 90 mmol). A reação foi agitada por uma hora e concentrada para dar dicloridreto de (2S)-2 -amino-2-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etanol como uma espuma branca (3,49 g, 100 %). MS (Eletropulverização): m/z 237,1 (M+ H). A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados ácido 4-ciclopropil-fenilacético (1,79 g, 10,2 mmol), dicloridreto de (2S)-2-amino-2-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin- 2-il]etanol (3,14 g, 10,2 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (2,34 g, 12,2 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,66 g, 12,2 mmol) e trietilamina (4,25 ml, 30,5 mmol) em 68 ml de dimetilformamida. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi lavada com salmoura (3 χ 50 ml) e extraído com acetato de etila (3 χ 70 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 50 a 100 % de EtOAc/Hexanos, gradiente) deu 2-(4-ciclopropilfenil)-N-{(1S)-2- hidróxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida como um sólido amarelo claro (3,00 g, 75 %); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1Η), 7,42 (dd, J = 2,4 Hz e 6,8 Hz, 1Η), 7,29 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,07 - 4,99 (m, 1H), 4,63 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); MS (Eletropulverização): m/z 395,2 (M+ H). EXEMPLO 23
2-(5-fluoro-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3 -ilVN-((1RV- 5-12,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-2-ill etil) acetamida
Uma solução de 2,3-difluoro-5-iodo piridina (J. Org. Chem 2005, 70, 3039) (13 g, 37,8 mmol), Pd(PPh3)4 (0,5g) e Et3N (25 g, 0,25 mol) em MeOH (200 ml) foi misturada em uma autoclave selada. Depois o ar na autoclave foi substituído com CO, a pressão foi ajustada a 0,3 MPa, e a mistura de reação foi agitada a 65° C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada pela sucção, o filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado pela coluna para produzir 5- fluoro-6-metoxinicotinato de metila como um sólido branco (4 g, 57,5 %). 1H-
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar-H), 7,56 (dd, J1 = 10,4
Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 4,09 (s,3H,-OCH3),3,92 (s,3H,-COOCH3) 18,9 mmol) e KOH (4,2 g, 61,5 mmol) em MeOH (70 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Depois da concentração, o resíduo foi dissolvido em água, e a solução obtida foi lavada com éter. A fase aquosa foi acidificada até o pH = 1 com ácido clorídrico diluído, e extraído com éter, e as camada organicamente combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir ácido 5-fluoro-6- metoxinicotínico (3,2 g, 98 %) como um sólido branco. A uma solução esfriada com gelo seco de ácido 5-fluoro-6-metoxinicotínico (3,5 g, 20,5 mmol) e Et3N (2,3 g, 22,8 mmol) em THF seco (50 ml), foi adicionado cloroformiato de isobutila (3,1 g, 22,7 mmol) lentamente para manter a temperatura de reação abaixo de -20°C. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora na mesma temperatura, à mesma foi adicionada água gelada, e a mistura resultante foi extraída com éter, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir 5,5 g de carbonato de (5-fluoro-6-metóxipiridin-3-il)carbonil isobutila como um óleo amarelo (98 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar-H), 7,90 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 4,11 (s, 3H, -OCH3), 3,73 (m, 2H, -OCH2), 2,09 (m, 1H, -CH), 0,98 (m, 6H, -CH3).
Uma mistura de carbonato de (5-fluoro-6-metóxipiridin-3-il)carbonil isobutila (3,7 g, 13,6 mmol) e CH2N2-éter (30 mmol) foi agitado por 5 horas a -40° C depois durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de água, e a mistura resultante foi extraída com éter, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela coluna para produzir 3 g de 2-diazo-1 -(5-fluoro-6-metóxipiridin-3-il)etanona (90 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 2Hz, 1H, Ar-H), 7,79 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2= 2 Hz, 1H, Ar-H), 5,85 (s, -CH), 4,09 (s, 3H, -OCH3). Uma mistura de 2-diazo-l-(5- fluoro-6-metóxipiridin-3-il)etanona (6 g, 30,8 mmol) em EtOH (100 ml) foi aquecida a 40° C, depois à mesma foi adicionado AgOAc (2 g, 12 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70° C por 2 horas. Depois da filtração, a torta de filtro foi lavada com THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado pela coluna para produzir 2,5 g de (5-fluoro-6- metóxipiridin-3-il)acetato de etila como um sólido (38,5 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 4,16 (q, J = 7,8 Hz, 2H, -CH2CH3), 4,00 (s, 3H, -OCH3), 3,54 (s, 2H, Ar-CH2), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H, -CH3). Uma mistura de (5-fluoro-6- metóxipiridin-3-il)acetato de etila (2,5 g, 11,7 mol), PCl5 (5 g, 24 mmol) e DMF (0,5 ml) em POCl3 (20 ml) foi agitada durante a noite a 80° C. Depois da concentração para remover o excesso de PCI3, o resíduo foi vertido em água gelada (100 ml), e a solução foi neutralizada até o pH = 7 com NaOH diluído aq., e extraído com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 e concentradas sob vácuo, o resíduo foi purificado pela coluna para produzir 1,5 g of (6-cloro-5- fluoropiridin-3- il)acetato de etila como um óleo (60 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,50 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, Ar-H), 4,19 (q, J = 8,8 Hz, 2H, -CH2CH3), 3,63 (s, 3H, -OCH3), 1,27 (t, J = 8,8 Hz, 3H, -CH3). Uma solução de etila (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acetato (1,5 g, 6,91 mmol) em HCl conc. (30 ml) foi agitada a 120°C por 5 horas.
Depois da concentração, o resíduo foi vertido em água (50 ml), e a mistura resultante foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para produzir 0,8 de ácido (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acético (61,2 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J - 1,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,51 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 3,70 (s, 3H, -OCH3). Uma mistura de ácido (6-cloro-5- fluoropiridin-3-il)acético (2 g, 10,6 mmol) e pirrolidina (2,2 g, 31,7 mmol) em dioxano (50 ml) foi agitada a 110° C durante a noite. Depois da concentração, o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 1,2 g (20 %) de sal de TFA do ácido (5-fluoro-6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)acético como um sólido branco. 1H-RMN(400 MHz CDCl3) δ 10,11 (br, 3H, COON), 7,77 (s, 1H, Ar-H), 7,54 (d, J = 13,2 Hz, 1H, Ar-H), 3,80 (m, 4H, CH2- CH2), 3,49 (m, Ar-CH2), 2,09 (m, 4H, CH2-CH2). A um frasco de fundo redondo de 15 ml equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados ácido (5- fluoro-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3-il)acético (45,9 mg, 0,21 mmol), sal de bis- cloridreto de (R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridino-2-il]etilamina (60,0 mg, 0,21 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (47,1 mg, 0,25 mmol), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (33,4 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (0,09 ml, 0,61 mmol) em 2,0 ml de dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada pela HPLC de fase reversa preparativa para dar sal de bis-TFA de 2-(5-fluoro-6-pirrolidin-l-ilpiridin-3-il)-N-{(lR)-1-[5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida como um óleo (53,0 mg, 39,2 %); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 2,8 Hz e 8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,6 Hz e 14 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m./z 427,1 (M+ H).
EXEMPLO 24
2-(6-cloro-5-fluoropiridino-3-il)-N-(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin- 2-il]etil}acetamida
A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 2-(6-cloro-5-fluoro-piridino- 3-il)acético (190,0 mg, 1,000 mmol), dicloridreto de (1R)-1-{5-[(2,2,2- trifluoroetil)oxo]piridin-2-il}etilamina (293,0 mg, 1,000 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (192,0 mg, 1,000 mmol), 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (136,0 mg, 1,000 mmol) e trietilamina (0,2790 ml, 2,000 mmol) em 10,0 ml de CH2Cl2. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (15 ml). Os hexanos foram adicionados sob agitação até levemente turvo. Um cristal branco gradualmente cristalizou na parede do frasco. A mistura foi deixada repousar durante a noite. O solvente foi decantado e o cristal foi lavada com hexanos (3 χ 10 ml). Secado sob vácuo para dar 2-(6-cloro-5-fluoropiridino-3-il)-N-{(1R)-1[5-(2,2,2- trifiuoroetóxi)piridin2-il]etil} acetamida como um sólido branco (286 mg, 73,0 %). 1H RMN. (CDCl3, 400 MHz) δ 8,263 (d, J = 2,65 Hz, 1H); 8,122 (d, J = 1,56 Hz, 1H); 7,547 (dd, J = 1,88 Hz, J = 8,75 Hz, 1H); 7,256 (dd, J = 2,84 Hz, J = 8,51 Hz, 1H); 7,199 (d, J = 8,52 Hz, 1H); 6,960 (d, J = 6,31 Hz, 1H); 5,095 (dq, J = 6,77 Hz, 1H); 4,387 (dd, J = 7,97 Hz, J = 15,93 Hz, 2H); 3,571 (s, 2H); 1,438 (d, J = 6,68 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m./z 492,0 (Μ + H).
EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 81</formula>
2-{5-fluoro-6-rnRV3-metilmorfolin-4-inpiridin-3-il)-N-(1R)-1[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil} acetamida
A um vaso de reação de microonda selado contendo 2-(6- cloro-5-fluoropiridino-3-il)-N-{(1R)-1[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil} acetamida (39,20 mg, 0,1000 mmol), cloridreto de (3R)-3- metilmorfolina (16,40 mg, 0,1200 mmol), rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila (6,230 mg, 10,00 μηιοί), Terc-butóxido de sódio (25,00 mg, 0,2600 mmol), e Pd2(dba)3 (4,580 mg, 5,000 μηιοί) foi adicionado 1,0 ml de tolueno.
A mistura de reação foi radiada com microonda a 120° C por 15,0 minutos. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2 (2,0 ml).
A suspensão foi filtrada, lavada com CH2Cl2 (3 χ 2,0 ml), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa para dar o composto do título (6,400 mg, 14,0 % de rendimento) 2- { 5-fluoro-6- [(3R)-3 -metilmorfolin-4-il]piridin-3 -il} -N- {(1R)-145-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ,419 (d, J = 2,75 Hz, 1H); 8,270 (d, J = 7,14 Hz, 1H); 7,917 (s, 1H); 7,627 (dd, J = 2,84 Hz, J = 8,70 Hz, 1H); 7,557 (d, J = 8,79 Hz, 1H); 7,361 (dd, J = 0,65 Hz, J = 13,74 Hz, 1H); 5,161 (dq, J = 7,14 Hz, 1H); 4,508 (m, 2H); 4,159 (m, 1H);
3,961 (d, J = 11,53 Hz, 1H); 3,831 (dd, J = 3,03 Hz, J = 11,45 Hz, 1H); 3,690 (m, 2H); 3,537 (m, 2H); 3,485 (s, 2H); 1,559 (d, J = 7,14 Hz, 3H); 1,286 (d, J = 6,78 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 457,2 (Μ + H).
EXEMPLO 26
2-(4-ciclopropilfenilVN-((RV3-hidróxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]propil} acetamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução esfriada a -78° C de (R)-2-metil-N-[(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirídin2-il)metileno]propano-2-sulfinamida (25,3 g, 82 mmol) em THF (1000 ml) foi adicionado cloreto de alilmagnésio (2,0 M em THF, 59,5 ml, 119 mmol). O reagente de Grignard foi adicionado a uma razão tal que a temperatura interna da reação nunca fosse mais quente do que -70° C. Depois da adição completa do reagente de Grignard, a mistura foi extinta com solução satura de cloreto de amônio e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e EtOAc, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída uma vez com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar um óleo bruto. 1H-RMN indicou uma razão diastereomérica -3:1 de produtos que foram separados pela cromatografia em gel de sílica (10 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar 2-metil-N-((1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin- 2-il]but-3-en-1 -il}propano-2-sulfinamida (19,4 g, 67 %) como um óleo amarelo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 2H), 5,64 - 5,74 (m, 1H), 5,01 - 5,30 (m, 2H) 4,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 2,56 - 2,61 (m, 2H), 1,25 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 350,8 (M+H). Uma solução de 2-metil-N- {(1R)-1-[5-(2,2,24rifluoroetóxi)-piridin-2-il]but-3-en-1-il}propano-2- sulfinamida (11,6 g, 33,0 mmol) em metanol (300 ml) e CH2Cl2 (300 ml) foi esfriada a -78 °C. Ozona foi borbulhado na mistura de reação até que a solução virou para azul claro (30 minutos). A fonte de ozona foi depois removida e NaBH4 (6,24 g, 165 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Água (200 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 150 ml) e o orgânico combinado foi secado em MgSO4, concentrado e purificado pela cromatografia em gel de sílica (40 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar N-{(lR)-3-hidróxi-l-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridino-2-il]propil}-2-metilpropano-2-sufinamida (8,9 g, 78 %) como um sólido marrom; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,34 (m, 2H), 4,57 - 4,69 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 3,67 - 3,80 (m, 2H), 2,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,04 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (Eletropulverização): m/z 354,8 (M+ Η). A uma solução de N-{(1R)- 3-hidróxi-l-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridino-2-il]propil}-2-metilpropano-2- sufinamida (1 g, 2,8 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado HCl em éter (2 M, 3,1 ml, 6,2 mmol). Depois da agitação por 2 horas na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo amarelo foi espumado sob alto vácuo e triturado com éter etílico (100 ml) para dar (3R)-3-amino-3-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-2-il]propan-1 -ol como o sal de bis-cloridreto; MS (Eletropulverização): m/z 250,9 (M+ Η). A uma suspensão de bis-HCl (3R)-3-amino-3-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]propan-l-ol (0,91 g, 2,8 mmol), ácido 4-ciclopropilfenilacético (0,50 g, 2,8 mmol), EDC (0,65 g, 3,4 mmol), e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,46 g, 3,4 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (2,85 ml, 16,3 mmol). Depois da agitação durante a noite na temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água (2 χ 50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada, concentrada e purificado pela cromatografia em gel de sílica (20 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar 2-(4-ciclopropilfenil)-N{(1R)-3-hidróxi- 1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]propil}acetamida (0,87 g, 76 %) como um sólido incolor, ceroso; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 6H), 5,18 - 5,24 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,03 - 4,06 (m, 1H), 3,50 - 3,65 (m, 4H), 1,86 - 2,01 (m, 2H), 1,52 - 1,60 (m, 1H), 0,94 - 0,99 (m, 2H), 0,67 - 0,71 (m, 2H); MS (Eletropulverização): m/z 408,9 (M+H).
EXEMPLO 27
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-N- {(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)- piridin-2-il}etil} acetamida
A uma solução a 5°C de 5,00 ml (60,9 mmol) n- metilpirazol em 100 ml THF foi adicionado às gotas 381 ml (60,9 mmol) n-BuLi 1,6 M em hexanos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e depois de 1 hora na temperatura ambiente, a mistura de reação foi esfriada a -78° C. 18,4 ml (79,0 mmol) borato de isopropila foram adicionados, depois de 1 hora a -78° C, a mistura de reação foi extinta com' 12,0 ml de HCl 2 Ν. A solução resultante foi concentrada a vácuo e submetida a azotropia com tolueno. O material bruto resultante foi dissolvido em 111 ml de THF. 6,57 g (55,6 mmol) pincol e 1,00 g de peneiras moleculares foram adicionados. Depois de 24 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em 100 ml de hexanos, lavado duas vezes com água, secado em NaS04, filtrado, e concentrado a vácuo para produzir 5,90 g (51 %) de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxa-borolan-2-il)-1 H-pirazol. 1H RMN (CD3OD5 400 MHz) 7,45 (d, 1H, J = 1,92); 7,67 (d, 2H, J = 1,92 Hz); 4,04 (s, 3H); 1,35 (s, 12H). ESMS+1 para C10H17BN2O2: 209,1. A um vaso selado contendo 9,20 g (19,8 mmol) de2-(4-iodofenil)-N-{(lR)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-2- il]til}acetamida, 4,95 g (23,8 mmol) de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, ,133 g (,476 mmol) tricicloexilfosfina, e ,181 g (,198 mmol) de Pd2(dba)3 foi adicionado 52,8 ml dioxano e 26,5 ml de K3PO4 1,27 M. Depois de 12,0 horas a 100° C, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e extraído três vezes com CH2Cl2 e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (1 ? 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 50 a 100 % de EtOAc:hexano). O sólido resultante foi recristalizado a partir de n-butilcloreto para produzir 5,00 g (60 %) de 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} -acetamida. 1H RMN. (CDCl3, 400 MHz) 8,23 (d, 1H, J = 2,74 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 1,83 Hz); 7,38 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 6,79 (br d, 1H, J= 7,15 Hz); 6,30 (d, 1H, J = 2,01 Hz); 5,13 (m, 1H); 4,38 (q, 2H, J = 8,05 Hz); 3,90 (s, 3H); 3,63 (s, 2H); 1,43 (d, 3H, J = 6,78). HRMS (ES) massa exata calculada para C2iH2iF3N402: 419,1682, Encontrado: 419,1690.
EXEMPLO 28
<formula>formula see original document page 85</formula>
2-[4-(4-metil-1,3-oxazol-5-infenill-N-(riRVl-r5-(2,2,2-trifluoroetóxi) piridin-2- il]etil I acetamida
A uma solução de 3,00 g (14,0 mmol) ácido 4-bromofenil acético em 25,0 ml de DMF foram adicionados 3,60 g (27,9 mmol) ácido 4- metil-1,3-oxazol-5-carboxílico, 6,80 g (20,9 mmol) de carbonato de césio, 4,1 g (14,0 mmol) de cloreto de tetrabutil amônio monoidratado, e ,400g (,700 mmol) de bis(trí-t-butilfosfino)paládio(0). Depois de 3,00 horas a 140° C, a mistura de reação foi, diluída com CH2Cl2, lavada com ácido cítrico a 10 %, lavada duas vezes com água, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC preparativa (5 -> 95 % CH3CN/H20 em 20 minutos, 0,05 % de TFA adicionado, Cl8 50 χ 150 mm) produziu 0,730 g (24 %) de ácido [4-(4-metil- 1,3-oxazol-5-il)fenil]acético. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,14 (s, 1H); 7,61 (d, 2H, J = 8,32 Hz); 7,41 (d, 2H, J = 8,33 Hz); 3,65 (s, 2H); 2,41 (s, 3H). ESMS+1 para C12H11NO3:218,1. A uma solução de 0,725 g (3,34 mmol) de ácido [4-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)fenil]acético em 7,00 ml de CH2Cl2 foi adicionado 0,978 g (3,34 mmol) de dicloreto de 2-[(lR)-l-amônioetil]-5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridínio, 0,591 g (4,34 mmol). HOAT, 0,832 g (4,34 mmol) de EDC, e 1,75 ml (10,0 mmol) de DIEA. Depois de 24,0 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl25Iavada três vezes com água, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo.
A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 20 a 100 % de EtOAcihexano) produziu 0,720 g (51,4 %) de 2-[4-(4-metil-l,3-oxazol-5-ilfenil-N-{(lR)-l-[5-(2,2,2-trifiuoro- etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,22 (d,
1H, J = 2,38 Hz); 7,83 (s, 1H); 7,59 (dd, 2H, J = 1,83 Hz, 6,59Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,42 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,72 (br d, 1H, J = 7,51 Hz); 5,12 (m, 1H); 4,38 (q, 2H, J = 8,06 Hz); 3,62 (s, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,41 (d, 3H, J = 6,78). HRMS (ES) massa exata calculada para C21H20F3N3O3; 420,1540, Encontrado: 420,1530. EXEMPLO 29
<formula>formula see original document page 87</formula>
2-(,4-morfolin-4-ilfenil)-N-{1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il] etil}acetamida
A um vaso de reação de microonda selado contendo 4- bromofenilacetato de etila (1,220 g, 5,019 mmol), morfolina. (0,5250 ml, 6,002 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (154,0 mg, 0,3760 mmol), K3PO4 (1,491 g, 7,026 mmol), e Pd2(dba)3 (230,0 mg, 0,2510 mmol) foram adicionados 3,0 ml de éter dimetílico de etileno glicol. A mistura de reação foi radiada com microonda a 120°C por 20,0 minutos. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2 (20,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com CH2Cl2 (3 χ 10,0 ml), e o filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, 5 a 40 % de acetato de etila em hexanos, gradiente) deu o composto do título como um óleo amarelo claro (470,0 mg, 37 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,193 (m, 2H); 6,872 (m, 2H); 4,272 (q, J = 7,14 Hz, 2H); 3,853 (m, 2H); 3,533 (s, 2H); 3,140 (m, 2H); 1,247 (t, J = 7,14 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 250,1 (Μ + Η). A uma solução de 4-(morfin-4-il)fenilacetato de etila (450,0 mg, 1,805 mmol) em metanol (5,0 ml) foi adicionada às gotas solução aquosa 1,0 N de LiOH (2,707 ml, 2,707 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em CH2Cl2 (20,0 ml). À suspensão foi adicionado às gotas HCl conc. até que a maior parte do sólido branco fosse dissolvido. A solução foi secada em Na2SO4 anidro, filtrado. O filtrado foi concentrado. Secado sob vácuo para produzir o composto do título ácido 4-(Morfin-4-il)fenilacético como um sólido branco (360,0 mg, 90 %). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,61 (d, J = 8,61 Hz, 2H); 7,517 (d, J = 8,60 Hz, 2H); 4,140 (t, J = 4,67 Hz, 4H); 3,713 (s, 2H); 3,699 (t, J = 19,60 Hz, 4H); MS (Eletropulverização): m/z 222,1 (Μ + H). 2-(4-morfolin-4-ilfenil)-N-{(lR)-l-[5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida é preparado como descrito no Exemplo 28. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,214 (d, J = 2,75 Hz5 1H); 7,208 (dd, J = 2,75 Hz, J = 8,60 Hz, 1H); 7,171 (d, J = 8,60 Hz, 1H); 7,170 (d, J = 8,43 Hz, 2H); 6,884 (m, 2H); 6,575 (d, J = 7,33 Hz, 1H); 5,109 (dq, J = 7,14 Hz, 1H); 4,376 (dd, J = 7,97 Hz, J = 15,97 Hz, 2H); 3,869 (t, J = 4,76 Hz, 4H); 3,510 (dd, J = 15,93 Hz, J = 18,13 Hz, 2H); 3,156 (t, J = 4,76 Hz, 4H); 1,379 (d, J = 6,78 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 424,1 (Μ + H).
EXEMPLO 30
<formula>formula see original document page 88</formula>
4[1,1-difluoro-2-oxo-2-){(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]- etil}amino)etil]benzoato de metila
A uma solução de 0,400 g (1,72 mmol) de ácido difluoro[4- (metoxicarbonil)fenil]acético em 3,50 ml de CH2Cl2 foi adicionado 0,560 g (1,90 mmol) de dicloreto de 2-[(lR)-1-amônioetil]-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridínio, 0,308 g (2,26 mmol) de HOAT, 0,433 g (2,26 mmol) de EDC e ,911 ml (5,21 mmol) de DIEA. Depois de 24,0 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada três vezes com água, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo . A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 0 a 30 % de EtOAc:hexano) produziu ,485 g (65 %) 4-[l,l-difiuoro-2-oxo-2-({(lR)-l-[5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}amino)etil]-benzoato de metila. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 8,32 (d, 1Η, J = 2,84 Hz); 8,10 (d, 2H, J = 8,05 Hz); 7,93 (br d, 1H, J = 5,95 Hz); 7,71 (d, 2H, J = 8,25 Hz); 7,28 (d, 1H, J = 2,75 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 17,12 Hz); 5,19 (m, 1H); 4,41 (q, 2H, J = 7,87 Hz); 3,93 (d, 3H, J = 0,55 Hz); 1,49 (d, 3H, J = 6,68). ESMS+1 para Ci9H17F5N2O4:433,1.
EXEMPLO 31
<formula>formula see original document page 89</formula>
2,2-difluoro-2-[4-(1-hidróxi-1-metiletinfenil]-N-((1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il1etil lacetamida
A uma solução de ,370 g (,856 mmol) 4-[1,1-difluoro-2-oxo-2- ({(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}amino)etil]-benzo de metila em 2,00 ml de THF foi adicionado 1,28 ml (3,85 mmol) de brometo de metil magnésio em éter 3,0 M. Depois de 20,0 minutos na temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado, extraída duas vezes com CH2Cl2, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em NaSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (1 χ 14 cm em gel de sílica, gradiente linear 0 a 10 % de MeOHiCH2Cl2) produziu ,284 g (77 %) 2,2-difiuoro-2- [4-(1-Mdróxi4-metiletil)fenil]-N-{(1R)445-(2,2,2-trifiuoroetóxi)pmdin-2- il)etil}acetamida. 1H RMN. (CDCl3, 400 MHz) 8,32 (d, 1H, J - 2,84 Hz); 7,88 (br d, 1H, J = 6,23 Hz); 7,57 (q, 4H, J = 8,61 Hz); 7,26 (d, 1H, J = 8,52 Hz); 7,21 (d, 1H, J = 8,51 Hz); 5,11 (m, 1H); 4,41 (q, 1H, J = 7,97); 1,58 (s, 6H); 1,49 (d, 3H, J = 6,78). ESMS+1 para C20H2IF5N2O3:433,1.
EXEMPLO 32 2-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirídin-2- il]etil}acetamida
A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados ácidos 4-iodofenilacético (1,048 g, 4,000 mmol), dicloridreto de (1R)-1-{5-[(2,2,2- trifluoroetil)-oxo]piridin-2-il}etilamina (1,172 g, 4,000 mmol), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,767 g, 4,000 mmol), 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (0,544 g, 4,000 mmol) e trietilamina (1,115 ml, 8,000 mmol) em 10,0 ml de CH2Cl2. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml). Hexanos foram adicionados sob agitação até levemente turvo. Um cristal branco gradualmente cristalizou na parede do frasco. A mistura foi deixada repousar durante a noite. O solvente foi decantado e o cristal foi lavado com hexanos (3 χ 10 ml). Secado sob vácuo para dar 2-(4-iodofenil)-N-((1R)-1-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin- 2-il} etil)-acetamida como um sólido branco (1,700 g, 92 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,226 (d, J = 2,75 Hz, 1H); 7,657 (d, J = 8,33 Hz, 2H); 7,223 (dd, J = 2,89 Hz, J = 8,57 Hz, 1H); 7,169 (d, J - 8,51 Hz, 2H); 7,031 (d, J = 8,15 Hz, 2H); 6,736 (d, J = 6,87 Hz, 1H); 5,091 (dq, J - 7,01 Hz, 1H); 4,387 (dd, J = 7,97 Hz, J = 15,93 Hz, 2H); 3,513 (s, 2H); 1,400 (d, J = 6,77 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 465,0 (Μ + Η). A um vaso de reação de microonda selado contendo 2-(4-iodofenil)-N- {(lR)-l-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil)acetamida (116,0 mg, 0,2500 mmol), pirazol (26,00 mg, 0,3750 mmol), salicilialdoxima (7,000 mg, 0,05000 mmol), Cs2CO3 (130,0 mg, 0,4000 mmol), e Cu2O (2,000 mg, 0,01200 mmol) foram adicionados 3,0 ml de CH3CN. A mistura de reação foi radiada com microonda a 150° C por 20,0 minutos. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2 (2,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com CH2Cl2 (3 χ 2,0 ml), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa para dar o composto do título (65,00 mg, 64 % de rendimento) 2[4-(pirazol-l-il)fenil]-N-((1R)-1-[5- (2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil}acetamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 8,209 (d, J = 2,56 Hz, 1H); 7,920 (d, J = 2,38 Hz, 1H); 7,727 (d, J = 2,47 Hz, 1H); 7,673 (m, 2H); 7,368 (m, 2H); 7,217 (dd, J = 2,84 Hz, J = 8,51 Hz, 1H); 7,160 (d, J = 8,24 Hz, 1H); 6,721 (d, J = 7,14 Hz, 1H); 6,475 (dd, J = 2,02 Hz, J = 2,38 Hz, 1H); 5,114 (dq, J = 6,96 Hz, 1H); 4,373 (dd, J = 8,06 Hz, J = 15,93 Hz, 2H); 3,617 (s, 2H); 1,400 (d, J = 6,78 Hz, 3H); MS (Eletropulverização): m/z 405,1 (Μ + H).
TABELA 1
Os seguintes compostos foram preparados usando a metodologia precedente, mas substituindo o reagente apropriadamente substituído, tal como organometálico ou amina, como descrito nos exemplos precedentes. Os materiais de partida requeridos foram comercialmente disponíveis, descritos na literatura ou prontamente sintetizados por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica sem experimentação indevida.
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
Embora a invenção tenha sido descrito e ilustrada com referência a certas de suas formas de realização particulares, aquelas pessoas de habilidade na técnica avaliarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, deleções, ou adições de procedimentos e protocolos podem ser fabricados sem divergir do espírito e escopo da invenção.

Claims (29)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 113</formula> em que: A é selecionado do grupo que consiste de fenila, naftila e heteroarila; R1a, R1d e R1c podem estar ausentes se a valência de A não permitir tal substituição e são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) -Οη-fenila ou -On-naftila, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o fenila ou naftila não são substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R13, (5) -On-heterociclo onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (6) -On-alquila C1-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (7) -On-cicloalquila C3-6, onde η é O ou 1 (em que se η é O, uma ligação está presente) e onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (8) -alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (9) -NR10R11j em que R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (a) hidrogênio, (b) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com R13, (c) alquenila C3-6, que é não substituído ou substituído com R13, (d) cicloalquila que é não substituído ou substituído com R13, (e) fenila, que é não substituído ou substituído com R13, e (f) heterociclo que é não substituído ou substituído com R13, ou R10 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, azetidina ou morfolina, que é não substituído ou substituído com R13, (10) -S(O)2-NR10R11, (11) -S(O)q-R12, onde q é O, 1 ou 2 e onde R12 é selecionado das definições de R10 e R11, (12) -CO2H5 (13)-CO2-R12, (14) -CN, e (15) -NO2; ou R1a e R1b juntos formam um anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de -CH3, (=CH2), ceto, e hidroxila; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) hidroxila, (3) halogênio (4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (5) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (6) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (7) -O-cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, ou R2 e R3 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ceto, ou R2 e R3 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com R13; R4 é selecionado do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (3) -cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (4) alquenila C2-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (5) alquinila C2-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (6) fenila, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (7) -(C=O)-NR10R11, e (8) -(OO)-O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R135 R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) -On-alquila C1-6, onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R135 (5) -On-cicloalquila C3-6, onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (6) -alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (7) -CVfenila ou -On-naftila, onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o fenila ou naftila não são substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R13, (8) -On-heterociclo onde η é 0 ou 1 (em que se η é 0, uma ligação está presente) e onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R13, (9) -(C=O)-NR10R11, (10) -NR10R11, (11)-S(O)2-NR10R11, (12) -NR10-S(O)2R11, (13) -S(O)q-R12, onde q é 0, 1 ou 2 e onde R12 é selecionado das definições de R10 e R11, (14) -CO2H, (15) -CN, (16) -NO2; (17) ou R5a e R5b juntos formam um anel pirrolila ou imidazolila, que é não substituído ou substituído com -CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila; R13 é selecionado do grupo que consiste de: (1) halogênio, (2) hidroxila, (3) -(C=0)m-0n-alquila C1-6, onde é O ou 1 e n é O ou 1 (em que se m é 0 ou η é 0, uma ligação está presente, e em que se m é 0 e η é 0, uma ligação simples está presente) onde o alquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14, (4) -On-perfluoroalquila (C1-3), (5) -(C=0)m-On-cicloalquila C3-6, onde o cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14, (6) -(C=0)m-alquenila C2-4, onde o alquenila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14, (7) -(C=O)m-On-fenila ou -(C=0)m-0n-naftila, onde o fenila ou naftila não são substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados de R14, (8) -(C=O)m-On-Iieterociclo onde o heterociclo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de R14, (9) -(C=O)-NR10R11, (10) -NR10R11, (II)-S(O)2-NR10R11, (12)-S(O)q-R12, (13)-CO2H, (14) -CN, e (15)-NO2; R14 é selecionado do grupo que consiste de: (1) hidroxila, (2) halogênio, (3) alquila C1-6, (4) -cicloalquila C3-6, (5) -O-alquila C1-6 (6) -0(C=0)-alquila C1-6, (7) -NH-alquila C1-6, (8) fenila, (9) heterociclo (10) -CO2H, e (11)-CN.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ib: <formula>formula see original document page 118</formula>
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ib: <formula>formula see original document page 118</formula>
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ib: <formula>formula see original document page 0</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste de: (1) fenila, (2) oxazolila, (3) isoxazolila, (4) tiazolila, (5) tiadiazolila, (6) triazolila, (7) pirazolila, (8) piridila, e (10) pirimidinila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a, R1b e R1c são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) fenila ou naftila, que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, -SH, - S-alquila C1-6, -NO2, -CO2H, ou -CN, (4) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6, -SH, -S-alquila C1-6, -NO2, - CO2H, ou -CN, (5) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6, (6) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6, (7) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila, (8) -NR10R1 , em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6 (9) isoxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (10) imidazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (11) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (12) oxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (13) pirazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (14) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com halogênio, (15) tetrazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (16) tienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (17) benzotienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (18) tiofenila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (19) triazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (20) -NO2, e (21) -CN, ou R1a e R1b juntos formam um anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com - CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Rlc é hidrogênio, e R1a e R1b são selecionados do grupo que consiste de: (1) halogênio, (2) fenila ou naftila, que são não substituídos ou substituídos com halogênio, hidroxila, alquila CU6, -O-alquila CU6; cicloalquila C3-6, -SH, - S-alquila Cu6-NO2, -C02-alquila Cu6, ou -CN, (3) -O-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila CU6, -SH, -S-alquila Cu6-NO2, -C02-alquila CU6, ou -CN, (4) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6 (5) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila ou -O-alquila C1-6, (6) alquenila C2-4, que é não substituído ou substituído com cicloalquila C3-6 ou fenila, (7) -NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-6, (8) isoxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (9) imidazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (10) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (11) oxazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (12) pirazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (13) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com halogênio, (14) tetrazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (15) tienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (16) benzotienila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (17) tiofenila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, e (18) triazolila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6 ou R1a e R1b quando juntos formar uma anel ciclopentila, cicloexila, diidrofuranila ou diidropiranila, que é não substituído ou substituído com -CH3, (=CH2), ceto, ou hidroxila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que A é fenila, Rla é alquila C1-6, Rlb é hidrogênio e Rlc é hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halo, cicloalquila C3-6 ou fenila, e (4) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halo, cicloalquila C3-6 ou fenila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é outro que não hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 está na orientação (R).
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste de: (1) alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, -O-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, fenila, ou -NR10R11, em que R10 e Ru são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, e alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila, (2) -cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, alquila C1-6 ou fenila, (3) -alquenila C2-6, (4) fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 Ou-NO2, (5) -(C=O)-NR10R11, e (6) -(C=0)-0-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, cicloalquila C3-6 ou fenila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste de: (1) CH3, (2) CH2OH, (3) CH2OCH3, (4) CH2CH3, (5) CH=CH2, (6) CH2CH2OH5 (7) CH2CH=CH2, (8) CH2CH2F, (9) CH2CF2, (10) CH2-fenila, (12) CH2-ciclopropila, (13) CH2-ciclobutila, (14) ciclopropila, (15) ciclobutila, (16) CH2CH2CH3, e (17) -(C=O)-O-CH3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila Ci.6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila Ci_6, -O-(CO) alquila Cw, ou cicloalquila C3.6, e (5) -alquenila C2.4.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) -O-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6, (3) cicloalquila C3-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila ou fenila, (4) -NH-alquila C1-6, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1-6, -0-(C0)alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6, (5) -N(alquila C1-6, que cada alquila independentemente é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, fenila, -O-alquila C1- -6, -0-(C0)alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6, (6) fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 OU-NO2, (7)-0-fenila, que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila C1-6 OU-NO2, (8) -S(0)2-NH-alquila C1-6, (9) -S(0)2-N(alquila C1-6)2, e (10)-S(0)2-alquilaCw.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5a, R5b e R5c são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto, alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6, (3) O-heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto, alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6, e (4) -NH-heterociclo que é não substituído ou substituído com halogênio, hidroxila, ceto, alquila C1-6 ou -O-alquila C1-6.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) flúor, (3) cloro, (4) bromo, (5) hidroxila, (6) -CH3, (7) -CH2OH, (8) -CH2CH3, (9) -CH2-CH2, (10) -CH2CH2CH3, e (11) -ciclopropila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2)-OCH3, (3) -OCH2F, (4) -OCH2-ciclopropila, (5) -OCH2-fenila, (6) -OCH2CH3, (7)-OCH2CF3, (8) -OCH2CH2CH3, (9) -OCH2(C=O)OCH2CH3, (10) -0CH2(C=0)NHCH2CH3, (11)-OsO2CH3, e (12)-O(C=O)OCH3.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) -NHCH2CF3, (3) -NHCH2C(CH3)3, (4) -NHCH2CH2C(CH3)3, (5) -NHCH(CH3)CH2CH3, (6) -NH-ciclopropila, e (7) -NHCH2-ciclopropila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio, R5c é hidrogênio e R5a é independentemente selecionado do grupo que consiste de: (1) hidrogênio, (2) piridila, (3) -O-piridila, (4) -NH-piridila, (5) imidazolila, (6) oxazolila, (7) Pirrolila, (8) pirrolidinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, ceto ou halo, (9) morfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, (10) tiomorfolinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6, e (11) piperazinila, que é não substituído ou substituído com alquila C1-6.
21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: N- [(1R)-1 - [5 -bromopiridin-2-il)etil] -2- [4-(5 -metilisoxazol-4- il)fenil]-acetamida; 2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]-N-[(lR)-l-(5-vinilpiridin-2- il)etil]-acetamida; N- [(1R)-1 - [5 -etilpiridin-2-il)etil] -2- [4-(5 -metilisoxazol-4- il)fenil]-acetamida; N-[(1R)-1 -(5 -bromopiridin-2-il)etil] -2-(4- isopropilfenil)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N-((1R)-1 - { 5- [(2,2,2- trifluoroetil)amino]piridin-2-il} etil)acetamida; N- [(1R)-1 -(3,3 '-bipiridin-6-il)etil] -2-(4- isopropilfenil)acetamida; - 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-[(1R)-1-(5-metóxipiridin-2-il)etil] acetamida; - 2-( 1,1' -bifenil-4-il)-N- [(1R)-1 -(5 -hidroxipidin-2- il)etil] acetamida; - 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-[(1R)-1-(5-propoxipiridin-2-il)etil] acetamida; - 2-( 1,1' -bifenil-4-il)-N- {(1R)-1-(piridino-2-ilóxi)piridino-2- il]etil} acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- [(1R)-1 -(5-metóxipiridin-2- il)etil]acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -hidroxipiridino-2-il)etil] -2-(4- isopropilfenil)acetamida; (2S)-2-(2-fluoro-1,1 '-bifenil-4-il)-N-[( 1R)-1 -(5-metóxipiridin- - 2-il)etil]-propanamida; (R)[(lS)-l-(5-metóxipiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-2- metilpropano-2-sulflnamida; N-[(lR)-l-(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-pirrolidin-l- ilfenil)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N-[( 1R)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin- - 2-il)etil]-acetamida; - 2- [4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil]-N-[(1R)-1 -(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-)etil]acetamida; - 2-(4-isopropenilfenil)-N-[( 1R)-1-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil]acetamida; Ácido 2-{4-[2-oxo-2-(((1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirídino-2-il]etil)-amino)etil]fenil}-propiônico; - 2-[4-(2-hidróxi-1-metiletil)fenil]-N-[(lR)-1-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-91)etil]acetamida; - 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-(( 1R)-1 - { 5- [(2,2,2- tifluoroetil)oxo]piridin-2-il} etil)acetamida; - 2-(4-ciclopropilfenil)-N-{(1S)-2-hidróxi-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-(5-fluoro-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3 -il)-N- { (1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridiri-2- il]etil} acetamida; - 2-(6-cloro-5-fluoropiridino-3-il)-N-((1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il] etil} acetamida; - 2- {5 -fluoro-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3 -il} -N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-(4-ciclopropilfenil)-N- {(1 R)-3 -hidróxi-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2- il]propil} acetamida; - 2-[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]-N- {(1R)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2- il]etil} acetamida; - 2- [4-(4-metil-1,3 -oxazol-5-il)fenil]-N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(4-morfolin-4-ilfenil)-N-((1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il] etil} acetamida; - 4-[ 1,1 -difluoro-2-oxo-2-( ((1R)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]-etil}amino)etil]benzoato de metila - 2,2-difluoro-2-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil] -N- ( (1R)-1 - [5 - (2,2,2-tri-fluoroetóxi)- piridin-2-il]etil}acetamida; - 2- [4-( 1H-pirazol-1 -il)fenil] -N- ((1R)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(4-terc-butilfenil)-N-[(1R)-1-(5-metóxipiridin-2-il)etil}- acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(5- metóxipiridin-2-il)etil]-acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-[(1R)-1 -(5-cloropiridin-2- il)etil] acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -cloropiridin-2-il)etil] -2-hidróxi-2- [4-(3 - tienil)fenil] -propanamida -2-(4-terc-butilfenil)-N- [(1R)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil] acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -metóxipiridin-2-il)butil]-2- [4-(3 -tienil)fenil] - acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -cloro-4-metóxipiridin-2-il)etil] -2- [4-(3 - tienil)fenil] acetamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N- [(1R)-1-(5 -metóxipiridin-2-il)etil] acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-[(R)-ciclopropil(5-metóxipiridin-2- il)metil] -acetamida; N-[(lS)-l-(5-cloropiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-2-[4-(l- metil-1H-imidazol-5- il)fenil]acetamida; -2-(4-vinilfenil)-N- [(1R)-1 -(5-metóxipiridin-2- il)etil] acetamida; -2-(4-ciclopropilfenil)-N-[(1R)-1 -(5-metóxipiridin-2- il)etil] acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-{(1R)-1-[5-(fluorometóxi)pirídin-2- il]etil} acetamida; N- [(1R)-1 -(5-metóxipiridin-2-il)til]-2-[4-(5 -metilisoxazol-4- il)fenil]-acetamida; N-[(lR)-l-(5-metóxipiridin-2-il)etil]-2-(5,6,7,8- tetraidronaftalen-2-il)acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -metóxipiridin-2-il)etil] -2- [4-( 1H-1,2,3 -triazol-1 - il)fenil]-acetamida; - 2-bifenil-4-il-N-[(1R)-1-(6-bromopiridin-2-il)etil] acetamida; N-[(1R)-1-(5-metóxipiridin-2-il)etil]-2-[4-(1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]-acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- [(1R)-1 -(6-ciclopropilpiridin-2- il)etil] acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- {(IR)- [6-(ciclopropilamino)piridin-2- iletil} acetamida; - 2-bifenil-4-il-N-((IR)-1-[5-(hidroximetil)piridin-2- il)etil} acetamida; N- {(1R)-1 - [5-(ciclobutil-metóxi)piridin-2-il] etil]-2-(4- isopropilfenil)-acetamida; - 6- {(1R)-1 - [(2-bifenil-4-ilacetil)amino] etil} piridin-3 -il metanossulfonato; Carbonato de 6-((1R)-1-[(bifenil-4- ilacetil)amino]etila}piridin-3-il metila; - 2-(4-isopropilfenil)-N-[(1R)-l-(5-propoxipiridin-2- il)etil] acetamida; - 2-bifenil-4-il-N-(2-hidróxi-1 -piridin-2-iletil)acetamida; - 2-bifenil-4-il-N-(2-metóxi-1-piridin-2-iletil)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- [(1R)-1 -(5-fluorometóxipiridin-2- il)etil]-acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- [(1R)-1-(5-{ [(1S)-1 -metilpropil] óxi} pidin-2- il)etil]-acetamida; - 2- [4-( 1H-imidazol-1 -il)fenil]-N- [(1R)-1 -(5-metóxipiridin-2- il)etil} acetamida; - 2- [4-(3 -fluoropirrolidin-1 -il)fenil]-N-[(1R)-1 -(5-metóxipiridin- - 2-il)-etil] acetamida; {[6-(( 1R)-1- {[(4-isopropilfenil)acetil] amino } etil)piridin-3 - iljóxi} acetato de etila - 2-(4-isopropilfenil)-N- {(lR)-l-[5-(l H-pirazol-4-il)piridin-2- il] etil} acetamida; N- { (1R)-1 - [5 -(1,3 -dioxolan-2-ilmetóxi)piridin-2-il] etil)-2-(4- isopropilfenil)acetamida; N-[(1R)-1-(5-bromopirídin-2-il)etil]-2-(4-oxo-3,4-diidro-2H- cromen-7-il)acetamida; N-[(1R)-1 -(5 -bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-hidróxi-3,4-diidro- 2H-cromen-7-il)acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -bromopiridin-2-il)etil] -2-(4-hidróxi-4-metil-3,4- diidro-2H-cromen-7- il)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- {(1R)-1 - [5-( 1 H-pirrol-1 -il)piridin-2- il] etil} acetamida; - 6-(( 1R)-1 - {[2-(4-isopropilfenil)-acetil] amino } etil)piridin-3 -ila - 4-metil-benzenossulfonato; N-[(1R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-metileno-3,4-diidro- - 2H-cromen-7-il)acetamida; N-((lR)-l-{5-[2-(isopropilamino)-2-oxoetóxi]piridin-2- il} etil)-2-(4-isopropilfenil)acetamida; N- [(1R)-1 -(5 -terc-butoxipiridin-2-il)etil] -2-(4- isopropilfenil)acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-N- {(1R)-1 - [5 -(3 -metil-1H- pirazol-1 -il)piridin-2-il] etil] acetamida; N-{(lR)-l-[5-(benzilóxi)piridin-2-il]etil}-2-(4- bromofenil)acetamida; N- {(1R)-1 - [5-(benzilóxi)piridin-2-il]etil} -2- [4-( 1 H-pirrol-1 - il)fenil]-acetamida; - 2-(3,4-diclorofenil)-N- [(1R)-1 -(5 -propilpiridin-2- il)etil] acetamida; -2-(4-isopropenilfenil)-N- [(1R)-1 -(5 -metóxipiridin-2- il)etil]acetamida; N- { (1R)-1 - [5 -(benzilóxi)piridin-2-il] etil} -2-(4-morfolin-4- ilfenil)-acetamida; -2-[4-(3-tienil)fenil]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-l-(5- hidroxipiridin-2-il)-etil]acetamida; N- [(1R)-1 -(5-benziloxipiridin-2-il)etil]-2-(4-metileno-3,4- diidro-2H-cromen-7- il)acetamida; -2- [4-(3 -tienil)fenil] -N- [(1S)-2,2,2-trifluoro-1 -(5 - hidroxipiridin-2-il)etil]-acetamida; -2-(4-metil-3,4-diidro-2H-cromen-7-il)-N- {(1R)-1 -[5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5- ilmetil)acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-({5-[(3,3 -dimetilpropil)amino]piridin- -2-il} metil)-acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-({5-[(3,3-dimetilbutil)amino]piridin-2- ill} metil)-acetamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-( { 5 - [(2,2-dimetilpropil)amino]piridin-2- il}metil)-acetamida; -2-bifenil-4-il-N- {(1R)-1 -[5 -(ciclopropilamino)piridin-2- il]etil}acetamida; -2-bifenil-4-il-N-[(1R)-1 -(5-pirrolidin-1 -ilpiridin-2- il)etil]acetamida; -2-bifenil-4-il-N-[(lR)-1-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)etil] acetamida; -2-bifenil-4-il-N-(( IR)-1 - { 5-[(3R)-3-metilmorfolin-4-ilipiridin- -2-il} etil)-acetamida; -2-bifenil-4-il-N-{(1R)-1-[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il]etil}acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- {(1R)-1 -[5-(ciclopropilmetilamino)piridin-2- il]etil}acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- {(1R)-1 -[5-(2-metilpirolidin-1 -il)piridin-2- il]etil}acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- {(1R)-1 -[5-( 1,1 -dioxidotiomorfolin-4- il)piridin-2-il] etil} acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- {(1R)-1 -[5-(3,3di-fluoropirrolidin-1 -il)piridin- - 2-il] etil} acetamida; - 2-bifenil-4-il-N- { (1R)-1 - [5 -(piridin-2-ilamino)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- {(1R)-1 - [5-(piridin-4-ilamino)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- {(1R)-1 - {5-(piridin-3-ilamino)piridin-2 il] etil} acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N- {(1R)-1-[5-(3-oxopirrolidin-1 -il)piridin - 2-il] etil} acetamida; N- {(1R)-1 - [5-(sec-butilamino)piridin-2-il] etil} -2-(4- isopropilfenil)-acetamida; - 2-(4-ciclopropilfenil)-N-((1R)-l-{5-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]piridin-2- il} etil)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N-((1R)-1 - { 5- [metil(metilsulfonil)amino]piridin-2- il}etil)acetamida; N-[(lR)-l-(5-cloropiridin-2-il)etil]-2-[2-fluoro-4-(3- tienil)fenil]-2-oxo-acetamida; N-[( 1R)-1 -(5-metóxipiridin-2-il)etil]-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5- il)acetamida; - 2-[2-(4-fluorofenil)-1,3tiazol-4-il]-N-[(lR)-l-(5-metóxipiridin - 2-il)etil]-acetamida; [(bifenil-4-ilacetil)amino]-(piridin-2-il)acetato de metila N-[(lR)-3-(dietilamino)-1 -(5-metóxipiridin-2-il)propil]-2-(4- isopropil-fenil)acetamida; - 2-(4-isopropilfenil)-N-[fenil(piridin-2-il)metil]acetamida; - 2- [4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil] -N- { (1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil}acetamida; N-[(lR)-l-(5-cloro-4-metóxipiridin-2-il)etil]-2-[4-(3- tienil)fenil] acetamida - 2-[4-( 1 H-pirazol-5 -il)fenil] -N- { (1R)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil} acetamida; - 2-[-( 1,3-oxazol-2-il)fenil]-N- {(IR)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N-{(lR)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil] acetamida; N-{(1R)-1-[5-(2,2-difluoropropoxi)piridin-2-il]etil}-2-[4-(3- oxo-morfolin-4-il)fenil] acetamida; - 2-(4-piridin-3-ilfenil)-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il] etil} acetamida; N-{3-hidróxi-l-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]butil-2-(4- isopropil-fenil} acetamida; - 2-(5-fluoro-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-N-{(lR)-l-[5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il] etil} acetamida; - 2- [4-(3 -hidroxipirrolidin-1 -il)fenil] -N- {1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(3,4-diclorofenil)-N-{(lR)-l-[5-(pirazin-2-ilóxi)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2-(2-pirrolidin-1 -ilpirimidin-5 -il)-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il] etil} acetamida; - 2- { 4- [(3 S)-3 -fluoropirrolidin-1 -il] fenil} -N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; -2-fluoro-2-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]N-{1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}-2-[4- (trifluoro-metil)fenil] acetamida; -2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil}acetamida; -2-fluoro-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]-N-{1-[5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; -2-(6-cloropiridin-3 -il)-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; -2- [4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-N-{(1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3-il)-N- {(IR)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)-N-{(lR)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(4-pirimidin-2-ilfenil)-N-{(lR)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; -2-[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]-N- {(IR)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(4-isopropenil-3 -metóxifenil)-N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2- iljetil} acetamida; -2-(6-azetidin-1 -ilpiridin-3 -il)-N- { (1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; -2-(4-ciclopropilfenil)-N-{2,3-diidróxi-1-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il]propil} acetamida; N-{(lR)-3-amino-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]propil}-2-[4- (trifluorometil)fenil] acetamida; - 2,2-difluoro-2-(4-isopropenilfenil)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; - 2- [6-(1-metil-1H-pirazol-5 -il)piridin-3 -il] -N- { (1R)-1 - [5 - (2,2,2-trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; N- {(1 S)-2-hidróxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il)etil} - - 2-[4-[5-metilisoxazol-4-il)fenil] acetamida; - 2- {4- [(3R)-3 -fluoropirrolidin-1 -il] fenil} -N- {(1R)-1 -[5 -(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2- il] etil} acetamida; - 2- [6-(3,3 -difluoropirrolidin-1 -il)piridin-3 -il]-N- {(1R)-1 - [5- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; - 2-{6-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]piridin-3-il} -N- {(1R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2 -il]etil}acetamida; N-{(lS)-2-metóxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}- - 2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil] acetamida; - 2- { 4- [(2R)-2-(fluorometil)pirrc)lidin-1 -il] fenil} -N- {(1R)-1 - [5 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin2-il]etil} acetamida; N-{3-hidróxi-l-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]butila}-2- [4-(tri-fluorometil)fenil]acetamida; - 2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-l-il]piridin-3-il}- N- {(1R)-1 - [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il] etil} acetamida; - 2- [4-(3 -metilisotiazol-4-il)fenil] -N- { (1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-(4-terc-butilfenil)-N-{(lR)-3-hidróxi-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]propil} acetamida; - 2-(6-cloro-5 -metóxipiridin-3 -il)-N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil}acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N- {(1 R)-3-hidróxi-1 -[5-(4-metil-1,3- oxazol-5-il)-piridin-2-il]propil] acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N- [(1R)-1 -(5-ciclopropilpiridin-2-il)-3- hidróxi-propil] acetamida; -2-(3' ,4 '-difluorobifenil-4-il)-N- {(1S)-2-hidróxi-1 - [5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; -2- [4-(1-hidroxiciclopropil)fenil] -N- { (1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil}acetamida; -2-[4-(1-ciano-1 -metiletil)fenil]-N- {1 - [5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil}propanamida -2- [4-terc-butilfenil)-N-(1-{5-[1-(hidroximetil)propóxi]piridin- -2-il} etil)-acetamida; -2-[4-(3-metilisoxazol-4-il)fenil]-N-{(lR)-l-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; -2- [4-(aminometil)fenil] -N- { (1R)-1 -[5 -(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; -2-[5-fluoro-6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-{(1R)-3-hidróxi-l- [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]propil}acetamida; -2-(4-terc-butilfenil)-N-(l-{5-[1-(fluorometil)propóxi]piridin-2- il}etil) acetamida; -2- [5 -fluoro-6-( 1 -metil-1H-pirazol-5 -il)piridin-3 -il]-N- {(1R)-3 - hidróxi-1 - [5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]propil}acetamida; -2- [6-(3,4-difluorofenil)piridin-3 -il] -N- { (1R)-3 -hidróxi-1 - [5 - (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- iljpropil} acetamida; N- { (1 R)-3 -hidróxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]propil}-2-(2,3'4'-trifluorobifenil-4-il)acetamida; - 4-[2-({(1R)-1-[5-(2?2-difluoro-3-hidroxipropóxi)piridin-2- il]etil} amino)-l,l- difluoro-2-oxoetil]benzoato de metila; - 2-(4-fenil-H-1,2,3-triazol-1 -il)-N- {(IR)-1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-piridin-2-il]etil} acetamida; [4-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-3 -fluorofenil] -N- { (1 R)-3 - hidróxi-l-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]propil}acetamida; N-{(lR)-3-hidróxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- iljpropil]-2-[-4-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil] acetamida; - 2-hidróxi-2-[4-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil]-N-{l-[5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-fenil-N- {(1R)-1- [5 -(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2- il]etil} acetamida; - 2-(4-ciclopropilfenil)-2-hidróxi-N-{1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2- [4-( 1 -metilciclopropil)fenil] -N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2- triflúoretóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2- [3 -hidróxi-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil] -N- {(1R)-1 - [5 -(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil} acetamida; - 2-(3 -metóxi-4-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil]-N- { (1R)-1 - [5-(2,2,2- trifluoro-etóxi)piridin-2-il]etil}acetamida; - 2- [4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil]-N- { (1R)-1 - [5-(3,3,3 -trifluoro-2- hidróxi-próxi)piridin-2-il]etil} acetamida; e - 2,2-difluoro-2-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil]-N- [(1R)-1 -(5- {[(1S)-1 -metilpropil] óxi} piridin-2-il)etil] acetamida.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador inerte e um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são para o uso na medicina,
24. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle da epilepsia.
25. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle da dor.
26. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de sono.
27. Método para tratar ou controlar a epilepsia em um paciente mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1.
28. Método para tratar ou controlar a dor em um paciente mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1.
29. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sono em um paciente mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1.
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