KR102587510B1 - 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도 Download PDF

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KR102587510B1
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스캇 디. 슈뢰더
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치아오인 우
제니퍼 알. 장
지아야오 리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그를 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 그의 투여에 의한 HIV 감염의 치료 및 예방 방법을 제공한다.

Description

피리딘 유도체 및 HIV 감염을 치료하기 위한 그의 용도
본 출원은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 억제할 수 있는 화학적 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
레트로비리다에(Retroviridae) 과를 포함하는 양성-단일 가닥 RNA 바이러스는 많은 인간 및 동물 질환을 유발하는 오르토레트로비리나에(Orthoretrovirinae) 아과, 및 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus), 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 감마레트로바이러스(Gamaretrovirus), 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 및 스푸마바이러스(Spumavirus) 속의 것들을 포함한다. 렌티바이러스 중에서, 인간에서의 HIV-1 감염은 T 헬퍼 세포의 고갈 및 면역 기능장애를 유도하여 면역결핍 및 기회 감염에 대한 취약성을 일으킨다. 고도의 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로 HIV-1 감염을 치료하는 것은 바이러스 로드를 감소시키고 질환 진행을 유의하게 지연시키는 데 효과적인 것으로 입증되었다 (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). 그러나, 이들 치료는 현행 요법에 내성이 있는 HIV 균주의 출현을 야기할 수 있었다 (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701). 따라서, 신생 약물-내성 HIV 변이체에 대해 활성인 신규 항레트로바이러스제를 발견할 절실한 필요가 존재한다.
개요
본원은 HIV (즉, 인간 면역결핍 바이러스) 감염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00001
상기 식에서,
A는 3-6원 카르보사이클이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 5-12원 헤테로아릴 또는 5-12원 헤테로사이클이고, 여기서 R1의 임의의 5-12원 헤테로아릴 또는 5-12원 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환되고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 할로겐, 또는 -CN이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐, (C3-C7)카르보사이클, -OH, 또는 -CN이고;
R2는 수소, 할로겐, -OH, 또는 -CN이고;
R3은 (C1-C6)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클이고, 여기서 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 5-9원 헤테로아릴 또는 5-9원 헤테로사이클이고, 여기서 R1의 임의의 5-9원 헤테로아릴 또는 5-9원 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환되고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원은
n은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환된 5-9원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본원은
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환된 5-9원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 4원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
R4는 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00003
.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00004
.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00005
.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00006
상기 식에서
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00007
상기 식에서
X는 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00008
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00009
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00010
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00011
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00012
상기 식에서
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및/또는 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 억제하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 억제하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 기타 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 기타 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 또는 비-촉매 부위 HIV 인테그라제 부위 억제제 및 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체, 항체-유사 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 또는 HIV 백신이다. 또 다른 실시양태는, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체, 항체-유사 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 또는 HIV 백신이다. 또 다른 실시양태는, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체, 항체-유사 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 또는 HIV 백신이다.
일부 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 비-촉매 부위 HIV 인테그라제 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 및 비-촉매 부위 HIV 인테그라제 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 의료 요법에 사용하기 위한 (예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염) 또는 HIV 바이러스 증식 또는 AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 데 사용하기 위한) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 의료 요법에 사용하기 위한 (예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염) 또는 HIV 바이러스 증식 또는 AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 데 사용하기 위한) 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염) 또는 HIV 바이러스 증식 또는 AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염) 또는 HIV 바이러스 증식 또는 AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 레트로비리다에 바이러스, HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS의 예방적 (예를 들어, 방지) 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발생 지연의 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 레트로비리다에 바이러스, HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS의 예방적 (예를 들어, 방지) 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발생 지연의 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)의 예방적 (예를 들어, 방지) 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)의 예방적 (예를 들어, 방지) 또는 치유적 치료에서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)의 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)의 예방에서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)에 대한 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 레트로비리다에 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스 감염)에 대한 의약 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물을 포함한 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체를 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체를 제공한다.
다른 실시양태, 목적, 특징 및 이점이 하기 실시양태의 상세한 설명에 기재될 것이고, 부분적으로는 그러한 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 청구된 본 발명의 실시에 의해 파악할 수 있다. 이들 목적 및 이점은 기재된 설명 및 그의 청구범위에서 특히 언급되어 있는 방법 및 조성물에 의해 실현되고 이루어질 것이다. 상기 발명의 내용은 본원에 개시된 실시양태의 일부의 간결하고 일반적인 개요로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 단지 독자의 이익 및 편의성을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 첨부된 청구범위가 합법적으로 표명하는 범주, 또는 등가물의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
상세한 설명
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 청부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 단지 편의성을 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의상의 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 이들 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선은, 예를 들어 하기와 같이 기의 부착 지점을 나타낸다:
Figure 112020096001901-pct00013
.
파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의상의 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 이들 없이 도시될 수 있다. 사용되는 경우에, 파선은 부착 지점을 나타내고, 예를 들어 -S(O)(Ra)=NRb는 S에의 부착 지점을 갖는 하기 구조를 나타낸다:
Figure 112020096001901-pct00014
.
접두어 예컨대 "Cu-v", "(Cu-v)", 또는 (Cu-Cv)는 이후에 기재되는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬", "(C1-6)알킬", 및 "(C1-C6)알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본원에 상표명이 사용되는 경우에, 출원은 상표명 제품, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, (C1-C4)알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은, 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로 치환기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬은 (C1-C6)알킬의 수소 원자 중 1개 이상이 할로 치환기로 대체된 (C1-C6)알킬이다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1,트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 알킬의 탄소 원자 중 1개 이상이 O, S, 또는 NR에 의해 대체된 (또는 대체된 탄소 원자가 OH, SH 또는 N(R)2를 갖는 말단 탄소인 경우의) 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다 (여기서, 각각의 R은 H 또는 (C1-C6)알킬임). 예를 들어, (C1-C8)헤테로알킬은 1 내지 8개의 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, NR, OH, SH 또는 N(R)2)의 헤테로알킬을 포함한다. 따라서, 예를 들어 C1 헤테로알킬은, 예를 들어 -CH2-NH2를 포함한다. 헤테로알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 2-히드록시에틸 및 N,N'-디메틸프로필아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 모든 탄소 방향족 고리 또는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 다중 축합된 모든 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 다중 축합된 고리계의 부착 지점은 고리의 방향족 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 아릴 (예를 들어, 6-12원 아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 1개의 탄소 이외의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족인 경우에, 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐 형성), 헤테로사이클 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐 형성), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴 형성) 및 아릴 (예를 들어, 인다졸릴 형성)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합된 고리계의 부착 지점 (상기 헤테로아릴에 대해 정의된 바와 같음)은 다중 축합된 고리계의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 헤테로아릴 또는 다중 축합된 헤테로아릴 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로아릴 또는 다중 축합된 헤테로아릴 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 헤테로아릴 (예를 들어, 5-14원 헤테로아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10-원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C-연결된-헤테로아릴" (탄소-연결된 헤테로아릴)은 헤테로아릴의 탄소 원자에서 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결된 헤테로아릴을 지칭한다 (예를 들어, C-연결된-헤테로아릴의 탄소 원자를 통해 화학식 I의 A 고리에 결합된 Z2의 C-연결된-헤테로아릴).
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 탄소 이외의 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용어는 또한 적어도 1개의 이러한 포화 또는 부분 불포화 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, 상기 용어는 고리에서 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 헤테로원자의 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 상기 고리는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 황 및 질소 원자가 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐 및 피페리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 단일 헤테로사이클 고리 (상기 정의된 바와 같음)는 헤테로사이클 (예를 들어, 1,8-데카히드로나프티리디닐 형성), 카르보사이클 (예를 들어, 데카히드로퀴놀릴 형성) 및 아릴로부터 선택되는 1개 이상의 기와 축합하여 다중 축합된 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로사이클 (단일 포화 또는 단일 부분 불포화 고리, 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로사이클 고리 내에 약 2-20개의 탄소 원자 및 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합된 고리계의 부착 지점 (헤테로사이클에 대해 상기 정의된 바와 같음)은 고리의 헤테로사이클, 아릴 및 카르보사이클 부분을 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합된 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합된 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 헤테로사이클 (예를 들어, 3-14원 헤테로사이클)이 언급되는 경우, 원자 범위는 헤테로사이클의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 3-원 헤테로사이클은 아지리디닐을 포함할 것이며, 10-원 헤테로사이클은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디히드로피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌리닐]-3'-온, 이소인돌리닐-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 이미다졸리딘-2-온 및 피롤리딘-2-온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C-연결된-헤테로사이클" (탄소-연결된 헤테로사이클)은 헤테로사이클의 탄소 원자에서 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결된 헤테로사이클을 지칭한다.
용어 "카르보사이클"은 시클릭 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 카르보사이클 기는 1개 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 완전 포화 또는 부분 불포화된 융합된 및 가교된 기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로필 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
어구 "A 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 위치"는, 치환기 (예를 들어, -CN)가 연결되는 고리 상의 위치를 지칭하고, 이를 하기에 화살표로 나타내었으며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다.
Figure 112020096001901-pct00015
.
유사하게, 파라 (4) 위치 치환은, (예를 들어, B 고리의) 부착 지점에 대해 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
Figure 112020096001901-pct00016
.
유사하게, 오르토 또는 2-위치는, 부착 지점에 대해 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
Figure 112020096001901-pct00017
.
본원에서 사용된 용어 "할로페닐"은 페닐의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로 치환기로 대체된 페닐을 나타낸다. 할로페닐의 예는 플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로헤테로아릴"은 헤테로아릴의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로 치환기로 대체된 헤테로아릴을 나타낸다. 할로헤테로아릴의 예는 2-플루오로푸릴, 2,3-디클로로피리디닐 및 8-클로로-3-플루오로퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로헤테로사이클"은 헤테로사이클의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로 치환기로 대체된 헤테로사이클을 지칭한다. 할로헤테로아릴의 예는 2-플루오로피페리디닐, 2-클로로-3-플루오로피페라지닐 및 3-브로모피롤리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
통상의 기술자는 화학식 I의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 여겨진다. 유사하게, 통상의 기술자는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 본원에 상술된 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 본원에 상술된 바와 같은 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 여겨진다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관하여 오차 정도를 포함함). 용어 "약"은 또한 화학 측정의 맥락에서 "~"에 의해 기호로 나타내어질 수 있다 (예를 들어, ~ 50 mg 또는 pH ~ 7).
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상의 악화의 예방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 다음 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유도하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증진시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 대상체의 병력에 따라 시간 길이가 다양할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 대상체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않은 것과 비교한 경우, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발달의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달은 공지된 방법, 예컨대 대상체의 HIV+ 상태를 확인하는 것, 및 대상체의 T-세포 수 또는 AIDS 발달의 다른 지표, 예컨대 극도의 피로, 체중 감소, 지속적 설사, 고열, 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 림프절 팽윤, 또는 AIDS와 연관된 것으로 공지되어 있는 기회 상태 (예를 들어, 기능성 면역계를 갖는 대상체에서는 일반적으로 존재하지 않지만 AIDS 환자에서는 발생하는 상태)의 존재를 평가하는 것을 사용하여 확인할 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체에서의 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에 대한 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 공지되어 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 용어 "HIV 감염을 예방하는"은 검출가능한 HIV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HIV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HIV 예방 요법을 위한 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 예방이 질환 또는 장애의 발병에 대한 완전한 보호를 발생시키지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 질환 또는 장애가 발달할 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 위험의 감소는 질환 또는 장애가 발달할 위험의 완전한 제거를 발생시키지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. 위험이 있는 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 더 높은 확률을 갖는다. 예를 들어, AIDS의 위험이 있는 개체는 HIV를 갖는 개체이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 이러한 질환의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 효과적인 양, 또는 질환에 걸리는 것 또는 그의 발병에 대해 보호하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.
입체이성질체
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심 또는 축을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 전형적으로 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
본원에 개시된 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서 이러한 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 유사하게, 본원에 개시된 조성물은 또한 본원에 개시된 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 또는 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말해서, 도시로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 실질적으로 함유하지 않는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체 모두 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술, 예컨대 예를 들어 광학 활성 보조물, 예를 들어 산 또는 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분리에 이어서 다시 광학 활성 물질로의 전환을 통해, 그의 개별적인 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리된다. 목적하는 광학 이성질체는 또한 목적하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하는 입체 특이적 반응에 의해 합성될 수 있다.
본 발명은 상술한 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 및 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태를 포함한다. 입체화학이 화학 구조 또는 명칭으로 명시적으로 나타나지 않는 한, 구조 또는 명칭은 상술한 화합물의 기하 이성질체를 포함한 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것을 의도한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 그의 특정 기하 이성질체를 포함하는 특정 입체 화학적 형태를 비롯한 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 또한 의도된다. 화합물의 라세미, 비-라세미, 거울상-풍부 및 비라세미 혼합물, 또는 이들의 혼합물이 포함되도록 임의의 비의 본 발명의 화합물의 둘 이상의 입체화학적 형태의 혼합물을 포함한 임의의 비의 본 발명의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 화합물에 대해 결합이 비-입체화학적 방식으로 (예를 들어, 편평하게) 도시된 경우에, 결합이 부착되어 있는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 결합이 입체화학적 방식 (예를 들어, 굵은, 굵은-쐐기형, 파선 또는 파선-쐐기형)으로 도시된 경우에, 입체화학적 결합이 부착되어 있는 원자는 달리 나타내지 않는 한, 제시된 바와 같은 입체화학을 갖는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 50% 초과 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적이도 80% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 90% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 98% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 99% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 50% 초과 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 80% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 90% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 98% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 99% 단일 부분입체이성질체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 50% 초과 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 80% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 90% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 98% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 99% 단일 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 50% 초과 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 80% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 90% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 98% 단일 부분입체이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 99% 단일 부분입체이성질체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 결합 주위에서의 축 회전율에 영향을 미치는 입체 장애로 인한 회전장애이성질현상을 나타낸다. 특정 상황에서, 생성된 형태 이성질체는 특징화 기술, 예컨대 NMR 및 HPLC에 의해 별개의 개체로 관찰된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물로 존재한다. 본원에서 제공된 합성 실시예는 이러한 회전장애이성질체의 혼합물이 관찰되었음을 언급한다. 그러나, 회전장애이성질체의 검출은 온도, 용매, 정제 조건, 및 분광기 기술의 시간척도와 같은 인자에 따라 달라진다. 본원에서 제공된 특징화 데이터는 정제 조건, 단리, 취급, 사용되는 용매 및 온도에 따라 평형 상태를 나타내지 않을 수 있다.
호변이성질체
본원에 개시된 화합물은 또한 특정 경우에 호변이성질체 이성질체로 존재할 수 있다. 단지 1개의 비편재화된 공명 구조만이 도시될 수 있을지라도, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내로 여겨진다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 대해 존재할 수 있고, 모든 그의 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또 다른 비제한적 예는 헤테로아릴의 케토-엔올 호변이성질체를 포함한다. 이러한 호변이성질체는 T1/T1', T2/T2' 및 T3/T3'로 예시된다. 이러한 모든 호변이성질체 형태 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
Figure 112020096001901-pct00018
보호기
"보호기"는 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 차폐하거나 또는 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호에 대한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하여 목적 화학 반응의 효율에 도움을 주기 위해, 예를 들어 규칙적이고 계획적인 방식으로 화학 결합을 생성하고 파괴하는 데 이용된다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성 (소수성), 및 통상적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
염 및 수화물
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 통상 합리적인 이익/위험 비에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 안전하고 적합한 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 만델산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산 및 트리메틸아세트산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성되는 염을 또한 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환된 또는 4급화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
치료 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이며, 즉 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 또한 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 모든 염은, 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 것인지 아니든지 간에, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
금속 염은 전형적으로 금속 수산화물과 본원에 개시된 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 염기성 중심, 예컨대 아민에 대해 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다. 최종적으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 그의 비-이온화된 형태, 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
동위원소
본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식을 포함한, 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소 (여기서 n은 분자에서의 수소의 수임)가 중수소에 의해 대체된, 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여 시에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]를 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시킬 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 발명이 또한 임의의 또는 모든 원자에서 자연 발생 동위원소 비 초과로 1개 이상의 동위원소, 예컨대 비제한적으로, 중수소 (2H 또는 D)로 농축될 수 있는 청구된 임의의 화합물을 포함하는 것으로 이해한다. 특정 실시양태에서, 비-제한적인 예로서 -CH3 기는 -CD3으로 대체된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
본 발명의 실시양태에서 라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기에 열거된 구체적 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이는 라디칼 및 치환기에 대한 다른 규정된 값 또는 규정된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
II. 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00019
상기 식에서
A는 3-6원 카르보사이클이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 5-12원 헤테로아릴 또는 5-12원 헤테로사이클이고, 여기서 R1의 임의의 5-12원 헤테로아릴 또는 5-12원 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환되고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 할로겐, 또는 -CN이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐, (C3-C7)카르보사이클, -OH, 또는 -CN이고;
R2는 수소, 할로겐, -OH, 또는 -CN이고;
R3은 (C1-C6)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클이고, 여기서 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 Ia의 화합물을 개시한다:
Figure 112020096001901-pct00020
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 5-9원 헤테로아릴 또는 5-9원 헤테로사이클이고, 여기서 R1의 임의의 5-9원 헤테로아릴 또는 5-9원 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환되고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원은
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환된 5-9원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본원은
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환된 5-9원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 4-원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
R4는 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본원은
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1 기로 치환된 5-9원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
R2는 수소이고;
R3은 (C1-C2)알킬 또는 4원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
R4는 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
R6은 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00021
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00022
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00023
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00024
상기 식에서
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00025
상기 식에서
X1은 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00026
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00027
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00028
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00029
상기 식에서
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군은 화학식 Ik의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112020096001901-pct00030
상기 식에서
각각의 X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CH이다.
하기 열거된 구체적 값은 화학식 I 뿐만 아니라 모든 관련 화학식 (예를 들어, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik)의 화합물에 대한 값이다. 2개 이상의 값이 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 가변기는 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 다른 가변기와 조합될 수 있고, 이는 가변기의 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 상술된 R1의 임의의 구체적인 값은 가변기, 예를 들어 Z1, Z2, R2, R3, R4, R5, R6 중 하나 이상에 대한 임의의 다른 구체적인 값과 조합될 수 있고, 이는 각각 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 A는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R6 기로 치환된 시클로프로필 기인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 n은 0인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 n은 1인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 n은 2인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 n은 3인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 m은 0인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 m은 1인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00031
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00032
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00033
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00034
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00035
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00036
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1은
Figure 112020096001901-pct00037
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Z1은 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬, 시클로프로필 기, 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Z1은 -CHF2, -CF3, 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Z1은 -CHF2 또는 -CF3인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R2는 수소 또는 아이오다이드인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R2는 수소인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R2는 아이오다이드인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R3은 (C1-3)알킬 또는 4원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-3)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 것인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R3은 메틸, -CH2CHF2, -CH2CF3, 또는
Figure 112020096001901-pct00038
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R3은 메틸, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는 수소, -S(O)2-(C1-6)알킬, -S(O)2-(C3-6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-6)알킬, -S(O)2-(C3-6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이한 것인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는 수소인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이한 것인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이한 것인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는
Figure 112020096001901-pct00039
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는
Figure 112020096001901-pct00040
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4는
Figure 112020096001901-pct00041
인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R5는 수소 또는 할로겐인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R5는 수소, 클로라이드, 또는 플루오라이드인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R5는 클로라이드인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R6은 수소 또는 메틸인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 m은 1이고 R6은 (C1-C3)알킬인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 m은 1이고 R6은 메틸인 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00042
Figure 112020096001901-pct00043
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00044
Figure 112020096001901-pct00045
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00046
.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure 112020096001901-pct00047
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00048
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00049
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00050
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020096001901-pct00051
Figure 112020096001901-pct00052
.
III. 조합 요법
일부 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 1 mg 내지 5 mg, 5 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, HIV에 감염되었거나 또는 감염될 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물과 조합되어 사용되는 치료제는 임의의 항-HIV 작용제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 제약 작용제가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물 (HIV 프로테아제 억제제), 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 추가의 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, 예컨대 US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교) 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources))에 개시된 화합물, 약동학적 인핸서, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법 예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T (예를 들어, 예스카르타(YESCARTA)® (악시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel))), 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 추가의 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예는 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)® (에비프레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(LIVEXA)®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르 , 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.
다른 HIV 약물
HIV를 처리하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로, 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제
리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 VM-1500을 포함한다.
리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르 (장기-작용 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레진, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.
gp120 억제제의 예는 Radha-108 (레셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.
CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
HIV 성숙 억제제
HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), IL-15, JQ1, 디술프람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 억제제 예컨대 라르가졸 유사체, 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
HIV 캡시드 억제제
추가의 캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카르보나미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 캡시드 억제제의 예는:
Figure 112020096001901-pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 캡시드 억제제는:
Figure 112020096001901-pct00054
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 캡시드 억제제는:
Figure 112020096001901-pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 추가의 캡시드 억제제는:
Figure 112020096001901-pct00056
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
면역-기반 요법
면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 놈페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620, STING 조정제, RIG-I 조정제, NOD2 조정제, 및 IR-103을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙을 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART®, DUOBODY®, BITE®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체, bnAB (HIV-1 항체를 광범위하게 중화시킴), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타류 유래 항-CD18 항체, 낙타류-유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (이필리무맙), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다. HIV 이중특이적 항체의 예는 MGD014를 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
추가의 치료제
추가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US 2014/0221378 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources)), 미국 20140221356 (길리아드 사이언시스), 미국 20100143301 (길리아드 사이언시스)과 WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (에이즈박스(AIDSVAX)), 알백(ALVAC) HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨(Remune), ITV-1, 콘트레 비르(Contre Vir), Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스(Pennvax)-G, 펜박스-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨(TatImmune), GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트(PreVaxTat), AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스(ADVAX), MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신, 콤비VICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 보조제), I i-주요/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜박스-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI를 포함한다.
HIV 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)® (에비프레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아(ALUVIA)® (칼레트라(KALETRA)®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(LIVEXA)®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 특정한 부류는 그들 부류에 열거된 이들 화합물의 기능성을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131, MK-8591, 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 그의 조합과 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 빅테그라비르, GS-9131, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 그의 조합과 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, GS-9131, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 빅테그라비르, GS-9131, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 40-60 mg의 빅테그라비르, 20-70 mg의 GS-9131, 5-30 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1-3, 3-5, 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30 또는 10-30 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및/또는 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 30-50, 50-75, 75-100; 100-150; 150-200; 250-300; 350-400; 400-450; 450-500 또는 500-550 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및/또는 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 500-750, 750-1000, 1000-1500, 1500-2000, 2000-2500 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및/또는 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg의 빅테그라비르와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 투여량의 각각 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 300 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; 또는 250-400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 투여량의 각각 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 화합물 50 mg 내지 300 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
산아 제한 (피임제) 조합 요법
산아 제한 (피임제)에 사용되는 치료제는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접적으로 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하여 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키거나, 또는 환자 자신의 면역계를 활성화시켜 감염된 세포를 사멸시키거나, 또는 감염된 세포를 발견하고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 세포 활성을 조정하여 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함하는 유전자 요법 및 세포 요법.
수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템의 예는 EBT101을 포함한다.
CAR-T 세포 요법
면역 이펙터 세포의 집단은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되고, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 부분, gp120 또는 그의 부분, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이다.
HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T를 포함한다.
TCR-T 세포 요법
TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 본원에 개시된 화합물은 환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 단일 투여 형태로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 다른 활성 치료제와 조합된 1종 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 고체 투여 형태로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 조합된다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 다른 활성 치료제와 공동투여된다. 1종 이상의 다른 활성 치료제와 본원에 개시된 화합물의 공동투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제 둘 다가 모두 환자의 체내에 존재하도록, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제를 동시 또는 순차적으로 투여되는 것을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 상기 개시된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 예를 들어 노출전 예방 (PrEP)으로 및/또는 노출후 예방 (PEP)으로 개체를 HIV에 노출시킬 수 있거나 HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전 및/또는 후의 투여를 포함한다. HIV를 획득할 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건의 예는, 비제한적으로, HIV 양성 파트너 또는 알려지지 않는 HIV 상태의 파트너와 항문 성교 동안 콘돔 미사용; 3명 초과의 성 파트너와 항문 성교; 항문 성교를 위한 돈, 선물, 쉘터 또는 약물의 교환; 남성 파트너 및 성 매개 감염의 진단을 받은 사람과의 성교; 및 HIV 양성으로 공지된 성 파트너와 지속적인 콘돔 미사용을 포함한다.
IV. 제약 제제
본원에 개시된 화합물은 통상의 실시에 따라 선택되는 통상적인 담체 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)와 제제화된다. 정제는 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 제시된 것과 같은 부형제를 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 한 실시양태는 고체 경구 투여 형태를 포함하는 고체 투여 형태로서의 제제를 제공한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여되는 것이 가능하나, 제약 제제 (조성물)로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 및 인체 사용 양자 모두를 위한 본 발명의 제제는 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 불활성 성분 (예를 들어, 담체, 제약 부형제 등)과 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 제제는 캡슐, 카쉐 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 별개의 단위로 제공될 수 있으며, 상기 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다.
본원에 개시된 제약 제제는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키고 그에 의해 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에게 경구 투여하기 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)과 제제화된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 (예를 들어, 인간으로의 경구 투여)는: 1 mg 내지 1000 mg 또는 3 mg 내지 1000 mg 또는 5 mg 내지 1000 mg 또는 10 mg 내지 1000 mg 또는 50 mg 내지 1000 mg 또는 100 mg 내지 1000 mg 또는 200 mg 내지 1000 mg 또는 300 mg 내지 1000 mg 또는 10 mg 내지 800 mg 또는 10 mg 내지 600 mg 또는 10 mg 내지 500 mg 또는 10 mg 내지 400 mg 또는 10 mg 내지 300 mg 또는 50 mg 내지 800 mg 또는 100 mg 내지 600 mg 또는 150 mg 내지 500 mg 또는 200 mg 내지 400 mg 또는 50 mg 내지 500 mg 또는 10 mg 내지 300 mg 또는 50 mg 내지 300 mg 또는 10 mg 내지 200 mg 또는 50 mg 내지 200 mg 또는 100 mg 내지 300 mg 또는 100 mg 내지 200 mg 또는 200 mg 내지 300 mg의 활성 물질 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 인간으로의 경구 투여를 위한 투여 형태는 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 또는 300 mg 중 임의의 값 이상 및 500 또는 800 또는 1000 mg 이하 (예를 들어, 50 mg 이상 내지 500 mg 이하)의 활성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 인간으로의 경구 투여를 위한 투여 형태는 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 또는 300 mg 중 임의의 값 이상 또는 500 또는 800 또는 1000 mg 이하의 활성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 인간으로의 경구 투여를 위한 투여 형태는 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg 중 임의의 값의 활성 물질을 함유한다. 본원에 제공된 양의 투여 형태는 환자 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간)에게 본원에 제공된 투여 요법, 예컨대 1일 1회, 2회 또는 3회 투여에 따라 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 한 측면에서, 투여 요법은 1일 10 mg 이상 및 1,000 mg 이하의 활성 물질 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여를 제공하며, 상기 양은 임의의 적합한 투여 형태 및 양으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다 (예를 들어, 500 mg 1일 2회 또는 1,000 mg 1일 1회로 동일한 양의 1,000 mg/일 투여를 제공할 수 있음). 본 발명은 개체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간)로의 50 mg 이상 및 300 mg 이하의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 함유하는 화합물의 투여 형태의 1일 1회 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 관련 기술분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여할 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 또는 수의학적 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
활성 성분의 유효 용량은 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 (보다 낮은 용량으로) 사용되는지 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 따라 좌우되고, 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.
V. 투여 경로
본원에 개시된 1종 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분이라고 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물은 비경구로 (예를 들어, 피하, 근육내) 투여된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다.
VI. 투여 요법
화합물, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물은, 바람직한 시간 주기 또는 기간 동안, 예컨대 1일 (QD, BID, TID, 등), 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 또는 그보다 긴 기간 동안 효과적 투여 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 개체의 삶의 지속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 및 Ik 중 어느 하나의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는, 예를 들어 투여 의사의 판단을 기초로 하여 치료 기간에 걸쳐 조절될 수 있다.
화합물은 개체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 화합물은 1일 1회 투여된다. 한 측면에서, 화합물은 1일 2회 투여된다. 한 측면에서, 화합물은 1일 3회 투여된다. 화합물은 본원에 제공된 임의의 투여량, 예컨대 10 mg/일 투여 이상 및 1,000 mg/일 투여 이하를 제공할 수 있는 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대 50 mg 내지 300 mg의 화합물을 함유하는 투여 형태를 투여하는 것에 의한 1일 1회 경구 투여가 포함된다.
VII. 방법 및 실시예
특정 화합물, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성은 하기 섹션에서 상술된다.
약어
하기는 본 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 두문자어 목록이다:
Figure 112020096001901-pct00057
Figure 112020096001901-pct00058
반응 또는 화합물을 위한 실시예 번호는 편의상 목록화된다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우에, 화합물은 공지된 것이거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성 방법론은 단지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이고, 다른 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특색은 다양한 방식으로 조합되거나 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
일반적 합성 절차
하기 반응식은 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia의 화합물)을 제조하는 데 유용한 방법을 기재한다. 예를 들어, 하기 상술하는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 및/또는 반응식 4를 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112020096001901-pct00059
반응식 1은 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 1.15 및 1.16)을 제조하는 데 사용되는 일반적인 입체선택적 경로를 기술한다. 화학식 1.1의 헤테로아릴 알데히드 (여기서 X는 가변적인 화학적 기, 예컨대 NH2, SH 또는 할로겐을 나타내며 이는 적합하게 보호됨)를 키랄 보조 (S)-tert-부탄 술핀아미드와 축합시킨 후 친핵성 그리냐르 시약의 입체선택적 첨가에 의해 1.3이 풍부한 1.3 및 1.4의 혼합물을 제공한다. 이 혼합물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 순수한 부분입체이성질체를 제공한다. 보조를 제거하여 아민 1.5 및 1.6을 제공하고 이를 보호한다. 1.7 및 1.8의 순차적 다양화는 알킬화, 아실화, 시안화, 친핵성 방향족 치환, 및 금속 촉매된 교차 커플링 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링, 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 유형 커플링 및 소노가시라(Sonogashira) 커플링을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성된다. 마지막으로, BOC 보호기를 제거하고, 생성된 아민을 다양한 카르복실산과 커플링시켜 화학식 1.15 및 1.16의 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure 112020096001901-pct00060
반응식 2는 중간체 2.1로부터 화학식 2.6의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적 입체선택적 경로를 기술한다. 예를 들어, 화합물 2.1은 다양한 방법, 예컨대 금속 촉매된 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키 커플링, 부흐발트-하르트비히 유형 커플링 및 소노가시라 커플링)을 통하여 화합물 2.3으로 전환할 수 있다. 그 후, 화합물 2.3을 N-알킬화 반응, 이어서 BOC-탈보호 및 아미드 형성을 통해 화합물 2.6으로 전환할 수 있다.
반응식 3
Figure 112020096001901-pct00061
반응식 3은 중간체 3.1로부터 화학식 3.5의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적 입체선택적 경로를 기술한다. 예를 들어, 화합물 3.1 (여기서 R4는 H가 아님) 및 3.2를 금속 촉매된 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키 커플링)을 통해 반응시켜 화학식 3.3의 화합물을 제공한다. 3.3의 탈보호 후 아미드 형성을 통해 화학식 3.5의 화합물을 수득한다.
반응식 4
Figure 112020096001901-pct00062
반응식 4는 화학식 4.5의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적 입체선택적 경로를 기술한다.
반응식 5
Figure 112020096001901-pct00063
반응식 5는 화학식 5.4의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적 경로를 기술한다.
반응식 6
Figure 112020096001901-pct00064
반응식 6은 화학식 6.2의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적 경로를 기술한다.
중간체 및 화합물 실시예의 예시적 절차
본원에 기재된 신규 화합물을 수득하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
상기 기재는 구체적 실시양태 및 측면을 기재하지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 기재된 특정한 실시양태 및 측면은 단지 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도되며, 본 개시내용의 범주는 첨부된 청구범위의 전체 범위, 및 그의 임의의 및 모든 등가물로 주어진다. 각각의 상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 상기 반응식의 맥락 내에서 수행된 합성의 예시이다.
실시예 1
Figure 112020096001901-pct00065
7-브로모-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (1B)의 합성:
2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-4-클로로-1H-인다졸-3-아민 (130 g, 527.40 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1300 mL), Cs2CO3 (260 g, 797.99 mmol, 1.50 당량)을 20분 동안 교반하면서 첨가하고, 이어서 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (122 g, 635.59 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물/얼음 3 L를 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x1.5 L로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 1x1.5 L, 염수 1x1.5 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 7-브로모-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민을 수득하였다.
4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (1C)의 합성:
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (80 g, 257.63 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (800 mL), N,N-디메틸포름아미드 (800 mL), KOAc (76 g, 774.40 mmol, 3.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (197 g, 775.78 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8 g, 11.40 mmol, 0.04 당량)을 넣었다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물/얼음 5 L의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 2x2 L로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 1x1 L, 염수 1x1 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용리시켜 4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-7-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-아민을 수득하였다.
MS (m/z): 358 [M+H]+.
1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ7.63-7.66 (1H, d), 7.00-7.03 (1H, d), 6.06-6.43 (1H, t), 5.46 (2H, s), 4.90-5.01 (2H, t), 1.34 (12H, s).
Figure 112020096001901-pct00066
((2-메틸부트-3-인-2-일)술포닐)시클로프로판 (1E)의 합성:
DMF 중 소듐 시클로프로판술피네이트 및 염화구리의 현탁액에, 3-클로로-3-메틸부트-1-인을 천천히 첨가하였다. 이를 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.71 (tt, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 2H).
tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (1G)의 합성:
둥근 바닥 플라스크를 WO2014/134566에 기재된 바와 같이 합성한 tert-부틸 (S)-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (5 g, 10.16 mmol), ((2-메틸부트-3-인-2-일)술포닐)시클로프로판 (2.54 g, 14.73 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (214 mg, 0.31 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (58 mg, 0.31 mmol)로 충전하였다. DMF (디메틸포름아미드) (6 mL) 및 Et3N (트리메틸아민) (5.7 mL, 40.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 퍼징한 다음, 50℃로 40분 동안 가열하였다. 이를 EtOAc와 5% LiCl 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, NH4Cl (포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z):584.79 [M+H]+.
tert-부틸 (S)-(1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (1H)의 합성:
tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (1000.0 mg, 1.71 mmol), 4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (796.7 mg, 2.23 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (43.33 mg, 0.051 mmol), 및 탄산칼륨 (592 mg, 4.29mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 충전하고, 아르곤 하에 두었다. 디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 아르곤을 60초 동안 버블링함으로써 현탁액을 탈기시켰다. 탈기 후 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지(Biotage)® 이니시에이터(Initiator)+) 중에서 20분 동안 125℃로 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 EtOAc와 0.1 N HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 734.49 [M+H]+).
tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (1I)의 합성:
tert-부틸 (S)-(1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.41 mmol)를 주위 온도에서 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.063 mL, 0.82 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때, 물을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 890.01 [M+H]+).
(S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1J)의 합성:
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (288 mg, 0.32 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
MS (m/z): 790.28 [M+H]+).
N-((S)-1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(메틸술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (1M)의 합성:
(S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (115 mg, 0.13 mmol), 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (36.57 mg, 0.13 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (59.13 mg, 0.16 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, DMF (디메틸포름아미드) (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하여 중간체 1L을 수득하였으며, 이를 단리하지 않았다 (MS (m/z) 1054.75 [M+H]+). 용액에 1 mL 에탄올 및 2 방울의 15% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 2 부분의 5% 염화리튬 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 976.22 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d), 8.73 (d), 7.79 (d), 7.72 (d), 7.65 (dd), 7.20 (q), 7.13 (d), 6.83 - 6.72 (m), 6.72 - 6.61 (m), 6.52 (d), 6.43 (dd), 6.36 - 6.25 (m), 6.21 - 5.51 (m), 5.05 (q), 4.93 - 4.62 (m), 4.35 - 4.11 (m), 3.91 - 3.38 (m), 3.24 (s), 3.07 (ddd), 3.02 - 2.89 (m), 2.85 (d), 2.68 - 2.36 (m), 1.84 (s), 1.47 - 1.35 (m), 1.36 - 1.18 (m), 1.17 - 0.98 (m), 2.35 (m), 1.82 (s), 1.48 - 1.24 (m), 1.21 - 0.79 (m).
실시예 2
Figure 112020096001901-pct00067
N-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (2A)의 합성:
0℃에서, 피리딘 (10 mL) 중 4-클로로-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (1.5 g, 0.005 mol)의 혼합물에 DMAP (0.119 g, 0.001 mol)를 첨가하고, 이어서 DCM (10 mL) 중 1-메틸시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (2.262 g, 0.015 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, HCl(2N)로 산성화시켰다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 2 ml EtOAc을 첨가하고, 고체를 여과하여 표제 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-((1-메틸시클로프로판)-1-술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (2C)의 합성:
둥근 바닥 플라스크에 N-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (98 mg, 0.206 mmol), tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (5.7 mg) 및 디옥산 (1.5 mL)을 충전하고, 물 중 중탄산나트륨의 1N 용액 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 140℃로 15분 동안 가열하였다. 이를 EtOAc와 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z):853.8 [M+H]+.
(S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (2D)의 합성:
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-((1-메틸시클로프로판)-1-술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (135 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 이것을 EtOAc와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
MS (m/z): 754.11 [M+H]+.
N-((S)-1-(3-(4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-((1-메틸시클로프로판)-1-술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (2F)의 합성:
MeCN (5 ml) 중 (S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (80 mg, 0.106 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-((3bS,4aR)-3-(디플루오로메틸)-5,5-디플루오로-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (46 mg, 0.128 mmol)의 용액에 TEA (22 mg, 0.213 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg을 수득하였다.
MS (m/z) 1000.12 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d), 7.86 - 7.61 (m), 7.31 - 7.07 (m), 6.89 - 6.65 (m), 6.50 - 6.27 (m), 6.09 - 5.67 (m), 4.90 (s), 4.83 - 4.67 (m), 4.29 - 4.02 (m), 3.68 (s), 3.09 (dd), 3.02 - 2.90 (m), 2.54 - 2.41 (m), 1.84 (s), 1.72 (d), 1.63 (s), 1.40 (d), 1.33 - 1.27 (m), 1.27 - 1.18 (m), 1.06 (d), 0.76 (d).
실시예 3
Figure 112020096001901-pct00068
N-((S)-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3C)의 합성:
MeCN (3 mL) 중 (S)-7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-아민 (3A, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성함, 26.0 mg, 0.045 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (31 μL, 0.22 mmol)에 이어서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (3B, 23.6 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 3C를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (m/z) 848.16 [M+H]+.
N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-이소티오시아네이토-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3D)의 합성:
DCM (1.0 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (1.0 mL) 중 조 3C (37.8 mg, 0.045 mmol)의 용액에 티오포스겐 (6.8 μL, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 DCM (1.0 mL)의 추가의 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 890.09 [M+H]+.
N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)히드라진-1-카르보티오아미도)-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3E)의 합성:
THF (1.5 mL) 중 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-이소티오시아네이토-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3D, 23.6 mg, 0.027 mmol)의 용액에 2-히드록시-2-메틸프로파노히드라지드 (4.7 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (m/z) 1008.20 [M+H]+.
N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-((5-(2-히드록시프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3F)의 합성:
DMF 중 조 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)히드라진-1-카르보티오아미도)-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-(3-(시클로프로필술포닐)-3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (3E, 26.7 mg, 0.027 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.030 mL, 0.21 mmol)에 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (16.5 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 974.23 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.90 - 8.82 (m), 7.80 - 7.72 (m), 7.68 - 7.58 (m), 7.22 (d), 7.16 (d), 7.11 (s), 7.09 (s), 6.83 - 6.73 (m), 6.70 - 6.61 (m), 6.52 (s), 6.50 (s), 6.47 - 6.38 (m), 5.40 - 5.23 (m), 5.10 - 4.98 (m), 4.78 (s), 4.77 (s), 3.35 (s), 3.23 - 3.15 (m), 3.07 - 2.91 (m), 2.59 - 2.39 (m), 1.84 (s), 1.84 (s), 1.64 - 1.56 (m), 1.50 - 1.36 (m), 1.35 - 1.21 (m), 1.20 - 1.01 (m).
화합물 표
Figure 112020096001901-pct00069
Figure 112020096001901-pct00070
Figure 112020096001901-pct00071
Figure 112020096001901-pct00072
Figure 112020096001901-pct00073
Figure 112020096001901-pct00074
Figure 112020096001901-pct00075
Figure 112020096001901-pct00076
Figure 112020096001901-pct00077
Figure 112020096001901-pct00078
Figure 112020096001901-pct00079
Figure 112020096001901-pct00080
Figure 112020096001901-pct00081
Figure 112020096001901-pct00082
특징화 표
Figure 112020096001901-pct00083
Figure 112020096001901-pct00084
Figure 112020096001901-pct00085
Figure 112020096001901-pct00086
Figure 112020096001901-pct00087
Figure 112020096001901-pct00088
Figure 112020096001901-pct00089
Figure 112020096001901-pct00090
Figure 112020096001901-pct00091
VIII. 결과
생물학적 검정 설명
본원에 개시된 화합물의 항바이러스 특성은 하기 기재된 시험 A를 사용하여 결정할 수 있다.
시험 A: MT4 세포에서의 항바이러스 검정
항바이러스 검정을 위해, 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 갖는 배양 배지 중 3배 연속 희석된 화합물의 최종 유효 1X 시험 농도를 달성하기 위해 필요한 농축물 40 μL를 384-웰 플레이트의 각 웰 (10가지 농도)에 사중으로 첨가하였다. 그 다음 MT-4 세포를 1시간 동안 0.003의 감염 다중도 (m.o.i.)로 HIV-IIIb와 혼합한 후, 35 μL의 바이러스/세포 혼합물 (2000개 세포)을 40 μL의 희석된 화합물을 함유하는 각 웰에 즉시 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 5일의 인큐베이션 후, 25 μL의 2X 농축된 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)TM 시약 (카탈로그 # G7571, 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 바이오사이언시스, 인크.(Promega Biosciences, Inc.))을 MT-4 세포를 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션함으로써 세포 용해를 수행한 후, 화학발광을 판독하였다. EC50 값을 HIV-1 복제의 척도인 발광 신호에서 50% 감소를 유발한 화합물 농도로서 계산하였다. 200 nM 및 10 nM 약물 농도에서의 용량 반응 곡선으로부터 계산된 바이러스-유도된 세포 사멸의 퍼센트 억제를 하기 표에 나타낸다.
시험 B: 세포독성 검정
비감염된 세포를 사용한 것을 제외하고, 항바이러스 검정 (시험 A)에 기재된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 세포독성 및 상응하는 CC50 값을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 항바이러스 활성 (시험 A)을 나타낸다. CC50에 대한 상응하는 값, 및 0.20 μM 및 0.01 μM 약물 농도의 존재 하에 바이러스-유도된 세포 사멸의 퍼센트 억제를 하기에 나타낸다.
Figure 112020096001901-pct00092
Figure 112020096001901-pct00093
Figure 112020096001901-pct00094
상기 데이터는 각각의 화합물에 대한 각각의 검정 시간에 걸친 평균을 나타낸다. 특정 화합물에 대해, 프로젝트 기간에 걸쳐 다중 검정을 수행하였다. 따라서, 상기 표에 보고된 데이터는 선행 문헌에 보고된 데이터, 뿐만 아니라 중간 기간에 수행되는 검정으로부터의 데이터를 포함한다. 상기 표에서, 퍼센트 억제의 계산이 100 초과의 값을 초래하는 퍼센트 억제 값은 100%로 정규화하였다.
일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞10% 억제를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞30% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞50% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞70% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞75% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞80% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞85% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞90% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞95% 억제를 나타낸다. 본원에 개시된 화합물은 상기 기재된 바와 같이 그의 % 억제에 따라 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞10% 억제를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞30% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞50% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞70% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞75% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞80% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞85% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞90% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 μM에서 ＞95% 억제를 나타낸다. 본원에 개시된 화합물은 상기 기재된 바와 같이 그의 % 억제에 따라 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물이고, 여기서 화합물은 0.20 μM에서 바이러스-유도된 세포 사멸의 85%-110% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물이고, 여기서 화합물은 0.20 μM에서 바이러스-유도된 세포 사멸의 85%-110% 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물이고, 여기서 화합물은 0.20 μM에서 또는 0.01 μM에서 바이러스-유도된 세포 사멸의 50-100, 60-100, 70-100, 80-100, 또는 90-100% 억제를 나타낸다.
% 억제는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 평가될 수 있는 것으로 이해된다. 특정 변형에서, 화합물은 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물이고, 여기서 화합물은 상기 논의된 시험 A 및 시험 B 섹션에 제공된 방법에 의해 측정된 바와 같이 0.20 μM에서 또는 0.01 μM에서 바이러스-유도된 세포 사멸의 85%-100% 억제를 나타낸다.
0.20 μM 및 0.01 μM에서의 바이러스-유도된 세포 사멸의 퍼센트 억제는 상기 논의된 시험 A 및 시험 B 섹션에 제공된 방법에 의해 측정하였다.
관찰되는 특정 약리학적 반응은 선택되는 특정 활성 화합물 및 제약 담체 및/또는 제약 활성 화합물이 존재하는가, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 이용되는 투여 방식에 따라 및 그에 의존하여 다양할 수 있고, 상기 결과에서의 이러한 예상되는 변형 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물 뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치를 합한 다음, 후속 합성 단계에 사용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
공개 문헌, 특허 및 특허 문헌을 비롯한 모든 참조 문헌은 개별적으로 참조로 인용되는 것과 같이 본원에 참조로 인용된다. 본 발명은 다양한 구체적인 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 한, 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 문맥에 있어서(특히 하기 청구항의 문맥에 있어서), 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 참조는, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, 예컨대, 바람직한, 바람직하게는)의 사용은 본 발명의 개시내용을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 어휘도 본 개시내용의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
청구된 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려져 있는 최적 방식을 비롯한 청구된 개시내용의 대안적 실시양태를 본원에 기재하였다. 이들 중, 개시된 실시양태의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 상기 개시내용을 읽었을 때 명백해질 것이다. 본 발명자들은 통상의 기술자가 적절한 경우(예를 들어 특징 또는 실시양태를 변경하거나 조합하는) 이러한 변형을 이용하는 것을 예상하였으며, 본 발명자들은 본 발명을 본원에 구체적으로 기재한 것과 달리 수행하는 것을 의도하였다.
따라서, 본 발명은 적용가능한 법령에 의해 허용된 것과 같은 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명의 모든 가능한 변형으로 상기 기재된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
개별적인 수치의 사용은 수치 앞에 단어 "약" 또는 "대략"이 선행되는 바와 같이 근사치로서 언급된다. 유사하게, 본원에서 명시된 다양한 범위에서의 수치는, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 기재된 범위 내에서의 최대 값 및 최소 값이 모두 단어 "약" 또는 "대략"이 선행되는 바와 같이 근사치로서 언급된다. 이러한 방식으로, 기재된 범위의 상하 차이가 상기 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 수치를 지칭할 때의 용어 "약" 및 "대략"은, 개시된 대상과 가장 밀접한 관련이 있거나 또는 쟁점의 요소 또는 범위에 관련된 것으로 기술 분야의 통상의 기술자에게 분명하고 통상적인 의미를 갖는다. 정확한 수치적 경계로부터 확장되는 양은 다수의 인자에 의존한다. 예를 들어, 고려될 수 있는 인자 중 일부는, 요소의 중요성 및/또는 소정양의 차이가 청구된 대상의 성능에 주는 영향 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 고려 사항을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 상이한 수치에 대해 상이한 양의 유효 숫자를 사용하는 것은, 특정 수치 또는 범위를 확장하는 데 있어 단어 "약" 또는 "대략"의 기능 방식을 제한하려는 것은 아니다. 또한, 범위의 개시는 최소 값 및 최대 값 사이의 모든 값을 비롯하여, 용어 "약" 또는 "대략"의 사용에 의해 제공되는 범위의 확장을 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 따라서, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 해당하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 것의 약칭 방법으로서 기능하려는 것이며, 각각의 별도의 값이 개별적으로 본원에 인용된 경우와 같이 각각의 별도의 값이 명세서에 포함된다. 한 측면에서, 값에 대한 약은 그 값 자체를 포함하며 의도하는 것이다. 예를 들어 약 x는 x 그 자체를 포함하며 이를 의도하는 것이다.
본원에 개시된 임의의 데이터로부터 유도될 수 있거나 형성될 수 있는 임의의 범위, 비 및 비의 범위는, 본 개시내용의 추가 실시양태를 대표하며, 그들이 명백하게 제시된 것과 같이 개시내용의 일부로서 포함되는 것으로 이해될 것이다. 이는 유한의 상한 및/또는 하한을 포함하거나 포함하지 않도록 형성될 수 있는 범위를 포함한다. 따라서, 가장 밀접하게 관련된 기술분야의 통상의 기술자는 특정 범위, 비 또는 비의 범위가 본원에 나타낸 데이터로부터 명확하게 유도될 수 있는 것임을 인지할 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023040569294-pct00095

    상기 식에서
    A는 시클로프로필이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    R1은

    각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 할로겐, 또는 -CN이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐, (C3-C7)카르보사이클, -OH, 또는 -CN이고;
    R2는 수소, 할로겐, -OH, 또는 -CN이고;
    R3은 (C1-C6)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
    R4는 수소, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)2-(C3-C6)카르보사이클, 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클이고, 여기서 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2a는 히드록실 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 (C1-C3)알킬이고;
    여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 고리 내에 탄소 이외의 적어도 1개의 원자를 포함하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023040569294-pct00096

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
    R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
    R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되고;
    R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
    R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
    R6은 (C1-C3)알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
    R2는 수소 또는 아이오다이드이고;
    R3은 (C1-C2)알킬 또는 3-5원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
    R4는 수소, -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
    R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
    R6은 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 또는 할로겐이고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Z1a 기로 치환되고, 여기서 Z1a 기는 동일하거나 상이하고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C7)카르보사이클이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 (C1-C2)알킬 또는 4-원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C2)알킬은 비치환되거나 또는 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환되고;
    R4는 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-C2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 5-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2는 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 임의의 (C1-C3)알킬 또는 시클로프로필은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2a 기로 치환되고, 여기서 Z2a 기는 동일하거나 상이하고;
    Z2a는 히드록실 또는 플루오린이고;
    R5는 수소, 염소, 또는 플루오린이고;
    R6은 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, m은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00097
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00098
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00099
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00100
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00101
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00102

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure 112020096118494-pct00103

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00104
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00105
  16. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬, 시클로프로필 기, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 -CHF2, -CF3, 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 -CHF2 또는 -CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 아이오다이드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아이오다이드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 (C1-C3)알킬 또는 4-원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1-C3)알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, -CH2CHF2, -CH2CF3, 또는
    Figure 112020096118494-pct00106
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸이고, 여기서 R4의 임의의 -S(O)2-(C1-2)알킬, -S(O)2-시클로프로필, 또는 옥사디아졸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 Z2 기로 치환되고, 여기서 Z2 기는 동일하거나 상이한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure 112020096118494-pct00107
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure 112020096118494-pct00108
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure 112020096118494-pct00109
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 클로라이드, 또는 플루오라이드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 클로라이드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고 R6은 (C1-C3)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고 R6은 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00110

    Figure 112020096118494-pct00111
  35. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00112

    Figure 112020096118494-pct00113
  36. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00114
  37. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00115
  38. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00116
  39. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00117
  40. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00118
  41. 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020096118494-pct00119

    Figure 112020096118494-pct00120
  42. 제1항, 제2항, 제14항, 제15항 및 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  43. 제1항, 제2항, 제14항, 제15항 및 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제를 포함하는, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체, 항체-유사 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 또는 HIV 백신인 제약 조성물.
  44. 제1항, 제2항, 제14항, 제15항 및 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  45. 제1항, 제2항, 제14항, 제15항 및 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료를 위한 제약 조성물.
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  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
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