ES2734713T3 - Moduladores Cot y métodos de utilización de los mismos - Google Patents

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Gayatri Balan
Chien-Hung Chou
Christopher T Clark
Jeromy J Cottell
Musong Kim
Thorsten A Kirschberg
John O Link
Gary Phillips
Scott D Schroeder
Neil H Squires
Kirk L Stevens
James G Taylor
William J Watkins
Nathan E Wright
Sheila M Zipfel
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en donde R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, -C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1; R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2; R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3; R4 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4; R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, - C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5; R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7; R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, - C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo pued estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8; R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, - C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)- N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, - P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), - P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o - S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a; cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), - N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, - S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, - OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquilo-C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), - NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(alquenilo C2-6))2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -N(haloalquilo C1- 8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, - N (heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), - N(alquilo C1-9)(C3-15 cy- cloalquilo), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), - C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 a lquilo), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), - C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2- 6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O) NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), - C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9))2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, - C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquilnilo C2-6), - NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), - NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), - NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), - NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), - NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), - NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), - S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9)S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heterarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1- 8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3- 15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), - NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), - S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9); m es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores Cot y métodos de utilización de los mismos
Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio según 35 USC 119(e) a la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 62/189.158, presentada el 6 de julio de 2015, y la Solicitud Provisional de e E.UU. N° 62/269.060, presentada el 17 de diciembre de 2015
Campo
[0002] La presente divulgación se refiere en general a moduladores de Cot (cáncer de tiroides de Osaka) y uso y fabricación de los mismos.
Antecedentes
[0003] La proteína de Cot (cáncer de tiroides de Osaka) es una quinasa de serina/treonina que es un miembro de la familia MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K). También se conoce como "Tpl2" (locus de progresión tumoral), "MAP3K8" (proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógeno) o "EST" (transformante de sarcoma Ewing). Cot se identificó por su actividad transformadora oncogénica en las células y se ha demostrado que regula las vías oncogénicas e inflamatorias.
[0004] Se sabe que Cot está corriente arriba en la vía MEK-ERK y es esencial para la producción del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) inducida por LPS. Se ha demostrado que Cot está involucrado tanto en la producción como en la señalización de TNFa. El TNFa es una citoquina proinflamatoria y desempeña un papel importante en las enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR), la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad inflamatoria del intestino (EII), la diabetes, la sepsis, la psoriasis, la expresión errónea del TNFa y el rechazo del injerto.
[0005] Los agentes y métodos que modulan la expresión o actividad de Cot, por lo tanto, pueden ser útiles para prevenir o tratar tales enfermedades.
[0006] Bioorg. Medicine. Chem. Lett. 2009, 19, 3485-3488; Bioorg. Medicine. Chem. 2007, 15, 6425-6442; Medicine. Chem. Res. 2012, 21, 1044-1055; y J. Med. Chem. 2007, 50,4728-4745 revelan inhibidores de Tpl2. El documento WO 98/43960 describe inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).
Resumen
[0007] La presente descripción proporciona compuestos que modulan la expresión o actividad de Cot. La descripción también proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos de uso (o administración) y fabricación de los compuestos. Los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que están mediadas por Cot. La descripción también proporciona compuestos para uso en terapia. La divulgación proporciona además compuestos para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por Cot. Además, la divulgación proporciona usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por (o mediada, al menos en parte, por) Cot.
[0008] En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7 , -N(R8)(R9), -C(O)-R7 , -S(O)2-R7 , -alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1 ;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2 ;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada
heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2 ;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno
a cuatro Z3 ;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno
a cuatro Z4 ;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , alquil-tio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo,
heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5 ;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, h cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6 ;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo
C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7 ;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o
heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o
heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 ,
haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y
heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9,
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13M R 14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12))2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R2)(OR2)-OP(O)(R2)(OR2)-CH2P(O)(R2)(OR2), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R2)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R2)(N(R2)2), -OP(O)(R2)(N(R2)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3 , alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R2)C(O)O(R12)-N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R2)S(O)2(R12)-N(R2)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12)-OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S (O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente
sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo,
heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente
sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente
sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo
C2-6), -O(C3-15) cicloalquilo), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9K -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15K
N(haloalquilo Ci-s)2, -N(arilo))2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo
C1-9), -C(O)NH (alquenilo C2-6), -C(O)NH (alquinilo C2-6), -C(O)NH (cicloalquilo C3-15), -C(O)NH (haloalquilo C1-8), -C(O)NH (arilo), -C(O)NH (heteroarilo), -C(O)NH (heterociclilo), -C(O)n (alquilo C1-9)2, -C(O)N (alquenilo C2-6)2, -c(o)n (alquinilo C2-6)2, -C(O)N (cicloalquilo C3-15)2, -C(o)n (haloalquilo C1-8)2, -C(O)N (arilo)2, -C(O)n (heteroarilo)2, -C(O)N (heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHc(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(C1-8) haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH (alquilo C1-9), -NHC(O)NH (alquenilo C2-6), -NHC(O)NH (alquinilo C2-6), -NHC(O)NH (cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH (haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH (arilo), -NHC(O)NH (heteroarilo), -NHc(o)nH (heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(C2-6 alquenilo), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo
C1-9), -S(O)N (alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)) (alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2
(alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquil S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH (alquilo C1-9), o -S(o)2N (alquilo C1-9)2;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a
cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH (heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo
C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo
C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH (alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo
C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -s(o)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH (alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9); y
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0009] También se describe un método para usar (o administrar) los compuestos de Fórmula I, o Fórmula(s) adicional(es) descritos en todo, en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, particularmente un
ser humano, que es susceptible de tratamiento por un modulador de Cot.
[0010] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación (p. ej., un compuesto de Fórmula I o Fórmulas adicionales descritas en todo), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Definiciones y parámetros generales
[0011] La siguiente descripción expone métodos, parámetros y similares a modo de ejemplo. Sin embargo, debe reconocerse que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que
se proporciona en su lugar como una descripción de realizaciones ejemplares.
[0012] Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinados
a tener los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan
indica lo contrario.
[0013] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. P. ej., -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión delante o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones
sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un
punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
[0014] El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. P. ej., “alquilo C1-6" indica que
el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.015
[0015] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en este documento incluye (y describe) realizaciones que se dirigen a ese valor o parámetro en sí. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada 5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada 1%. Además, el término "sobre X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, p. ej., la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye una referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia.
[0016] "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada no ramificada o ramificada. Como se usa en este documento, el alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6), o 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por nombre químico o se identifica por una fórmula molecular, todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos pueden incluirse; así, p. ej., "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(c H2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -CH2Ch (Ch 3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).
[0017] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6), o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0018] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6), o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0019] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0020] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
[0021] "Alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-".
[0022] "Acilo" se refiere a un grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoilo.
[0023] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido" que se refiere al grupo -C(O)NRyRz como a un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NRyC(O)Rz, en donde Ry y Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0024] "Amino" se refiere al grupo -NRyRz en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0025] "Amidino" se refiere a -C(NH)(NH2).
[0026] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (p. ej., monocíclico) o múltiples anillos (p. ej., bicíclicos o tricíclicos) incluidos los sistemas fusionados. Como se usa en este documento, arilo tiene 6 a 20 átomos de carbono del anillo (es decir, arilo C6-20), 6 a 12 átomos de anillo del carbono (es decir, arilo C6-12), o 6 a 10 átomos de anillo del carbono (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo.
[0027] "Azido" se refiere a -N3.
[0028] "Carbamoilo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoilo" que se refiere al grupo - O-C(O)NRyRz como a un "grupo N-carbamoilo”, que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en el que Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.029
[0029] "Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
[0030] "Carboxilo áster" se refiere a -OC(O)R y -C(O)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí.
[0031] "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
[0032] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se usa en este documento, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0033] "Guanidino" se refiere a -NHC(NH)(NH2).
[0034] "Hidrazino" se refiere a -NHNH2.
[0035] "Imino" se refiere a un grupo -C(NR)R, en donde cada R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí.
[0036] "Halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como se definió anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. P. ej., cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, puede referirse utilizando un prefijo correspondiente al número de restos de halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
[0037] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquiera de los átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo grupo heteroatómico o con uno diferente. El término "heteroalquilo" incluye una cadena saturada no ramificada o ramificada que tiene carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1,2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo grupo heteroatómico o con uno diferente. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 y -CH2NRCH3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en el presente documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0038] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-12), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-8); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos de anillo, de 1 a 2 heteroátomos de anillo, o de 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Los ejemplos de los anillos de heteroarilo fusionados incluyen, pero no se limitan a, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazin[1,5-a]piridinilo e imidazo[1,5-a]piridinilo, donde el heteroarilo puede unirse a través de cualquiera de los dos anillos del sistema fusionado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no abarca o se superpone con arilo como se definió anteriormente.
[0039] "Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo fusionados y grupos espiro-heterociclilo. Un heterociclilo puede ser un anillo único o anillos múltiples en los que los anillos múltiples pueden estar fusionados, puenteados o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede fusionarse con un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en este documento, el heterociclilo tiene 2 a 20 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C2-20), 2 a 12 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C2-12), 2 a 10 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C2-10), 2 a 8 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C2-8), 3 a 12 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C3-12), 3 a 8 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C3-8), o 3 a 6 átomos de carbono del anillo (es decir, heterociclilo C3-6); con 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo, o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Un heterociclilo puede contener uno o más grupos oxo y/o tioxo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en este documento, el término "heterociclilo de puente" se refiere a un resto cíclico de cuatro a diez miembros conectados a dos átomos no adyacentes del heterociclilo con uno o más (p. ej., 1 o 2) restos cíclicos de cuatro a diez miembros teniendo al menos un heteroátomo en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el heterociclilo con puente incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También utilizado aquí, el término "espiro-heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o tres a diez miembros de heterociclilo, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Ejemplos de los anillos espiro-heterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonanilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3,4]octanilo, y 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptanilo. Los ejemplos de los anillos de heterociclilo fusionados incluyen, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetahidrotieno[2,3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo puede unirse a través de cualquier anillo del sistema fusionado.
[0040] "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como se definió anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un hidroxilo.
[0041] "Oxo" se refiere al grupo(=O) o (O).
[0042] "Nitro" se refiere al grupo -NO2.
[0043] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.
[0044] "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo.
[0045] "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es alquilo.
[0046] "Tiocianato" -SCN.
[0047] "Tiol" se refiere al grupo -SR, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo.
[0048] "Tioxo" o "tiona" se refieren al grupo (=S) o (S).
[0049] Se pueden usar ciertos nombres químicos alternativos de uso común. P. ej., un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también pueden denominarse un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arileno", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando se hace referencia a combinaciones de grupos en el presente documento como un resto, p. ej., arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el cual el resto está unido al resto de la molécula.
[0050] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia posteriormente descrita puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que puede o no puede ser reemplazado por un resto que no sea hidrógeno.
[0051] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. P. ej., los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestra, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0052] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados con isótopos de la presente divulgación, p. ej., aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de reacción cinética, técnicas de detección o imagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de tejidos de drogas o sustratos o en tratamiento radioactivo de pacientes.
[0053] La descripción también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula I en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se reemplazan por deuterio, en el que n es el número de hidrógenos en la molécula. Tales compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administran a un mamífero, particularmente a un humano. Ver, p. ej., Foster, " Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0054] Los compuestos terapéuticos sustituidos o marcados con deuterio de la divulgación pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética), relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, p. ej., un aumento de la vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y sus profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no etiquetado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0055] La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta descripción, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta descripción, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) se pretende que represente al deuterio.
[0056] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0057] También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso veterinario o farmacéutico humano.
[0058] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" o las "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, p. ej., sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar la adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, pueden prepararse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilo aminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)2), trialquilaminas (es decir, N(alquilo)3), aminas alquilo sustituidas (es decir, NH2 (alquilo sustituido)), aminas di(alquilo sustituidas) (es decir, HN(alquilo sustituido^), aminas tri(alquilo sustituido) (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH2 (alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquenilo sustituido)), aminas di(alquenilo sustituido) (es decir, HN(alquenilo sustituido^), aminas tri(alquenilo sustituido) (es decir, N(alquenilo sustituido^, mono-, di- o tri-cicloalquilaminas (es decir, NH2 (cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2, N(cicloalquilo)3), mono, di o tri-arilaminas (es decir, NH2 (arilo), HN(arilo)2, N(arilo)3), o aminas mixtas, etc. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, amina tri(iso-propilo), tri(n-propilo) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0059] El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Los uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, carboxilo éster, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares llegaron definiendo sustituyentes con otros sustituyentes adjuntos infinitos (p. ej., un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.). no pretende ser incluido en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos aquí es tres. P. ej., las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos están limitados a arilo ((arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (p. ej., metilo sustituido con 5 fluoros o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución inadmisibles son bien conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se utiliza para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos aquí. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo no está sustituido. P. ej., en algunas realizaciones, el término “alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido.
[0060] Como se usa en este documento, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
[0061] Como se usa en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
[0062] Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
Lista de abreviaturas y acrónimos
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(continuación)
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Compuestos
[0063] En el presente documento se proporcionan compuestos que funcionan como moduladores de Cot. En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:
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en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7 , -N(R8)(R9), -C(O)-R7 , -S(O)2-R7 , -alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1 ;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2 ;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2 ;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3 ;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4 ;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5 ;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6 ;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7 ;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8 ;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z 1b;
cada Z1, Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 , Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2 , -OP(O)(OR12)2 , -CH2 P(O)(OR12))2 , -OCH2 P(O)(OR12)2 , -C(O)OCH2 P(O)(OR12)2 , -P(O)(R2)(OR12), -OP(O)(R2)(OR12), -CH2 P(O)(R12)(OR12), - OCH2 P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R2))2)2 , -OP(O)(N(R12)2)2 , -CH2 P(O)(N(R12)2)2 , -OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R2)C(O)O(R12), -N(R2)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7-S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2 , -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)) (haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo C1-9), -C(O)NH (alquenilo C2-6), -C(O)NH (alquinilo C2-6), -C(O)NH (cicloalquilo C3-15), -C(O)NH (haloalquilo C1-8), -C(O)NH (arilo), -C(O)NH (heteroarilo), -c (o )NH (heterociclilo), -C(O)N (alquilo C1-9)2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N (alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2 , -C(O)N (haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N (heteroarilo)2, -C(O)N (heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHc(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquileno C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH (alquilo C1-9), -NHC(O)NH (alquenilo C2-6), -NHC(O)NH (alquinilo C2-6), -NHC(O)NH (cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH (haloalquilo Ci-s)), -NHC(O)NH (arilo), -NHC(O)NH (heteroarilo), -NHC(O)NH (heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(o )n (alquilo C1-9)2 , -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-s), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-s), -s (o )2 (arilo), -S(o )2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH (alquilo C1-9), o -S(o )2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-s), -NH(arilo), -NH (heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(cicloalquilo C3-15)2 , -NHC(0)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-s), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)0(alquinilo C2-6), -NHC(O)0(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)0(haloalquilo C1-s), -NHC(O)0(arilo), -NHC(O)0(heteroarilo), -NHC(O)0(heterociclilo), -NHC(O)NH (alquilo C1-9), -S(0)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-s), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(0 )2NH (alquilo C1-9), -S(0 )2N (alquilo C1-9)2, -0(cicloalquilo C3-15), -0(haloalquilo C1-s), -0(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo),
o -0(alquilo C1-9); y m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0064] En otro aspecto, se proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:
Figure imgf000013_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7 , -N(Rs)(R9), -C(O)-R7 , -S(O)2-R7 , -C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1 ;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)0-R 7 , -C(O)N(R7)2 , alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2 ;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2 ;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3 ;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4 ;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(Rs)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2 R7 , -S(O)2N(R7)2 , -C(O)R7 , -0C(O)-R 7 , -C (0)0-R 7 , -0C (0)0-R 7 , -0C(O)N(R 10)(R11), -C(O)N(R7)2 , -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5 ;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)0-R 7 , -C(O)N(R7)2 , alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6 ;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7 ;
Rs y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2 R10, -C(O)-R10, -C(O)0-R 10, -C(O)N(R10)(R11), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8 ;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 , Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2 , -OP(O)(OR12)2 , -CH2 P(O)(OR12))2 , -OCH2 P(O)(OR12)2 , -C(O)OCH2 P(O)(OR12)2 , -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2 P(O)(R12)(OR12), -OCH2 P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12))2)2 , -OP(O)(N(R12)2)2 , -CH2 P(O)(N(R2)2)2 , -OCH2 P(O)(N(R2)2)2 , -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13M R 14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(C2-6) alquenilo)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2 , -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquileno C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(hetero-ciclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo C1-9), -C(O)NH (alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9))2 , -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2 , -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2 , -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9K -N(cicloalquilo C3-15)2 , -NHC(O)(cicloalquilo C3 15), -NHC(O)(haloalquilo Ci-s), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo Ci-s), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-s), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2 , -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-s), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9);
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0065] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IA:
Figure imgf000015_0001
en donde R1-R6, R15 ym son como se describen en el presente documento.
[0066] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula IB:
Figure imgf000015_0002
en donde R1-R6, R15 y m son como se describen en el presente documento.
[0067] En ciertas realizaciones, m es 0, En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno.
[0068] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000015_0003
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0069] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IIA:
Figure imgf000015_0004
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0070] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000016_0001
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Or12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R2)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12),
-NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -OP(O)(OR12)2-OCH2 P(O)(OR12)2 , -C(O)OCH2 P(O)(OR12)2 , -P(O)(R12)(OR12), -CH2 P(O)(R12)(OR12), -OCH2 P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(N(R2)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R2)(N(R2)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2 , -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)) (haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(C1-8) haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2 , -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2 , -C(O)N(haloalquilo C1-8))2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquileno C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8)), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -sH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2, -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(cicloalquilo C3-15)2 , -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8) -S(O)2 (arilo), -s(o)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2 , -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C1-9);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0071] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IIIA:
Figure imgf000017_0001
en donde R1, R4 , R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Or12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R2)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2 , -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O) OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P (O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2 , -CH2 P(O)(N(R12)2)2 , -OCH2 P(O)(N(R2)2)2 , -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P (O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O) OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3 , alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R2)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12)-OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15K -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)) (haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2 , -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2 , -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2 , -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C1-6), -S(O)(alquinilo C1-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenía C2-6) l), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2, -N(cicloalquilo C3-15)2, -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -s (o )2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2 , -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0072] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IIIA:
Figure imgf000018_0001
en donde R1, R4 , R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R2)S(O)2(R12)-NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR2S(O)2O(R12)-OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -PO(O)(OR12)2 , -PO(O)(OR12)2 , -CH2 PO(O)(OR12)2 , -OCH2 PO(O)(OR12)2 , -C(O)OCH2 P(O)(OR12)2 , -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2 P(O)(R12)(OR12), -OCH2 P (O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2 P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2 , -OP(O)(N(R12)2)2 , -CH2 P(O)(N(R12)2)2 , -OCH2 P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2 P(O)(N(R12)2)2 , -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P (O)(N(R12)2)(OR12), C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2 P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3 , alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2 R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14)(R14); en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15K -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)) (haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2 , -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquileno C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2 , -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9K -N(cicloalquilo C3-15)2 , -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8) -S(O)2 (arilo), -s (o )2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2 , -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0073] En ciertas realizaciones, W es N, X es N-Z3 , e Y es C-Z3. En ciertas realizaciones, W es C-Z3 , X es N-Z3 e Y es C-Z3.
[0074] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula IV:
Figure imgf000019_0001
en donde R1, R3, R5, R6 y Z4 son como se definen aquí, q es 0, 1, 2, 3 o 4, el anillo A es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo o anillo heteroarilo, y el anillo B es un 6 anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, siempre que haya al menos un heteroátomo en el anillo A o en el anillo B, de modo que R4 es un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En lo que antecede, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede ser a través de un anillo (es decir, un anillo A o un anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0075] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IVA:
Figure imgf000020_0001
en donde R1, R3, R5, R6, Z4, q, anillo A y anillo B son como se definen aquí.
[0076] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000020_0002
en donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí.
[0077] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula VA:
Figure imgf000020_0003
en donde W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí.
[0078] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula VI:
Figure imgf000020_0004
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0079] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula VIA:
Figure imgf000021_0001
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o O-R12.
[0080] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VII:
Figure imgf000021_0002
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí.
[0081] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula VIIA:
Figure imgf000021_0003
en donde R1, R5, R6, Z3, Z4, q, N, anillo A y anillo B son como se definen aquí.
[0082] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIII o IX:
Figure imgf000021_0004
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen aquí y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0083] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula VIIIA o IXA:
Figure imgf000021_0005
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen aquí y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0084] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula X o XI:
Figure imgf000022_0001
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0085] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XA o XIA:
Figure imgf000022_0002
en donde Z3 , R1, R4 , R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0086] En ciertas realizaciones, R6 es hidrógeno.
[0087] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0088] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0089] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O) O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0090] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, - O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O) R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo.
[0091] En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, S(O)2-R12, -Si(R12)3 , alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2 , alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0092] En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en el que dicho cicloalquilo, heterociclilo o arilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(alquilo C1-9), -C(O)N(alquilo C1-9)2, alquilo C1-9 y heterociclilo.
[0093] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquilo C1-9, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
[0094] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -CN, halo, - O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo.
[0095] En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y heteroarilo.
[0096] En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dichos cicloalquilos C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo.
[0097] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2 R2 , alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
Z9 es hidrógeno;
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R2, alquilo C1-9, Haloalquilo C1-9, heterociclilo y arilo, en el que dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R2 , -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7 ;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9 o heterociclilo;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0098] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo C1-9, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, heterociclilo y heteroarilo;
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dichos alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R2 , alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, o -O-R7 ;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0099] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo.
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dichos alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo; R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7 ;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9 o heterociclilo;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos.
[0100] En ciertas realizaciones, Z3 es cicloalquilo C3-15 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -C(O)-R12, -OC(O)-R2 , -C(O)N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15 y heteroarilo.
[0101] En ciertas realizaciones, Z3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-R12, -C(O)O-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, 8 hidroxialquilo, y heterociclilo.
[0102] En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo.
[0103] En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dichos alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R2, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y arilo, en donde dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente en el grupo que consiste en alquilo C1-9, y haloalquilo C1-9.
[0104] En ciertas realizaciones, R1 es -O-R7, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dichos alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R2, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y arilo, en donde dicho cicloalquilo o heterociclilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9.
[0105] En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo.
[0106] En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15;
en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, - Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo.
[0107] En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15, en el que dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, - O-R12, alquilo C1-9 y arilo.
[0108] En ciertas realizaciones, R1 es R1 es heterociclilo o heteroarilo, en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo y alquilo C1-9.
[0109] En ciertas realizaciones, R1 es arilo;
en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 y arilo.
[0110] En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R7, alquilo C1-9 y arilo.
[0111] En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -O-R7 y alquilo C1-9.
[0112] En una realización, R1 es (1S, 3S, 5S, 7S)-adamantan-2-ilo, (R)-1-feniletilo, (R)-1-fenilpropilo, (R)-1-fenileno propilo-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1 -fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (R)-2-hidroxi-2-metilo-1-fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1-fenilo-propilo, (R)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, (s )-1 -fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano-1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (s)-2-hidroxi-2-metilo-1 -fenilpropilo, (S)-3-ciano-1-fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, 1-fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, 2-ciano-1 -feniletilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1-fenilpropilo, 5,6-difluoropiridina-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo, 5-cloropiridina-3-ilo, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentilo-1,1-D2, (1-(difluorometilo)ciclopropilo)metilo, (1-metilciclobutilo)metilo, (1R, 5S)-biciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (1R, 5S, 6r)-3-oxabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (R)-2,2-dimetiltetrahidrofurano-3-ilo, (R)-3,3-dimetilbutano-2-ilo, (R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-ilo, (R)-ciclopropilo (fenilo)metilo, (S)-2,2-dimetiltetrahidrofurano-3-ilo, (S)-3,3-dimetiltetrahidro -2H-pirano-4-ilo, 2,2-dimetilpropilo-1,1-D2, 2,2-dimetiltetrahidrofurano-3-ilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 2-metilo-2-fenilpropilo, 3-cloro-2,2-dimetilpropilo, 3-ciano-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, ferc-butoxi o tetrahidro-2H-pirano-4-ilo.
[0113] En una realización, R1 es (1S, 3S, 5S, 7S)-adamantano-2-ilo, (R)-1 -feniletilo, (R)-1 -fenilpropilo, (R)-1-fenilpropilo-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1-fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (r )-2-hidroxi-2-metilo-1 -fenilpropilo, (R)-2-metoxi-1-feniletilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1-fenilo-propilo, (R)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, (S)-1 -fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano-1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-1 -feniletilo, (S)-2-hidroxi-2-metilo-1-fenilpropilo, (S)-3-ciano-1-fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1 -fenilpropilo, 1-fenilpropilo-2,2,3,3,3-d5, 2-ciano-1-feniletilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1-fenilpropilo, 5,6-difluoropiridina-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo, 5-cloropiridina-3-ilo, cicloheptilo, ciclohexilo, neopentilo, neopentilo-1,1-d2, o tetrahidro-2H-pirano-4-ilo.
[0114] En otra realización, R1 es (R)-1 -feniletilo, (R)-1 -fenilpropilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo., 5,6-difluoropiridina-3-ilo o neopentilo.
[0115] En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización, R2 es alquilo C1-6. En una realización, R2 es metilo.
[0116] En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo. En ciertas realizaciones, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C1-9. En ciertas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirazolilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 3,3-dimetilpiperidina-1-ilo.
[0117] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R, 5S, 6r)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (1R, 5 S, 6s)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (1R, 5S, 6s)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (3-hidroxioxetano-3-ilo)metilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropano-2-ilo, (R)-1-etilpirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidina-3-ilo, (S)-1-fluoropropano-2-ilo, 1-((benciloxi)carbonilo)piperid-4-ilo, 1-((benciloxi)carbonilo)pirrolidina-4-ilo, 1 -((terc-butiloxi)carbonilo)metilo, 1 -((terc-butiloxi)carbonilo)piperid-4-ilo, oxetano-3-ilo, 1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, 1 -propilpiperidin-4-ilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietilo(metilo)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidina-1-ilo)etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfoliniletilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidina-1-ilo)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetano-3-ilo, fenilo, piperidina-4-ilo, piridina-2-ilmetilo, piridina-3-ilo, (1R, 2S)-2-fluorociclopropropilo, [1,1’-bi(ciclopropano)]-1-ilo, 1-(difluorometilo)ciclopropilo, 1 -(fluorometilo)ciclopropilo, 1 -(hidroximetilo)ciclopropilo, 1 -(morfolina-4-carbonilo)cicloprop-1 -ilo, 1 -(piridina-4-ilo)ciclopropilo, 1 -(pirrolidina-1 -carbonilo)cicloprop-1 -ilo, 1 -(trifluorometilo)ciclopropilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropano-2-ilo, 1,1-difluoro-2-metilpropano-2-ilo, 1 -carbamoilciclobut-1 -ilo, 1-carbamoilcicloprop-1-ilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropopilo, 1-fluoro-2-metilpropano-2-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1-N,N-dimetilcarbamoilcicloprop-1-ilo, 2-(metilsulfonamido)-2-oxoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,6-difluorobencilo, 3-(hidroximetilo) oxetano-3-ilo, 3-(trifluorometilo)oxetano-3-ilo, 3,3-difluoro-1-(carboxi)ciclobut-1-ilo, 3,3-difluorociclobutilo, biciclo[1,1,1]pentano-1-ilo, cloro, ciano, flúor, yodo o terc-butilo.
[0118] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en (1R, 5S, 6r)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (1R, 5 S, 6s)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (1R, 5S, 6s)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-ilo, (3-hidroxioxetano-3-ilo)metilo, (R)-1,1,1-trifluoropropano-2-ilo, (R)-1-etilpirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidina-3-ilo, (S)-1-fluoropropano-2-ilo, 1-((benciloxi)carbonilo)piperid-4-ilo, 1-((benciloxi)carbonilo)pirrolidina-4-ilo, 1 -((terc-butiloxi)carbonilo)metilo, 1 -((terc-butiloxi)carbonilo)piperid-4-ilo, oxetano-3-ilo, 1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, 1 -propilpiperidin-4-ilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietilo(metilo)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(piperidina-1-ilo)etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ilo, 2-aminoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfoliniletilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(pirrolidina-1-ilo)propilo, carboximetilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetano-3-ilo, fenilo, fenilo, piperidina-4-ilo, piridina-2-ilmetilo, piridina-3-ilo o terc-butilo.
[0119] En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetano-3-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1 -etilpiperidina-4-ilo, ciclopropilo, 1-(trifluorometilo)ciclopropilo, 1-(difluorometilo)ciclopropilo, 1-(fluorometilo)ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, o piperidina4-ilo.
[0120] En otra realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, metilo, oxetano-3-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, ciclopropilo o piperidina-4-ilo.
[0121] En una realización, R3 es triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo u oxadiazolilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos. En una realización, R3 es triazol opcionalmente sustituido (p. ej., 1H-1,2,3-triazolilo).
[0122] En ciertas realizaciones, R3 es triazol sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 1-(benciloxicarbonilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metilo y piperidina-4-ilo.
[0123] En una realización, R4 es heterociclilo o heteroarilo; y dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y heterociclilo.
[0124] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0125] En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0126] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclilo.
[0127] En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9 y heterociclo.
[0128] En ciertas realizaciones, R4 es un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000027_0001
donde Z4 es como se define aquí, q es 0, 1, 2, 3 o 4, el anillo A es un cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, y el anillo B es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de 6 miembros, siempre que al menos un heteroátomo esté presente en el anillo A o el anillo B, de modo que R4 sea un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En lo anterior, la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula, donde la unión puede ser a través del anillo (es decir, el anillo A o el anillo B) del heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o el heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A y/o el anillo B comprenden un oxo (=O).
[0129] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0002
donde Z4 es como se define aquí, q es 0, 1, 2, 3 o 4 y el anillo A es un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A comprende un oxo (=O).
o
Figure imgf000029_0001
en donde Z4 es como se define aquí y q es 0, 1,2, 3 o 4.
[0130] En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000029_0002
donde Z4 se define aquí y q es 0, 1, 2, 3 o 4.
[0131] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula XII:
Figure imgf000029_0003
[0132] En donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí, el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIA:
Figure imgf000029_0004
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí, el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12.
[0133] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula XIII:
Figure imgf000030_0001
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí y el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula XIIIA:
Figure imgf000030_0002
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí y el anillo A es un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros.
[0134] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula XIIIB:
Figure imgf000030_0003
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí.
[0135] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula XIIIC:
Figure imgf000030_0004
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí.
[0136] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIIID:
Figure imgf000030_0005
en donde q, Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí.
[0137] En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y alquilo C1-9.
[0138] En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000031_0001
o
donde Z4 es como se define aquí y q es 0, 1,2, 3 o 4, En ciertas realizaciones, R4 es
Figure imgf000031_0002
donde Z4 es como se define aquí. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIV:
Figure imgf000031_0003
en donde Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula XIVA:
Figure imgf000031_0004
en donde Z3, R1, Z4, R5 y R6 son como se definen aquí.
[0139] En ciertas realizaciones, Z3 es
Figure imgf000032_0001
[0140] En ciertas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, y heterociclilo. En algunas realizaciones, cada Z4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12 y alquilo C1-9. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, alquilo C1-9 y arilo. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R6 es hidrógeno. En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula IX o X, R5 es halo o ciano.
[0141] En una realización, R4 es
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
[0142] En una realización, R4 es
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
[0143] En una realización, R4 es
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
o
[0144] En una realización, R4 es
Figure imgf000041_0001
o
[0145] En una realización, R4 es
Figure imgf000041_0002
[0146] En ciertas realizaciones, R4 es
[0147] En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -O-R7, -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5.
[0148] En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7 o heteroarilo. En una realización, R5 es -CN, halo o -O-R7. En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -Cn , -C(O)R7, -O-R7, -S(O)2R7 o heteroarilo. En una realización, R5 es halo.
[0149] En ciertas realizaciones, R5 es 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxietilo, 1-metilo-1H-pirazol-4-ilo, 4-(acetilamino) fenileno, 6-fluoropiridina-3-ilo, metilo acetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilaminocarbonilo, etinilo, flúor, yodo, metoxi, metilo, hidroxilo, fenilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-5-ilo, acetilo, metilsulfonilo o trifluorometilo. En una realización, R5 es cloro.
[0150] En una realización, m es 0. En otra realización, m es 1.
[0151] En general, los compuestos específicos ejemplificados en este documento se nombran usando ChemBioDraw Ultra. Sin embargo se entiende que se pueden usar otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. En particular, los compuestos también pueden nombrarse usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos que son comúnmente reconocidos en la técnica de la química, incluyendo, p. ej., Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Otros compuestos o radicales pueden nombrarse con nombres comunes, o nombres sistemáticos o no sistemáticos.
[0152] En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero o diastereómero único, es decir, la forma ópticamente activa, se puede obtener por síntesis asimétrica o por resolución. La resolución se puede lograr, p. ej., mediante métodos convencionales, como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, p. ej., una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
[0153] Las composiciones proporcionadas en el presente documento que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos pueden incluir mezclas racémicas, o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereoisómeros individuales o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en este documento de la misma manera que si todas y cada una de las formas isoméricas estuvieran enumeradas específica e individualmente.
[0154] Una composición que comprende una mezcla de enantiómeros (o diastereómeros) de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se proporciona en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre del otro enantiómero. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I (u otra Fórmula como se describe aquí) contiene uno o más átomos estereogénicos adicionales (p. ej., en R1 y/o R3). En tales casos, la composición puede contener una mezcla de diastereómeros. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre (es decir, tiene menos o aproximadamente el 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05%, o 0,01%) de uno o más diastereómeros.
[0155] Por consiguiente, en ciertas realizaciones, se proporciona una composición que comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000043_0001
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen aquí.
[0156] En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la Fórmula IA está presente en exceso de la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas realizaciones, se proporciona una composición sustancialmente libre de Fórmula IB, que tiene menos de o aproximadamente el 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01% de compuestos de Fórmula IB.
[0157] En ciertas realizaciones, se proporciona aquí una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000044_0001
en donde la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una relación de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000044_0002
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen aquí.
[0158] La estereoquímica del grupo R4 representado en la Fórmula IA puede representarse de una manera alternativa, siempre que la configuración del átomo de carbono al que está unido no esté alterada. P. ej., los compuestos de Fórmula 1A pueden representarse en cualquiera de las representaciones equivalentes de Fórmula IA que se muestran a continuación.
Figure imgf000044_0003
[0159] En otras realizaciones, la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una relación molar de al menos o aproximadamente 3:1, al menos o aproximadamente 4:1, al menos o aproximadamente 5:1, al menos o aproximadamente 6:1, al menos o aproximadamente 7:1, al menos o aproximadamente 8:1, al menos o aproximadamente 9:1, al menos o aproximadamente 10:1, al menos o aproximadamente 11:1, al menos o aproximadamente 12:1, al menos o aproximadamente 20:1, al menos o aproximadamente 30:1, al menos o aproximadamente 40:1, al menos o aproximadamente 80:1, al menos o aproximadamente 160:1, o al menos o aproximadamente 320:1, respectivamente.
[0160] En ciertas realizaciones, también se proporcionan quelatos, complejos no covalentes y mezclas de los mismos, de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos. Un "quelato" se forma mediante la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. P. ej., la complejación puede ocurrir a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos).
[0161] También se describen profármacos de los compuestos descritos en el presente documento. "Profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia del fármaco o ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o reacciones químicas metabólicas. Un profármaco es, por lo tanto, una forma análoga o latente modificada covalentemente de un compuesto terapéuticamente activo. Los ejemplos no limitantes de profármacos incluyen restos éster, restos de amonio cuaternario, restos de glicol y similares.
[0162] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII, VIIIA, IX, IXA, X, XA, XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV o XIVA, en donde R6 es
Figure imgf000045_0001
donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C26 , cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquenilo C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6)2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2 , -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(cicloalquilo C3-15), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)) (haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C1-9), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O)NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9)2 , -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2 , -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(beterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquinilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquileno C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8) yl), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9) (S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9K -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (beterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(cicloalquilo C3-15)2 , -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(0) (NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (beterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9)2, -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9).
[0163] En ciertas realizaciones, R6 es
Figure imgf000046_0001
y cada R12 es independientemente como se define aquí.
[0164] En ciertas realizaciones, R6 es
Figure imgf000046_0002
[0165] R6 también incluye todos los estereoisómeros individuales, y mezclas de los mismos, que incluyen, entre otros, quiralidad en el átomo de fósforo tal como en los restos ejemplares mostrados anteriormente.
[0166] También se proporcionan en este documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Tales productos pueden resultar, p. ej., de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos.
Usos terapéuticos de los compuestos
[0167] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibición de la enfermedad o afección (p. ej., disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminución del alcance de la enfermedad o afección); b) retrasar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección, y/o prevenir o retrasar la propagación (p. ej., metástasis) de la enfermedad o condición); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej., mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, incrementando la calidad de vida, y/o prolongando la supervivencia.
[0168] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que cause que los síntomas clínicos de la enfermedad o afección no se desarrollen. Los compuestos pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
[0169] "Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un humano.
[0170] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas o el retraso de la progresión de la enfermedad. P. ej., una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responda a la inhibición de la actividad de Cot. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que pueden determinarse fácilmente por una u otra habilidad ordinaria en la técnica.
[0171] El término "inhibición" indica una disminución en la actividad de línea de base de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de Cot" o variantes de la misma se refiere a una disminución de la actividad en Cot como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente solicitud en relación con la actividad de Cot en ausencia del compuesto de la presente solicitud. La "inhibición de Cot" se refiere a una disminución en la actividad de Cot como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito aquí con relación a la actividad de Cot en ausencia del compuesto descrito aquí. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de Cot puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, u otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0172] Los métodos descritos en el presente documento pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vitro. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vitro" significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones de células ex vitro incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de tejido o fluido obtenidas de individuos. Dichas muestras pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de líquidos biológicos ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para una variedad de propósitos, incluidos los propósitos terapéuticos y experimentales. P. ej., los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar ex vitro para determinar el programa óptimo y/o la administración de un inhibidor de Cot para una indicación dada, tipo de célula, individuo y otros parámetros. La información obtenida de dicho uso puede usarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vitro para los cuales los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden ser adecuados se describen a continuación o serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la seguridad o la dosificación de tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Dichas propiedades pueden examinarse utilizando métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica.
[0173] Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Cot. Los ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones mediadas por Cot incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), sepsis, psoriasis, expresión de TNF mal regulada y rechazo del injerto.
[0174] En otras realizaciones, los métodos se proporcionan para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot. En algunas realizaciones, los métodos incluyen identificar un mamífero que tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cot, y proporcionar al mamífero una cantidad de un compuesto como se describe en este documento eficaz para mejorar (es decir, disminuir la gravedad de) el síntoma.
[0175] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el tumor sólido proviene de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello. melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto), cáncer óseo o sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
[0176] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es la diabetes, que incluye cualquier trastorno metabólico caracterizado por una producción deficiente de insulina y tolerancia a la glucosa. En algunas realizaciones, la diabetes incluye diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia en ayunas alterada y tolerancia a la glucosa alterada. La diabetes tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
[0177] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es una enfermedad inflamatoria o choque de endotoxina inducido por LPS. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En realizaciones particulares, la enfermedad autoinmune es el lupus eritematoso sistémico (LES), la miastenia grave, la artritis reumatoide (AR), la encefalomielitis aguda diseminada, la trombocitopenia idiopática púrpura, la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad inflamatoria del intestino (EII), la sepsis, la psoriasis, Síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), espondilitis anquilosante, gota aguda y espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, artritis artrósea, artritis juvenil, artritis reumatoide iniciado en la juventud, artritis reumatoide juvenil o artritis psoriásica. En otras realizaciones, la enfermedad es la inflamación. En otras realizaciones más, la enfermedad es una reacción inmunitaria excesiva o destructiva, como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lupus.
[0178] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El término "enfermedad inflamatoria intestinal" o "EII", como se usa en el presente documento, es un término colectivo que describe los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, cuyas formas más comunes son la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn. Otras formas de EII que pueden tratarse con los compuestos, composiciones y métodos actualmente descritos incluyen colitis de derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluida la colitis colagenosa y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis seudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, EC gastroduodenal, yeyunoileitis, ileitis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras estomacales, diverticulitis, pouchitis, proctitis y diarrea crónica.
[0179] El tratamiento o la prevención de la EII también incluye mejorar o reducir uno o más síntomas de la EII. Como se usa en el presente documento, el término "síntomas de EII" se refiere a síntomas detectados como dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso, fiebre, pérdida de apetito y otras complicaciones más graves, como deshidratación, anemia y desnutrición. Varios de estos síntomas están sujetos a análisis cuantitativo (p. ej., pérdida de peso, fiebre, anemia, etc.). Algunos síntomas se determinan fácilmente a partir de un análisis de sangre (p. ej., anemia) o un examen que detecta la presencia de sangre (p. ej., sangrado rectal). El término "en el que dichos síntomas se reducen" se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa en los síntomas detectables, que incluye, entre otros, un impacto detectable en la tasa de recuperación de la enfermedad (p. ej., la tasa de aumento de peso). El diagnóstico se determina típicamente mediante una observación endoscópica de la mucosa y un examen patológico de las muestras de biopsia endoscópica.
[0180] El curso de la EII varía, y a menudo se asocia con períodos intermitentes de remisión de la enfermedad y exacerbación de la enfermedad. Se han descrito varios métodos para caracterizar la actividad de la enfermedad y la gravedad de la EII, así como la respuesta al tratamiento en sujetos que tienen EII. El tratamiento de acuerdo con los presentes métodos es generalmente aplicable a un sujeto que tiene EII de cualquier nivel o grado de actividad de la enfermedad.
[0181] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección tratada mediante la administración de un compuesto de la composición descrita en el presente documento incluye gota aguda y espondilitis anquilosante, trastornos alérgicos, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, aterosclerosis, infecciones bacterianas, cáncer de huesos, dolor y dolor debido a la endometriosis, melanoma resistente a BRAF, glioma del tronco encefálico o adenomas hipofisarios, quemaduras, bursitis, cáncer de la región anal, cáncer del sistema endocrino, cáncer del riñón o del uréter (p. ej., células renales carcinoma carcinoma de la pelvis renal), cáncer de pene, cáncer de intestino delgado, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cánceres de la sangre como leucemia mieloide aguda, cáncer de lengua, carcinoma de cérvix, carcinoma del endometrio, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de la pelvis renal, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva, la leucemia mueloide crónica, la enfermedad leucemia aguda, dolor crónico, síndrome de Bartter clásico, conjuntivitis por resfriado común, enfermedad coronaria, melanoma cutáneo o intraocular, dermatitis, dismenorrea, eccema, endometriosis, poliposis adenomatosa familiar, fibromialgia, infecciones fúngicas, gota, ginecología, tumores uterinos sarcomas, carcinoma de las trompas de Falopio, dolor de cabeza, artropatía hemofílica, enfermedad de Parkinson, SIDA, herpes zóster, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, hiperprostaglandina E, gripe, iritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil de inicio, artritis reumatoide juvenil , linfomas linfofíticos, trastornos miofasciales, miositis, neuralgia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, trastornos neuroinflamatorios, dolor neuropático, carcinoma de la vulva, enfermedad de Parkinson, neoplasia pediátrica, cáncer rectal de fibrosis pulmonar, rinitis, sarcoidosis, sarcomasis de tejidos, escleritis, cáncer de piel, tumores sólidos de la infancia, tumores del eje espinal , esguinces y distensiones, cáncer de estómago, apoplejía, síndromes de dolor musculoesquelético subagudo y agudo como bursitis, procedimientos quirúrgicos o dentales, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, sinovitis, dolor de muelas, úlceras, cáncer uterino, sarcoma uterino, uveítis, vasculitis, infecciones virales, infecciones virales (p. ej., influenza) y curación de heridas.
[0182] Los criterios útiles para evaluar la actividad de la enfermedad en sujetos con colitis ulcerosa se pueden encontrar en, p. ej., Truelove et al. (1955) Br Med J 2: 1041-1048.) Utilizando estos criterios, la actividad de la enfermedad se puede caracterizar en un sujeto que tiene EII como actividad de enfermedad leve o actividad de enfermedad grave. Los sujetos que no cumplen con todos los criterios para la actividad de la enfermedad grave y que exceden los criterios para la actividad de la enfermedad leve se clasifican como actividad de la enfermedad moderada.
[0183] Los métodos de tratamiento actualmente descritos también se pueden aplicar en cualquier punto en el curso de la enfermedad. En ciertas realizaciones, los métodos se aplican a un sujeto que tiene EII durante un período de tiempo de remisión (es decir, enfermedad inactiva). En tales realizaciones, los presentes métodos proporcionan beneficios al extender el período de tiempo de remisión (p. ej., extender el período de enfermedad inactiva) o al prevenir, reducir o retrasar la aparición de la enfermedad activa. En otras realizaciones, los métodos pueden aplicarse a un sujeto que tiene EII durante un período de enfermedad activa. Dichos métodos proporcionan beneficios al reducir la duración del período de la enfermedad activa, reducir o mejorar uno o más síntomas de la EII, o tratar la EII.
[0184] Las medidas para determinar la eficacia del tratamiento de la EII en la práctica clínica se han descrito e incluyen, p. ej., lo siguiente: control de síntomas; cierre de fístula; extensión de la terapia con corticosteroides requerida; y, mejora en la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se puede evaluar utilizando el Cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), que se usa ampliamente en la práctica clínica para evaluar la calidad de vida en un sujeto con EII. (Ver Guyatt y col. (1989) Gastroenterology 96: 804-810). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una lesión, enfermedad o afección hepática mediada por el sistema inmunitario. Tpl2 puede mediar enfermedades o afecciones hepáticas relacionadas con el sistema inmunitario. (Vyrla et. Al., The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria et. Al., Hepatology, 2013; 57:1238-1249)
[0185] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es una hepatitis alcohólica. La hepatitis alcohólica es un síndrome clínico caracterizado por ictericia e insuficiencia hepática que se desarrolla en sujetos con abuso crónico y activo de alcohol. (Ver Akriviadis E. et al., Ann Gastroenterol. 2016 abril-junio; 29 (2): 236-237). La hepatitis alcohólica puede causar cirrosis y fibrosis de las células hepáticas. Glucocorticoides (p. ej., prednisolona) e inhibidores de la fosforodiesterasa (p. ej., pentoxifilina) pueden ser utilizados para tratar la hepatitis alcohólica. Los compuestos de la presente invención se pueden usar como tratamientos independientes o en combinación con los tratamientos actuales para la hepatitis alcohólica.
[0186] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por Cot es el lupus eritematoso sistémico (LES), la nefritis lúpica, el lupus u otro trastorno autoinmune o un síntoma de LES. Los síntomas del lupus eritematoso sistémico incluyen dolor en las articulaciones, hinchazón de las articulaciones, artritis, fatiga, pérdida del cabello, llagas en la boca, ganglios linfáticos inflamados, sensibilidad a la luz solar, erupciones en la piel, dolores de cabeza, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, problemas de visión, cambios de personalidad, dolor abdominal, náuseas, vómitos, ritmos cardíacos anormales, tos con sangre y dificultad para respirar, color de la piel en parches y el fenómeno de Raynaud.
[0187] Los métodos de la presente divulgación proporcionan mejoras en cualquiera de los criterios de respuesta anteriores.
Terapias Combinadas
[0188] En una realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se están usando y/o desarrollando para tratar trastornos inflamatorios (p. ej., EII). El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
[0189] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de integrina a4p7, o un agente que inhibe la expresión y/o la actividad de la integrina a4p7. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológica. P. ej., el inhibidor de integrina a4p7 puede ser natalizumab o vedolizumab.
[0190] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales puede ser un esteroide, que incluye pero no se limita a, corticosteroides. Los corticosteroides pueden administrarse por varias vías, incluidas la intravenosa (es decir, metilprednisolona, hidrocortisona), por vía oral (es decir, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona) o por vía tópica (es decir, enema, supositorio o preparaciones de espuma).
[0191] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de MMP9, o un agente que inhibe la expresión y/o la actividad de MMP9. Una secuencia de proteínas representativa para MMP9 es el número de acceso de GenBank NP_004985. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológica. P. ej., Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25 (27): 6401-6408 (2005) describe un inhibidor de MMP9 específico, SB-3CT (CAS 292605-14-2). Además, también se ha demostrado que el ARNiP, el ARN antisentido y los anticuerpos inhiben la expresión o actividad de MMP9 y están dentro del alcance de la presente divulgación. En una realización, un inhibidor de MMP9 es un anticuerpo monoclonal anti-MMP9. En alguna forma de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen un inhibidor de MMP9 y un análogo de nucleósido como la gemcitabina.
[0192] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor del receptor de fosfato 1 (esfingosina 1) (S1P1), o un agente que inhibe la expresión y/o la actividad de S1P1, El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológica. P. ej., el inhibidor de S1P1 puede ser RPC1063.
[0193] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de TNF, o un agente que inhibe la expresión y/o la actividad de TNF. El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológica. P. ej., el inhibidor de TNF puede ser golimumab.
[0194] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se están usando y/o desarrollando para tratar la colitis ulcerosa (UC) y/o la enfermedad de Crohn (EC). El agente puede ser una molécula biológica o pequeña. En algunas realizaciones, el agente es un modulador (p. ej., agonista o antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, p7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, Ga TA-3, Eotaxina, FfA2, LUZ, FMS, MMP9, CD40, esteroides, 5-aSA, Immunomod, STAT3 y/o EP4.
[0195] Los ejemplos no limitantes de agentes utilizados y/o desarrollados para tratar la colitis ulcerosa (UC) incluyen GSK3050002 (modulador CCL20, por GSK), GS-5745 (modulador MMP9, por Gilead), AVX-470 (modulador TNF, por Avaxia), Bertilimumab (modulador de eotaxina, por Immune Pharma), Simponi (modulador de TNF, por Johnson & Johnson y Merck), RX-10001 (por Resolvyx), EII-98 (modulador 5-aSA, por Holy Stone), SP-333 (modulador GC, por Synergy), KAG-308 (modulador EP4, por Kaken), SB012 (modulador Ga TA-3, por Sterna), AJM300 (modulador a4, por Ajinomoto), BL-7040 (modulador Tl R9, por Biolinerx), TAK-114 (modulador SAT3, por Takeda), CyCol (por Sigmoid), GWP-42003 (modulador CB, por GW Pharma), ASP3291 (modulador MC, por Drais), GLPG0974 (modulador FFA2, por Galapagos), Ozanimod (modulador S1P1, por Receptos), ASP015K (modulador JAK, por Astellas), Apremilast (modulador PDE4, por Celgene), Zoenasa (por Altheus), Kappaproct (modulador TLR9, por InDex), Fosfatidylcholine (por el Dr Falk)/Lipid Tx), Tofacitinib (modulos JAk tor, por Pfizer), Cortment (modulador de esteroides, por Ferring), Uceris (modulador de esteroides, por Salix) y moduladores de 5-aSA como Delzicol (por Actavis), Canasa (por Aptalis), Asacol (por Actavis), Pentasa (por Shire/Ferring), Lialda (por Shire), Mezavant (por Shire), Apriso (por Salix), Colazal (por Salix), Giazo (por Salix), y Salofalk (por el Dr. Falk). Los ejemplos no limitantes de agentes que se usan y/o se desarrollan para tratar la enfermedad de Crohn (EC) incluyen FFP102 (modulador CD40, por Fast Forward), E6011 (modulador CX3CL1, por Eisai), PF-06480605 (por Pfizer), QBECO SSI (Modulador de inmunomodulación, por Qu Biologics), PDA-001 (por Celgene), BI 655066 (modulador IL-12/IL-23, por Boehringer), kinoide TNFa (modulador TNF, por Neovacs), AMG 139/MEDI-2070 (modulador IL-12/IL-23, por AstraZeneca), PF-04236921 (modulador IL-6, por Pfizer), Tysabri (modulador p7, comercializado por Biogen Idec en los EE.UU.), Cimzia (comercializado por UCB en los e E.UU.), JNJ-40346527 (modulador FMS, por J&J), SGX-203 (modulador esteroide, por Solgenix), CyCron (por Sigmoid), CCX507 (modulador CCR9, por ChemoCentryx), MT1303 (Modulador S1P1, por Mitsubishi), 6-MP (por Teva), ABT-494 (modulador JAk, por Abbvie), Tofacitinib (modulador JAk, por Pfizer), GLPG0634 (modulador JAk, por Galapagos), TRK-170 (modulador p7, por Toray), Mongersen (modulador Smad7, por Celgene), RHB-104 (por Redhill), Rifaxmin EIR (por Salix), Budenofalk (por el Dr. Falk) y Entocort (por AstraZeneca).
[0196] Los ejemplos no limitantes de agentes utilizados y/o desarrollados para tratar la colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (EC) incluyen PF-06410293 (por Pfizer), SAN-300 (modulador VLA-1, por Salix), SAR252067 (modulador LIGHT, por Sanofi), Pf -00547659 (modulador MAdCAM, por Pfizer), Eldelumab (modulador Smad7, por BMS), AMG 181/MEd I-7183 (modulador p7, por Amgen/AstraZeneca), Etrolizumumab (modulador p7) por Roche), Ustekinumab (modulador IL-12/IL-23, por J&J), Remicade (modulador TNF, por J&J y Merck), Entyvio (modulador p7, por Takeda), Humira (modulador TNF, por Abbvie), Infliximab (por Celtrion), PF-06651600 (por Pfizer), GSK2982772 (por GSK), GLPG1205 (modulador FFA2, por Galápagos), AG014 (por Intrexon) y Vidofludimus (modulador DHODH, por 4SC).
[0197] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales puede ser un inhibidor de JAK, particularmente un inhibidor selectivo de JAK-1, El inhibidor puede ser de molécula pequeña o biológica. P. ej., el inhibidor de JAK puede ser Filgotinib, GLPG0634 (modulador de JAK, por Galápagos).
Kits
[0198] En este documento también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula I, o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula I (o cualquier otra Fórmula descrita en el presente documento), o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritos en el presente documento.
[0199] En el presente documento también se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un frasco, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0200] Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. De este modo, en el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, p. ej., diluyentes inertes sólidos y rellenos, diluyentes, que incluyen una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, mejoradores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Ver, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, InC. 3a ed. (GS Banker & CT Rhodes, eds.).
[0201] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica se puede administrar mediante diversos métodos que incluyen, p. ej., las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse por inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o inhalante.
[0202] Un modo de administración es parenteral, p. ej., mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incorporarse para administración por inyección incluyen, p. ej., suspensiones acuosas o de aceite, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como también elixires, manitol, etc. dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
[0203] La administración oral puede ser otra vía para la administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, p. ej., cápsulas o comprimidos recubiertos entéricos. Al fabricar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados de los mismos farmacéuticamente aceptables, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o encierra dentro de tal portador que puede ser en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, p. ej., hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados esteriles.
[0204] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0205] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados del mismo farmacéuticamente aceptables pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármacopolímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de EE.UU. n° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para uso en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en el presente documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Ver, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos 5.023.252. 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0206] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla farmacéuticamente aceptable. de estereoisómeros, o análogos deuterados de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente en toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0207] Las tabletas o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. P. ej., la tableta o píldora puede incluir una dosis interna y un componente de dosis externa, el último en forma de un sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0208] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral o nasal por efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede conectar a una carpa de máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
[0209] El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular en el sujeto sometido a terapia. P. ej., una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito aquí por kilogramo del peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en adultos, o cuando se convierte una dosis efectiva en un sujeto no humano como un perro a dosis adecuada para un sujeto humano.
[0210] La dosis diaria también se puede describir como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrado por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I puede estar entre aproximadamente 1 mg y 4.000 mg, entre aproximadamente 2.000 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre aproximadamente 20 y 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día, o entre aproximadamente 15 y 150 mg/día.
[0211] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede estar entre 1 mg y 1.000 mg, entre aproximadamente 1.000-2.000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50-300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0212] Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de los mismos pueden administrarse una vez, dos veces, tres o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante varios días; P. ej., comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer, y con frecuencia se alternan con períodos de descanso de aproximadamente 1 a 28 días, generalmente de aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[0213] En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y aumentar la dosis en incrementos hasta lograr la eficacia clínica. Se pueden utilizar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis se puede aumentar diariamente, día por medio, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los compuestos de fórmula I
[0214] Los compuestos pueden prepararse usando los métodos descritos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la descripción en el presente documento y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de este documento. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento se puede lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, p. ej., de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
[0215] Las realizaciones típicas de los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en el presente documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tienen estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. Las descripciones de las síntesis siguen para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el cual se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar por inspección. Los materiales de partida se obtienen normalmente de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento. En general, los compuestos descritos en el presente documento son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Parámetros de reacción sintética
[0216] Los compuestos de esta descripción pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, p. ej., los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el disolvente utilizado, pero un experto en la técnica puede determinar dichas condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0217] Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la técnica. P. ej., numerosos grupos protectores se describen en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups en Organic Synthesis, 3a Edición, Wiley, Nueva York, y las referencias citadas en el mismo.
[0218] Además, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique lo contrario. Se pueden preparar estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, p. ej., materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse usando, p. ej., cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares.
[0219] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. P. ej., muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WisconsiN, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (San Luis, Misuri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, que se describen en textos de referencia estándar, como Fieser y Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de marzo, (John Wiley, and Sons, 5a edición, 2001), y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
[0220] El término "disolvente" generalmente se refiere a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluido, p. ej., benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietilo éter, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los solventes son solventes orgánicos inertes, y las reacciones pueden llevarse a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente argón o nitrógeno.
[0221] El término "qs" significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función establecida, p. ej., para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0222] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse proporcionando primero el núcleo de quinolina sustituido, y opcionalmente modificando adicionalmente el núcleo según se desee para proporcionar los sustituyentes descritos en el presente documento. El Esquema 1 muestra la preparación del núcleo de quinolina para proporcionar compuestos de Fórmula 1-e, donde m, R5 y R15 son como se definen en el presente documento, o es un grupo funcional que se puede convertir al mismo usando condiciones de reacción estándar.
Esquema 1
Figure imgf000054_0001
[0223] En el Esquema 1, 1-a y 1-b adecuadamente sustituidos se condensan en un disolvente adecuado (p. ej., DMF, etc.) en presencia de catalizador (p. ej., CS2CO3, etc.) a una temperatura elevada (p. ej., aproximadamente 40-50°C) para proporcionar 1-c. El Compuesto 1-c se convierte luego en 1-d en condiciones de ciclación térmica (es decir, aproximadamente 250°C) o en condiciones de microondas. La cloración de 1-d para proporcionar 1-e se logra usando un agente de cloración adecuado (p. ej., POCh , SOCl2, etc.) a una temperatura elevada (p. ej., aproximadamente 110-120°C) en presencia de una base (p. ej., piridina, dimetilanilina, dietilanilina, etc.) o un catalizador (p. ej., DMF, DEF, etc.) y en un disolvente adecuado (p. ej., clorobenceno, CH3CN, etc.) o condiciones sin solvente (es decir, puras).
[0224] El Esquema 2 muestra la síntesis de compuestos de Fórmula 2-c y 2-d donde m, R1, R2 , R5 y R15 son como se definen aquí.
Esquema 2
Figure imgf000055_0001
[0225] En el Esquema 2 , 1-e se hace reaccionar con una amina adecuada en condiciones de sustitución aromática nucleófila estándar en presencia de una base (p. ej., NEt3, etc.) y a una temperatura elevada (p. ej., 150°C) para obtener 2-a. Los compuestos de Fórmula I donde R5 y/o R15 es ciano se proporcionan haciendo reaccionar 2-a con un agente de cianación adecuado (p. ej., CuCN, Zn(CN)2, etc.) en presencia de un catalizador (p. ej., paladio, níquel, cobre, etc.). Los compuestos 2-c y 2-d se proporcionan luego a través de la reducción del grupo nitro de los compuestos 2-a o 2-b, respectivamente (utilizando, p. ej., Fe, SnCl2, etc.).
[0226] El Esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos 3-d y 3-e, donde R4 es como se define aquí.
Esquema 3
Figure imgf000055_0002
[0227] En el Esquema 3 , el 3-c deuterado se proporciona reduciendo el aldehído 3-a adecuadamente sustituido con un agente reductor que contiene deuterido (p. ej., NaBD4), seguido de oxidación de 3-b al correspondiente aldehído 3-c en condiciones de oxidación estándar (p. ej., MnO2, Fe2O3, NiO, CuO, ZnO, ZrO2, La2O3, Sm2O3, Eu2O3, Yb2O3, etc.). El compuesto 3-d se obtiene en dos pasos por reacción de 3-c con etinilo Grignard, seguido de la acilación del alcohol resultante con anhídrido acético en presencia de una base (p. ej., piridina, TEA, etc.). El compuesto 3-e se proporciona en un proceso similar de dos pasos haciendo reaccionar el aldehído 3-a adecuadamente sustituido con etinilo Grignard, seguido de la acilación del alcohol resultante con anhídrido acético.
[0228] El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de azida adecuadamente protegidos de Fórmula 4-b, donde Lg es un grupo saliente y Z3 es como se define aquí.
Esquema 4
Z 3 z 3
n h 2 -------------- --- n 3
4-a 4-b
Z 3 L g - X Z 3 Z 3 i ___ ► 1
OH L g N 3
4-c 4-d 4-b
[0229] Esquema 4 , la amina 4-a adecuadamente sustituida se trata con un agente de transferencia diazo (p. ej., clorhidrato de imidazol-1-sulfonilo azida) para proporcionar 4-b correspondiente. Alternativamente, se puede obtener 4-b en dos pasos a partir del alcohol 4-c por conversión del resto hidroxilo en un grupo saliente adecuado (Lg) (p. ej., TsO, MsO-, NsO-, TfO-, etc.) seguido de desplazamiento nucleófilo con azida.
[0230] El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos intermedios de fórmula 5-c, donde R50 es alquilo y Z3 es como se define aquí.
Esquema 5
Figure imgf000056_0001
[0231] En el Esquema 5 , el triazol 5-b adecuadamente sustituido se obtiene por reacción de 4-b con 5-a usando condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar. El acetal 5-b se convierte en el correspondiente aldehído 5-c en condiciones de desprotección de carbonilo estándar (p. ej., ácido acuoso).
[0232] El Esquema 6 muestra una síntesis general de compuestos ejemplares de Fórmula I, donde Z3, m, R1, R2, R4, R5 y R15 son como se definen aquí.
Esquema 6
Figure imgf000056_0002
[0233] En el Esquema 6 , los compuestos de Fórmula 6-c pueden proporcionarse a través de la N-alquilación de la amina 2-d con 3-d (o 3-e), seguido de ciclación con azida 4-b bajo las condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar. La separación de los isómeros de Fórmula 6-a para dar compuestos de Fórmula 6-b se puede realizar usando técnicas estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.). Alternativamente, los compuestos de Fórmula 6-b se pueden proporcionar a través de la N-alquilación enantioselectiva de 2-d con 3-d (o 3-e) usando un complejo de metal quiral (p. ej., [Cu(CH3CN)4]PF6, CuOTf-Benceno, Cu(OAc)2 o Cu(I)I, etc., con un ligando quiral). Las condiciones de reacción adecuadas y los complejos/ligandos quirales ejemplares se pueden encontrar en la literatura (ver, p. ej., Detz, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777 - 3780). Poner en contacto el compuesto 6-c con azida 4-b en condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar proporciona el compuesto 6-b. 6-c puede o no estar aislado antes de la adición del compuesto 4-b.
[0234] El Esquema 7 muestra una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula I a través de la formación de imina y la posterior adición nucleófila, donde Z3, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen aquí.
Esquema 7
Figure imgf000057_0001
[0235] En el Esquema 7 , la amina 2-d se hace reaccionar con el aldehido 7-a para proporcionar la correspondiente imina 7-b en condiciones estándar de formación de imina. El compuesto 7-b se hace reaccionar luego con el reactivo de Grignard 7-c para proporcionar la Fórmula I. Alternativamente, 2-d se puede hacer reaccionar con el aldehido 7-d para obtener la imina 7-e, que luego se hace reaccionar con etinilo Grignard para proporcionar el compuesto 7-f. El compuesto 7-f se puede convertir luego en el compuesto 7-g en condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar con 4-b como se muestra en el Esquema 6 , Además, la resolución de los isómeros de Fórmula I o el compuesto 7-g se puede realizar usando condiciones estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.).
[0236] El Esquema 8 muestra otra síntesis general alternativa de compuestos de Fórmula I, donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en este documento.
Esquema 8
Figure imgf000058_0001
[0237] En el Esquema 8, la amina 2-d se hace reaccionar con 8-a apropiadamente sustituida en condiciones de sustitución nucleofílica, donde Lg es un grupo saliente adecuado, como un haluro (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo) o un alcohol (p. ej., AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, etc.) en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de Fórmula I. Alternativamente, la amina 2-d reacciona con la cetona 8-b para proporcionar 8-c, que posteriormente se reduce para proporcionar el compuesto de Fórmula I. La resolución de los isómeros de Fórmula I se puede realizar utilizando condiciones estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.). EJEMPLOS
[0238] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica deberían apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación, y que, por lo tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Figure imgf000058_0002
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0003
Intermedios:
Ejemplo de síntesis de un núcleo de cianoquinolina:
[0239]
Figure imgf000060_0001
[0240] Una mezcla de 2-cloro-4-nitroanilina (1 eq), (Z)-etilo-2-ciano-3-etoxiacrilato (1,3 eq) y CS2CO3 (1,3 eq) en DMF se calentó a 45°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua. El sólido formado se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz): 5 11,28 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26- 8,22 (m, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
[0241]
Figure imgf000060_0002
[0242] Una suspensión de (Z)-etilo 3-((2-cloro-4-nitrofenilo)amino)-2-cianoacrilato en éter difenílico bajo nitrógeno se calentó a reflujo con un baño de arena en un manto de calentamiento durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hexano y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con hexano dos veces para dar el compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz): 512,86 (br S, 1H), 8,73-8,71 (m, 3H).
Síntesis de 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
[0243]
Figure imgf000061_0001
[0244] Una suspensión de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y cinco gotas de DMF en POCl3 se calentó a 115°C durante la noche. La solución transparente marrón se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de POCl3. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución sat. NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró para dar un producto crudo. El residuo se trituró con hexano y EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz): 5 9,50 (S, 1H), 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Alquinilacetato ejemplar
[0245]
Figure imgf000061_0002
[0246] Acetato de 1-(6-fluoropiridina-3-ilo)prop-2-in-1-ilo: 6-fluoronicotinaldehído (300 mg, 2,40 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió lentamente bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 5,76 ml, 2,88 mmol) y la solución resultante se dejó agitar durante 30 minutos. Luego se añadió anhídrido acético (0,45 ml, 4,80 mmol), se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los contenidos de la reacción se inactivaron mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertieron en agua (5 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
Figure imgf000061_0003
[0247] El acetato de 1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-ilo)prop-2-in-1 -ilo (200 mg, 0,83 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), después de lo cual el carbonato de cesio (405 mg, 1,2 mmol) y 2-yodopropano (211 mg, 1,2 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó a 25°C en atmósfera ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto N-alquilado. Nota: El mismo protocolo de alquilación podría realizarse en el anterior 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-carbaldehído.
Ejemplo de aldehidos para la síntesis de acetato de alquinilo
[0248]
Figure imgf000062_0001
[0249] Se disolvió 6-fluoronicotina-aldehído-a-D: 6-fluoronicotinaldehído (1,14 g, 9,11 mmol) en MeOH (8 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió NaBD4 (458 mg, 10,9 mmol) como una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar alcohol en bruto que se llevó a cabo sin purificación adicional. El alcohol crudo se volvió a disolver en DCM (40 mL) y se añadió óxido de manganeso (IV) (19,9 g, 281 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite enjuagando con DCM y EtOAC. El filtrado se concentró entonces para dar el producto deseado con aproximadamente el 95% de incorporación de deuterio.
Figure imgf000062_0002
[0250] Se disolvió 2-acetilo-3-oxoisoindolina-4-carbaldehído: 3-oxoisoindolina-4-carbaldehído (300 mg, 1,86 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron anhídrido acético (0,53 ml, 5,59 mmol) y DMAP (45 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los contenidos de la reacción se inactivaron mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (3 ml), se vertieron en agua (3 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
(7-formilbenzo[d]tiazol-2-ilo)carbamato de terc-butilo
[0251]
Figure imgf000062_0003
[0252] 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo: 2-aminobenzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (300 mg, 1,35 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (0,34 ml, 1,49 mmol) y DMAP (181 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en DCM (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0253] (7-(hidroximetilo)benzo[d]tiazol-2-ilo)carbamato de terc-butilo: 2-((tercbutoxicarbonilo)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etilo (204 mg, 0,63 mmol) se disolvió en THF (7 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió LiAlH4 (72 mg, 1,90 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 90 minutos. La mezcla de reacción se inactivó a 0°C cuidadosamente con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
[0254] Carbamato (7-formilbenzo[d]tiazol-2-ilo) de terc-butilo: (7-(hidroximetilo)benzo[d]tiazol-2-ilo)carbamato de terc-butilo (177 mg, 0,63 mmol) se disolvió en DCM (5 ml), después de lo cual se añadió periodinano de Dess-Martin (321 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, los contenidos de la reacción se inactivaron mediante la adición de Na2SO3 acuoso saturado (3 ml) y se agitaron vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vertió luego en NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el aldehido deseado que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000063_0001
[0255] 2-metilo-1-oxoisoindolina-4-carbaldehído: En una solución de 4-bromo-2-metilisoindolina-1-ona (200 mg, 0,89 mmol) en THF (3 ml), n-BuLi (0,78 ml, 1,95 mmol) se añadió a la solución a -78°C. Después de 30 minutos, DMF (0,273 mL, 3,57 mmol) se añadió a la solución. Después de 1 hora, la reacción se calentó. Se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto después de la liofilización en agua/MeCN.
Figure imgf000063_0002
[0256] 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído: En una solución de 6-cloro-2-metilnicotinaldehído (1,0 g, 6,43 mmol) en HCl conc. (3 ml), se calentó a 90°C para O.N. Se enfrió y se vertió en agua con hielo (20 ml). Filtrado y secado al vacio. Utilizado sin más purificación.
[0257] A una suspensión de DMF, se le añadió hidruro de sodio (96 mg, 2,4 mmol) a una suspensión de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (300 mg, 2,19 mmol) en DMF. Se añadió yodometano (0,15 ml, 2,4 mmol) a la suspensión. Luego se agitó durante la noche. Se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. Utilizado sin más purificación.
Figure imgf000063_0003
[0258] 3-metilo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbaldehído: A una suspensión de 3,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 2 mmol) (preparada según Orgánic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, No. 17 p. 6089 - 6099) y el dióxido de selenio (955 mg, 9 mmol) en 1,2-diclorobenceno (1270 mg, 9 mmol) se calentó a 170°C durante la noche. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título.
Aminas ejemplares
[0259]
Figure imgf000064_0001
[0260] (2,2-dimetilpropilo-1,1-d2)amina HCl: LiAlD4 (252 mg, 6,02 mmol) se suspendió en Et2O (10 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió lentamente trimetilacetonitrilo (0,67 ml, 6,02 mmol) como una solución en Et2O (6 ml) manteniendo la temperatura por debajo del reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se detuvo mediante una adición cuidadosa y lenta de agua hasta que cesó la evolución del gas. Luego se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (50 ml) y la solución resultante se agitó vigorosamente durante 2 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. A la solución del producto en éter se le añadió HCl (1,0 M en éter, 15 ml, 15 mmol), después de lo cual la sal de HCl recién formada se recogió por filtración.
(R)-1 -fenilpropano-1 -amina-d7
[0261]
Figure imgf000064_0002
[0262] Condensación auxiliar de Ellman: (S)-(-)-2-metilo-2-propanosulfinamida (862 mg, 7,12 mmol) se disolvió en DCM (15 ml). Luego se añadieron PPTS (81 mg, 0,32 mmol), MgSO4 (3,89 g, 32,3 mmol) y benzaldehído-d, y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite enjuagando con DCM, se concentró y se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0263] Formación de Grignard y adición a sulfinimina: Se añadió etilbromuro-d5 (1,00 g, 8,77 mmol) como una solución en THF seco (2 ml) a una suspensión de tornos de magnesio (426 mg, 17,5 mmol) en THF seco (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La generación de calor y la decoloración indican la formación exitosa del reactivo de Grignard para proporcionar una solución de EtMgBr-d5 de aproximadamente 1,0M en THF. Se añadió gota a gota EtMgBr-d5 (1,0 M en THF, 7,2 ml, 7,2 mmol) a una solución de sulfinimina (752 mg, 3,58 mmol) en DCM (10 ml) a -78°C. Después de agitarse durante 3 horas a -78°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Los contenidos de la reacción se inactivaron mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertieron en agua (5 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0264] Eliminación auxiliar: El material de partida (451 mg, 1,84 mmol) se disolvió en MeOH (0,9 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,92 ml, 3,69 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O ( 20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado en forma de una sal de HCl.
(1R, 2R)-2-((S)-amino (fenilo)metilo)ciclopropanocarbonitrilo
[0265]
Figure imgf000065_0001
[0266] 2-benzoilciclopropanocarbonitrilo: Se disolvió cloruro de fenacilo (10,0 g, 64,7 mmol) y DABCO (7,26 g, 64,7 mmol) en THF (200 ml) y DMSO (50 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Luego se agregaron Na2CO3 (10,3 g, 97,0 mmol) y acrilonitrilo (8,48 mL, 129,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. Los contenidos de la reacción se inactivaron mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (40 ml), se vertieron en agua (20 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo (5,91 g, 53%) y cis-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo por separado y ambas mezclas racémicas.
[0267] [R]-N-(((1S, 2S)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida: Trans-2-benzoilciclopropancarbonitrilo racémico (1,00 g, 5,84 mmol), (R)-(+)-2-metilo-2-propanosulfinamida (2,12 g, 17,5 mmol) y etóxido de titanio (IV) (7,35 ml, 35,1 mmol) se combinaron y se calentaron a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) seguido de agua (5 ml) y se dejó agitar durante 30 minutos). El precipitado blanco se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-((((1R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1S, 2S)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0268] [R]-N-((S)-((1R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida: (R)-N-(((1R, 2R)-2- cianociclopropilo) (fenilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en THF y se llevó a -78°C. Se añadió NaBH4 (70,0 mg, 1,85 mmol) como una sola porción y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Al alcanzar la temperatura ambiente, los contenidos de la reacción se inactivaron con agua (2 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-((R)-((1R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (56 mg, 22%) y (R)-N-((S)-((1 R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0269] (1R, 2R)-2-((S)-amino(fenilo)metilo)ciclopropanocarbonitrilo: (R)-N-((S)-((1R, 2R)-2-cianociclopropilo) (fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (143 mg, 0,52 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,26 ml, 1,04 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado en forma de una sal de HCl.
3- cloro-2-ciclopropoxianilina
[0270]
Figure imgf000065_0002
[0271] 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-n¡trobenceno: A una solución de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 319 mg, 7,98 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente alcohol ciclopropílico (0,35 ml, 5,58 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añadió 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno (700 mg, 3,99 mmol) y la solución resultante se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0272] 3-cloro-2-ciclopropoxianilina: 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenceno (420 mg, 1,97 mmol) se disolvió en EtOH (8 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregaron hierro (549 mg, 9,83 mmol), CaCl2 (327 mg, 2,95 mmol) y agua (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 3 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con MeOH y EtOAC, el filtrado se concentró y luego se redisolvieron en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto que se usó sin más purificación.
Reacción de diazotransferencia y generación de azidas
[0273]
Figure imgf000066_0001
[0274] Se añadió 3-(aminometilo)oxetano-3-ol (50 mg, 0,49 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 1H-imidazol-1 -sulfonilo azida (129,5 mg, 0,62 mmol), carbonato de potasio (136 mg, 0,99 mmol), y sulfato de cobre (II) pentahidratado (12,3 mg, 0,049 mmol) en metanol (1,0 ml). La mezcla azul se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se usó sin tratamiento en la química de Click (Ejemplo 4). Referencia: ED Goddard, et. al., org. Lett., 2007, p. 3797.
Aldehído de piperidina-triazol
[0275]
Figure imgf000066_0002
4-(Tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2)
[0276] Se disolvieron 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (1) (17,2 g, 73,1 mmol) y cloruro de ptoluenosulfonilo (15,3 g, 80,4 mmol) en piridina (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 23 horas, la piridina se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 ml) y cloruro de amonio saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(tosilosilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2).
4-Azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo (3)
[0277] Se añadió azida sódica (2,48 g, 38,2 mmol) a una solución de 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2) (12,4 g, 31,8 mmol) en dimetilformamida (100 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml), cloruro de litio acuoso al 5% (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró (NO a sequedad) proporcionando el material deseado. Todo el material fue utilizado en el siguiente paso.
4-(4-(Dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4)
[0278] Se añadió polvo de cobre (2,0 g, 31,5 mmol) a una solución de 4-azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo (3) (8,2 g, 31,5 mmol) 3,3-dietoxiprop-1-ino (4,44 g, 34,6 mmol) y sulfato de cobre (ll) saturado (8 ml) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de 17 horas, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(4-(dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4).
4-(4-Formilo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (5)
[0279] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmol) a una solución de 4-(4-(dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1 -ilo)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (4) (429 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y se sometió a liofilización.
3-Formilo-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6 (5H)-carboxilato de terc-butilo
[0280]
Figure imgf000067_0001
[0281] Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,53 ml, 8,82 mmol) a una solución de 6-(terc-butoxicarbonilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-ácido carboxílico (1,00 g, 3,53 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b] piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato de N-óxido (1,62 g, 4,24 mmol) en dimetilformamida (15 ml). Después de 2 min, se añadió clorhidrato de O-dimetilhidroxilamina (413 mg, 4,24 mmol). Después de 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), cloruro de amonio saturado (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 3-(metoxi(metilo) carbamoilo)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000067_0002
[0282] Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (4,42 ml, 1,0 M, 4,42 mmol) a una solución de 3-(metoxi(metilo)carbamoilo)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (1,03 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C bajo una atmósfera de argón. Después de 5 horas a -78°C, la reacción se completó en un 40%. Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (3,15 ml, 1,0 M, 3,15 mmol. Después de 30 minutos, la reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado (20 ml) a -78°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La fase se agitó con agua (20 ml) y acetato de etilo (75 ml) (lo que provocó la formación de un gel). Se agregó ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y el sólido se eliminó por filtración a través de una capa de celite. La fase se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo al 0-50%/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 3-formilo-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
EJEMPLOS DE COMPUESTO
Ejemplo 1 procedimiento 1
[0283]
Figure imgf000068_0001
[0284] 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (615 mg, 2,29 mmol), neopentilamina (220 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (278 mg, 2,75 mmol) en isopropanol (4 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ES/MS 319,1 (M+H ).
[0285] Condiciones de reacción alternativas para esta transformación: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (3.000 mg, 11,2 mmol), neopentilamina (1.073 mg, 12,3 mmol) y trietilamina (1.246 mg, 12,3 mmol) en iso-propanol (60 ml) se calentó a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y se purificó el producto de reacción en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para obtener el producto.
ES/MS (M+H ) 319,1,
[0286] 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolínea-3-carbonitrilo (699 mg, 2,2 mmol), cloruro de calcio (483,6 mg, 3,28 mmol), el polvo de hierro (612,3 mg, 10,96 mmol) se calentaron en etanol (22 mL)/agua (2,2 mL) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto.
ES/MS 289,1 (M+H+).
[0287] Condiciones de reducción alternativas con cloruro de estaño: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (2.000 mg, 6,2 mmol) y cloruro de estaño (7.079 mg, 31,3 mmol) calentado a 70°C para 4h. Se añadió más cloruro de estaño (2.832 mg, 12,6 mmol). Después de 5 horas, la reacción se completó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mitad del etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se añadió a NaHCO3 (200 ml) y se diluyó con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el material deseado.
[0288] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,19 (S, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,74 (S, 2H), 3,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,96 (S, 9H).
ES/MS 289,1 (M+H+).
[0289] (S)-8-cloro-6-(((1-c¡clopropilo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (4-fluoro-3-p¡r¡d¡lo)met¡lo-d)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,26 mmol), CuI (3,6 mg, 0,019 mmol) y 2, 6-bis((4S, 5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo) piridina [ligando de oxazolina] (9,9 mg, 0,019 mmol) se sonicaron en MeOH (3,5 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (44,4 mg, 0,23 mmol) y diisopropilo etilo amina (29,4 mg, 0,229 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió azida de terc-butilo (45 mg, 0,454 mmol) y la reacción se agitó o durante 24 horas más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el material bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto como sal de acetato de trifluoro.
[0290] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,37 (m, 2H), 8,17 (S, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 13,9/5,5 Hz, 1H), 1,59 (S, 9H), 0,88 (S, 9H).
ES/MS 522,2 (M+H+).
Ejemplo 2 procedimiento 2
8-cloro-6-(((S)-(1-¡soprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(((R)-1-fen¡lprop¡lo)am¡no) qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo
[0290]
Figure imgf000069_0001
[0291] (R)-8-cloro-6-n¡tro-4-((1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,75 mmol), (R)-etilbencilamina (121 mg, 0,895 mmol) en isopropanol (3 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y EtOAC. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron como resultado el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES/MS 367,1 (M+H+).
[0292] 6-am¡no-8-cloro-4-((1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilopropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (287 mg, 0,78 mmol), cloruro de calcio (172,6 mg, 1,17 mmol), polvo de hierro (218,5 mg, 3,91 mmol) se calentaron en etanol (5 ml)/agua (0,5 ml) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto.
ES/MS 337,1 (M+H+).
[0293] 8-cloro-6-(((R)-1-(2-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)prop-2-¡n-1-¡lo)am¡no)-4-(((R)-1-fen¡let¡lo))am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina [ligando de oxazolina] (6,9 mg, 0,013 mmol) se sonicaron en MeOH (3,0 ml) durante aproximadamente 5 minutos. Acetato de 1-(2-metilpiridina-3-ilo)prop-2-in-1-ilo (50 mg, 0,27 mmol) en MeOH (1 mL), (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,223 mmol) y di-/'sopropilo etilo amina (34 mg, 0,27 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20% - 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto.
ES/MS 465,99 (M+H+).
[0294] 8-cloro-6-(((S)-(1-¡soprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(((R)-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 8-cloro-6-(((R)-1 -(2-metilpiridina-3-ilo)prop-2-in-1 -ilo)amino)-4-(((R)-1 -feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (45 mg, 0,10 mmol) se disolvió en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente y cobre (I) tiofeno carboxilato (5,7 mg, 0,030 mmol) fue agregado. Se añadió 2-azidopropano (10 mg, 0,120 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y EtOAC. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de disolventes da material crudo. El material bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal trifluoroacetato.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,61 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (S, 1H) 7,32 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,46 (S, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 2,83 (S, 3H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,56 (d, 6H), 0,97 (m, 3H). ES/MS 551,09 (M+H+).
Ejemplo 3 procedimiento 3
8-cloro-6-(((S)-(1-cicloprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo-d))am¡no)-4-(((R)-1-fenilopropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo
[0295]
Figure imgf000070_0001
[0296] 8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2,6-difluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)metilo-d))am¡no)-4-(((R)-1-fenilprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbonitr¡lo: CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-difenilo 4,5-dihidoxoxolol-2-ilo)piridina [ligando oxazolina] (4,6 mg, 0,009 mmol) se sonicaron en MeOH (3,0 ml) durante aproximadamente 5 minutos. acetato de alquinilo (79 mg, 0,37 mmol) en MeOH (1 ml), (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,148 mmol), y di-/'sopropilo etilo amina (23 mg, 0,18 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se usó directamente para el siguiente paso.
ES/MS: 489,19 (M+H+).
[0297] A la mezcla de reacción se le añadió ciclopropilamida (16 mg, 0,192 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y luego se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal trifluoroacetato.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 6H), 6,98 (m, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,28 - 1,11 (m, 4H), 1,01 (m, 3H).
ES/MS: 572,24 (M+H+).
Ejemplo 4 procedimiento 4
[0298]
Figure imgf000070_0002
[0299] 8-cloro-6-(((S)-(1-((3-hidrox¡oxetano-3-¡lo)metilo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (pir¡d¡na-3-ilo)met¡lo)am¡no)-4-(((R)-1-fenilprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbonitr¡lo: 8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)-6-(((R)-1-(piridina-3-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,046 mmol), polvo de cobre (15 mg, 0,23 mmol), ácido acético (118 uL, 1,8 mmol) y sulfato de cobre (II) acuoso saturado (0,1 mL) y THF (3 mL) se agregaron a la solución madre de 3-(azidometilo)oxetano-3-ol (0,049 mmol). Después de 2 horas, la reacción se completó y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró después de la filtración. El residuo se recogió en agua (1 ml) y MeOH (1 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,84 (dd, J = 14,0, 2,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 6,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,48 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 3H), 4,41 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 14,5, 7,4) Hz, 1H), 2,04 - 1,78 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ES/MS 581,2 (M+H+). Ejemplo 5 procedimiento 5
Figure imgf000071_0001
[0300] (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)-6-((1-(2,5-d¡clorot¡ofen-3-¡lo)prop-2-¡n-1-¡lo)am¡noquinolina-3-carbonitrilo: Cul (4,1 mg, 0,022 mmol) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina [ligando oxazolina] (13,5 mg, 0,026 mmol) se sonicaron en MeOH (1 ml) durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió MeOH adicional (4 ml). Acetato de alquinilo (150,7 mg, 0,61 mmol), 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (150 mg, 0,43 mmol), y di-/'sopropilo de etilo. Se añadieron aminas (67 mg, 0,52 mmol) y la reacción se agitó a -15°C durante 4 días. Los disolventes se eliminaron al vacío. El producto de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,51 (S, 1H), 8,45 (S, 1H), 7,54 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,27 (S, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
ES/MS 534,9 (M+H+).
[0301] [S]-terc-butilo 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)am¡no)-3-c¡anoqu¡nol¡na-6-ilo)am¡no) (2,5-d¡clorotiofen-3-¡lo)met¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato: (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorófilo -enilo)amino)-6-((1-(2,5-diclorotiofen-3-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (174 mg, 0,324 mmol) y W-Boc piperidina 4 azida (73,4 mg, 0,342 mmol) en THF (5 ml). Se añadió tiofencarboxilato de cobre (6,2 mg, 0,032 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,41 (S, 1H), 8,47 (S, 1H), 8,16 (S, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 7,10 (S, 1H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,59 (m, 1H), 4,01 (q, J = 9,1, 8,1 Hz, 3H), 2,86 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,77 (qd, J = 12,2, 4,4 Hz, 2H), 1,39 (S, 9H). ES/MS 762,9 (M+H+).
[0302] Alternativamente, la cicloadición se puede realizar en un solo recipiente utilizando el Cu(l) presente de la N-alquilación.
[0303] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((2,5-d¡clorot¡ofen-3-¡lo) (1-(piperid¡na-4-¡lo))-1H-1,2,3-triazol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡trilo: 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3cianoquinolina-6-ilo)amino)(2,5-diclorotiofen-3-ilo)metilo)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)piperidina-1 -carboxilo de (S)-tercbutilo) (157 mg, 0,206 mmol) se suspendió en DCM (0,5 ml). Se añadió HCl en dioxano (5 ml; 4 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: (20% de MeOH en EtOAc)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc/solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación del disolvente al vacío dieron el producto.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,41 (S, 1H), 8,45 (S, 1H), 8,10 (S, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (tt, J = 11,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,75 -3,62 (m, 1 H), 3,55 (S, 1 H), 3,46 (dq, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,55 (td, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 12,0 Hz, 3H).
ES/MS 662,1 (M+H+).
[0304] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)-6-(((2,5-diclorot¡ofen-3-¡lo) (1 -(1 -etilpiperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((2,5-diclorotiofen-3-ilo) (1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (138 mg, 0,208 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y dicloro etano (3 ml). Se añadieron acetaldehído (91,8 mg, 2,08 mmol) y triacetoxi borohidruro de sodio (176 mg, 0,833 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El material bruto se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (eluyente: MeOH (20%) en EtOAc/hexanos) para producir el producto.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,41 (S, 1H), 8,47 (S, 1H), 8,14 (S, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 2H), 7,12 (S, 1H), 5,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 1H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,18 - 1,81 (m, 6H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
ES/MS 689,9 (M+H+).
Ejemplo 6 procedimiento 6
[0305]
Figure imgf000072_0001
[0306] 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)am¡no)-3-c¡anoqu¡nol¡na-6-ilo)am¡no) (3-pirid¡lo)met¡lo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo: Una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (159 mg, 0,51 mmol), aldehído (176 mg, 0,51 mmol) y pTSA (9,6 mg, 0,05 mmol) en tolueno (12 ml) se calentó a reflujo (50 ml de RBF equipado con Hickman). Después de 4 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se disolvió en metilo-THF y se añadió gota a gota bromo de 3-piridilmagnesio (2,03 mmol; 8,1 ml de Me-THF 0,25-M) a -10°C. Después de 130 minutos, la reacción se detuvo con NH4Cl saturado (3 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó proporcionando el producto.
[0307] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)-6-(((1-(1-et¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (piridina-3-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 4-(4-((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-bencilo del bencilo Cianoquinolina-6-ilo)amino) (piridina-3-ilo)metilo)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)piperidina-1 -carboxilato (57 mg, 0,079 mmol) acetaldehído (34,7 mg, 0,79 mmol) y Pd-C (25 mg, 10%) en EtOH (3 ml)/EtOAc (2 ml) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 43 horas, la reacción se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN, 0,1% de TFA) para producir el producto como sal de acetato de trifluoro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,41 (S, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (S, 1H), 8,13 (S, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (tt, J = 6,8, 3,7 Hz, 3H), 7,42 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,79 - 4,69 (m, 1H), 3,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3.26 - 2,98 (m, 4H), 2,34 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,15 (q, J = 12,5, 11,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ES/MS: 616,1 (M+H+).
[0308] Los compuestos de esta secuencia pueden separarse en los estereoisómeros respectivos por medios apropiados (p. ej., cromatografía con fase estacionaria quiral, cristalografía) después de que se haya realizado la alquilación en C6.
[0309] La eliminación del grupo protector en ausencia de un par de reacción produce los correspondientes derivados de amina no alquilados.
Ejemplo 7 procedimiento 7
[0310]
Figure imgf000073_0001
[0311] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)-6-((p¡r¡d¡na-2-¡lo(p¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: Hasta Suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,144 mmol) y piridina-2-ilo(piridina-3-ilo)metanona (27 mg, 0,144 mmol) en DCM (1 mL) se añadió trietilamina (35 mg, 0,346 mmol) seguido de TiCl4 en DCM (0,086 mmol/0,086 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con MeOH (2 ml) y se añadió borohidruro de sodio (16 mg, 0,432 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, luego se diluyó con agua y se trató con 1M NaOH hasta que se alcanzó un pH de -13. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto después de la liofilización en agua/MeCN.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,42 (S, 1H), 8,66 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,56 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 2H), 7,87 - 7,75 (m, 3H), 7,61 - 7,19 (m, 8H), 6,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
ES/MS: 515,1 (M+H+).
emp o proce meno
[0312]
Figure imgf000074_0001
[0313] 8-cloro-4-((5,6-d¡fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)am¡no)-6-n¡troqu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (1,4 g, 5,22 mmol), 2,6-difluoropiridina-3-amina (755 mg, 5,74 mmol) y clorhidrato de piridina (1,8 g, 15,6 mmol) en isopropanol (40 ml) se calentaron a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES/MS 362,0 (M+H+).
[0314] 6-am¡no-8-cloro-4-((5,6-d¡fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: Hecho de 8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3)-ilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo a través del paso-2 del procedimiento general 1, ES/MS 332,0 (M+H+).
[0315] (S)-8-cloro-4-((5,6-d¡fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)am¡no)-6-(((1-¡soprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)) (p¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo): Hecho de 6-amino-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo según el paso 3 del procedimiento general 1, ES/MS 532,1 (M+H+).
Ejemplo 9 procedimiento 9
[0316]
Figure imgf000074_0002
[0317] (S)-6-((benzo[d]t¡azol-7-¡lo(1 -c¡cloprop¡lo-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3,8-d¡carbon¡tr¡lo (): DMF (2 ml) se añadió a (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-ilo(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol)-4-ilo)metilo)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (38 mg, 0,064 mmol) y CuCN (41 mg, 0,46 mmol) en un vial de microondas. El vial se calentó a 200°C durante 15 minutos en un microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto como sal de acetato de trifluoro. 1H r Mn (400 MHz, metanol-a4) 59,20 (S, 1H), 8,34 (S, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (S, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,34 (S, 1H), 3,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 1H), 3,49 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,23 - 1,07 (m, 4H), 0,81 (S, 9H). ES/MS 534,1 (M+H+).
Introducción alternativa del grupo 8 ciano
[0318]
Figure imgf000075_0001
[0319] 6-am¡no-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3,8-d¡carbonitr¡lo: Zn sólido (CN)2 (211 mg, 1,8 mmol) y Pd(PPh)4 (35 mg, 0,03 mmol) se añadió a una solución de 6-amino-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,5 mmol) en NMP (20 ml). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 5 min. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y luego se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se cargó directamente en una columna de sílice para proporcionar el nitrilo puro. ES/MS 280,3 (M+H+).
[0320] Elaboración adicional del compuesto final de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento
Ejemplo 10 procedimiento 10
[0321]
Figure imgf000075_0002
[0322] (S)-6-((benzo[d]t¡azol-6-¡lo (1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (R)-6-((1-(benzo[d]tiazol-6-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (40,0 mg, 0,077 mmol) se disolvió en THF (2 ml). Se añadieron Cu(I)tiofeno-2-carboxilato (4,4 mg, 0,023 mmol) y pivalato de azidometiloxi (0,018 ml, 0,12 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los contenidos de la reacción se vertieron en una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (5 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto resultante se disolvió luego en MeOH (2 ml). Se añadió NaOH (1,0 M en agua, 0,17 ml, 0,17 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió HCl (1,0 M en agua, 0,17 ml, 0,17 mmol), la solución resultante se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo resultante se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto como sal de acetato de trifluoro. ES/MS 561,0 (M+H+).
Ejemplo 11 procedimiento 11
8-cloro-6-[[(S)-(1-c¡cloprop¡ltr¡azol-4-¡lo)-deuter¡o-(6-fluorop¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo] am¡no]-4-[[(1R)-3-fluoro-1-fen¡lprop¡lo]am¡no]qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo
[0323]
Figure imgf000076_0001
[0324] (R)-8-cloro-4-((3-h¡drox¡-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)-6-n¡troqu¡nolina-3-carbon¡tr¡lo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (400 mg, 1,49 mmol), (R)-3-amino-3-fenilpropano-1-ol (270,76 mg, 1,79 mmol) en isopropanol (1,5 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y Et2O. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron como resultado el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ES/MS 383,1 (M+H+).
[0325] (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)-6-n¡troqu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1-fenilopropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrile (100 mg, 0,26 mmol) fue tratado con deoxofluor ® (0,6 mL) a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se apagó cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (115 mg) que se usó sin purificación adicional.
ES/MS 385,1 (M+H+).
[0326] (R)-6-am¡no-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (R)-8-cloro-4-((3-fluoro)-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (115 mg, 0,3 mmol), cloruro de calcio dihidrato (66 mg, 0,45 mmol) y polvo de hierro (83 mg, 1,49 mmol) se calentaron en etanol (3 mL)/agua (0,3 mL) a 60°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto.
ES/MS 355,0 (M+H+).
[0327] 8-cloro-6-(((S)-(1-c¡cloprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (4-fluorofen¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(((R)-3-fluoro-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,14 mmol), CuI (1,4 mg, 0,05 eq) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-d ifenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina [ligando de oxazolina] (4,4 mg, 0,06 eq) se sonicaron en MeOH (2,0 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (68 mg, 0,35 mmoles) y diisopropilo etilo amina (22 mg, 0,17 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió ciclopropilazida (16 mg) y la reacción se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el material bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
ES/MS 572,0 (M+H+).
Ejemplo 12 procedimiento 12
[0328]
Figure imgf000077_0001
[0329] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)-6-((¡ndol¡na-4-¡lo(1-¡soprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol)-4-¡lo)met¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (S)-terc-butilo4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino) (1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo) indolina-1-carboxilato (45 mg, 0,065 mmol) se disolvió en DCM y ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para dar el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
ES/MS 586,9 (M+H+).
Ejemplo 13 procedimiento 13
[0330]
Figure imgf000077_0002
[0331] (S)-6-(((1-(1-(terc-but¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2-et¡l¡so¡ndol¡na-4-yl)met¡lo)am¡no)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (S)-6-(((1 -(1 -(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (isoindolina-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (80,0 mg, 0,12 mmol) se disolvió en MeOH (3 ml) y AcOH (1 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregaron acetaldehído (0,066 ml, 1,17 mmol) y PS-CNBH3 unidos a polímero (467 mg, 1,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregaron acetaldehído adicional (0,066 ml, 1,17 mmol) y PS-CNBH3 unidos a polímero (467 mg, 1,17 mmol). Después de 1 hora adicional, el PS-CNBH3 se eliminó mediante filtración al vacío y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo crudo resultante se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto como sal de acetato de trifluoro.
ES/MS 712,1 (M+H+).
Ejemplo 14 procedimiento 14
[0332]
Figure imgf000077_0003
[0333] (S)-6-(((1-(1-(terc-but¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2-(oxetano-3)-¡lo)¡so¡ndol¡na-4-¡lo)met¡lo)am¡no-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (S)-6-(((1-(1-(tercbutilo)piperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (isoindolina-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (15 mg, 0,022 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y DCE, después de lo cual se agregaron oxetanona (0,007 ml, 0,11 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (23,2 mg, 0,11 mmol). Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAC. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
ES/MS 740,0 (M+H+).
Ejemplo 15 procedimiento 15
[0334]
Figure imgf000078_0001
[0335] (S)-6-(((1-(1-(terc-but¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (2-(2-h¡drox¡acet¡lo))¡so¡ndol¡na-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: (S)-6-(((1-(1-(tercbutilo)piperid-in-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (isoindolina-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (10,0 mg, 0,015 mmol) se disolvió en DMF (1 ml), después de lo cual el ácido glicólico (5,6 mg, 0,073 mmol), diiso-propiletilamina (0,008 ml, 0,044 mmol) y HATU (7,1 mg, 0,022 mmL) se agregaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, momento en el que se vertió en agua (4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
ES/MS 742,1 (M+H+).
Ejemplo 16 procedimiento 16
[0336]
Figure imgf000078_0002
8-cloro-6-(((S)-(1-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (p¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(((R)-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo
[0337] Se añadió 2-azido-2,2-difluoroacetato de etilo (47 mg, 0,29 mmoles) a una solución de 8-cloro-4-(((R)-1 fenilpropilo)amino)-6-(((R)-1-(piridina-3-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (130 mg, 0,26 mmol) y cobre (I) tiofeno-2-carboxilato (4,9 mg, 0,026 mmol) en THF (2 ml). Después de 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (6 ml) y se añadió borohidruro de sodio (19,5 mg, 0,52 mmol) a la solución. Después de 1 h, la reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100% (metanol al 20% en acetato de etilo) frente a hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol/agua con dos gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa eluida con acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando 8-cloro-6-(((S)-(1 -(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (piridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 58,92 - 8,83 (m, 1H), 8,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,65 - 8,58 (m, 1H), 8,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 6H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,83 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ES/MS 575,1 (M+H+).
Ejemplo 17 procedimiento 17
(S)-6-(((1-(1-(terc-but¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (6-¡sopropox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)am¡no)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbonitr¡lo:
[0338]
Figure imgf000079_0001
[0339] Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 26,6 mg, 0,66 mmol) a iPrOH (2 ml) a 0°C durante 20 minutos. (S)-6-(((1 -(1 -(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (6-fluoropiridina-3-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (22 mg, 0,033 mmol) en DMF (0,5 ml) y luego se agrega a un alcóxido recién formado. Se retiró el baño frío y la solución resultante se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% TFA) para dar el producto como sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 18 procedimiento 18
(S)-6-(((1-(1-(terc-but¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo) (tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofen¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo:
[0340]
Figure imgf000079_0002
[0341] (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (20,0 mg, 0,023 mmol), 10% Pd/C (2,5 mg, 0,002 mmol) y EtOH (1,5 ml) se combinaron y se burbujeó H2 a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a 1 atm de H2, después de lo cual se filtró a través de celite lavando con EtOAc y EtOH. El filtrado se concentró y se purificó luego por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 19 procedimiento 19
(S)-6-(((1-c¡cloprop¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)(3-oxo¡so¡ndol¡na-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3,8-dicarbonitrilo:
[0342]
Figure imgf000080_0001
[0343] (S)-6-(((2-acetilo-3-oxoisoindolina-4-ilo) (1 -ciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo (34 mg, 0,059 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1,0 M ac., 0,30 ml, 0,30 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl ((1,0 M ac., 0,30 ml, 0,30 mmol) después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para dar el producto como sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 20 procedimiento 20
8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroan¡l¡no)-6-[[(S)-[1-(1-et¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)tr¡azol-4-¡lo]-(1,3-t¡azol-4-¡lo)met¡lo]am¡no]qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo
[0344]
Figure imgf000080_0002
[0345] El compuesto del título se preparó como las condiciones para la etapa final de la siguiente manera: (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluoropenilo)amino)-6-((1-(piperidina-4-ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(tiazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (74,31 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 1,20 ml de 3:1 2-metiltetrahidrofurano: ácido acético y tratado con acetaldehído (10,52 ml, 0,19 mmol) y PS-BH3CN (cianoborohidruro soportado de poliestireno, 58 mg, 2,28 mmol/g). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron acetaldehído adicional y 0,1 ml de metanol, y la reacción se completó en una hora. La resina se filtró y el filtrado resultante se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación con RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) proporcionó el producto como sal de trifluoroacetato.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9,02 (m, 1H), 8,46 (S, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,31 (S, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), ES/MS 622,0 (M+H+)
Ejemplo 21 p ro ce d im ie n to 21
8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroan¡l¡no)-6-[[(S)-(1-propano-2-¡ltr¡azol-4-¡lo)-[5-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡lo)p¡r¡d¡na-3-ilo]metilo]amino]quinolina-3-carbonitrilo
[0346]
Figure imgf000081_0001
[0347] Una mezcla de (S)-6-(((5-bromopiridina-3-ilo) (1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,32 mmol), pirrolidina (580,6 mg, 8,16 mmol) y dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno se desgasificó diclorometano de paladio (II) (269,1 mg, 0,32 mmol) en DMF (1,2 ml) y se purgó con monóxido de carbono dos veces, se calentó a 80°C durante 5 horas. La solución se enfrió y se vertió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
ES/MS 644,1 (M+H+)
Ejemplo 22 procedimiento 22
[0348]
Figure imgf000081_0002
[0349] 6-(((S)-(6-fluoropir¡d¡na-3-¡lo)(1-met¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo-d)am¡no)-4-(((R)-1-fenilprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3,8-d¡carbon¡trilo: se añadió una solución 1,0 M de TBAf (0,38 ml, 0,38 mmol) en THF a la solución en agitación de 6-(((R)-(6-fluoropiridina-3-ilo) (1-((trimetilsililo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo) disometilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo (150 mg, 0,25 mmol) en THF (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h, luego se concentró para dar material bruto. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,49 - 8,38 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,84 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 4H), 5,49 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (S, 3H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,37 - 1,20 (m, 1H), 0,99 - 0,83 (m, 3H).
ES/MS 519,2 (M+H+).
Ejemplo 23 p ro ce d im ie n to 23
[0350]
Figure imgf000082_0001
[0351] El CuI (2,6 mg, 0,014 mmol) y el ligando (8,7 mg, 0,017 mmol) se suspendieron en MeOH (1 ml) y se sonicaron en argón durante 5 minutos. El MeOH restante se añadió seguido del acetato (70,3 mg, 0,36 mmol) y amina (80 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (43 mg, 0,33 mmol) en ese orden a temperatura ambiente. Después de 14 h, se completaron las reacciones de N-alquilación. La evaporación y la purificación en sílice (eluyente: EtOAc en hexanos) produjeron 95 mg de producto N-alquilado. El material se tomó en THF (2 ml). Se añadieron reserva de azida (1 ml/1 eq.), Cu y CuSO4. Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con EtOAC, se lavó con salmuera con NaHCO3 y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración, evaporación y purificación a través de RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1 TFA) produjo el producto como la sal de TFA.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,79 (S, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (S, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,91 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 (S, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 24 Procedimiento 24:
[0352]
Figure imgf000082_0002
[0353] El SM (38 mg, 0,05 mmol), Zn (0,4 mg, 0,007 mmol), PddppfCl2 (0,8 mg, 0,001 mmol) y Zn(CN)2 (7,1 mg, 0,061 mmol) se combinaron en dimetilacetamida (1 mL) y se desgasificó durante 2 min. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 200°C durante 20 min. La mezcla se filtró y se purificó por RP-HPLC. Las fracciones del producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado en forma de sal TFA.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,92 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 25 Procedimiento 25:
[0354]
Figure imgf000083_0001
[0355] Se combinaron SM (0,04 g, 0,06 mmol), polvo de Zn (0,006 g, 0,09 mmol), Pd(dppf)C12 (0,009 g, 0,012 mmol) y Zn(CN)2 (0,021 g, 0,18 mmol) en dimetilacetamida (0,7 ml) y se desgasificaron durante 1 minuto. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 200°C durante 15 min. La mezcla se filtró y se purificó por RP-HPLC. Las fracciones del producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado en forma de sal TFA.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (S, 1H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,82 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,79 - 1,55 (m, 4H), 0,62 (s, 9H).
Ejemplo 26 Procedimiento 26:
[0356]
Figure imgf000083_0002
[0357] A (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo) (2-fluoropiridina-3-ilo)metilo-d)amino) Se añadió dimetilamina-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (sal de TFA, 24 mg, 0,04 mmol) (solución 2M en MeOH, 0,9 ml). La solución se calentó a 100°C (temperatura externa, mW) durante 8 h. La solución resultante se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-42%/H2O/TFA al 0,1%) y se liofilizó para proporcionar el producto como la sal de TFA correspondiente.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,38 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 11,4, 7,1,4,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 6H), 1,12 - 1,02 (m, 4H), 0,91 (s, 9H).
Ejemplo 27 Procedimiento 27:
[0358]
Figure imgf000084_0001
[0359] Se sonicaron yoduro de Cu(I) (16,5 mg, 0,09 mmol) y ligando de bis-oxazolina (54,2 mg) en MeOH (10 ml) durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de acetato de alquinilo (687 mg, 3,3 mmol) en MeOH (7 ml) seguido de quinolina (500 mg, 1,73 mmol) y di-/'so-propilo etilo amina (268,5 mg, 2,08 mmol). Se continuó la agitación a 0°C. Después del consumo de material de partida, el volumen de reacción se redujo y el material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (el: EtOAc en hexanos) para producir el producto.
1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,34 (s, 1H), 8,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 5,98 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 13,4, 6,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,01 (s, 9H).
ES/MS m/z: 436,2.
[0360] El material de partida de alquino (1,6 g, 3,67 mmol) se disolvió en MeTHF (16 ml) y se añadió solución de azida en MTBE (0,5 M, 7,34 ml) y tiofencarboxilato de cobre (I) (24 mg, 0,18 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de consumir el SM, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dan un material bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (el. EtOAc en hexanos) para producir el producto.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,91 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,55 - 1,50 (m, 4H), 0,94 (s, 9H).
ES/MS m/z: 569,6.
Ejemplo 28 Procedimiento 28:
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0361]
Figure imgf000084_0002
[0362] Se añadieron yoduro de cobre (I) (172,5 mg, 0,906 mmol) y monocloruro de yodo (147 mg, 0,906 mmol) a una solución de (R)-8-cloro-6-((1 -(6-flúor-2-metilpiridina-3-ilo)prop-2-in-1 -ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (394 mg, 0,906 mmol), ciclopropilo azida (79,1 mg 0,906 mmol), y trietilamina (151,6 uL, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). Después de 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material se mezcló con acetato de etilo (5 ml) y el sólido se aisló por filtración proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-yodo-1 H-1,2,3-triazol)-4-ilo) (6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 29 Procedimiento 29:
(S)-8-Cloro-6-(((1,5-diciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0363]
Figure imgf000085_0001
[0364] Se añadió 1,4-dioxano (4,0 ml) y agua (0,5 ml) a (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo) (6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,155 mmol), ácido ciclopropilborónico (20 mg, 0,223 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (35,8 mg, 0,031 mmol) y carbonato de potasio (42,8 mg, 0,310 mmol) en un vial de microondas. La reacción se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 100% acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-Cloro-6-(((1,5-diciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) (6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 30 Procedimiento 30:
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0365]
Figure imgf000085_0002
[0366] Se añadió acetonitrilo (1,0 ml) y agua (1,0 ml) a (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y fluoruro de potasio (22,5 mg, 0,388 mmol) en un microondas frasco. El vial se selló y la reacción se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 12 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 100% acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-flúor-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 31 Procedimiento 31:
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0367]
Figure imgf000086_0001
[0368] Se añadió metóxido de sodio (26 uL, 0,119 mmol, 25% de pureza en THF) a una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-fluoro-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (42,6 mg, 0,079 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL). La solución se calentó a 90°C durante 30 minutos y la reacción se detuvo con 2 gotas de ácido acético. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml) con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((1 -ciclopropilo-5-metoxi-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6--fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 32 Procedimiento 32:
[0369]
Figure imgf000086_0002
[0370] El aldehido (223 mg, 1,4 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8 ml). Se añadieron trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) y DMAP (34 mg, 0,28 mmol) seguido de BoC2O (365 mg, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos. Al finalizar, los contenidos de la reacción se concentraron directamente y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en hexanos) para producir el producto.
[0371] El material recién formado se recogió en THF (15 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 3,7 ml, 1,8 mmol) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos, momento en el que se añadió anhídrido acético (0,29 ml, 3,1 mmol) y los contenidos de la reacción se dejaron calentar a temperatura ambiente 1h. La reacción se detuvo mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAC. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el acetato de propargilo bruto que se usó sin purificación adicional.
[0372] El Cul (6,6 mg, 0,035 mmol) y el ligando (22 mg, 0,042 mmol) se suspendieron en MeOH (5 ml) y se trataron con ultrasonidos bajo argón durante 5 minutos. El acetato (136 mg, 0,42 mmol) como una solución en MeOH (2 ml), amina (100 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (54 mg, 0,42 mmol) se agregaron en ese orden a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró directamente y se purificó en gel de sílice (EtOAc en hexanos) para dar el producto alquilado.
[0373] El material se tomó en THF (2 ml). Se añadieron la reserva de azida (1 ml/1 eq.), Cu y CuSO4 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó con EtOAC, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración dieron el producto bruto que luego se agitó en 1 ml de una mezcla 1:1 de DCM: ácido trifluoroacético durante 30 minutos. El DCM y el TFA se eliminaron mediante evaporación rotatoria, después de lo cual el residuo bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1 TFA) y se obtuvo el producto en forma de sal de TFA.
Ejemplo 33 Procedimiento 33:
[0374]
Figure imgf000087_0001
[0375] Una solución del material de partida alquino (50 mg, 0,115 mmol) en metanol deuterado (CD3OD, 2 ml) se trató con solución de azida en DCM (25% en peso, 80 mg, 0,138 mmol) y cobre (I) tiofencarboxilato de tiofeno (1 mg) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dan un material bruto que se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir un producto limpio.
1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,44 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
ES/MS m/z: 588,31,
Ejemplo 34 Procedimiento 34
[0376]
Figure imgf000087_0002
[0377] Una mezcla de (S)-8-yodo-4-(neopentilamino)-6-((quinolina-5-ilo(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-tria). - zol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (61 mg, 0,09 mmol) y cianuro cuproso (23,53 mg, 0,26 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 135°C en el microondas durante 15 minutos. minutos. La solución se trató con Si-tiol, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (S)-4-(neopentilamino)-6-((quinolina-5-ilo(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H).-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo como la sal de bistrifluoroacetato.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 9,11 (s, 1H), 9,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,79 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,75 - 1,56 (m, 4H), 0,66 (s, 9H).
ES/MS m/z: 596,35.
Ejemplo 35 Procedimiento 35:
[0378]
Figure imgf000088_0001
[0379] Se añadió N-etildiisopropilamina (15,47 ml, 0,09 mmol) a una mezcla de (S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)ciclopropano-1 -ácido carboxílico (25 mg, 0,044 mmol), Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), 99% (17,27 mg, 0,05 mmol) y 2 M de dimetilamina (44,4 ml, 0,053 mmol) en dimetilformamida (1 ml). Después de 3 horas, la mitad del disolvente se eliminó a presión reducida. La solución se diluyó con metanol (0,75 ml) de agua (0,5 ml) y TFA (50 uL). Esta solución se sometió a HPLC preperativa. Las fracciones más limpias que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado. El sólido liofilizado se recogió en metanol (0,5 ml) y se pasó a través de una resina de carbonato con lavado con metanol (5 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en ACN (1 ml) y agua (1 ml) con TFA (0,02 ml) y se sometió a liofilización proporcionando el (S)-1-(4-(((8 -cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino) (6-fluoro-2-metilpiradin-3-ilo)metilo)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)-N,N-dimetilciclopropano-1 -carboxamida.
Ejemplo 36 Procedimiento 36:
[0380]
Figure imgf000088_0002
[0381] Una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-5-yodo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina)3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (33 mg, 0,051 mmol), cobre (I) cianuro (13,7 mg, 0,15 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 200°C durante 20 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (EtOAc al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (0,5 ml) y metanol (1 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias combinadas y sometidas a liofilización, proporcionan (S)-8-cloro-6-(((5-ciano-1-ciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 37 Procedimiento 37:
[0382]
Figure imgf000089_0001
[0383] Una solución de terc-butilo (S)-3-(((3-ciano-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino) (1 -ciclopropilo-1 H-1,2, 3-triazol-4-ilo)metilo)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato (60,3 mg, 0,082 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (Se desgasificaron con argón 7,55 mg, 0,01 mmol) y cianuro de zinc (23,96 mg, 0,20 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se calentó en un vial sellado a 100°C. Después de 36 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (0-100% (20% de metanol/acetato de etilo)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando (S)-3-((1 -ciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo) de terc-butilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato.
Figure imgf000089_0002
[0384] Se añadió bromuro de zinc (88,6 mg, 0,39 mmol) a una solución de terc-butilo (S)-3-((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo) ((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato (50,2 mg, 0,079 mmol) en nitrometano (5 ml). Después de 50 minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (10 ml). Sólido formado que se eliminó por filtración. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando (S)-6-(((1 -ciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo.
Figure imgf000089_0003
[0385] Se añadió 3-oxetanona (38,75 ml, 0,6 mmol) a una mezcla de (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo (32,5 mg, 0,060 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (128,1 mg, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) dicloroetano (2 ml) y se calienta a 40°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (0 - 100% (metanol al 20% en acetato de etilo)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (0,5 ml)/agua (0,5 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a HPLC preparativa (se eluyó con 0 - 100% de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0,05%). Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-(oxetano-3-ilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo.
Ejemplo 38 Procedimiento 38:
[0386]
Figure imgf000090_0001
[0387] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-ilo(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(tercbutoxiamino))quinolina-3,8-dicarbonitrilo: A (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-ilo(1 -ciclopropilo-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(terc-bu-toxiamino)-8-yodoquinolina-3-carbonitrilo (59 mg, 0,093 mmol) en N-metilo-2-pirrolidona (1 ml) se agregó cianuro de zinc (27 mg, 0,232 mmol) y tetrakis trifenilfosfina de paladio (9 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, luego se agitó a 100°C durante la noche. La reacción se llevó luego a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAC. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAC. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto del título. ES/MS 536,20 (M+H+).
Ejemplo 39 Procedimiento 39:
[0388]
Figure imgf000090_0002
[0389] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-ilo(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-(metilsulfonilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-ilo(1 -(1 -(trifluorometilo)ciclopropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (31 mg, 0,047 mmol), (L)-prolina (1,1 mg, 0,009 mmoles), Cu(I)I (1 mg, 0,005 mmoles), metilsulfonato de sodio (5,8 mg, 0,057 mmoles) y CS2CO3 (15 mg, 0,047 mmoles) se añadió DMSO (0,8 ml). La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de nitrógeno agitada a 110°C durante la noche. La reacción se llevó luego a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAC. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAC. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto del título. ES/MS 655,7 (M+H+).
Ejemplo 40 Procedimiento 40:
[0390]
Figure imgf000091_0001
[0391] 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridina-3-ilo) (1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 6-(((6-fluoro-2-metilpiridina-3)-ilo)(1 -(1 -(trifluorometilo)ciclopropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (30) mg, 0,044 mmol), yoduro de cobre (0,84 mg, 0,004 mg) y 2-metilo-3-butin-2-ol (18,6 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en Me-THF. Luego se añadió a la mezcla dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,1 mg, 0,004 mmol) seguido de dietilamina (0,05 ml, 0,44 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante una hora, luego se diluyó con EtOAc y salmuera, la capa orgánica se mantuvo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 41 Procedimiento 41:
[0392]
Figure imgf000091_0002
[0393] [S]-8-Cloro-6-(((1-(1-(1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina)3-ilo)metilo)amino)-5-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: (S)-8-cloro-6-(((1 -(1 -(1 -(difluorometilo)ciclopropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,18 mmol)) se disolvió en ACN. Se añadió Selectfluor (31,8 mg, 0,176 mmol) a la mezcla en agitación. La reacción se detuvo después de 20 minutos, se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto después de la liofilización en agua/MeCN.
Ejemplo 42 Procedimiento 42:
[0394]
Figure imgf000092_0001
[0395] [S]-5-bromo-8-cloro-6-(((1 -(1 -(1 -(1 -(difluorometilo)ciclopropilo)-5-fluoro-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: W-bromosuccinimida (7,8 mg, 0,044 mmol) se añadió a una solución de (S)-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo))amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (26 mg, 0,044 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a 0°C. Después de 24 horas a temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (4 gotas) y la mezcla se diluyó con agua. La solución amarilla se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se redujo a presión, proporcionando el (S)-5-bromo-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-5-fluoro-1 H).-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo como la sal de TFA.
Ejemplo 43 procedimiento 43:
[0396]
Figure imgf000092_0002
[0397] 1-Azidobiciclo[1,1,1]pentano: se añadió una solución de hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (429 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a la solución del biciclo[1,1,1]pentano-1-amina clorhidrato (150 mg, 1,25 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (420 mg, 4,2 mmol) en acetonitrilo (3 ml) gota a gota durante 1 minuto. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 40°C durante 3 horas. Se asumió que la reacción estaba completa y se agregó a la reacción de Click tal como está.
Figure imgf000092_0003
[0398] (S)-6-(((1 -(biciclo[1,1,1]pentano-1 -ilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 2-Metiltetrahidrofurano (12 ml), polvo de cobre (394 mg, 6,2 mmol) y (fí)-8-cloro-6-((1-(2-metilo-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,03 mmol) se combinaron. Se añadió sulfato de cobre (II) saturado (0,6 ml) seguido de ácido acético (236 uL, 4,13 mmol). Se añadió una solución de 1-azidobiciclo[1,1,1]pentano (137 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (5 ml - mezcla de reacción de arriba). Después de 1 h, los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla se repartió con acetato de etilo (50 ml) y cloruro de amonio saturado (50 ml). Una emulsión formada con un sólido ligero. El sólido se eliminó por filtración a través de celite. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo al 0 - 70%/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml) y se sometió a liofilización, proporcionando (S)-6-(((1-(biciclo[1,1,1]pentano-1-ilo)-1H- 1,2,3-triazol-4-ilo) (2-metilo-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 44 procedimiento 44:
[0399]
Figure imgf000093_0001
[0400] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)(4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: se purgó una mezcla de bromoalcano (54 mg, 0,09 mmol) en 4,4 ml de tolueno con argón durante 45 minutos. Se calentó a reflujo y luego se añadió Tris(trimetilsililo) silano (43,74 mg, 0,18 mmol), seguido de la adición gota a gota de 2,2'-azobisisobutironitrilo, 98% (1,44 mg, 0,01 mmol) en 0,44 ml de tolueno. Después de 16 horas de calentamiento a reflujo, se añadió otra porción del silano y se continuó calentando durante 4 horas más. La mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC para producir el producto en forma de la sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 45 procedimiento 45:
[0401]
Figure imgf000093_0002
[0402] (S)-8-cloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo y (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridina)-3-ilo) (1-(3-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: (S)-8-cloro-6-(((5-fluoro-1-(3-hidroxipropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (37 mg, 0,07 mmol, preparado como por ejemplo 23) se disolvió en DMF y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió una disolución de 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (5,6 mg, 0,23 mmol) de NaH y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se completó mediante UPLC-MS y también contenía un producto deshidratado, no ciclado. La purificación por RP HPLC 15 minutos 10-49% dio los dos productos independientemente como las correspondientes sales de trifluoroacetato.
[0403] (S)-8-cloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: eS/m S m/z: 535,34. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,42 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 0,94 (s, 9H).
[0404] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo) (1-(3-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4- (neopent¡lam¡no)quinol¡na-3-carbon¡tr¡lo: ES/MS m/z: 537,27. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 5 8,41 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,94 (s, 9H)).
Ejemplo 46 proced¡m¡ento 46:
[0405]
Figure imgf000094_0001
[0406] (S)-6-(((6-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)(1-(1-(tr¡fluoromet¡lo)c¡cloprop¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)-8-(p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: 6-(((6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)(1 -(1 -(trifluorometilo)ciclopropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,03 mmol), Se disolvieron carbonato de potasio (0,03 ml, 0,06 mmol) y pirimidina-5-ácido ilborónico (5,3 mg, 0,045 mmol) en DME. Luego se añadió a la mezcla dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,0 mg, 0,002 mmol). La reacción se calentó a 110°C en un reactor de microondas durante 5 minutos, luego se diluyó con EtOAc y salmuera, la capa orgánica se mantuvo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo crudo se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para producir el producto en forma de sal de acetato de trifluoro.
Ejemplo 47 proced¡m¡ento 47:
[0407]
Figure imgf000094_0002
[0408] [S]-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)(5-yodo-1-(1-met¡lc¡cloprop¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡lo)met¡lo)am¡no)-4-(neopent¡lam¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tr¡lo: A (R)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)prop-2-in-1-ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) en MeTHF (2 ml) se añadió yoduro de cobre (i) (4 mg, 0,02 mmol) e hidroyoduro de N-yodomorfolina (95 mg, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución resultante se filtró a través de una resina de carbonato y se concentró para dar el (S)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)-3-yodoprop-2-in-1-ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo bruto.
[0409] A una solución de (S)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)-3-yodoprop-2-in-1-ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo en MeTHF (2 ml) se añadió trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) y 1-azido-1-metilciclopropano (0,5 ml, 0,5 M en MTBE, 0,25 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 10-60%/H2O con TFA al 0,1%) para proporcionar el producto como una sal de TFA. El producto se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase normal (10-50% de EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar el producto.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,13 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 1,22 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).
ES/MS: 659,255 (M+H+).
Ejemplo 48 procedimiento 48:
[0410]
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[0411] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)(metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: A una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (1 g, 3,46 mmol) en H2O (35 ml) y H2SO4 (1,8 ml) a 0°C (externo) se añadió gota a gota NaNO2 acuoso 1,5M (2,8 ml). La solución resultante se agitó a 0°C durante 1,5 h antes de que se agregara yoduro de potasio (1,2 g, 7,23 mmol) en H2O (15 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se neutralizó con NaOH (2 M), se filtró y se lavó dos veces con H2O. El filtrado resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaCl acuoso. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (5-25-100% de EtOAc/Hex, 20% de MeOH/EtOAC, lavado) para proporcionar el producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,96 (s, 9H).
ES/MS: 400,428 (M+H+).
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[0412] A una solución de (S,E)-2-metilo-N-(3-(trimetilsililo)prop-2-in-1-ilideno)propano-2-sulfinamida (0,5 g, 2,18 mmol) en THF (7,5 mL) se añadió carboxilato de 2-tiofeno de Cu(I)(50 mg, 0,26 mmol), 2,6-lutidina (1,3 ml, 11,16 mmol), y ciclopropilo azida (17% en MTBE, 1 ml, 7,82 mmol). La solución resultante se agitó a 40°C (externo) durante 18 h y luego se diluyó con EtOAC. La solución se lavó con H2O y dos veces con NH4Cl acuoso. Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (15 - 50% de EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,72 (dt, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 1,2 Hz, 9H).
ES/MS: 309,100 (M+H+).
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[0413] A una solución de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (370 mg, 1,95 mmol) en MeTHF (7,5 ml) a -78°C (externo). Se añadió gota a gota una solución de n-Butillitio (2,5 M en hexanos, 1,25 ml) y la reacción se agitó a -78°C durante 1,5 h. A la solución amarilla/naranja se le añadió (s, E)-2-metilo-N-((1-(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metileno)propano.-2-sulfinamida (200 mg, 0,65 mmol) en MeTHF (2 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con NH4Cl al 50% y se extrajo dos veces con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (25-60% de EtOAc (5% de MeOH)/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado como un único isómero.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,91 - 7,81 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,24 (d, J = 0,8 Hz, 9H).
ES/MS: 420,099 (M+H+).
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[0414] Una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,1 g, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,01 g, 0,29 mmol) y se agitó durante 30 minutos antes de agregar yodometano (0,02 ml, 0,32 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con EtOAC. La solución se lavó con NH4Cl al 50% y la solución acuosa se extrajo de nuevo con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 (20-50-60% de EtOAc (5% de MeOH)/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,63 (d, J = 62,7 Hz, 4H), 1,17 (s, 9H).
ES/MS: 433,820 (M+H+).
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[0415] A una solución de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,2-dimetilpropano-2-sulfinamida (0,07 g, 0,17 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió 4M HCl en dioxano (0,45 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo crudo se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La amina bruta se disolvió en una mezcla 1:1 de CH2Cl2 y tolueno y se concentró a sequedad para proporcionar el producto deseado.
ES/MS: 329,872 (M+H+).
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[0416] A una solución de (S)-1-(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)-N-metilo-1-(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metanamina (0,05 g, 0,17 mmol) en tolueno (3,5 ml) se añadió 8-cloro-6-yodo-4-(neopentilamino) quinolínea-3-carbonitrilo (0,07 g, 0,17 mmol), 2-(di-t-Butilfosfino) bifenilo (0,02 g, 0,07 mmol) y Tris(dibencilideneacetona)dipaladio(O)(0,03 g, 0,03 mmol). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 minutos y se añadió terc-butóxido de potasio, 95% (0,06 g, 0,5 mmol). La suspensión resultante se calentó a 80°C (externo) durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc y se lavó con bicarbonato acuoso. Las capas acuosas se volvieron a extraer y las capas orgánicas resultantes se concentraron. El aceite crudo se purificó luego por HPLC de fase inversa (MeCN al 10-70%/H2O con TFA al 0,1%). El producto se purificó por segunda vez mediante HPLC de fase inversa (MeCN al 10-65%/H2O con TFA al 0,1%) para proporcionar el producto deseado en forma de una sal de TFA.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,02 (d, J = 3,2 Hz, 9H).
ES/MS: 601,367 (M+H+).
Ejemplo 49, Procedimiento 49:
(S)-8-acetilo-6-(((1-(1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo
[0417]
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[0418] A (S)-6-(((1 -(1 -(1 -(difluorometilo)ciclopropilo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ilo)(6-fluoro-2-metilpiridina-3-ilo))metilo)amino-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (37 mg, 0,056 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (5 mg, 0,006 mmol) en tolueno (1 mL) se añadió tributilo (2-etoxialilo)estannano (23 mg, 0,062 mmol). La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno y se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió 2N HCl (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAC. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na2SO4). El filtrado se concentró para producir el material bruto que se purificó dos veces mediante HPLC (eluyente: agua/MeCN *0,1% de TFA) para dar el producto.
[0419] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos y procedimientos descritos en el presente documento (e indicados en la Tabla 1 en Ejemplo/Procedimiento) utilizando el (los) material(es) de partida apropiado(s) y la química apropiada del grupo protector según sea necesario.
Tabla 1
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[0420] Los datos RMN de protón para compuestos selectos se muestran abajo en la Tabla 2.
Tabla 2
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Ensayos biológicos
[0421] Los siguientes ejemplos, de los ejemplos 40 a 42, describen ensayos biológicos para medir la actividad de ciertos compuestos de prueba contra TNFa, Cot (también conocido como Tpl2) y EGFR. Como se resume en la Tabla 3, los compuestos de prueba son inhibidores efectivos de Cot.
Ejemplo 40: Ensayo basados en células de TNFa de monocitos Cot
[0422] Se descongelaron monocitos humanos crioconservados (Stem Cell Technologies), se diluyeron en RPMI con Glutamax (10 mM HEPES, 1X Pen-StreP, 55 pM p-mercaptoetanol, 1 mM piruvato sódico) que contenía 10% de FBS a 0,125 X10 A {6} células./ml y se recuperó a 37°C durante 2 horas. La suspensión celular se colocó en placas a una densidad de 5.000 células/pocillo en placas negras de fondo transparente Greiner de 384 pocillos. Las placas se colocaron previamente con compuestos de prueba y se diluyeron en serie en DMSO, donde se administraron 200 nL/pocillo utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®) para una concentración final de DMSO del 0,5%. Las células en placa se trataron con compuesto durante 1 hora a 37°C. Las células se estimularon luego con 50 pg/ml de LPS (Sigma) excluyendo las columnas externas de la placa utilizada para los pocillos de control de células no estimuladas. Las células se incubaron durante 4 horas adicionales a 37°C. Las células se extrajeron del medio y se tomaron 5 ml de muestra y se analizaron para determinar el contenido total de TNFa utilizando el sistema de detección de TNFa humano TR-FRET (CisBio). Este sistema utiliza dos anticuerpos marcados (criptato y XL665) que se unen a dos epítopos diferentes de la molécula de TNFa y producen una señal de FRET proporcional a la concentración de TNFa en la muestra. Los anticuerpos de detección se mezclan 50:50 y se dispensaron 5 pl en cada pocillo. Las placas se cubrieron con sellos transparentes y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente, las placas se leyeron utilizando un lector multilabeldo Envision 2103 (PerkinElmer) con emisión de excitación/emisión/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de control se calculó como sigue:
% Control = 100 x (Relación Muestra - Relación 0% estimulación)/(Relación 100% Estimulación -Relación 0% estimulación)
donde las células no estimuladas (estimulación al 0%) fueron el control negativo y las células estimuladas (estimulación del 100%) se usaron como control positivo.
Ejemplo 41: Ensayo bioquímico Cot de alto rendimiento
[0423] La actividad de la enzima Cot humana se midió utilizando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET) de resolución temporal. En este ensayo, Cot cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico marcado con XL665. El anticuerpo específico de fosfo-tirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptidos fosforilados se cuantifica por TR-FRET con Europio como donante y XL665 como aceptor en un ensayo de punto final de 2 pasos. El dominio catalítico de Cot humano recombinante purificado (30-397 aminoácidos) se adquirió de Carna Biosciences. En resumen, los compuestos de prueba diluidos en serie en DMSO se administraron en placas Proxi blancas, de bajo volumen, de 384 pocillos utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). La enzima Cot y los sustratos se dispensaron en placas de ensayo utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 5 pl contenía ATP 400 pM, péptido STK3 1 pM, 5 nM de Cot en tampón de reacción (MOPS 10 mM, pH 7,0, NaNa al 0,02%, BSA 0,5 mg/ml, MgOAc 10 mM, DTT 1 mM, 0,025% NP-40, glicerol al 1,5%) y DMSO al 0,1%. Después de 2,5 horas de incubación a temperatura ambiente, se aplicaron 5 pl de Solución de Detención y Detección (solución de anticuerpo peptídico antifosforilado marcado con Criptato de Europario 1:200 y estrepavidina-XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes pH 7,0 50 mM que contenía EDTA suficiente). Luego, la placa se incubó adicionalmente durante 120 minutos a temperatura ambiente y se leyó utilizando un lector multilabeldo Envision 2103 (PerkinElmer) con emisión de excitación/emisión/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó de la siguiente manera:
% Inhibición = 100 x (Relación Muestra - Relación 0% inhibición)/( Relación 100% inhibición - Relación 0% inhibición)
donde 0,1% de DMSO (0% de inhibición) fue el control negativo y 100 pM de Ejemplo Comparativo 1 (100% de inhibición) se usó como control positivo.
Ejemplo 42: Ensayo bioquímico de EGFR de alto rendimiento
[0424] La actividad de EGFR se midió usando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET) resuelto en el tiempo. En este ensayo, EGFR cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico de tirosina quinasa universal marcado con XL665. El anticuerpo específico de fosfato-tirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica por TR-FRET con Europio como donante y XL665 como aceptor. El ensayo se realizó en dos pasos principales. El primer paso es el paso de reacción de la quinasa y el segundo paso es el paso de detección con reactivos TR-FRET. En resumen, los compuestos de ensayo 1:3 diluidos en serie en DMSO se administraron en placas de 384 pocillos de Corning blanco, de bajo volumen y sin unión, utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). La enzima EGFR (EGFR humano, dominio citoplásmico [669-1210] de Carna Biosciences Cat. No. 08­ 115) y sustratos TK sustrato-biotina (incluidos en el kit Cisbio HTRF KinEASE-TK Cat. N° 62TK0PEJ) se dispensaron en placas de ensayo utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 10 pl contenía ATP 6 pM (1XKm) o ATP 12 pM (2XKm), péptido biotinilado 1 pM, EGFR 0,3 nM (para ATP 1XKm) o EGFR 0,1 nM (para ATP 2XKm) en tampón de reacción (MOP 10 mM), pH 7,0, glicerol al 1,5%, Bs A 0,5 mg/ml, acetato de Mg 10 mM, DTT 1 mM, NP-40 al 0,025%). Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, 10 pl de Solución de Detención y Detección (1: 400 Criptato de Europio marcado con solución de anticuerpo peptídico anti­ fosforilado y 125 nM de estrepavidina-XL665 Trazador en un tampón de detección Hepes pH 7,0 50 mM que contiene suficiente EDTA) fue añadido. Luego, la placa se incubó adicionalmente durante más de 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó utilizando un lector multilabeldo Envision 2103 (PerkinElmer) con emisión de excitación/emisión/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó de la siguiente manera:
% Inhibición = 100 x (Relación Muestra - Relación 0% inhibición) / (Relación 100% inhibición - Relación 0% inhibición)
donde 0,05% de DMSO (0% de inhibición) fue el control negativo y 100 pM de Estaurosporina y Gefitinib (100% de inhibición) se usaron como control positivo.
[0425] Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de Fórmula I son inhibidores de Cot (cáncer de tiroides de Osaka).
Tabla 3
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[0426] Los datos de la Tabla 4 y la Tabla 5 muestran que los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores eficaces del cáncer de tiroides de Osaka (Cot). Además, los compuestos reivindicados no son ligandos de EGFR significativos.
Tabla 4
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Tabla 5
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
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en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7 , -N(R8)(R9), -C(O)-R7 , -S(O)2-R7 , -C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1 ;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2 ;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2 ;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3 ;
R4 es heterociclilo o heteroarilo, en el que cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4 ;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5 ;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6 ;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7 ;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo pued estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo,
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13M R 14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7 , -N(R8)(R9), -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -OC(O)-R7 , -C(O)O-R7 , -OC(O)O-R7 , -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-9, haloalquilo C1-6, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-15, haloalquilo C1-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C1-9), -O(alquenilo C2-6), -O(alquinilo C2-6), -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(alquilo-C2-6), -NH(alquinilo C2-6), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(alquenilo C2-6))2, -N(alquinilo C2-6)2, -N(cicloalquilo C3-15)2 , -N(haloalquilo C1-8)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2, - N (heterociclilo)2, -N(alquilo C1-9) (alquenilo C2-6), -N(alquilo C1-9) (alquinilo C2-6), -N(alquilo C1-9)(C3-15 cy- cloalquilo), -N(alquilo C1-9) (haloalquilo C1-8), -N(alquilo C1-9) (arilo), -N(alquilo C1-9) (heteroarilo), -N(alquilo C1-9) (heterociclilo), -C(O)(alquilo C1-9), -C(O)(alquenilo C2-6), -C(O)(alquinilo C2-6), -C(O)(cicloalquilo C3-15), -C(O)(haloalquilo C1-8), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 a lquilo), -C(O)O(alquenilo C2-6), -C(O)O(alquinilo C2-6), -C(O)O(cicloalquilo C3-15), -C(O)O(haloalquilo C1-8), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-9), -C(O)NH(alquenilo C2-6), -C(O)NH(alquinilo C2-6), -C(O)NH(cicloalquilo C3-15), -C(O) NH(haloalquilo C1-8), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C1-9))2, -C(O)N(alquenilo C2-6)2, -C(O)N(alquinilo C2-6)2, -C(O)N(cicloalquilo C3-15)2, -C(O)N(haloalquilo C1-8)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(alquilo C1-9), -NHC(O)(alquenilo C2-6), -NHC(O)(alquilnilo C2-6), -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquenilo C2-6), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -NHC(O)NH(alquenilo C2-6), -NHC(O)NH(alquinilo C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)NH(haloalquilo C1-8), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -s H, -S(alquilo C1-9), -S(alquenilo C2-6), -S(alquinilo C2-6), -S(cicloalquilo C3-15), -S(haloalquilo C1-8), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C1-9), -N(alquilo C1-9)S(O)(alquilo C1-9), -S(O)N(alquilo C1-9)2 , -S(O)(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), -S(O)(alquenilo C2-6), -S(O)(alquinilo C2-6), -S(O)(cicloalquilo C3-15), -S(O)(haloalquilo C1-8), -S(O)(arilo), -S(O)(heterarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (alquenilo C2-6), -S(O)2 (alquinilo C2-6), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8), -S(O)2 (arilo), -S(O)2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), o -S(O)2N (alquilo C1-9)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-9), -NH(cicloalquilo C3-15), -NH(haloalquilo C1-8), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C1-9)2 , -N(cicloalquilo C3-15K -NHC(O)(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)(haloalquilo C1-8), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-9), -NHC(O)O(alquinilo C2-6), -NHC(O)O(cicloalquilo C3-15), -NHC(O)O(haloalquilo C1-8), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C1-9), -S(O)(NH)(alquilo C1-9), S(O)2 (alquilo C1-9), -S(O)2 (cicloalquilo C3-15), -S(O)2 (haloalquilo C1-8) -S(O)2 (arilo), -s (o )2 (heteroarilo), -S(O)2 (heterociclilo), -S(O)2NH(alquilo C1-9), -S(O)2N (alquilo C1-9K -O(cicloalquilo C3-15), -O(haloalquilo C1-8), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o O(alquilo C1-9);
m es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
(a) R2 es hidrógeno y/o m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) El compuesto tiene la Fórmula IIA:
Figure imgf000404_0001
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o
(c) el compuesto tiene la Fórmula IIIA:
Figure imgf000404_0002
en donde R1, R4 , R5 , R6 y Z3 son como se definen en la reivindicación 1,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que
(i) R5 es hidrógeno, halo, -CN, O-R7 , -S(O)-R7 , -S(O)2R7 , -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7 , -C(O)N(R7)2, alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7 , -O-R7 , -S(O)2R7 o heteroarilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y/o
(ii) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
(iii) R1 es -O-R7 , alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dichos alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, Alquilo C1-9, haloalquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo y arilo, en el que dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en alquilo C1-9 y C1-9 haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R1 es alquilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en donde dicho cicloalquilo C3-15 o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
R1 es cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15, en el que dicho cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O12-R12, C1-9 alquilo, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
R1 es heterociclilo o heteroarilo, en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo y alquilo C1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R7 , alquilo C1-9 y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en halo, -O-R7 , y alquilo C1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2(c), en el que
(1) W es N, X es N-Z3 e Y es C-Z3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
(2) Z3 es hidrógeno o alquilo C1-9 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)OR12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquilo C1-9, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o un Sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
Z3 es cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dicho cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -OR12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula VIIIA:
Figure imgf000405_0001
en donde Z3 , R1, R4 , R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que:
Z3 es hidrógeno, alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15 o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
Z9 es hidrógeno;
R1 es alquilo C1-9, cicloalquilo C3-15, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho alquilo C1-9, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9, heterociclilo y arilo, en donde dicho cicloalquilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que seleccionan independientemente el grupo que consiste en alquilo C1-9 y haloalquilo C1-9;
R4 es heterociclilo o heteroarilo;
donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9 y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7 o -S(O)2R7 ;
R6 es hidrógeno;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-9 o heterociclilo;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo; y
cada R13 y R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-9;
en donde dicho alquilo C1-9 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -O(alquilo C1-9) y arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros de los mismos.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z3 es cicloalquilo C3-15 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -CN, halo, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)N(R13)(R14), alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-15 y heteroarilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o Z3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-R12, -C(O)O-R12, alquilo C1-9, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable en esto.
8. El compuesto de la reivindicación 5 o 6, en donde R5 es ciano o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que
(i) R4 es heterociclilo o heteroarilo; y dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9 y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9 y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(iii) R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9 y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(iv)
R4 es
Figure imgf000406_0001
Figure imgf000407_0001
y q es 0, 1,2, 3 o 4;
(v) R4 es
Figure imgf000407_0002
y q es 0, 1,2, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(vi) R4 es
Figure imgf000407_0003
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde cada Z4 de (iv) a (vi) puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, haloalquilo C1-9 y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(vii) R4 es
Figure imgf000407_0004
Figure imgf000408_0001
Figure imgf000409_0001
Figure imgf000410_0001
Figure imgf000411_0001
o
10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la fórmula
Figure imgf000411_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la fórmula
Figure imgf000412_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la fórmula
Figure imgf000412_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la fórmula
Figure imgf000412_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 11, en el que el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000413_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1:
Figure imgf000413_0002
en donde la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una relación de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000413_0003
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en la reivindicación 1.
18. Una composición que comprende un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un agente antiinflamatorio adicional, en el que dicho agente antiinflamatorio adicional es preferiblemente un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, Un biológico de TNF, o cualquier combinación de los mismos.
19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 12-16 para uso en terapia.
20. El compuesto o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por el cáncer de tiroides de Osaka (Cot) en un paciente humano que la necesite, en el que la enfermedad o afección se selecciona preferiblemente de la grupo formado por:
(A) cáncer;
(B) diabetes;
(C) una enfermedad inflamatoria como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII);
(D) un tumor sólido seleccionado de cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto), cáncer de huesos y sarcoma de tejidos blandos;
(E) diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia en ayunas alterada y tolerancia a la glucosa alterada;
(F) lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia gravis, artritis reumatoide (AR), encefalomielitis aguda diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (EM), síndrome de esclerosis múltiple (E), asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis reumatoide de aparición juvenil, artritis reumatoidea juvenil y artritis psoriásica;
(G) colitis por desviación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluyendo colitis colagenosa y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, gastroduodenal EC, jiocentador, ileocolitis, colitis de Crohn (granuloma), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras estomacales, diverticulitis, pouchitis, proctitis y diarrea crónica;
(H) hepatitis alcohólica;
(I) lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, trastornos relacionados con el lupus y autoinmunes o un síntoma de LES, en donde dicho síntoma de LES se selecciona preferiblemente de dolor articular, hinchazón articular, artritis, fatiga, pérdida de cabello, úlceras bucales, ganglios linfáticos inflamados, sensibilidad a la luz solar, erupciones en la piel, dolores de cabeza, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, problemas de visión, cambios de personalidad, dolor abdominal, náuseas, vómitos, ritmos cardíacos anormales, tos con sangre y dificultad para respirar, parches en el color de la piel y fenómeno de Raynaud.
21. El uso de un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento.
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