BR102016015656B1 - Composto, composição e uso de um composto ou composição - Google Patents

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Chien-Hung Chou
Christopher T. Clark
Jeromy J. Cottell
Musong Kim
Thorsten A. Kirschberg
John O. Link
Gary Phillips
Scott D. Schroeder
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Kirk L. Stevens
James G. Taylor
Nathan E. Wright
Sheila M. Zipfel
William J. Watkins
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Abstract

composto modulador de cot, composição, e, uso de um composto ou composição a presente descrição se refere, de modo geral, a moduladores de cot (câncer de tireoide de osaka) e métodos de uso e fabricação dos mesmos.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício sob a regulamentação 35 U.S.C. 119(e) do Pedido Provisório n° US 62/189.158, depositado em 6 de julho de 2015, e do Pedido Provisório n° US 62/269.060, depositado em 17 de dezembro de 2015, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
Campo
[002] A presente invenção refere-se, de modo geral, a moduladores de Cot (câncer de tireoide de Osaka) e métodos de uso e fabricação dos mesmos.
Fundamentos
[003] A proteína Cot (câncer de tireoide de Osaka) é uma seri- na/treonina quinase que é um membro da família MAP quinase quinase quinase (MAP3K). É também conhecida como "Tpl2" (locus de progressão de tumor), "MAP3K8" (proteína quinase quinase quinase 8 ativada por mitógeno) ou "EST" (transformante de sarcoma de Ewing). A Cot foi identificada por sua atividade de transformação oncogênica em células e demonstrou regular trajetórias oncogênicas e inflamatórias.
[004] A Cot é conhecida por estar a montante na trajetória de MEK- ERK e é essencial para a produção de fator-α de necrose tumoral (TNF- α) induzida por LPS. A Cot demonstrou estar envolvida tanto na produção como na sinalização de TNFα. O TNFα é uma citocina pró- inflamatória e exerce um papel importante em doenças inflamatórias, tal como artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS), doença inflamatória intestinal (IBD), diabetes, sepse, psoríase, expressão desregulada de TNFα e rejeição de enxerto.
[005] Os agentes e métodos que modulam a expressão ou a ativi- dade de Cot, portanto, podem ser úteis para prevenir ou tratar tais doen-ças.
Sumário
[006] A presente invenção fornece compostos que modulam a expressão ou a atividade de Cot. A descrição também fornece composições, incluindo composições farmacêuticas, kits que incluem os compostos e métodos para usar (ou administrar) e produzir os compostos. Os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de doenças, distúrbios ou condições que são mediados por Cot. A descrição também fornece compostos para uso em terapia. A descrição fornece, ainda, compostos para uso em um método para tratar uma doença, um distúrbio ou uma condição que é mediada por Cot. Além disso, a descrição fornece usos dos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição que é pedida por (ou mediada, pelo menos em parte, por) Cot.
[007] Em um aspecto, é fornecido um composto que tem a estru tura de Fórmula I:
[008] em que
Figure img0001
[009] R1 é hidrogênio, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, al quila -C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[0010] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z1;
[0011] R2é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[0012] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[0013] ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[0014] R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z3;
[0015] R4é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z4;
[0016] R5é hidrogênio, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)- R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, - C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O- R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C315, arila, heterociclila ou heteroarila;
[0017] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alqui- ltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e hetero- arila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z5;
[0018] R6é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[0019] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z6;
[0020] cada R7é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, he- terociclila ou heteroarila;
[0021] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z7;
[0022] R8 e R9, em cada ocorrência, são independentemente hi drogênio, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[0023] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z8;
[0024] R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hi drogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ci- cloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila,
[0025] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila é opcionalmentesubstituída por um a quatro Z1b;
[0026] cada Z , Z , Z , Z , Z , Z , Z é Z é independentemente hi drogênio, oxo, halo, -NO2, -N3, - CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, hete- rociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), - NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, - OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), - CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), - C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[0027] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[0028] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, - N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) +, -N(R12)- C(O)R12, - N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), - N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, - S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[0029] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[0030] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[0031] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[0032] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[0033] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[0034] cada R15é independentemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, - N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, - C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, - N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila; e
[0035] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), - O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), - C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), - C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), - C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), - C(O)NH(heteroarila), - C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[0036] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9); e
[0037] m é 0, 1 ou 2;
[0038] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[0039] Algumas modalidades fornecem um método para usar (ou administrar) os compostos de Fórmula I, ou Fórmula(s) adicional(is) descrita(s) por todo o documento, no tratamento de uma doença ou condição em um mamífero, particularmente um ser humano, que é re- ceptível ao tratamento por um modulador de Cot.
[0040] Em certas modalidades, a descrição fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da descrição (por exemplo, um composto de Fórmula I ou Fórmulas adicionais descritas por todo o documento) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada Definições e Parâmetros Gerais
[0041] A seguinte descrição apresenta métodos exemplificativos, parâmetros e similares. Deve-se reconhecer, no entanto, que tal descrição não se destina a ser uma limitação no escopo da presente descrição, mas é, em vez disso, fornecida como uma descrição de modalidades exemplificativas.
[0042] Conforme usado no presente relatório descritivo, os seguin tes termos, frases e símbolos são, de modo geral, destinados a ter os significados apresentados abaixo, exceto na extensão em que o con- texto no qual os mesmos são usados indique de outro modo.
[0043] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -C(O)NH2 está ligado através do átomo de carbono. Um traço na frente ou ao final de um grupo químico é uma questão de conveniência; os grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. Uma linha ondulada desenhada através de uma linha em uma estrutura indica um ponto de ligação de um grupo. A não ser que exigido química ou estruturalmente, nenhuma direcionalidade é indicada ou implicada pela ordem em que um grupo químico é escrito ou nomeado.
[0044] O sufixo "Cu-v" indica que o grupo a seguir tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, "alquila C1-6" indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0045] A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro no presen te documento inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas àquele valor ou parâmetro por si mesmo. Em certas modalidades, o termo "cerca de" inclui a quantidade indicada ± 10%. Em outras modalidades, o termo "cerca de" inclui a quantidade indicada ± 5%. Em certas outras modalidades, o termo "cerca de" inclui a quantidade indicada ± 1%. Além disso, o termo "cerca de X" inclui a descrição de "X". Além disso, as formas no singular "um/uma" e "o/a" incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a "o composto" inclui uma pluralidade de tais compostos, e a referência a "o ensaio" inclui a referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0046] "Alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto satura danão ramificada ou ramificada. Conforme usado no presente docu-mento, a alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (isto é, alquila C1-20), 1 a 8 átomos de carbono (isto é, alquila C1-8), 1 a 6 átomos de carbono (isto é, alquila C1-6) ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, alquila C1-4). Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3-metilpentila. Quando um resíduo alquila que tem um número específico de carbonos é nomeado pelo nome químico ou identificado pela fórmula molecular, todos os isômeros posicionais que têm esse número de carbonos podem ser abrangidos; assim, por exemplo, "butila" inclui n-butila (isto é, - (CH2)3CH3), sec-butila (isto é, -CH(CH3)CH2CH3), isobutila (isto é, - CH2CH(CH3)2) e terc-butila (isto é, -C(CH3)3); e "propila" inclui n-propila (isto é, -(CH2)2CH3) e isopropila (isto é, -CH(CH3)2).
[0047] "Alquenila" se refere a um grupo alquila contendo pelo me nos uma ligação dupla carbono-carbono e que tem de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-20), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-6) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, alquenila C2-4). Os exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, butadienila (incluindo 1,2- butadienila e 1,3-butadienila).
[0048] "Alquinila" se refere a um grupo alquila contendo pelo me nos uma ligação tripla carbono-carbono e que tem de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquinila C2-20), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquinila C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alquinila C2-6) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, alquinila C2-4). O termo "alquinila"também inclui aqueles grupos que têm uma ligação tripla e uma ligação dupla.
[0049] "Alcóxi"se refere ao grupo "alquil-O-". Os exemplos de gru posalcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc- butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.
[0050] "Haloalcóxi"se refere a um grupo alcóxi, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio.
[0051] "Alquiltio" se refere ao grupo "alquil-S-".
[0052] "Acila" se refere a um grupo -C(O)R, em que R é hidrogê nio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido no presente documento. Os exemplos de acila incluem include formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetil-carbonila e benzoí- la.
[0053] "Amido" se refere tanto a um grupo "C-amido" que se refere ao grupo -C(O)NRyRz como a um grupo "N-amido" que se refere ao grupo -NRyC(O)Rz, em que Ry e Rzsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, haloal- quila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
[0054] "Amino" se refere ao grupo -NRyRz, em que Ry e Rzsão in dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, arila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0055] "Amidino" se refere a -C(NH)(NH2).
[0056] "Arila" se refere a um grupo carbocíclico aromático que tem um único anel (por exemplo, monocíclico) ou múltiplos anéis (por exemplo, bicíclico ou tricíclico), incluindo sistemas fundidos. Conforme usado no presente documento, a arila tem 6 a 20 átomos de carbono de anel (isto é, arila C6-20), 6 a 12 átomos de anel de carbono (isto é, arila C6-12) ou 6 a 10 átomos de anel de carbono (isto é, arila C6-10). Os exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, fluorenila e antrila. Ari- la, no entanto, não abrange ou se sobrepõe de qualquer forma à hete- roarila definida abaixo. Se um ou mais grupos arila forem fundidos com uma heteroarila, o sistema de anel resultante é heteroarila. Se um ou mais grupos arila forem fundidos com uma heterociclila, o sistema de anel resultante é heterociclila.
[0057] "Azido" se refere a -N3.
[0058] "Carbamoíla"se refere tanto a um grupo "O-carbamoíla" que se refere ao grupo -O-C(O)NRyRz como a um grupo "N- carbamoíla"que se refere ao grupo -NRyC(O)ORz, em que Ry e Rzsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, haloalquila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0059] "Carboxila" se refere a -C(O)OH.
[0060] "Éster carboxílico"se refere tanto a -OC(O)R como a - C(O)OR, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, ari- la, heteroalquila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido no presente documento.
[0061] "Ciano" ou "carbonitrila" se refere ao grupo -CN.
[0062] "Cicloalquila" se refere a um grupo alquila cíclico saturado ou parcialmente insaturado que tem um único anel ou múltiplos anéis, incluindo sistemas de anel fundido, com ponte e espiro.
[0063] O termo "cicloalquila" inclui grupos cicloalquenila (isto é, o grupo cíclico que tem pelo menos uma ligação dupla). Conforme usado no presente documento, a cicloalquila tem de 3 a 20 átomos de carbono de anel (isto é, cicloalquila C3-20), 3 a 12 átomos de carbono de anel (isto é, cicloalquila C3-12), 3 a 10 átomos de carbono de anel (isto é, cicloalquila C3-10), 3 a 8 átomos de carbono de anel (isto é, ci- cloalquila C3-8) ou 3 a 6 átomos de carbono de anel (isto é, cicloalquila C3-6). Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0064] "Guanidino" se refere a -NHC(NH)(NH2). "Hidrazino" se re fere a -NHNH2.
[0065] "Imino" se refere a um grupo -C(NR)R, em que cada R é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como de-finido no presente documento.
[0066] "Halogênio"ou "halo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. "Ha- loalquila" se refere a um grupo alquila não ramificado ou ramificado, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Por exemplo, nos casos em que um resíduo é substituído por mais de um halogênio, o mesmo pode ser referido com o uso de um sufixo que corresponde ao número de porções químicas halogênio ligadas. Di-haloalquila e tri-haloalquila se referemà alquila substituída por dois ("di") ou três ("tri") grupos halo, que podem ser, mas não necessariamente, o mesmo halogênio. Os exemplos de haloalquila incluem difluorometila (-CHF2) e trifluorometila (- CF3).
[0067] "Heteroalquila" se refere a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados)são, cada um, independentemente substituídos pelo grupo he- teroatômico igual ou diferente. O termo "heteroalquila" inclui uma cadeia saturada não ramificada ou ramificada que tem carbono e hetero- átomos. A título de exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono podem ser independentemente substituídos pelo grupo heteroatômico igual ou diferente. Os grupos heteroatômicos incluem, porém, sem limitação, - NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e similares, em que R é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroalquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos de grupos heteroalquila incluem - OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 e -CH2NRCH3, em que R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, hetero- alquila ou heteroarila, em que cada um dos quais pode ser opcional-mentesubstituído. Conforme usado no presente documento, a hetero- alquila inclui 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono; e 1 e 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos ou 1 heteroátomo.
[0068] "Heteroarila" se refere a um grupo aromático que tem um único anel, múltiplos anéis ou múltiplos anéis fundidos, com um ou mais heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Conforme usado no presente documento, a heteroarila inclui 1 a 20 átomos de carbono de anel (isto é, hete- roarila C1-20), 3 a 12 átomos de carbono de anel (isto é, heteroarila C312) ou 3 a 8 átomos de anel de carbono (isto é, heteroarila C3-8); e 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel ou 1 heteroátomo de anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirimidinila, purinila, piridila, piridazinila, benzotiazolila e pirazolila. Os exemplos dos anéis heteroarila fundidos incluem, porém, sem limitação, benzo[d]tiazolila, quinolinila, isoquinoli- nila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benzo[d]imidazolila, pirazol[1,5- a]piridinila e imidazo[1,5-a]piridinila, em que a heteroarila pode estar ligada por meio de qualquer anel do sistema fundido. Qualquer anel aromático, que tem um único ou múltiplos anéis fundidos, contendo pelo menos um heteroátomo, é considerado uma heteroarila a despeito da ligação ao restante da molécula (isto é, através de qualquer um dos anéis fundidos). A heteroarila não abrange ou se sobrepõe à arila, como definido acima.
[0069] "Heterociclila" se refere a um grupo alquila cíclico saturado ou insaturado, com um ou mais heteroátomos de anel independente-mente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. O termo "heterociclila" inclui grupos heterocicloalquenila (isto é, o grupo hetero- ciclila que tem pelo menos uma ligação dupla), grupos heterociclila com ponte, grupos heterociclila fundidos e grupos heterociclila espiro. Uma heterociclila pode ser um único anel ou múltiplos anéis, em que os múltiplos anéis podem ser fundidos, com ponto ou espiro. Qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo é considerado uma heterociclila, a despeito da ligação (isto é, pode ser ligado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo). Ademais, o termo heterociclila destina-se a abranger qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo, cujo anel pode ser fundido a um anel arila ou heteroarila, a despeito da ligação ao restante da molécula. Conforme usado no presente documento, a heterociclila tem 2 a 20 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C2-20), 2 a 12 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C2-12), 2 a 10 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C2-10), 2 a 8 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C2-8), 3 a 12 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C3-12), 3 a 8 átomos de carbono de anel (isto é, he- terociclila C3-8) ou 3 a 6 átomos de carbono de anel (isto é, heterociclila C3-6); que tem 1 a 5 heteroátomos de anel, 1 a 4 heteroátomos de anel, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel ou 1 he- teroátomo de anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Uma heterociclila pode conter um ou mais grupos oxo e/ou tioxo. Os exemplos de grupos heterociclila incluem pirrolidini- la, piperidinila, piperazinila, oxetanila, dioxolanila, azetidinila e morfoli- nila. Conforme usado no presente documento, o termo "heterociclila com ponte" se refere a uma porção química cíclica com quatro a dez membros conectada a dois átomos não adjacentes da heterociclila com uma ou mais (por exemplo, 1 ou 2) porções químicas cíclicas com quatro a dez membros que têm um heteroátomo, em que cada hetero- átomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Conforme usado no presente documento, heterociclila com ponte inclui sistemas de anel bicíclico e tricíclico. Também usado no presente documento, o termo "espiro-heterociclila" se refere a um sistema de anel em que uma heterociclila com três a dez membros tem um ou mais anéis adicionais, em que os um ou mais anéis adicionais são cicloalquila com três a dez membros ou heterociclila com três a dez membros, em que um único átomo dos um ou mais anéis adicionaisé também um átomo da heterociclila com três a dez membros. Os exemplos dos anéis espiro-heterociclila incluem sistemas de anel bicí- clico e tricíclico, tal como 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanila, 2-oxa-6- azaspiro[3.4]octanila e 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanila. Os exemplos dos anéis heterociclila fundidos incluem, porém, sem limitação, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolinila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, indolinila e isoindolinila, em que a heterociclila pode ser ligada por meio de qualquer anel do sistema fundido.
[0070] "Hidróxi"ou "hidroxila" se refere ao grupo -OH. "Hidroxial- quila" se refere a um grupo alquila não ramificado ou ramificado, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma hidroxila.
[0071] "Oxo" se refere ao grupo (=O) ou (O). "Nitro" se refere ao grupo-NO2.
[0072] "Sulfonila" se refere ao grupo -S(O)2R, em que R é alquila, haloalquila, heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila. Os exemplos de sulfonila são metilsulfonila, etilsulfonila, fenilsulfonila e toluenossul- fonila.
[0073] "Alquilsulfonila" se refere ao grupo -S(O)2R, em que R é alquila.
[0074] "Alquilsulfinila" se refere ao grupo -S(O)R, em que R é al quila.
[0075] "Tiocianato"é -SCN.
[0076] "Tiol" se refere ao grupo -SR, em que R é alquila, haloalqui- la, heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila.
[0077] "Tioxo" ou "tiona" se refere ao grupo (=S) ou (S).
[0078] Certos nomes alternativos comumente usados podem ser usados. Por exemplo, um grupo bivalente, tal como um grupo "alquila" bivalente, um grupo "arila" bivalente, etc., pode ser referido como um grupo "alquileno" ou um grupo "alquilenila", um grupo "arileno" ou um grupo "arilenila", respectivamente. Além disso, a não ser que indicado explicitamente de outro modo, nos casos em que as combinações de grupos são referidas no presente documento como uma porção química, por exemplo, arilalquila, o último grupo mencionado contém o átomo pelo qual a porção química está ligada ao restante da molécula.
[0079] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que o mesmo não ocorre. Além disso, o termo "opcionalmente substituído"se refere a que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado podem ou não ser substituídos por uma porção química diferente de hidrogênio.
[0080] Alguns compostos existem como tautômeros. Os tautôme- ros estão em equilíbrio um com o outro. Por exemplo, os compostos contendo amida podem existir em equilíbrio com tautômeros de ácido imídico. A despeito de que tautômero é mostrado e a despeito da natureza do equilíbrio entre os tautômeros, os compostos são entendidos por um versado na técnica compreendendo ambos os tautômeros de ácido imídico e amida. Assim, os compostos contendo amida são entendidos incluindo seus tautômeros de ácido imídico. Similarmente, os compostos contendo amida são entendidos incluindo seus tautômeros de amida.
[0081] Qualquer fórmula ou estrutura dada no presente documento é também destinada a representar formas não identificadas assim como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como, porém, sem limitação, 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl e 125I. Os compostos isotopicamente identificados da presente descrição, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tal como 3H, 13C e 14C, são incorporados. Tais compostos isotopica- mente identificados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, técnicas de detecção ou imaginologia, tal como tomografia por emissão pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição em tecido de droga ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes.
[0082] A descrição também inclui "análogos deuterados" de com postos de Fórmula I em que de 1 a n hidrogênios ligados a um carbono é/são substituído(s) por deutério, em que n é o número de hidrogê- nios na molécula. Tais compostos exibem resistência aumentada ao metabolismo e são, assim, úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto de Fórmula I quando administrados a um mamífero, particularmente, um ser humano. Consultar, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524 a 527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando- se materiais de partida em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.
[0083] Os compostos terapêuticos substituídos ou identificados com deutério da descrição podem ter propriedades de DMPK (farma- cocinética e metabolismo da droga) aprimoradas, em relação à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo, requisitos de dosagem reduzidos e/ou um aprimoramento no índice terapêutico. Um composto identificado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos identificados isotopicamente desta descrição e pró-drogas dos mesmos podem ser, de modo geral, preparados executando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo usando-se um reagente isotopicamente identificado facilmente disponível no lugar de um reagente não isotopicamen- te identificado. Entende-se que deutério, nesse contexto, é referido como um substituinte no composto de Fórmula I.
[0084] A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamen tedeutério, pode ser definida por um fato de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta descrição, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular destina-se a representar qualquerisótopo estável desse átomo. A não ser que determinado de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida tendo hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural. De modo correspondente, nos compostos desta descrição, qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) destina-se a representar deutério.
[0085] Em muitos casos, os compostos desta descrição têm capa cidade de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
[0086] São fornecidos também hidratos, solvatos, formas tautomé- ricas, polimorfos, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. "Farmaceuticamente aceitável"ou "fisiologicamente aceitável"se refere a compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[0087] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"de um dado composto se refere a sais que mantêm a eficácia e as propriedades biológicas do dado composto e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis"ou "sais fisiologicamente aceitáveis"incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e sais com um ácido orgânico. Adicionalmente, se os compostos descritos no presente documento forem obtidos como um sal de adição ácido, a base livre pode ser obtida basificando-se uma solução do sal ácido. De modo contrário, se o produto for uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuti- camente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, em conformidade com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição ácidos a partir de compostos básicos. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorí-drico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético,ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácidomálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumá- rico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Similarmente, os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, a título de exemplo apenas, sais de sódio, potássio,lítio, amônio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tal como alquil aminas (isto é, NH2(alquila)), dialquil aminas (isto é, HN(alquila)2), trialquil aminas (isto é, N(alquila)3), alquil aminas substituídas (isto é, NH2(alquila substituída)), di(alquila substi- tuída)aminas (isto é, HN(alquila substituída)2), tri(alquila substituí- da)aminas (isto é, N(alquila substituída)3), alquenil aminas (isto é, NH2(alquenila)), dialquenil aminas (isto é, HN(alquenila)2), trialquenil aminas (isto é, N(alquenila)3), alquenil aminas substituídas (isto é, NH2(alquenila substituída)), di(alquenila substituída)aminas (isto é, HN(alquenila substituída)2), tri(alquenila substituída)aminas (isto é, N(alquenila substituída)3, mono, di ou tricicloalquil aminas (isto é, NH2(cicloalquila), HN(cicloalquila)2, N(cicloalquila)3), mono, di ou triari- laminas (isto é, NH2(arila), HN(arila)2, N(arila)3) ou aminas mistas, etc. Os exemplos específicos de aminas adequadas incluem, a título de exemplo apenas, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(isopropil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina e similares.
[0088] O termo "substituído"significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado é substituído por um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio, contento que a valêncianormal do átomo designado não seja excedida. Os um ou mais substituintes incluem, porém, sem limitação, alquila, alquenila, alquini- la, alcóxi, acila, amino, amido, amidino, arila, azido, carbamoíla, carbo- xila, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, heteroarila, heterociclila, hidróxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinila, ácido sulfônico, alquilsulfonila, tiocianato, tiol, tiona ou combinações dos mesmos. Os polímeros ou estruturas indefinidas similares obtidos definindo-se substituintes com substituintes adicionais anexados ad infinitum (por exemplo, uma arila substituída que tem uma alquila substituída que é a própria substituída por um grupo arila substituído, que é adicionalmente substituído por um grupo hete- roarila substituído, etc.) não são destinados à inclusão no presente documento. A não ser que indicado de outro modo, o número máximo de substituições em série em compostos descritos no presente documentoé três. Por exemplo, as substituições em série de grupos arila substituídos por dois outros grupos arila substituídos são limitadas a ((arila substituída)arila substituída)arila substituída. Similarmente, as definições acima não se destinam a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída por 5 flúores ou grupos heteroarila que têm dois átomos de anel oxigênio adjacentes). Tais padrões de substituição não permissíveis são bem conhecidos pelo versado na técnica. Quando usado para modificar um grupo químico, o termo "substituído"pode descrever outros grupos químicos definidos no presente documento. A não ser que especificado de outro modo, nos casos em que um grupo é descrito como opcionalmente substituído, quaisquer substituintes do grupo são os próprios não substituídos. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo "alquila substituída"se refere a um grupo alquila que tem um ou mais substituintes, incluindo hidroxila, halo, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila. Em outras modalidades, os um ou mais substituintes podem ser adicionalmentesubstituídos com halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que cada dos mesmosé substituído. Em outras modalidades, os substituintes podem ser adicionalmente substituídos por halo, alquila, haloalquila, alcóxi, hidro- xila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que cada um dos mesmos não é substituído.
[0089] Conforme usado no presente documento, "carreador farma- ceuticamente aceitável"ou "excipiente farmaceuticamente aceitável"inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento de absorção e isotônicos e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado.
[0090] Os ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições.
[0091] Conforme usado no presente documento, "carreador farma- ceuticamente aceitável"ou "excipiente farmaceuticamente aceitável"inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento de absorção e isotônicos e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado.
[0092] Os ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições.
[0093] Um "solvato"é formado pela interação de um solvente e um composto. Os solvatos de sais dos compostos descritos no presente documento são também fornecidos. Os hidratos dos compostos descritos no presente documento são também fornecidos. Lista de Abreviações e Acrônimos
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Compostos
[0094] São fornecidos na presente invenção compostos que funci onam como moduladores de Cot. Em um aspecto, é fornecido um composto que tem a estrutura de Fórmula I:
[0095] em que
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[0096] R1é hidrogênio, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, al quila -C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[0097] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z1;
[0098] R2é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[0099] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[00100] ou R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual estão liga- dos, formam uma heterociclila ou heteroarila, em que cada heterocicli- la ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[00101] R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z3;
[00102] R4é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z4;
[00103] R5é hidrogênio, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)- R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, - C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O- R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C315, arila, heterociclila ou heteroarila;
[00104] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alqui- ltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e hetero- arila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z5;
[00105] R6é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[00106] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z6;
[00107] cada R7é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, he- terociclila ou heteroarila;
[00108] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z7;
[00109] R8 e R9, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, -S(O)2R10, -C(O)- R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[00110] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z8;
[00111] R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hi-drogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ci- cloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila,
[00112] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila é opcio-nalmentesubstituída por um a quatro Z1b;
[00113] cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8é independentemente hi-drogênio, oxo, halo, -NO2, -N3, - CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, hete- rociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), - 13 14 13 14 + 12 12 12 12 N(R )(R ), -N(R )2(R ) , -N(R )C(O)-R , -N(R )C(O)O-R , - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), - NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, - OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), - CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), - C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12),-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00114] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[00115] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O- R12, -C(O)R12, -C(O)O- R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) +, -N(R12)- C(O)R12, - N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), - N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, - S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00116] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00117] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[00118] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00119] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00120] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00121] cada R15é independentemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, - N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, - C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), - C(O)N(R7)2, - N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila; cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, -NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), -O(alquenila C2-6), - O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), -O(haloalquila C1-8), -O(arila), - O(heteroarila), - O(heterociclila), -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), -NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), - NH(arila), -NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, - N(cicloalquila C3-15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, - N(cicloalquila C3-15)2, -N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, - N(heterociclila)2, -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1- 9)(alquenila C2-6), -N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)( ciclo- alquila C3-15), -N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9a)(arila), - N(alquila C1-9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)( alquila C1-9), -C(O)( alquenila C2-6), -C(O)( alquinila C2-6), -C(O)( cicloalquila C3-15), -C(O)( haloalquila C1-8), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), -C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), -C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)( haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00122] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9); e
[00123] m é 0, 1 ou 2;
[00124] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00125] Em outro aspecto, é fornecido um composto que tem a estrutura de Fórmula I:
[00126] em que
Figure img0008
[00127] R1é hidrogênio, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00128] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z1;
[00129] R2é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[00130] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[00131] ou R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila, em que cada heterocicli- la ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z2;
[00132] R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z3;
[00133] R4é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z4;
[00134] R5é hidrogênio, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)- R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, al- quenila C2-6a, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila;
[00135] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alqui- ltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e hetero- arila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z5;
[00136] R6é hidrogênio, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[00137] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z6;
[00138] cada R7é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, he- terociclila ou heteroarila;
[00139] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z7;
[00140] R8 e R9, em cada ocorrência, são independentemente hi drogênio, -S(O)2R10, -C(O)- R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, ari- la, heterociclila ou heteroarila;
[00141] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z8;
[00142] R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hi drogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, ci- cloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila,
[00143] em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila é opcio- nalmente substituída por um a quatro Z1b;
[00144] cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8é independentemente hi-drogênio, oxo, halo, -NO2, -N3, - CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, hete- rociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), - NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, - OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), - CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), - C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - 12 12 12 12 12 12 P(O)(N(R )2)(OR ), -OP(O)(N(R )2)(OR ), -CH2P(O)(N(R )2)(OR ), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00145] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[00146] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, hidroxialquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, - C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) +, - N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), - OC(O)R12, - OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -C(O)N(R12)-S(O)2R12, - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou - S(O)2N(R13)(R14);
[00147] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00148] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[00149] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00150] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen-tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00151] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00152] cada R15é independentemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, - N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, - C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, - N(R7)C(O)(R7), alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquiltio C1-9, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou heteroarila; e
[00153] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), - C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), - C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), -C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), -C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00154] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9);
[00155] m é 0, 1 ou 2;
[00156] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00157] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula IA:
Figure img0009
[00158] em que R1 a R6, R15 e m são conforme descrito no presente documento.
[00159] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula IB:
Figure img0010
[00160] em que R1 a R6, R15 e m são conforme descrito no presente documento.
[00161] Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula II:
Figure img0011
[00162] em que R1, R3, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00163] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula IIA:
Figure img0012
[00164] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula III:
Figure img0013
[00165] em que
[00166] R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento,
[00167] W, X e Y são, cada um, independentemente N ou C;
[00168] n é 1, 2 ou 3;
[00169] cada Z3é independentemente hidrogênio, oxo, halo, -NO2, - N3, -CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)-R12, - C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, - N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), - OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, - CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, - P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, - OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), - OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00170] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[00171] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, hidroxialquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, - C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14) +, - C(O)N(R12)-S(O)2R12, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou - S(O)2N(R13)(R14);
[00172] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00173] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[00174] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00175] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen-tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00176] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; e
[00177] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), -C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), - C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), - C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), - C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00178] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9);
[00179] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00180] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula IIIA:
Figure img0014
[00181] em que
[00182] R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento,
[00183] W, X e Y são, cada um, independentemente N ou C;
[00184] n é 1, 2 ou 3;
[00185] cada Z3é independentemente hidrogênio, oxo, halo, -NO2, - N3, -CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6a, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, - N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), - OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, - CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, - P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, - OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), - OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00186] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[00187] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, - N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), - N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, - S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00188] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00189] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[00190] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00191] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00192] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; e
[00193] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), -C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), - C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), - C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00194] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9);
[00195] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00196] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula IIIA:
Figure img0015
[00197] em que
[00198] R1, R4, R5 e R6são como definidos na reivindicação 1,
[00199] W, X e Y são, cada um, independentemente N ou C;
[00200] n é 1, 2 ou 3;
[00201] cada Z3é independentemente hidrogênio, oxo, halo, -NO2, - N3, -CN, tioxo, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)-R12, - C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, - N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), - OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, - CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, - C(O)OCH2P(O)(OR12)2, - P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), - OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, - OP(O)(N(R12)2)2, - CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), - OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), - P(O)(R12)(N(R12)2), - OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), - OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S- R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00202] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1a;
[00203] cada Z1aé independentemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, - N3, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, haloal- quila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)-S(O)2R12, - N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), - N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), - OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, - S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 ou -S(O)2N(R13)(R14);
[00204] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00205] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou hete- rociclila,
[00206] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b;
[00207] R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um, independen-tementehidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloal- quila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00208] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b, ou R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; e
[00209] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), - O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), -C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), - C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), -C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, - C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, - NHC(O)(alquila C1-9), -NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), - NHC(O)O(cicloalquila C3-15), -NHC(O)O(haloalquila C1-8), - NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), -NHC(O)O(heterociclila), - NHC(O)NH(alquila C1-9), -NHC(O)NH(alquenila C2-6), - NHC(O)NH(alquinila C2-6), -NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), - NHC(O)NH(haloalquila C1-8), -NHC(O)NH(arila), - NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C19), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), - S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00210] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9);
[00211] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00212] Em certas modalidades, W é N, X é N-Z3, e Y é C-Z3. Em certas modalidades, W é C-Z3, X é N-Z3, e Y é C-Z3.
[00213] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula IV:
Figure img0016
[00214] em que R1, R3, R5, R6 e Z4são como definidos no presente documento, q é 0, 1,2,3 ou 4, o anel A é um anel cicloalquila, heteroci- clila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, e o anel B é um anel cicloal- quila, heterociclila ou heteroarila com 6 membros, contanto que pelo menos um heteroátomo esteja presente no anel A ou no anel B de modo que R4 seja uma heterociclila bicíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída. No anterior, a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula, em que a ligação pode ser através de qualquer anel (isto é, anel A ou anel B) da heterociclila bicíclica opcionalmente substituída ou uma hetero- arila bicíclica opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A e/ou o anel B compreende um oxo (=O).
[00215] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula IVA:
Figure img0017
[00216] em que R1, R3, R5, R6, Z4, q, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento.
[00217] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula V:
Figure img0018
[00218] em que W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento. Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula VA:
Figure img0019
[00219] em que W, X, Y, R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VI:
Figure img0020
[00220] em que R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento, e Z9é hidrogênio, halo, -CN ou - O-R12.
[00221] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VIA:
Figure img0021
[00222] em que R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento, e Z9é hidrogênio, halo, -CN ou - O-R12.
[00223] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VII:
Figure img0022
[00224] em que R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento.
[00225] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VIIA:
Figure img0023
[00226] em que R1, R5, R6, Z3, Z4, q, n, o anel A e o anel B são como definidos no presente documento.
[00227] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VIII ou IX:
Figure img0024
[00228] em que Z3, R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento, e Z9é hidrogênio, halo, - CN ou -O-R12.
[00229] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VIIIA ou IXA:
Figure img0025
[00230] em que Z3, R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento, e Z9é hidrogênio, halo, - CN ou -O-R12.
[00231] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula X ou XI:
Figure img0026
[00232] em que Z3, R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00233] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XA ou XIA:
Figure img0027
[00234] em que Z3, R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00235] Em certas modalidades, R6é hidrogênio.
[00236] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio, alquila C1-9, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00237] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, - C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila; e
[00238] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -O(alquila C1-9), -C(O)N(alquila C1-9)2, alquila C1-9 e heterociclila.
[00239] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio, alquila C1-9, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00240] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila ou hetero- ciclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituin- tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)- N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C19, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila; e
[00241] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila ou arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -O(alquila C1-9), -C(O)N(alquila C1-9)2, alquila C1-9 e heterociclila.
[00242] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio ou alquila C1-9;
[00243] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituí- da por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)- R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2- R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e hete- roarila; e
[00244] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila ou arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -O(alquila C1-9), -C(O)N(alquila C1-9)2, alquila C1-9 e heterociclila.
[00245] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio ou alquila C1-9 op-cionalmentesubstituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, - O- R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, heterociclila e heteroarila.
[00246] Em certas modalidades, Z3é cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00247] em que a dita cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou hete- roarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituin- tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)- N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila; e
[00248] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila, heteroci- clila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionadas a partir do grupo que consiste em halo, -O(alquila C1-9), -C(O)N(alquila C1-9)2, alquila C1-9 e heterociclila.
[00249] Em certas modalidades, Z3é cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00250] em que a dita cicloalquila C3-15, heterociclila ou arila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalqui- la C3-15, arila, heterociclila e heteroarila; e
[00251] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila ou arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -O(alquila C1-9), -C(O)N(alquila C1-9)2, alquila C1-9 e heterociclila.
[00252] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio ou alquila C1-9 op-cionalmentesubstituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, - O- R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -C(O)N(R12)- S(O)2R12, alquila C1-9, heterociclila, arila e heteroarila.
[00253] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio ou alquila C1-9 op-cionalmentesubstituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, - O- R12 12 12 -N 13 14 , 13 14 + , -C(O)O-R , -OC(O)-R , (R )(R ) -N(R )2(R ) , alquila C1-9, heterociclila e heteroarila.
[00254] Em certas modalidades, Z3é cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8, cicloalquila C3-15, heterociclila e heteroarila.
[00255] Em certas modalidades, Z3é cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis- te em -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), - N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, heterociclila e heteroarila.
[00256] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio, alquila C1-9, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00257] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15 ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes in-dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)- N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, - C(O)N(R12)-S(O)2R12, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila;
[00258] Z9é hidrogênio;
[00259] R1é alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila;
[00260] em que a dita alquila C1-9, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - CN, -O-R12, -S(O)2R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9, heterociclila, e ari- la, em que a dita cicloalquila C3-15 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-9 e haloalquila C1-9;
[00261] R4é heterociclila ou heteroarila;
[00262] em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9a e heterociclila;
[00263] R5é -CN, halo, -O-R7 ou -S(O)2R7;
[00264] R6é hidrogênio;
[00265] cada R7é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00266] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituí- da por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila;
[00267] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9 ou heterociclila;
[00268] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila; e
[00269] cada R13 e R14é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00270] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou análogo deuterado dos mesmos.
[00271] Em certas modalidades, Z3é hidrogênio, alquila C1-9, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00272] em que a dita alquila C1-9 ou heterociclila pode ser opcio-nalmentesubstituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, - O-R12, - C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, hete- rociclila e heteroarila;
[00273] R1é alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila;
[00274] em que a dita alquila C1-9, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila;
[00275] R4é heterociclila ou heteroarila;
[00276] em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila;
[00277] R5é -CN, halo ou -O-R7;
[00278] R6é hidrogênio;
[00279] cada R7é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00280] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila;
[00281] cada R12é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00282] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila; e
[00283] cada R13 e R14é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00284] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila;
[00285] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga ou análogo deutera- do dos mesmos.
[00286] Em certas modalidades, Z3 é hidrogênio, alquila C1-9, ciclo- alquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila;
[00287] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15 ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes in-dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -C(O)- N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila;
[00288] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e hidroxila.
[00289] R1é alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila;
[00290] em que a dita alquila C1-9, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila;
[00291] R4é heterociclila ou heteroarila;
[00292] em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9a e heterociclila;
[00293] R5é -CN, halo, -O-R7 ou -S(O)2R7;
[00294] R6é hidrogênio;
[00295] cada R7é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00296] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila;
[00297] cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9 ou heterociclila;
[00298] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila; e
[00299] cada R13 e R14é independentemente hidrogênio ou alquila C1-9;
[00300] em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, - O(alquila C1-9) e arila;
[00301] ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estere- oisômero, mistura de estereoisômeros ou análogo deuterado do mes- mo.
[00302] Em certas modalidades, Z3é cicloalquila C3-15 opcionalmen-tesubstituída por um a quatro substituintes independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -C(O)- R12, - OC(O)-R12, -C(O)N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialqui- la C1-8, cicloalquila C3-15 e heteroarila.
[00303] Em certas modalidades, Z3é heterociclila opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em -O-R12, -C(O)O-R12, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8 e heterociclila.
[00304] Em certas modalidades, R1é alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila.
[00305] Em certas modalidades, R1é -O-R7, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, -S(O)2R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila e arila, em que a dita cicloalquila C3-15 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-9 e haloalquila C1-9.
[00306] Em certas modalidades, R1é -O-R7, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9, cicloal- quila C3-15 e arila. Em certas modalidades, R1é alquila C1-9, opcional- mente substituída por um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, - S(O)2R12, cicloalquila C3-15, heterociclila e arila, em que a dita cicloal- quila C3-15 ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-9 e haloalquila C1-9.
[00307] Em certas modalidades, R1é alquila C1-9, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila.
[00308] Em certas modalidades, R1é cicloalquila C3-15, heterociclila ou heteroarila;
[00309] em que a dita cicloalquila C3-15, heterociclila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila e heteroarila; e
[00310] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila ou hetero- arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em - CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, cicloalquila C3-15 e arila.
[00311] Em certas modalidades, R1é cicloalquila C3-15, heterociclila ou heteroarila, em que a dita cicloalquila C3-15, heterociclila ou hetero- arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila.
[00312] Em certas modalidades, R1é heterociclila ou heteroarila, em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e alquila C1-9.
[00313] Em certas modalidades, R1é arila;
[00314] em que a dita arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila e heteroarila; e
[00315] em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15, arila ou hetero- arila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em - CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, cicloalquila C3-15 e arila.
[00316] Em certas modalidades, R1é arila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R7, alquila C1-9 e arila.
[00317] Em certas modalidades, R1é arila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - O-R7 e alquila C1-9.
[00318] Em uma modalidade, R1é (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ila, (R)-1-feniletila, (R)-1-fenilpropila, (R)-1-fenilpropil-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1- fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1-feniletila, (R)-2-hidroxi-1- feniletila, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropila, (R)-2-metoxi-1-feniletila, (R)-3-ciano-1-fenilpropila, (R)-3-fluoro-1-fenilpropila, (R)-3-hidroxi-1- fenilpropila, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano-1-feniletila, (S)-2- hidroxi-1-feniletila, (S)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropila, (S)-3-ciano-1- fenilpropila, (S)-3-hidroxi-1-fenilpropila, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2- ciano-1-feniletila, 3,3-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ila, 3,4-dicloro-2- fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3-cloro-2,6-difluorofenila, 3-cloro-2- fluorofenila, 3-cloro-2-metoxifenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4- metoxifenila, 3-clorofenila, 3-ciano-1-fenilpropila, 5,6-difluoropiridin-3- ila, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ila, 5-cloropiridin-3-ila, ciclo-heptila, ciclo- hexila, neopentila, neopentil-1,1-d2, (1-(difluorometil)ciclopropil)metila, (1-metilciclobutil)metila, (1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (1R,5S,6r)-3- oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (R)-2,2-dimetiltetra-hidrofuran-3-ila, (R)- 3,3-dimetilbutan-2-ila, (R)-3,3-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ila, (R)- ciclopropil(fenil)metila, (S)-2,2-dimetiltetra-hidrofuran-3-ila, (S)-3,3- dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ila, 2,2-dimetilpropil-1,1-d2, 2,2- dimetiltetra-hidrofuran-3-ila, 2-ciano-2-metilpropila, 2-metil-2- fenilpropila, 3-cloro-2,2-dimetilpropila, 3-ciano-2,2-dimetilpropila, 3- hidroxi-2,2-dimetilpropila, terc-butóxi ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[00319] Em uma modalidade, R1é (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ila, (R)-1-feniletila, (R)-1-fenilpropila, (R)-1-fenilpropil-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1- fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-ciano-1-feniletila, (R)-2-hidroxi-1- feniletila, (R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropila, (R)-2-metoxi-1-feniletila, (R)-3-ciano-1-fenilpropila, (R)-3-fluoro-1-fenilpropila, (R)-3-hidroxi-1- fenilpropila, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-ciano-1-feniletila, (S)-2- hidroxi-1-feniletila, (S)-2-hidroxi-2-metil-1-fenilpropila, (S)-3-ciano-1- fenilpropila, (S)-3-hidroxi-1-fenilpropila, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2- ciano-1-feniletila, 3,3-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ila, 3,4-dicloro-2- fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3-cloro-2,6-difluorofenila, 3-cloro-2- fluorofenila, 3-cloro-2-metoxifenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4- metoxifenila, 3-clorofenila, 3-ciano-1-fenilpropila, 5,6-difluoropiridin-3- ila, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ila, 5-cloropiridin-3-ila, ciclo-heptila, ciclo- hexila, neopentila, neopentil-1,1-d2 ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
[00320] Em outra modalidade, R1é (R)-1-feniletila, (R)-1- fenilpropila, 3,4-dicloro-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 5,6-difluoropiridin-3-ila ou neopentila.
[00321] Em uma modalidade, R2é hidrogênio. Em uma modalidade, R2é alquila C1-6. Em uma modalidade, R2é metila.
[00322] Em uma modalidade, R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, forma uma heterociclila ou uma hete- rociclila. Em certas modalidades, R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila ou heteroarila, em que a dita heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a três alquila C1-9. Em certas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirazolila opcional-mentesubstituída. Em certas modalidades, R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam 3,3-dimetilpiperidin- 1-ila.
[00323] Em uma modalidade, R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (isto é, Z3) selecionados a partir do grupo que consiste em (1R,5S,6r)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (1R,5S,6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (3-hidroxioxetan-3-il)metila, (R)-1,1,1- trifluoropropan-2-ila, (R)-1-etilpirrolidin-3-ila, (R)-pirrolidin-3-ila, (S)-1- fluoropropan-2-ila, 1-((benziloxi)carbonil)piperid-4-ila, 1- ((benziloxi)carbonil)pirrolidin-4-ila, 1-((terc-butiloxi)carbonil)metila, 1- ((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-ila, oxetan-3-ila, 1-(oxetan-3- il)piperidin-4-ila, 1-(terc-butil)piperidin-4-ila, 1,1-difluoro-2-hidroxietila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-propilpiperidin-4-ila, 2-(2-hidroxietoxi)etila, 2-(2- metoxietoxi)etila, 2-(dietil(metil)amônio)etila, 2-(dimetilamino)etila, 2- (piperidin-1-il)etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila, 2-aminoetila, 2-fluoroetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-morfolinoetila, 3-(dimetilamino)propila, 3-(pirrolidin-1-il)propila, carboximetila, ciano- metila, ciclopentila, ciclopropila, hidrogênio, isopropila, metila, oxetan- 3-ila, fenila, piperidin-4-ila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ila, (1R,2S)-2- fluorociclopropila, [1,1'-bi(ciclopropan)]-1-ila, 1- (difluorometil)ciclopropila, 1-(fluorometil)ciclopropila, 1- (hidroximetil)ciclopropila, 1-(morfolina-4-carbonil)cicloprop-1-ila, 1- (piridin-4-il)ciclopropila, 1-(pirrolidina-1-carbonil)cicloprop-1-ila, 1- (trifluorometil)ciclopropila, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ila, 1,1- difluoro-2-metilpropan-2-ila, 1-carbamoilciclobut-1-ila, 1- carbamoilcicloprop-1-ila, 1-carboxiciclopropila, 1-cianociclobutila, 1- cianociclopropila, 1-fluoro-2-metilpropan-2-ila, 1-metilciclopropila, 1- N,N-dimetilcarbamoilcicloprop-1-ila, 2-(metilsulfonamido)-2-oxoetila, 2,2-difluoroetila, 2,6-difluorobenzila, 3-(hidroximetil)oxetan-3-ila, 3- (trifluorometil)oxetan-3-ila, 3,3-difluoro-1-(carboxi)ciclobut-1-ila, 3,3- difluorociclobutila, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, cloro, ciano, fluoro, iodo ou terc-butila.
[00324] Em uma modalidade, R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (isto é, Z3) selecionados a partir do grupo que consiste em (1R,5S,6r)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (1R,5S,6s)-3-(oxetan-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ila, (3-hidroxioxetan-3-il)metila, (R)-1,1,1- trifluoropropan-2-ila, (R)-1-etilpirrolidin-3-ila, (R)-pirrolidin-3-ila, (S)-1- fluoropropan-2-ila, 1-((benziloxi)carbonil)piperid-4-ila, 1- ((benziloxi)carbonil)pirrolidin-4-ila, 1-((terc-butiloxi)carbonil)metila, 1- ((terc-butiloxi)carbonil)piperid-4-ila, oxetan-3-ila, 1-(oxetan-3- il)piperidin-4-ila, 1-(terc-butil)piperidin-4-ila, 1,1-difluoro-2-hidroxietila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-propilpiperidin-4-ila, 2-(2-hidroxietoxi)etila, 2-(2- metoxietoxi)etila, 2-(dietil(metil)amonio)etila, 2-(dimetilamino)etila, 2- (piperidin-1-il)etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila, 2-aminoetila, 2-fluoroetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-morfolinoetila, 3-(dimetilamino)propila, 3-(pirrolidin-1-il)propila, carboximetila, ciano- metila, ciclopentila, ciclopropila, hidrogênio, isopropila, metila, oxetan- 3-ila, fenila, fenila, piperidin-4-ila, piridin-2-ilmetila, piridin-3-ila ou terc- butila.
[00325] Em outra modalidade, R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (isto é, Z3) selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, isopropila, metila, oxetan-3-ila, 1-(terc- butil)piperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, ciclopropila, 1- (trifluorometil)ciclopropila, 1-(difluorometil)ciclopropila, 1- (fluorometil)ciclopropila, 1-cianociclopropila ou piperidin-4-ila.
[00326] Em outra modalidade, R3é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (isto é, Z3) selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, isopropila, metila, oxetan-3-ila, 1-(terc- butil)piperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, ciclopropila ou piperidin-4-ila.
[00327] Em uma modalidade, R3é triazolila, pirazolila, isoxazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, piridinila, pirimidinila, imidazolila, tiadi- azolila, tetrazolila ou oxadiazolila, em que cada uma é opcionalmente substituída por um ou mais grupos Z3 conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, R3é triazol opcionalmente substituído (por exemplo, 1H-1,2,3-triazolila).
[00328] Em certas modalidades, R3é triazol substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em 1- (benziloxicarbonil)piperidin-4-ila, 1-(terc-butil)piperidin-4-ila, 1- etilpiperidin-4-ila, ciclopropila, isopropila, metila e piperidin-4-ila.
[00329] Em uma modalidade, R4é heterociclila ou heteroarila; e a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e heterociclila.
[00330] Em certas modalidades, R4é heteroarila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, - C(O)-R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila.
[00331] Em certas modalidades, R4é heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila.
[00332] Em certas modalidades, R4é heteroarila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, - C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila.
[00333] Em certas modalidades, R4é heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila.
[00334] Em certas modalidades, R4é heterociclila bicíclica opcio-nalmentesubstituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente subs-tituída. Em certas modalidades, R4é
Figure img0028
[00335] em que Z4é como definido no presente documento, q é 0, 1,2,3 ou 4, o anel A é um anel cicloalquila, heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, e o anel B é um anel cicloalquila, heterociclila ou heteroarila com 6 membros, contanto que pelo menos um heteroátomo esteja presente no anel A ou no anel B de modo que R4 seja uma hete- rociclila bicíclica opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída. No anterior, a linha ondulada indica o ponto de ligação ao restante da molécula, em que a ligação pode ser através de qualquer anel (isto é, anel A ou anel B) da heterociclila bicíclica op-cionalmentesubstituída ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel A e/ou o anel B compre-ende um oxo (=O).
[00336] Em certas modalidades, R4é heteroarila bicíclica opcional-mentesubstituída. Em certas modalidades, R4é uma heteroarila bicí- clica opcionalmente substituída selecionada a partir do grupo que con- siste em
Figure img0029
[00337] em que Z4é como definido no presente documento, q é 0, 1,2,3 ou 4, e o anel A é um anel heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, o anel A compreende um oxo (=O).
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
em que Z4 é como definido no presente documento, e q é 0, 1,2,3 ou 4.
[00338] Em certas modalidades, R4 é
Figure img0033
m que Z4 é como definido no presente documento, e q é 0, 1,2,3 ou 4.
[00339] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XII:
Figure img0034
[00340] Em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento, o anel A é uma heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, e Z9é hidrogênio, halo, -CN ou -O-R12. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIIA:
Figure img0035
[00341] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento, o anel A é um heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros, e Z9é hidrogênio, halo, -CN ou -O-R12.
[00342] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIII:
Figure img0036
[00343] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento, e o anel A é uma heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é repre-sentado pela Fórmula XIIIA:
Figure img0037
[00344] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presen te documento, e o anel A é uma heterociclila ou heteroarila com 5 ou 6 membros.
[00345] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIIIB:
Figure img0038
[00346] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00347] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIIIC:
Figure img0039
[00348] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00349] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIIID:
Figure img0040
[00350] em que q, Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presen te documento.
[00351] Em certas modalidades, cada Z4é independentemente se- lecionado a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)- R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila. Em algumas modalidades, cada Z4é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12 e alquila C1-9.
[00352] Em certas modalidades, R4é heteroarila monocíclica opcio-nalmentesubstituída. Em certas modalidades, R4é
Figure img0041
[00353] em que Z4é como definido no presente documento, e q é 0, 1,2,3 ou 4. Em certas modalidades, R4é,
Figure img0042
[00354] em que Z4é como definido no presente documento. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula XIV:
Figure img0043
[00355] em que Z3, R1, R4, R5 e R6são como definidos no presente documento. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é repre-sentado pela Fórmula XIVA:
Figure img0044
[00356] em que Z3, R1, Z4, R5 e R6são como definidos no presente documento.
[00357] Em certas modalidades, Z3é
Figure img0045
Figure img0046
[00358] Em certas modalidades, cada Z4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)- R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-9 e heterociclila. Em algumas modalidades, cada Z4é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12 e alquila C1-9. Em certas modalidades de compostos de Fórmula IX ou X, R1é alquila C1-9 opci-onalmentesubstituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, al- quila C1-9 e arila. Em certas modalidades de compostos de Fórmula IX ou X, R6é hidrogênio. Em certas modalidades de compostos de Fórmula IX ou X, R5é halo ou ciano. R4é
[00359] Em uma modalidade,
Figure img0047
Figure img0048
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Figure img0050
[00360] Em uma modalidade, R4 é
Figure img0051
Figure img0052
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Figure img0054
[00361] Em uma modalidade, R4 é
Figure img0055
Figure img0056
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Figure img0058
[00362] Em uma modalidade, R4 é
Figure img0059
[00363] Em uma modalidade, R4 é
Figure img0060
Figure img0061
[00364] Em uma modalidade, R4 é
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
[00365] Em certas modalidades, R5é hidrogênio, halo, -CN, -O-R7, - S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)N(R7)2, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila ou he- teroarila; em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ciclo- alquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z5.
[00366] Em certas modalidades, R5é hidrogênio, halo, -CN, - C(O)R7 ou heteroarila. Em uma modalidade, R5é -CN, halo ou -O-R7. Em certas modalidades, R5é hidrogênio, halo, -CN, -C(O)R7, -O-R7, - S(O)2R7 ou heteroarila. Em uma modalidade, R5é halo.
[00367] Em certas modalidades, R5é 1H-pirazol-4-ila, 1-hidroxietila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 4-(acetilamino)fenila, 6-fluoropiridin-3-ila, metil acetila, bromo, cloro, ciano, ciclopropila, dimetilaminocarbonila, etinila, fluoro, iodo, metóxi, metila, hidroxila, fenila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, acetila, metilsulfonila ou trifluorometila. Em uma modali-dade, R5é cloro.
[00368] Em uma modalidade, m é 0. Em outra modalidade, m é 1.
[00369] Em geral, os compostos específicos exemplificados no pre sente documento são nomeados com o uso de ChemBioDraw Ultra. No entanto, entende-se que outros nomes podem ser usados para identificar compostos da mesma estrutura. Em particular, os compostos podem ser também nomeados com o uso de outros sistemas e símbolos de nomenclatura que são comumente reconhecidos na técnica de química, incluindo, por exemplo, Serviço Abstrato Químico (CAS) e União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC). Outros compostos ou radicais podem ser nomeados com nomes comuns ou nomes sistemáticos ou não sistemáticos.
[00370] Em certas modalidades, são fornecidos isômeros ópticos, racematos ou outras misturas dos mesmos dos compostos descritos no presente documento ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou uma mistura dos mesmos. Nessas situações, o enantiômero ou diastereoi- sômero único, isto é, forma opticamente ativa, pode ser obtido por sín-teseassimétrica ou por resolução. A resolução pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tal como cristalização, na presença de um agente de separação ou cromatografia, com o uso, por exemplo, de uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral.
[00371] As composições fornecidas no presente documento que incluem um composto descrito no presente documento ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, isômero ou uma mistura dos mesmos podem incluir misturas racêmicas ou misturas contendo um excesso enantio- mérico de um enantiômero ou diastereoisômeros únicos ou misturas diastereoisoméricas. Todas tais formas isoméricas desses compostos estão expressamente incluídas no presente documento como se cada uma e todas as formas isoméricas estivessem específica e individual-mente listadas.
[00372] É também fornecida uma composição que compreende uma mistura de enantiômeros (ou diastereoisômeros) de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um enantiômero único do composto e é substancialmente livre do ou-troenantiômero. Em certas modalidades, o composto de Fórmula I (ou outra Fórmula conforme descrito no presente documento) contém um ou mais átomo(s) estereogênico(s) adicional(is)(por exemplo, em R1 e/ou R3). Em tais casos, a composição pode conter uma mistura de diastereoisômeros. Em algumas modalidades, a composição compreende um enantiômero único e é substancialmente livre (isto é, tem menos ou cerca de 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% ou 0,01%) de um ou mais diastereoisômeros.
[00373] De modo correspondente, em certas modalidades, é fornecida uma composição que compreende uma mistura de Fórmula IA, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e Fórmula IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Figure img0065
[00374] em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R15são como definidos no presente documento.
[00375] Em uma modalidade, a mistura é uma mistura racêmica. Em outras modalidades, a composição compreende uma mistura de Fórmula IA, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e Fórmula IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a Fórmula IA está presente em excesso em relação à Fórmula IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em certas modalidades, é fornecida uma composição substancialmente livre de Fórmula IB, que tem menos ou cerca de 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% ou 0,01% de compostos de Fórmula IB.
[00376] Em certas modalidades, é fornecida aqui uma composição que compreende uma mistura de estereoisômeros de um composto de Fórmula I:
Figure img0066
[00377] em que a mistura compreende compostos de Fórmula IA e IB em uma razão de pelo menos cerca de 3:1:
Figure img0067
[00378] em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R15são como definidos no presente documento.
[00379] A estereoquímica do grupo R4 apresentada na Fórmula IA pode ser representada de uma forma alternativa, contanto que a configuração do átomo de carbono ao qual está ligada não seja alterada. Por exemplo, os compostos de Fórmula IA podem ser apresentados em qualquer uma das representações equivalentes de Fórmula IA mostradas abaixo.
Figure img0068
[00380] Em outras modalidades, a mistura compreende compostos de Fórmula IA e IB em uma razão molar de pelo menos ou cerca de 3:1, pelo menos ou cerca de 4:1, pelo menos ou cerca de 5:1, pelo menos ou cerca de 6:1, pelo menos ou cerca de 7:1, pelo menos ou cerca de 8:1, pelo menos ou cerca de 9:1, pelo menos ou cerca de 10:1, pelo menos ou cerca de 11:1, pelo menos ou cerca de 12:1, pelo menos ou cerca de 20:1, pelo menos ou cerca de 30:1, pelo menos ou cerca de 40:1, pelo menos ou cerca de 80:1, pelo menos ou cerca de 160:1 ou pelo menos ou cerca de 320:1, respectivamente.
[00381] Em certas modalidades, são fornecidos também quelatos, complexos não covalentes, e misturas dos mesmos, dos compostos descritos no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró- drogas ou análogo deuterado dos mesmos. Um "quelato"é formado pela coordenação de um composto a um íon de metal em dois (ou mais) pontos. Um "complexo não covalente"é formado pela interação de um composto e outra molécula em que uma ligação covalente não é formada entre o composto e a molécula. Por exemplo, a formação de complexo pode ocorrer através de interações de van der Waals, ligação de hidrogênio e interações eletrostáticas (também chamadas de ligação iônica).
[00382] Em certas modalidades, são fornecidas pró-drogas dos compostos descritos no presente documento. "Pró-droga"se refere a qualquer composto que, quando administrado a um sistema biológico, gera a substância de droga ou ingrediente ativo como resultado de re- ação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisa- da(s) por enzima, fotólise e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Um pró-droga é, assim, um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo. Os exemplos não limitantes de pró-drogas incluem porções químicas de éster, porções químicas de amônio quaternário, porções químicas de glicol e similares.
[00383] Em certas modalidades, é fornecido um composto de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII, VIIIA, IX, IXA, X, XA, XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV ou XIVA, em que
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[00384] em que cada R12 é independentemente hidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-15, arila, heteroarila ou heterociclila;
[00385] em que qualquer alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; e
[00386] cada Z1bé independentemente oxo, tioxo, hidróxi, halo, - NO2, -N3, -CN, alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C315, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O(alquila C1-9), - O(alquenila C2-6), -O(alquinila C2-6), -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), - O(heterociclila), -NH2, - NH(alquila C1-9), -NH(alquenila C2-6), -NH(alquinila C2-6), - NH(cicloalquila C3-15), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), - NH(heteroarila), -NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3- 15)2, -N(alquenila C2-6)2, -N(alquinila C2-6)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - N(haloalquila C1-8)2, -N(arila)2, -N(heteroarila)2, -N(heterociclila)2, - N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), -N(alquila C1-9)(alquenila C2-6), - N(alquila C1-9)(alquinila C2-6), -N(alquila C1-9)(cicloalquila C3-15), - N(alquila C1-9)(haloalquila C1-8), -N(alquila C1-9)(arila), -N(alquila C1- 9)(heteroarila), -N(alquila C1-9)(heterociclila), -C(O)(alquila C1-9), - C(O)(alquenila C2-6), -C(O)(alquinila C2-6), -C(O)(cicloalquila C3-15), - C(O)(haloalquila C1-8), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila), - C(O)(heterociclila), -C(O)O(alquila C1-9), -C(O)O(alquenila C2-6), - C(O)O(alquinila C2-6), -C(O)O(cicloalquila C3-15), -C(O)O(haloalquila C18), -C(O)O(arila), -C(O)O(heteroarila), -C(O)O(heterociclila), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquila C1-9), -C(O)NH(alquenila C2-6), -C(O)NH(alquinila C2-6), -C(O)NH(cicloalquila C3-15), -C(O)NH(haloalquila C1-8), -C(O)NH(arila), -C(O)NH(heteroarila), -C(O)NH(heterociclila), -C(O)N(alquila C1-9)2, - C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(alquenila C2-6)2, -C(O)N(alquinila C2- 6)2, -C(O)N(cicloalquila C3-15)2, -C(O)N(haloalquila C1-8)2, -C(O)N(arila)2, -C(O)N(heteroarila)2, -C(O)N(heterociclila)2, -NHC(O)(alquila C1-9), - NHC(O)(alquenila C2-6), -NHC(O)(alquinila C2-6), -NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), -NHC(O)O(alquenila C2-6), -NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), - NHC(O)NH(alquenila C2-6), -NHC(O)NH(alquinila C2-6), - NHC(O)NH(cicloalquila C3-15), -NHC(O)NH(haloalquila C1-8), - NHC(O)NH(arila), -NHC(O)NH(heteroarila), -NHC(O)NH(heterociclila), -SH, -S(alquila C1-9), -S(alquenila C2-6), -S(alquinila C2-6), -S(cicloalquila C3-15), -S(haloalquila C1-8), -S(arila), -S(heteroarila), -S(heterociclila), - NHS(O)(alquila C1-9), -N(alquila C1-9)(S(O)(alquila C1-9), -S(O)N(alquila C1-9)2, -S(O)(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), -S(O)(alquenila C2-6), -S(O)(alquinila C2-6), -S(O)(cicloalquila C3-15), -S(O)(haloalquila C1-8), - S(O)(arila), -S(O)(heteroarila), -S(O)(heterociclila), -S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(alquenila C2-6), -S(O)2(alquinila C2-6), -S(O)2(cicloalquila C3-15), - S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), - S(O)2(heterociclila), -S(O)2NH(alquila C1-9) ou -S(O)2N(alquila C1-9)2;
[00387] em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro halo, alquila C1-9, haloalquila C1-8, -OH, -NH2, -NH(alquila C1-9), -NH(cicloalquila C315), -NH(haloalquila C1-8), -NH(arila), -NH(heteroarila), - NH(heterociclila), -N(alquila C1-9)2, -N(cicloalquila C3-15)2, - NHC(O)(cicloalquila C3-15), -NHC(O)(haloalquila C1-8), -NHC(O)(arila), - NHC(O)(heteroarila), -NHC(O)(heterociclila), -NHC(O)O(alquila C1-9), - NHC(O)O(alquinila C2-6), -NHC(O)O(cicloalquila C3-15), - NHC(O)O(haloalquila C1-8), -NHC(O)O(arila), -NHC(O)O(heteroarila), - NHC(O)O(heterociclila), -NHC(O)NH(alquila C1-9), -S(O)(NH)(alquila C1-9), S(O)2(alquila C1-9), -S(O)2(cicloalquila C3-15), -S(O)2(haloalquila C1-8), -S(O)2(arila), -S(O)2(heteroarila), -S(O)2(heterociclila), - S(O)2NH(alquila C1-9), -S(O)2N(alquila C1-9)2, -O(cicloalquila C3-15), - O(haloalquila C1-8), -O(arila), -O(heteroarila), -O(heterociclila) ou - O(alquila C1-9).
[00388] Em certas modalidades, R6é
Figure img0070
[00389] e cada R12 é, e cada R12 é independentemente como definido no presente documento.
[00390] Em certas modalidades, R6 é
Figure img0071
[00391] R6 também inclui todos os estereoisômeros individuais, e misturas dos mesmos, incluindo, porém, sem limitação, a quiralidade no átomo de fósforo, tal como nas porções químicas exemplificativas mostradas abaixo.
[00392] São também fornecidos no presente documento os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos.
Usos Terapêuticos Dos Compostos
[00393] "Tratamento" ou "tratar" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dos seguintes: a) inibir a doença ou condição (por exemplo, diminuir um ou mais sintomas resultantes da doença ou condição, e/ou diminuir a extensão da doença ou condição); b) retardar ou parar o desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados à doença ou condição (por exemplo, estabilizar a doença ou condição, prevenir a piora ou progressão da doença ou condição e/ou prevenir ou atrasar a propagação (por exemplo, metástase) da doença ou condição); e/ou c) aliviar a doença, ou seja, causar a regressão de sintomas clínicos (por exemplo, melhorar o estado doentio, fornecer remissão parcial ou total da doença ou condição, intensificar o efeito de outro medicamento, atrasar a progressão da doença, aumentar a qualidade de vida e/ou prolongar a sobrevivência).
[00394] "Prevenção"ou "prevenir" significa qualquer tratamento de uma doença ou condição que faz com que os sintomas clínicos da doença ou condição não se desenvolvam. Os compostos podem, em algumas modalidades, ser administrados a um indivíduo (incluindo um ser humano) que está em risco ou tem um histórico familiar da doença ou condição.
[00395] "Indivíduo"se refere a um animal, tal como um mamífero (incluindo um ser humano), que foi ou será o objeto de tratamento, ob-servação ou experimento. Os métodos descritos no presente documento podem ser úteis em terapia humana e/ou aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[00396] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" de um composto descrito no presente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sig-nifica uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento quando administrado a um indivíduo, para fornecer um benefício terapêutico, tal coo melhora de sintomas ou retardamento da progressão da doença. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade de Cot. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo do indivíduo e da doença ou condição que é tratada, do peso e da idade do indivíduo, da gravidade da doença ou condição e da maneira de administração, que pode ser facilmente determinada por um elemento de habilidade co mum na técnica.
[00397] O termo "inibição"indica uma diminuição na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. "Inibição de atividade de Cot" ou variantes dos mesmos se refere a uma diminuição na atividade em Cot como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto do presente pedido em relação à atividade de Cot na ausência do composto do presente pedido. "Inibição de Cot" se refere a uma diminuição na atividade de Cot como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto descrito no presente documento em relação à atividade de Cot na ausência do composto descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a inibição da atividade de Cot pode ser comparada no mesmo indivíduo antes do tratamento ou com outros indivíduos que não recebem o tratamento.
[00398] Os métodos descritos no presente documento podem ser aplicados a populações de células in vivo ou ex vivo. "In vivo" significa dentro de um indivíduo vivo, como dentro de um animal ou ser humano. Nesse contexto, os métodos descritos no presente documento podem ser usados terapeuticamente em um indivíduo. "Ex vivo" significa fora de um indivíduo vivo. Os exemplos de populações de células ex vivo incluem culturas celulares in vitro e amostras biológicas, incluindo amostras de fluido ou tecido obtidas dos indivíduos. Tais amostras podem ser obtidas por métodos bem conhecidos na técnica. As amostras de fluido biológico exemplificativas incluem sangue, fluido cefalorra- quidiano, urina e saliva. As amostras de tecido exemplificativas incluem tumores e biópsias dos mesmos. Nesse contexto, os compostos e as composições descritos no presente documento podem ser usados para uma variedade de propósitos, incluindo, propósitos terapêuticos e experimentais. Por exemplo, os compostos e as composições descritos no presente documento podem ser usados ex vivo para determinar o cronograma e/ou a dosagem ideais de administração de um inibidor de Cot para uma dada indicação, tipo de célula, indivíduo e outros pa-râmetros. As informações coletadas de tal uso podem ser usadas para propósitos experimentais ou na clínica para definir protocolos para tra-tamentoin vivo. Outros usos ex vivo, para os quais os compostos e as composições descritos no presente documento podem ser adequados, são descritos abaixo e serão percebidos por aqueles versados na téc-nica. Os compostos selecionados podem ser, ainda, distinguidos para examinar a segurança ou a tolerância da dosagem em indivíduos hu-manos ou não humanos. Tais propriedades podem ser examinadas com o uso de métodos comumente conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00399] Os compostos descritos no presente documento são úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas por Cot. Os exemplos não limitantes de doenças ou condições mediadas por Cot incluem, sem limitação, câncer, diabetes e doenças inflamatórias, tal como artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS), doença inflamatóriaintestinal (IBD), sepse, psoríase, expressão de TNF desregulada e rejeição de enxerto.
[00400] Em modalidades adicionais, são fornecidos métodos para aliviar um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado por Cot. Em algumas modalidades, os métodos incluem identificar um mamífero que tem um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado por Cot e fornecer ao mamífero uma quantidade de um composto, conforme descrito no presente documento, eficaz para melhorar o (isto é, reduzir a gravidade do) sintoma.
[00401] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é um tumor sólido. Em modalidades particulares, o tumor sólidoé dentre câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelu- lar, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástri- co, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, cân-ceresneuroendócrinos, câncer do SNC, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme em adultos e astrocitoma anaplástico em adultos), câncer ósseo ou sarcoma de tecido mole. Em algumas modalidades, o tumor sólido é dentre câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de SNC, melanoma, câncer de ovário, câncer renal, câncer de próstata ou câncer de mama.
[00402] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é diabetes, que inclui qualquer distúrbio metabólico distinguido por produção de insulina e tolerância à glicose deficientes. Em algumas modalidades, diabetes inclui diabetes tipo 1 e tipo 2, diabetes gestacional, pré-diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, glicemia em jejum deficiente e tolerância à glicose deficiente. A diabetes tipo 1 é também conhecida como Diabetes Mellitus Dependente de Insulina (IDDM). O tipo 2 é também conhecido como Diabetes Mellitus Não Dependente de Insulina (NIDDM).
[00403] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é uma doença inflamatória ou choque de endotoxina induzido por LPS. Em algumas modalidades, a doença é uma doença autoimu- ne. Em modalidades particulares, a doença autoimune é lúpus erite- matoso sistêmico (SLE), miastenia grave, artrite reumatoide (RA), en- cefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla (MS), doença inflamatória intestinal (IBD), sepse, psoríase, síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimune, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), espondilite anquilo- sante, gota aguda e espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite mo-noarticular, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, artrite reumatoide com início na juventude, artrite reumatoide juvenil ou artrite psoriática. Em outras modalidades, a doença é inflamação. Em ainda outras mo-dalidades, a doença são reações imunológicas excessivas ou destruti-vas, tal como asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e lúpus.
[00404] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é uma doença inflamatória intestinal (IBD). O termo "doença inflamatória intestinal" ou "IBD", conforme usado no presente docu-mento,é um termo coletivo que descreve distúrbios inflamatórios do trato gastrointestinal, cujas formas mais comuns incluem colite ulcera- tiva e doença de Crohn. Outras formas de IBD que podem ser tratadas com os compostos, composições e métodos descritos no presente documento incluem colite de derivação, colite isquêmica, colite infecciosa, colite química, colite microscópica (incluindo colite colagenosa e colite linfocítica), colite atípica, colite pseudomembranosa, colite fulminante, enterocolite autística, colite indeterminada, doença de Behçet, CD gastroduodenal, jejunoileíte, ileíte, ileocolite, colite de Crohn (gra- nulomatosa), síndrome do intestino irritável, mucosite, enterite induzida por radiação, síndrome do intestino curto, doença celíaca, úlceras es-tomacais, diverticulite, pouchite, proctite e diarreia crônica.
[00405] Tratar ou prevenir IBD também inclui melhorar ou reduzir um ou mais sintomas de IBD. Conforme usado no presente documento, o termo "sintomas de IBD" se refere a sintomas detectados, tal como dor abdominal, diarreia, sangramento retal, perda de peso, febre, perda de apetite, e outras complicações mais graves, tal como desidratação, anemia e má nutrição. Diversos de tais sintomas são submetidosà análise quantitativa (por exemplo, perda de peso, febre, anemia, etc.). Alguns sintomas são facilmente determinados a partir de teste de sangue (por exemplo, anemia) ou um teste que detecta a presença de sangue (por exemplo, sangramento retal). O termo "em que os ditos sintomas são reduzidos" se refere a uma redução qualitativa ou quantitativa em sintomas detectáveis, incluindo, porém, sem limita-ção, um impacto detectável na taxa de recuperação da doença (por exemplo, uma taxa de ganho de peso). O diagnóstico é tipicamente determinado por meio de uma observação endoscópica da mucosa e exame patológico de espécimes da biopsia endoscópica.
[00406] O curso da IBD varia e está frequentemente associado a períodos intermitentes de remissão de doença e exacerbação de doença. Vários métodos foram descritos para distinguir a atividade e a gravidade de doença da IBD assim como a resposta ao tratamento em indivíduos que têm IBD. O tratamento de acordo com os presentes métodos é, de modo geral, aplicável a um indivíduo que tem IBD de qualquer nível ou grau de atividade da doença.
[00407] Em algumas modalidades, a doença ou condição tratada pela administração de um composto de composição descrita no presente documento inclui gota aguda e espondilite anquilosante, distúr-biosalérgicos, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, aterosclerose, infecções bacterianas, dor por câncer de osso e dor devido à endome- triose, melanoma resistente a BRAF, glioma do tronco cerebral ou adenomas da pituitária, queimaduras, bursite, câncer da região anal, câncer do sistema endócrino, câncer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal), câncer do pê-nis,câncer do intestino delgado, câncer da tireoide, câncer da uretra, cânceres do sangue, tal como leucemia mieloide aguda, cânceres da língua, carcinoma do cérvice, carcinoma do endométrio, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma da pélvis renal, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva, leucemia mieloide crônica, leucemia crônica ou aguda, dor crônica, síndrome de Bartter clássica, conjuntivite do resfriado comum, doença coronária do coração, melanoma cutâneo ou intraocular, dermatite, dismenorreia, eczema, endometriose, polipose adenomatosa familiar, fibromialgia, infecções fúngicas, gota, tumores ginecológicos, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, dor de cabeça, artropatia hemofílica, doença de Parkinson, AIDS, herpes zoster, doença de Hodgkin, doença de Huntington, síndrome de hiperprostaglandina E, gripe, irite, artrite juvenil, artrite reumatoide com início na juventude, artrite reumatoide juvenil, dor no pescoço e na lombar, linfomas linfocíticos, distúrbios miofasciais, miosite, neuralgia, distúrbios neurodegenerativos, tal como doença de Alzheimer, distúr-biosneuroinflamatórios, dor neuropática, carcinoma da vulva, doença de Parkinson, malignidade pediátrica, fibrose pulmonar, câncer retal, rinite, sarcoidose, sarcomas de tecidos moles, esclerite, câncer de pele, tumores sólidos da infância, tumores do eixo espinhal, entorses e distensões, câncer do estômago, derrame, síndromes de dor muscu- loesquelética aguda e crônica, tal como bursite, procedimentos cirúrgi-cos ou dentais, sintomas associados à gripe ou outras infecções virais, sinovite, dor de dente, úlceras, câncer uterino, sarcomas uterinos, uveite, vasculite, infecções virais, infecções virais (por exemplo, gripe) e cicatrização de ferida.
[00408] Os critérios úteis para avaliação da atividade da doença em indivíduos com colite ulcerativa podem ser encontrados, por exemplo, em Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1.041 a 1.048). Com o uso desses critérios, a atividade da doença pode ser distinguida em um indivíduo que tem IBD como atividade branda da doença ou atividade grave da doença. Os indivíduos que não atentem todos os critérios para atividade grave da doença e que excedem os critérios para atividade branda da doença são classificados como tendo atividade moderada da doença.
[00409] Os métodos de tratamento descritos no presente documento podem ser também aplicados em qualquer ponto no curso da doença. Em certas modalidades, os métodos são aplicados a um indivíduo que tem IBD durante um período de tempo de remissão (isto é, doença inativa). Em tais modalidades, os presentes métodos fornecem benefício por extensão do período de tempo de remissão (por exemplo, extensão do período de doença inativa) ou por prevenção, redução ou retardamento do início da doença ativa. Em outras modalidades, os métodos podem ser aplicados a um indivíduo que tem IBD durante um período de doença ativa. Tais métodos fornecem benefício por reduzir a duração do período de doença ativa, reduzir ou melhorar um ou mais sintomas de IBD ou tratar a IBD.
[00410] As medidas para determinar a eficácia do tratamento de IBD na prática clínica foram descritos e incluem, por exemplo, os seguintes: controle de sintoma; fechamento de fístula; extensão da terapia com corticoides necessária; e aprimoramento na qualidade de vida. A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) pode ser avaliada com o uso do Questionário sobre Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), que é extensivamente usado na prática clínica para avaliar a qualidade de vida em um indivíduo com IBD. (Consultar Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804 a 810). Em algumas modalidades, a doença ou condição é lesão, doença ou condição hepática mediada pelo sistema imunológico. Tpl2 pode mediar as doenças ou condições hepáticas relacionadas ao sistema imunológico. (Vyrla et. al., The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria et. al., Hepatology, 2013;57:1.238 a 1.249)
[00411] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é uma hepatite alcoólica. A hepatite alcoólica é uma síndrome clínica distinguida por icterícia e falha hepática que se desenvolve em indivíduos com abuso de álcool crônico e ativo. (Consultar Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. Abris a junho de 2016; 29(2): 236 a 237). A hepatite alcoólica pode causar cirrose e fibrose das células hepáticas. Glicocorticoides (por exemplo, prednisolona) e inibidores de fos- fodiesterase (por exemplo, pentoxifilina) podem ser usados para tratar a hepatite alcoólica. Os compostos no presente documento podem ser usados como tratamentos autônomos ou em combinação com os tra-tamentos atuais para hepatite alcoólica.
[00412] Em algumas modalidades, a doença ou condição mediada por Cot é lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica, distúrbios relacionados a lúpus ou a outros distúrbios autoimunes ou um sintoma de SLE. Os sintomas e lúpus eritematoso sistêmico incluem dor nas articulações, inchaço das articulações, artrite, fatiga, perda de cabelo, aftas, nodos linfáticos inchados, sensibilidade à luz solar, erupção cu-tânea, dores de cabeça, dormência, formigamento, convulsões, pro-blemas de visão, mudanças de personalidade, dor abdominal, náusea, vômito, ritmo cardíaco anormal, tosse com sangue e respiração difícil, cor da pele irregular e fenômeno de Raynaud.
[00413] Os aprimoramentos em qualquer um dos critérios de resposta anteriores são especificamente fornecidos pelos métodos da presente descrição.
Terapias de Combinação
[00414] Em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais agen-testerapêuticos adicionais que estão sendo usados e/ou desenvolvidos para tratar distúrbios inflamatórios (por exemplo, IBD). Os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor de α4β7, um esteroide, um anticorpo MMP-9, um agonista de S1P1, um produto biológico de TNF ou qualquer combinação dos mesmos.
[00415] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor de integrina α4β7 ou um agente que inibe a expressão e/ou a atividade de integrina α4β7. O inibidor pode ser uma molécula pequena ou produto biológico. Por exemplo, o inibidor de integrina α4β7 pode ser natalizumabe ou vedolizumabe.
[00416] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um esteroide, incluindo, porém, sem limitação, corticosteroides. Os corticosteroides podem ser administrados por várias vias, incluindo via intravenosa (isto é, metilprednisolona, hidro- cortisona), por via oral (isto é, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona) ou por via tópica (isto é, enema, supositório ou prepa-ração de espuma).
[00417] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor MMP9 ou um agente que inibe a expressão e/ou a atividade de MMP9. Uma sequência de proteína representativa para MMP9 tem o número de acesso ao GenBank NP_004985. O inibidor pode ser uma molécula pequena ou produto biológico. Por exemplo, Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25(27): 6.401 a 6.408 (2005) descreve um inibidor de MMP9 específico, SB- 3CT (CAS 292605-14-2). Ademais, siRNA, RNA antissenso e anticor-postambém demonstraram inibir a expressão ou a atividade de MMP9 e estão dentro do escopo da presente descrição. Em uma modalidade, um inibidor de MMP9 é um anticorpo monoclonal anti-MMP9. Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluem um inibidor de MMP9 e um análogo de nucleosídeo, tal como gencitabina.
[00418] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor de Receptor de 1-Fosfato de Esfingosina (S1P1), ou um agente que inibe a expressão e/ou a atividade de S1P1. O inibidor pode ser uma molécula pequena ou um pro-dutobiológico. Por exemplo, o inibidor de S1P1 pode ser RPC 1063.
[00419] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor de TNF que inibe a expressão e/ou a atividade de TNF. O inibidor pode ser uma molécula pequena ou produto biológico. Por exemplo, o inibidor de TNF pode ser go- limumabe.
[00420] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais estão sendo usados e/ou desenvolvidos para tratar colite ulcerativa (UC) e/ou doença de Crohn (CD). O agente pode ser um produto biológico ou uma molécula pequena. Em algumas modalidades, o agente é um modulador (por exemplo, agonista ou antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, 07, JAK, TNF, CB, IL-12/IL- 23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, Eotaxina, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, Cd40, Es- teroide, 5-ASA, Immunomod, STAT3 e/ou EP4.
[00421] Os exemplos não limitantes de agentes que são usados e/ou desenvolvidos para tratar colite ulcerativa (UC) incluem GSK3050002 (modulador de CCL20, pela GSK), GS-5745 (modulador de MMP9, pela Gilead), AVX-470 (modulador de TNF, pela Avaxia), Bertilimumabe (modulador de Eotaxina, pela Immune Pharma), Sim- poni (modulador de TNF, pela Johnson & Johnson e Merck), RX-10001 (pela Resolvyx), IBD-98 (modulador de 5-ASA, pela Holy Stone), SP- 333 (modulador de GC, pela Synergy), KAG-308 (modulador de EP4, pela Kaken), SB012 (modulador de GATA-3, pela Sterna), AJM300 (modulador de a4, pela Ajinomoto), BL-7040 (modulador de TLR9, pela BiolineRx), TAK-114 (modulador de SAT3, pela Takeda), CyCol (pela Sigmoid), GWP-42003 (modulador de CB, pela GW Pharma), ASP3291 (modulador de MC, pela Drais), GLPG0974 (modulador de FFA2, pela Galapagos), Ozanimod (modulador de S1P1, pela Recep- tos), ASP015K (modulador de JAK, pela Astellas), Apremilast (modu- lador de PDE4, pela Celgene), Zoenasa (pela Altheus), Kappaproct (modulador de TLR9, pela InDex), Fosfatidilcolina (pela Dr Falk/Lipid Tx), Tofacitinibe (modulador de JAk, pela Pfizer), Cortment (modulador de esteroide, pela Ferring), Uceris (modulador de esteroide, pela Salix) e moduladores de 5-ASA, tal como Delzicol (pela Actavis), Canasa (pela Aptalis), Asacol (pela Actavis), Pentasa (pela Shire/Ferring), Lial- da (pela Shire), Mezavant (pela Shire), Apriso (pela Salix), Colazal (pela Salix), Giazo (pela Salix) e Salofalk (pela Dr Falk). Os exemplos não limitantes de agentes que são usados e/ou desenvolvidos para tratar doença de Crohn (CD) incluem FFP102 (modulador de Cd40, pela Fast Forward), E6011 (modulador de CX3CL1, pela Eisai), PF-06480605 (pela Pfizer), QBECO SSI (modulador de Immunomod, pela Qu Biologics), PDA-001 (pela Celgene), BI 655066 (modulador de IL-12/IL-23, pela Boehringer), quinoide de TNFα (modulador de TNF, pela Neo- vacs), AMG 139/MEDI-2070 (modulador de IL-12/IL-23, pela AstraZeneca), PF-04236921 (modulador de IL-6, pela Pfizer), Tysabri (modu- lador de β7, comercializado pela Biogen Idec nos EUA), Cimzia (comercializado pela UCB nos EUA), JNJ-40346527 (modulador de FMS, pela J&J), SGX-203 (modulador de esteroide, pela Solgenix), CyCron (pela Sigmoid), CCX507 (modulador de CCR9, pela ChemoCentryx), MT1303 (modulador de S1P1, pela Mitsubishi), 6-MP (pela Teva), ABT-494 (modulador de JAk, pela Abbvie), Tofacitinibe (modulador de JAk, pela Pfizer), GLPG0634 (modulador de JAk, pela Galapagos), TRK-170 (modulador de β7, pela Toray), Mongersen (modulador de Smad7, pela Celgene), RHB-104 (pela Redhill), Rifaximina EIR (pela Salix), Budenofalk (pela Dr Falk) e Entocort (peça AstraZeneca).
[00422] Os exemplos não limitantes de agentes que são usados e/ou desenvolvidos para tratar colite ulcerativa (UC) doença de Crohn (CD) incluem PF-06410293 (pela Pfizer), SAN-300 (modulador de VLA-1, pela Salix), SAR252067 (modulador de LIGHT, pela Sanofi), PF-00547659 (modulador de MAdCAM, pela Pfizer), Eldelumabe (mo- dulador de Smad7, pela BMS), AMG 181/ MEDI-7183 (modulador de β7, pela Amgen/AstraZeneca), Etrolizumabe (modulador de β7, pela Roche), Ustequinumabe (modulador de IL-12/IL-23, pela J&J), Remicade (modulador de TNF, pela J&J e Merck), Entyvio (modulador de β7, pela Takeda), Humira (modulador de TNF, pela Abbvie), Inflixima- be (pela Celtrion), PF-06651600 (pela Pfizer), GSK2982772 (pela GSK), GLPG1205 (modulador de FFA2, pela Galapagos), AG014 (pela Intrexon) e Vidofludimo (modulador de DHODH, pela 4SC).
[00423] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um inibidor de JAK, particularmente um inibidor seletivo de JAK-1. O inibidor pode ser uma molécula pequena ou produto biológico. Por exemplo, o inibidor de JAK pode ser Filgotinibe, GLPG0634 (modulador de JAK, pela Galapagos).
KITS
[00424] São fornecidos também na presente invenção kits que incluem um composto de Fórmula I, ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga, análogo deuterado ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e embalagem adequada. Em uma modalidade, um kit inclui, ainda, instruções para uso. Em um aspecto, um kit inclui um composto de Fórmula I (ou qualquer outra Fórmula descrita no presente documento), ou um tautômero, estereoisô- mero, mistura de estereoisômeros, pró-droga, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um rótulo e/ou instruções para uso dos compostos no tratamento das indicações, incluindo as doenças ou condições descritas no presente documento.
[00425] São fornecidos também na presente invenção artigos de fabricação que incluem um composto descrito no presente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró- droga, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um recipiente adequado. O recipiente pode ser um frasco, um jarro, uma ampola uma seringa pré-carregada e uma bolsa intravenosa.
Composições Farmacêuticas de Modos de Administração
[00426] Os compostos fornecidos no presente documento são usu- almente administrados na forma de composições farmacêuticas. As-sim,são também fornecidas na presente invenção composições far-macêuticas que contêm um ou mais dos compostos descritos no pre-sente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de este- reoisômeros, pró-droga ou análogo deuterado do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre car- readores, adjuvantes e excipientes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, cargas e diluentes sólidos inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril, e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17a Edição (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Edição (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[00427] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas. A composição farmacêutica pode ser administrada por vários métodos, incluindo, por exemplo, vias retais, bucais, intranasais e transdérmicas. Em certas modalidades, a compo-sição farmacêutica pode ser administrada por injeção intra-arterial, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via in-tramuscular, por via subcutânea, por via oral, por via tópica ou como um inalante.
[00428] Um modo para administração é parenteral, por exemplo, por injeção. As formas em que as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser incorporadas para administração por injeção incluem, por exemplo, suspenções ou emulsões aquosas ou oleosas, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, assim como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos simila- res.
[00429] A administração oral pode ser outra via para a administração dos compostos descritos no presente documento. A administração por ser por meio, por exemplo, de cápsula ou tabletes com revestimentoentérico. Na comercialização das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró- droga, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o ingrediente ativo é usualmente diluído por um excipiente e/ou confinado dentro de tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode estar na forma de um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, um carrea- dor ou um meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de tabletes, pílulas, pós, comprimidos, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00430] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e me- til celulose. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lu-brificantes, tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e suspensores; agentes conservantes, tal como hidroxibenzoatos de propila e metila; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.
[00431] As composições que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-droga, análogo deuterado ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao indivíduo empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de entrega de droga com liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de droga e polímero. Os exemplos de sistema de liberação controlada são dados nas Patentes nos US 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos descritos no presente documento emprega dispositivos de entrega transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos descritos no presente documento em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a entrega de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, as Patentes nos US 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para entrega contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
[00432] Para preparar composições sólidas, tais como tabletes, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente far-macêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida con-tendo uma mistura homogênea de um composto descrito no presente documento ou um tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisô- meros, pró-droga, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ao referir-se a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo pode ser disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente efi- caz, tais como tabletes, pílulas e cápsulas.
[00433] Os tabletes ou pílulas dos compostos descritos no presente documento podem ser revestidos ou compostos de outro modo para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o tablete ou pílula pode incluir uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, em que o último está na forma de um envelope sobre a anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou tenha a liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, em que tais materiais incluem diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00434] As composições para inalação ou insuflação podem incluir soluções e suspensões em solvente orgânicos ou aquosos farmaceuti- camente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente acei-táveis adequados, conforme descrito no presente documento. Em al-gumas modalidades, as composições são administradas pela via respi-ratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Em outras modali-dades, as composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebuliza- das podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebuli- zação, ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, de preferência, por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que entregam a formulação de uma maneira adequada.
Dosagem
[00435] O nível de dose específico de um composto do presente pedido para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, do peso corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do tempo de administração, da via de administração e da taxa de excreção, da combinação de drogas e da gravidade da doença particular no indivíduo que passa por terapia. Por exemplo, uma dosagem pode ser expressa como um número de miligramas de um composto descrito no presente documento por quilograma do peso corporal do indivíduo (mg/kg). Dosagens entre 0,1 e 150 mg/kg podem ser adequadas. Em algumas modalidades, cerca de 0,1 a 100 mg/kg pode ser adequado. Em outras modalidades, uma dosagem de cerca de 0,5 a 60 mg/kg pode ser adequada. A normalização de acordo com o peso corporal do indivíduo é particularmente útil ao ajustar as dosagens entre indivíduos de tamanho amplamente diferente, tal como ocorre ao usar a droga em seres humanos tanto crianças como adultos ou ao converter uma dosagem eficaz em um indivíduo não humano, tal como um cão, a uma dosagem adequada para um indivíduo humano.
[00436] A dosagem diária pode ser também descrita como uma quantidade total de um composto descrito no presente documento ad-ministrado por dose ou por dia. A dosagem diária de um composto de Fórmula I pode estar entre cerca de 1 mg e 4.000 mg, entre cerca de 2.000 a 4.000 mg/dia, entre cerca de 1 a 2.000 mg/dia, entre cerca de 1 a 1.000 mg/dia, entre cerca de 10 a 500 mg/dia, entre cerca de 20 a 500 mg/dia, entre cerca de 50 a 300 mg/dia, entre cerca de 75 a 200 mg/dia ou entre cerca de 15 a 150 mg/dia.
[00437] Quando administrada por via oral, a dosagem diária total para um indivíduo humano pode estar entre 1 mg e 1.000 mg, entre cerca de 1.000 a 2.000 mg/dia, entre cerca de 10 a 500 mg/dia, entre cerca de 50 a 300 mg/dia, entre cerca de 75 a 200 mg/dia ou entre cerca de 100 a 150 mg/dia.
[00438] Os compostos do presente pedido ou as composições dos mesmos podem ser administrados uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia, com o uso de qualquer modo adequado descrito acima. Além disso, a administração ou o tratamento com os compostos pode continuar por diversos dias; por exemplo, comumente o tratamento poderia continuar por pelo menos 7 dias, 14 dias ou 28 dias, por um ciclo de tratamento. Os ciclos de tratamento são bem conhecidos na quimioterapia de câncer e são frequentemente alternados com períodos de repouso de cerca de 1 a 28 dias, comumente cerca de 7 dias ou cerca de 14 dias, entre os ciclos. Os ciclos de tratamento, em outras modalidades, podem ser também contínuos.
[00439] Em uma modalidade particular, o método compreende administrar ao indivíduo uma dose diária inicial de cerca de 1 a 800 mg de um composto descrito no presente documento e aumentar a dose por incrementos até a eficácia clínica ser atingida. Incrementos de cerca de 5, 10, 25, 50 ou 100 mg podem ser usados para aumentar a dose. A dosagem pode ser aumentada diariamente, em dias alternados, duas vezes por semana ou uma vez por semana.
Síntese dos Compostos de Fórmula I
[00440] Os compostos podem ser preparados com o uso dos métodos descritos no presente documento e modificações de rotina dos mesmos, que serão perceptíveis dada a descrição no presente documento e métodos bem conhecidos na técnica. Os métodos sintéticos bem conhecidos e convencionais podem ser usados adicionalmente aos ensinamentos no presente documento. A síntese de compostos típicos descritos no presente documento pode ser realizada conforme descrito nos seguintes exemplos. De disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, junto à Sigma Aldrich ou outros fornecedores químicos.
Síntese Geral
[00441] As modalidades típicas de compostos descritos no presente documento podem ser sintetizadas com o uso dos esquemas de reação gerais descritos abaixo. Será perceptível dada a descrição no presente documento que os esquemas gerais podem ser alterados por substituição dos materiais de partida por outros materiais que têm es-truturas similares para resultar em produtos que são diferentes de modo correspondente. As descrições de sínteses a seguir fornecem inúmeros exemplos de como os materiais de partida podem variar para fornecer produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, os materiais de partida necessários, de modo geral, podem ser determinados por inspeção. Os materiais de partida são tipicamente obtidos junto a fontes comerciais ou sintetizados com o uso de métodos publicados. Para sintetizar os compostos que são as modalidades descritas na presente descrição, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final, de modo geral, tornará perceptível a identidade dos materiais de partida necessários por um processo simples de inspeção, dados os exemplos no presente documento. Em geral, os compostos descritos no presente documento são tipicamente estáveis e isoláveis à temperatura e pressão ambientes.
Parâmetros de Reação Sintética
[00442] Os compostos desta descrição podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis, por exemplo, os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será percebido que quandocondições de processo típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.). São dadas, outras condições de processo podem ser tam- bém usadas a não ser que determinado de outro modo. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou o solvente usado, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[00443] Adicionalmente, conforme será percebido por aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que grupos funcionais sofram reações indese- jadas. Os grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais assim como as condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, inúmeros grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley, Nova York, EUA, e referências citadas nos mesmos.
[00444] Além disso, os compostos desta descrição podem conter um ou mais centros quirais. De modo correspondente, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisô- meros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Todos tais estereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos no escopo desta descrição, a não ser que indicado de outro modo. Os estereoi- sômeros puros (e misturas enriquecidas) podem ser preparados com o uso, por exemplo, de materiais de partida opticamente ativos ou rea-gentes estereosseletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser preparadas com o uso, por exemplo, de cromatografia de coluna, agentes de resolução quiral e similares.
[00445] Os materiais de partida para as seguintes reações são, de modo geral, compostos conhecidos ou podem ser preparados por pro-cedimentos conhecidos ou modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis junto a for- necedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, Califórnia, EUA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, EUA). Outros podem ser preparados por procedimentos ou modificações óbvias dos mesmos descritos em textos de referência padrão, tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 15 (John Wiley, e Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 a 5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1 a 40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, e Sons, 5a Edição, 2001) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[00446] O termo "solvente", de modo geral, se refere a um solvente inerte sob as condições da reação que são descritas em conjunto com os mesmos (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te- tra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol e similares). A não ser que especificado ao contrário, os solventes são solventes orgânicos inertes, e as reações podem ser executadas sob um gás inerte, de preferência, argônio ou nitrogênio.
[00447] O termo "q.s." significa adicionar uma quantidade suficiente para atingir uma função determinada, por exemplo, para colocar uma solução no volume desejado volume (isto é, 100%).
[00448] Os compostos de fórmula I podem ser preparados primeiramente fornecendo-se o núcleo de quinolina substituída e, opcionalmente, modificando-se, ainda, o núcleo conforme desejado para fornecer os substituintes descritos no presente documento. O Esquema 1 mostra a preparação do núcleo de quinolina para fornecer os compostos de Fórmula 1-e, em que m, R5 e R15são como definidos no presente documento, ou são um grupo funcional que pode ser convertido nos mesmos com o uso de condições de reação padrão. Esquema 1
Figure img0072
[00449] No Esquema 1, 1-a e 1-b adequadamente substituído são condensados em um solvente adequado (por exemplo, DMF, etc.) na presença de um catalisador (por exemplo, Cs2CO3, etc.) a uma tempe-ratura elevada (por exemplo, cerca de 40 a 50°C) para fornecer 1-c. O composto 1-c é, então, convertido em 1-d sob condições de ciclização térmica (isto é, cerca de 250°C) ou sob condições de micro-ondas. A cloração de 1-d para fornecer 1-e é atingida com o uso de um agente de cloração adequado (por exemplo, POCl3, SOCl2, etc.) a uma temperatura elevada (por exemplo, cerca de 110 a 120°C) na presença de uma base (por exemplo, piridina, dimetilanilina, dietilanilina, etc.) ou um catalisador (por exemplo, DMF, DEF, etc.) e em um solvente adequado (por exemplo, clorobenzeno, CH3CN, etc.) ou condições isentas de solvente (isto é, puro).
[00450] O Esquema 2 mostra a síntese de compostos de Fórmula 2-c e 2-d, em que m, R1, R2, R5 e R15são como definidos no presente documento. Esquema 2
Figure img0073
[00451] No Esquema 2, 1-e é reagido com uma amina adequada sob condições de substituição nucleofílica padrão na presença de uma base (por exemplo, NEt3, etc.) e a uma temperatura elevada (por exemplo, 150°C) para obter 2-a. Os compostos de Fórmula I, em que R5 e/ou R15é ciano, são fornecidos reagindo-se 2-a com um agente de cianação adequado (por exemplo, CuCN, Zn(CN)2, etc.) na presença de um catalisador (por exemplo, paládio, níquel, cobre, etc.). Os compostos2-c e 2-d são, então, fornecidos por meio de redução do grupo nitro de compostos 2-a ou 2-b, respectivamente (com o uso, por exemplo, de Fe, SnCl2, etc.).
[00452] O Esquema 2 mostra a síntese de compostos 3-d e 3-e, em que R4é como definido no presente documento. Esquema 3
Figure img0074
[00453] No Esquema 3, 3-c deuterado é fornecido reduzindo-se o aldeído adequadamente substituído 3-a por um agente de redução contendo deutereto (por exemplo, NaBD4), seguido por oxidação de 3b ao aldeído correspondente 3-c sob condições de oxidação padrão (por exemplo, MnO2, Fe2O3, NiO, CuO, ZnO, ZrO2, La2O3, Sm2O3, Eu2O3, Yb2O3, etc.). O composto 3-d é obtido em duas etapas por reação de 3-c com etinila Grignard, seguida por acilação do álcool resultante com anidrido acético na presença de uma base (por exemplo, piridina, TEA, etc.). O composto 3-e é fornecido em um processo de duas etapas similar reagindo-se aldeído adequadamente substituído 3- a com etinila Grignard, seguido por acilação do álcool resultante com anidrido acético.
[00454] O Esquema 4 mostra a síntese de compostos de azida adequadamente protegidos de Fórmula 4-b, em que Lg é um grupo de saída, e Z3é como definido no presente documento. Esquema 4
Figure img0075
[00455] No Esquema 4, a amina adequadamente substituída 4-a é tratada com um agente de transferência de diazo (por exemplo, clori- drato de imidazol-1-sulfonil azida) para proporcionar o 4-b correspondente. Alternativamente, 4-b pode ser obtido em duas etapas de álcool 4-c por conversão da porção química hidroxila em um grupo de saída adequado (Lg) (por exemplo, TsO-, MsO-, NsO-, TfO-, etc.) seguida por deslocamento nucleofílico com azida.
[00456] O Esquema 5 mostra a síntese de compostos intermediários de Fórmula 5-c, em que R50é alquila, e Z3é como definido no presente documento. Esquema 5
Figure img0076
[00457] No Esquema 5, o triazol adequadamente substituído 5-b é obtido por reação de 4-b com 5-a com o uso de condições de cicloadi- ção 1,3-dipolar padrão. O acetal 5-b é convertido no aldeído corres-pondente 5-c sob condições de desproteção de carbonila padrão (por exemplo, ácido aquoso).
[00458] O Esquema 6 mostra uma síntese geral de compostos exemplificativos de Fórmula I, em que Z3, m, R1, R2, R4, R5 e R15são como definidos no presente documento. Esquema 6
Figure img0077
[00459] No Esquema 6, os compostos de Fórmula 6-c podem ser fornecidos por meio de N-alquilação de amina 2-d com 3-d (ou 3-e), seguida por ciclização com azida 4-b sob condições de cicloadição 1,3-dipolar padrão. A separação dos isômeros de Fórmula 6-a para gerar compostos de Fórmula 6-b pode ser realizada com o uso de técnicas padrão de separação/resolução quiral (por exemplo, cromatogra- fia quiral, cristalização, etc.). Alternativamente, os compostos de Fórmula6-b podem ser fornecidos por meio de N-alquilação enantiossele- tiva de 2-d com 3-d (ou 3-e) com o uso de um complexo de metal qui- ral (por exemplo, [Cu(CH3CN)4]PF6, CuOTf benzeno, Cu(OAc)2 ou Cu(I)I, etc., com um ligante quiral). As condições de reação padrão e ligantes/complexos quirais exemplificativos podem ser encontradas na literatura (consultar, por exemplo, Detz, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3.777 a 3.780). Colocar o composto 6-c em contato com a azida 4-b sob condições de cicloadição 1,3-dipolar padrão fornece o composto 6-b. 6-c pode ou não ser isolado antes da adição de composto4-b.
[00460] O Esquema 7 mostra uma síntese alternativa de compostos de Fórmula I por meio de formação de imina e adição nucleofílica subsequente, em que Z3, m, R1, R2, R3, R4, R5 e R15são como definidos no presente documento. Esquema 7
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[00461] No Esquema 7, a amina 2-d é reagida com aldeído 7-a para proporcionar a imina correspondente 7-b sob condições de formação de imina padrão. O composto 7-b é, então, reagido com reagente de Grignard 7-c para fornecer a Fórmula I. Alternativamente, 2-d pode ser reagido com aldeído 7-d para proporcionar imina 7-e, que é, então, reagida com etinila Grignard para fornecer o composto 7-f. O composto 7-f pode ser, então, convertido em composto 7-g sob condições de cicloadição 1,3-dipolar padrão com 4-b conforme mostrado no Esque- ma 6. Ademais, a resolução dos isômeros de Fórmula I ou composto 7-g pode ser realizada com o uso de condições padrão de separa- ção/resolução quiral (por exemplo, cromatografia quiral, cristalização, etc.).
[00462] O Esquema 8 mostra outra síntese geral alternativa de compostos de Fórmula I, em que m, R1, R2 , R3, R4, R5 e R15são como definidos no presente documento. Esquema 8
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[00463] No Esquema 8, a amina 2-d é reagida com 8-a adequada-mentesubstituído sob condições de substituição nucleofílica, em que Lg é um grupo de saída adequado, tal como um haleto (por exemplo, fluoro, cloro, bromo, iodo) ou um álcool ativado (por exemplo, AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, etc.). Na presença de uma base, para fornecer o composto de Fórmula I. Alternativamente, a amina 2-d é reagida com cetona 8-b para fornecer 8-c, que é subsequentemente reduzido para fornecer o composto de Fórmula I. A resolução dos isômeros de Fórmula I pode ser realizada com o uso de condições padrão de separa- ção/resolução quiral (por exemplo, cromatografia quiral, cristalização, etc.).
EXEMPLOS
[00464] Os seguintes exemplos estão incluídos para demonstrar modalidades específicas da descrição. Será percebido por aqueles versados na técnica que os conjuntos de procedimentos descritos nos exemplos que seguem representam conjuntos de procedimentos para bom funcionamento na prática da descrição e, assim, podem ser con-siderados como constituindo modos específicos para sua prática. No entanto, aqueles versados na técnica devem, à luz da presente descri-ção, perceber que muitas alterações podem ser realizadas nas moda-lidadesespecíficas que são descritas e ainda obter um resultado parecido ou similar sem afastamento do espírito e do escopo da descrição. Lista de Abreviações e Acrônimos
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Intermediários Síntese Exemplificativa de um Núcleo de Cianoquinolina:
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[00465] Uma mistura de 2-cloro-4-nitroanilina (1 eq), 2-ciano-3- etoxiacrilato de (Z)-etila (1,3 eq) e Cs2CO3 (1,3 eq) em DMF foi aque- cida a 45°C de um dia para o outro. Após ser resfriada a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água. O sólido formado foi filtrado e lavado com água e seco para gerar o composto título como um sólido que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,28 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Síntese de 8-Cloro-6-Nitro-4-Oxo-1,4-Di-Hidroquinolina-3- Carbonitrila
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[00466] Uma suspensão de 3-((2-cloro-4-nitrofenil)amino)-2- cianoacrilato de (Z)-etila em éter difenílico sob nitrogênio foi aquecida até refluxo com um banho de areia em um manto de aquecimento por 24 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em hexano e agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com hexano duas vezes para gerar o composto título como um sólido marrom. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,86 (br s, 1H), 8,73-8,71 (m, 3H). Síntese de 4,8-Dicloro-6-Nitroquinolina-3-Carbonitrila
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[00467] Uma suspensão de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carbonitrila e cinco gotas de DMF em POCl3 foi aquecida a 115°C de um dia para o outro. A solução clara marrom foi resfriadaaté a temperatura ambiente, e excesso de POCl3 foi removido. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCO3 sat., salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para gerar um produto bruto. O resíduo foi triturado com hexano e EtOAc para pro-porcionar o composto título como um sólido marrom. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,50 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Acetato de Alquinila Exemplificativo
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[00468] Acetato de 1-(6-fluoropiridin-3-il)prop-2-in-1-ila: 6- fluoronicotinaldeído (300 mg, 2,40 mmoles) foi dissolvido em THF (15 ml) e colocado a 0°C. Brometo de etinilmagnésio (0,5 M em THF, 5,76 ml, 2,88 mmoles) foi adicionado lentamente, e a solução resultante foi deixada em agitação por 30 minutos. Anidrido acético (0,45 ml, 4,80 mmoles) foi, então, adicionado, o banho frio foi removido, e a mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente durante 2 horas. Os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado (5 ml), vertidos em água (5 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexa- nos) para gerar o produto desejado.
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[00469] Acetato de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)prop-2-in-1- ila (200 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) após o qual carbonato de césio (405 mg, 1,2 mmol) e 2-iodopropano (211 mg, 1,2 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a 25°C sob atmosfera ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água (3 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). A camada or-gânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar o produto N-aquilado. Observação: O mesmo protocolo de alquilação poderia ser realizado no 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-5- carbaldeído anterior. Aldeídos Exemplificativos Para Síntese de Acetato de Alquinila
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[00470] 6-fluoronicotin-aldeido-α-D: 6-fluoronicotinaldeído (1,14 g, 9,11 mmoles) foi dissolvido em MeOH (8 ml) a temperatura ambiente. NaBD4 (458 mg, 10,9 mmoles) foi, então, adicionado como uma porção única, e a mistura de reação foi agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente de modo cuidadoso com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas para gerar álcool bruto que foi transportado adiante sem purificação adicional. O álcool bruto foi redissolvido em DCM (40 ml), e óxido de manganês (IV)(19,9 g, 281 mmoles) foi adicionado a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite e enxaguada com DCM e EtOAc. O filtrado foi, então, concentrado para gerar o produto desejado com aproximadamente 95% de incorporação de deutério.
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[00471] 2-acetil-3-oxoisoindolina-4-carbaldeído: 3- oxoisoindolina-4-carbaldeído (300 mg, 1,86 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) a temperatura ambiente. Anidrido acético (0,53 ml, 5,59 mmoles) e DMAP (45 mg, 0,37 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado (3 ml), vertidos em água (3 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar o produto desejado. (7-Formilbenzo[D]Tiazol-2-Il)Carbamato de Terc-Butila
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[00472] 2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etila: 2-aminobenzo[d]tiazol-7-carboxilato de etila (300 mg, 1,35 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,34 ml, 1,49 mmol) e DMAP (181 mg, 1,49 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 ml) e agitados a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi, então, vertida em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados e purificados por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar o produto desejado.
[00473] (7-(hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc- butila: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-carboxilato de etila (204 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em THF (7 ml) e colocado a 0°C. LiAlH4 (72 mg, 1,90 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura de reação foi deixada em agitação por 90 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente a 0°C de modo cuidadoso com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas para gerar o produto desejado que foi usado sem purificação adicional.
[00474] (7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butila: (7- (hidroximetil)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de terc-butila (177 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml) após o qual periodinano de Dess-Martin (321 mg, 0,76 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. Após 30 minutos, os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente pela adição de Na2SO3 aquoso saturado (3 ml) e agitados vigorosamente por 5 minutos. A mistura de reação foi, então, vertida em NaHCO3 aquoso saturado (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada para gerar o aldeído desejado que foi usado sem purificação adicional.
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[00475] 2-metil-1-oxoisoindolina-4-carbaldeído: A uma solução de 4-bromo-2-metilisoindolin-1-ona (200 mg, 0,89 mmol) em THF (3 ml), n-BuLi (0,78 ml, 1,95 mmol) foi adicionado à solução a -78 °C. Após 30 minutos, DMF (0,273 ml, 3,57 mmoles) foi adicionado à solução. Após 1 hora, a reação foi amornada, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para render o produto após liofilização de água / MeCN.
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[00476] 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carbaldeído: Uma solução de 6-cloro-2-metilnicotinaldeído (1,0 g, 6,43 mmoles) em HCl conc. (3 ml) foi aquecida a 90°C O.N. A mesma foi resfriada e vertida em água em gelo (20 ml). Filtrada e seca com vácuo. Usada sem purificação adicional.
[00477] A uma suspensão de 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carbaldeído (300 mg, 2,19 mmoles) em DMF, hidreto de sódio (96 mg, 2,4 mmoles) foi adicionado à suspensão sob condições de banho de gelo. Iodometano (0,15 ml, 2,4 mmoles) foi adicionado à suspensão. Então, a mesma foi agitada de um dia para o outro. Diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada. Usada sem purificação adicional.
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[00478] 3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carbaldeído: Uma suspensão de 3,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 2 mmo- les)(preparada de acordo com Organic and Biomolecular Chemistry, 2011 , volume 9, N° 17 páginas 6.089 a 6.099) e dióxido de selênio (955 mg, 9 mmoles) em 1,2-diclorobenzeno (1.270 mg, 9 mmoles) foi aquecida a 170 °C de um dia para o outro. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromato- grafia em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos) para render o composto título. Aminas Exemplificativas
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[00479] HCl de (2,2-dimetilpropil-1,1-d2)amina: LiAld4 (252 mg, 6,02 mmoles) foi suspenso em Et2O (10 ml) a temperatura ambiente. Trimetilacetonitrila (0,67 ml, 6,02 mmoles) foi, então, adicionada len-tamente como uma solução em Et2O (6 ml), mantendo-se a temperatura abaixo do refluxo. Após 30 minutos, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente por adição cuidadosa e lenta de água até o desen-volvimento de gás cessar. Solução salina de Rochelle aquosa saturada (50 ml) foi, então, adicionada, e a solução resultante foi agitada vi-gorosamente por 2 horas. As fases foram, então, separadas, e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x 30 ml). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre MgSO4 e fil-tradas.À solução de produto em éter, foi adicionado HCl (1,0 M em éter15 ml, 15 mmoles), após o qual o sal de HCl recém-formado foi coletado por filtração. (R)-1-FENILPROPAN-1-AMINA-D7
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[00480] Condensação auxiliar de Ellman: (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (862 mg, 7,12 mmoles) foi dissolvida em DCM (15 ml). PPTS (81 mg, 0,32 mmol), MgSO4 (3,89 g, 32,3 mmoles) e benzaldeído-d foram, então, adicionados, e a mistura resultante foi deixada em agitação a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, enxaguada com DCM, concen-trada e purificada por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar o produto desejado.
[00481] Formação de Grignard e adição de sulfinimina: Etilbro- meto-d5 (1,00 g, 8,77 mmoles) como uma solução em THF seco (2 ml) foi adicionado a uma suspensão de limalhas de magnésio (426 mg, 17,5 mmoles) em THF seco (7 ml) e agitado a temperatura ambiente por 2 horas. A geração de calor e a descoloração indicam formação bem-sucedida de reagente de Grignard para gerar uma solução a aproximadamente 1,0 M de EtMgBr-d5 em THF. EtMgBr-d5 (1,0 M em THF, 7,2 ml, 7,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de sulfinimina (752 mg, 3,58 mmoles) em DCM (10 ml) a -78°C. Após agitação por 3 horas a -78°C, a mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado (5 ml), vertidos em água (5 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexa- nos) para gerar o produto desejado.
[00482] Remoção auxiliar: O material de partida (451 mg, 1,84 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,9 ml) a temperatura ambiente. HCl (4,0 M em dioxano, 0,92 ml, 3,69 mmoles) foi adicionado, e a solução foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com Et2O (20 ml), e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o produto desejado como um sal de HC. (1r,2r)-2-((S)-Amino(Fenil)Metil)Ciclopropanocarbonitrila
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[00483] 2-benzoilciclopropanocarbonitrila: Cloreto de fenacila (10,0 g, 64,7 mmoles) e DABCO (7,26 g, 64,7 mmoles) foram dissolvidos em THF (200 ml) e DMSO (50 ml) a temperatura ambiente e agitados por 30 minutos. Na2CO3 (10,3 g, 97,0 mmoles) e acrilonitrila (8,48 ml, 129,4 mmoles) foram, então, adicionados, e a mistura resultante foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado (40 ml), vertidos em água (20 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrila (5,91 g, 53%) e cis-2- benzoilciclopropanocarbonitrila separadamente e ambos como mistu-rasracêmicas.
[00484] (R)-N-(((1S,2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2- metilpropano-2-Sulfinamida e (R)-N-(((1R,2R)-2- cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida: trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrila racêmica (1,00 g, 5,84 mmoles), (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (2,12 g, 17,5 mmoles) e etóxido de titânio (IV) (7,35 ml, 35,1 mmoles) foram combinados e aquecidos a 85°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 ml) seguido por água (5 ml) e deixada em agitação por 30 minutos. O precipitado branco foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi lavado com salmoura e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar (R)-N-(((1R,2R)-2- cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-Sulfinamida e (R)-N- (((1S,2S)-2-cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida como enantiômeros puros.
[00485] (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida: (R)-N-(((1R,2R)-2- cianociclopropil)(fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,91 mmol) foi dissolvida em THF e colocada a -78°C. NaBH4 (70,0 mg, 1,85 mmol) foi adicionado como uma porção única, e a mistura de reação foi deixada amornar lentamente até a temperatura ambiente. Ao atingir a temperatura ambiente, os conteúdos da reação foram arrefecidos bruscamente com água (2 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar (R)-N- ((R)-((1R,2R)-2-cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (56 mg, 22%) e (R)-N-((S)-((1R,2R)-2- cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enan- tiômeros puros.
[00486] (1R,2R)-2-((S)- amino(fenil)metil)ciclopropanocarbonitrila: (R)-N-((S)-((1R,2R)-2- cianociclopropil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (143 mg, 0,52 mmol) foi dissolvida em MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente. HCl (4,0 M em dioxano, 0,26 ml, 1,04 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com Et2O (20 ml), e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar o produto desejado como um sal de HC. 3-Cloro-2-Ciclopropoxianilina
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[00487] 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenzeno: A uma solução de NaH (60% de dispersão em óleo minera, 319 mg, 7,98 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado lentamente álcool ciclopropílico (0,35 ml, 5,58 mmoles). Após 15 minutos de agitação, 1-cloro-2-fluoro-3- nitrobenzeno (700 mg, 3,99 mmoles) foi adicionado, e a solução resultante foi aquecida a 75°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: EtOAc / hexanos) para gerar o produto desejado.
[00488] 3-cloro-2-ciclopropoxianilina: 1-cloro-2-ciclopropoxi-3- nitrobenzeno (420 mg, 1,97 mmol) foi dissolvido em EtOH (8 ml) a temperatura ambiente. Ferro (549 mg, 9,83 mmoles), CaCl2 (327 mg, 2,95 mmoles) e água (1 ml) foram, então, adicionados, e a mistura resultante foi aquecida a 75°C por 3 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com MeOH e EtOAc, o filtrado foi concentrado e, então, redissolvido em EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada para gerar o produto que foi usado sem purificação adicional. Reação De Transferência De Diazo E Geração De Azidas
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[00489] 3-(Aminometil)oxetan-3-ol (50 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de 1H-imidazol-1-sulfonil azida (129,5 mg, 0,62 mmol), carbonato de potássio (136 mg, 0,99 mmol) e sulfato de cobre (II) penta-hidratado (12,3 mg, 0,049 mmol) em metanol (1,0 ml). A mistura azul foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e foi usada sem estímulo na química Click (Exemplo 4). Referência: E. D. Goddard, et. al., Org. Lett., 2007, página 3.797. Piperidina-Triazol Aldeído
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4-(Tosiloxi)Piperidina-1-Carboxilato De Benzila (2)
[00490] 4-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (1)(17,2 g, 73,1 mmoles) e cloreto de p-toluenossulfonila (15,3 g, 80,4 mmoles) foram dissolvidos em piridina (50 ml) e agitados a temperatura ambiente. Após 23 horas, a piridina foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 150 ml) e cloreto de amônio saturado (100 ml), seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (eluente: acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo 4- (tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (2). 4-Azidopiperidina-1-Carboxilato De Benzila (3)
[00491] Azida de sódio (2,48 g, 38,2 mmoles) foi adicionada a uma solução de 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (2)(12,4 g, 31,8 mmoles) em dimetilformamida (100 ml). A mistura foi aquecida a 90°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila (250 ml) e lavada com água (2 x 15 ml), 5% de cloreto de lítio aquoso (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada (NÃO até secura), fornecendo o material desejado. Todo o material foi usado na etapa seguinte. 4-(4-(Dietoximetil)-1h-1,2,3-Triazol-1-Il)Piperidina-1-Carboxilato De Benzila (4)
[00492] Cobre em pó (2,0 g, 31,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-azidopiperidina-1-carboxilato de benzila (3)(8,2 g, 31,5 mmoles) 3,3-dietoxiprop-1-ina (4,44 g, 34,6 mmoles) e sulfato de cobre (II) saturado (8 ml) e tetra-hidrofurano (100 ml). Após 17 horas, a mistura foi filtrada através de um filtro de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi retomado em acetato de etila (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi submetido à cro- matografia rápida em gel de sílica (eluente: acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo 4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (4). 4-(4-Formil-1h-1,2,3-Triazol-1-Il)Piperidina-1-Carboxilato De Benzila (5)
[00493] Ácido clorídrico aquoso (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmoles) foi adici- onado a uma solução de 4-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de benzila (4)(429 mg, 1,1 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) e água (2 ml). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi diluída com acetonitrila (2 ml) e submetida à liofilização. 3-Formil-4,7-Di-Hidrotieno[2,3-C]Piridina-6(5h)-Carboxilato De Terc-Butila
Figure img0101
[00494] N,N-Di-isopropiletilamina (1,53 ml, 8,82 mmoles) foi adicionada a uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxílico (1,00 g, 3,53 mmoles) e N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5- b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (1,62 g, 4,24 mmoles) em dimetilformamida (15 ml). Após 2 min, cloridrato de N,O-Dimetil- hidroxilamina (413 mg, 4,24 mmoles) foi adicionado. Após 16 h, a reação foi diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada com água (2 x 25 ml), cloreto de amônio saturado (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 100% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo 3-(metoxi(metil)carbamoil)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(5H)-carboxilato de terc-butila.
Figure img0102
[00495] Uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra- hidrofurano (4,42 ml, 1,0 M, 4,42 mmoles) foi adicionada por goteja- mento a uma solução de 3-(metoxi(metil)carbamoil)-4,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato terc-butila (1,03 g, 3,15 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 ml) a -78°C sob uma atmosfera de argônio. Após 5 h a -78°C, a reação estava 40% completa. Uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (3,15 ml, 1,0 M, 3,15 mmoles foi adicionada por gotejamento. Após 30 min, a reação foi arrefecida bruscamente com cloreto de amônio saturado (20 ml) a -78°C e deixada amornar até a temperatura ambiente. A fase orgânica foi agitada com água (20 ml) e acetato de etila (75 ml)(causando a formação de um gel). Ácido clorídrico (2 N, 5 ml) foi adicionado, e o sólido foi removido por filtração através de um filtro de celite. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 50% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo 3-formil-4,7-di-hidrotieno[2, 3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila. Exemplos de Composto Exemplo 1 Procedimento 1
Figure img0103
[00496] 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3- carbonitrila: 4,8-dicloro-6-Nitroquinolina-3-carbonitrila (615 mg, 2,29 mmoles), neopentilamina (220 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (278 mg, 2,75 mmoles) em isopropanol (4 ml) foram aquecidas sob condições de micro-ondas a 150°C por 45 minutos. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado por meio de filtração. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00497] ES/MS 319,1 (M+H+).
[00498] Condições de reação alternativas para essa transformação: 4,8-dicloro-6-Nitroquinolina-3-carbonitrila (3.000 mg, 11,2 mmoles), neopentilamina (1.073 mg, 12,3 mmol) e trietilamina (1.246 mg, 12,3 mmoles) em isopropanol (60 ml) foram aquecidas 80°C por 4 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e o produto de reação bruto foi purificado por meio de cro- matografia em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos), rendendo o produto.
[00499] ES/MS (M+H+) 319,1.
[00500] 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (699 mg, 2,2 mmoles), cloreto de cálcio (483,6 mg, 3,28 mmoles), ferro em pó (612,3 mg, 10,96 mmoles) foram aquecidos em etanol (22 ml) / água (2.2 ml) a 60°C por 1 hora. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos foram removidos por meio de filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio, salmoura e foram secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de todos os produtos voláteis renderam o produto.
[00501] ES/MS 289,1 (M+H+).
[00502] Condições de redução alternativas com cloreto de estanho: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (2.000 mg, 6,2 mmoles) e cloreto de estanho (7.079 mg, 31,3 mmoles) aquecidos a 70°C por 4 h. Mais cloreto de estanho (2.832 mg, 12,6 mmoles) foi adicionado. Após 5 h, a reação estava completa. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Metade do etanol foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi adicionada a NaHCO3 (200 ml) e diluída com EtOAc (500 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 ml) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo o material desejado.
[00503] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,96 (s, 9H).
[00504] ES/MS 289,1 (M+H+).
[00505] (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4- fluoro-3-piridil)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila: 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila (75 mg, 0,26 mmol), CuI (3,6 mg, 0,019 mmol) e 2,6- bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)piridina [ligante de oxa-zolina] (9,9 mg, 0,019 mmol) foram sonicados em MeOH (3,5 ml) por aproximadamente 1 minuto. Acetato de alquinila (44,4 mg, 0,23 mmol) e di-isopropil etil amina (29,4 mg, 0,229 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Azida de terc-butila (45 mg, 0,454 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por 24 horas adicionais a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo, e o material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00506] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 13,9 / 5,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H), 0,88 (s, 9H).
[00507] ES/MS 522,2 (M+H+). Exemplo 2 Procedimento 2 8-Cloro-6-(((S)-(1-Isopropil-1H-1,2,3-Triazol-4-il)(2-Metilpiridin-3- il)Metil)Amino)-4-(((R)-1-Fenilpropil)Amino)Quinolina-3- Carbonitrila
Figure img0104
[00508] (R)-8-cloro-6-nitro-4-((1-fenilpropil) amino)quinolina-3- carbonitrila: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,75 mmol), (R)-etil benzilamina (121 mg, 0,895 mmol) em isopropanol (3 ml) foram aquecidas sob condições de micro-ondas a 150°C por 45 minutos. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de solventes renderam o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00509] ES/MS 367,1 (M+H+).
[00510] 6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3- carbonitrila: (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3- carbonitrila (287 mg, 0,78 mmol), cloreto de cálcio (172,6 mg, 1,17 mmol), ferro em pó (218,5 mg, 3,91 mmoles) foram aquecidos em eta- nol (5 ml) / água (0,5 ml) a 60°C por 1 hora. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos foram removidos por meio de filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc, e as camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio, salmoura e foram secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de todos os produtos voláteis renderam o produto.
[00511] ES/MS 337,1 (M+H+).
[00512] 8-cloro-6-(((R)-1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)- 4-(((R)-1-feniletil)amino)quinolina-3-carbonitrila: CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) e 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)piridina [li- gante de oxazolina] (6,9 mg, 0,013 mmol) foram sonicados em MeOH (3,0 ml) por aproximadamente 5 minutos. Acetato de 1-(2-metilpiridin- 3-il)prop-2-in-1-ila (50 mg, 0,27 mmol) em MeOH (1 ml), (R)-6-amino-8- cloro-4-((1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila (75 mg, 0,223 mmol) e di-isopropil etil amina (34 mg, 0,27 mmol) foram adicionadas, e a reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (20% a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto.
[00513] ES/MS 465,99 (M+H+).
[00514] 8-cloro-6-(((S)-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina- 3-carbonitrila: 8-cloro-6-(((R)-1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1- il)amino)-4-(((R)-1-feniletil)amino)quinolina-3-carbonitrila (45 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em THF (0,5 ml) a temperatura ambiente, e tiofe- no carboxilato de cobre (I) (5,7 mg, 0,030 mmol) foi adicionado. 2- azidopropano (10 mg, 0,120 mmol) foi adicionado, e areação foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre solução aquosa de bicarbonato de sódio e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de solventes geram material bruto. O material bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00515] RMN de 1H (400 MHz, Cd3OD) δ 8,61 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,56 (d, 6H), 0,97 (m, 3H).
[00516] ES/MS 551,09 (M+H+). Exemplo 3 Procedimento 3 8-Cloro-6-(((S)-(1-Ciclopropil-1h-1,2,3-Triazol-4-Il)(2,6- Difluoropiridin-3-Il)Metil-D))Amino)-4-(((R)-1- Fenilpropil)Amino)Quinolina-3-Carbonitrila
Figure img0105
[00517] 8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2,6- difluoropiridin-3-il)metil-d))amino)-4-(((R)-1- fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila: CuI (2,0 mg, 0,01 mmol) e 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)piridina [ligante de oxazolina] (4,6 mg, 0,009 mmol) foram sonicados em MeOH (3,0 ml) por aproximadamente 5 minutos. Acetato de alquinila (79 mg, 0,37 mmol) em MeOH (1 ml), (R)-6-amino-8-cloro-4-((1- fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila (50 mg, 0,148 mmol) e di- isopropil etil amina (23 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi usada diretamente para a etapa seguinte.
[00518] ES/MS: 489,19 (M+H+).
[00519] À mistura de reação, foi adicionada ciclopropilazida (16 mg, 0,192 mmol). Após 1 hora a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e, então, purificada por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00520] RMN de 1H (400 MHz, Cd3OD) δ 8,43 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 6H), 6,98 (m, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,28 - 1,11 (m, 4H), 1,01 (m, 3H).
[00521] ES/MS: 572,24 (M+H+). Exemplo 4 Procedimento 4
Figure img0106
[00522] 8-cloro-6-(((S)-(1-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1- fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila: 8-cloro-4-(((R)-1- fenilpropil)amino)-6-(((R)-1-(piridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)quinolina-3- carbonitrila (20 mg, 0,046 mmol), cobre em pó (15 mg, 0,23 mmol), ácido acético (118 μl, 1,8 mmol) e sulfato de cobre (II) aquoso saturado (0,1 ml) e THF (3 ml) foram adicionados à solução de estoque de 3- (azidometil)oxetan-3-ol (0,049 mmol). Após 2 horas, a reação foi con-cluída,e os produtos voláteis foram removidos a vácuo. O produto bruto foi particionado entre acetato de etila (15 ml) e água. A camada or-gânicafoi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada após a filtração. O resíduo foi coletado em água (1 ml) e MeOH (1 ml) com 2 gotas de TFA e submetido a RP- HPLC (eluente: água / MeCN * 0,1% de TFA). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo o composto desejado.
[00523] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (dd, J = 14,0, 2,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,3 8 (m, 1H), 7,3 8 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 6,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,48 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 3H), 4,41 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 2,04 - 1,78 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00524] ES/MS 581,2 (M+H+). Exemplo 5 Procedimento 5
Figure img0107
[00525] (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-((1-(2,5- diclorotiofen-3-il)prop-2-in-1-il)amino)quinolina-3-carbonitrila: CuI (4,1 mg, 0,022 mmol) e 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-di-hidro-oxazol- 2-il)piridina [ligante de oxazolina] (13,5 mg, 0,026 mmol) foram sonicados em MeOH (1 ml) por aproximadamente 5 minutos. MeOH adicional (4 ml) foi adicionado. Acetato de alquinila (150,7 mg, 0,61 mmol), 6- amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,43 mmol) e di-isopropil etil amina (67 mg, 0,52 mmol) foram adicionadas, e a reação foi agitada a -15°C por 4 dias. Os solventes foram removidos a vácuo. O produto de reação bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos) para render o produto.
[00526] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dβ) δ 9,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
[00527] ES/MS 534,9 (M+H+).
[00528] 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3- cianoquinolin-6-il)amino)(2,5-diclorotiofen-3-il)metil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila: (R)-8-cloro-4- ((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-((1-(2,5-diclorotiofen-3-il)prop-2-in-1- il)amino)quinolina-3-carbonitrila (174 mg, 0,324 mmol) e azida de N- Boc piperidina 4 (73,4 mg, 0,324 mmol) foram dissolvidas em THF (5 ml). Tiofenocarboxilato de cobre (6,2 mg, 0,032 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Os produ-tosvoláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida, fornecendo o produto.
[00529] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,59 (m, 1H), 4,01 (q, J = 9,1, 8,1Hz, 3H), 2,86 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,77 (qd, J = 12,2, 4,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
[00530] ES/MS 762,9 (M+H+).
[00531] Alternativamente, a cicloadição pode ser realizada de uma forma em recipiente único com o uso de Cu(I) presente a partir da N- alquilação.
[00532] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5- diclorotiofen-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrila: 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(2,5-diclorotiofen-3- il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (157 mg, 0,206 mmol) foi suspenso em DCM (0,5 ml). HCl em dioxano (5 ml; 4 M) foi adicionado, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (eluente: (20% MeOH em EtOAc) / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em EtOAc / solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi isolada e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente a vácuo geraram o produto.
[00533] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (tt, J = 11,8, 4,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,46 (dq, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,55 (td, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 12,0 Hz, 3H).
[00534] ES/MS 662,1 (M+H+).
[00535] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil) amino)-6-(((2,5- diclorotiofen-3-il)(1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)-6-(((2,5-diclorotiofen-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrila (138 mg, 0,208 mmol) foi dissolvida em THF (3 ml) e dicloroetano (3 ml). Acetaldeído (91,8 mg, 2,08 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (176 mg, 0,833 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O material bruto foi filtrado, e os produtos voláteis foram removidos a vácuo, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatogra- fia em gel de sílica (eluente: MeOH (20%) em EtOAc / hexanos) para render o produto.
[00536] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,96 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 1H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,18 - 1,81 (m, 6H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00537] ES/MS 689,9 (M+H+). Exemplo 6 Procedimento 6
Figure img0108
[00538] 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3- cianoquinolin-6-il)amino)(3-piridil)metil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de benzila: Uma suspensão da 6-amino- 8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (159 mg, 0,51 mmol), aldeído (176 mg, 0,51 mmol) e pTSA (9,6 mg, 0,05 mmol) em tolueno (12 ml) foi aquecida em refluxo (50 ml de RBF equipado com um destilador Hickman). Após 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em metil-THF, e brometo de 3-piridilmagnésio (2,03 mmoles; 8,1 ml 0,25M de Me-THF) foi adicionado por gotejamento a -10°C. Após 130 min, a reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl sat. (3 ml). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida em gel de sílica (eluente: EtOAc / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido, fornecendo o produto.
[00539] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((1-(1- etilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il) me- til)amino)quinolina-3-carbonitrila: 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-6-il)amino)(piridin-3-il)metil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (57 mg, 0,079 mmol), acetaldeído (34,7 mg, 0,79 mmol) e Pd-C (25 mg, 10%) em EtOH (3 ml) / EtOAc (2 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio. Após 43 horas, a reação foi filtrada, e os produtos voláteis foram removidos a vácuo, e o produto bruto foi purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água / MeCN 0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00540] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (tt, J = 6,8, 3,7 Hz, 3H), 7,42 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,79 - 4,69 (m, 1H), 3,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,26 - 2,98 (m, 4H), 2,34 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,15 (q, J = 12,5, 11,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00541] ES/MS: 616,1 (M+H+).
[00542] Os compostos dessa sequência podem ser separados nos respectivos estereoisômeros por meio de meios adequados (por exemplo, cromatografia com fase estacionária quiral, cristalografia) após a C6 N-alquilação ter sido realizada.
[00543] A remoção do grupo de proteção na ausência de um parceiro de reação rende os derivados de amina não alquilados correspondentes. Exemplo 7 Procedimento 7
Figure img0109
[00544] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-((piridin-2- il(piridin-3-il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrila: A uma suspensão da 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)quinolina-3- carbonitrila (50 mg, 0,144 mmol) e piridin-2-il(piridin-3-il)metanona (27 mg, 0,144 mmol) em DCM (1 ml), foi adicionada trietilamina (35 mg, 0,346 mmol) seguida por TiCl4 em DCM (0,086 mmol / 0,086 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mesma foi diluída com MeOH (2 ml), e boroidreto de sódio (16 mg, 0,432 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas, então, foi diluída com água e tratada com NaOH a 1 M até um pH de aproximadamente 13 ser atingido. Os sólidos foram removidos por meio de filtraçãoe lavados com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para render o produto após liofilização de água / MeCN.
[00545] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,56 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 2H), 7,87 - 7,75 (m, 3H), 7,61 - 7,19 (m, 8H), 6,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
[00546] ES/MS: 515,1 (M+H+). Exemplo 8 Procedimento 8
Figure img0110
[00547] 8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6- nitroquinolina-3-carbonitrila: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3- carbonitrila (1,4 g, 5,22 mmoles), 2,6-difluoropiridin-3-amina (755 mg, 5,74 mmoles) e cloridrato de piridina (1,8 g, 15,6 mmoles) em isopropanol (40 ml) foram aquecidos a 70°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada, e o precipitado resultante foi coletado por meio de filtração. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ES/MS 362,0 (M+H+).
[00548] 6-amino-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3- il)amino)quinolina-3-carbonitrila: Produzida a partir de 8-cloro-4- ((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila por meio da etapa 2 do procedimento geral 1. ES/MS 332,0 (M+H+).
[00549] (S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6-(((1- isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)quinolina-3- carbonitrila): Produzida a partir de 6- amino-8-cloro-4-((5,6- difluoropiridin-3-il)amino)quinolina-3-carbonitrila pela etapa 3 do pro-cedimento geral 1. ES/MS 532,1 (M+H+). Exemplo 9 Procedimento 9
Figure img0111
[00550] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila ():DMF (2 ml) foi adicionado a (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina- 3-carbonitrila (38 mg, 0,064 mmol) e CuCN (41 mg, 0,46 mmol) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi aquecido a 200°C por 15 minutos em micro-ondas e deixado resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (4 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,20 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 1H), 3,49 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,23 - 1,07 (m, 4H), 0,81 (s, 9H). ES/MS 534,1 (M+H+). Introdução Alternativa Do Grupo Ciano 8
Figure img0112
[00551] 6-amino-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila: Zn(CN)2 sólido (211 mg, 1,8 mmol) e Pd(PPh)4 (35 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-amino-8-bromo-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (500 mg, 1,5 mmol) em NMP (20 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de gás argônio por 5 min. O vaso de reação foi vedado, então, aquecido a 120°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, então, carregada diretamente em coluna de sílica para proporcionar a nitrila pura. ES/MS 280,3 (M+H+).
[00552] A elaboração adicional em composto final ocorreu de acordo com os procedimentos apresentados deste documento. Exemplo 10 Procedimento 10
Figure img0113
[00553] (S)-6-((benzo[d]tiazol-6-il(1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3- carbonitrila: (R)-6-((1-(benzo[d]tiazol-6-il)prop-2-in-1-il)amino)-8-cloro- 4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (40,0 mg, 0,077 mmol) foi dissolvida em THF (2 ml). Cu(I)-tiofeno-2-carboxilato (4,4 mg, 0,023 mmol) e pivalato de azidometilóxi (0,018 ml, 0,12 mmol) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Os conteúdos da reação foram vertidos em solução saturada aquosa de NaHCO3 (5 ml) e extraídos com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto resultante foi, então, dissolvido em MeOH (2 ml). NaOH (1,0 M em água, 0,17 ml, 0,17 mmol) foi adicionado, e a reação foi deixada em agitação a temperatura ambiente por 30 min. HCl (1,0 M em água, 0,17 ml, 0,17 mmol) foi, então, adicionado, a solução resultante foi vertida em água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e con-centradas. O resíduo bruto resultante foi purificado por RP-HPLC (elu- ente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00554] ES/MS 561,0 (M+H+). Exemplo 11 Procedimento 11 8-cloro-6-[[(S)-(1-ciclopropiltriazol-4-il)-deuterio-(6-fluoropiridin-3- il)metil]amino]-4-[[(1R)-3-fluoro-1-fenilpropil]amino]quinolina-3- carbonitrila
Figure img0114
[00555] (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1-fenilpropil) amino)-6- nitroquinolina-3-carbonitrila: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3- carbonitrila (400 mg, 1,49 mmol), (R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (270,76 mg, 1,79 mmol) em isopropanol (1,5 ml) foram aquecidos sob condições de micro-ondas a 150°C por 45 minutos. A reação foi resfriadaaté a temperatura ambiente. Água e Et2O foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de solventes renderam o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00556] ES/MS 383,1 (M+H+).
[00557] (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)-6- nitroquinolina-3-carbonitrila: (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1- fenilpropil)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,26 mmol) foi tratada com deoxofluor® (0,6 ml) a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e arrefecida bruscamente de modo cuidadoso com solução saturada de bicarbonato de sódio, então, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto (115 mg) que foi usado sem purificação adicional.
[00558] ES/MS 385,1 (M+H+).
[00559] (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-fluoro-1- fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1- fenilpropil)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (115 mg, 0,3 mmol), cloreto de cálcio di-hidratado (66 mg, 0,45 mmol) e ferro em pó (83 mg, 1,49 mmol) foram aquecidos em etanol (3 ml) / água (0,3 ml) a 60°C por 12 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos foram removidos por meio de filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio, salmoura e foram secas sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de todos os produtos voláteis renderam o produto.
[00560] ES/MS 355,0 (M+H+).
[00561] 8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4- fluorofenil)metil)amino)-4-(((R)-3-fluoro-1- fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (R)-6-amino-8-cloro-4-((3- fluoro-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila (50 mg, 0,14 mmol), CuI (1,4 mg, 0,05 eq) e 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-di-hidro-oxazol- 2-il)piridina [ligante de oxazolina] (4,4 mg, 0,06 eq) foram sonicados em MeOH (2,0 ml) por aproximadamente 1 minuto. Acetato de alquini- la (68 mg, 0,35 mmol) e di-isopropil etil amina (22 mg, 0,17 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada de um dia para o outro. Ciclo- propilazida (16 mg) foi adicionada, e a reação foi agitada por 16 horas adicionais a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo, e o material bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroace- tato.
[00562] ES/MS 572,0 (M+H+). Exemplo 12 Procedimento 12
Figure img0115
[00563] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-((indolin-4- il(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)quinolina-3- carbonitrila: 4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3- cianoquinolin-6-il)amino)(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)indolina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (45 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em DCM e ácido trifluoroacético e agitado a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada até a secura, e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00564] ES/MS 586,9 (M+H+). Exemplo 13 Procedimento 13
Figure img0116
[00565] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(2-etilisoindolin-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-6-(((1-(1-(terc- butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8- cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em MeOH (3 ml) e AcOH (1 ml) a temperatura ambiente. Acetaldeído (0,066 ml, 1,17 mmol) e PS-CNBH3 ligado a polímero (467 mg, 1,17 mmol) foram, então, adicionados, e a reação foi agitada a temperatura ambiente. Após 1 hora, acetaldeído adicional (0,066 ml, 1,17 mmol) e PS-CNBH3 ligado a polímero (467 mg, 1,17 mmol) foram adicionados. Após 1 hora adicional, o PS-CNBH3 foi re-movido por meio de filtração a vácuo, e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo bruto resultante foi purificado por RP-HPLC (eluen- te: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00566] ES/MS 712,1 (M+H+). Exemplo 14 Procedimento 14
Figure img0117
[00567] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(2-(oxetan-3-il)isoindolin-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-6-(((1-(1-(terc- butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8- cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (15 mg, 0.022 mmol) foi dissolvida em uma mistura a 1:1 de THF e DCE após o qual oxetanona (0,007 ml, 0,11 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (23,2 mg, 0,11 mmol) foram adicionados. Após 1,5 hora, a mistura de reação foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por RP- HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00568] ES/MS 740,0 (M+H+). Exemplo 15 Procedimento 15
Figure img0118
[00569] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(2-(2-hidroxiacetil)isoindolin-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro- 4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-6-(((1-(1-(terc- butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(isoindolin-4-il)metil)amino)-8- cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (10,0 mg, 0,015 mmol) foi dissolvida em DMF (1 ml) após o qual ácido glicólico (5,6 mg, 0,073 mmol), di-isopropiletilamina (0,008 ml, 0,044 mmol) e HATU (7,1 mg, 0,022 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação agitada por 20 minutos, em cujo ponto, a mesma foi vertida em água (4 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato.
[00570] ES/MS 742,1 (M+H+). Exemplo 16 Procedimento 16
Figure img0119
8-cloro-6-(((S)-(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3- carbonitrila
[00571] 2-azido-2,2-difluoroacetato de etila (47 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)-6- (((R)-1-(piridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)quinolina-3-carbonitrila (130 mg, 0,26 mmol) e tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (4,9 mg, 0,026 mmol) em THF (2 ml). Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol (6 ml), e boroidreto de sódio (19,5 mg, 0,52 mmol) foi adicionado à solução. Após 1 h, a reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 100% (20% de metanol em acetato de etila) vs. hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol / água com duas gotas de ácido trifluoro- acético e submetido a HPLC preparativa eluído com acetonitrila / água com 0,1% de ácido trifluoroacético. As frações contendo o produto foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo 8-cloro-6- (((S)-(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3- il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3-carbonitrila.
[00572] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 - 8,83 (m, 1H), 8,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,65 - 8,58 (m, 1H), 8,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 6H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,83 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00573] ES/MS 575,1 (M + H+). Exemplo 17 Procedimento 17 (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6- isopropoxipiridin-3-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila:
Figure img0120
[00574] NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 26,6 mg, 0,66 mmol) foi adicionado a iPrOH (2 ml) a 0°C por 20 minutos. (S)-6-(((1- (1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoropiridin-3- il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)quinolina-3- carbonitrila (22 mg, 0,033 mmol) em DMF (0,5 ml), então, foi adicionada ao alcóxido recém-formado. O banho de gelo foi removido, e a solução resultante foi aquecida a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente por água (1 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato. Exemplo 18 Procedimento 18 (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila:
Figure img0121
[00575] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (20,0 mg, 0,023 mmol), 10% de Pd/C (2,5 mg, 0,002 mmol) e EtOH (1,5 ml) foram combinados, e H2 foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos. A mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro sob 101,32 kPa (1 atm) de H2, após o qual, a mesma foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc e EtOH. O filtrado foi, então, concentrado e purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroacetato. Exemplo 19 Procedimento 19 (S)-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(3-oxoisoindolin-4- il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila:
Figure img0122
[00576] (S)-6-(((2-acetil-3-oxoisoindolin-4-il)(1-ciclopropil-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila (34 mg, 0,059 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 ml) a temperatura ambiente. NaOH (1,0 M aq., 0,30 ml, 0,30 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada por 30 minutos. HCl (1,0 M aq., 0,30 ml, 0,30 mmol) foi adicionado, após o qual, a mistura de reação foi vertida em água (3 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre MgSO4 e concentra- das. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroace- tato. Exemplo 20 Procedimento 20 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[[(S)-[1-(1-etilpiperidin-4- il)triazol-4-il]-(1,3-tiazol-4-il)metil]amino]quinolina-3-carbonitrila
Figure img0123
[00577] O composto título foi preparado conforme as condições para a etapa conforme segue: (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)- 6-(((1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(tiazol-4- il)metil)amino)quinolina-3-carbonitrila (74,31 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em 1,20 ml de 3:1 de 2-metiltetra-hidrofurano : ácido acético e tratada com acetaldeído (10,52 μl, 0,19 mmol) e PS-BH3CN (cianoboroi- dreto sustentado em poliestireno, 58 mg, 2,28 mmoles/g). A mesma foi agitada de um dia para o outro. O acetaldeído adicional e 0,1 ml de metanol foram adicionados, e a reação estava completa em uma hora. A resina foi filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado, dissolvido em diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação com RP- HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% TFA) forneceu o produto como sal de trifluoroacetato.
[00578] RMN de 1H (400 MHz, Cd3OD) δ 9,02 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,25 - 3,13 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
[00579] ES/MS 622,0 (M+H+) Exemplo 21 Procedimento 21 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-6-[[(S)-(1-propan-2-iltriazol-4-il)- [5-(pirrolidina-1-carbonil)piridin-3-il]metil]amino]quinolina-3- carbonitrila
Figure img0124
[00580] Uma mistura de (S)-6-(((5-bromopiridin-3-il)(1-isopropil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,32 mmol), pirroli- dina (580,6 mg, 8,16 mmoles), e Dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) diclorometano (269,1 mg, 0,32 mmol) em DMF (1,2 ml) foi desgaseificada e purgada com monóxido de carbono duas vezes e aquecida a 80°C por 5 horas. A solução foi resfriada e vertida em água, então, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroace- tato.
[00581] ES/MS 644,1 (M+H+) Exemplo 22 Procedimento 22
Figure img0125
[00582] 6-(((S)-(6-fluoropiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)quinolina-3,8- dicarbonitrila: A solução a 1,0 M de TBAF (0,38 ml, 0,38 mmol) em THF foi adicionada à solução em agitação de 6-(((R)-(6-fluoropiridin-3- il)(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)deterometil)amino)-4-(((R)- 1-fenilpropil)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrila (150 mg, 0,25 mmol) em THF (5 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h, então, concentrada para gerar o material bruto. A purificação por HPLC proporcionou o composto título.
[00583] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 - 8,3 8 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,1Hz, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,84 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 4H),5,49 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,37 - 1,20 (m, 1H), 0,99 - 0,83 (m, 3H).
[00584] ES/MS 519,2 (M+H+). Exemplo 23 Procedimento 23
Figure img0126
[00585] O CuI (2,6 mg, 0,014 mmol) e o ligante (8,7 mg, 0,017 mmol) foram suspensos em MeOH (1 ml) e sonicados sob argônio por 5 min. O MeOH restante foi adicionado seguido pelo acetato (70,3 mg, 0,36 mmol) e amina (80 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (43 mg, 0,33 mmol) nessa ordem a temperatura ambiente. Após 14 h, as reações de N- alquilação estavam completas. A evaporação e a purificação em gel de sílica (eluente: EtOAc em hexanos) renderam 95 mg de produto N- alquilado. O material foi coletado em THF (2 ml). Estoque de azida (1 ml / 1eq.), Cu e CuSO4 foram adicionados. Agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. A filtração, a evaporação e a purificação por meio de RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1 de TFA) renderam o produto como o sal de TFA.
[00586] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,79 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,91 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,05 (s, 9H). Exemplo 24 Procedimento 24:
Figure img0127
[00587] O SM (38 mg, 0,05 mmol), Zn (0,4 mg, 0,007 mmol), Pdd- ppfCl2 (0,8 mg, 0,001 mmol) e Zn(CN)2 (7,1 mg, 0,061 mmol) foram combinados em dimetilacetamida (1 ml) e desgaseificados por 2 min. A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 200 °C por 20 min. A mistura foi filtrada e purificada por meio de RP-HPLC. As frações de produto foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo o composto desejado como sal de TFA.
[00588] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,92 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,02 (s, 9H). Exemplo 25 Procedimento 25:
Figure img0128
[00589] O SM (0,04 mg, 0,06 mmol), Zn em pó (0,006 mg, 0,09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,009 mg, 0,012 mmol) e Zn(CN)2 (0,021 mg, 0,18 mmol) foram combinados em dimetilacetamida (0,7 ml) e desgaseifi- D cados por 1 min. A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 200 °C por 15 min. A mistura foi filtrada e purificada por meio de RP- HPLC. As frações de produto foram combinadas e submetidas à liofili- zação, fornecendo o composto desejado como sal de TFA.
[00590] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d^ δ 9,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,1Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,82 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,79 - 1,55 (m, 4H), 0,62 (s, 9H). Exemplo 26 Procedimento 26:
Figure img0129
[00591] A (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2- fluoropiridin-3-il)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila (sal de TFA, 24 mg, 0,04 mmol), foi adicionada dimetilami- na (solução a 2 M em MeOH, 0,9 ml). A solução foi aquecida a 100°C (temperatura externa, μW) por 8 h. A solução resultante foi concentrada, purificada por meio de HPLC preparativa (coluna Gemini, 10 a 42% de MeCN/H2O/0,1% de TFA) e liofiofilizada para fornecer o produto como o sal de TFA correspondente.
[00592] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,3 8 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 11,4, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 6H), 1,12 - 1,02 (m, 4H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 27 Procedimento 27:
Figure img0130
[00593] Iodeto de Cu(I)(16,5 mg, 0,09 mmol) e ligante de bis- oxazolina (54,2 mg) foram sonicados em MeOH (10 ml) por 5 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C. Uma solução de acetato de alquinila (687 mg, 3,3 mmoles) em MeOH (7 ml) foi adicionada seguida por quinolina (500 mg, 1,73 mmol) e di-isopropil etil amina (268,5 mg, 2,08 mmoles). A agitação a 0°C continuou. Após o consumo do material de partida, o volume da reação foi reduzido, e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (el. EtOAc em hexanos) para render o produto.
[00594] RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,34 (s, 1H), 8,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 5,98 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 13,4, 6,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,01 (s, 9H).
[00595] ES/MS m/z: 436,2.
[00596] O material de partida alcino (1,6 g, 3,67 mmoles) foi dissolvido em MeTHF (16 ml) e solução de azida em MTBE (0,5 M, 7,34 ml) e tiofenocarboxilato de cobre (I) (24 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, e a agitação a temperatura ambiente continuou. Após o SM ter sido consumido, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação de solventes geram material bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (el. EtOAc em he- xanos) para render o produto.
[00597] RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,91 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,55 - 1,50 (m, 4H), 0,94 (s, 9H).
[00598] ES/MS m/z: 569,6. Exemplo 28 Procedimento 28: (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-iodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila
Figure img0131
[00599] Iodeto de cobre (I) (172,5 mg, 0,906 mmol) e monocloreto de iodo (147 mg, 0,906 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (394 mg, 0,906 mmol), azida de ciclopropila (79,1 mg 0,906 mmol) e trietilamina (151,6 μl, 1,09 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml). Após 16 h, a reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material foi misturado com acetato de etila (5 ml), e o sólido foi isolado por filtração, fornecendo (S)-8- cloro-6-(((1-ciclopropil-5-iodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila. Exemplo 29 Procedimento 29: (S)-8-Cloro-6-(((1,5-diciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila
Figure img0132
[00600] 1,4-Dioxano (4.0 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados a (S)-8-Cloro-6-(((1-ciclopropil-5-iodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,155 mmol), ácido ciclopropilborônico (20 mg, 0,223 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (35,8 mg, 0,031 mmol) e carbonato de potássio (42,8 mg, 0,310 mmol) em um frasco de micro-ondas. A reação foi aquecida em um reator de micro-ondas por 20 min a 130°C. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à croma- tografia rápida (0 a 100% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol (1 ml) e água (0,5 ml) com 2 gotas de ácido trifluoroacético e submetido à HPLC preparativa. As frações limpas foram combinadas e submetidas à liofi- lização, fornecendo (S)-8-Cloro-6-(((1,5-diciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina- 3-carbonitrila. Exemplo 30 Procedimento 30: (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro- 2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila
Figure img0133
[00601] Acetonitrila (1,0 ml) e água (1,0 ml) foram adicionadas a (S)-8-Cloro-6-(((1-ciclopropil-5-iodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (50 mg, 0,078 mmol) e fluoreto de potássio (22,5 mg, 0,388 mmol) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, e a reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 180°C por 12 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 100% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol (1 ml) e água (0,5 ml) com 2 gotas de ácido trifluoroacético e submetido à HPLC preparativa. As frações limpas foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo (S)-8- cloro-6-(((1-ciclopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila. Exemplo 31 Procedimento 31: (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro- 2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila
Figure img0134
[00602] Metóxido de sódio (26 μl, 0,119 mmol, 25% puro em THF) foi adicionado a uma solução de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-fluoro- 1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (42,6 mg, 0,079 mmol) em te- tra-hidrofurano (2,0 ml). A solução foi aquecida a 90°C por 30 minutos, e a reação foi arrefecida bruscamente com 2 gotas de ácido acético. A solução foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (5 ml) e salmoura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 100% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol (1 ml) e água (0,5 ml) com 2 gotas de ácido tri- fluoroacético e submetido à HPLC preparativa. As frações limpas contendo produto foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6- fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila. Exemplo 32 Procedimento 32:
Figure img0135
[00603] Aldeído (223 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (8 ml). Trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) e DMAP (34 mg, 0,28 mmol) foram adicionados seguidos por Boc2O (365 mg, 1,7 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 2 minutos. Mediante conclusão, os conteúdos da reação forem concentrados diretamente, então, purificados por meio de cromatografia em gel de sílica (EtOAc em hexanos) para render o produto.
[00604] O material recém-formado foi coletado em THF (15 ml) e colocado a 0°C. Brometo de etinilmagnésio (0,5 M em THF, 3,7 ml, 1,8 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a solução resultante foi agitada por 30 minutos, em cujo ponto, anidrido acético (0,29 ml, 3,1 mmoles) foi adicionado, e os conteúdos da reação foram deixados amornar até a temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar o acetato de propargila bruto que foi usado sem purificação adicional.
[00605] O CuI (6,6 mg, 0,035 mmol) e o ligante (22 mg, 0,042 mmol) foram suspensos em MeOH (5 ml) e sonicados sob argônio por 5 min. O acetato (136 mg, 0,42 mmol) como uma solução em MeOH (2 ml), amina (100 mg, 0,35 mmol) e DIPEA (54 mg, 0,42 mmol) foram adicionados nessa ordem a temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada diretamente e purificada em gel de sílica (EtOAc em hexanos) para gerar o produto alquilado.
[00606] O material foi coletado em THF (2 ml). Choque de azida (1 ml / 1 eq.), Cu e CuSO4 foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração geraram o produto bruto, que foi, então, agitado em 1 ml de uma mistura de 1:1 de DCM:ácido trifluoroacético por 30 min. O DCM e TFA foram removidos por evaporação rotativa, após a qual, o resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1 de TFA), rendendo o produto como sal de TFA. Exemplo 33 Procedimento 33:
Figure img0136
[00607] Uma solução do material de partida alcino (50 mg, 0,115 mmol) em metanol deuterado (Cd3OD, 2 ml) foi tratada com solução de azida em DCM (25% em peso, 80 mg, 0,138 mmol) e tiofenocarboxila- to de cobre (I) (1 mg) a temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A filtração e a evaporação dos solventes geram o material bruto, que foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para render o produto limpo.
[00608] RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,44 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
[00609] ES/MS m/z: 588,31. Exemplo 34 Procedimento 34
Figure img0137
[00610] Uma mistura de (S)-8-iodo-4-(neopentilamino)-6-((quinolin- 5-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)- quinolina-3-carbonitrila (61 mg, 0,09 mmol) e cianeto cuproso (23,53 mg, 0,26 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida a 135°C em micro-ondas por 15 minutos. A solução foi tratada com Si-tiol, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer (S)-4-(neopentilamino)-6- ((quinolin-5-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrila como sal de bis- trifluoroacetato.
[00611] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,11 (s, 1H), 9,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,79 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,75 - 1,56 (m, 4H), 0,66 (s, 9H).
[00612] ES/MS m/z: 596,35. Exemplo 35 Procedimento 35:
Figure img0138
[00613] N-Etil di-isopropilamina (15,47 μl, 0,09 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido (S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4- (neopentilamino)quinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclopropano-1-carboxílico (25 mg, 0,044 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (HATU), 99% (17,27 mg, 0,05 mmol) e solução de Di- metilamina a 2 M (44,4 μl, 0,053 mmol) em dimetilformamida (1 ml). Após 3 horas, metade do solvente foi removida sob pressão reduzida. A solução foi diluída com metanol (0,75 ml) água (0,5 ml) e TFA (50 μl). Essa solução foi submetida à HPLC preparativa. As frações limpas contendo o produto foram combinadas e submetidas à liofilização, for-necendo o composto desejado. O sólido liofilizado foi coletado em me-tanol (0,5 ml) e passado através de uma resina de carbonato com la-vagem de metanol (5 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi coletado em ACN (1 ml) e água (1 ml) com TFA (0,02 ml) e submetido à liofilização, fornecendo a (S)-1-(4-(((8-cloro-3- ciano-4-(neopentilamino)quinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3- il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N,N-dimetilciclopropano-1-carboxamida. Exemplo 36 Procedimento 36:
Figure img0139
[00614] Uma solução de (S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropil-5-iodo-1H- 1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (33 mg, 0,051 mmol), cianeto de cobre (I) (13,7 mg, 0,15 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 200°C por 20 min. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com 5% de cloreto de lítio (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 100% EtOAc / hexanos). As fra-ções contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em água (0,5 ml) e metanol (1 ml) com 2 gotas de TFA e submetido à HPLC preparativa. As frações limpas foram combinadas e submetidas à liofilização, fornecendo (S)-8-cloro-6-(((5-ciano-1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6- fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila. Exemplo 37 Procedimento 37:
Figure img0140
[00615] Uma solução de (S)-3-(((3-ciano-8-iodo-4- (neopentilamino)quinolin-6-il)amino)(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-Butila (60,3 mg, 0,082 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (7,55 mg, 0,01 mmol) e cianeto de zinco (23,96 mg, 0,20 mmol) foi desgaseifica- da com argônio por 10 minutos. A mistura foi aquecida em um frasco vedado a 100°C. Após 36 h, a reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água 5% de cloreto de lítio (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromato- grafia rápida (0 a 100% de (20% de metanol / acetato de etila) / hexa- nos). As frações contendo o produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo (S)-3-((1-ciclopropil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolin-6- il)amino)metil)-4,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc- butila.
Figure img0141
[00616] Brometo de zinco (88,6 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3-((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)((3,8-diciano- 4-(neopentilamino)quinolin-6-il)amino)metil)-4,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (50,2 mg, 0,079 mmol) em nitrometano (5 ml). Após 50 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (20 ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml). O sólido que foi formado foi removido por filtração. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo (S)-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina- 3,8-dicarbonitrila.
Figure img0142
[00617] 3-Oxetanona (38,75 μl, 0,6 mmol) foi adicionada a uma mistura de (S)-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina- 3,8-dicarbonitrila (32,5 mg, 0,060 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (128,1 mg, 0,60 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml), dicloroetano (2 ml) e aquecida a 40°C por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 5 ml) e sal- moura (5 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a100% de (20% de metanol em acetato de eti- la) / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em metanol (0,5 ml) / água (0,5 ml) com 2 gotas de TFA e submetido à HPLC preparativa (eluído com 0 a 100% de acetonitrila em água com 0,05% de ácido trifluoroacético). As frações limpas foram combinadas e submetidas à liofilização, (S)-6-(((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6- (oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila. Exemplo 38 Procedimento 38:
Figure img0143
[00618] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)-4-(terc-butoxiamino)quinolina-3,8-dicarbonitrila: A (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)-4-(terc-butoxiamino)-8-iodoquinolina-3-carbonitrila (59 mg, 0,093 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1 ml), foi adicionado cianeto de zinco (27 mg, 0,232 mmol) e paládio tetraquis trifenilfosfina (9 mg, 0,007 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, então, agitada a 100°C de um dia para o outro. A reação foi, então, colocada a temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para gerar o produto bruto, que foi purificado por HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto título. ES/MS 536,20 (M+H+). Exemplo 39 Procedimento 39:
Figure img0144
[00619] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8- (metilsulfonil)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: A (S)-6- ((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (31 mg, 0,047 mmol), (L)-prolina (1,1 mg, 0,009 mmol), Cu(I)I (1 mg, 0,005 mmol), metilsulfonato de sódio (5,8 mg, 0,057 mmol) e Cs2CO3 (15 mg, 0,047 mmol), foi adicionado DMSO (0,8 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio a 110°C de um dia para o outro. A reação foi, então, colocada a temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados para gerar o produto bruto, que foi purificado por HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto título. ES/MS 655,7 (M+H+). Exemplo 40 Procedimento 40:
Figure img0145
[00620] 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(3- hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila: 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-iodo-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (30 mg, 0,044 mmol), iodeto de cobre (0,84 mg, 0,004 mg) e 2-metil-3-butin-2-ol (18,6 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em Me-THF. Então, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3,1 mg, 0,004 mmol) foi adicionado à mis-tura seguido pela dietilamina (0,05 ml, 0,44 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por uma hora, então, foi diluída com EtOAc e salmoura, a camada orgânica foi mantida, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroace- tato. Exemplo 41 Procedimento 41:
Figure img0146
[00621] (S)-8-Cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-5-fluoro-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-8-Cloro-6-(((1-(1- (difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3- il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvida em ACN. Selectfluor (31,8 mg, 0,176 mmol) foi adicionado à mistura em agitação. A reação foi interrompida após 20 minutos, diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos) para render o produto após liofilização de água / MeCN. Exemplo 42 Procedimento 42:
Figure img0147
[00622] (S)-5-bromo-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)- 5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3- il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: N- Bromossuccinimida (7,8 mg, 0,044 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3- triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (26 mg, 0,044 mmol) em ace- tonitrila (1 ml) a 0°C. Após 24 h a temperatura ambiente, ácido trifluo- roacético (4 gotas) foi adicionado, e a mistura foi diluída com água. A solução amarela foi submetida à HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram combinadas, e o solvente foi submetido à pressão reduzida, fornecendo a (S)-5-bromo-8-cloro-6-(((1-(1- (difluorometil)ciclopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila como o sal de TFA. Exemplo 43 Procedimento 43:
Figure img0148
[00623] 1-Azidobiciclo[1.1.1]pentano: Uma solução de hexafluoro- fosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazólio (429 mg, 1,5 mmol) em aceto- nitrila (2 ml) foi adicionada à solução do cloridrato de bici- clo[1.1.1]pentan-1-amina (150 mg, 1,25 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (420 mg, 4,2 mmoles) em acetonitrila (3 ml) por gotejamento durante 1 min. Após 16 h a TA, a reação foi aque-cida a 40°C por 3 h. Assumiu-se que a reação estava completa e foi adicionada à reação Click como estava.
[00624] (S)-6-(((1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)metil)amino)-8-cloro-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: 2-Metiltetra-hidrofurano (12 ml), cobre em pó (394 mg, 6,2 mmoles) e (R)-8-cloro-6-((1-(2-metil- 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)prop-2-in-1-il)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (500 mg, 1,03 mmol) foram combinados. Sulfato de cobre (II) saturado (0,6 ml) foi adicionado se-guido por ácido acético (236 μl, 4,13 mmoles). Uma solução de 1- azidobiciclo[1.1.1]pentano (137 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (5 ml - mistura de reação do anterior) foi adicionada. Após 1 hora, os sólidos foram removidos por filtração. A mistura foi particionada com acetato de etila (50 ml) e cloreto de amônio saturado (50 ml). Uma emulsão foi formada com sólido leve. O sólido foi removido por filtração através de celite. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (4 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (0 a 70% de acetato de etila / hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em acetonitrila (15 ml) e água (15 ml) e submetido à liofilização, fornecendo (S)-6-(((1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)metil)amino)-8- cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila. Exemplo 44 Procedimento 44:
Figure img0149
[00625] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(4,5,6,7-tetra- hidro-[1,2,3]triazol[1,5-a]piridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: Uma mistura do bromoal- cano (54 mg, 0,09 mmol) em 4,4 ml de tolueno foi purgada com argô- nio por 45 minutos. A mesma foi aquecida até refluxo e, então, Tris(trimetilsilil)silano (43,74 mg, 0,18 mmol) foi adicionado, seguido por adição por gotejamento de 2,2'-Azobisisobutironitrila, 98% (1,44 mg, 0,01 mmol) em 0,44 ml de tolueno. Após 16 horas de aquecimento em refluxo, outra porção do silano foi adicionada, e o aquecimento continuou por mais 4 hora. A mistura foi concentrada e purificada por RP-HPLC para render o produto como o sal de trifluoroacetato. Exemplo 45 Procedimento 45:
Figure img0150
[00626] (S)-8-cloro-6-(((6,7-di-hidro-5H-[1,2,3]triazol[5,1- b][1,3]oxazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila e (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro- 2-metilpiridin-3-il)(1-(3-hidroxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: (S)-8-cloro-6- (((5-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (37 mg, 0,07 mmol, preparada como para o exemplo 23) foi dissolvida em DMF e resfriada em um banho de água em gelo. Dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (5,6 mg, 0,23 mmol) foi adicionada a NaH, e a mistura foi deixada amornar a temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi concluída por UPLC-MS e continha também produto desalogenado e não ciclizado. A purificação por RP HPLC por 15 minutos a 10 a 49% gerou dois produtos independentemente como os sais trifluoroacetato correspondentes.
[00627] (S)-8-cloro-6-(((6,7-di-hidro-5H-[1,2,3]triazol[5,1- b][1,3]oxazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: ES/MS m/z: 535,34. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,42 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 0,94 (s, 9H).
[00628] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(3- hidroxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: ES/MS m/z: 537,27. RMN de 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,41 (s, 1H), 7,84 (m,1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 46 Procedimento 46:
Figure img0151
[00629] (S)-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)-8-(pirimidin-5-il)quinolina-3-carbonitrila: 6-(((6- fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)metil)amino)-8-iodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (20 mg, 0,03 mmol), carbonato de potássio (0,03 ml, 0,06 mmol) e ácido pirimidin-5-ilborônico (5,3 mg, 0,045 mmol) foram dissolvidos em DME. Então, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,0 mg, 0,002 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi aquecida a 110°C em um reator de micro-ondas por 5 minutos, então, foi diluída com EtOAc e salmoura, a camada orgânica foi mantida, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para render o produto como sal de trifluoroace- tato. Exemplo 47 Procedimento 47:
Figure img0152
[00630] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(5-iodo-1-(1- metilciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: A (R)-8-cloro-6-((1-(6- fluoro-2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,23 mmol) em Me- THF (2 ml), foi adicionado iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) e iodi- drato de N-iodomorfolina (95 mg, 0,28 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A solução resultante foi filtrada através de uma resina de carbonato e concentrada para gerar a (S)-8-cloro-6- ((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-3-iodoprop-2-in-1-il)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila bruta.
[00631] A uma solução de (S)-8-cloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin- 3-il)-3-iodoprop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrila em MeTHF (2 ml), foi adicionada trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) e 1-azido-1- metilciclopropano (0,5 ml, 0,5 M em MTBE, 0,25 mmol). A solução re-sultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias e, então, lavada com bicarbonato aquoso. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (10 a 60% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA) para fornecer o produto como um sal de TFA. O produto foi dissolvido em EtOAc e lavado com bicarbonato aquoso. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal (10 a 50% de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer o produto.
[00632] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,13 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 1,22 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H).
[00633] ES/MS: 659.255 (M+H+). Exemplo 48 Procedimento 48:
Figure img0153
[00634] (S)-8-cloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)(metil)amino)- 4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila: A uma pasta fluida de 6- amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (1 g, 3,46 mmol) em H2O (35 ml) e H2SO4 (1,8 ml) a 0°C (externo) foi adicionado por gotejamento NaNO2 aquoso a 1,5 M (2,8 ml). A solução resultante foi agitada a 0°C por 1,5 h antes de iodeto de potássio (1,2 g, 7,23 mmoles) em H2O (15 ml) ter sido adicionado. A pasta fluida resultante foi vigorosamente agitada a temperatura ambiente por 18 h. A pasta fluida foi neutralizada com NaOH (2 M), filtrada e lavada duas vezes com H2O. O filtrado resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaCl aquoso. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 (5-25100% de EtOAc/Hex, 20% de lavagem de MeOH/EtOAc) para fornecer o produto desejado.
[00635] ES/MS: 400,428 (M+H+).
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[00636] A uma solução de (S,E)-2-metil-N-(3-(trimetilsilil)prop-2-in- 1-ilideno)propano-2-sulfinamida (0,5 g, 2,18 mmoles) em THF (7,5 ml), foi adicionado carboxilato de Cu(I) 2-tiofeno (50 mg, 0,26 mmol), 2,6- Lutidina (1,3 ml, 11,16 mmoles) e azida de Ciclopropila (17% em MTBE, 1 ml, 7,82 mmoles). A solução resultante foi agitada a 40°C (externo) por 18 h e, então, diluída com EtOAc. A solução foi lavada com H2O e duas vezes com NH4Cl aquoso. As camadas aquosas foramextraídas de volta com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo bruto foi pu- rificado por cromatografia de SiO2 (15 a 50% de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer o produto desejado.
[00637] RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,72 (dt, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 1,2 Hz, 9H).
[00638] ES/MS: 309,100 (M+H+).
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[00639] A uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (370 mg, 1,95 mmol) em MeTHF (7,5 ml) a -78°C (externo). Uma solução de n- Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 1,25 ml) foi adicionada por gotejamento, e a reação foi agitada a -78°C por 1,5 h. À solução amarela/laranja, foi adicionada (S,E)-2-metil-N-((1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metileno)propano-2-sulfinamida (200 mg, 0,65 mmol) em MeTHF (2 ml), e a solução resultante foi amornada a temperatura am-biente por 2 h. A reação foi diluída com 50% de NH4Cl e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromato- grafia de SiO2 (25 a 60% de EtOAc (5% MeOH)/CH2Cl2) para fornecer o produto desejado como um único isômero.
[00640] RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,24 (d, J = 0,8 Hz, 9H).
[00641] ES/MS: 420,099 (M+H+).
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[00642] Uma solução de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1- (trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-2-metilpropano-2- Sulfinamida (0,1 g, 0,25 mmol) em THF (3 ml) foi resfriada 0°C. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,01 g, 0,29 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min antes de iodometano ter sido adicionado (0,02 ml, 0,32 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 24 h e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com 50% de NH4Cl, e a solução aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 (20-50-60% de EtOAc (5% de MeOH)/CH2Cl2) para fornecer o produto desejado.
[00643] RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,63 (d, J = 62,7 Hz, 4H), 1,17 (s, 9H).
[00644] ES/MS: 433,820 (M+H+).
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[00645] A uma solução de (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1- (1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N,2- dimetilpropano-2-Sulfinamida (0,07 g, 0,17 mmol) em MeOH (1 ml), foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0,45 ml). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h e concentrada. O resíduo bruto foi diluído com EtOAc e lavado com bicarbonato aquoso. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas. A amina bruta foi dissolvida em uma mistura a 1:1 de CH2Cl2 e tolueno e concentrada até secura para fornecer o produto desejado.
[00646] ES/MS: 329,872 (M+H+).
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[00647] A uma solução de (S)-1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-N-metil- 1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (0,05 g, 0,17 mmol) em tolueno (3,5 ml), foi adicionada 8-cloro-6-iodo-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,07 g, 0,17 mmol), 2-(di-t- butilfosfino)bifenila (0,02 g, 0,07 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,03 g, 0,03 mmol). A pasta fluida foi desgaseificada com argônio por 5 min, e terc-butóxido de potássio, 95% (0,06 g, 0,5 mmol) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi aquecida a 80°C (externo) por 2 h. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc e lavada com bicarbonato aquoso. As camadas aquosas foram extraídas de volta, e as camadas orgânicas resultantes foram concentradas. O óleo bruto foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (10 a 70% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA). O produto foi purificado uma segunda vez por HPLC de fase reversa (10 a 65% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA.
[00648] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,09 (d, J = 14,1Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,1Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,02 (d, J = 3,2 Hz, 9H).
[00649] ES/MS: 601,367 (M+H+). Exemplo 49 Procedimento 49: (S)-8-acetil-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila
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[00650] A (S)-6-(((1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-8-iodo-4- (neopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (37 mg, 0,056 mmol) e diclore- to de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5 mg, 0,006 mmol) em tolueno (1 ml), foi adicionado tributil(2-etoxialil)estanano (23 mg, 0,062 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C de um dia para o outro. Após o resfriamento a temperatura ambiente, HCl a 2 N (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas. A reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. Os produtosorgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secos (Na2SO4). O filtrado foi concentrado para render o material bruto, que foi purificado duas vezes por HPLC (eluente: água / MeCN *0,1% de TFA) para gerar o produto.
[00651] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os Exemplos e Procedimentos descritos no presente documento (e indicados na Tabela 1 sob Exemplo/Procedimento) com o uso do(s) material(is) de partida adequado(s) e química de grupo de proteção adequado, conforme necessário. Tabela 1
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[00652] Os dados de RMN de próton para selecionar compostos são mostrados na Tabela 2.
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Ensaios Biológicos
[00653] Os seguintes exemplos, dos Exemplos 40 a 42, descrevem ensaios biológicos para medir a atividade de certos compostos de teste contra TNFα, Cot (também conhecida como Tpl2) e EGFR. Conforme sumarizado na Tabela 3, os compostos de teste são inibidores eficazes de Cot.
Exemplo 40: Ensaio Baseado em Célula Tnfα de Monócito Cot
[00654] Os monócitos humanos crioconservados (Stem Cell Technologies) foram descongelados, diluídos em RPMI com meio Glu- tamax (HEPES a 10 mM, 1X Pen-Strep, β-mercaptoetanol a 55 μM, piruvato de sódio a 1 mM) contendo 10% de FBS 0,125 X 106célu- las/ml e recuperados a 37°C por 2 horas. A suspensão de células foi, então, colocada em placas a uma densidade de 5.000 célu- las/cavidade em placas de fundo claro de Greiner com 384 cavidades pretas. As placas foram pré-manchadas com compostos de teste e diluídas em série em DMSO, em que 200 nl/cavidade foram entregues com o uso do dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®) para uma concentração final de DMSO de 0,5%. As células colocadas em placa foram tratadas com composto por 1 hora a 37°C. As células foram, então, estimuladas com 50 pg/ml de LPS (Sigma), excluindo colunas externas de placa usadas para cavidades de controle de célulasnão estimuladas. As células foram incubadas por 4 horas adicionais a 37°C. As células foram, então, centrifugadas dos mesmos, e 5 μl de amostra foram coletados e analisados quanto ao teor total de TNFα com o uso do sistema de detecção de TNFα humano TR-FRET (CisBio). Esse sistema utiliza dois anticorpos identificados (criptato e XL665) que se ligam a dois epítopos diferentes da molécula de TNFα e produzem sinal de FRET proporcional à concentração de TNFα na amostra. Os anticorpos de detecção são misturados a 50:50, e 5 μl foram dispensados em cada cavidade. As placas foram cobertas com vedações claras e incubadas a temperatura ambiente de um dia para o outro. Na manhã seguinte, as placas foram lidas com o uso de um leitor multi-identificado Envision 2103 (PerkinElmer) com excita- ção/emissão/emissão de FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. As intensidades de fluorescência a comprimentos de onda de emissão de 615 nm e 665 nm foram expressas como uma razão (665 nm/615 nm). O percentual de controle foi calculado conforme segue: % de Controle = 100 x (Razão Amostra - Razão 0% Estimulação)/(Razão 100% Estimulação - Razão 0% Estimulação)
[00655] em que as células não estimuladas (0% de estimulação) eram o controle negativo, e as células estimuladas (100% de estimulação) foram usadas como controle positivo.
Exemplo 41: Ensaio Bioquímico De Cot De Alto Rendimento
[00656] A atividade de enzima Cot humana foi medida com o uso de KinEASE (Cisbio), um imunoensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida por tempo (TR-FRET). Nesse ensaio, a Cot catalisa a fosforilação de um substrato de peptídeo iden-tificado com XL665. O anticorpo específico para fosfotirosina conjugada por európio liga o peptídeo fosforilado resultante. A formação de peptídeo fosforilado é quantificada por TR-FRET com Európio como o doador e XL665, o aceitante, em um ensaio de ponto final em 2 etapas. O domínio catalítico de Cot humana recombinante (30 a 397 ami- noácidos) foi adquirido junto à Carna Biosciences. Em breve, os compostos de teste diluídos em série em DMSO foram entregues em placas com 384 cavidades de não ligação, de baixo volume e brancas Proxy com o uso do dispensador de líquido acústico Echo 550 (Lab- cyte®). A enzima Cot e os substratos foram dispensados em placas de ensaio com o uso de Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). A mistura de reação 5 μl padrão continha 400 μM de ATP, 1 μM de peptídeo STK3, 5 nM de Cot em tampão de reação (10 mM de MOPS, pH 7,0, 0,02% de NaN3, 0,5 mg/ml de BSA, 10 mM de MgOAc, 1 mM de DTT, 0,025% de NP-40, 1,5% de glicerol) e 0,1% de DMSO. Após 2,5 horas de incubação a temperatura ambiente, 5 μl de Solução de Parada e Detecção (1:200 de solução de anticorpo de peptídeo antifosforilado identificado com Criptato de Európio e 125 e nM estrepavidina-XL665 Tracer em um tampão de detecção Hepes a 50 mM e pH 7,0 contendo EDTA su- ficiente) foram adicionados. A placa foi, então, incubada por 120 minutos a temperatura ambiente e lida com o uso de um leitor Multi- identificado Envision 2103 (PerkinElmer) com excita- ção/emissão/emissão de FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. As intensidades de fluorescência a comprimentos de onda de emissão de 615 nm e 665 nm foram expressas como uma razão (665 nm/615 nm). A inibição percentual foi calculada conforme segue: % de Inibição = 100 x (Razão Amostra - Razão 0% Inibição)/( Razão 100% Inibi- ção - Razão 0% Inibição) em que 0,1% de DMSO (0% de inibição) foi o controle negativo e 100 μM de Exemplo Comparativo 1 (100% de inibição) foram usados como o controle positivo. Exemplo 42: Ensaio Bioquímico De Egfr De Alto Rendimento
[00657] A atividade EGFR foi medida com o uso de KinEASE (Cisbio), um imunoensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida por tempo (TR-FRET). Nesse ensaio, EGFR catalisa a fosforilação de um substrato de peptídeo Tirosina quinase universal identificado com XL665. O anticorpo específico para fosfoti- rosina conjugada por európio liga o peptídeo fosforilado resultante. A formação de peptídeo fosforilado é quantificada por TR-FRET com Európio como o doador e XL665, o aceitante. O ensaio foi realizado em duas etapas principais. A primeira etapa é a etapa de reação de quinase, e a segunda etapa é a etapa de detecção com reagentes de TR-FRET. Em breve, os compostos de teste diluídos em série a 1:3 em DMSO foram entregues em placas com 384 cavidades de não ligação, de baixo volume e brancas Corning com o uso do dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). A enzima EGFR (EGFR Humana, domínio citoplásmico [669-1210] da Carna Biosciences número de catálogo 08-115) e substratos TK substrato-biotina (incluído no kit Cisbio HTRF KinEASE-TK número de catálogo 62TK0PEJ) foram dis- pensados em placas de ensaio com o uso de Multi-Flo (Bio-Tek Ins-truments). A mistura de reação de 10 μl padrão continha 6 μ de M ATP (1 XKm) ou 12 μM de ATP (2XKm), 1 μM de peptídeo biotinilado, 0,3 nM de EGFR (para 1 XKm ATP) ou 0,1 nM de EGFR (para 2XKm ATP) em tampão de reação (10 mM de MOPs, pH 7,0, 1,5% de Glice- rol, 0,5 mg/ml de BSA,10 mM de Acetato de Mg, 1 mM de DTT, 0,025% de NP-40). Após 60 min de incubação a temperatura ambiente, 10 μl de Solução de Parada e Detecção (1:400 de solução de anticorpo de peptídeo antifosforilado identificado com Criptato de Európio e 125 e nM estrepavidina-XL665 Tracer em um tampão de detecção Hepes a 50 mM e pH 7,0 contendo EDTA suficiente) foram adicionados. A placa foi, então, incubada adicionalmente por 60 minutos a temperatura ambiente e lida com o uso de um leitor Multi-identificado Envision 2103 (PerkinElmer) com excitação/emissão/emissão de FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. As intensidades de fluorescência a comprimentos de onda de emissão de 615 nm e 665 nm foram expressas como uma razão (665 nm/615 nm). A inibição percentual foi calculada conforme segue: % de Inibição = 100 x (Razão Amostra - Razão 0% Inibição)/(Razão 100% Inibição - Razão 0% Inibição) em que 0,05% de DMSO (0% de inibição) foi o controle negativo e 100 μM de Estaurosporina e Gefitinibe (100% de inibição) foram usados como o controle positivo.
[00658] Conforme mostrado na Tabela 3, os compostos de Fórmula I são inibidores de Cot (câncer de tireoide de Osaka). Tabela 3
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[00659] Os dados na Tabela 4 e na Tabela 5 mostram que os compostos descritos no presente documento são inibidores eficazes de câncer de tireoide de Osaka (Cot). Adicionalmente, os compostos reivindicadosnão são ligantes de EGFR significativos. Tabela 4
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Claims (77)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é de Fórmula (I):
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em que R1 é hidrogênio, -O-R7, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, hete- rociclila, arila ou heteroarila; em que cada alquila C1-9, heterociclila, arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z1; R2 é hidrogênio; R3 é heterociclila ou heteroarila, em que cada heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z3; R4 é heterociclila ou heteroarila, em que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a quatro Z4; R5 é halo, -CN, -O-R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, alquinila C2-6, ou heteroarila; em que cada alquinila C2-6 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z5; R6 é hidrogênio, -C(O)O-R7 ou alquila C1-9; em que cada alquila C1-9, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halo- alquila C1-6, cicloalquila C3-15, arila, heterociclila e heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z6; cada R7 é independentemente alquila C1-9; em que cada alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro Z7; cada Z1, Z3, Z4, Z5, e Z7 é, independentemente, hidrogênio, oxo, halo, -CN, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8 , arila, heteroarila, heterociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), - OP(O)(OR12)2 ou -S(O)2R12; em que qualquer alquila, cicloalquila, ou heterociclila é op-cionalmentesubstituída por um a quatro grupos Z1a; cada Z1aé, independentemente, oxo, halo, -CN, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8, arila, heteroarila, heterociclila, -O- R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+ ou - N(R12)S(O)2(R12); em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; cada R12é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-9 ou heterociclila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independen-temente,hidrogênio ou alquila C1-9; cada R15é independentemente halo; e cada Z1bé independentemente oxo, hidróxi, halo, alquila C19, haloalquila C1-8 , arila, heterociclila ou -O(alquila C1-9),; m é 0 ou 1; ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula II:
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em que R1, R3, R4, R5 e R6são como definidos na reivindi-cação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto, caracterizadopelo fato de que é de fórmula IIA:
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em que R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto, caracterizadopelo fato de que é de Fórmula IIIA:
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em que R1, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, W, X e Y são, cada um independentemente, N ou C; n é 1, 2 ou 3; cada Z3 é independentemente hidrogênio, oxo, halo, -CN, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8 , arila, heteroarila, hete- rociclila, -O-R12, -C(O)-R12, -OP(O)(OR12)2 ou -S(O)2R12; em que qualquer alquila, cicloalquila ou heterociclila é opci- onalmente substituída por um a quatro grupos Z1a; cada Z1aé independentemente oxo, halo, -CN, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, haloalquila C1-8 , arila, heteroarila, heterociclila, -O- R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)R14), -N(R13)2(R14)+ ou - N(R12)S(O)2(R12); em que qualquer alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; cada R12é, independentemente, hidrogênio, alquila C1-9 ou heterociclila, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um a quatro grupos Z1b; R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independen-temente,hidrogênio ou alquila C1-9; e cada Z1bé independentemente oxo, hidróxi, halo, alquila C19, haloalquila C1-8 , arila, heterociclila ou -O(alquila C1-9); ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, análogo deuterado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R5 é halo, -CN, -C(O)R7, -O- R7, -S(O)2R7 ou heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ri é -O-R7, alquila C1-9, ci- cloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita alquila C1-9, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, - S(O)2R12, alquila C1-9, haloalquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila e arila, em que a dita ci- cloalquila C3-15 pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila C1-9 e haloalquila C1-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ri é alquila C1-9, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, - S(O)2R12, cicloalquila C3-15, heterociclila e arila, em que a dita cicloal- quila C3-15 ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-9 e haloalquila C1-8 ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que W é N, X é N-Z3 e Y é C-Z3 ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ri é cicloalquila C3-15, hete- rociclila ou heteroarila, em que a dita heterociclila ou heteroarila é op-cionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é heterociclila ou hetero- arila, em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substi-tuída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e alquila C1-9, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ri é arila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R12, alquila C1-9 e arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ri é arila, opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - O-R12 e alquila C1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 10, ca-racterizado pelo fato de que Z3 é hidrogênio ou alquila C1-9 opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, - C(O)O-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, heterociclila, arila e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 10, ca-racterizado pelo fato de que Z3 é cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; e a dita cicloalquila C3-15 ou heterociclila pode ser opcio-nalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, - C(O)O-R12, - N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8 , cicloalquila C3-15, heterociclila e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula VIIIA:
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em que Z3, R1, R4, R5e R6são como definidos na reivindicação 1, e Z9é hidrogênio, halo, -CN ou -O-R12; ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, análogo deuterado ou sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracteri-zado pelo fato de que: Z3 é hidrogênio, alquila C1-9, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou heteroarila; em que a dita alquila C1-9, cicloalquila C3-15 ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um a quatro substituintes in-dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8, cicloalquilaC3-15, arila, heterociclila e heteroarila; Z9 é hidrogênio; R1 é alquila C2-6, cicloalquila C3-15, heterociclila, arila ou he- teroarila; em que a dita alquila C2-6, heterociclila, arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, - CN, -O-R12, -S(O)2R12, alquila C1-9, haloalquila C1-8, heterociclila e arila; R4 é heterociclila ou heteroarila; em que a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8 e heterociclila; R5é -CN, halo, -O-R7 ou -S(O)2R7; R6é hidrogênio; cada R7 é independentemente alquila de C1-9; em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, -O(alquila C1-9) e arila; e cada R12é independentemente hidrogênio, alquila C1-9 ou heterociclila; em que a dita alquila C1-9 pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, -O(alquila C1-9) e arila; ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo fato de que Z3 é cicloalquila C3-15 opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -C(O)N(R13)(R14), alquila C1-9, ha- loalquila C1-8, hidroxialquila C1-8 , cicloalquila C3-15 e heteroarila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo fato de que Z3 é heterociclila opcionalmente substituída por um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -O-R12, -C(O)O-R12, alquila C1-9, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8 e heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ca-racterizado pelo fato de que R5 é ciano ou halo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.
22. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ca racterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é heterociclila ou heteroarila; e a dita heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substi-tuída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, - N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8 e heterociclila, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que R4 é heteroarila opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8 e heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que R4 é heterociclila opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8 e heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracteri-
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27. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R4 é
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ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracteri zado pelo fato de que R4 é
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ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 26 a 28, caracterizado pelo fato de que cada Z4 é independente-mente selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -O- R12, -C(O)-R12,- N(R13)(R14), alquila C1-9, haloalquila C1-8 e heterocicli- la, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é
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31. Composto, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
32. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
33. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende uma mistura de estereoisômeros de um composto de Fórmula I:
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em que a mistura compreende compostos de Fórmula IA e IB em uma razão de pelo menos cerca de 3:1:
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em que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R15 são como definidos na reivindicação 1.
34. Uso de uma composição conforme definida nas reivin-dicações 32 ou 33, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma doença ou condição mediada por câncer de tireoide de Osaka (Cot) em um paciente humano que precisa do mesmo.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é câncer.
36. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é diabetes.
37. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença inflamatória.
38. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença inflamatória in-testinal (IBD).
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0527
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
40. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 39, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que tem a fórmula
Figure img0528
: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
42. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 41, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0529
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
44. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 43, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zadopelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0530
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
46. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 45, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zadopelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0531
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
48. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 47, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zadopelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0532
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
50. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 49, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zadopelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0533
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
52. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 51, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zadopelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0534
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
54. Composição, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 53, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
55. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 ou 54, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma doença ou condição mediada por câncer de tireoide de Osaka (Cot) em um paciente humano que precisa do mesmo.
56. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é câncer.
57. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é diabetes.
58. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença inflamatória.
59. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença inflamatória intestinal (IBD).
60. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é um tumor sólido selecionado dentre câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer co- lorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer he- patocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, cânceres neuroendócrinos, cânceres do SNC, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme em adultos e astrocitoma anaplástico em adultos), câncer ósseo e sarcoma de tecido mole.
61. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre diabetes tipo 1 e tipo 2, diabetes gestacional, pré-diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, glicemia deficiente em jejum e tolerância deficiente à glicose.
62. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, artrite reumatoide (RA), encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla (MS), doença inflamatória intestinal (IBD), sepse, psoríase, síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica au- toimune, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), es- pondilite anquilosante, artrite reativa, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, artrite reumatoide com início na juventude, artrite reumatoide juvenil e artrite psoriática.
63. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre colite de derivação, colite isquêmica, colite infecciosa, colite química, colite microscópica (incluindo colite colagenosa e colite linfocítica), colite atípica, colite pseudomembranosa, colite fulminante, enterocolite autística, colite indeterminada, doença de Behçet, CD gastroduodenal, jejunoileíte, ileíte, ileocolite, colite de Crohn (granulomatosa), síndrome do intestino irritável, mucosite, enterite induzida por radiação, síndro- me do intestino curto, doença celíaca, úlceras estomacais, diverticulite, pouchite, proctite e diarreia crônica.
64. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é hepatite alcoólica.
65. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou 55, caracteri-zado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica, distúrbios relacionados a lúpus ou autoimunes ou um sintoma de SLE.
66. Uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o dito sintoma de SLE é selecionado dentre dor nas articulações, inchaço nas articulações, artrite, fatiga, perda de cabelo, aftas, nodos linfáticos inchados, sensibilidade à luz solar, erupção cu-tânea, dores de cabeça, dormência, formigamento, convulsões, pro-blemas de visão, mudanças de personalidade, dor abdominal, náusea, vômito, ritmo cardíaco anormal, tosse com sangue e respiração difícil, cor da pele irregular e fenômeno de Raynaud.
67. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 ou 53, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento.
68. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 ou 53, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por câncer de tireoide de Osaka (Cot) em um paciente humano.
69. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre câncer, diabetes, doença inflamatória e doença inflamatória intestinal (IBD).
70. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é um tumor sólido selecionado dentre câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelu- lar, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, cânceres neuroendócrinos, cânceres do SNC, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme em adultos e astrocitoma anaplástico em adultos), câncer ósseo e sarcoma de tecido mole.
71. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre diabetes tipo 1 e tipo 2, diabetes gestacional, pré-diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, glicemia deficiente em jejum e tolerância deficiente à glicose.
72. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, artrite reumatoide (RA), encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopáti- ca, esclerose múltipla (MS), doença inflamatória intestinal (IBD), sepse, psoríase, síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimune, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), espondilite an- quilosante, artrite reativa, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite ju-venil, artrite reumatoide com início na juventude, artrite reumatoide ju-venil, artrite gotosa e artrite psoriática.
73. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada dentre colite de derivação, colite isquêmica, colite infecciosa, colite química, colite microscópica (incluindo colite colagenosa e colite linfocítica), colite atí-pica, colite pseudomembranosa, colite fulminante, enterocolite autísti- ca, colite indeterminada, doença de Behçet, CD gastroduodenal, jeju- noileíte, ileíte, ileocolite, colite de Crohn (granulomatosa), síndrome do intestino irritável, mucosite, enterite induzida por radiação, síndrome do intestino curto, doença celíaca, úlceras estomacais, diverticulite, pouchite, proctite e diarreia crônica.
74. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é hepatite alcoólica.
75. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica, distúrbios relacionados a lúpus ou autoimu- nes ou um sintoma de SLE.
76. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 ou 53, e um agente anti-inflamatório adicional.
77. Composição de acordo com a reivindicação 76, carac-terizada pelo fato de que o dito agente anti-inflamatório adicional é um inibidor de a407, um esteroide, um anticorpo MMP-9, um agonista de S 1 P 1, um agente biológico TNF ou qualquer combinação dos mesmos.
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