RS58639B1 - Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS58639B1
RS58639B1 RS20190498A RSP20190498A RS58639B1 RS 58639 B1 RS58639 B1 RS 58639B1 RS 20190498 A RS20190498 A RS 20190498A RS P20190498 A RSP20190498 A RS P20190498A RS 58639 B1 RS58639 B1 RS 58639B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
9alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
nhc
Prior art date
Application number
RS20190498A
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth M Bacon
Gayatri Balan
Chien-Hung Chou
Christopher T Clark
Jeromy J Cottell
Musong Kim
Thorsten A Kirschberg
John O Link
Gary Phillips
Scott D Schroeder
Neil H Squires
Kirk L Stevens
James G Taylor
William J Watkins
Nathan E Wright
Sheila M Zipfel
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS58639B1 publication Critical patent/RS58639B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
Unakrsno pozivanje na srodne prijave
[0001] Ova prijava ima prvensto prema članu 35 U.S.C.119(e) U.S. privremene prijave br.62/189,158, podnete 6 jula, 2015, i U.S. privremene prijave br.62/269,060, podnete 17decembra, 2015
Oblast
[0002] Prikazani pronalazak se odnosi na Cot (engl. cancer Osaka thyroid) modulatore i na njihovu upotrebu i proizvodnju.
Stanje tehnike
[0003] Cot (engl. cancer Osaka thyroid) protein je serin/treonin kinaza koja je član familije MAP kinaza kinaza kinaza (MAP3K). Takođe je poznat kao "Tpl2" (engl. tumor progression locus- lokus progresije tumora), "MAP3K8" (mitogen-akitvirana protein kinaza kinaza kinaza 8) ili "EST" (engl.Ewing sarcoma transformant). Cot je identifikovan preko njegove aktivnosti transformišućeg onkogena u ćelijama i pokazano je da reguliše onkogene i inflamatorne puteve.
[0004] Cot je poznato da je ushodno u MEK-ERK putu i esencijalan je za LPS indukovanu proizvodnju faktora nekroze tumora α (TNF-α). Dokazano je da je Cot uključen i u proizvodnji i u signalizaciju TNFα. TNFα je pro-inflamatorni citokin i igra važnu ulogu u inflamatronim bolestima, kao što su reumatoidni artritis (RA), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva (IBD), dijabetes, sepsa, psorijaza, pogrešno regulisana TNFα ekspresija i odbacivanje grafta.
[0005] Sredstva i postupci koji modulišu ekspresiju ili aktivnost Cot-a, prema tome, mogu biti korisni za prevenciju ili lečenje takvih bolesti.
[0006] Bioorg. Med. Chem. Lett.2009, 19, 3485-3488; Bioorg. Med. Chem.2007, 15, 6425-6442; Med. Chem. Res. 2012, 21, 1044-1055; i J. Med. Chem. 2007, 50,4728-4745 opisuju Tpl2 inhibitore. WO 98/43960 opisuje inhibitore protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK).
Suština pronalaska
[0007] Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja koja modulišu ekspresiju ili aktivnost Cot-a. Opis takođe obezbeđuje kompozicije, uključujući farmaceutske kompozicije, kitove koji sadrže jedinjenja i postupke za upotrebu (ili davanje) i pripremanje jedinjenja. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena su korisna u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koja su posredova sa Cot-om. Opis takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u terapiji. Opis dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja u kojima posreduje Cot. Pored toga, opis obezbeđuje upotrebe jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja u kojima posreduje (ili posredovanih, barem delom, sa) Cot-om.
[0008] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenja koje ima strukturu formule I:
gde
R<1>je vodonik, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -C(O)-R<7>, -S(O)2-R<7>, -C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil,aril, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<1>;
R<2>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<2>;
ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<2>;
R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedim do četiri Z<3>;
R<4>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<4>;
R<5>je vodonik, halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)OR<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>), -C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>),C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>;
R<6>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<6>;
svaki R<7>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<7>;
R<8>i R<9>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, -S(O)2R<10>, -C(O)-R<10>, -C(O)O-R<10>, -C(O)N(R<10>)(R<11>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<8>;
R<10>i R<11>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril, gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril opciono je supstuisan sa jedim do četiri Z<1b>;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, Z<7>, i Z<8>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -P(O)(OR<12>)2, -OP(O)(OR<12>)2, -CH2P(O)(OR<12>)2, -OCH2P(O)(OR<12>)2, -C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<2>)(OR<2>) -OP(O)(R<2>)(OR<2>) -CH2P(O)(R<2>)(OR<2>), -OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<2>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2, -CH2P(O)(N(R<12>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<2>)(N(R<2>)2), -OP(O)(R<2>)(N(R<2>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedom do četiri Z<1a>grupe;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<2>)C(O)O(R<12>) -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<2>)S(O)2(R<12>) -N(R<2>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>) -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedom do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedom do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedom do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>,-S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>),-C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; i
svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril),-O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril),
-C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i
m je 0, 1, ili 2;
ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili njihov deuterisani analog.
[0009] Takođe je opisan postupak korišćenja (ili davanja) jedinjenja formule I, ili dodatne(ih) formule(a) potpuno opisanih, u lečenju bolesti ili stanja kod sisara, naročito ljudi, koja su odgovorni za lečenje kao Cot modulatori.
[0010] U izvesnim izvođenjima, opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikanu količinu jedinjenja prema opisu (npr. jedinjenje formule I ili dodatnih formula potpuno opisanih), i bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
Detaljni opis
Definicije i opšti paramteri
[0011] Opis koji sledi pokazuje primere postupaka, parametra i slično. Treba znati, međutim, da takav opis nema nameru da ograniči obim prikazanog opisa, ali umesto toga obezbeđuje opis primera izvođenja.
[0012] Kako su krošćeni u prikazanom opisu, sledeće reči, fraze i simboli generalno imaju nameru da imaju dole opisana značenja, osim ako kontekst u kome su korišćene ne ukazuje na suprotno.
[0013] Crta ("-") koja nije između dva slova ili simbola korišćena je da ukaže na tačku vezivanja supstituenta. Na primer, -C(O)NH2je vezan preko ugljenikovog atoma. Crta ispred ili na kraju hemijske grupe je stvar pogodnosti; hemijske grupe mogu biti prikazane sa ili bez jedne ili više crta bez da gube svoje uobičajeno značanje. Valovita linija kao linija u strukturi ukazuje na tačku vezivanja grupe. Osim ukoliko nije hemijski ili strukturno potrebno, nije prikazana ili ukazivana usmerenost redosledom kojim je hemijska grupa napisana ili imenovana.
[0014] Prefiks "Cu-v" ukazuje da sledeće grupe imaju od u do v ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-6alkil" ukazuje da alkil grupa ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma.
[0015] Pozivanje na "oko" vrednost ili parametar koji je ovde uključen (i opisuje) izvođenja koja se odnose na vrednost ili parametar per se. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" uključuje navedenu količinu od ± 10%. U drugim izvođenjima, izraz "oko" uključuje navedenu količinu ± 5%. U izvesnim drugim izvođenjima, izraz "oko" uključuje navedenu količinu ± 1%. Takođe, izraz "oko X" uključuje opis "X". Takođe, oblici jednine uključuju i njihove reference u množini osim ako kontekst jasno ne ukazuje na suprotno. Prema tome, npr., pozivanje na "jedinjenje" uključuje mnoštvo takvih jedinjenja i pozivanje na "test" uključuje na pozivanje na jedan ili više testova i njegovih ekvivalanata poznatih u stanju tehnike.
[0016] "Alkil" odnosi se na nerazgranati ili razgranati ugljovodonični lanac. Kako je ovde korišćeno, alkil ima 1 do 20 ugljenjikovih atoma (tj., C1-20alkil), 1 do 8 ugljenikvoih atoma (tj., C1-8alkil), 1 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C1-6alkil), ili 1 do 4 ugljenikovih atoma (tj., C1-4alkil). Primer alkil grupe uključuje metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izo-pentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil, i 3-metilpentil. Kada alkil ostatak ima specifični broj ugljenika nazvan je hemijskim imenom ili je identifikovan hemijskom formulom, svi položaji izomera koji imaju taj broj ugljenenikovih atoma mogu biti obuhvaćeni; prema tome, na primer, "butil" uključuje n-butil (tj. -(CH2)3CH3), sek-butil (tj. -CH(CH3)CH2CH3), izo-butil (tj. -CH2CH(CH3)2) i terc-butil (tj. -C(CH3)3); i "propil" uključuju n-propil (tj. -(CH2)2CH3) i izopropil (tj. -CH(CH3)2).
[0017] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i ima od 2 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C2-20alkenil), 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-8alkenil), 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-6alkenil), ili 2 do 4 ugljenikovih atoma (tj., C2-4alkenil). Primeri alkenil grupe uključuju etenil, propenil, butadienil (uključujući 1,2butadienil i 1,3-butadienil).
[0018] "Alkinil" odnosi se na alkil grupu koja sadrži ugljenik-ugljenik trostruku vezu i ima od 2 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C2-20alkinil), 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-8alkinil), 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-6alkinil), ili 2 do 4 ugljenikovih atoma (tj., C2-4alkinil). Izraz "alkinil" takođe uključuje one grupe koje ima jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu.
[0019] "Alkoksi" odnosi se na grupu "alkil-O-". Primeri alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, npropoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi, i 1,2-dimetilbutoksi.
[0020] "Haloalkoksi" odnosi se na alkoksi grupu kako je gore definisano, gde jedan ili više atoma je zamenjeno sa halogenom.
[0021] "Alkiltio" odnosi se na grupu "alkil-S-".
[0022] "Acil" odnosi se na grupu -C(O)R, gde R je vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kako je ovde definisano. Primeri acil uključuju formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetil-karbonil, i benzoil.
[0023] "Amido" odnosi se na oba "C-amido" grupu koja se odnosi na grupu -C(O)NR<y>R<z>i "N-amido" grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)R<z>, gde R<y>i R<z>su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril, haloalkil, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan.
[0024] "Amino" odnosi se na grupu -NR<y>R<z>gde R<y>i R<z>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, aril, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan.
[0025] "Amidino" odnosi se na -C(NH)(NH2).
[0026] "Aril" odnosi se na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. monociklični) ili višestruke prstene (npr. biciklični ili triciklični) uključujući spojene prstene. Kako je ovde korišćen, aril ima 6 do 20 ugljenikovih atoma prstena (tj., C6-20aril), 6 do 12 ugljenikovih atoma prstena (tj., C6-12aril), ili 6 do 10 ugljenikovih atoma prstena (tj., C6-10aril). Primeri aril grupe uključuju fenil, naftil, fluorenil, i antril. Aril, međutim, ne obuhvata ili se preklapa na bilo koji način sa dole definisanim heteroarilom. Ukoliko jedna ili više aril grupa je spojeno sa heteroarilom, dobijeni sistem prstena je heteroaril. Ukoliko jedna ili više aril grupa je spojeno sa heterociklil, dobijeni sistem prstenova je heterociklil.
[0027] "Azido" odnosi se na -N3.
[0028] "Karbamoil" odnosi se na oba "O-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu -O-C(O)NR<y>R<z>i "N-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)OR<z>, gde R<y>i R<z>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril, haloalkil, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan.
[0029] "Karboksil" odnosi se na -C(O)OH.
[0030] "Karboksil estar", odnosi se na oba -OC(O)R i -C(O)OR, gde R je vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kako je ovde definisano.
[0031] "Cijano" ili "karbonitril" odnosi se na grupu -CN.
[0032] "Cikloalkil" odnosi se na zasićenu ili parcijalno zasićenu nezasićenu ciikličnu alkil grupu koja ima jedan prsten ili višestruke prstene uključujući spojene, premošćene i spiro sisteme prstenova. Izraz "cikloalkil" uključuje cikloalkenil grupe (tj. cikličnu grupu koja ima bar jednu dvostruku vezu). Kako je ovde korišćeno, cikloalkil ima od 3 do 20 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-20cikloalkil), 3 do 12 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-12cikloalkil), 3 do 10 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-10cikloalkil), 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-8cikloalkil), ili 3 do 6 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-6cikloalkil). Primeri cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0033] "Gvanidino" odnosi se na -NHC(NH)(NH2).
[0034] "Hidrazino" odnosi se na -NHNH2.
[0035] "Imino" odnosi se na grupu -C(NR)R, gde svaki R je alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil, ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kako je ovde definisano.
[0036] "Halogen" ili "halo" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" odnosi se na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kako je gore definisano, gde jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa halogenom. Na primer, gde je ostatak supstitusan sa jednim ili više halogena, na njega se može pozivati upotrebom prefiksa koji odgovara broju halogenih delova vezanih. Dihaloalkil i trihaloalkil odnose se na alkil supstituisan sa dva ("di") ili tri ("tri") halo grupe, koje mogu biti, ali nisu neophodno, isti halogen. Primeri haloalkila uključuju difluorometil (-CHF2) i trifluorometil (-CF3).
[0037] "Heteroalkil" odnosi se na alkil grupu u kojoj jedan ili više ugljenikovih atoma (i bilo koji povezani vodonikovi atomi) su svaki nezavisno zamenjeni sa istim ili različitim heteroatomskim grupama. Izraz "heteroalkil" uključuje nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Kao primeri, 1, 2 il 3 ugljenikovih atoma mogu biti nezavisno zamenjeni sa istim ili različitim heteroatomskim grupama. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, i slično, gde R je H, alkil, aril, cikloalkil, heteroalkil, heteroaril ili heterociklil, svaki od njih može biti opciono supstituisan. Primeri heteroalkil grupe uključuju -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, i -CH2NRCH3, gde R je vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroalkil, ili heteroaril, svaki od njih može biti opciono supstituisan. Kako je ovde korišćeno, heteroalkil uključuje 1 do 10 ugljenikovih atoma, 1 do 8 ugljenikovih atoma, ili 1 do 4 ugljenikovih atoma; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma, ili 1 heteroatom.
[0038] "Heteroaril" odnosi se na aromatičnu grupu koja ima pojedinačni prsten, višestruke prstene, ili višestruke spojene prstene, sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranim između azota, kiseonika, i sumpora. Kako je ovde korišćeno, heteroaril uključuje 1 do 20 ugljenikovih atoma prstena (tj., C1-20heteroaril), 3 do 12 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-12heteroaril), ili 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-8heteroaril); i 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma prstena, 1 do 2 heteroatoma prstena, ili 1 heteroatom prstena nezavisno izabrane između azota, kiseonika, i sumpora. Primeri heteroaril grupe uključuju pirimidinil, purinil, piridil, piridazinil, benzotiazolil, i pirazolil. Primeri spojenih -heteroaril prstenova uključuju, ali bez ograničenja, benzo[d]tiazolil, hinolinil, izo-hinolinil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzo[d]imidazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil, i imidazo[1,5-a]piridinil, gde heteroaril može biti vezan preko bilo kog prstena spojenog sistema. Bilo koji aromatični psten, koji ima pojedinačan ili višestruki spojeni prsten, koji sadrži bar jedan heteroatom, se smatra heteroarilom bez obzira na ostatak vezanog molekula (tj., preko bilo kog od spojenih ptstenova). Heteroaril ne obuhvata ili se ne preklapa sa arilom kako je gore definisano.
[0039] "Heterociklil" odnosi se na zasićenu ili nezasićenu cikličnu alkil grupu, sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranim između azota, kiseonika i sumpora. Izraz "heterociklil" obuhvata heterocikloalkenil grupu (tj. heterociklil grupu koja ima bar jednu dvostruku vezu), premošćeneheterociklil grupe, spojene-heterociklil grupe, i spiro-heterociklil grupe. Heterociklil može biti pojedinačni prsten ili višestruki prstenovi gde višestruki prstenovi mogu biti spojeni, premošćeni ili spiro. Bilo koji nearomatilni prsten koji sadrži bar jedan heteroatom se smatra da je heterociklil, bez obzira na to kako je vezan (tj., može biti vezan preko ugljenikovog atoma ili heteroatoma). Dalje, izraz heterociklil ima nameru da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji sadrži bar jedan heteroatom, a prsten može biti spojen sa aril ili heteroaril prstenom, bez obzira na ostatak molekula koji je vezan. Kako je ovde korišćeno, heterociklil ima 2 do 20 ugljenikovih atoma prstena (tj., C2-20heterociklil), 2 do 12 ugljenikovih atoma prstena (tj., C2-12heterociklil), 2 do 10 ugljenikovih atoma prstena (tj., C2-10heterociklil), 2 do 8 ugljenikovih atoma prstena (tj., C2-8heterociklil), 3 do 12 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-12heterociklil), 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-8heterociklil), ili 3 do 6 ugljenikovih atoma prstena (tj., C3-6heterociklil); koji ima 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu, ili 1 heteroatom prstena nezavisno izabrane od azota, sumpora ili kiseonika. Heterociklil može sadržati jednu ili više okso i/ili tiokso grupa. Primeri heterociklil grupe uključuju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksetanil, dioksolanil, azetidinil, i morfolinil. Ovde koirišćen izraz "premošćeni-heterociklil" odnosi se na ciklični ostatak sa četiri do deset članova povezan za dva nesusedna atoma heterociklila sa jednim ili više (npr.
1 ili 2) cikličnih ostataka sa četiri do deset članova koji imaju bar jedan heteroatom gde je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpra. Ovde korišćeni izraz, premošćeniheterociklil uključuje biciklične i triciklične sisteme prstenova. Takođe ovde korišćeni, izraz "spiroheterociklil" odnosi se na sistem prstena u kome tri do deset članova heterociklila ima jedan ili više dodatni prsten, gde jedan ili više dodatni prsten je cikloalkil sa tri do deset članova ili heterociklil sa tri do deset članova, gde pojedinačni atom jednog ili više dodatnog prstena je takođe atom heterociklil sa tri do deset članova. Primeri spiroheterociklil prstena uključuju biciklične i triciklične sisteme prstenova, kao što su 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil, i 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptanil. Primeri spojednih -heterociklil prstena uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, 1,2,3,4-tetrahidroizo-hinolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizo-hinolinil, 1-okso-1,2-dihidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, indolinil, i izo-indolinil, gde heterociklil može biti vezan preko ili prstena spojenog sistema.
[0040] "Hidroksi" ili "hidroksil" odnosi se na grupu -OH. "Hidroksialkil" odnosi se na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kako je gore definisano, gde jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa hidroksil.
[0041] "Okso" odnosi se na grupu (=O) ili (O).
[0042] "Nitro" odnosi se na grupu -NO2.
[0043] "Sulfonil" odnosi se na grupu -S(O)2R, gde R je alkil, haloalkil, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, ili aril.
Primeri sulfonil su metilsulfonil, etilsulfonil, fenilsulfonil, i toluensulfonil.
[0044] "Alkilsulfonil" odnosi se na grupu -S(O)2R, gde R je alkil.
[0045] "Alkilsulfinil" odnosi se na grupu -S(O)R, gde R je alkil.
[0046] "Tiocijanat" -SCN.
[0047] "Tiol" odnosi se na grupu -SR, gde R je alkil, haloalkil, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, ili aril.
[0048] "Tiokso" ili "tion" odnosi se na grupu (=S) ili (S).
[0049] Izvesna uobičajena alternativna hemijska jedinjenja mogu biti korišćena. Na primer, divalentna grupa kao što je divalentna "alkil" grupa, divalentna "aril" grupa, itd., mogu takođe biti nazivane kao "alkilen" grupa ili "alkilenil" grupa, "arilen" grupa ili "arilenil" grupa, respektivno. Takođe, osim ukoliko nije eksplicitno ukazano drugačije, gde se na kombinacije grupe poziva ovde kao na jedan ostatak, npr. arilalkil, poslednja pomenuta grupa sadrži atom pomoću kojeg je ostatak vezan za ostatak molekula.
[0050] Izrazi "opcioni" ili "opciono" označava naknadni opisani događaj ili okolnosti koje se mogu ali ne moraju dogoditi, i da opis uključuje slučajeve gde pomenuti događaj ili okolnost su se desili i slučajeve kada nisu. Takođe, izraz "opciono supstituisan" odnosi se na bilo koji ili više vodonikovih atoma na obeleženom atomu ili grupu koji mogu ili ne moraju biti zamenjeni sa ostatkom koji je drugačiji od vodonika.
[0051] Neka od jedinjenja postoje kao tautomeri. Tautomeri su u ravnoteži jedan sa drugim. Na primer, jedinjenja koja sadrže amid mogu postojati u ravnoteži sa tautomerima imidinske kiseline. Bez obzira koji je tautomer pokazan, i bez obzira na prirodu ravnoteže između tautomera, jedinjenja kako razumeju stručnjaci iz ove oblasti obuhvataju tautomere i amidne i imidne kiseline. Prema tome, jedinjenja koja sadrže amid se razme da uključuju njihove tautomere imidinske kiseline. Slično, jedinjenja koja sadrže imidinsku kiselinu uključuju njihove amido tautomere.
[0052] Bilo koja formula ili struktura koja je ovde data, takođe ima nameru da predstavlja neobeležene oblike kao kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopiski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane fornmulama koje su ovde date osim što su su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomom koji ima izabrane atomske mase ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenje prema opisu uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora , kao što su, ali bez ograničenja<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl i<125>I. Različita izotopski obeležena jedinjenja prema prikazanom opisu, na primer su ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotpski obeležene jedinjenja mogu biti korista u metaboličkim ispitivanjima, studijama reakcione kinetike, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitroska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografije (SPECT) uključujući testove raspoređenosti leka ili supstratu u tkivu ili pacijenata sa radioaktivnim tretmanom.
[0053] Opis takođe uključuje "deuterisane analoge" jedinjenja formule I u kome od 1 do n vodonika vezanih za ugljenikov atom je/su zamenjeni sa deuterijumom, gde n je broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja pokazuju povećanu otoprnost na metabolizam i prema tome su korisna u povećavanju poluživota bilo kog jedinjenja formule I kada se daju sisaru, naročito čoveku. Videti, na primer, Foster, "Deuterium Izotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja su sintetizovana pomoću postupaka dobro poznatih u stanju tehnike, na primer korišćenjem polaznih materijala u kojima jedan ili više vodonika je bilo zamenjeno sa deuterijumom.
[0054] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapeutska jedinjenja prema opisu mogu imati poboljšane DMPK (engl.drug metabolism and pharmacokinetics-metabolizam i farmakokinetiku leka) osobine, u vezi sa rasporedom, metabolizmom i ekskrecijom (ADME). Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum mogu dati izvesne terapeutske prednosti kao što je veća metabolička stabilnost, na primer povećani in vivo poluživot, smanjeni dozni zahtevi i/ili poboljšanja u terapeutskom indeksu.
<18>F obeleženo jedinjenje može biti korisno za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopski obeležene jedinjenja prema ovom opisu i njihovi prolekovi mogu generalno biti pripremljeni izvođenjem postupaka opisanih na šemama ili u dole opisanim primerima i dobijanjima zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa na neizotopski obeleženi reagens. Razume se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra kao supstituent u jedinjenju formule I.
[0055] Koncentracija takvih težih izotopa, naročito deuterijuma, može biti definisana faktorom izotopskog obogaćnja. U jedinjenjima prema ovom opisu bilo koji atom koji nije specifično označen kao poseban izotop se smatra da je predstavljen bilo kojim stabilnim izotopom atoma. Osim ako nije na drugom mestu navedeno, kada je položaj označen specifično kao "H" ili "vodonik", položaj se smatra da ima vodonik u njegovoj prirodnoj rasprostranjenosti izotopske kompozicije. Prema tome, u jedinjenjima ovoga opisa bilo koji atom koji je specifično označen kao deuterjium (D) se smatra da predstavlja deuterijum.
[0056] U mnogo slučajeva, jedinjenja prema ovom opisu su u stanju da obrazuju kiselinske i/ili bazne soli pomoću prisustva amino i/ili karboksilne grupe ili njima slične grupe.
[0057] Takođe su obezbeđene farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerni oblici i polimorfi ovde opisanih jedinjenja. "Farmaceutski prihvatljiv" ili "fiziološki prihvatljiv" odnosi se na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremanju farmaceuteke kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili farmaceutski upotrebu.
[0058] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" datog jedinjenja odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine datog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. "Farmaceutski prihvatljive soli" ili "fiziološki prihvatljive soli" uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa organskim kiselinama. Pored toga, ukoliko su ovde opisana jedinjenja dobijena kao kisela adiciona so, slobodna baza može biti dobijena bazifikacijom rastvora kisele soli. Obrnuto, ukolikoje proizvod slobodna baza, adicione soli, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so,mogu biti dobijene rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, prema konvencionalnim postupcima za dobijanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjavi iz ove oblasti će zanati različite sintetske metodologije koje mogu biti korišćene za pripremanje netoksičnih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene iz neorganskih i organskih kiselina. Soli koje potiču iz neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli koje potiču iz organskih kiselina obuhvataju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, gliklonu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etanesulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično. Slično, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene iz organskih i neorganskih baza. Soli koje potiču iz neorganskih baza uključuju, ali samo kroz primere, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijum, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli koje potiču iz organskih baza uključuju, ali bez ograničenja, soli primarnih, skundarnih i tercijarnih amina, kao što su alkil amini (tj., NH2(alkil)), dialkil amini (tj., HN(alkil)2), trialkil amini (tj., N(alkil)3), supstituisani alkil amini (tj., NH2(supstitusiani alkil)), di(substituted alkil) amini (tj., HN(supstituisani alkil)2), tri(supstituisani alkil) amini (tj., N(supstituisani alkil)3), alkenil amini (tj., NH2(alkenil)), dialkenil amini (tj.,HN(alkenil)2),trialkenil amini (tj., N(alkenil)3), supstituisani alkenilamini (tj., NH2(supstituisani alkenil)), di(substituted alkenil) amini (tj., HN(supstituisani alkenil)2), tri(supstituisani alkenil) amini (tj., N(supstitusiani alkenil)3, mono-, di-ili tri-cikloalkil amini (tj., NH2(cikloalkil), HN(cikloalkil)2, N(cikloalkil)3), mono-, di-ili tri-arilamini (tj., NH2(aril), HN(aril)2, N(aril)3), ili mešoviti amini, itd. Specifični primeri pogodnih amina uključuju, samo kao primere, izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri(izopropil) amin, tri(n-propil) amin etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin, i slično.
[0059] Izraz "supstituisan" označava da bilo koji od jednog ili više atoma vodonika na označenom atomu ili grupi je zamenjen sa jednim ili više supstituenata koji du drugačiji od vodonika, uz uslov da normalna valenca označenog atoma nije premašena. Jedan ili više supstituenata uključuje, ali bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, amino, amido, amidino, aril, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, gvanidino, halo, haloalkil, haloalkoksi, heteroalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksi, hidrazino, imino, okso, nitro, alkilsulfinil, sulfonska kiselina, alkilsulfonil, tiocijanat, tiol, tion, ili njihove kombinacije. Polimeri ili slične neodređene strukture koje dolaze sa definisanjem supstituenata sa drugim supstituentima dodavanim do beskonačnosti (npr., supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan sa supstituisanom aril grupom, koja je dalje supstituisana sa supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nisu ovde uključeni. Ukoliko nije drugačije zabeleženo, maksimalan broj serijskih supstitucija u ovde opisanim jedinjenjima je tri. Na primer, serijske supstitucije aril grupe sa dve druge supstituisane aril grupe su ograničene na ((supstituisani aril)supstituisani aril) supstituisani aril. Slično, gornje definicije nemaju nameru sa uključuju nedopustive supstitucione motive (npr., metil supstiuisan sa 5 fluora ili heteroaril grupe koje imaju dva susedna kiselonikova atoma u prstenu ). Takve nedopustivi motivi su dobro poznati ljudima iz struke. Kada je korišćen za modifikaciju hemijske grupe, izraz "supstituisan" može opisivati druge hemijske grupe ovde definisane. Osim ako nije specifično navedeno drugačije, kada je grupa opisana kao opciono supstituisana, bilo koje grupe same su nesupstituisane. Na primer, u nekim izvođenjima, izraz "supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više supstituenata uključujući hidroksil, halo, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril. U drugim izvođenjima, jedan ili više supstituenata može dalje biti supstituisano sa halo, alkil, haloalkil, hidroksil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril, od koji je svaki supstituisan. U drugim izvođenjima, supstituenti mogu biti dalje supsstituisani sa halo, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstiuisan.
[0060] Kako je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent " uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzine medije, obloge, antibakterijska i antifungicidna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično . Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj oblasti. Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji konvencionalni medij ili sredstvo nekompatibilano sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci mogu takođe biti uključeni u kompozicije.
[0061] Kako je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijska i antifungicidna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za usporavanje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj oblasti. Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji konvencionalni medij ili sredstvo nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci mogu takođe biti uključeni u kompozicije.
[0062] "Solvat" je obrazovan interakcijom rastvarača i jedinjenja. Takođe su obezbeđeni solvati soli ovde opisanih jedinjenja. Takođe su obezbeđeni Hidrati ovde opisanih jedinjenja.
Lista skraćenica i akronima
Skraćenica Značenje
°C Celzijusov stepen
Ac Acetil
aq. Vodeni
ATP Adenozin trifosfat
BOC terc-Butoksikarbonil
br širok
BSA albumin iz goveđeg seruma
Cbz karboksibenzil
COD Ciklooktadien
COPD hronična obstruktivna bolest pluća
Cot Cancer Osaka Thyroid
Cp ciklopentadienil
d Dublet
DABCO 1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktan
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE Dihloroeten
DCM Dihlorometan
dd dublet dubleta
DEF N,N-Dietilformamid
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen
dt Dublet-tripleta
DTT Ditiotreitol
EC50Polovnina maksimalne efikasne koncentracije
EGFR receptor epidermalnog faktora rasta
eq Ekvivalent
ES/MS Masena spektrometrija sa elektrospejom
Et Etil
FBS goveđi fetusni serum
g Gram
HEPES 2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etansulfonska kiselina HPLC Tečna hromatografija sa visokim pritiskom
hrs sati
Hz Herc
IBD infalamatorne bolesti creva
i-pr Izopropil
Skraćenica Značenje
J konstanta kuplovanja (MHz)
Kg/kg Kilogram
LCMS tečna hromatografija-masena spektormetrija LPS Lipopolisaharid
M Molarni
m multiplet
M+ Maseni signal
M+H+ Maseni signal plus vodonik
Me Metil
mg Miligram
MHz Megaherc
min Minut
ml/mL Mililitar
mM Milimolaran
mmol Milimol
MOPS 3-Morfolinopropan-1-sulfonska kiselina
MS masena spektroskopija
Ms Mezil
nBu/Bu Butil
nL Nanolitar
nm Nanometar
NMR Nukelarna masena rezonanca
NP-40 Nonil fenoksipolietoksiletanol
Ns Nozil
Pd-C/ Pd/C Paladijum na ugljeniku
pg Piktogram
Ph Fenil
PPTS Piridinijum p-toluensulfonat
PS Polistiren
p-TSOH/ pTSA p-Toluensulfonska kiselina
q kvartet
q.s. Količina dovoljna da se postigne navedena funkcija RBF Balon sa okruglim dnom
RP reverzna faza
RPMI medijum Roswell Park Memorial Instituta
rt sobna temperatura
s Singlet
sat. zasićen
t Triplet
TBAF Tetra-n-butilamonijum fluorid
TBS terc-Butildimetilsilil
t-Bu terc-Butil
TC Tiofen-2-karboksilat
TEA Trietanolamin
Skraćenica Značenje
Tf Trifluorometansulfonil
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
Tpl2 Lokus 2 progresije tumora
TR-FRET Energetski transfer vremenski razdvojene
fluorescencije
Ts Tozil
δ Hemijski pomak (ppm)
μL/ μl Mikrolitar
μM Mikromolarni
Jedinjenja
[0063] Ovde su obezbeđena jedinjanja koja imaju funkciju modulatora Cot-a. U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenja koje ima strukturu formule Formula I:
gde
R<1>je vodonik, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -C(O)-R<7>, -S(O)2-R<7>, -C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil,aril, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<1>;
R<2>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<2>;
ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<2>;
R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<3>;
R<4>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<4>;
R<5>je vodonik, halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)OR<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>), -C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>),C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>;
R<6>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<6>;
svaki R<7>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<7>;
R<8>i R<9>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, -S(O)2R<10>, -C(O)-R<10>, -C(O)O-R<10>, -C(O)N(R<10>)(R<11>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<8>;
R<10>i R<11>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril, gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril opciono je supstuisan sa jedan do četiri Z<1b>;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, Z<7>, i Z<8>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -P(O)(OR<12>)2, -OP(O)(OR<12>)2, -CH2P(O)(OR<12>)2, -OCH2P(O)(OR<12>)2, -C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<2>)(OR<12>), -OP(O)(R<2>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>),-OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<2>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2, -CH2P(O)(N(R<12>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),<C>1-8 -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<2>)C(O)O(R<12>), -N(R<2>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril il heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gdepomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>-S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>),-C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril),-O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril),
-C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i
m je 0, 1, ili 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisanog analoga.
[0064] U još jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjanja koja imaju strukturu formule I:
gde
R<1>je vodonik, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -C(O)-R<7>, -S(O)2-R<7>, -C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil,aril, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<1>;
R<2>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<2>;
ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<2>;
R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<3>;
R<4>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<4>;
R<5>je vodonik, halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2,-C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)OR<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>), -C(O)N(R<7>)2,-N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>;
R<6>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<6>;
svaki R<7>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<7>;
R<8>i R<9>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, -S(O)2R<10>, -C(O)-R<10>, -C(O)O-R<10>, -C(O)N(R<10>)(R<11>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<8>;
R<10>i R<11>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril, gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril opciono je supstuisan sa jedan do četiri Z<1b>;
svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, Z<7>, i Z<8>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3,-CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>,
-C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>,
-N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R14), -P(O)(OR<12>)2, -OP(O)(OR<12>)2, -CH2P(O)(OR<12>)2, -OCH2P(O)(OR<12>)2, -C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<12>)(OR<12>), -OP(O)(R<12>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<12>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2, -CH2P(O)(N(R<2>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<2>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe; svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),
-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>,-OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>); gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<15>je nezavisno halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>,-S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>),-C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; i svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ilir -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil);
m je 0, 1, ili 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisani analog.
[0065] U izvesnim izvođenjima , jedinjenje formule I je predstavljeno formulom IA:
gde R<1>-R<6>, R<15>i m su kao što je ovde opisano.
[0066] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom IB:
gde R<1>-R<6>, R<15>i m su kao što je ovde opisano.
[0067] U izvesnim izvođenjima, m je 0. U izvesnim izvođenjima, R<2>je vodonik.
[0068] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje Formule II:
gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde desinisano.
[0069] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjen j eformule IIA:
gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kao što je ovde definsano.
[0070] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule III:
gde R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde opisano,
W, X i Y su svaki nezavisno N ili C;
n je 1, 2, ili 3;
svaki Z<3>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<2>)C(O)O-R<12>,
-N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>),-N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>,
-OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -P(O)(OR<12>)2, -OP(O)(OR<12>)2-OCH2P(O)(OR<12>)2,-C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2,
-P(O)(R<12>)(OR<12>), -OP(O)(R<12>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>),-OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<12>)2)2, -OP(O)(N(R<2>)2)2,-CH2P(O)(N(R<12>)2)2,
-OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2,-P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>),
-CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>),-OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>),
-P(O)(R<2>)(N(R<2>)2),-OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2),
-C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-
R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>),-N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>,-S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ilil heterociklil,
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; i
svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril),
-C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),
-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili njegovog deuterisanog analoga.
[0071] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule IIIA:
gde R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kako je ovde definisano,
W, X i Y su svaki nezavisno N ili C;
n je 1, 2, ili 3; svaki Z<3>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)-R<12>,
-C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<2>)C(O)O-R<12>,
-N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>,
-OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -P(O)(OR<12>)2, -OP(O)(OR<12>)2, -CH2P(O)(OR<12>)2, -OCH2P(O)(OR<12>)2,
-C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<12>)(OR<12>), -OP(O)(R<12>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>),
-OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<12>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2,
-CH2P(O)(N(R<12>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<2>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>),
-OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>),
-N(R<13>)(R<14>),<C>1-8 -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>),
-N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<2>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>) -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; i svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril),-O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril),
-C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C1-6alkenil), -S(O)(C1-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil);
ili njena farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, steroizomer, smeša steroizomera ili deuterisani analog.
[0072] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule IIIA:
gde R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su definsiani kao u zahtevu 1,
W, X i Y su svaki nezavisno N ili C;
n je 1, 2, ili 3;
svaki Z<3>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>),-N(R<2>)S(O)2(R<12>) -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<2>S(O)2O(R<12>) -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -PO(O)(OR<12>)2, -PO(O)(OR<12>)2, -CH2PO(O)(OR<12>)2, -OCH2PO(O)(OR<12>)2, -C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<12>)(OR<12>), -OP(O)(R<12>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<12>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2, -CH2P(O)(N(R<12>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2,-P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>),-OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<12>)(N(R<12>)2),-OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2),-C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>),-N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>,-S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>);
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil,
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe;
R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; i svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril),
-O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil),-C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril),-S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, steroizomer, smeša steroizomera ili duetrisanog analoga.
[0073] U izvesnim izvođenjima, W je N, X je N-Z<3>, i Y je C-Z<3>. U izvesnim izvođenjima, W je C-Z<3>, X je N-Z<3>, i Y je C-Z<3>.
[0074] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom IV:
gde R<1>, R<3>, R<5>, R<6>i Z<4>su kao što je ovde definisano, q je 0, 1, 2, 3 ili 4, prsten A je 5-ili 6-člani cikloalkil, heterociklil ili heteroarilni prsten, i prsten B je 6-člani cikloalkil, heterociklil ili heteroarilni prsten, uz uslov da bar jedan heteroatom je prisustan u prstenu A ili prstenu B, tako da R<4>je opciono supstituisani biciklični heterociklil ili opciono supstituisani biciklični heteroaril. Gore, valovita linija ukazuje na tačku vezivanja za ostatak molekula, gde vezivanje može biti preko bilo kog prstena (tj., prstena A ili prstena B) opciono supstituisanog bicikličnog heterociklila ili opciono supstituisanog bicikličnog heteroarila. U nekim izvođenjima, prsten A i/ili prsten B sadrže okso (=O).
[0075] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule IVA:
gde R<1>, R<3>, R<5>, R<6>, Z<4>, q, prstena A i prsten B su kao što je gore definisano.
[0076] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule V:
gde W, X, Y, R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kako je gore definisano.
[0077] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule VA:
gde W, X, Y, R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kako je gore definsiano.
[0078] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom VI:
gde R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kao što je ovde definisno i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>.
[0079] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom VIA:
gde R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kao što je ovde definisano i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>.
[0080] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom VII:
gde R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kao što je ovde definisano.
[0081] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom VIIA:
gde R<1>, R<5>, R<6>, Z<3>, Z<4>, q, n, prsten A i prsten B su kao što je gore definisano.
[0082] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulama VIII ili IX:
gde Z<3>, R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>.
[0083] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom VIIIA ili IXA:
gde Z<3>, R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>.
[0084] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom X ili XI:
gde Z<3>, R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano.
[0085] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulama XA ili XIA:
gde Z<3>, R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano.
[0086] U izvesnim izvođenjima, R<6>je vodonik.
[0087] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril, može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)OR<12>, - C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril; i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe kou čine halo, -O(C1-9alkil), -C(O)N(C1-9alkil)2, C1-9alkil, i heterociklil.
[0088] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, ili heterociklil, može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril; i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, ili aril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, -O(C1-9alkil), -C(O)N(C1-9alkil)2, C1-9alkil, i heterociklil.
[0089] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik ili C1-9alkil; gde pomenuti C1-9alkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz gripe koju čine -CN, halo, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>),-N(R<13>)2(R<14>)<+>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril;
i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, ili aril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine halo, -O(C1-9alkil), -C(O)N(C1-9alkil)2, C1-9alkil, i heterociklil.
[0090] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik ili C1-9alkil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, heterociklil, i heteroaril.
[0091] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril, može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril; i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo,
-O(C1-9alkil), -C(O)N(C1-9alkil)2, C1-9alkil, i heterociklil.
[0092] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, ili aril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril; i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, ili aril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -O(C1-9alkil), -C(O)N(C1-9alkil)2, C1-9alkil, i heterociklil.
[0093] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik ili C1-9alkil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo,-O-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, C1-9alkil, heterociklil, aril, i heteroaril.
[0094] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik ili C1-9alkil opciono supsituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, heterociklil, i heteroaril.
[0095] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, i heteroaril.
[0096] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, heterociklil, i heteroaril.
[0097] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabranih iz grupe koju čine okso, -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<2>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril;
Z<9>je vodonik;
R<1>je C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde pomenuti C1-9alkil, heterociklil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<2>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil; R<4>je heterociklil ili heteroaril;
gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstiuisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -OR<12>, -C(O)-R<2>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil;
R<5>je -CN, halo, -O-R<7>ili -S(O)2R<7>;
R<6>je vodonik;
svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil ili heterociklil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; i
svaki R<13>i R<14>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisani analog.
[0098] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo,-O-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, heterociklil, i heteroaril;
R<1>je C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde pomenuti C1-9alkil, heterociklil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil i aril; R<4>je heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -OR<12>, -C(O)-R<2>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil;
R<5>je -CN, halo, ili -O-R<7>;
R<6>je vodonik;
svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
svaki R<12>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; i
svaki R<13>i R<14>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil; gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisani analog.
[0099] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril;
gde pomenuti C1-9alkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i hidroksil.
R<1>je C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril;
gde pomenuti C1-9alkil, heterociklil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil i aril; R<4>je heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do tri supstitenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -CN, halo, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil;
R<5>je -CN, halo, -O-R<7>ili -S(O)2R<7>;
R<6>je vodonik;
svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil ili heterociklil; gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; i
svaki R<13>i R<14>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil;
gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril;
ili njegove farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisani analog.
[0100] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je C3-15cikloalkil ociono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<2>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, i heteroaril.
[0101] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe -O-R<12>, -C(O)O-R<12>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, i heterociklil.
[0102] U izvesnim izvođenjima, R<1>je C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, i aril.
[0103] U izvesnim izvođenjima, R<1>je -O-R<7>, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<2>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil.
[0104] U izvesnim izvođenjima, R<1>je -O-R<7>, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, i aril. U izvesnim izvođenjima, R<1>je C1-9alkil, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<2>, C3-15cikloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil.
[0105] U izvesnim izvođenjima, R<1>je C1-9alkil, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, i aril.
[0106] U izvesnim izvođenjima, R<1>je C3-15cikloalkil, heterociklil, ili heteroaril; gde pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -NH-C(O)O-R<12>, -S(O)2-R<12>, Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; i gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C3-15cikloalkil, i aril.
[0107] U izvesnim izvođenjima, R<1>je C3-15cikloalkil, heterociklil ili heteroaril, gde pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, i aril.
[0108] U izvesnim izvođenjima, R<1>je R<1>je heterociklil ili heteroaril, gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, i C1-9alkil.
[0109] U izvesnim izvođenjima, R<1>je aril; gde pomenuti aril može biti opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -NH-C(O)O-R<12>, -S(O)2-R<12>, -Si(R<12>)3, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; i
gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C3-15cikloalkil, i aril.
[0110] U izvesnim izvođenjima, R<1>je aril, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<7>, C1-9alkil, i aril.
[0111] U izvesnim izvođenjima, R<1>je aril, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -O-R<7>, i C1-9alkil.
[0112] U jednom izvođenju, R<1>je (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il, (R)-1-feniletil, (R)-1-fenilpropil, (R)-1-fenilpropil-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-cijano-1-feniletil, (R)-2-hidroksi-1-feniletil, (R)2-hidroksi-2-metil-1-fenilpropil, (R)-2-metoksi-1-feniletil, (R)-3-cijano-1-fenilpropil, (R)-3-fluoro-1-fenilpropil, (R)-3-hidroksi-1-fenilpropil, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-cijano-1-feniletil, (S)-2-hidroksi-1feniletil, (S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilpropil, (S)-3-cijano-1-fenilpropil, (S)-3-hidroksi-1-fenilpropil, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2-cijano-1-feniletil, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 3,4-dihloro-2-fluorofenil, 3,4difluorofenil, 3-hloro-2,6-difluorofenil, 3-hloro-2-fluorofenil, 3-hloro-2-metoksifenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3-hloro-4-metoksifenil, 3-hlorofenil, 3-cijano-1-fenilpropil, 5,6-difluoropiridin-3-il, 5-hloro-6-fluoropiridin-3-il, 5-hloropiridin-3-il, cikloheptil, cikloheksil, neopentil, neopentil-1,1-d2, (1-(difluorometil)ciklopropil)metil, (1-metilciklobutil)metil, (1R,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-6-il, (1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (R)-2,2dimetiltetrahidrofuran-3-il, (R)-3,3-dimetilbutan-2-il, (R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, (R)-ciklopropil(fenil)metil, (S)-2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-il, (S)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 2,2-dimetilpropil1,1-d2, 2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-il, 2-cijano-2-metilpropil, 2-metil-2-fenilpropil, 3-hloro-2,2-dimetilpropil, 3-cijano-2,2-dimetilpropil, 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil, terc-butoksi, ili tetrahidro-2H-piran-4-il.
[0113] U jednom izvođenju, R<1>je (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-il, (R)-1-feniletil, (R)-1-fenilpropil, (R)-1-fenilpropil-1,2,2,3,3,3-d6, (R)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (R)-2-cijano-1-feniletil, (R)-2-hidroksi-1-feniletil, (R)2-hidroksi-2-metil-1-fenilpropil, (R)-2-metoksi-1-feniletil, (R)-3-cijano-1-fenilpropil, (R)-3-fluoro-1-fenilpropil, (R)-3-hidroksi-1-fenilpropil, (S)-1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, (S)-2-cijano-1-feniletil, (S)-2-hidroksi-1feniletil, (S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilpropil, (S)-3-cijano-1-fenilpropil, (S)-3-hidroksi-1-fenilpropil, 1-fenilpropil-2,2,3,3,3-d5, 2-cijano-1-feniletil, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il, 3,4-dihloro-2-fluorofenil, 3,4difluorofenil, 3-hloro-2,6-difluorofenil, 3-hloro-2-fluorofenil, 3-hloro-2-metoksifenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3-hloro-4-metoksifenil, 3-hlorofenil, 3-cijano-1-fenilpropil, 5,6-difluoropiridin-3-il, 5-hloro-6-fluoropiridin-3-il, 5-hloropiridin-3-i, cikloheptil, cikloheksil, neopentil, neopentil-1,1-d2, ili tetrahidro-2H-piran-4-il.
[0114] U još jednom izvođenju, R<1>je (R)-1-feniletil, (R)-1-fenilpropil, 3,4-dihloro-2-fluorofenil, 3-hloro-2fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 5,6-difluoropiridin-3-il, ili neopentil.
[0115] U jednom izvođenju, R<2>je vodonik. U jednom izvođenju, R<2>je C1-6alkil. U jednom izvođenju, R<2>je metil.
[0116] U jednom izvođenju, R<1>i R<2>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heterociklil. U izvesnim izvođenjima, R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde pomenuti heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do tri C1-9alkil. U izvesnim izvođenjima, R<1>i R<2>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisan pirazolil. U izvesnim izvođenjima, R<1>i R<2>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 3,3dimetilpiperidin-1-il.
[0117] U jednom izvođenju, R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstitusian sa jednim ili više supstituentata (tj., Z<3>) izabranih iz grupe koju čine (1R,5S,6r)-3-(oksetan-3-il)-3azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (1R,5S,6s)-3-(oksetan-3-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (1R,5S,6s)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (3-hidroksioksetan-3-il)metil, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il, (R)-1-etilpirolidin-3-il, (R)-pirolidin-3-il, (S)-1-fluoropropan-2-il, 1-((benziloksi)karbonil)piperid-4-il, 1-((benziloksi)karbonil)pirolidin-4-il, 1-((tercbutiloksi)karbonil)metil, 1-((terc-butiloksi)karbonil)piperid-4-il, oksetan-3-il, 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il, 1-(tertbutil)piperidin-4-il, 1,1-difluoro-2-hidroksietil, 1-etilpiperidin-4-il, 1-propilpiperidin-4-il, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 2-(2-metoksietoksi)etil, 2-(dietil(metil)amonijo)etil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(piperidin-1-il)etil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il, 2-aminoetil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 2-morfolinoetil, 3-(dimetilamino)propil, 3-(pirolidin-1-il)propil, karboksimetil, cijanometil, ciklopentil, ciklopropil, vodonik, izopropil, metil, oksetan-3-il, fenil, piperidin-4-il, piridin-2-ilmetil, piridin-3-il, (1R,2S)-2-fluorociklopropil, [1,1’-bi(ciklopropan)]-1-il, 1-(difluorometil)ciklopropil, 1-(fluorometil)ciklopropil, 1-(hidroksimetil)ciklopropil, 1-(morfolin-4-karbonil)cikloprop-1-il, 1-(piridin-4-il)ciklopropil, 1-(pirolidin-1-karbonil)cikloprop-1-il, 1-(trifluorometil)ciklopropil, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il, 1-karbamoilciklobut-1il, 1-karbamoilcikloprop-1-il, 1-karboksiciklopropil, 1-cijanociklobutil, 1-cijanociklopropil, 1-fluoro-2-metilpropan2-il, 1-metilciklopropil, 1-N,N-dimetilkarbamoilcikloprop-1-il, 2-(metilsulfonamido)-2-oksooetil, 2,2-difluoroetil, 2,6-difluorobenzil, 3-(hidroksimetil)oksetan-3-il, 3-(trifluorometil)oksetan-3-il, 3,3-difluoro-1-(karboksi)ciklobut-1-il, 3,3-difluorociklobutil, biciklo[1.1.1]pentan-1-il, hloro, cijano, fluoro, jodo, ili terc-butil.
[0118] U jednom izvođenju, R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (tj., Z<3>) izabranih iz grupe koju čine (1R,5S,6r)-3-(oksetan-3-il)-3azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (1R,5S,6s)-3-(oksetan-3-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (1R,5S,6s)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-il, (3-hidroksioksetan-3-il)metil, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il, (R)-1-etilpirolidin-3-il, (R)-pirolidin-3-il, (S)-1-fluoropropan-2-il, 1-((benziloksi)karbonil)piperid-4-il, 1-((benziloksi)karbonil)pirolidin-4-il, 1-((tercbutiloksi)karbonil)metil, 1-((terc-butiloksi)karbonil)piperid-4-il, oksetan-3-il, 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il, 1-(tercbutil)piperidin-4-il, 1,1-difluoro-2-hidroksietil, 1-etilpiperidin-4-il, 1-propilpiperidin-4-il, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 2-(2-metoksietoksi)etil, 2-(dietil(metil)amonijo)etil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(piperidin-1-il)etil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il, 2-aminoetil, 2-fluoroetil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 2-morfolinoetil, 3-(dimetilamino)propil, 3-(pirolidin-1-il)propil, karboksimetil, cijanometil, ciklopentil, ciklopropil, vodonik, izopropil, metil, oksetan-3-il, fenil, fenil, piperidin-4-il, piridin-2-ilmetil, piridin-3-il, ili tercbutil.
[0119] U još jednom izvođenju, R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (tj., Z<3>) izabranim iz grupe koju čine vodonik, izopropil, metil, oksetan-3-il, 1-(terc-butil)piperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, ciklopropil, 1-(trifluorometil)ciklopropil, 1-(difluorometil)ciklopropil, 1-(fluorometil)ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ili piperidin-4-il.
[0120] U još jednom izvođenju, R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstuenata (tj., Z<3>) izabranih iz grupe koju čine vodonik, izopropil, metil, oksetan-3-il, 1-(terc-butil)piperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, ciklopropil, ili piperidin-4-il.
[0121] U jednom izvođenju, R<3>je triazolil, pirazolil, izoksazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, piridinil, pirimidinil, imidazolil, tiadiazolil, tetrazolil, ili oksadiazolil, gde je svaki opciono supstituisan sa jednom ili tri Z<3>grupe kao što je ovde opisano. U jednom izvođenju, R<3>je opciono supstituisan sa triazolom (npr, 1H-1,2,3-triazolil).
[0122] U izvesnim izvođenjima, R<3>je triazol supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine 1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il, 1-(terc-butil)piperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, ciklopropil, izopropil, metil, i piperidin-4-il.
[0123] U jednom izvođenju, R<4>je heterociklil ili heteroaril; i pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i heterociklil.
[0124] U izvesnim izvođenjima, R<4>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, - C(O)-R<12>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil.
[0125] U izvesnim izvođenjima, R<4>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil.
[0126] U izvesnim izvođenjima, R<4>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, - C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil.
[0127] U izvesnim izvođenjima, R<4>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil.
[0128] U izvesnim izvođenjima, R<4>je opciono supstituisan sa bicikličnim heterociklilom ili opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilom. U izvesnim izvođenjima, R<4>je
gde Z<4>je kao što je ovde definisano, q je 0, 1, 2, 3 ili 4, prsten A je 5-ili 6-člani cikloalkil, heterociklil ili heteroarilni prsten, i prsten B je 6-člani cikloalkil, heterociklil ili heteroarilni prsten, uz uslov da bar jedan heteroatom je prisustan u pstenu A ili prstenu B tako da R<4>je opciono supstiutisan sa bicikličnim heterociklilom ili opciono supstituisan bicikličnim heteroarilom. Gore, valovita linija ukazuje na tačku vezivanje ostatka molekula, gde vezivanje može biti preko bilo kog prstena (tj., prstena A ili prstena B) opciono supstituisanog bicikličnog heterociklila ili opciono supstituisanih bicikličnog heteroarila. U nekim izvođenjima, prsten A i/ili prsten B sadrži okso (=O).
[0129] U izvesnim izvođenjima, R<4>je opciono supstituisani biciklični heteroaril. U izvesnim izvođenjima, R<4>je opciono supstituisani biciklični heteroaril izabran iz grupe koju čine
gde Z<4>je kao što je definisano, q je 0, 1, 2, 3 ili 4 i prsten A je 5-ili 6-člani heterociklil ili heteroaril prsten. U nekim izvođenjima, prsten A sadrži okso (=O).
ili
gde Z<4>je kao što je odve definisano i q je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0130] U izvesnim izvođenjima, R<4>je
gde Z<4>je kao što je ovde definisano i q je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0131] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je prikazano formulom XII:
[0132] Gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao što je ovde definisano, prsten A je 5-ili 6-člani heterociklil ili heteroaril i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno sa formulom XIIA:
gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao što je ovde definisano, prsten A je 5-ili 6-člani heterociklil ili heteroaril i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>.
[0133] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIII:
gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao što je ovde definisano i prsten A je 5-ili 6-člani heterociklil ili heteroaril. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIIIA:
gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao što je ovde definisano i prsten A je 5-ili 6-člani heterociklil ili heteroaril.
[0134] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIIIB:
gde, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao štoje ovde definisano.
[0135] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIIIC:
gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao što je ovde definisano.
[0136] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIIID:
gde q, Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>, i R<6>su kao štoje ovde opisano.
[0137] U izvesnim izvođenjima, svaki Z<4>je nezavisno izbran iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil. U nekim izvođenjima, svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, i C1-9alkil.
[0138] U izvesnim izvođenjima, R<4>je opciono supstituisani monociklični heteroaril. U izvesnim izvođenjima, R<4>je
gde Z<4>je kao što je ovde definisano i q is 0, 1, 2, 3 ili 4. U izvesnim izvođenjima, R<4>je
gde Z<4>je kao što je ovde definisano. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIV:
gde Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I je predstavljeno formulom XIVA:
gde Z<3>, R<1>, Z<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde definisano.
[0139] U izvesnim izvođenjima, Z<3>je
[0140] U izvesnim izvođenjima, svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil. U nekim izvođenjima, svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, i C1-9alkil. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formula IX ili X, R<1>je C1-9alkil, opciono supstituisano sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, i aril. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule IX ili X, R<6>je vodonik. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule IX ili X, R<5>je halo ili cijano.
[0141] U jednom izvođenju, R<4>je
[0142] U jednom izvođenju, R<4>je
[0143] U jednom izvođenju, R<4>je
[0144] U jednom izvođenju, R<4>je
[0145] U jednom izvođenju, R<4>je
[0146] U izvesnim izvođenjima, R<4>je
[0147] U izvesnim izvođenjima, R<5>je vodonik, halo, -CN, -O-R<7>, -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>,-S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>.
[0148] U izvesnim izvođenjima, R<5>je vodonik, halo, -CN, -C(O)R<7>, ili heteroaril. U jednom izvođenju, R<5>je -CN, halo ili -O-R<7>. U izvesnim izvođenjima, R<5>je vodonik, halo, -CN, -C(O)R<7>, -O-R<7>, -S(O)2R<7>ili heteroaril. U jednom izvođenju, R<5>je halo.
[0149] U izvesnim izvođenjima, R<5>je 1H-pirazol-4-il, 1-hidroksietil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 4-(acetilamino)fenil, 6-fluoropiridin-3-il, metil acetil, bromo, hloro, cijano, ciklopropil, dimetilaminokarbonil, etinil, fluoro, jodo, metoksi, metil, hidroksil, fenil, piridin-3-il, piridin-4-il, pyrimidin-5-il, acetil, metilsulfonil ili trifluorometil. U jednom izvođenju, R<5>je hloro.
[0150] U jednom izvođenju, m je 0. U još jednom izvođenju, m je 1.
[0151] Generalno, specifična jedinjenja koja su data kao primer su nazvana pomoću ChemBioDraw Ultra. Međutim, razume se da ostala imena mogu biti korišćena da se identifikuju jedinjanja iste strukture. Posebno, jedinjenje može biti imenovano pomoću drugog sistema nomeklature i simbola koji su uobičajeni i poznati u ovoj oblasti hemije, uključujući na primer, Chemical Abstract Service (CAS) i International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Drugi sistemi ili radikali mogu biti imenovani uobičajenim imenima ili sistemskim ili nesistemskim imenima.
[0152] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeni su optički izomeri, racemati ili druge smeše ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili smeše. U tim situacijama, pojedinačni enantiomer ili diasteroizomer , tj., optički aktivan oblik, može biti dobijen asimetričnom sintezom ili razdvajanjem. Razdvajanje se može postići, na primer, konvencionalnim postupcima kao što je kristalizacija u prisutvu sredstva za razdvajanje, ili hromatografija, pomoću na primer, hiralne kolone za tečnu hromatografiju pod viskom pritiskom (HPLC).
[0153] Kompozicije koje su ovde obezbeđene koje obuhvataju ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere ili njihove smeše mogu uključivati racemske smeše, ili smeše koje sadrže enantiomerni višak jednog enantiomera ili pojedinačnih diasteromera ili diastereomernih smeša. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su eksplicitno uključeni ovde kao da je svaki i pojedinačni izomerni oblik specifično ili pojedinačno naveden.
[0154] Kompozicija koja sadrži smešu enantiomera (ili diastereomera) odve opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je takođe ovde obezbeđena. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži pojedinačni enantiomer jedinjenja i suštinski je bez drugog enantiomera. U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule I (ili druge formule koja je ovde opisana) sadrži jedan ili više stereogenih atoma (npr., na R<1>i/ili R<3>). U takvim slučajevima, tompozicija može da sadrži smešu enantiomera. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži pojedinačni enantiomer jedinjenja i suštinski je bez (tj., ima manje od ili oko 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, ili 0.01%) jednog ili više diasteroizomera.
[0155] Prema tome, u izvesnim izvođenjima, obezbeđena je kompozicija koja sadrži smešu formule IA, ili njihove famaceutski prihvatljive soli, i formule IB, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
gde m, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<15>su kao što je ovde definisano.
[0156] U jednom izvođenju, smeša je racemska smeša. U drugim izvođenjima, kompozicija sadrži smešu formule IA, ili njene farmaceutski prihvatljve soli, i formule IB, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde formula IA je prisutna u višku u odnosu na formulu IB, ili njenu farmaceutski privatljivu so. U izvesnim izvođenjima, obezbeđena je kompozicija koja je u suštini bez formule IB, koja ima manje od ili oko 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, ili 0.01% jedinjenja formule IB.
[0157] U izvesnim izvođenjima, ovde je obezbeđena kompozicija koja sadrži smešu steroizomera jedinjenja Formule I:
gde smeša sadrži jedinjenje formula IA i IB u odnosu od bar oko 3:1:
gde m, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<15>su kao što je ovde definisano.
[0158] Sterohemija R4 grupe prikazana na formuli IA može biti predstavljena alternativnim putem, uz uslov da konfiguracija ugljenikovog atoma na koji je vezan nije menjana. Na primer, jedinjenja formule 1A mogu biti prikazana na bilo koji ekvivalenan način formuli IA kao što je dole pokazano.
[0159] U drugim izvođenjima, smeša sadrži jedinjenja formule IA i IB u molarnom odnosu od bar ili oko 3:1, bar ili oko 4:1, bar ili oko 5:1, bar ili oko 6:1, bar ili oko 7:1, bar ili oko 8:1, bar ili oko 9:1, bar ili oko 10:1, bar ili oko 11:1, bar ili oko 12:1, bar ili oko 20:1, bar ili oko 30:1, bar ili oko 40:1, bar ili oko 80:1, bar ili oko 160:1, ili bar ili oko 320:1, respektivno.
[0160] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeni su takođe helati, nekovalenti kompleksi, i njihove smeše, ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, stereoizomeri, smeše stereoizomera, ili deuterisanog analoga. "Helat" je obrazovan koordiniranjem jedinejnja sa metalnim jonom na dve (ili više) tačaka. "Nekovalentni kompleks" je obrazovan interakcijom jedinjenja i drugog molekula u kome kovalentna veza nije obrazovana između jedinjenja i molekula. Na primer, kompleksiranje se može javiti preko van der Valsovih interakcija, vodoničnog vezivanja i elektrostatičkih interakcija (takođe nazvanih jonsko vezivanje).
[0161] Takođe su opisani prolekovi ovde opisanih jedinjenja. "Prolek" se odnosi na bio koje jedinjenje koje kada se daje biološkom sistemu stvara lekovitu supstancu, ili aktivne sastojke, kao rezultat spontanih hemijskih reakcija, enzimski katalizovane hemijske reakcije, fotolizu, i/ili metaboličke hemijske reakcije. Polek je prema tome kovalentno modifikovan analog ili latentni oblik terapeutski aktivnog jedinjenja. Neograničavajući primeri prolekova uključuju estarske ostatke, kvaterarne amonijum ostatke, glikolne ostatke, i slično.
[0162] U izvesnim izvođenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule I, IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII, VIIIA, IX, IXA, X, XA,XI, XIA, XII, XIIA, XIII, XIIIA, XIV, ili XIVA, gde R<6>je
ili
gde svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; i
svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril),-O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril),-C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil),-C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril),-C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2,-C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(beterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril),-NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril),-NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril),-NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil),-S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil),-S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(beterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril),-NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil),-NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil),-NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(0)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril),-S(O)2(beterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil).
[0163] U izvesnim izvođenjima, R<6>je
i svaki R<12>je nezavisno kao što je ovde definisano.
[0164] U izvesnim izvođenjima, R<6>je
[0165] R<6>takođe uključuje sve pojedinačne steroizomere, i njihove smeše uključujući ali bez ograničenja, hiralnost atoma fosfora kao što su gore prikazani primeri ostataka.
[0166] Takođe ovde su obezbeđeni in vivo metabolički proizvodi ovde opisanih jedinjenja. Takvi postupci mogu biti rezultat, na primer iz oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, estarifikacije, i slično, davanih jedinjenja, primarno usled enzimskih postupaka.
Terapeutske upotrebe jedinjenja
[0167] "Tretiranje" ili "lečenje" je prilaz za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Korisni ili poželjni klinički rezultati mogu uključiti jedan ili više sledećih : a) inhibiranje bolesti ili stanja (npr., smanjenje jednog ili više simptoma koji su posledica bolesti ili stanja, i/ili smanjenje stepena bolesti ili stanja); b) usporavanje ili zaustavljanje razvoja jednog ili više kliničkih simptoma u vezi sa bolešću ili stanjem (npr., stabilizacija bolesti ili stanja, sprečavanje ili usporavanje pogoršanja ili napredovanja bolesti ili stanja, i/ili sprečavanje ili odlaganje širenja (npr., metastaza) bolesti ili stanja); i/ili c) olakšavanje bolesti, odnosno, izazivanje regresije kliničkih simptoma (npr., ublažavanja stanja bolesti, obezbeđivanje parcijalne ili ukupne remisije bolesti ili stanja, unapređivanje efekata drugih lekova, usporavanja napredovanja bolesti, povećanja kvaliteta života, i/ili produžavanja preživljavanja.
[0168] "Prevencija" ili "sprečavanje" označava bilo koji tretman bolesti ili stanja koji uzrokuje da klinički simptomi bolesti ili stanja nisu razvijeni. Jedinjenja mogu, u nekim izvođenjima, biti davana subjektu (uključujući čoveka) koji je u riziku ili ima u familiji istoriju bolesti ili stanja.
[0169] "Subjekat" odnosi se na životinju, kao što je sisar (uključujući ćoveka), koji je bio ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Ovde opisani postupaci mogu biti korisni u humanoj terapiji i/ili veterinarskoj primerni. U nekim izvođenjima, subjekt je sisar. U jednom izvođenju, subjekat je čovek.
[0170] Izraz "terapeutski efikasna količina " ili "efikasna količina" ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, stereoizomera, smeše stereoizomera, proleka, ili njegovog deuterisanog analoga označava količinu dovoljnu da se postigne lečenje kada se daje subjektu, da bi se obezbedila terapeutska korist kao što je ublažavanje simptoma ili usporavanje napredovanja bolesti. Na primer, terapeutski efikasna količina može biti količina dovoljna da smanji simptom bolesti ili stanja koja reaguju na inhibiciju Cot aktivnosti. Terapeutski efikasna količina može varirati u zavisnosti od subjekta i bolesti ili stanja koje se leči, mase i godina subjekta, ozbiljnosti bolesti ili stanja, i načina davanja, koji lako može biti određen od strane osoba iz struke.
[0171] Izraz "inhibicija" ukazuje na pad u osnovnoj liniji aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa. "Inhibicija aktivnosti Cot" ili njihovih varijanti odnosi se na pad aktivnosti Cot kao direktnog ili indirektnog odgovora na prisustvo jedinjenja iz ove prijave u odnosu na aktivnost Cot bez prisustva jedinjenja prema ovoj prijavi. "Inhibicija Cot" odnosi se na pad u aktivnosti Cot kao direktan ili indfirekatan odovor na prisustvo ovde opisanog jedinjenja. U nekim izvođenjima, inhibicija Cot aktivnosti može se porediti na istom subjektu pre lečenja ili drugim subjektima koji ne primaju tretman.
[0172] Ovde opisani postupci mogu biti primenjeni na ćelijske populacije in vivo ili ex vivo. "In vivo" označava u okviru živih individua, kao na životinjama ili čoveku. U ovom kontekstu, ovde opisani postupci mogu biti korišćeni terapeutski kod pojedinca. "Ex vivo" označava van živog pojedinca. Primeri ex vivo ćelijske populacije uključuju in vitro ćelijske kulture i biološke uzorke uključujući tečnosti i biološke uzorke dobijene od pojedinaca. Takvi uzorci mogu biti dobijeni postupcima dobro poznatim u ovoj oblasti. Primeri uzoraka biološke tečnosti uključuju krv, cerebrospinalnu tečnost, urin, i pljuvačku. Primeri uzoraka tkiva uključuju tumore i njihove biopsije. U ovom kontekstu, jedinjenja i kompozicije ovde opisane mogu biti korišćene za različite svrhe, uključujući terapeutske i eksperimentalne svrhe. Na primer, jedinjenja i ovde opisane kompozicije mogu biti korišćene ex vivo da bi se odredio optimalni raspored i/ili doziranje davanja Cot inhibitora za date indukacije, ćelijski tip, pojedinačene, i druge parametre. Informacije sakupljene takvom upotrebom mogu biti korišćene za eksperimentalne svrhe ili u kliničke da bi se podesili protokoli za in vivo lečenje. Druge ex vivo upotrebe za koje jedinjenja i kompozicije ovde opisane mogu biti podešene su opisani dole ili će biti očigledi za stručnjake iz ove oblasti. Odabrana jednjenja mogu biti dalje karkaterisana da se ispita sigurnost ili tolerisana doza na humanim ili na nehumanim subjektima. Takve osobine mogu biti ispitivane pomoću uobičajenih poznatih postupaka poznatim stručnjacima iz ove oblasti.
[0173] Ovde opisana jedinjenja su korisna za lečenje bolesti ili stanja u kojima posreduje Cot. Neograničavajući primeri bolesti ili stanja posredovani sa Cot uključuju, ali bez ograničenja kancer, dijabetes i inflamatorne bolesti kao što su reumatoidni artritis (RA), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva (IBD), sepsa, psorijaza, pogrešno regulisana TNF ekspresija i odbacivanje grafta.
[0174] U drugim izvođenjima, obezbeđeni su postupci ublažavanja simptoma bolesti ili poremećaja u kojima posreduje Cot. U nekim izvođenjima, postupci uključuju identifikaciju sisara koji ima simptome bolesti ili poremećaja u kojima posreduje Cot, i obezbeđuje sisaru količinu jedinjenja koja je ovde opisana i efikasna je da ublaži (tj., smanji ozbiljnost) simptoma.
[0175] U nekim izvođenjima, bolest ili stanje u kojima posreduje Cot je čvrsti tumor. U posebnim izvođenjima, čvrsti tumor je kancer pankreasa, kancer bešike, kolorektalni kancer, kancer grudi, kancer prostate, kancer bubrega, hepatocelularni kancer, kancer pluća, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer želudca, ezofagusni kancer, kancer glave i vrata, melanom, neuroendokrini kanceri, kanceri CNS, tumori mozga (npr., glioma, anaplastični oligodendrogliom, glioblastom multiforme kod odraslih, i anaplastična astrocitoma kod odraslih), kancer kostiju, ili sarkom mekog tkiva. U nekim izvođenjima, čvrsti tumor je oblik kancera nemalih ćelija pluća, kancera malih ćelija pluća, kancer debelog creva, CNS kancer, melanoma, kancer jajnika, kancer bubrega, kancer prostate, ili kancer grudi.
[0176] U nekim izvođenjima, bolesti ili stanja posredovana od strane Cot je dijabetes, koji uključuje bilo koje metabolički poremećaj karakterisan sa pogoršanom proizvodnjom insulina i tolerance glukoze. U nekim izvođenjima, diabetes uključuje tip 1 i tip 2 dijabetesa, gestacioni dijabetes, predijabetes, rezistencu na insulin, metabolički sindrom, oštećena glikemija natašte i poremećena toleranca glukoze. Tip 1 dijabetesa je takođe poznat kao šećerna bolest zavisna od insulina (IDDM). Tip 2 je takođe poznat kao šećerna bolest nezavisna od insulina (NIDDM).
[0177] U nekim izvođenjima, bolest ili stanje posredovano sa Cot je inflamatorna bolest ili LPS indukovan endotoksinom šoka. U nekim izvođenjima, bolest je autoimuna bolest. U posebnim izvođenjima, autoimuna bolest je sistemski eritemski lupus (SLE), mijastenija gravis, reumatoidni artritis (RA), akutni diseminirani encefalomijelitis, idiopatska trombocitopenija purpura, multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva (IBD), sepsa, psorijaza, Sjoegrengov sindrom, autoimuna hemolitička anemija, astma, ili hronična obstruktivna bolest pluća (COPD), ankilozni spondilitis, akutni giht i ankilozni spondilits, reaktivni artritis, monoartikularni artritis, osteoartritis, gihtični artritis, juvenilni artritis, juvenilni početak reumatoidnog artritisa, juvenilni reumatoidni artritis ili psorijatčni artritis. U drugim izvođenjima,bolest je upala. U još jednim izvođenjima, bolest je prekomerna ili destruktivna imuna reakcija, kao što je astma, reumatoidni artritis, multiple skelroza, hronična obstruktivna bolest pluća (COPD), i lupus.
[0178] U nekim izvođenjima, bolest ili stanje u kome posreduje Cot je inflamatorna bolest creva (IBD). Izraz "inflamatorna bolest creva " ili "IBD" kako je ovde korišćeno je kolektivni izraz koji opsuje inflamatorne poremećaje gastrointestinalnog trakta gde je najuobičajeniji oblik ulcerozni kolitis i Kronova bolest. Drugi oblici IBD koji mogu biti tretirani sa prikazanim jedinjenjima, kompozicijama i postupcima uključuju raznovrsni kolitis, ishemijski kolitis, infektivni kolitis, hemijski kolitis, mikroscopski kolitis (uključujući kolageni kolitis i limfocitni kolitis), atipični kolitis, pseudomembranozni kolitis, fulminantni kolitis, autistički enterokolitis, neodređeni kolitis, Behčetova bolest, gastroduodenalni CD, jejunoileitis, ileitis, ileokolitis, Kronovi (granulomatozni) kolitis, sindrom iritiranih creva, mukozitis, radiaciono indukovani enteritis, sindrom kratkih creva, celijačna bolest, čir stomaka, divertikulitis, poučitis, proktitis, i hronična diareja.
[0179] Lečenje ili prevencija IBD takođe uključuje ublažavanje ili smanjenje jednog ili više simptoma IBD. Kako je ovde opisano, izraz "simptomi IBD" odnosi se na detektovanje simptoma kao što je abdomenalni bol, diareja, rektalno krvarenje, gubitak mase, groznica, gubitak apetita, i druge ozbiljnije komplikacije, kao što je dehidratacija, anemija i deficijentna ishrana. Broj takvih simptoma je podložan kvantitativnim analizama (npr. gubitku težine, groznici, anemiji, itd.). Neki simptomi su lako određeni iz testa krvi (npr. anemija) ili test koji detektuje prisustvo krvi (npr. rektalno krvarenje). Izraz "gde su pomenuti simptomi smanjeni" odnosi se na kvalitativno ili kvantitativno smanjenje detektabilnih simptoma, uključujući ali bez ograničenja detektabilni uticaj na brzinu oporavka od bolesti (npr. brzinu dobitka u masi). Dijagnoza je tipično određena sa endoskopskim posmatranjem mukoze i patološkim ispitivanjem uzorka endoskopske biopsije.
[0180] Tok IBD varira, i često je u vezi sa naizmeničnim periodima remisije bolesti i pogoršanja bolesti. Različiti postupci su bili opisani za krakterisanje aktivnosti bolesti i ozbiljnosti IBD kao i odgovora za lečenje subjekta koji imaju IBD. Lečenje prema prikazanim postupcima je generalno primenjivo na subjekt koji ima IBD bilo kog nivoa bolesti.
[0181] U nekim izvođenjima, bolest ili stanje koje se leči davanjem jedinjenja ovde opisane kompozicije uključuje akutni giht i ankilozni spondilitis , alergične poremećajem Alchajmerovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), amiotrofnu lateralnu sklerozau i multiple skelrozu, ateroslerozu, bakterijske infekcije, bol kod kancera kostiju i bol usled endometrioze, BRAF rezistenti melanom, gliom moždanog stabla ili adenomi hipofize, opekotine, burzitis, kancer analnog regiona, kancer endokrinog sistema, kancer bubrega ili uretre (npr. karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa), kancer penisa, kancer tankog creva, kancer tiroide, kancer uretre, kanceri krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija, kanceri jezika, karcinoma cerviksa, karcinoma endometrijuma, karcinoma falopijanovih tuba, karcinom renalnog pelvisa, karcinoma vagine ili karcinom vulve, hronična mieloidna leukemija, hronična ili akutna leukemija, hronični bol, klasični Barterov sindrom, uobičajeni konjuktivitis usled prehlade, koronarne bolesti srca, kutanozni ili intraokularni melanom, dermatitis, dismenoreja, ekcem, endometrioza, familijarni adenomatozna polipoza, fibromijalgija, gljivične infekcije, giht, ginekološki tumori, sarkomi materice, karcinoma falopijanovih tuba, glavoboljae, hemofilična artropatija, Parkinsonova bolest, AIDS, herpes zoster, Hodzkinova bolest, Huntingtonova, sindrom hiperprostaglandina E, grip, iritis, juvenilni artritis, juvenilni početak reumatoidnog artritisa, juvenilni reumatoidni artritis, bol u donjem delu leđa i vratu, linfocitni limfomi, miofascijalni poremećaji, miozitis, neuralgija, neurodegenerativni poremećaji kao što je Alchajmerova bolest, neuroinflamatorni poremećaji, neuropatski bol, karcinom vulve, Parkinsonova bolest, pedijatriski malignitet, pulmonarna fibrioza, rektalni kancer, rinitis, sarkoidoza, sarkomi mekanih tkiva, skleritis, kancer kože, čvrsti tumori u detinjstvu, tumori kičmene moždine, kancer stomaka, moždani udar, sindromi subakutnog i hroničnog muskoskeltalnog bola kao što je burzitis, intervencije hiruške ili zubne, simptomi u vezi sa gripom ili drugim virusnim infekcijama, sinovitis, bol zuba, čirevi, kanceri uterusa, sarkomi uterusa, uveitis, vaskulitis, virusne infekcije, viralne infekcije {npr. grip) i lečenje rana.
[0182] Kriterijumi korisni za procenu aktivnosti bolesti kod subjekta sa ulceroznim kolitisom mogu biti nađeni u, npr., Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048.) Korišćenjem ovih kriterijuma, bolest može biti katakterisana kod subjekta koji ima IBD kao blagu ili ozbiljnu bolest. Subjekti koji ne ispunjavaju sve kriterijume ozbiljne bolesti i koji ne prelaze kriterijume za blagu bolest su klasifikovani kao da imaju umerenu bolest .
[0183] Sada opisani postupci lečenja mogu takođe biti primenjeni u bilo kojoj tački u toku bolesti. U izvesnim izvođenjima, postupci su primenjeni na subjekta koji ima IBD u toku vremenskog perioda remisije (tj., inaktivne bolesti). U takvim izvođenjima, prikazani postupci obezbeđuju prednosti produživanjem vremenskog perioda remisije (npr., produživanjem perioda inaktivne bolesti) ili sprečavnjem, smanjenje ili odlaganjem početka aktivne bolesti. U drugim izvođenjima, postupci mogu biti primenjeni na subjekat koji ima IBD u toku peroida aktivne bolesti. Takvi postupci obezbeđuju korist smanjenjem trajanja perioda aktivne bolesti, smanjenjem ili ublažavanjem jednog ili više simptoma IBD, ili lečenja IBD.
[0184] Merenja za određivanje efikasnosti lečenja IBD u kliničkoj praksi su opisana i uključuju, na primer sledeće: kontrolu simptoma, zatvaranje fistule; stepen potrebne kortikosteroidne terapije; i, poboljšanje kvaliteta života. Kvalitet života u vezi sa zdravljem (Heath-related quality of life - HRQL) može biti porocenjen pomoću upitnika za inflamatorne bolesti creva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire- IBDQ), koji je intenzivno korišćen u kliničkoj praksi da bi se procenio kvalitet života kod subjekta sa IBD. (See Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810.) U nekim izvođenjima, bolest ili stanje je imuno posredovana povreda jetre, bolest ili stanje. Tpl2 može posredovati u imuno posredovanim bolestima i stanjima jetre. (Vyrla et. al., The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria et. al., Hepatology, 2013;57:1238-1249)
[0185] U nekim izvođenjima, bolest ili stanje u kome posreduje Cot je alkoholni hepatitis. Alkoholni hepatitis je klinički sindrom karakterisan žuticom i otkazivanjem jetre koja sa javlja kod subjekta sa hroničnom i akutnom zloupotrebom alkohola. (Videti Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol.2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237). Alkoholni hepatits može izazvati cirozu i fibrzu ćelija jetre . Glukokortikoidi, (npr.
prednizolon) i fofodiesterazni inhibitori (npr. pentoksifilin) mogu biti korišćeni u lečenju alkoholnog hepatitisa. Ova jedinjenja mogu biti korišćena kao samostalni tretmani ili u kombinaciji sa lečenjima alkoholnog hepatitisa.
[0186] U nekim izvođenjima, bolesti ili stanja u kojima posreduje Cot je sistemski lupus eritematosus (SLE), lupus nefritis, autoimuni poremećaji u vezi sa lupusom ili ostali ili simptomi SLE. Simptomi sistemskog lupus eritematozusa uključuju bol u zglobovima, naticanje zglobova, artritis, umor, gubitak kose, rane u ustima, natekle limfne čvorove, osetljivost na sunce, osip na koži, glavobolje, ukočenost, peckanje, napade, probleme sa vidom, promene ličnosti, abdomenalni bol, muka, povraćanje, abnormalni srčani ritam, iskašljavanje krvi i teškoće pri disanju, depigmentaciju kože i Raynaud-ov fenomen.
[0187] Poboljšanja u bilo kom od gore pomenutim kriterijumima je specifično obezbeđeno postupcima prema prikazanom opisu.
Kombinovane terapije
[0188] U jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstva koji su korišćeni i/ili razvijena za tretiranje inflamatornih poremećaja (npr., IBD). Jedno ili više terapeutskih sredstava može biti α4β7 inhibitor, steroid, MMP-9 antitelo, S1P1 agonist, TNF biološko sredstvo, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0189] U nekim izvođenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može biti α4β7 integrin inhibitor, ili sredstvo koje inhibira ekspresiju i/ili aktivnost α4β7 integrina. Inhibitor može biti mali molekul ili biološko sredstvo. Na primer, α4β7 integrinski inhibitor može biti natalizumab ili vedolizumab.
[0190] U nekim izvođenjima, jedan ili više dodatnih sredstava mogu biti steroid, uključujući ali baz ograničenja, kortikosteroide. Kortikosteroidi mogu biti davani različitim putevima, uključujući (tj., metilprednizolon, hidrokortizon), oralno (tj., prednizon, prednizolon, budesonid, deksametazon), ili lokalno (tj., enema, supozitorija, ili preparati u obliku pene).
[0191] U nekim izvođenjima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može biti MMP9 inhibitor, ili sredstvo koje inhibira ekspresiju i/ili aktivnost MMP9. Reprezentativna proteinska sekvenca MMP9 je GenBank sa pristupnim brojem. NP_004985. Inhibitor može bit mali molekul ili biološko srdstvo. Na primer, Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25(27): 6401-6408 (2005) opisuje specifični MMP9 inhibitor, SB-3CT (CAS 292605-14-2). Daljer, siRNK, antisens RNK i antitela je takođe pokazano da inhibiraju ekspresiju ili aktivnost MMP9 i u okviru su opsega prikazanog opisa. U jednom izvođenju, MMP9 inhibitor je monoklonalno anti-MMP9 antitelo. U nekim izvođenjima, jedno ili više dodatnih sredstava obuhvata MMP9 inhibitor i nukleozidni analog kao što je gemcitabin.
[0192] U nekim izvođenjima, jednom ili više dodatnih terapeutskih sredstava može biti inhibitor sfingozin 1-fosfatni receptora (S1P1), ili sredstvo koje inhibira ekspresiju i/ili aktivnost S1P1. Inhibitor može biti mali molekul ili biološko sredstvo . Na primer, S1P1 inhibitor može biti RPC1063.
[0193] U nekim izvođenjima, jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu biti TNF inhibitor, ili sredstvo koje inhibira ekspresiju i/ili aktivnost TNF. Inhibitor može biti mali molekul ili biološko sredstvo. Na primer, TNF inhibitor može biti golimumab.
[0194] U nekim izvođenjima, jedno ili više terapeutskih sredstava je korišćeno i/ili razvijeno za lečenje ulceroznog kolitisa (UC) i/ili Kronove bolesti (CD). Sredstvo može biti biološko sredstvo ili mali molekul. U nekim izvođenjima, sredstvo je modulator (npr., agonist ili antagonist) S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, α4, β7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, Eotaxin, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, Steroid, 5-ASA, Immunomod, STAT3, i/ili EP4.
[0195] Neograničavajući primeri sredstava koja su korišćena i/ili razvijena za lečenje ulceroznog kolitisa (UC) uključujući GSK3050002 (CCL20 modulator, od GSK), GS-5745 (MMP9 modulator, od Gilead), AVX-470 (TNF modulator, od Avaxia), Bertilimumab (Eotaxin modulator, od Immune Pharma), Simponi (TNF modulator, od Johnson & Johnson i Merck), RX-10001 (by Resolvyx), IBD-98 (5-ASA modulator, od Holy Stone), SP-333 (GC modulator, od Synergy), KAG-308 (EP4 modulator, od Kaken), SB012 (GATA-3 modulator, od Sterna), AJM300 (α4 modulator, od Ajinomoto), BL-7040 (TLR9 modulator, od BiolineRx), TAK-114 (SAT3 modulator, od Takeda), CyCol (od Sigmoid), GWP-42003 (CB modulator, od GW Pharma), ASP3291 (MC modulator, od Drais), GLPG0974 (FFA2 modulator, od Galapagos), Ozanimod (S1P1 modulator, od Receptos), ASP015K (JAK modulator, od Astellas), Apremilast (PDE4 modulator, od Celgene), Zoenasa (od Altheus), Kappaproct (TLR9 modulator, od InDex), Phosphatidylcholine (od Dr Falk/Lipid Tx), Tofacitinib (JAk modulator, od Pfizer), Cortment (Steroid modulator, od Ferring), Uceris (Steroid modulator, od Salix), i 5-ASA modulatora kao što je Delzicol (od Actavis), Canasa (od Aptalis), Asacol (od Actavis), Pentasa (od Shire/Ferring), Lialda (od Shire), Mezavant (od Shire), Aprizo- (od Salix), Colazal (od Salix), Giazo (od Salix), i Salofalk (od Dr Falk). Neograničavajući primeri koji sukorišćeni i/razvijeni za lečenjeKronove bolesti (CD) uključuju FFP102 (CD40 modulator, od Fast Forward), E6011 (CX3CL1 modulator, od Eisai), PF-06480605 (od Pfizer), QBECO SSI (Immunomod modulator, od Qu Biologics), PDA-001 (od Celgene), BI 655066 (IL-12/IL-23 modulator, od Boehringer), TNFα kinoid (TNF modulator, od Neovacs), AMG 139/MEDI-2070 (IL-12/IL-23 modulator, od AstraZeneca), PF-04236921 (IL-6 modulator, od Pfizer), Tysabri (β7 modulator, koji stavlja na tržište Biogen Idec in the U.S.), Cimzia (koji stavlja na tržište UCB u U.S.), JNJ-40346527 (FMS modulator, od J&J), SGX-203 (Steroid modulator, od Solgenix), CyCron (od Sigmoid), CCX507 (CCR9 modulator, od ChemoCentryx), MT1303 (S1P1 modulator, od Mitsubishi), 6-MP (by Teva), ABT-494 (JAk modulator, od Abbvie), Tofacitinib (JAk modulator, od Pfizer), GLPG0634 (JAk modulator, od Galapagos), TRK-170 (β7 modulator, od Toray), Mongersen (Smad7 modulator, od Celgene), RHB-104 (od Redhill), Rifaxmin EIR (od Salix), Budenofalk (od Dr Falk), i Entocort (od AstraZeneca).
[0196] Neograničavajući primeri sredstava koji su bili korišćeni i/ili razvijeni za lečenje ulceroznog kolitisa (UC) i Kronove bolesti (CD) obuhvataju PF-06410293 (by Pfizer), SAN-300 (VLA-1 modulator, od Salix), SAR252067 (LIGHT modualtor, od Sanofi), PF-00547659 (MAdCAM modualtor, od Pfizer), Eldelumab (Smad7 modulator, od BMS), AMG 181/ MEDI-7183 (β7 modulator, od Amgen/AstraZeneca), Etrolizumab (β7 modulator, od Roche), Ustekinumab (IL-12/IL-23 modulator, by J&J), Remicade (TNF modulator, od J&J and Merck), Entyvio (β7 modulator, od Takeda), Humira (TNF modulator, od Abbvie), Infliximab (od Celtrion), PF-06651600 (od Pfizer), GSK2982772 (od GSK), GLPG1205 (FFA2 modulator, od Galapagos), AG014 (od Intrexon) i Vidofludimus (DHODH modulator, od 4SC).
[0197] U nekim izvođenjima, jedno ili više terapeutskih sredstava može biti JAK inhibitor, naročito JAK1 selektivni inhibitor. Inhibitor može biti mali molekul ili biološko sredstvo. Na primer, JAK inhibitor može biti Filgotinib, GLPG0634 (JAK modulator, od Galápagos).
Kitovi
[0198] Ovde su takođe obezbeđeni kitovi koji uključuju jedinjenje formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomer, stereoizomer, smešu stereoizomera, ili njegovih deuterisanih analoga, i pogodno pakovanje. U jednom izvođenju, kit dalje uključuje uputsva za upotrebu. U jednom aspektu, kit uključuje jedinjenja formule I (ili bilo koju drugu formulu ovde opisanu), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, stereoizomera, smeše stereoizomera ili njegovih deuterisanih analoga, i nalepnice i/ili instrukcija za upotrebu jedinjenja u lečenju indikacija, uključujući bolesti ili stanja, ovde opisana.
[0199] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi za proizvodnju koji uključuju ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, steroizomer, smešu steroizomera ili deuterisani analog u pogodnom sudu. Sud može biti bočica, tegla, ampula, prethodno napunjeni špric i intravenska kesa.
Farmaceutske kompozicije i načini davanja
[0200] Ovde su obezbeđena jedinjenja koja su uglavnom davana u obliku farmaceutskih kompozicija. Prema tome, ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, tautomera, steroizomera smeše stereoizomera ili deuterisanog analoga i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača izabranih između nosača, adjuvanasa i ekscipijenata. Pogodna farmaceutski prihvatljiva sredstva mogu uključivati, na primer inertni čvrsti razblaživač i punioce, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, permeacione poboljšivače, rastvarače i adjuvante. Takve kompozicije su pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj oblasti. Videti, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[0201] Farmaceutske kompozicije mogu biti davane ili u pojeninačnoj ili višestrukim dozama. Farmaceutska kompozicija može biti davana na različite načine uljučujući, na primer, rektalni, bukalni, intranazalnim i transdermalni put. U izvesnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može biti davana intraarterialno injekcijom, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutanozno, oralno, topikalno, ili kao inhalant.
[0202] Jedan način davanja je parenteralan, na primer, injekcijom. Oblici u koje ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti uključene za davanje injekcijom obuhvataju, na primer vodene ili uljane supsenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem semena pamuka ili kikirikijevim uljem, kao i eliksire, manitol, dekstrozu ili sterilne oralne rastvore i slična farmaceutska sredstva.
[0203] Oralno davanje može biti još jedan način za davanje ovde opisanih jedinjenja. Davanje može biti pomoću, na primer, kapsule ili entero obloženih tableta. U pripremanju farmaceutskih kompozcija koje uključuju bar jedno ovde opisano jedinjenje ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, steroizomer, smešu steroizomera ili deuterisani analog, aktivno sredstvo je razblaženo sa ekscipijentom i/ili priključeno tako da nosač može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili drugog suda. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, može biti u obliku čvrste supstance, polu-čvrste ili tečnog materijala, koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, lozengi, vrećica, tableta sa usekom, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrstih ili tečnih medijuma), masti koje sadrže, na primer, do 10% masenih aktivnog jedinjenja, meke ili tvrde želatinske kapsule, sterilne injektabilne rastvore i sterilne spakovane prahove.
[0204] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, akaciju gumu, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpiroidon, celulozu, sterilu vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno ulljučivati sredstvo za klizanje kao što talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstvo za kvašenje; emulgator i sredstvo za suspendovanje; sredstva za održavanje kao što je metil i propilhidroksi -benzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za davanje ukusa.
[0205] Kompozicije koje uključuju bar jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, stereoizomer, smešu steroizomera ili deuterisani analog mogu biti formulisani tako da obezubeđuju brzo, održano ili odloženo oslobađanje aktivne materije posle davanja subjektu korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti. Kontrolisano oslobađanje leka iz sistema leka za oralno davanje obuhvata sisteme osmotske pumpe i sisteme za rastvaranje koji sadrže rezervoare obložene polimerom ili formulacije sa matriksom lek-polimer. Primeri kontrolisanih sistema za oslobađanje su dati u U.S. patentu br. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; i 5,616,345. Još jedna formulacija za upotrebu u ovde opisanim postupcima koristi transdermalne formulacije ("flastere"). Takvi transdermalni flasteru mogu biti korišćeni da obezbede kontinualnu ili diskontinualnu infuziju ovde opisanih jedinjenja u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za davanje farmaceutskih sredstava je dobro poznata u ovoj oblasti. Videti npr., U.S. patent br.
5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinualno, pulsno ili davanje po potrebi farmaceutskih sredstava.
[0206] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavno aktivno sredstvo može biti mešovito sa farmaceutskih ekscipijentom da bi se obrazovala preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, steroizomera ili deuterisanog analoga. Kada se poziva na ove kompozicije preformulacija kao homogene, aktivna materija može biti dispergovana ravnomerno kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljena u jednake efiksane dozne jedinične oblike kao što su tablete, pilule ili kapsule.
[0207] Tablete ili pilule ovde opisanih jedinjenja mogu biti obložene ili drugačije formulisane da obezbeđuju dozni oblik koji daje prednosti produženog dejstva, ili štiti od kiselih uslova želudca. Na primer, tableta ili pilula može uključivati unutrašnju dozu i spoljašnju doznu komponentu, pri čemu je poslednja u obliku koverte preko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene sa entero slojem da se suprodstavi raspadanju u želudcu i omogući unutrašnjoj komponenti da prođe nedirnuta u duodenum ili da bude odloženo oslobođena. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve entero slojeve ili obloge, kao što su materijalni koju obuhvataju brojne polimerne kiseline ili smeše kiselina sa takvim materijalima kao šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0208] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju mogu uključivati rastvore i suspenzije u njihovim farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smešama i prahove. Tečne i čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je ovde. U nekim izvođenjima, kompozicije su davane oralno ili nazalno respiratornim putem za lokalne ili sistemske efekte. U dugim izvođenjima, kompozicije u farmaceutski prihvatljviim rastvaračima mogu biti nebulizirane upotrebom inertnih gasova. Nebulizirani rastvori mogu biti inhalirani direktno iz nebulizacionog uređaja ili uređaj za nebulizaciju može biti povezan sa maskom za lice ili mašinom za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzija ili prahova mogu biti davane, poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.
Doziranje
[0209] Specifični dozni nivo jedinjenja prema prikazanoj prijavi će zavisisti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnih korišćenih jedinjenja, godine, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, način ishrane, vreme davanja, način davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka i ozbiljnost određene bolesti kod subjekta koji je podvrgnut terapiji . Na primer, doza može biti izražena kao broj miligrama jedinjenja ovde opisanog po kilogramu telesne mase subjekta (mg/kg). Doza između oko 0.1 i 150 mg/kg može biti odgovarajuća. U nekim izvođenjima, oko 0.1 i 100 mg/kg može biti odgovarajuće. U drugim izvođenjima doza između 0.5 i 60 mg/kg može biti odgovarajuća. Normalizacija preka telesnoj težini subjekta je naročito korisna kada se prilagođavaju doze između subjekata veoma raličitih veličina, koje se javljaju kada se koristi lek i kod dece i odraslik ljudi ili kada se pretvara efikasna doza kod nehumanih subjekata kao što je pas na dozu pogodnu za humanog subjekta.
[0210] Dnevna doza može biti opisana kao ukupna količina ovde opisanog jedinjenja davana po dozi ili po danu. Dnevna doza jedinjenja formule I može biti oko 1 mg i 4,000 mg, između oko 2,000 do 4,000 mg/danu, između oko 1 do 2,000 mg/danu, između oko 1 do 1,000 mg/danu, između oko 10 do 500 mg/day, između oko 20 do 500 mg/danu, između oko 50 do 300 mg/danu, između oko 75 do 200 mg/danu, ili između oko 15 do 150 mg/danu.
[0211] Kada se daje oralno, ukupna dnevna doza za humanog subjekta može biti između 1 mg i 1,000 mg, između oko 1,000-2,000 mg/danu, između oko 10-500 mg/danu, između oko 50-300 mg/danu, između oko 75-200 mg/danu, ili između oko 100-150 mg/danu.
[0212] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njihve kompozicije mogu biti davane jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno, bilo kojim ove opisanim pogodnim načinom. Takođe, davanje ili lečenje sa jedinjenjima može biti nastavljeno danima; na primer, uobičajeno lečenje se može nastaviti u toku bar 7 dana, 14 dana, ili 28 dana, za jedan ciklus lečenja. Ciklusi lečenja su dobro poznati u hemoterapiji kancera i često se menjaju sa periodima odmaranja od oko 1 do 28 dana, uobičajeno oko 7 dana ili oko 14 dana, između ciklusa. Ciklusi lečenja, u drugim izvođenjima, mogu takođe biti kontinualni.
[0213] U posebnom izvođenju, postupak obuhvata davanje subjektu početne doze od oko 1 do 800 mg ovde opisanog jedinjenja i povećavanja doznog inkrimenta do postizanja kliničke efikasnosti. Inkrimenti od 5, 10, 25, 50, ili 100 mg mogu biti korišćeni da povećaju dozu. Doza može biti povećana dnevno, svaki drugi dan, dva puta nedeljno ili jednom nedeljno.
Sinteza jedinjenja formule I
[0214] Jedinjenja mogu biti pripremljena korišćenjem ovde opisanih postupaka i njihovim rutinskim modifikacijama, koje će biti očiglene iz ovog opisa i postupaka dobro poznatih u ovoj oblasti. Konvencionalni i dobro priznati sintetski postupci mogu biti korišćeni pored ovde navedenih saznanja. Sinteza tipičnih ovde opisanih jedinjenjenja može se postići kao što je opisano u sledećim primerima. Ukoliko je dostupno, reagensi mogu biti nabavljeni komercijalno, npr., iz Sigma Aldrich ili drugih hemijskih dobavljača.
Opšta sinteza
[0215] Tipična izvođenja ovde opisanih jedinjenja mogu biti sintetizovana pomoću dole opisanih opštih reakcijonih šema. Biće očigledno iz datog opisa da opšte šeme mogu biti menjane zamenom polaznih materijala sa drugim materijalima koji imaju slične strukture da bi se dobili odgovarajući drugačiji proizvodi. Opise sinteza prate obezbeđeni brojni primeri kako polazni materijal može varirati da bi se dobio odgovarajući proizvod. Dati željeni proizvod za koji su supstitusiane grupe definisane , neophodni polazni materijali generalno mogu biti određeni proverom. Polazni materijali su tipično dobijeni iz komercijalnih izvora ili sintetizovani objavljenim postupcima. Za sintezu jedinjenja čija su izvođenja opisana u priloženom opisu, pregledom strukture jedinjenja koja treba da se sintetizuju će obezbediti identitet svake grupe supstituenta. Identitet krajnjeg proizvoda će generalno činiti očiglednim identitet neophodnih polaznih materijala jednostavnim postupkom inspekcije, ovde datih primera. Generalno, ovde opisna jedinjanja su tipično stabilna i mogu se izolovati na sobnoj temperaturi i pritisku .
Sintetički reakcioni parametri
[0216] Ovde opisana jedinjenja mogu biti pripremljena iz lako dostupnih polaznih materijala, pomoću na primer, sledećih opštih postupaka i procedura. Znaće se da su tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcionih temepratura, vremena, molskih odnosa reaktanta, rastvarača, pritiska, itd.) dati, a drugi uslovi postupka mogu takođe biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati sa posebnim skorišćenim reaktantima ili rastvaračima, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane osobe iz struke rutinskom optimizacijom postupka.
[0217] Dodatno, kao što je očigledno osobi iz struke, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da spreče da izvesne funkcionalene grupe podležu neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe kao i uslove za zaštitu i skidanje zaštite određenih funkcionalnih grupa su dobro poznati u ovoj oblasti . Na primer, brone zaštitne grupe su opisane u T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Grupe in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, i referencama ovde citiranim.
[0218] Pored toga, jedinjena prema ovom opisu mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara. Prema tome, ukoliko je potrebno, takva jedinjenja mogu biti pripremljena ili izolovana kao čisti steroizomeri, tj., kao individualni enantiomeri ili diastereomeri ili smeše obogaćene sterozomerima. Svi takvi steroizomeri (i obogaćene smeše) su uključene u obim ovog pronalaska, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Čisti steroizomeri (ili obogaćene smeše) mogu biti pripremljeni, na primer, optički aktivni polazni materijali ili steroselektivni reagensi dobro poznati u ovoj oblasti. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu biti odvojene korišćenjem, na primer, hiralne hromatografije na koloni, hiralnog sredstva za razdvajaje i slično.
[0219] Polazni materijali za sledeće reakcije su generalno poznata jedinjenja ili mogu biti pripremljena poznatim postupcima ili očiglednim njihovim modifikacijama. Na primer, mnogi polazni materijali su dostupni od komercionalnim dobavljača kao što je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce ili Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Drugimogu biti pripremljeni postupcima ili očiglednim njihovim modifikacijama, opisanim u standardnim referentim tekstovima kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), i Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0220] Izraz "rastvarač" generalno se odnosi na inertni rastvarač pod uslovima reakcije koji su opisani zajedno sa njim (uključujući na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan), dietil etar, metanol, i slično). Osim ukolikonije navedeno suprotno, rastvarači su inertni organski rastvarači, i reakcije mogu biti izvedene pod inertnim gasom, poželjno argonom ili azotom.
[0221] Izraz "q.s." oznalava količinu dovoljnu za postizanje navedenih funkcija, npr., da se dovede rastvor do željene zapremine (tj., 100%).
[0222] Jedinjenja formule mogu biti pripremljena prvim obezbeđivanjem supstituisanog hinolinskog jezgra, i opciono daljim modifikovanjem jezgra kao što je poželjno da bi se dobili ovde opisani supstituenti. Šema 1 prikazuje dobijanje hinolinskog jezgra da bi se dobila jedinjenja formule 1-e, gde m, R<5>i R<15>su kao što je ovde definisano, ili je funcionalna grupa koja može biti pretvorena u nju pomoću standardnih reakcionih uslova.
Šema 1
[0223] U šemi 1, pogodno supstituisani 1-a i 1-b su kondenzovani u pogodnom rastvaraču (npr., DMF, itd.) u prisustvu katalizatora (npr., Cs2CO3, itd.) na povišenoj temperaturi (npr., oko 40-50 °C) da bi se dobilo 1-c. jedinjenje 1-c koje je zatim konvertovano u 1-d pod uslovima termalne ciklizacije (tj., oko 250 °C) ili u uslovima mikrotalasa. Hlorovanje 1-d da bi se dobilo 1-e je postignuto korišćenjem pogodnog reagensa za hlorovanje (npr., POCl3, SOCl2, etc.) na povišenoj temperaturi (npr., oko 110-120 °C) u prisustvu baze (npr piridin, dimetilanilin, dietilanilin, itd.) ili katalizatora (npr., DMF, DEF, itd.) i pogodnog rastvarača (npr. hlorobenzena, CH3CN, itd.) ili uslova bez rastvarača (tj., čist).
[0224] Šema 2 pokazuje sintezu jedinjenja formule 2-c i 2-d gde, R<1>, R<2>, R<5>i R<15>su kao što je ovde definisano.
Šema 2
[0225] U Šemi 2, 1-e reaguje sa pogodnim aminom pod standarnim uslovima nukleofilne aromatične supstitucije u prisustvu baze (npr., NEt3, itd.) i na povećanoj temperaturi (npr., 150 °C) da bi se dobio 2-a. Jedinjenja formule I gde R<5>i/ili R<15>je cijano su obezbeđena reagovanjem 2-a sa pogodnim reagensom za cijanaciju (npr., CuCN, Zn(CN)2, itd.) u prisustvu katalizatora (npr., paladijuma, nikla, bakra, itd.). Jedinjenja 2-c i 2-d su zatim obezbeđena redukcijom nitro grupe jedinjenja 2-a ili 2-b, respektivno (pomoću na primer., Fe, SnCl2, itd.).
[0226] Šema 3 pokazuje sintezu jedinjenja 3-d i 3-e, gde R<4>je kao što je ovde definisano.
Šema 3
[0227] U šemi 3, deuterisani 3-c je obezbeđen redukovanjem pogodno supstituisanog aldehida 3-a sa redukujućim sredstvom sa deuterijumom (npr., NaBD4), praćenim oksidacijom 3-b do odgovarajućeg aldehida 3-c pod standarnim oksidacionim uslovima (npr., MnO2, Fe2O3, NiO, CuO, ZnO, ZrO2, La2O3, Sm2O3, Eu2O3, Yb2O3, etc.). Jedinejnej 3-d je dobijeno u dva koraka reakcijom 3-c sa etinil Grinajarom, praćenim acilacijom dobijenog alkohola sa acetanhidridom u prisustvu baze (npr., piridin, TEA, itd.). Jedinjenje 3-e je obezbeđeno u sličnom postupku u dva koraka reagovanjem pogodno supstituisanog aledehida 3-a sa etil Grinjarom, praćeno acilacijom dobijenog alkohola sa acetanhidridom.
[0228] Šema 4 pokazuje sintezu pogodnog zaštićenog jedinjenja azida formule 4-b, gde Lg je odlazeća grupa i Z<3>je kao što je ovde definisano.
Šema 4
[0229] U Šemi 4, pogodno supstituisani amin 4-a je tretiran sa sredstvom za prenos diazo (npr., imidazol-1-sulfonil azid hidrohlorid) da bi se dobilo odgovarajuće 4-b. Alternativno, 4-b može biti dobijen u dva koraka od alkohola 4-c konverzijom hidroksilnog dela u pogodnu odlazeću grupu (Lg) (npr., TsO-, MsO-, NsO-, TfO-, itd.) praćenu sa nukleofilnom zamenom sa azidom.
[0230] Šema 5 pokazuje sintezu intermedijernog jedinjenja formule 5-c, gde R<50>je alkil i Z<3>je kao što je ovde definisano.
Šema 5
[0231] U Šemi 5, pogodno supstituisani triazola 5-b je dobijen reakcijom 4-b sa 5-a u standarnim uslovima 1,3-dipolarne cikloadicije. Acetal 5-b je pretvoren u odgovarajući i aldehid 5-c pod standarnim uslovima skidanja zaštite karbonila (npr., vodena kiselina).
[0232] Šema 6 prikazuje opštu sintezu primera jedinjenja formule I, gde Z<3>, m, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<15>i kao što je ovde definisano.
Šema 6
[0233] U šemi 6, jedinjenja formule 6-c mogu biti dobijena pomoću N-alkilacije amina 2-d sa 3-d (ili 3-e), praćeno sa ciklizacijom sa azidom 4-b pod standarnim uslovima 1,3-dipolarne cikloadicije. Odvajanje izomera formule 6-a da bi se dobila jedinjenja formule 6-b mogu biti pripremljena pomoću stadarnih tehnika hiralnog odvajanja/razdvajanja (npr., hiralne hromatografije, kristalizacije, itd.). Alternativno, jedinjenja formule 6-b ogu biti obezbeđena pomoću enantioselektivne N-alkilacije 2-d sa 3-d (ili 3-e) pomoću hiralnog metalnog kompleksa (npr., [Cu(CH3CN)4]PF6, CuOTf·benzen, Cu(OAc)2, ili Cu(I)I, itd., sa hiralnim ligandom). Pogodni reakcioni uslovi i primeri hiralnih liganada/kompleksa mogu se naći u literaturi (videti, npr., Detz, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777 -3780). Dovođenje u kontakt 6c sa azidom 4-b pod standarnim uslovima 1,3-dipolarne cikloadicije dobijeno je jedinjenje 6-b.6-c može ili ne mora biti izolovano pre dodavanja jedinjenja 4-b.
[0234] Šema 7 pokazuje alternativnu sintezu jedinjenja formule I pomoću obrazovanja imina i naknadne nukleofilne adicije, gde Z<3>, m, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<15>su kao što je ovde definisano.
Šema 7
[0235] U šemi 7, amin 2-d je reagovao sa aldehidom 7-a da se dobije odgovarajući imin 7-b pod standarnim uslovima obrazovanja imina. Jedinjenje 7-b zatim reaguje sa Grinjarovim regensom 7-c da bi se dobila formula I. Alternativno, 2-d može da reaguje sa aledehidom 7-d da se dobije imin 7-e, koji zatim reaguje sa etinil Grinjarom da bi se dobilo jedinjenje 7-f. Jedinjenje 7-f može zatim biti pretvoreno u jedinjenje 7-g pod standarnim uslovima 1,3-dipolarne cikloadicije sa 4b kao što je prikazano na šemi 6. Dalje, razdvajanje izomera formule I ili jedinjenja 7-g može biti pripremljeno pomoću standarnih uslova hiralnog odvajanja/razdvajanja (npr., hiralnom hromatografijom, kristalizacijom, itd.).
[0236] Šema 8 prikazuje još jednu alternativnu opštu sintezu jedinjenja I, gde m, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<15>su kao što je ovde definisano.
Šema 8
[0237] U šemi 8, amin 2-d reaguje sa odgovarajuće supstituisanim 8-a pod uslovima nukleofilne supstitucije, gde Lg je pogodna odlazeća grupa, kao što je halogenid (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo) ili aktivirani alkohol (npr., AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, itd.) u prisustvu baze, da bi se obezbedilo jedinjenje formule I. Alternativno, amin 2-d reaguje sa ketonom 8-b da bi se dobio 8-c, koji je zatim redukovan da bi se dobilo jedinjenje formule I. Razdvajanje izomera formule I može biti izvedeno pomoću stadarnih uslova hiralog odvajanja/razdvajanja (npr., hiralnom hromatografijom, kristalizacijom, itd.).
PRIMERI
[0238] Sledeći primeri su uključeni da pokazuju specifična izvođenja prema opisu. Osoba iz struke će znati da opisane tehnike u primerima koji slede predstavljau tehnike koje dobro funkcionišu u primeni ovog opisa, i prema tome mogu se smatrati da čine specifične načine za njegovo izvođenje.
Lista skraćenica i akronima
Skraćenica Značenje
°C stepen Celzijusov
Ac acetil
aq. vodeni
ATP adenozin trifosfat
BOC terc-butoksikarbonil
br širok
BSA goveđi albumin iz seruma
Cbz karboksibenzil
COD cikclooktadien
COPD hronična opstruktivna bolest pluća
Cp ciklopentadienil
d dublet
DABCO 1,4-diazabicIKlo[2.2.2]oktan
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE dihloroeten
DCM dihlorometan
dd dublet dubleta
DEF N,N-dietilformamid
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
dt dublet tripleta
DTT ditiotreitol
EC50 polovina maksimalne efikasne koncentracije EGFR receptor epidermalnog faktora rasta
eq ekvivalenti
ES/MS masena spektrometrija u elektrospreju
Et etil
FBS goveći fetalni serum
g grami
HEPES 2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-iletansulfonska kiselina HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom hrs sati
Hz herc
IBD inflamatorna bolest creva
i-pr izopropil
J konstantna kuplovanja (MHz)
Kg/kg kilogram
LCMS tečna hromatografija-masena spektormetrija LPS lipopolisaharid
M molarni
m multiplet
M+ maseni signal
M+H+ maseni signal plus vodonik
Me metil
mg milligram
MHz megaherc
min minut
ml/mL mililitar
mM milimolaran
mmol milimol
MOPS 3-morfolinopropan-1-sulfonska kiselina
MS masena spektrometrija
Ms mezil
nBu/Bu butil
nL nanolitar
nm nanometar
NMR nuklearna magentna rezonanca
NP-40 nonil fenoksipolietoksiletanol
Ns nozil
Pd-C/ Pd/C paladijum na ugljeniku
pg piktogram
Ph fenil
PPTS piridinijum p-toluensulfonat
PS polistiren
p-TSOH/ pTSA p-toluensulfonska kiselina
q kvartet
q.s. količina dovoljna za postizanje željene funkcije RBF balon sa okruglim dnom
RP reverzna faza
RPMI medijum Roswell Park Memorialnog Instituta rt sobna temperatura
s singlet
sat. zasićeni
t triplet
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
TBS terc-Butildimetilsilil
t-Bu terc-Butil
TC tiofen-2-karboksilat
TEA trietanolamin
Tf trifluorometansulfonil
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Tpl-2 lokus 2 progresije tumora
TR-FRET vremenski razdvojeni energetski transfer fluorescencije Ts tozil
δ hemijski pomak (ppm)
μL/ μl mikrolitar
Intermedijeri: Primeri sinteze cijanohinolinskog jezgra:
[0239]
[0240] Smeša 2-hloro-4-nitroanilina (1 ekv.), (Z)-etil 2-cijano-3-etoksiakrilata (1.3 ekv.) i Cs2CO3(1.3 ekv.) u DMF je zagrejana na 45 °C u toku noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u vodu. Obrazovana čvrsta supstanca je proceđena, i isprana i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenja kao čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Sinteza 8-Hloro-6-nitro-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karbonitrila
[0241]
[0242] Suspenzija (Z)-etil 3-((2-hloro-4-nitrofenil)amino)-2-cijanoakrilata u difenil etru pod azotom je zagrejana do refluksa sa peščanim kupatilom u grejaču u toku 24 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana i mešana u toku 2 sata. Smeša je proceđena i filter kolač je ispran sa heksanom dva puta i dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca .<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.86 (br s, 1H), 8.73-8.71 (m, 3H).
Sinteza 4,8-Dihloro-6-nitrohinolin-3-karbonitrila
[0243]
[0244] Suspenzija 8-hloro-6-nitro-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karbonitrila i pet kapi DMF u POCl3je zagrejana na 115 °C preko noći . Braon bisti rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i višak POCl3je uklonjen. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran za zas. NaHCO3, rastvor soli i Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Ostatak je triturisan sa heksanom i EtOAc da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.50 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Primer alkinilacetat
[0245]
[0246] 1-(6-fluoropiridin-3-il)prop-2-in-1-il acetat : 6-fluoronikotinaldehid (300 mg, 2.40 mmol) je rastvoren u THF (15 mL) i doveden do 0 °C. Etinilmagnezijum bromid (0.5 M u THF, 5.76 mL, 2.88 mmol) je polako dodat i dobijeni rastvor je omogućeno da se meša u toku 30 minuta. Acetanhidrid (0.45 mL, 4.80 mmol) je zatim dodat, hladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu u toku 2 sata. Reakcioni sadržaj je zaustavljen dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), sipan u vodu (5 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (10 mL), osušena iznad MgSO4i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0247] 1-(1-okso-1,2-dihidroizo-hinolin-5-il)prop-2-in-1-il acetat (200 mg, 0.83 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL) posle čega su cezijum karbonat (405 mg, 1.2 mmol) i 2-jodopropan (211 mg, 1.2 mmol) dodati i dobijena smeša je mešana na 25 °C u atmosferi okoline u toku noć. Reakciona smeša je sipana u vodu (3 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđena, koncentrovana, i prečišćena sa hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio N-alkilovani proizvodi. Primedba: Isti alkilacioni protokol može biti izveden na prethodnom 1-okso-1,2-dihidroizo-hinolin-5-karbaldehidom.
Primeri aldehida za alkinil acetatnu sintezu
[0248]
[0249] 6-fluoronikotin-aldehid-α-D: 6-fluoronikotinaldehid (1.14 g, 9.11 mmol) je rastvoren u MeOH (8 mL) na sobnoj temperaturi. NaBD4(458 mg, 10.9 mmol) je zatim dodat kao pojedinačna porcija i reakciona smeša je mešana u toku 20 minuta. Reakciona smeša je pažljivo zaustavljena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (5 mL), osušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi se video sirovi alkohol koji je izveden dalje bez daljeg prečišćavanja. Sirovi alkohol je ponovo rastvoren u DCM (40 mL) i magnezijum (IV) oksid (19.9 g, 281 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita ispran sa DCM i EtOAc. Filtrat je zatim koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod sa približnom ugradnjom od 95% deuterijuma.
[0250] 2-acetil-3-oksoizo-indolin-4-karbaldehid: 3 -oksoizo-indolin-4-karbaldehid (300 mg, 1.86 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Anhidrid sirćetne kiseline (0.53 mL, 5.59 mmol) i DMAP (45 mg, 0.37 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku noći. Reakcioni sadržaj je zaustavljen dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (3 mL), sipana na vodu (3 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksanei) da bi se dobio željeni proizvod.
terc-butil (7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamat
[0251]
[0252] etil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-karboksilat : etil 2-aminobenzo[d]tiazol-7karboksilat (300 mg, 1.35 mmol), di-terc-butil dikarbonat (0.34 mL, 1.49 mmol) i DMAP (181 mg, 1.49 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, koncentrovani, i prečišćeni sa fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0253] terc-butil (7-(hidroksimetil)benzo[d]tiazol-2-il)karbamat: etil 2-((tercbutoksikarbonil)amino)benzo[d]tiazol-7-karboksilat (204 mg, 0.63 mmol) je rastvoren u THF (7 mL) i doveden je do 0 °C. LiAlH4(72 mg, 1.90 mmol) je dodat u porcijama i omogućeno je da se reakciona smeša meša u toku 90 minuta. Reakciona smeša je zaustavljena na 0 °C pažljivo sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0254] terc-butil (7-formilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamat : terc-butil (7-(hidroksimetil)benzo[d]tiazol-2-il)karbamat (177 mg, 0.63 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) posle čega je Dess-Martinov perjodinan (321 mg, 0.76 mmol) dodat na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta reakcioni sadržaj je zaustavljen dodavanjem zasićenog vodenog Na2SO3(3 mL) i mešan intenzivno u toku 5 minuta. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićeni vodeni NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (5 mL), osušena iznad MgSO4i koncentrovana da bi se dobio željeni aldehid koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0255] 2-metil-1-oksoizo-indolin-4-karbaldehid: U rastvor 4-bromo-2-metilizo-indolin-1-ona (200mg, 0.89 mmol) u THF (3 mL), n-BuLi (0.78 mL, 1.95 mmol) je dodat u rastvor na -78 °C. Posle 30 minuta, DMF (0.273 mL, 3.57 mmol) je dodat u rastvor. Posle 1 sata, reakcija je zagrejana. Razblažena sa EtOAc i isprana sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod posle liofilizacije iz tople vode / MeCN.
[0256] 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid: U rastvor 6-hloro-2-metilnikotinaldehida(1.0 g, 6.43 mmol) u konc. HCl (3 mL), zagrejan na 90 °C u toku noći. Ohlađen je i sipam na ledenu vodu (20 mL). Proceđen i osušen sa vakuumom. Korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0257] U suspenziju 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (300 mg, 2.19 mmol) u DMF, dodat je natrijum hidrid (96 mg, 2.4 mmol) u suspenziju u uslovima ledenog kupatila. Jodometan (0.15 mL, 2.4 mmol) je dodat u suspenziju. Zatim je mešanu toku noći. Razblažen sa EtOAc i ispran sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0258] 3-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-karbaldehid: U suspenziju 3,8-dimetilhinazolin4(3H)-on (300 mg, 2 mmol) (pripremljenim prema Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol.9, No.17 p.
6089 -6099) i selenijum dioksida (955 mg, 9 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (1270 mg, 9 mmol) je zagrejan na 170 °C preko noći. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, proceđen, koncentrovan, i prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Primeri amina
[0259]
[0260] (2,2-dimetilpropil-1,1-d2)amin HCl : LiAlD4(252 mg, 6.02 mmol) je suspendovan u Et2O (10 mL) na sobnoj temperaturi. Trimetilacetonitril (0.67 mL, 6.02 mmol) je zatim polako dodat kao rastvor u Et2O (6 mL) održavajući temepraturu ispod refluksa. Posle 30 minuta reakciona smeša je zaustavljena pažljivim, sporim dodavanjem vode do prestanka razvijanja gasa. Zasićeni vodeni rastvor Rošelove soli (50 mL) je zatim dodat i dobijeni rastvor je mešan intenzivno u toku 2 sata. Faze su zatim odvojene i vodeni deo ekstrahovan sa Et2O (3 x 30 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvrom soli (15 mL), osušene preko MgSO4i proceđene. U rastvor proizvoda u etru je dodat HCl (1.0M u etru, 15 mL, 15 mmol) posle čega je neovoobrazova so HCl sakupljena ceđenjem.
(R)-1-fenilpropan-1-amin-d7
[0261]
[0262] Elmanova pomoćna kondenzacija: (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamid (862 mg, 7.12 mmol) je rastvoren u DCM (15 mL). PPTS (81 mg, 0.32 mmol), MgSO4(3.89 g, 32.3 mmol), i benzaldehid-d su zatim dodati i reakciona smeša je omogućeno da se mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Reakciona smeša je proceđena kroz celit ispran sa DCM, koncentrovan i prečišćen sa fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0263] Dobijanje Grinjara i dodavanje u sulfinimin: Etilbromid-d5 (1.00 g, 8.77 mmol) kao rastvor u suvom THF (2 mL) je dodat u suspenziju opiljaka magnezijuma (426 mg, 17.5 mmol) u suvom THF (7 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Stvaranje toplote i obezbojavanje ukazuju uspešno na obrazovanje Grinjarovog reagensa da bi se dobilo približno 1.0M rastvora EtMgBr-d5 u THF. EtMgBrd5 (1.0M u THF, 7.2 mL, 7.2mmol) je dodat u kapima u rastvor sulfinimina (752 mg, 3.58 mmol) u DCM (10 mL) na -78 °C. Posle mešanja u toku 3 sata na -78 °C, reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na sobnoj temperaturi u toku noći. Sadržaj reakcije je zaustavljem dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL), sipan u vodu (5 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (15 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0264] Pomoćno uklanjanje: Polaznimaterijal (451 mg, 1.84 mmol) je rastvoren u MeOH(0.9mL) na sobnoj temperaturi. HCl (4.0M u dioksanu, 0.92 mL, 3.69 mmol) je dodat i rastvor je mešan u toku 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (20 mL) i dobijeni talog je sakupljen ceđenjem da bi se dobio proizvod kao HCl so.
(1R,2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)ciklopropankarbonitril
[0265]
[0266] 2-benzoilciklopropankarbonitril: Fenacil hlorid (10.0 g, 64.7 mmol) i DABCO (7.26 g, 64.7 mmol) su rastvoreni u THF (200 mL) i DMSO (50 mL) na sobnoj temperaturi i mešani u toku 30 minuta. Na2CO3(10.3 g, 97.0 mmol) i akrilonitril (8.48 mL, 129.4 mmol) su zatim dodati i dobijena smeša je zagrejana na 90 °C u toku noći. Reakcioni sadržaj je zaustavljen dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (40 mL), sipan na vodu (20 mL) i ekstrahovan na EtOAc (3 x 150 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (40 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio trans-2-benzoilciklopropankarbonitril (5.91 g, 53%) i cis-2-benzoilciklopropankarbonitril odvojeno i oba kao racemske smeše .
[0267] (R)-N-(((1S,2S)-2-cijanociklopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid i (R)-N-(((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid: Racemski trans-2-benzoilciklopropankarbonitril (1.00 g, 5.84 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (2.12 g, 17.5 mmol) i titanijum(IV) etoksid (7.35 mL, 35.1 mmol) su sakupljeni i zagrejani na 85 °C u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (100 mL) a zatim vodom (5 mL) i omogućeno je da se meša u toku 30 minuta). Beli talog je uklonjen pomoću ceđenja i filtrat je ispran sa rastvorom soli i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobilo (R)-N-(((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metilene)-2-metilpropan-2-sulfinamid i (R)-N-(((1S,2S)-2-cijanociklopropil)(fenil)metilen)2-metilpropan-2-sulfinamid kao čisti enantiomeri.
[0268] (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid: (R)-N-(((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (250 mg, 0.91 mmol) je rastvoren u THF i doveden do -78 °C. NaBH4(70.0 mg, 1.85 mmol) je dodat kao jedna poracija i reakciona smeša je omogućeno da se polako zagreje na sobnu temperaturu. Posle dostizanja sobne temperature reakcioni sadržaj je zaustavljen sa vodom (2 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio (R)-N-((R)-((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (56 mg, 22%) i (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao čisti enantiomeri.
[0269] (1R,2R)-2-((S)-amino(fenil)metil)ciklopropanekarbonitril: (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cijanociklopropil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (143 mg, 0.52 mmol) je rastvoren u MeOH (0.5mL) na sobnoj temperaturi. HCl (4.0M u dioksanu, 0.26 mL, 1.04 mmol) je dodat i rastvor je mešan u 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (20 mL) i dobijeni talog je sakupljen ceđenjem da bi se dobio proizvod kao HCl so.
3-hloro-2-ciklopropoksianilin
[0270]
[0271] 1-hloro-2-ciklopropoksi-3-nitrobenzen : U rastvor NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 319 mg, 7.98 mmol) u THF (10 mL) polako je dodat ciklopropil alkohol (0.35 mL, 5.58 mmol). Posle 15 minuta mešanja, 1-hloro2-fluoro-3-nitrobenzen (700 mg, 3.99 mmol) je dodat i dobijeni rastvor je zagrejan na 75 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zaustavljena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0272] 3-hloro-2-ciklopropoksianilin : 1-hloro-2-ciklopropoksi-3-nitrobenzen (420 mg, 1.97 mmol) je rastvoren u EtOH (8 mL) na sobnoj temperaturi. Gvožđe (549 mg, 9.83 mmol), CaCl2(327 mg, 2.95 mmol) i voda (1 mL) su zatim dodati i dobijena smeša je zagrejana na 75 °C u toku 3 sata. Čvrste supstance su uklonjene ceđenjem ispiranjem sa MeOH i EtOAc, filtrat je koncentrovan, i zatim ponovo rastvoren u EtOAc (100 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3(2 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobio proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Reakcija diazotransfera i stvaranje azida
[0273]
[0274] 3-(Aminometil)oksetan-3-ol (50 mg, 0.49 mmol) je dodat u suspenziju 1H-imidazol-1-sulfonil azid hidrohlorida (129.5 mg, 0.62 mmol), kalijum karbonata (136 mg, 0.99 mmol), i bakar (II) sulfat pentahidrata (12.3 mg, 0.049 mmol) u metanolu (1.0 mL). Plava smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati i korišćena je bez prečišćavanja u Click chemistry (Primer 4). Reference: E. D. Goddard, et. al., Org. Lett., 2007, p.3797.
Piperidin-triazol aldehid
[0275]
Benzil 4-(toziloksi)piperidin-1-karboksilat (2)
[0276] Benzil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (1) (17.2 g, 73.1 mmol) i p-toluensulfonil hlorid (15.3 g, 80.4 mmol) su rastvoreni u piridinu (50 mL) i mešani na sobnoj temperaturi. Posle 23 h, piridin je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL). Organska faza je isprana sa vodom (2 x 150 mL) i zasićenim amonijum horidom (100 mL), osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (eluent: etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući benzil 4-(toziloksi)piperidin-1-karboksilat (2).
Benzil 4-azidopiperidin-1-karboksilat (3)
[0277] Natrijum azid (2.48 g, 38.2 mmol) je dodat u rastvor benzil 4-(toziloksi)piperidin-1-karboksilata (2) (12.4 g, 31.8 mmol) u dimetilformamidu (100 mL). Smeša je zagrejana na 90 °C u toku 30 minuta. Smeša je ohlađena i razblažena sa etil acetatom (250 mL) i isprana sa vodom (2 x 15 mL), 5% vodenim litijum hloridom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana (ne do suvog) dajući željeni materijal. Sav materijal je korišćen u sledećem koraku.
Benzil 4-(4-(dietoksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (4)
[0278] Prah bakra (2.0 g, 31.5 mmol), je dodat u rastvor benzil 4-azidopiperidin-1-karboksilata (3) (8.2 g, 31.5 mmol) 3,3-dietoksiprop-1-in (4.44 g, 34.6 mmol) i zasićenog bakar (II) sulfata (8 mL) u tetrahidrofuranu (100 mL). Posle 17 h, smeša je proceđena kroz sloj celita. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen sa etil acetatom (200 mL). Organska faza je isprana sa rastvorom soli (3x100 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut fleš hroamtografiji na silikagelu (eluent: etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom koji daje benzil 4-(4-(dietoksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (4).
Benzil 4-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (5)
[0279] Vodena hlorovodonična kiselina (1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol) je dodata u rastvor benzil 4-(4-(dietoksimetil)1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (4) (429 mg, 1.1 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i vodi (2 mL). Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Vodena smeša je razblažena sa acetonitrilom (2 mL) i podvrguta liofilizaciji.
terc-butil 3-formil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat
[0280]
[0281] N,N-Diizopropiletilamin (1.53 mL, 8.82 mmol) je dodat u rastvor 6-(terc-butoksikarbonil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karboksilne kiseline (1.00 g, 3.53 mmol) i N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminium heksafluorofosfat N-oksida (1.62 g, 4.24 mmol) u dimetilformamidu (15 mL). Posle 2 min dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (413 mg, 4.24 mmol). Posle 16 h reakcija je razblažena sa etil acetatom (75 mL) i isprana sa vodom (2 x 25 mL), zasićenim amonijum hloridom (2 x 25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum suflata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0-100 % etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim prisitkom, dajući terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat.
[0282] Rastvor diizobutilaluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (4.42 mL, 1.0 M, 4.42 mmol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat (1.03 g, 3.15 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -78 °C u atmosferi argona. Posle 5h na -78 °C rekacija je bila 40% gotova. Rastvor diizobutilaluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (3.15 mL, 1.0 M, 3.15 mmol je dodat u kapima. Posle 30 min reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom (20 mL) na -78 °C i omogućeno je da se zagreje na sobnu temperaturu. Organska faza je mućkana sa vodom (20 mL) i etil acetatom (75 mL) (izazivajući stvaranje gela). Hlorovodonična kiselina (2 N, 5 mL) je dodata i čvrsti rastvor je uklonjen ceđenjem kroz sloj celita. Organska faza je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je sušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0-50 % etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući tercbutil 3-formil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat.
PRIMERI JEDINJENJA
Primer 1 postupak 1
[0284] 8-hloro-4-(neopentilamino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril: 4,8-dihloro-6-nitrohinolin-3-karbonitril (615 mg, 2.29 mmol), neopentilamin (220 mg, 0.25 mmol) i trietilamin (278 mg, 2.75 mmol) u izo-propanolu (4 mL) su zagrejani u uslovima mikrotalasa na 150 °C u toku 45 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i dobijeni talog je sakupljen pomoću ceđenja. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ES/MS 319.1 (M+H<+>).
[0285] Alternativni reakcioni uslovi za ovu transformaciju: 4,8-dihloro-6-nitrohinolin-3-karbonitril (3000 mg, 11.2 mmol), neopentilamin (1073 mg, 12.3 mmol) i trietilamin (1246 mg, 12.3 mmol) u izopropanolu (60 mL) su zagrejani na 80 °C u toku 4 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu. Uklonjeni su rastvarači i prečišćeni proizvod čiste reakcije pomoću hromatografije na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani) dajući proizvod. ES/MS (M+H<+>) 319.1.
[0286] 6-amino-8-hloro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: 8-hloro-4-(neopentilamino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril (699 mg, 2.2 mmol), kalcijum hlorid (483.6 mg, 3.28 mmol), prah gvožđa (612.3 mg, 10.96 mmol) su zagrejani u etanolu (22 mL) / vodi (2.2 mL) na 60 °C u toku 1 sat. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i čvrste supstance su uklonjene ceđenjem. Čvrste supstance su isprane sa EtOAci spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, rastvorom soli, i osušeni preko natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje svih isparljivih supstanci je dovelo do proizvoda. ES/MS 289.1 (M+H<+>).
[0287] Uslovi alternativne redukcije sa kalaj hloridom: 8-hloro-4-(neopentilamino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril (2,000 mg, 6.2 mmol) i kalaj hlorid (7079 mg, 31.3 mmol) zagrevani su na 70 °C u toku 4h. Dodato je još kalaj hlorida (2832 mg, 12.6 mmol). Posle 5 sati, reakcija je završena. Reakcija je ohlađena na sobnu temepraturu. Polovina etanola je uklonjena pod sniženim pritiskom. Smeša je dodata u NaHCO3(200 mL) i razblažena sa EtOAc (500 mL).Organska faza je isprana sa rastvorom soli (200 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim prisitkom da bi se dobio željeni materijal.
[0288] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H). ES/MS 289.1 (M+H<+>).
[0289] (S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4-fluoro-3-piridil)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: 6-amino-8-hloro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (75 mg, 0.26 mmol), CuI (3.6 mg, 0.019 mmol) i 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)piridin [oksazolinski ligand] (9.9 mg, 0.019 mmol) su podvrgnuti ultrazvuku u MeOH (3.5 mL) u toku ∼ 1 minuta. Alkinil acetat (44.4 mg, 0.23 mmol) i di-izopropil etil amin (29.4 mg, 0.229 mmol) su dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Terc-butil azid (45 mg, 0.454 mmol) je dodat i reakcija je mešana ili dodatnih 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 13.9 / 5.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H), 0.88 (s, 9H). ES/MS 522.2 (M+H<+>).
Primer 2 postupak 2
8-hloro-6-(((S)-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril
[0290]
[0291] (R)-8-hloro-6-nitro-4-((1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: 4,8-dihloro-6-nitrohinolin-3-karbonitril (200 mg, 0.75 mmol), (R)-etil benzilamin (121 mg, 0.895 mmol) u izo-propanol (3 mLsu zagrejani u uslovima mikrotalasa na 150 °C u toku 45 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi. Dodati su voda i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje rastvarača je dovelo do sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ES/MS 367.1 (M+H<+>).
[0292] 6-amino-8-hloro-4-((1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: (R)-6-amino-8-hloro-4-((1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril (287 mg, 0.78 mmol), kalcijum hlorid (172.6 mg, 1.17 mmol), prah gvožđa (218.5 mg, 3.91 mmol) su zagrejani u etanolu (5 mL) / voda (0.5 mL) na 60 °C u toku 1 sat. Reakcija je ohlađena na sobnoj temepraturi i čvrste supstance su uklonjene ceđenjem. Čvrste supstance su isprane sa EtOAc i spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, rastvorom soli, i osušene su preko natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje svih isparljivih supstanci dovelo je do proizvoda. ES/MS 337.1 (M+H<+>).
[0293] 8-hloro-6-(((R)-1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(((R)-1-feniletil)amino)hinolin3-karbonitril: CuI (2.0 mg,0.01 mmol) i 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)piridin [oksazolinski ligand] (6.9 mg, 0.013 mmol) su podvrgnuti ultra zvuku u MeOH (3.0 mL) u toku ∼ 5 minuta. 1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il acetat (50 mg, 0.27 mmol) u MeOH (1 mL), (R)-6-amino-8-hloro-4-((1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril (75 mg, 0.223 mmol), i di-izopropil etil amin (34 mg, 0.27 mmol) su dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Sirovi reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (20% -100% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod. ES/MS 465.99 (M+H<+>).
[0294] 8-hloro-6-(((S)-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: 8-hloro-6-(((R)-1-(2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(((R)-1feniletil)amino)hinolin-3-karbonitril (45 mg, 0.10 mmol) je rastvoren u THF (0.5 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je bakar (I) tiofen karboksilate(5.7 mg, 0.030 mmol).2-azidopropane (10 mg, 0.120 mmol) je dodat i rekacija je mešana u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razdeljena između vodenog natrijum bikarbonanog rastvora i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i spojeni slojevi su isprani sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i osušeni iznad natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje rastvarača je dalo sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.17 -2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 0.97 (m, 3H). ES/MS 551.09 (M+H<+>).
Primer 3 postupak 3
8-hloro-6-(((S)-(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2,6-difluoropiridin-3-il)metil-d))amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril
[0295]
[0296] 8-hloro-6-(((S)-(1-ciklopropil-1H -1,2,3-triazol-4-il)(2,6-difluoropiridin-3-il)metil-d))amino)-4-(((R)1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: CuI (2.0 mg, 0.01 mmol) i 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)piridin [oksazolinnski ligand] (4.6 mg, 0.009 mmol) su podvrgnuti ultra zvuku u MeOH (3.0 mL) u toku ∼ 5 minuta. Alkinil acetat (79 mg, 0.37 mmol) u MeOH (1 mL), (R)-6-amino-8-hloro-4-((1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril (50 mg, 0.148 mmol), i di-izopropil etil amin (23 mg, 0.18 mmol) su dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Sirova reakciona smeša je korišćena direktno u sledećem koraku. ES/MS: 489.19 (M+H<+>).
[0297] U reakcionu smešu je dodat ciklopropilazid (16 mg, 0.192mmol). Posle 1 sata na sobnoj temperaturi, smeša je proceđena i zatim prečišćena sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 -7.25 (m, 6H), 6.98 (m, 1H), 5.80 -5.66 (m, 1H), 3.97 -3.84 (m, 1H), 2.25 -2.01 (m, 2H), 1.28 -1.11 (m, 4H), 1.01 (m, 3H). ES/MS: 572.24 (M+H<+>).
Primer 4 postupak 4
[0298]
[0299] 8-hloro-6 -(((S)-(1-((3-hidroksioksetan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: 8-hloro-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)-6-(((R)-1-(piridin-3il)prop-2-in-1-il)amino)hinolin-3-karbonitril (20 mg, 0.046 mmol), prah bakra (15 mg, 0.23 mmol), sirćetna kiselina (118 uL, 1.8 mmol) i zasićeni vodeni rastvor bakar (II) sulfata (0.1 mL) i THF (3 mL) su dodati u štok rastvor 3-(azidometil)oksetan-3-ola (0.049 mmol). Posle 2 h, reakcija je završena i isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Sirova supstanca je razdeljena između etil acetata (15 mL) i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan posle ceđenja. Ostatak je sakupljen u vodi (1 mL) i MeOH (1 mL) sa 2 kapi TFA i podvrgnut je RP-HPLC (eluent: voda / MeCN * 0.1% TFA). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, obezbeđujući željeno jedinjenje .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 14.0, 2.2 Hz, 1H), 8.64 -8.52 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.65 -7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 -7.38 (m, 1H), 7.38 -7.31 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.21 -7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 3H), 4.41 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.04 -1.78 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS 581.2 (M+H<+>).
Primer 5 postupak 5
[0300] (R)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-((1-(2,5-dihlorotiofen-3-il)prop-2-in-1-il)amino)hinolin-3-karbonitril: CuI (4.1 mg, 0.022 mmol) i 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)piridin [oksazolinski ligand] (13.5 mg, 0.026 mmol) su podvrgnuti ultra zvuku u MeOH (1 mL) u toku ∼ 5 minuta. Dodatni MeOH (4 mL) je dodat. Alkinil acetat (150.7 mg, 0.61 mmol), 6-amino-8-hloro-4-((4-hloro-3-fluorofenil)amino)hinolin-3karbonitril (150 mg, 0.43 mmol), i di-izopropil etil amin (67 mg, 0.52 mmol) su dodati i reakcija je mešana na -15 °C u toku 4 dana. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio proizvod.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H). ES/MS 534.9 (M+H<+>).
[0301] (S)-terc-butil 4-(4-(((8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-3-cijanohinolin-6-il)amino)(2,5-dihlorotiofen-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat: (R)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-((1-(2,5-dihlorotiofen-3-il)prop-2-in-1-il)amino)hinolin-3-karbonitril (174 mg, 0.324 mmol) i N-Boc piperidin 4 azid (73.4 mg, 0.324 mmol) su rastvoreni u THF (5 mL). Bakar tiofenkarboksilat (6.2 mg, 0.032 mmol) su dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom , dajući proizvod. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 -7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72 -4.59 (m, 1H), 4.01 (q, J = 9.1, 8.1 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.77 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H). ES/MS 762.9 (M+H<+>).
[0302] Alternativno,cikloadija može biti izvedena u jednom sudu pomoću Cu(I) prisutnog iz Nalkilacije.
[0303] (S)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5-dihlorotiofen-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-terc-butil 4-(4-(((8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-3-cijanohinolin-6-il)amino)(2,5-dihlorotiofen-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (157 mg, 0.206 mmol) je suspendovan u DCM (0.5 mL). HCl u dioksanu (5 mL; 4M) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (eluent: (20% MeOH u EtOAc) / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakuplene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u EtOAc / vodenom zasićenom natrijum bikarbonatnom rastvoru. Organski sloj je izolovan i osušen iznad natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanja rastvarača in vacuo dalo je proizvod.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (tt, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.753.62 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (dq, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 12.0 Hz, 3H). ES/MS 662.1 (M+H<+>).
[0304] (S)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((2,5-dihlorotiofen-3-il)(1-(1-etilpiperidin-4il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)6-(((2,5-dihlorotiofen-3-il)(1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril (138 mg, 0.208 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) i dihloro etanu (3 mL). Acetaldehid (91.8 mg, 2.08 mmol) i natrijum triacetoksi borohidrid (176 mg, 0.833 mmol) su dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 hr. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, rastvorom soli, i osušena iznad natrijum sulfata. Sirovi materijal je proceđen i isparljive supstance su uklonjene in vacuo i sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (eluent: MeOH (20%) u EtOAc / heksani) da bi se dobio proizvod.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 -7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 -4.32 (m, 1H), 3.00 -2.83 (m, 2H), 2.42 -2.25 (m, 2H), 2.18 -1.81 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ES/MS 689.9 (M+H<+>).
Primer 6 postupak 6
[0305]
[0306] Benzil 4-(4-(((8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-3-cijanohinolin-6-il)amino)(3-piridil)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat: Suspenzija 6-amino-8-hloro-4-((4-hloro-3fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitrila (159 mg, 0.51 mmol), aldehida (176 mg, 0.51 mmol) i pTSA (9.6 mg, 0.05 mmol) u toluenu (12 mL) je zagrejana do refluksa (50 mL RBF snabdeveno sa Hikmanovim čelikom). Posle 4 h, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je rastvorena u metil-THF i 3-piridilmagnezijum bromidu (2.03 mmol; 8.1 mL 0.25-M Me-THF) je dodat u kapima na -10 C. Posle 130 min, reakcija je zaustavljena sa zas. NH4Cl (3 mL). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (5 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je podvrgut fleš hromatografiji na silikagelu (eluent: EtOAc / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su skupljene i rastvarač je uklonjen obezbeđujući proizvod.
[0307] 8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin3-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril: Benzil 4-(4-(((8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-3-cijanohinolin-6-il)amino)(piridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (57 mg, 0.079 mmol) Acetaldehid (34.7 mg, 0.79 mmol) i Pd-C (25 mg, 10%) u EtOH (3 mL) / EtOAc (2 mL) su mešani u atmosferi vodonika. Posle 43 h, reakcija je proceđena i isparljive supstance su uklonjene in vacuo i sirova supstanca je prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN 0.1%TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 6.8, 3.7 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.79 -4.69 (m, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.26 -2.98 (m, 4H), 2.34 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 12.5, 11.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS: 616.1 (M+H<+>).
[0308] Jedinjenja iz ovog dela su odvojena u odgovarajuće stereoizomere pomoću odgovarajućih sredstava (npr. hromatografijom na stacionarnoj hiralnoj fazi, kristalografija) pošto je izvedena C6 N-alkilacija.
[0309] Uklanjanje zaštite grupe bez prisustva reakcionog partnera vodi do odgovarajućih nealkilovanih aminskih derivata.
Primer 7 postupak 7
[0310]
[0311] 8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-((piridin-2-il(piridin-3-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril: U suspenziju 6-amino-8-hloro-4-((4-hloro-3-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitrila (50 mg, 0.144 mmol) i piridin-2-il(piridin-3-il)metanona (27 mg, 0.144 mmol) u DCM (1 mL) dodat je trietilamin (35 mg, 0.346 mmol), a zatim TiCl4u DCM (0.086 mmol / 0.086 mL). Reakcija je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Razblažena je sa MeOH (2 mL) i dodat je natrijum borohidrid (16 mg, 0.432 mmol). Reakcija je mešana u toku 2 sata, zatim je razblažena sa vodom i tretirana sa 1M NaOH do postizanja pH od -13. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem i isprana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod posle liofilizacije iz vode / MeCN.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.47 -8.39 (m, 2H), 7.87 -7.75 (m, 3H), 7.61 -7.19 (m, 8H), 6.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H). ES/MS: 515.1 (M+H<+>).
Primer 8 postupak 8
[0312]
[0313] 8-hloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril: 4,8-dihloro-6-nitrohinolin3-karbonitril (1.4 g, 5.22 mmol), 2,6-difluoropiridin-3-amin (755 mg, 5.74 mmol) i piridin hidrohlorid (1.8 g, 15.6 mmol) u izo-propanolu (40 mL) je zagrejan na 70 °C u toku noći. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi. Voda je dodata i dobijeni talog je sakupljen ceđenjem. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ES/MS 362.0 (M+H<+>).
[0314] 6-amino-8-hloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)hinolin-3-karbonitril: Napravljen od 8-hloro-4-((5,6difluoropiridin-3-il)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitrila pomoću koraka-2 opšteg postupka 1. ES/MS 332.0 (M+H<+>).
[0315] (S)-8-hloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)-6-(((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril): Napravljen od 6-amino-8-hloro-4-((5,6-difluoropiridin-3-il)amino)hinolin-3-karbonitrila pomoću koraka-3 opšteg postupka 1. ES/MS 532.1 (M+H<+>).
Primer 9 postupak 9
[0316]
[0317] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitril () : DMF (2 mL) je dodat u (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrilu (38 mg, 0.064 mmol) i CuCN (41 mg, 0.46 mmol) u fiolu za mikrotalase. Fiola je zagrejana na 200 °C u toku 15 minuta u mikrotalasnoj i omogućeno je da se ohladi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu (4 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je pročišćen RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ 9.20 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 -7.54 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.91 -3.80 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.231.07 (m, 4H), 0.81 (s, 9H). ES/MS 534.1 (M+H<+>).
Alternativno uvođenje 8 cijano grupe
[0318]
[0319] 6-amino-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitril: Čvrsti Zn(CN)2(211 mg, 1.8 mmol) i Pd(PPh)4(35 mg, 0.03 mmol) su dodati u rastvor 6-amino-8-bromo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrila (500 mg, 1.5 mmol) u NMP (20 mL). Dobijene smeše su degasirane sa argonom uvođenjem mehurića gasa u toku 5 min. Reakcioni sud je zatopljen i zatim zagrejan na 120 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i zatim direktno naneta na kolonu od silicijum dioksida da bi se dobio čisti nitril. ES/MS 280.3 (M+H<+>).
[0320] Dalje razrađivanje krajnjih jedinjenja prema navedenim postupcma u ovom dokumentu
Primer 10 postupak 10
[0321]
[0322] (S)-6-((benzo[d]tiazol-6-il(1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril: (R)-6-((1-(benzo[d]tiazol-6-il)prop-2-in-1-il)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril (40.0 mg, 0.077 mmol) je rastvoren u THF (2 mL). Cu(I)-tiofen-2karboksilat (4.4 mg, 0.023 mmol) i azidometiloksi pivalat (0.018 mL, 0.12 mmol) su dodati i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Reakcioni sadržaj je sipan u zasićeni vodeni NaHCO3rastvor (5 mL) i ekstrahovan je sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (5 mL), osušeni iznad MgSO4i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je zatim rastvoren u MeOH (2 mL). NaOH (1.0M u vodi, 0.17 mL, 0.17 mmol) je dodat i reakcija je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min. HCl (1.0M u vodi, 0.17 mL, 0.17 mmol) je zatim dodat, dobijeni rastvor je sipan u vodu (5mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (5 mL), osušeni iznad MgSO4i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so. ES/MS 561.0 (M+H<+>).
Primer 11 postupak 11
8-hloro-6-[[(S)-(1-ciklopropiltriazol-4-il)-deuterio-(6-fluoropiridin-3-il)metil]amino]-4-[[(1R)-3-fluoro-1fenilpropil]amino]hinolin-3-karbonitril
[0323]
[0324] (R)-8-hloro-4-((3-hidroksi-1-fenilpropil)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril: 4,8-dihloro-6-nitrohinolin-3-karbonitril (400 mg, 1.49 mmol), (R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (270.76 mg, 1.79 mmol) u izo-propanolu (1.5 mL) su zagrejani u uslovima mikrotalasa na 150 °C u toku 45 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su voda i Et2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O i spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje rastvarače je dalo sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . ES/MS 383.1 (M+H<+>).
[0325] (R)-8-hloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril: (R)-8-hloro-4-((3-hidroksi-1-fenilpropil)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril (100 mg, 0.26 mmol) je tretiran sa deoksofluorom® (0.6 mL) na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatrni rastvorom, zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (115 mg) koji je korišćen bez daljeg prečićavanja. ES/MS 385.1 (M+H<+>).
[0326] (R)-6-amino-8-hloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: (R)-8-hloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)-6-nitrohinolin-3-karbonitril (115 mg, 0.3 mmol), kalcijum hlorid dihidrat (66 mg, 0.45 mmol), i prah gvožđa (83 mg, 1.49 mmol) su zagrejani u etanolu (3 mL) / vodi (0.3 mL) na 60 °C u toku 12 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i čvrste supstance su uklonjene ceđenjem. Čvrste supstance su isprane sa EtOAc i spojeni organski selojevi su isprani sa vodenim natrijum bikarbonatim rastvorom, rastvorom soli, i osušene su iznad natrijum sulfata. Filtriranje i uparavnje svih isparljivih supstanci dalo je proizvod . ES/MS 355.0 (M+H<+>).
[0327] 8-hloro-6-(((S)-(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4-fluorofenil)metil)amino)-4-(((R)-3-fluoro-1fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril: (R)-6-amino-8-hloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropil)amino)hinolin-3karbonitril (50 mg, 0.14 mmol), CuI (1.4 mg, 0.05 eq) i 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)piridin [oksazolinski ligand] (4.4 mg,0.06 eq) su podvrgnuti ultra zvuku u MeOH (2.0 mL) u toku ∼ 1 minuta. Alkinil acetat (68 mg, 0.35 mmol) i di-izopropil etil amin (22 mg, 0.17 mmol) su dodati i reakcija je mešana u toku noći. Ciklopropilazid (16 mg) je dodat i reakcija je mešana u toku dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarli su uklonjeni in vacuo i sirovi materijal je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS 572.0 (M+H<+>).
Primer 12 postupak 12
[0328]
[0329] (S)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-((indolin-4-il(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-terc-butil 4-(((8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-3-cijanohinolin6-il)amino)(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)indolin-1-karboksilat (45 mg, 0.065 mmol) je rastvoren u DCM i trifluorosirćetnoj kiselini i mešan na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS 586.9 (M+H<+>).
Primer 13 postupak 13
[0330]
[0331] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-etilizo-indolin-4-il)metil)amino)-8hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H1,2,3-triazol-4-il)(izo-indolin-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril (80.0 mg, 0.12 mmol) je rastvoren u MeOH (3 mL) i AcOH (1 mL) na sobnoj temperaturi. Acetaldehid (0.066 mL, 1.17 mmol) i polimerno vezani PS-CNBH3(467 mg, 1.17 mmol) gde su zatim dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat, dodati su dodatni acetaldehid (0.066 mL, 1.17 mmol) i polimerno vezani PS-CNBH3(467 mg, 1.17 mmol). Posle 1 dodatni sat PS-CNBH3je uklonjen pomoću vakuum filtracije i filtrat je koncentrovan do suvog . Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so. ES/MS 712.1 (M+H<+>).
Primer 14 postupak 14
[0332]
[0333] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-(oksetan-3-il)izo-indolin-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-6-(((1-(1-(tercbutil)piperidin-4-il)1H-1,2,3-triazol-4-il)(izo-indolin-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril (15 mg, 0.022 mmol) je rastvoren u smeši 1:1 THF i DCE posle čega su dodati oksetanon (0.007 mL, 0.11 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (23.2 mg, 0.11 mmol). Posle 1.5 sat reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so. ES/MS 740.0 (M+H<+>).
Primer 15 postupak 15
[0334]
[0335] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-(2-hidroksiacetil)izo-indolin-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-)amino)hinolin-3-karbonitril: (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(izo-indolin-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3karbonitril (10.0 mg, 0.015 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) posle čega su dodati glikolna kiselina (5.6 mg, 0.073 mmol), diizopropiletilamin (0.008 mL, 0.044 mmol) i HATU (7.1 mg, 0.022 mmL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u toku 20 minuta pri čemu su sipani u vodu (4 mL) i ekstrahovani sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene iznad MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so. ES/MS 742.1 (M+H<+>).
Primer 16 postupak 16
[0336] 8-hloro-6-(((S)-(1-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril
[0337] Etil 2-azido-2,2-difluoroacetat (47 mg, 0.29 mmol) je dodat u rastvor 8-hloro-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)-6-(((R)-1-(piridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)hinolin-3-karbonitrila (130 mg, 0.26 mmol) i bakar(I) tiofen-2-karboksilata (4.9 mg, 0.026 mmol) u THF (2 mL). Posle 1 h rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa metanolom (6 mL) i dodat je natrijum borohidrid (19.5 mg, 0.52 mmol) u rastvor. Posle 1h reakcija je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0-100% (20% metanol u etil acetatu) vs heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
Ostatak je sakupljen sa metanol / voda sa dve kapi trifluorosirćetne kiseline i podvrgnut preparativnoj HPLC eluiranom sa acetonitril / vodom sa 0.1 % trifluorosirćetnom kiselinom. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji , dajući 8-hloro-6-(((S)-(1-(1,1-difluoro2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-3-il)metil)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3-karbonitril.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 -8.83 (m, 1H), 8.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.65 -8.58 (m, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 -7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 -7.29 (m, 2H), 7.29 -7.16 (m, 6H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.04 -1.83 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS 575.1 (M H<+>).
Primer 17 postupak 17
(S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-izo-propoksipiridin-3-il)metil)amino)-8-hloro4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril:
[0338]
[0339] NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 26.6 mg, 0.66 mmol) dodat u iPrOH (2 mL) na 0 °C u toku 20 minuta. (S)6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoropiridin-3-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril (22 mg, 0.033 mmol) u DMF (0.5 mL) je zatim dodat u novonastali alkoksid. Hladno kupatilo je uklonjeno i dobijeni rastvor je zagrejan na 70 °C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (1 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene organske faze su zatim isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene ispod MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
Primer 18 postupak 18
(S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-8-hloro4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril:
[0340]
[0341] (S)-6-(((1-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitril (20.0 mg, 0.023 mmol), 10% Pd/C (2.5 mg, 0.002 mmol) i EtOH (1.5 mL) su sakupljeni i H2je u mehurićima uveden u reakcionu smešu u toku 5 minuta. Reakciona smeša je omogućeno da se meša u toku noći pod 1 atm H2posle čega je proceđena kroz filter od celita ispran sa EtOAc i EtOH. Filtrat je zatim koncentrovan i prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so.
Primer 19 postupak 19
(S)-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(3-oksoizo-indolin-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin3,8-dikarbonitril:
[0342]
[0343] (S)-6-(((2-acetil-3-oksoizo-indolin-4-il)(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitril (34 mg, 0.059 mmol) je rastvoren u MeOH (2 mL) na sobnoj temperaturi. NaOH (1.0M aq, 0.30 mL, 0.30 mmol) je dodat i reakcija je mešana u toku 30 minuta. HCl ((1.0M aq, 0.30 mL, 0.30 mmol) je dodat posle čega je reakciona smeša mešana i sipana u vodu (3 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojene orgasnke faze su isprane sa rastvorom soli (5 mL), osušene preko MgSO4i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so.
Primer 20 postuapk 20
8-hloro-4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-6-[[(S)-[1-(1-etilpiperidin-4-il)triazol-4-il]-(1,3-tiazol-4-il)metil]amino]hinolin-3-karbonitril
[0344]
[0345] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao uslovi za krajnji korak kao što sledi: (S)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-(((1-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(tiazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitril (74.31 mg, 0.13 mmol) je rastvoren u 1.20 mL 3:12-metiltetrahirdofuran : sirćetna kiselina i tretiran je sa acetaldehidom (10.52 μl, 0.19 mmol) i PS-BH3CN (polistirenski obezbeđen cijanoborohidrid, 58 mg, 2.28 mmol/g). Smeša je mešana u toku noći. Dodatni acetaldehid i 0.1 mL metanola su dodati, i reakcija je završena u toku jednog sata. Smola je proceđena i filtrat je koncentrovan, rastvoren u dihlorometanu, isparan sa natrijum bikarbonatom, osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) dobijajući proizvod kao trifluoroacetatnu so.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.25 -2.01 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), ES/MS 622.0 (M+H<+>)
Primer 21 postupak 21
8-hloro-4-(3-hloro-4-fluoroanilino)-6-[[(S)-(1-propan-2-iltriazol-4-il)-[5-(pirolidin-1-karbonil)piridin-3il]metil]amino]hinolin-3-karbonitril
[0346]
[0347] Smeša (S)-6-(((5-bromopiridin-3-il)(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-hloro-4-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)hinolin-3-karbonitrila (200 mg, 0.32 mmol), pirolidina (580.6 mg, 8.16 mmol), i dihloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) dihlorometan (269.1 mg, 0.32 mmol) u DMF (1.2 ml) je degasirana i pročišćavana sa ugljen monoksidom dva puta , zagrevana na 80 °C u toku 5 sati. Rastvor je ohlađen i sipan u vodu, zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Sirovi poroizvod je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS 644.1 (M+H<+>)
Primer 22 postupak 22
[0348]
[0349] 6-(((S)-(6-fluoropiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropil)amino)hinolin-3,8-dikarbonitril: 1.0 M rastvor TBAF (0.38 mL, 0.38 mmol) u THF je dodat u rastvor koji se meša 6-(((R)-(6-fluoropiridin-3-il)(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)deterometil)amino)-4-(((R)-1fenilpropil)amino)hinolin-3,8-dikarbonitrila (150 mg, 0.25 mmol) u THF (5 mL). dobijenir rastvor je mešan u toku 2 h zatim koncentrovan da bi se dobio sirov materijal. HPLC prečišćavanjem je dobijeno naslovno jedinjenje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 -8.38 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 -8.02 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 -7.52 (m, 2H), 7.42 -7.31 (m, 1H), 7.31 -7.15 (m, 4H), 5.49 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.05 -1.85 (m, 1H), 1.63 -1.50 (m, 1H), 1.37 -1.20 (m, 1H), 0.99 -0.83 (m, 3H). ES/MS 519.2 (M+H<+>).
Primer 23 postupak 23
[0350]
[0351] CuI (2.6 mg, 0.014 mmol) i ligand (8.7 mg, 0.017 mmol) su supendovani u MeOH (1mL) i podvrgnuti pod argonom u toku 5 min. Preostali MeOH je dodat a zatim acetat (70.3 mg, 0.36 mmol) i amin (80 mg, 0.27 mmol) i DIPEA (43 mg, 0.33 mmol) tim redosledom na sobnoj temperaturi. Posle 14 h reakcije N-alkilacije su završene. Uparavenje i prečičišćavanje na silikagelu (eluent: EtOAc u heksanima) prinos 95 mg N-alkilovanog proizvoda. Materijal je sakupljen u THF (2mL). Dodati su azidni štok (1 mL / 1eq.), Cu iCuSO4. Mešani na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Razblaženi sa EtOAc, isprani sa NaHCO3rastvorom soli i osušeni iznad natrijum sulfata. Proceđeni, upareni, i prečišćeni pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1 TFA) dali su proizvod kao TFA so.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).
Primer 24 postupak 24:
[0352]
[0353] SM (38 mg, 0.05 mmol), Zn (0.4 mg, 0.007 mmol), PddppfCl2(0.8 mg, 0.001 mmol) i Zn(CN)2(7.1 mg, 0.061 mmol) su kombinovani u dimetilacetamidu (1 mL) i degasirani u toku 2 min. Smeša je zagrejana u mikrotalasnom rektoru na 200 °C u toku 20min. Smeša je proceđena i prečišćana sa RP-HPLC. Frakcije proizvoda su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, obezbeđujući željeno jedinjenje kao TFA so.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.92 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.02 (s, 9H).
Primer 25 Postupak 25:
[0354]
[0355] SM (0.04 g, 0.06 mmol), Zn prah (0.006 g, 0.09 mmol), Pd(dppf)C12 (0.009 g, 0.012 mmol) i Zn(CN)2 (0.021g, 0.18 mmol) su kombinovani u dimetilacetamidu (0.7 mL) i degasirani u toku 1 min. Smeša je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 200 °C u toku 15min. Smeša je proceđena i prečišćena pomoću RP-HPLC. Frakcije proizvoda su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, dajući željeno jedinjenje kao TFA so.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79 -1.55 (m, 4H), 0.62 (s, 9H).
Primer 26 postupak 26:
[0356]
[0357] U (S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-fluoropiridin-3-il)metil-d)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (TFA so, 24 mg, 0.04 mmol) dodat je dimetilamin (2M rastvor u MeOH, 0.9 mL). Rastvor je zagrejan na 100 °C (spoljašnja temperatura, μW) u toku 8 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan, pročišćen pomoću preparativne HPLC (Gemini kolona, 10-42% MeCN/H2O/0.1% TFA) i liofilizoavan da se obezbedi proizvod koji odgovara TFA soli.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.4, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 1.12 -1.02 (m, 4H), 0.91 (s, 9H).
Primer 27 Postupak 27:
[0358]
[0359] Cu(I)jodid (16.5 mg, 0.09 mmol) i bis-oksazolinski ligand (54.2 mg) su podvrgnuti ultra zvuku u MeOH (10 mL) u toku 5 minuta. Smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor alkinil actetata (687 mg, 3.3 mmol) u MeOH (7 mL) je dodat a zatim hinolin (500 mg, 1.73 mmol) i di-izo-propil etil amin (268.5 mg, 2.08 mmol). Mešanje na 0 °C je nastavljeno. Posle iskorišćavanja polaznog materijala, reakciona zapremina je smanjena i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (el: EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 -6.82 (m, 2H), 5.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.01 (s, 9H). ES/MS m/z: 436.2.
[0360] Alkin polazni materijal (1.6 g, 3.67 mmol) je rastvoren u MeTHF (16 mL) i dodati su azidni rastvor u MTBE (0.5 M, 7.34 mL) i bakar(I)tiofenkarboksilat (24 mg, 0.18 mmol) i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno. Pošto je PM iskorišćen, reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i osušena iznad natrijum sulfata. Ceđenje i uparavanje rastvarača je dalo sirovi materijal koji je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (el. EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.55 -1.50 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). ES/MS m/z: 569.6.
Primer 28 postupak 28:
(S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-jodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril
[0361]
[0362] Bakar (I) jodid (172.5 mg, 0.906 mmol) i jodin monohlorid (147 mg, 0.906 mmol) su dodati u rastvor (R)-8-hloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrila (394 mg, 0.906 mmol), ciklopropil azida (79.1 mg 0.906 mmol), i trietilamina (151.6 uL, 1.09 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Posle 16 h reakcija je razblažena sa etil acetatom (50 mL) i isprana sa vodom (25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Materijal je pomešan sa etil acetatom (5 mL) i čvrsta supstanca je izolovana ceđenjem i dobijen je (S)-8-hloro6-(((1-ciklopropil-5-jodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 29 postupak 29:
(S)-8-Hloro-6-(((1,5-diciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril
[0364] 1,4-Dioksan (4.0 mL) i voda (0.5 mL) su dodati u (S)-8-Hloro-6-(((1-ciklopropil-5-jodo-1H-1,2,3-triazol4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (100 mg, 0.155 mmol), ciklopropilboronsku kiselinu (20 mg, 0.223 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (35.8 mg, 0.031 mmol), i kalijum karbonat (42.8 mg, 0.310 mmol) u mikrotalasnoj fioli. Reakcija je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru u toku 20 minuta na 130 °C. Smeša je razblažena sa etil acetatom (10 mL) i isprana sa rastvorom soli (5 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0 -100 % etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u metanolu (1 mL) i vodi (0.5 mL) sa 2 kapi trifluorosirćetne kiseline i podvrgnut je preparativnoj HPLC. Sakupljene frakcije su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, dajući (S)-8-Hloro-6-(((1,5-diciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 30 postupak 30:
(S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril
[0365]
[0366] Acetonitril (1.0 mL) i voda (1.0 mL) su dodati u (S)-8-Hloro-6-(((1-ciklopropil-5-jodo-1H-1,2,3-triazol4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrilu (50 mg, 0.078 mmol) i kalijum fluoridu (22.5 mg, 0.388 mmol) u mikrotalasnoj fioli. Fiola je zatopljena i rekacija je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 180 °C u toku 12 minuta. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (10 mL) i isprana sa rastvorom soli (5 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0 -100 % etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa metanolom (1 mL) i vodom (0.5 mL) sa 2 kapi trifluorosirćetne kiseline i podvrgnute su preparativnoj HPLC. Čiste frakcije su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, dajući (S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 31 Postupak 31:
(S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-metoksi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril
[0367]
[0368] Natrijum metoksid (26 uL, 0.119 mmol, 25% čist u THF) je dodat u rastvor (S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3karbonitrila (42.6 mg, 0.079 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL). Rastvor je zagrejan na 90 °C u toku 30 minuta i reakcija je zaustavljena sa 2 kapi sirćetne kiseline. Rastvor je razblažen sa etil acetatom (15 mL) i ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (5 mL) i rastvorom soli (5mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0-100 % etil acetat / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakuplje i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen metanolom (1 mL) i vodom (0.5 mL) sa 2 kapi trifluorosirćetne kiseline i podvrgnuta preparativnoj HPLC. Bistre frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, obezbeđujući (S)8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-metoksi-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 32 Postupak 32:
[0369]
[0370] Aldehid (223 mg, 1.4 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (8 mL). Dodati su trietilamin (0.29 mL, 2.1 mmol) i DMAP (34 mg, 0.28 mmol) a zatim sa Boc2O (365 mg, 1.7 mmol) i dobijena smeša je mešana u toku 2 minuta. Pošto je završena, sadržaj reakcije je direktno koncentrovan zatim prečišćen hromatografijom na silikagelu (EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod.
[0371] Novoobrazovani materijal je sakupljen u THF (15 mL) i doveden do 0 °C. Etinilmagnezijum bromid (0.5M u THF, 3.7 mL, 1.8 mmol) je dodat u kapima i dobijeni ostatak je mešan u toku 30 minuta kada je dodat acetanhidrid (0.29 mL, 3.1 mmol) i reakcioni sadržaj je omogućeno sa se zagreje na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani da se dobije sirovi propargil acetat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0372] CuI (6.6 mg, 0.035 mmol) i ligand (22 mg, 0.042 mmol) su suspendovani u MeOH (5mL) i podvrgnuti ultrazvuku pod argonom u toku 5 min. Acetat (136 mg, 0.42 mmol) kao rastvor u MeOH (2 mL), aminu (100 mg, 0.35 mmol) i DIPEA (54 mg, 0.42 mmol) su dodati tim redosledom na sobnoj temperaturi. Posle 2 h reakciona smeša je koncentrovana direktno i prečišćena na silkagelu (EtOAc u heksanima) da bi se dobio alkilovani proizvod.
[0373] Materijal je sakupljen u THF (2mL). Azidni štok (1 mL / 1eq.), Cu i CuSO4 su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, rastvorom soli i osušena iznad magenzijum sulfata. Ceđenjem i koncentrvoanjem dobijen je sirovi proizvod koji je zatim mešan u 1mL smeše 1:1 DCM:trifluorosirćetne kiseline u toku 30 min. DCM i TFA su uklonjeni rotacionim uparivanjem posle čega je sirovi ostatak prečišćen RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1 TFA) dali su proizvod kao TFA so.
Primer 33 postupak 33:
[0374]
[0375] Rastvor alkinskog polaznog materijala (50 mg, 0.115 mmol) u deuterisanom metanolu (CD3OD, 2 mL) je tretiran sa azidnim rastvorom u DCM (25% u odnosu na masu, 80mg, 0.138 mmol) i bakar(I)tiofenkarboksilatom (1 mg) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Ceđenjem i uparavanjem rastvarača je dobijen sirovi materijal koji je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazu da bi se dobio bistar proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 1.78 -1.65 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). ES/MS m/z: 588.31.
Primer 34 postupak 34
[0376]
[0377] Smeša (S)-8-jodo-4-(neopentilamino)-6-((hinolin-5-il(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3-karbonitrila (61 mg, 0.09 mmol) i kupro cijanida (23.53 mg, 0.26 mmol)u DMF (2 mL) je zagrejana na 135°C u mikrotalasima u toku 15 minuta. Rastvor je tretiran sa Sitiolom, proceđen i prečišćen sa HPLC-om sa reverznom fazom da bi se dobio (S)-4-(neopentilamino)-6-((hinolin-5-il(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3triazol-4-il)metil)amino)hinolin-3,8-dikarbonitril kao bis-trifluoroacetatna so.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.11 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 -8.10 (m, 1H), 7.99 -7.90 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.14 -7.08 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.75 -1.56 (m, 4H), 0.66 (s, 9H). ES/MS m/z: 596.35.
Primer 35 postupak 35:
[0378]
[0379] N-Etildiizopropilamin (15.47 ml, 0.09 mmol) je dodat u smešu (S)-1-(4-(((8-hloro-3-cijano-4-(neopentilamino)hinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (25 mg, 0.044 mmol), 2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU), 99% (17.27 mg, 0.05 mmol), i 2M dimetilaminskog rastvora (44.4 µl, 0.053 mmol) u dimetilformamidu (1 mL). Posle 3 sata polovina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom. Rastvor je razblažen sa metanolom (0.75 mL) vodom, (0.5 mL) i TFA (50 uL). Ovaj rastvor je podvrgnut preparativnoj HPLC. Bistre frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, obezbeđujući željeno jedinjenje. Liofilizovana čvrsta supstanca je sakupljena u metanolu (0.5 mL) i propuštena kroz karbonatnu smolu sa metanolim ispiranjem (5 mL). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen u ACN (1 mL) i vodi (1 mL) sa TFA (0.02 mL) i podvrgnut je liofilizaciji obezbeđujući (S)-1-(4-(((8-hloro-3-cijano-4-(neopentilamino)hinolin-6-il)amino)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N,N-dimetilciklopropan-1-karboksamid.
Primer 36 postupak 36:
[0380]
[0381] Rastvor (S)-8-hloro-6-(((1-ciklopropil-5-jodo-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrila (33 mg, 0.051 mmol), bakar (I) cijanida (13.7 mg, 0.15 mmol) u dimetilformamidu (1 mL) je zagrejan u mikrotalasnom reaktoru na 200 C u toku 20 min. Smeša je razblažena sa etil acetatom (10 ml) i isprana sa 5% litijum hloridom (2 x 5 mL) i rastvorom soli (5 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0-100 % EtOAc / heksani).Frakcije koje sadrže proizvod i rastvarač su uklonjene pod snižanim pritiskom. Ostatak je sakupljen u vodi (0.5 ml) i metanolu (1 mL) sa 2 kapi TFA i podvrgnut je preparativnoj HPLC. Bistre frakcije sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, daju (S)-8-hloro-6-(((5-cijano1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 37 Postupak 37:
[0382]
[0383] Rastvor terc-Butil (S)-3-(((3-cijano-8-jodo-4-(neopentilamino)hinolin-6-il)amino)(1-ciklopropil-1H1,2,3-triazol-4-il)metil)-4,7-dihidrothieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilata (60.3 mg, 0.082 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (7.55 mg, 0.01 mmol), i cink cijanid (23.96 mg, 0.20 mmol) su degasirani sa argnom u toku 10 minuta, smeša je zagrejana u zatopljenom sudu na 100 °C. Posle 36 h reakcija je razblažena sa etil acetatom (20 ml) i isprana sa 5% litijum hloridom (2 x 5 mL) i rastvorom soli (5 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0 -100 % (20% metanol / etil acetat) / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući tercbutil (S)-3-((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)((3,8-dicijano-4-(neopentilamino)hinolin-6-il)amino)metil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat.
[0384] Zink bromid (88.6 mg, 0.39 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (S)-3-((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol4-il)((3,8-dicijano-4-(neopentilamino)hinolin-6-il)amino)metil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilat (50.2 mg, 0.079 mmol) u nitrometanu (5 mL). Posle 50 minuta rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između etil acetata (20 mL) i zasićeni natrijum bikarbonat (10 mL). Dobijena čvrsta supstanca koja je uklonjena ceđenjem. Organska faza je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući (S)-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitril.
[0385] 3-Oksetanon (38.75 µl, 0.6 mmol) je dodat u smešu (S)-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitrila (32.5 mg, 0.060 mmol) i natrijum triacetokciborohidrida (128.1 mg, 0.60 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dihloroetanu (2 mL) i zagrejan je na 40 °C u toku 16h. Smeša je razblažena sa etil acetatom (10 mL) i isprana sa za zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 5 mL) i rastvorom soli (5 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0 -100 % (20% metanol u etil acetatu) / heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u metanolu (0.5 mL) / vodi (0.5 mL) sa 2 kapi TFA i podvrgnut preparativnoj HPLC (eluiranoj sa 0 -100% acetonitrila i vodom sa 0.05 % trifluorosirćetnom kiselinom). Bistre frakcije su sakupljene i podvrgnute liofilizaciji, (S)-6-(((1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-(oksetan-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3c]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3,8-dikarbonitril.
Primer 38 Postupak 38:
[0386]
[0387] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(tercbutoksiamino)hinolin-3,8-dikarbonitril: U (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(terc-butoksiamino)-8-jodohinolin-3-karbonitril (59 mg, 0.093 mmol) u N-metil-2-pirolidon (1 mL) dodat je cink cijanid (27 mg, 0.232 mmol) i paladijum tetrakis trifenilfosfin (9 mg, 0.007 mmol). Reakciona smeša je degasirana sa azotom u toku 5 minuta, zatim je mešan na 100 °C u toku noći. Reakcija je zatim dovedena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc. Spojena organska supstanca je isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio naslovni proizvod. ES/MS 536.20 (M+H<+>).
Primer 39 Postupak 39:
[0388]
[0389] (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(metilsulfonil)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: U (S)-6-((benzo[d]tiazol-7-il(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-bromo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (31 mg, 0.047 mmol), (L) -prolin (1.1 mg, 0.009 mmol), Cu(I)I (1 mg, 0.005 mmol), natrijum metilsulfonat (5.8 mg, 0.057 mmol), i Cs2CO3(15 mg, 0.047 mmol) je dodat DMSO (0.8 mL). Reakciona smeša je smeštena u atmosferu azota i mešana na 110 °C u toku noći. Reakcija je zatim dovedena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc. Spojene organske supstance su isprane sa vodom, rastvorom soli, osušene (Na2SO4) i koncentrovane sa se dobije sirov proizvod koji je prečišćen sa HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo naslovni proizvod. ES/MS 655.7 (M+H<+>).
Primer 40 Postupak 40:
[0390]
[0391] 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: 6-(((6-Fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-jodo-4-(neopentilamino)hinolin-3karbonitril (30 mg, 0.044 mmol), bakar jodid (0.84 mg, 0.004 mg), i 2-metil-3-butin-2-ol (18.6 mg, 0.22 mmol) su rastvoreni u Me-THF. Zatim bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (3.1 mg, 0.004 mmol) je dodat u smešu praćen sa dietilaminom (0.05 ml, 0.44 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 C u toku jednog sata, zatim razblažena sa EtOAc i rastvorom soli, organski sloj je održavan, osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
Primer 41 Postupak 41:
[0392]
[0393] (S)-8-Hloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3il)metil)amino)-5-fluoro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: (S)-8-Hloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (100 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u ACN. Selectfluor (31.8 mg, 0.176 mmol) je dodat u smešu koja se meša. Reakcija je zaustavljena posle 20 minuta, razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloje je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod posle liofilizacije iz vode / MeCN.
Primer 42 Postupak 42:
[0394]
[0395] (S)-5-bromo-8-hloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: N-Bromosukcinimid (7.8 mg, 0.044 mmol) je dodat u rastvor (S)-8-hloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrila (26 mg, 0.044 mmol) u acetonitrilu (1 mL) na 0 °C. Posle 24 h na sobnoj temperaturi trifluorosirćetna kiselina (4 kapi) je dodata i smeša je razblažena sa vodom. Žuti rastvor je podvrgnut preparativnoj HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je redukovan pod pritiskom, dajući (S)-5-bromo-8-hloro-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril kao TFA so.
Primer 43 postupak 43:
[0396]
[0397] 1-Azidobiciklo[1.1.1]pentan: Rastvor 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (429 mg, 1.5 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je dodat u rastvor biciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohlorida (150 mg, 1.25 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (420 mg, 4.2 mmol) u acetonitrilu (3mL) u kapima u toku 1 min. Posle 16h na RT reakcija je zagrejana na 40 C u toku 3h. Reakcija je pretpostavljeno da je završena i dodata je u klik reakciji kao takva.
[0398] (S)-6-(((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metil-1-oksoo-1,2-dihidroizohinolin-5il)metil)amino)-8-hloro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: 2-Metiltetrahidrofuran (12 mL), prah bakra (394 mg, 6.2 mmol) i (R)-8-hloro-6-((1-(2-metil-1-okso-1,2-dihidroizo-hinolin-5-il)prop-2-in-1-il)amino)4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (500 mg, 1.03 mmol) su sakupljeni. Zasićeni bakar (II) sulfat (0.6 mL) je dodat praćeno sa sirćetnom kiselinom (236 uL, 4.13 mmol). Dodat je rastvor 1-azidobiciklo[1.1.1]pentana (137 mg, 1.25 mmol) u acetonitrilu (5 mL –reakciona smeša odozgo). Posle 1 h čvrste supstance su uklonjene ceđenjem. Smeša je razdeljena sa etil acetatom (50 mL) i zasićenim amonijum hloridom (50 mL). Obrazovana je emulzija sa laganom čvrstom supstancom. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem kroz celit. Organska faza je isprana sa zasićenim amonijum hloridom (50 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (4 x 50 mL) i rastvorom soli (50mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut fleš hromatografiji (0 -70% etil acetat / heksani). frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u acetonitrilu (15 mL) i vodi (15 mL) i podvrgnut je liofilizaciji, dajući (S)-6-(((1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metil-1-okso-1,2-dihidroizo-hinolin-5-il)metil)amino)-8-hloro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril.
Primer 44 postupak 44:
[0399]
[0400] (S)-8-hloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: Smeša bromoalkana (54 mg, 0.09 mmol) u 4.4mL toluenu je prečišćena sa argonom u toku 45 minuta. Zagrejana je do refluksa i zatim je dodat tris(trimetilsilil)silan (43.74 mg, 0.18 mmol), praćen dodavanjem u kapima 2,2’-azobisizo-butironitrila, 98% (1.44 mg, 0.01 mmol) u 0.44mL toluenu. Posle 16 sati zagrevanja na refluksu, drugi deo silana je dodat i zagrevanje je nastavljeno u toku još 4 sata. Smeša je koncentrovana i prečišćena sa RP-HPLC da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
Primer 45 procedure 45:
[0401]
[0402] (S)-8-hloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril i (S)-8-hloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril:
(S)-8hloro-6-(((5-fluoro-1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (37 mg, 0.07 mmol, pripremljen kao na primer 23) je rastvoren u DMF i ohlađen u kupatilu sa ledenom vodom. Natrijum hidrid 60 % dispergovan u mineralnom ulju (5.6 mg, 0.23 mmol) je dodat u NaH i omogućeno je da se zagreva na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakcija je zaustavljena sa UPLC-MS i sadržala je dehalogenovani, neciklizovani proizvod. prečišćavanjem sa RP HPLC 15 minuta 10-49% dalo je dva proizvoda nezavisno kao odgovarajuće trifluoracetate soli.
[0403] (S)-8-hloro-6-(((6,7-dihidro-5H-[1,2,3]triazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: ES/MS m/z: 535.34. 1H NMR (400 MHz, Acetonitriled3) δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
[0404] (S)-8-hloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(3-hidroksipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: ES/MS m/z: 537.27. 1H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8.41 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
Primer 46 postupak 46:
[0405]
[0406] (S)-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)-8-(pyrimidin-5-il)hinolin-3-karbonitril: 6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-8-jodo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (20 mg, 0.03 mmol), kalijum karbonat (0.03 mL, 0.06 mmol), i pirimidin-5-ilboronska kiselina (5.3 mg, 0.045 mmol) su rastvoreni u DME. Zatim bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (1.0 mg, 0.002 mmol) je dodat u smešu. Reakcija je zagrejana do 110 °C u mikrotalasnom reaktoru u toku 5 minuta, zatim razblažen sa EtOAc i rastvorom soli, organski sloj je održavan, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoro acetatna so.
Primer 47 postupak 47:
[0407]
[0408] (S)-8-hloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(5-jodo-1-(1-metilciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: U (R)-8-hloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3il)prop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (100 mg, 0.23 mmol) u MeTHF (2 mL) je dodat bakar (i) jodid (4 mg, 0.02 mmol) i N-jodomorfolin hidrjodid (95 mg, 0.28 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Dobijeni rastvor je proceđen kroz karbonatnu smolu i koncentrovan da bi se dobio sirovi (S)-8-hloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-3-jodoprop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3karbonitril.
[0409] U rastvor (S)-8-hloro-6-((1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-3-jodoprop-2-in-1-il)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril u MeTHF (2 mL) je dodat trietilamin (0.05 mL, 0.36 mmol), bakar (I) jodid (4 mg, 0.02 mmol), i 1-azido-1-metilciklopropan (0.5 mL, 0.5 M in MTBE, 0.25 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 dana i zatim je ispran sa vodenim bikarbonatom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2x), i spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom (10-60% MeCN/H2O sa 0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. Proizvod je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodenim bikarbonatom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2x), i spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (10-50% EtOAc/CH2Cl2) da se obezbedi proizvod.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.44 -1.31 (m, 2H), 1.22 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H). ES/MS: 659.255 (M+H+).
Proizvod 48 postupak 48:
[0410]
[0411] (S)-8-hloro-6-(((6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4il)metil)(metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril: U suspenziju 6-amino-8-hloro-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitrila (1 g, 3.46 mmol) u H2O (35 mL) i H2SO4 (1.8 mL) na 0 °C (spoljašnjih) u kapima je dodat 1.5M vodeni NaNO2(2.8 ml). Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C u toku 1.5 h pre dodavanja kalijum jodida (1.2 g, 7.23 mmol) u H2O (15 mL). Dobijena suspenzija je intenzivno mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Suspenzija je neutralizovana sa NaOH (2M), proceđena, i isprana dva puta sa H2O. Dobijeni filtrat je u EtOAc i ispran sa vodenim NaCl. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen sa SiO2hromatografijom (5-25-100% EtOAc/Heks, 20% MeOH/EtOAc ispiranje) da bi se dobilo željeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H). ES/MS: 400.428 (M+H+).
Cu(I) 2-tiofen karboksilat
2,6-lutidin
[0412] U rastvor (S,E)-2-metil-N-(3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-iliden)propan-2-sulfinamida (0.5 g, 2.18 mmol) u THF (7.5 mL) dodat je Cu(I) 2-tiofen karboksilat (50 mg, 0.26 mmol), 2,6-Lutidin (1.3 ml, 11.16 mmol), i ciklopropil azid (17% u MTBE, 1 ml, 7.82 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 40 °C (spoljašnjih) u toku 18 h i zatim razblažen sa EtOAc. Rastvor je ispran sa H2O i dva puta sa vodenim NH4Cl. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4 i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen sa SiO2 hromatografijom (15-50% EtOAc/CH2Cl2) da bi se dobilo željeno jedinjenje.1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 1.82 -1.75 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 1.2 Hz, 9H). ES/MS: 309.100 (M+H+).
[0413] U rastvor 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (370 mg, 1.95 mmol) u MeTHF (7.5 mL) na -78 °C (spoljašnjihl). Rastvor n-Butillitijuma (2.5 M u heksanima, 1.25 ml) je dodat u kapima i reakcija je mešana na -78 °C u toku 1.5 h. U žuto narandžasti rastvor dodat je (S,E)-2-metil-N-((1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4il)metilen)propan-2-sulfinamid (200 mg, 0.65 mmol) u MeTHF (2 mL), i dobijeni rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu u toku 2 h. Reakcija je razblažena sa 50 % NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen sa SiO2 hromatografijom (25-60% EtOAc(5% MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod kao pojedinačni izomer.
1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.91 -7.81 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 -1.59 (m, 4H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 9H). ES/MS: 420.099 (M+H+).
[0414] Rastvor (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.1 g, 0.25 mmol) u THF (3 mL) je ohlađen na 0 °C. Natrijum hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 0.01 g, 0.29 mmol) je dodata i mešana u toku 30 min pre dodavanja jodometana (0.02 mL, 0.32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 h i razblažen sa EtOAc. Rastvor je ispran sa 50% NH4Cl i vodeni rastvor je ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa SiO2 hromatografijom (20-50-60% EtOAc (5% MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (d, J = 62.7 Hz, 4H), 1.17 (s, 9H). ES/MS: 433.820 (M+H+).
[0415] U rastvor (S)-N-((S)-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4il)metil)-N,2-dimetilpropana-2-sulfinamida (0.07 g, 0.17 mmol) u MeOH (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.45 ml). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2h i koncentrovan. Sirovi ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa vodenim bikarbonatom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani. Sirovi amin je rastvoren u smeši 1:1 CH2Cl2 i toluena i koncentrovani do suvog da se dobije željeni proizvod. ES/MS: 329.872 (M+H+).
[0416] U rastvor (S)-1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-1-(1-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3triazol-4-il)metanamina (0.05 g, 0.17 mmol) u toluenu (3.5 mL) dodat je 8-hloro-6-jodo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (0.07 g, 0.17 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (0.02 g, 0.07 mmol), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (O) (0.03 g, 0.03 mmol). Suspenzija je degasirana sa argonom u toku 5 min i dodat je kalijum terc-butoksid, 95% (0.06 g, 0.5 mmol). Dobijena suspenzija je zagrejana na 80 °C (spoljašnjih) u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim bikarbonatom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan i dobijeni organski slojevi su koncentrovani. Sirovo ulje je zatim pročišćeno sa HPLC sa reverznom fazom (10-70% MeCN/H2O sa 0.1%TFA). Proizvod je prečišćen drugi put sa HPLC sa reverznom fazom (10-65% MeCN/H2O sa 0.1%TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.09 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80 -1.70 (m, 4H), 1.02 (d, J = 3.2 Hz, 9H). ES/MS: 601.367 (M+H+).
Primer 49, postupak 49:
(S)-8-acetil-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril
[0417]
[0418] U (S)-6-(((1-(1-(difluorometil)ciklopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)metil)amino)-8-jodo-4-(neopentilamino)hinolin-3-karbonitril (37 mg, 0.056 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (5 mg, 0.006 mmol) u toluenu (1 mL) dodat je tributil(2-etoksialil)stanan (23 mg, 0.062 mmol). Reakciona smeša je isprana sa azotom i zagrejana na 100 °C u toku noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, 2N HCl (1 mL) je dodato i smeša je mešana u toku 2 sata. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Spojena organska supstanca je isprana sa vodom i rastvorom soli i osušena (Na2SO4). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal kojije pročišćen dva puta sa HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod.
[0419] Sledeća jedinjenja su dobijena prema ovde opisanim primerima i postupcima (što je navedeno u tabeli 1 pod primer/postupak) pomoću odgovarajućeg polaznog materijala i odgovarajuće hemije zaštitnih grupa kada je potrebno.
Tabela 1
[0420] Podaci protonskog NMR za izabrana jedinjanja su prikazani dole u Tabeli 2.
Tabela 2
Biološki testovi
[0421] Sledeći primeri, iz primera 40 do 42, opisuju biološke testove za merenje aktivnosti izvesnih jedinjenja protiv TNFα, Cot (takođe poznate kao Tpl2), i EGFR. Kao što je ukratko prikazano u tabeli 3, testirana jedinjenja su efikasni inhibitori Cot.
Primer 40: Test baziran na Cot Monocitnim TNFα ćelijama
[0422] Krioodržavani humani monociti (Stem Cell Technologies) su otopljeni, razblaženi u RPMI sa Glutamax-om (10mM HEPES, 1X Pen-Strep, 55 μM β-merkaptoetanolu, 1 mM natrijum piruvatu) medijumu koji sadrži 10% FBS do 0.125 X10^6 ćelija/ml i regenerisani na 37°C u toku 2 sata. Ćelijska suspenzija je zatim zasejana pri gustini od 5,000 ćelija/bunarčiću na Greiner crnim pločama sa 384 bunarčića sa providnim dnom. Na ploče su prethodno naneta jedinjenja koja se testiraju i serijski razblažena u DMSO, gde 200 nL/ćelije su dostavljene pomoću Echo 550 akustičnog dozatora tečnosti (Labcyte®) u krajnjoj koncentraciju DMSO od 0.5%. Nanete ćelije su tretirane jedinjenjem u toku 1 sat na 37°C. Ćelije su zatim stimulisane sa 50 pg/ml LPS (Sigma) isključujući spoljašnje kolone ploče korišćene kao nestimulisane ćelijske kontrolne bunarčiće . Ćelije su inkubirane u toku dodatna 4 sata na 37°C. Ćelije su zatim oslobođene medijuma i 5 μl uzorka je uzeto i analizirano za TNFα sadržaj pomoću TR-FRET Human TNFα detekcionog sistema (CisBio). Ovaj sistem koristi dva obeležena antitela (criptat i XL665) koji se vezuju za dva različita epitopa TNFα molekula i proizvode FRET signal proporcionalan koncentraciji TNFα u uzorku. Detektovana antitela su pomešana 50:50 i 5 μL je dispergovano u svaki bunarčić. Ploče su pokrivene sa providnim čepovima i inkubirane na sobnoj temepraturi u toku noći. Sledeće jutro su ploče čitane pomoću Envision 2103 Multilabeled čitača (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340 nm/615 nm/665 nm, respektivno. Intenziteti fluorescencije na 615 nm i 665 nm emisionim talasnim dužinama su izraženi kao odnos (665 nm/615 nm). Procenat kontrole je izračunat kao što sledi :
% Kontrola = 100 x (Odnosuzorak- Odnos0%stimulacija)/Odnos100%stimulacija-Odnos0%stimulacija
su nestimulisane ćelije (0% stimulacije) su bile negatvna kontrola i simulisane ćelije (100% stimulacija) su korišćene kao pozitivna kontrola.
Primer 41: Visokopropusni Cot biohemijski test
[0423] Enzimska aktivnost humanog Cot je merena pomoću KinEASE (Cisbio), imunotesta vremenski razdvojenog energetskog transfera fluorescencije (TR-FRET). U ovom testu, Cot-katalizuje fosforilaciju XL665-obeleženog peptidnog supstrata. Europijum konjugovano fosfo-tirozin specifično antitelo vezuje dobijeni fosforilovani peptid. Obrazovanje fosforilovanog peptida je kvantifikovano sa TR-FRET sa europijumom kao donorom i XL665 akceptorom u krajnoj tački testa u 2koraka. Prečišćeni rekombinanti humani Cot katalitički domen (30-397 aminokiselina) je nabavljen kod Carna Biosciences. Ukratko, testirana jedinjenja serijski razblažena u DMSO sipana u Proxy belo, male zapremine, ploča sa 384 bunarčića pomoću Echo 550 akustičnog dispensera tečnosti (Labcyte®). Cot enzim i supstrati su raspoređeni na ploče za testiranje pomoću Multi-Flo (Bio-Tek Instruments).5 μL standardne reakcione smeše je sadržalo 400 μM ATP, 1 μM STK3 peptida, 5 nM Cot u reakcionom puferu (10 mM MOPS, pH 7.0, 0.02% NaN3, 0.5 mg/mL BSA, 10 mM MgOAc, 1 mM DTT, 0.025% NP-40, 1.5% glicerola) i 0.1% DMSO. Posle 2.5 h inkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 5 μL stop i detekcionog rastvora (1:200 rastvor Europijum kriptatom obeleženog anti-fosforilovanog peptidnog antitela i 125 nM strepavidina-XL665 Tracer u 50 mM Hepes pH 7.0 detekcionom puferu koji sadrži dovoljnu količinu EDTA). Ploča je zatim dalje inkubirana u toku 120 minuta na sobnoj temperaturi i čitana pomoću Envision 2103 Multilabeled čitača (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340 nm/615 nm/665 nm, respektivno. Intenziteti fluorescenci na 615 nm i 665 nm emisionim talasnim dužinama su izraženi kao odnos (665 nm/615 nm). Procentna inhibicija je izračunata kao što sledi:
% Inhibicija = 100 x (Odnosuzorak- Odnos0%inhibicija)/Odnos100%inhibicija-Odnos0%inhibicija
gde 0.1% DMSO (0% inhibicija) je bio negativna kontrola i 100 μM uporednog primera 1 (100% inhibicija) je korišćena kao pozitivna kontrola.
Primer 42: Visokopropusni EGFR Biohemijski test
[0424] EGFR aktivnost je meren pomoću KinEASE (Cisbio), imunotesta vremenski razdvojenog energetskog transfera fluorescencije (TR-FRET). U ovom testu, EGFR-katalizuje fosforilaciju univerzalnog peptidnog supstrata tirozin knaze obeleženog sa XL665. Europijum konjugovano fosfortirozin specifično antitelo veže dobijeni fosforilovani pepetid. Obrazovanje fosforilvoanog pepetida je kvantifikovano TR-FRET sa Europijumom kao donorom i XL665 akceptorom. Test je izveden u dva glavna koraka. Prvi korak je kinazni reakcioni stupanj i drugi korak je detekcioni korak sa TR-FRET reagensima. Ukratko, testirana jedinjenja u 1:3 serijskom razblaženju u DMSO su dodata u Corning belo, male zapremine, nevezujuće ploče sa 384 bunarčića pomoću Echo 550 akustičnog dispensera tečnosti (Labcyte®). EGFR enzim (Human EGFR, citoplasmični domen [669-1210] iz Carna Biosciences Cat. No.08-115) i supstrati TK substrat-biotin (uključen u Cisbio HTRF KinEASE-TK kit Cat. No.62TK0PEJ) je raspoređen na testirane ploče pomoću Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). 10 μL reakcione smeše standarda koji sadrži 6 μM ATP (1XKm) ili 12 μM ATP (2XKm), 1 μM biotinilovanog peptida, 0.3 nM EGFR (iz 1XKm ATP) ili 0.1 nM EGFR (iz 2XKm ATP) u reakcionom puferu (10 mM MOPs, pH 7.0, 1.5% Glicerol, 0.5 mg/ml BSA, 10 mM Mg-Acetat, 1 mM DTT, 0.025% NP-40). Posle 60 min inkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 10 μL stop i detekcionog rastvora (1:400 rastvora Europijum kriptatom obeleženog antifosforilovanog peptidog antitela i 125 nM strepavidina-XL665 Tracer u 50 mM Hepes pH 7.0 detekcionog pufera koji sadrži dovoljno EDTA). Ploča je zatim dalje inkubirana u toku 60 minuta na sobnoj temperaturi i očitana pmoću Envision 2103 Multilabeled čitača (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340 nm/615 nm/665 nm, respektivno. Intenziteti fluorescence na 615 nm i 665 nm emisionim talasnim dužinama su eksprimovani u odnosu (665 nm/615 nm). Procenat je izračunat kao što sledi:
% Inhibicija = 100 x (Odnosuzorak- Odnos0%inhibicije)/Odnos100%inhibicija-Odnos0%inhibicije
gde 0.05% DMSO (0% inhibiicije) je bila negatvna kontrola i 100 μM Staurosporina i Gefitiniba (100% inhibicije) je korišćeno kao pozitivna kontrola.
[0425] Kao što je prikazano u tabeli 3, jedinjenja formule I su inhibitori Cot (’cancer Osaka thyroid’).
Tabela 3
[0426] Podaci u tabeli 4 i tabeli 5 pokazuju ovde opisana jedinjenja kao efikasne inhibitore ’cancer Osaka thyroid’ (Cot). Pored toga, jedinjenja za koja je zatražena zaštita nisu izraženi EGFR ligandi.
Tabela 4
Tabela 5

Claims (21)

  1. PATENTI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I:
  2. gde R<1>je vodonik, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -C(O)-R<7>, -S(O)2-R<7>, -C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<1>; R<2>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<2>; ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<2>; R<3>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<3>; R<4>je heterociklil ili heteroaril, gde svaki heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<4>; R<5>je vodonik, halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>), -C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>; R<6>je vodonik, -C(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<6>; svaki R<7>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<7>; R<8>i R<9>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, -S(O)2R<10>, -C(O)-R<10>, -C(O)O-R<10>, -C(O)N(R<10>)(R<11>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<8>; R<10>i R<11>u svakom javljanju su nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril, gde svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril opciono je supstuisan sa jedan do četiri Z<1b>; svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>, Z<7>, i Z<8>je nezavisno vodonik, okso, halo, -NO2, -N3, -CN, tiokso, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<13>)(R<14>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -P(O)(OR<12>)<2>, -OP(O)(OR<12>)<2>, -CH2P(O)(OR<12>)2, -OCH2P(O)(OR<12>)2, -C(O)OCH2P(O)(OR<12>)2, -P(O)(R<12>)(OR<12>), -OP(O)(R<12>)(OR<12>), -CH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(OR<12>), -P(O)(N(R<12>)2)2, -OP(O)(N(R<12>)2)2, -CH2P(O)(N(R<12>)2)2, -OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)2, -P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OP(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -CH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -C(O)OCH2P(O)(N(R<12>)2)(OR<12>), -P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OP(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -CH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -C(O)OCH2P(O)(R<12>)(N(R<12>)2), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>); gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1a>grupe; svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, tiokso, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<13>)(R<14>), -Si(R<12>)3, -SR<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<13>)(R<14>); gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; R<13>i R<14>u svakom javljanju su svaki nezavisno vodonik, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil; gde bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe, ili R<13>i R<14>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil, gde pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri Z<1b>grupe; svaki R<15>je nezavisno halo, -CN, -NO2, -O-R<7>, -N(R<8>)(R<9>), -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -OC(O)-R<7>, -C(O)O-R<7>,-OC(O)O-R<7>, -OC(O)N(R<10>)(R<11>), -C(O)N(R<7>)2, -N(R<7>)C(O)(R<7>), C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-9alkiltio, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; i svaki Z<1b>je nezavisno okso, tiokso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril),-N(C1-9alkil)(heteroaril),-N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2, -C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)S(O)(C1-9alkil), -S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2; gde bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je opciono supstituisan sa jedan do četiri halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); m je 0,1, ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, ili deuterisanih analoga. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde (a) R<2>je vodonik i/ili m je 0, ili njegova farmaceutski prihvatljva so; (b) jedinjenje ima formulu IIA:
  3. gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su ako što je definisano u zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (c) jedinjenje ima formulu IIIA:
  4. gde R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i Z<3>su kao što je definisano u zahtevu 1, W, X i Y su svaki nezavisnoN ili C; i n je 1, 2, ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša steroizomera ili deuterisani analog. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde (i) R<5>je vodonik, halo, -CN, O-R<7>, -S(O)-R<7>, -S(O)2R<7>, -S(O)2N(R<7>)2, -C(O)R<7>, -C(O)N(R<7>)2, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; i heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri Z<5>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , ili R<5>je vodonik, halo, -CN, -C(O)R<7>, -O-R<7>, -S(O)2R<7>ili heteroaril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (ii) R<6>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (iii) R<1>je -O-R<7>, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<12>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili R<1>je C1-9alkil, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<12>, C3-15cikloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili R<1>je C3-15cikloalkil, heterociklil ili heteroaril, gde pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, C1-9alkil, i aril, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili R<1>je heterociklil ili heteroaril, gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, i C1-9alkil, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili R<1>je aril, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<7>, C1-9alkil, i aril, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili R<1>je aril, opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -O-R<7>, i C1-9alkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2(c), gde (1) W je N, X is N-Z<3>, i Y je C-Z<3>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (2) Z<3>je vodonik ili C1-9alkil opciono supstituisano sa jednim do četiri supstituenata nezavisno izbarnih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)OR<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, C1-9alkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili Z<3>je C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; i pomenuti C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, i heteroaril, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu VIIIA:
  5. gde Z<3>, R<1>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je definisano u zahtevu 1, i Z<9>je vodonik, halo, -CN, ili -O-R<12>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, steroizomer, smeša steroizomera ili deuterisani analog. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde: Z<3>je vodonik, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, C3-15cikloalkil, ili heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri substituenta nezavisno izabran iz grupe koju čine okso, -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)-N(R<13>)(R<14>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<13>)(R<14>), -N(R<13>)2(R<14>)<+>, -C(O)N(R<12>)-S(O)2R<12>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril; Z<9>je vodonik; R<1>je C1-9alkil, C3-15cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril; gde pomenuti C1-9alkil, heterociklil, aril, ili heteroaril mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, -CN, -O-R<12>, -S(O)2R<12>, C1-9alkil, C1-9haloalkil, heterociklil, i aril, gde pomenuti C3-15cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-9alkil, i C1-9haloalkil; R<4>je heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil; R<5>je -CN, halo, -O-R<7>ili -S(O)2R<7>; R<6>je vodonik; svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil; gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; svaki R<12>je nezavisno vodonik, C1-9alkil ili heterociklil; gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; i svaki R<13>i R<14>je nezavisno vodonik ili C1-9alkil; gde pomenuti C1-9alkil mogu biti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo, -O(C1-9alkil) i aril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, steroizomer, smeša stereoizomera. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde Z<3>je C3-15cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -CN, halo, -C(O)-R<12>, -OC(O)-R<12>, -C(O)N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, C3-15cikloalkil, i heteroaril, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili Z<3>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -O-R<12>, -C(O)O-R<12>, C1-9alkil, C1-8haloalkil, C1-8hidroksialkil, i heterociklil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;. 8. Jedinjenje prema zahtevu 5 ili 6, gde R<5>je cijano ili halo, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili R<6>je vodonik, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde (i) R<4>je heterociklil ili heteroaril; i pomenuti heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii) R<4>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili tri supstituenta nezavisno izabranim sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranim iz iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (iii) R<4>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (iv)
  6. Ċ
  7. i q je 0, 1, 2, 3 ili 4; (v) R<4>je
  8. i q je 0, 1, 2, 3 ili 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (vi) R<4>je
  9. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde svaki Z<4>od (iv) do (vi) može biti nezavisno izabran iz grupe koju čine -CN, halo, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -N(R<13>)(R<14>), C1-9alkil, C1-9haloalkil, i heterociklil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (vii) R<4>je
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahteva 11, gde jedinjenje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 11, gde jedinjenje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 11, gde jedinjenje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 11, gde jedinjenje ima formulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 11, gde jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
    ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Kompozicija koja sadrži smešu steroizomera jedinjenja formule I prema zahtevu 1:
    gde smeša sadrži jedinjenja formule IA i IB u odnosu od bar oko 3:1:
    gde m, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<15>su kao što je definisano u zahtevu 1.
  18. 18. Kompozicija koja sadrži jedinjenje ili kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1-17 i dodato antiinflamatrorno sredstvo, gde je pomenuto dodatno anti-inflmatorno sredstvo poželjno α4β7 inhibitor, steroid, MMP9 antitelo, S1P1 agonist, TNF biološko sredstvo, ili bilo koja njihova kombinacija .
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10 i 12-16 za upotrebu u terapiji.
  20. 20. Jedinjenje ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-17 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kojima posreduje ’cancer Osaka thyroid’ (Cot) kod humanog pacijenta kome je to potrebno, gde je bolest ili stanje poželjno izabrano iz grupe koju čine: (A) kancer; (B) dijabetes; (C) inflamatorna bolest kao što je inflamatorna bolest creva (IBD); (D) čvrsti tumor izabran iz grupe koju čine kancer pankreasa, kancer bešike, kolorektalni kancer, kancer grudi, kancer prostate, kancer bubrega, hepatocelularni kancer, kancer grudi, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer želudca, ezofagusni kancer, kancer glave i vrata, melanom, neuroendokrini kanceri, kanceri CNS, tumori mozga (npr., glioma, anaplastični oligodendrogliom, glioblastom multiforme kod odraslih, i anaplastična astrocitoma kod odraslih), kancer kostiju, ili sarkom mekog tkiva; (E) dijabetes tipa 1 i tipa 2, gestacioni dijabetes, predijabetes, rezistenca na insulin, metabolički sindrom, oštećena glikemija natašte i poremećena toleranca glukoze; (F) sistemski eritemski lupus (SLE), mijastenija gravis, reumatoidni artritis (RA), akutni diseminirani encefalomijelitis, idiopatska trombocitopenija purpura, multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva (IBD), sepsa, psorijaza, Sjoegrengov sindrom, autoimuna hemolitička anemija, astma, ili hronična obstruktivna bolest pluća (COPD), ankilozni spondilitis, akutni giht i ankilozni spondilits, reaktivni artritis, monoartikularni artritis, osteoartritis, gihtični artritis, juvenilni artritis, juvenilni početak reumatoidnog artritisa, juvenilni reumatoidni artritis ili psorijatčni artritis (G) raznovrsni kolitis, ishemijski kolitis, infektivni kolitis, hemijski kolitis, mikroscopski kolitis (uključujući kolageni kolitis i limfocitni kolitis), atipični kolitis, pseudomembranozni kolitis, fulminantni kolitis, autistički enterokolitis, neodređeni kolitis, Behčetova bolest, gastroduodenalni CD, jejunoileitis, ileitis, ileokolitis, Kronovi (granulomatozni) kolitis, sindrom iritiranih creva, mukozitis, radiaciono indukovani enteritis, sindrom kratkih creva, celijačna bolest, čir stomaka, divertikulitis, poučitis, proktitis, i hronična diareja; (H) alkoholini hepatitis; (I) sistemski lupus eritematosus (SLE), lupus nefritis, autoimuni poremećaji u vezi sa lupusom ili ostali ili simptomi SLE; gde simptomi sistemskog lupus eritematozusa uključuju bol u zglobovima, naticanje zglobova, artritis, umor, gubitak kose, rane u ustima, natekle limfne čvorove, osetljivost na sunce, osip na koži, glavobolje, ukočenost, peckanje, napade, probleme sa vidom, promene ličnosti, abdomenalni bol, muka, povraćanje, abnormalni srčani ritam, iskašljavanje krvi i teškoće pri disanju, depigmentaciju kože i Raynaud-ov fenomen.
  21. 21. Upotreba jedinjenja ili kompozicije prema bilo kom od zahteva 1-17 u proizvodnji leka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190498A 2015-07-06 2016-06-30 Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu RS58639B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562189158P 2015-07-06 2015-07-06
US201562269060P 2015-12-17 2015-12-17
EP16738976.6A EP3191470B1 (en) 2015-07-06 2016-06-30 Cot modulators and methods of use thereof
PCT/US2016/040520 WO2017007689A1 (en) 2015-07-06 2016-06-30 Cot modulators and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58639B1 true RS58639B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=56411943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190498A RS58639B1 (sr) 2015-07-06 2016-06-30 Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (41)

Country Link
US (8) US20170008905A1 (sr)
EP (4) EP4613332A3 (sr)
JP (6) JP6430060B2 (sr)
KR (5) KR20220129667A (sr)
CN (4) CN119143730A (sr)
AU (5) AU2016290820B2 (sr)
BR (1) BR102016015656B1 (sr)
CA (1) CA2971640C (sr)
CL (1) CL2017003356A1 (sr)
CO (1) CO2017013351A2 (sr)
CR (1) CR20170599A (sr)
CU (1) CU20170172A7 (sr)
CY (1) CY1121750T1 (sr)
DK (1) DK3191470T3 (sr)
DO (1) DOP2017000311A (sr)
EA (1) EA036788B1 (sr)
EC (1) ECSP17084635A (sr)
ES (3) ES2734713T3 (sr)
HR (1) HRP20190853T1 (sr)
HU (1) HUE043310T2 (sr)
IL (4) IL293770B2 (sr)
LT (1) LT3191470T (sr)
MA (1) MA39422B1 (sr)
ME (1) ME03425B (sr)
MX (1) MX370984B (sr)
MY (1) MY196173A (sr)
NZ (2) NZ738525A (sr)
PE (1) PE20180462A1 (sr)
PH (2) PH12018500031B1 (sr)
PL (3) PL3896064T3 (sr)
PT (3) PT3896064T (sr)
RS (1) RS58639B1 (sr)
SA (1) SA517381350B1 (sr)
SG (1) SG11201702041PA (sr)
SI (3) SI3191470T1 (sr)
SM (1) SMT201900244T1 (sr)
SV (1) SV2017005605A (sr)
TW (3) TWI748539B (sr)
UA (1) UA123010C2 (sr)
UY (1) UY36771A (sr)
WO (1) WO2017007689A1 (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
PT3319955T (pt) 2015-07-06 2021-01-05 Gilead Sciences Inc 6-amino-quinolino-3-carbonitrilos como moduladores de cot
RS58639B1 (sr) * 2015-07-06 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
AU2017289158C1 (en) 2016-06-30 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as Cot modulators and methods of use thereof
SI3347352T1 (sl) * 2016-08-19 2019-08-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine uporabne za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje okužbe z virusom HIV
EA036921B1 (ru) * 2017-02-10 2021-01-15 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич
CN108794516A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海时莱生物技术有限公司 硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
WO2019065516A1 (ja) * 2017-09-26 2019-04-04 日本曹達株式会社 キノリン化合物および農園芸用殺菌剤
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102847339B1 (ko) 2018-02-16 2025-08-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
CN110294660B (zh) * 2018-03-23 2021-09-24 中国农业大学 一种含碳碳三键和/或碳氮三键的不饱和有机化合物的还原氘化方法
CN108658996A (zh) * 2018-06-25 2018-10-16 中国药科大学 一种氘代Fiduxosin的制备方法
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TWI770527B (zh) * 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
EP4010348B1 (en) 2019-08-09 2023-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
CN114206893A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 爱杜西亚药品有限公司 (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
CN114269737A (zh) 2019-08-15 2022-04-01 爱杜西亚药品有限公司 2-羟环烷-1-胺甲酰基衍生物
ES2972551T3 (es) 2019-08-29 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de alfa-D-galactopiranósido
TW202519228A (zh) 2019-11-26 2025-05-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
KR102924836B1 (ko) * 2020-03-30 2026-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
EP4172157B1 (en) 2020-06-25 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
KR20230083301A (ko) 2020-10-06 2023-06-09 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 알파-d-갈락토피라노사이드의 스피로 유도체
IL302421A (en) 2020-11-02 2023-06-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1 -carbamoyl derivatives
KR20230145111A (ko) 2021-02-09 2023-10-17 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 히드록시헤테로시클로알칸-카르바모일 유도체
KR20230154221A (ko) 2021-03-03 2023-11-07 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 트리아졸릴-메틸 치환된 알파-d-갈락토피라노시드 유도체
TW202345826A (zh) * 2021-06-04 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 治療nash之方法
WO2022261404A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for lipid formulation of lipophilic small molecule therapies of the heterocyclic type
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2024245157A1 (zh) * 2023-05-30 2024-12-05 浙江星浩澎博医药有限公司 氮杂喹啉环衍生物
AU2024282281A1 (en) * 2023-06-02 2026-01-15 Westol, Llc 2,8-dihydroxyquinoline glucuronide derivatives with enhanced properties for use as anticancer, antiviral, antimicrobial, and other therapeutic applications
WO2025020886A1 (zh) * 2023-07-27 2025-01-30 浙江星浩澎博医药有限公司 氮杂喹唑啉环衍生物及其用途
KR102732584B1 (ko) 2024-03-28 2024-11-21 (주)신한티이씨 전기 배전반의 화재 위험 감지 및 진압용 소화 장치

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3930837A (en) 1971-12-31 1976-01-06 Ici Australia Limited 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4151298A (en) 1977-01-10 1979-04-24 Ciba-Geigy Corporation Anthelmintic compositions
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
JP2634438B2 (ja) 1988-07-26 1997-07-23 三井東圧化学株式会社 不斉ビスオキサゾリルピリジン誘導体およびその製造方法
DE4014171A1 (de) 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
GB9310700D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Novel composition
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
WO1999011124A1 (fr) 1997-08-28 1999-03-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antibacteriens et antifongiques, algicides et agents antisalissure a base de cyanoacrylate, a usage industriel
ES2257864T3 (es) 1998-07-10 2006-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Ligandos para metales y procesos mejorados catalizados por metales basados en los mismos.
BRPI9914164B8 (pt) * 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
CA2479256A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
JP2007502819A (ja) 2003-08-19 2007-02-15 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション ４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの調製方法
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TW200529846A (en) * 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2006247520A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
BRPI0611521A2 (pt) * 2005-05-18 2010-09-14 Wyeth Corp inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos
CN101365684A (zh) 2005-10-28 2009-02-11 艾博特公司 抑制trpv1受体的吲唑衍生物
CN101437519A (zh) 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
EP2086960B1 (en) 2006-11-09 2014-03-05 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8389544B2 (en) 2007-01-17 2013-03-05 The Hong Kong University Of Science And Technology Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors MT1 and MT2
GB0820856D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
GB0922302D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
CN103038364A (zh) 2010-03-09 2013-04-10 达纳－法伯癌症研究所公司 诊断和治疗具有或发展对于第一种癌症治疗的抗性的患者中的癌症的方法
EP2581372B1 (en) 2010-06-09 2017-06-07 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
ES2693152T3 (es) 2011-05-10 2018-12-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuesto de pirimido-diazepinona
EP2729007A1 (de) 2011-07-04 2014-05-14 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
PT2772482E (pt) 2011-10-27 2016-06-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de azole
EP3628320B1 (en) 2011-11-11 2022-03-16 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitors and uses thereof
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN103483363B (zh) 2012-06-13 2016-12-21 上海赛迦化工产品有限公司 多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
CN103408572B (zh) 2013-07-12 2015-12-02 上海工程技术大学 手性氨基硼酸衍生物及其制备方法和应用
EP3080072A4 (en) 2013-12-12 2017-07-19 Kalyra Pharmaceuticals, inc. Bicyclic alkyl compounds and synthesis
WO2015134710A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Propellane derivates and synthesis
EP3166938A4 (en) * 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
WO2016044331A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds
MX2017003933A (es) 2014-09-24 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Metodos de tratamiento de la enfermedad hepatica.
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
EP4276095A3 (en) 2014-12-23 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ask1 inhibitors
CA2972919A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease
KR102205143B1 (ko) 2015-01-16 2021-01-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 그리드 결과를 개선하기 위해 그리드 액션을 선택하기 위한 시스템 및 방법
PT3319955T (pt) 2015-07-06 2021-01-05 Gilead Sciences Inc 6-amino-quinolino-3-carbonitrilos como moduladores de cot
RS58639B1 (sr) 2015-07-06 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
WO2017114448A1 (zh) 2015-12-31 2017-07-06 成都先导药物开发有限公司 磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN108699078A (zh) 2016-03-02 2018-10-23 吉利德阿波罗公司 噻吩并嘧啶二酮acc抑制剂的固体形式及其制备方法
EP3473715B1 (en) 2016-06-21 2021-08-04 PHC Holdings Corporation Catalase inhibitor and method for measuring analyte using catalase inhibitor
AU2017289158C1 (en) 2016-06-30 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as Cot modulators and methods of use thereof
CN106512014A (zh) 2016-10-27 2017-03-22 武汉大学 肿瘤进展位点2在治疗脂肪肝和ⅱ型糖尿病中的功能和应用
PL3589636T3 (pl) 2017-03-03 2024-02-19 Gilead Sciences, Inc. Sposoby wytwarzania inhibitorów acc i ich form stałych
EP4424364B1 (en) 2017-03-28 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Combinations for use in the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
AU2018250614A1 (en) 2017-04-12 2019-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CA3077273A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an acc inhibitor
KR102725082B1 (ko) 2019-02-19 2024-11-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Fxr 효능제의 고체 형태
EP3934615A4 (en) 2019-03-08 2023-01-25 The Regents Of The University Of California ACNE TREATMENT COMPOSITIONS AND METHODS
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
KR102924836B1 (ko) 2020-03-30 2026-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
TW202345826A (zh) 2021-06-04 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 治療nash之方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3896064B1 (en) 2025-05-21
IL266995B (en) 2020-05-31
HUE043310T2 (hu) 2019-08-28
US20180237455A1 (en) 2018-08-23
CU20170172A7 (es) 2018-06-05
CN107922390A (zh) 2018-04-17
MA39422A (fr) 2017-07-19
IL293770A (en) 2022-08-01
LT3191470T (lt) 2019-05-10
CL2017003356A1 (es) 2018-07-06
US20250346609A1 (en) 2025-11-13
SI3896064T1 (sl) 2025-07-31
TW201712005A (zh) 2017-04-01
KR20200013120A (ko) 2020-02-05
EP3191470A1 (en) 2017-07-19
AU2016290820A1 (en) 2018-01-18
EA036788B1 (ru) 2020-12-21
US9878995B2 (en) 2018-01-30
IL293770B1 (en) 2023-03-01
CO2017013351A2 (es) 2018-05-21
SMT201900244T1 (it) 2019-05-10
PL3191470T3 (pl) 2019-08-30
CN119143730A (zh) 2024-12-17
IL274568B (en) 2022-07-01
US11905299B2 (en) 2024-02-20
DK3191470T3 (en) 2019-04-15
ES2872076T3 (es) 2021-11-02
JP6906021B2 (ja) 2021-07-21
EP3191470B1 (en) 2019-02-27
AU2019203122B2 (en) 2020-10-01
KR101974793B1 (ko) 2019-05-02
CN109879859B (zh) 2022-01-25
KR20190045416A (ko) 2019-05-02
US20230002407A1 (en) 2023-01-05
TW202114673A (zh) 2021-04-16
EP3896064A1 (en) 2021-10-20
EP4613332A2 (en) 2025-09-10
AU2022204050B2 (en) 2024-04-18
UY36771A (es) 2017-01-31
NZ738525A (en) 2019-03-29
JP2024100865A (ja) 2024-07-26
IL256433A (en) 2018-02-28
CA2971640C (en) 2020-09-22
ME03425B (me) 2020-01-20
CA2971640A1 (en) 2017-01-12
HRP20190853T1 (hr) 2019-06-28
AU2019203122A1 (en) 2019-05-30
ECSP17084635A (es) 2018-01-31
DOP2017000311A (es) 2018-01-15
CN114380799B (zh) 2024-10-01
ES3034100T3 (en) 2025-08-13
CN114380799A (zh) 2022-04-22
CN107922390B (zh) 2019-05-10
BR102016015656A2 (pt) 2020-09-24
ES2734713T3 (es) 2019-12-11
SG11201702041PA (en) 2017-04-27
KR20240008398A (ko) 2024-01-18
PH12018500031A1 (en) 2018-07-09
KR20180022982A (ko) 2018-03-06
AU2024204902A1 (en) 2024-08-01
SI3191470T1 (sl) 2019-04-30
TWI634112B (zh) 2018-09-01
EA201792613A1 (ru) 2018-06-29
US20240254137A1 (en) 2024-08-01
AU2022204050A1 (en) 2022-06-30
AU2020257055B2 (en) 2022-03-31
MX2017004737A (es) 2017-06-19
MY196173A (en) 2023-03-17
EP3456717A1 (en) 2019-03-20
CN109879859A (zh) 2019-06-14
JP6430060B2 (ja) 2018-11-28
NZ750707A (en) 2023-09-29
IL293770B2 (en) 2023-07-01
IL274568A (en) 2020-06-30
MA39422B1 (fr) 2019-03-29
SI3456717T1 (sl) 2021-08-31
IL256433B (en) 2019-06-30
JP2018193405A (ja) 2018-12-06
BR102016015656B1 (pt) 2021-11-03
US20170152240A1 (en) 2017-06-01
SA517381350B1 (ar) 2021-03-11
SV2017005605A (es) 2018-07-18
US11066414B2 (en) 2021-07-20
JP2018520161A (ja) 2018-07-26
PL3896064T3 (pl) 2025-09-08
PT3456717T (pt) 2021-05-26
PL3456717T3 (pl) 2021-10-25
TWI748539B (zh) 2021-12-01
KR20220129667A (ko) 2022-09-23
KR102443575B1 (ko) 2022-09-16
TW201908305A (zh) 2019-03-01
CR20170599A (es) 2018-02-28
IL266995A (en) 2019-07-31
PH12020551397A1 (en) 2021-08-16
KR102073641B1 (ko) 2020-02-05
PT3191470T (pt) 2019-06-05
US20190248807A1 (en) 2019-08-15
JP7138155B2 (ja) 2022-09-15
WO2017007689A1 (en) 2017-01-12
AU2016290820B2 (en) 2019-03-07
PT3896064T (pt) 2025-07-03
JP2022082816A (ja) 2022-06-02
EP4613332A3 (en) 2025-12-10
JP2021042252A (ja) 2021-03-18
US20200123172A1 (en) 2020-04-23
EP3456717B1 (en) 2021-03-17
CY1121750T1 (el) 2020-07-31
TWI699361B (zh) 2020-07-21
UA123010C2 (uk) 2021-02-03
US20170008905A1 (en) 2017-01-12
PE20180462A1 (es) 2018-03-06
JP6781221B2 (ja) 2020-11-04
AU2020257055A1 (en) 2020-11-12
PH12018500031B1 (en) 2018-07-09
JP2019178178A (ja) 2019-10-17
MX370984B (es) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3896064B1 (en) 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn&#39;s disease and ulcerative colitis
TWI644910B (zh) Cot 調節劑及其使用方法
HK40059922A (en) 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivatives as cancer osaka thyroid (cot) modulators for treating crohn&#39;s disease and ulcerative colitis
HK40071620A (en) Cot modulators and methods of use thereof
HK40120201A (zh) Cot调节剂及其使用方法
HK40071620B (zh) Cot调节剂及其使用方法
HK40004362A (zh) Cot调节剂及其使用方法
HK1240938B (en) Cot modulators and methods of use thereof
HK1240938A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
HK40005586A (en) 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivative as cancer osaka thyroid (cot) modulator for treating inflammatory disease
HK40005586B (en) 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivative as cancer osaka thyroid (cot) modulator for treating inflammatory disease
HK1249899A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
HK1249899B (zh) Cot調節劑及其使用方法