CN114206893A

CN114206893A - (杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物

Info

Publication number: CN114206893A
Application number: CN202080056681.7A
Authority: CN
Inventors: 马丁·波利; 丹尼尔·布尔; 约翰·加特菲尔德; 科琳娜·格里索斯托米; 卢博斯·雷门; 科妮莉亚·朱姆布鲁恩
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2022-03-18
Also published as: EP4010076A1; TW202120102A; KR20220044785A; US20220315619A1; EP4010076B1; EP4010076C0; JP2022543666A; WO2021028336A1; CA3147082A1

Abstract

本发明系关于式(I)化合物

其中Ar¹、Ar²、R^1a、R^1b及R²系如说明书中所述；其制剂；系关于其医药学上可接受的盐；且系关于其作为医药品的用途；系关于含有一或多种式(I)化合物的医药组合物；且尤其系关于其作为半乳糖凝集素‑3抑制剂的用途。

Description

(杂)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物

技术领域

本发明系关于作为半乳糖凝集素-3抑制剂的式(I)化合物及其在预防/防治或治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配位体相关的疾病及病症中的用途。本发明亦关于相关态样，包括用于制备该等化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其作为半乳糖凝集素-3抑制剂的医疗用途。式(I)化合物可尤其用作单一药剂或与一或多种治疗剂组合使用。

背景技术

半乳糖凝集素经定义为基于在其约130个特征性胺基酸(aa)糖类识别域(CRD)内发现的保守性半乳糖苷结合位点的蛋白质家族(Barondes SH等人,Cell 1994；76,597-598)。人类、小鼠及大鼠基因组序列揭示一个哺乳动物基因组中存在至少16种保守性半乳糖凝集素及半乳糖凝集素样蛋白质(Leffler H.等人，Glycoconj.J.2002,19,433-440)。迄今为止，鉴别出三种半乳糖凝集素子类别：原型半乳糖凝集素，其含有一个糖类识别域(CRD)；嵌合体半乳糖凝集素，其由融合至CRD上的富脯胺酸及甘胺酸短延伸部的不常见串联重复段组成；及串联重复型半乳糖凝集素，其含有两种藉由连接符串联连接的独特CRD(Zhong X.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2019；46:197-203)。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件。经由此机制，半乳糖凝集素调节广泛多种生物过程(Sundblad V.等人，Histol Histopathol2011；26:247-265)。

半乳糖凝集素-3(Gal-3)，即半乳糖凝集素家族中唯一的嵌合体类型，分子量为32至35kDa，且由人类中的250个胺基酸残基、高度保守CRD及非典型N端域(ND)组成。半乳糖凝集素-3为达到高浓度(100μM)的单体，但可以低得多的浓度与配位体聚集，该聚集经由尚未被完全理解的低聚合机制由其N末端非CRD区促进(Johannes,L.等人，Journal of CellScience 2018；131,jcs208884)。

Gal-3广泛分布于体内，但表现量在不同器官之间变化。视其细胞外或细胞内定位而定，其可显现广泛多样的生物功能，包括免疫调节、宿主-病原体相互作用、血管生成、细胞迁移、创伤愈合及细胞凋亡(Sundblad V.等人，Histol Histopathol 2011；26:247-265)。Gal-3在许多人类肿瘤及诸如以下的单元类型中高度表现：骨髓细胞、发炎性细胞(巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性球、T细胞、嗜酸性球等)、纤维母细胞及心肌细胞(Zhong X.等人，Clin Exp Pharmacol Physiol.2019；46:197-203)，表明Gal-3参与调节发炎性及纤维变性过程(Henderson NC.等人，Immunological Reviews 2009；230:160-171；Sano H.等人，JImmunol.2000；165(4):2156-64)。此外，在诸如赘瘤及发炎的某些病理病状下上调Gal-3蛋白表现量(Chiariotti L.等人，Glycoconjugate Journal 2004 19,441-449；Farhad M.等人，OncoImmunology 2018,7:6,e1434467)。

有多重证据支持Gal-3在诸如以下的发炎性/自体免疫疾病发展中的功能性参与：哮喘(Gao P.等人，Respir Res.2013,14:136；Rao SP等人，Front Med(Lausanne)2017；4:68)、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、斑块型牛皮癣(Lacina L.等人，Folia Biol(Praha)2006；52(1-2):10-5)、异位性皮肤炎(Saegusa J.等人，Am J Pathol.2009,174(3):922-31)、子宫内膜异位(Noel JC等人，Appl Immunohistochem Mol Morphol.2011 19(3):253-7)或病毒性脑炎(Liu FT等人，Ann N Y Acad Sci.2012；1253:80-91；HendersonNC,等人，Immunol Rev.2009；230(1):160-71；Li P等人，Cell 2016；167:973-984)。最近，Gal-3已成为慢性发炎及器官纤维化发展的关键参与者，该等器官例如肝(Henderson NC等人，PNAS 2006；103:5060-5065；Hsu DK等人，Int J Cancer.1999,81(4):519-26)、肾(Henderson NC等人，Am.J.Pathol.2008；172:288-298；Dang Z.等人，Transplantation.2012,93(5):477-84)、肺(Mackinnon AC等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed 2012,185:537-546；Nishi Y.等人，Allergol Int.2007,56(1):57-65)、心脏(Thandavarayan RA等人，Biochem Pharmacol.2008,75(9):1797-806；Sharma U.等人，AmJ Physiol Heart Circ Physiol.2008；294(3):H1226-32)，以及神经系统(Burguillos MA等人，Cell Rep.2015,10(9):1626-1638)，且已成为角膜新血管生成的关键参与者(ChenWS.等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science 2017,第58卷，9-20)。另外，发现Gal-3与瘢痕瘤组织的皮肤增厚(Arciniegas E.等人，The American Journal ofdermatopathology 2019；41(3):193-204)及全身性硬化症(SSc)相关，尤其与在此类病状(Taniguchi T.等人，J Rheumatol.2012,39(3):539-44)中所观测到的皮肤纤维化及增生性血管病变相关。发现Gal-3系在患有慢性肾病(CKD)相关肾衰竭的患者中，且尤其在受糖尿病影响的患者中上调。有趣的是，获自此患者群体的数据显示肾小球中Gal-3上调与所观测到的尿蛋白排泄之间的相关性(Kikuchi Y.等人，Nephrol Dial Transplant.2004,19(3):602-7)。另外，来自2018的近期的前瞻性研究展现，较高Gal-3血浆水平尤其在患有高血压的群体中与罹患附带CKD的风险升高相关(Rebholz CM等人，Kidney Int.2018Jan；93(1):252-259)。Gal-3在诸如以下的心血管疾病(Zhong X.等人，Clin Exp PharmacolPhysiol.2019,46(3):197-203)中大幅升高：动脉粥样硬化(Nachtigal M.等人，Am JPathol.1998；152(5):1199-208)、冠状动脉疾病(Falcone C.等人，Int J ImmunopatholPharmacol 2011,24(4):905-13)、心脏衰竭及栓塞(Nachtigal M.等人，Am JPathol.1998；152(5):1199-208；Gehlken C.等人，Heart Fail Clin.2018,14(1):75-92；DeRoo EP.等人，Blood.2015,125(11):1813-21)。Gal-3血液浓度在肥胖及糖尿病患者中升高且与微血管及大血管并发症(诸如心脏衰竭、肾病变/视网膜病变、周边动脉疾病、脑血管事件或心肌梗塞)的风险较高相关(Qi-hui-Jin等人，Chin Med J(Engl).2013,126(11):2109-15)。Gal-3影响肿瘤形成、癌症进展及癌转移(Vuong L.等人，Cancer Res 2019(79)(7)1480-1492)，且显示出藉由在微型肿瘤环境内作用而发挥促肿瘤因子的作用来抑制免疫监督(Ruvolo PP.等人，Biochim Biophys Acta.2016年3月，1863(3):427-437；FarhadM.等人，Oncoimmunology 2018年2月，20；7(6):e1434467)。在表现高含量的Gal-3的癌症中发现影响甲状腺、中枢神经系统、舌、乳房、胃癌、头颈鳞状细胞、胰脏、膀胱、肾、肝、副甲状腺、唾液腺的癌症，以及淋巴瘤、癌瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤及神经母细胞瘤(Sciacchitano S.等人，Int J Mol Sci 2018Jan 26,19(2):379)。

此外，已提出Gal-3抑制可能由于抗发炎作用而有益于治疗COVID-19(CanigliaJL等人，PeerJ 2020,8:e9392)及流感H5N1(Chen YJ等人，Am.J.Pathol.2018,188(4),1031-1042)。

最近，Gal-3抑制剂已显示出在用于组合免疫疗法(GalectinTherapeutics.Press Release,2017年2月7日)及特发性肺部纤维化(GalectoBiotech.Press Release,2017年3月10日)以及NASH肝硬化(2017年12月05日)中时具有积极作用。WO20180209276、WO2018209255及WO20190890080揭示与半乳糖凝集素蛋白质具有结合亲和力的用于治疗全身性胰岛素抗性病症的化合物。因此，单独或与其他疗法组合的Gal-3抑制剂可适用于预防或治疗诸如以下的疾病或病症：器官纤维化、心血管疾病及病症、急性肾损伤及慢性肾病、肝脏疾病及病症、间质性肺部疾病及病症、眼部疾病及病症、细胞增殖性疾病及癌症、发炎性及自体免疫疾病及病症、胃肠道疾病及病症、胰脏疾病及病症、异常血管生成相关疾病及病症、大脑相关疾病及病症、神经痛及周边神经病变，及/或移植排斥反应。

若干公开案及专利申请案描述用作抗纤维化剂的Gal-3的合成抑制剂(参见例如WO2005113568、WO2005113569、WO2014067986、WO2016120403、US20140099319、WO2019067702、WO2019075045、WO2014078655、WO2020078807及WO2020078808)。

Verteramo等人(J.Am.Chem.Soc.2019,141,5,2012)揭示对使用两种非对映异构β-D-吡喃半乳糖苷配位体结合至半乳糖凝集素-3C的配位体的比较性分析，但该两种非对映异构β-D-吡喃半乳糖苷配位体与本发明化合物的不同之处在于至少不存在本发明的必选取代基Ar²。Caldararu等人(Phys.Chem.Chem.Phys.2019,21,18149)使用同一配位体来研究是否有可能自晶体学B-因子获得可靠的熵。

【发明内容】

本发明提供作为半乳糖凝集素-3抑制剂的新颖式(I)化合物。因此，本发明化合物可适用于预防/防治或治疗疾病及病症，其中指示对Gal-3结合至其天然碳水化合物配位体的调节。

【实施方式】

1)在第一实施例中，本发明系关于一种式(I)化合物，

其中

Ar¹表示

经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(尤其经单取代、二取代或三取代)的芳基(尤其苯基)，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

[其中尤其该等取代基中之至少一者连接在该苯基的间位或对位；其中若存在，则处于对位的此类取代基较佳地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；且若存在，则处于间位的此类取代基较佳为卤素]；或

5员或6员杂芳基(尤其吡啶基)，其中该5员或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

Ar²表示

苯基或5员或6员杂芳基(尤其噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基或吡

基；或另外，吡唑基、三唑基或哒

基)，其中该苯基或5员或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基(尤其环丙基)、C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)、C_1-3氟烷氧基、卤素、羟基-C_1-3烷基(尤其2-羟基乙基)或苯基[尤其在Ar²表示苯基的情况下，该等取代基中的一者连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位且其他取代基(若存在)连接在相对于分子的其余部分的连接点的间位或对位]；或

萘基；

●R^1a表示氢；且R^1b表示

-C_2-4烷基(尤其乙基)；或

-C_0-1亚烷基-Ar^1b，其中Ar^1b表示苯基或5员或6员杂芳基，其中该苯基或5员或6员杂芳基独立地未经取代、经甲基单取代或二取代；

●或R^1a及R^1b皆表示氢、甲基、乙基或正丙基；

●或R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成3员至6员环，其选自

C_3-6环亚烷基，其中该C_3-6环亚烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地为甲基或氟；

四氢-2H-吡喃-4,4-二基，其未经取代、经甲基二取代或四取代；

四氢-2H-硫代吡喃-1,1-二氧化物-4,4-二基；或

哌啶-4,4-二基、吡咯啶-3,3-二基或氮杂环丁烷-3,3-二基，其中该哌啶、吡咯啶或氮杂环丁烷的氮独立地未经取代或经-C_1-3烷基、-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基或-L-R^N1取代，其中

■-L-表示-CO-、-SO₂-、*-CO-NH-、*-CO-O-或*-SO₂-NH-，及

■R^N1表示-C_1-3烷基或-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基；

(尤其该哌啶未经取代或经以下取代：甲基、-CO-甲基、-CO-O-甲基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-甲基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-甲基；且该氮杂环丁烷经-SO₂-甲基、-CO-O-甲基或-CO-NH-环丙基取代)；

其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键；或

●R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成结构(S^1AB)的螺-双环环系统

其中环(A)表示3员至6员非芳族碳环，其中该3员至6员非芳族碳环视情况含有一个环氧原子且其中该3员至6员非芳族碳环未经取代或经氟二取代；且

R²表示羟基或C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)。

式(I)化合物含有五个立体对称或不对称中心，其定位于四氢吡喃部分上且呈如针对式(I)所绘制的绝对构型。另外，式(I)化合物含有至少一个且可能更多个其他立体对称或不对称中心，诸如一或多个额外不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物形式或较佳以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者所已知的方式来分离。

倘若特定化合物(或通用结构)经指定为呈某一绝对构型，例如经指定为(R)-或(S)-对映异构体，此类名称应理解为系指呈富集、尤其基本上纯净的对映异构形式的各别化合物(或通用结构)。同样，倘若化合物中的特定不对称中心经指定为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型，则此类名称应理解为系指相对于该不对称中心的各别构型呈富集、尤其基本上纯净形式的化合物。

在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语「富集」意谓相对于各别其他立体异构体/各别其他立体异构体的全部，各别立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。

在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语「基本上纯净」意谓相对于各别其他立体异构体/各别其他立体异构体的全部，各别立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。

本发明亦包括同位素标记、尤其²H(氘)标记的根据实施例1)至25)的式(I)化合物，除了一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子置换以外，该等化合物与式(I)化合物一致。同位素标记、尤其²H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范畴内。用较重同位素²H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，从而产生例如经改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。

在本专利申请案中，绘制为点线的键展示所绘制的基团的连接点。举例而言，下文绘制的基团

为3-氟苯基。

在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此亦意欲意谓单一化合物、盐或其类似物。

适当及方便时，对根据实施例1)至25)的式(I)化合物的任何提及应理解为亦提及此类化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。

术语「医药学上可接受的盐」系指保持本发明化合物的所需生物活性且展现最小非预期毒理学作用的盐。取决于本发明化合物中存在的碱性及/或酸性基团，该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。参见例如「Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSCPublishing,2012以供参考。

本文所提供的定义意欲统一应用于如实施例1)至18)中的任一者所定义的式(I)化合物，且细节上做必要修改后，在整个说明书及申请专利范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供更宽或更窄定义。应充分理解，独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义(且与其组合)，术语的定义或较佳定义界定且可替换各别术语。

在本专利申请案中，化合物使用IUPAC命名法命名，但亦可使用碳水化合物命名法命名。因此，部分：

可命名为(2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-三基，或替代地命名为1,3-二-脱氧-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷-1-三基，其中携带作为与分子的其余部分的连接点的硫原子的碳原子的绝对构型分别呈(2S)-构型、β-构型。例如，化合物(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡

-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇应被理解为亦系指：1,3-二-脱氧-1-((1-甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-(3,5,6-三甲基吡

-2-基)甲基-(R)-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷。

当取代基经表示为任选的时，应理解，此类取代基可不存在(亦即，各别残基相对于此类任选取代基为未经取代的)，在此情况下，所有具有游离价数的位置(此类任选取代基可能已经连接至该等位置；诸如(例如)在芳环中，具有游离价数的环碳原子及/或环氮原子)在适当时经氢取代。同样地，倘若术语「视情况」用于(环)杂原子的情形下，则该术语意谓各别任选杂原子或类似者不存在(亦即，某一部分不含有杂原子/系碳环/或类似者)，或各别任选杂原子或类似者系如所明确定义而存在。若各别实施例或申请专利范围中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。

术语「卤素」意谓氟、氯或溴，较佳氟或氯。

单独或组合使用的术语「烷基」系指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语「(C_x-y)烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，C_1-6烷基含有一个至六个碳原子。烷基的代表性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基、戊基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，倘若基团被称为例如丙基或丁基，则其分别意谓正丙基、正丁基。较佳为甲基。

单独或组合使用的术语「-C_x-y亚烷基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键烷基。术语「-C_0-y亚烷基-」系指直接键，或系指如先前所定义的-(C_1-y)亚烷基-。较佳地，-C_1-y亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。较佳地，-C_2-y亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基配置。倘若C_0-y亚烷基与另一取代基组合使用，则该术语意谓该取代基经由C_1-y亚烷基连接至分子的其余部分，或其直接附接至分子的其余部分(亦即，C₀亚烷基表示将该取代基连接至分子其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-C₂H₄-系指-CH₂-CH₂-。

单独或组合使用的术语「烯基」系指含有两个至五个碳原子及一个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语「C_x-y烯基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烯基。举例而言，C_2-5烯基含有两个至五个碳原子。

单独或组合使用的术语「氟烷基」系指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。术语「C_x-y氟烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，C_1-3氟烷基含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为C₁氟烷基，诸如三氟甲基。

单独或组合使用的术语「氟烷氧基」系指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。术语「C_x-y氟烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，C_1-3氟烷氧基含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。氟烷氧基基团的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。

单独或组合使用的术语「环烷基」尤其系指饱和单环或系指含有三个至八个碳原子的稠合、桥接或螺-双环烃环。术语「C_x-y环烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，C_3-6-环烷基含有三个至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

单独或组合使用的术语「-C_x-y环亚烷基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键环烷基。较佳地，任何二价键环烷基的连接点呈1,1-二基配置。实例为环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基及环己烷-1,1-二基，较佳为环己烷-1,1-二基。倘若「R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成C_3-6环亚烷基，其中该C_3-6环亚烷基独立地未经取代、经单取代或二取代」，则该术语尤其系指未经取代或如明确定义经取代的上列基团；特定实例为环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、3-甲基环丁烷-1,1-二基、2,3-二甲基环丁烷-1,1-二基、3,3-二甲基环丁烷-1,1-二基、3,3-二氟环丁烷-1,1-二基或4,4-二氟环己烷-1,1-二基；尤其4,4-二氟环己烷-1,1-二基。

单独或组合使用的术语「烷氧基」系指烷基-O-基团，其中该烷基系如先前所定义。术语「C_x-y烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。较佳为乙氧基且尤其为甲氧基。倘若R²表示「C_1-3烷氧基」，则该术语较佳意谓甲氧基或乙氧基，尤其甲氧基。

单独或组合使用且若未以更广或更窄方式明确定义，则术语「杂环基」系指含有一或两个环杂原子的饱和或不饱和非芳族单环烃环，该等环杂原子独立地选自氮、硫及氧(尤其一个氧原子、一个硫原子、一个氮原子、两个氮原子、两个氧原子、一个氮原子及一个氧原子)。术语「C_x-y杂环基」系指含有x至y个环原子的此类杂环。杂环基未经取代或如明确定义经取代。

单独或组合使用的术语「芳基」意谓苯基或萘基，较佳苯基，其中该芳基未经取代或如明确定义经取代。

单独或组合使用且若未以更广或更窄方式明确定义，则术语「杂芳基」意谓含有一个至最多四个杂原子的5员至10员单环或双环芳环，该等杂原子各自独立地选自氧、氮及硫。此类杂芳基的代表性实例为5员杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、

二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6员杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒

基、吡

基；及8至10员双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并

二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、

啶基、

啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞

基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡

基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒

基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基未经取代或如明确定义般经取代。对于表示「5员或6员杂芳基」的基团Ar²，该术语尤其意谓噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基或吡

基；或另外，吡唑基、三唑基、哒

基；尤其噻吩-3-基、噻唑-4-基、噁唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡

-2-基；或另外1H-吡唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基或哒

-3-基。在诸如Ar²的杂芳基的上下文中，该术语「一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位」意谓各别取代基系以相对1,2-配置连接。

倘若Ar¹表示「5员或6员杂芳基」，则该术语意谓上列基团，尤其吡啶基；尤其吡啶-3-基；其中该5员或6员杂芳基未经取代或如明确定义经取代。

倘若R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成「结构(S^1AB)的螺-双环环系统」，则此类结构(S^1AB)尤其系指3-氧螺[5.5]十一烷-9,9-二基。

术语「氰基」系指基团-CN。

术语「侧氧基」系指基团＝O，其较佳连接于链或如例如羰基-(CO)-或磺酰基-(SO₂)-中的环碳或硫原子。

当使用词语「在……之间」描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意谓该变数为整数1、2、3或4。

除非关于温度使用，否则位于数值「X」之前的术语「约」在本申请案中系指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度「Y」之前的术语「约」在本申请案中系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳系指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所用的术语「室温」系指约25℃的温度。

本发明的其他实施例呈现于下文：

2)第二实施例系关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦为式(I_R)化合物，

其中与基团Ar²连接的碳原子呈如式(I_R)中所绘制的绝对构型[亦即，其呈绝对(R)-构型]；

其中R^1a、R^1b、R²、Ar¹及Ar²系如实施例1)中所定义。

3)另一实施例系关于根据实施例1)或2)的化合物，其中Ar¹表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

其中该等取代基中的至少一者连接在该苯基的间位或对位，

其中，若存在，则处于对位的取代基较佳选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；及

其中，若存在，则处于间位的取代基较佳为卤素。

4)另一实施例系关于根据实施例1)或2)的化合物，其中Ar¹表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中

该等取代基中的一者连接在该苯基的间位，其中该取代基为卤素；且其余取代基(若存在)为卤素(尤其氟)；或

该等取代基中的一者连接于该苯基的对位，其中该取代基独立地选自甲基、氰基及甲氧基；及

其余取代基(若存在)为卤素(尤其氟)。

5)另一实施例系关于根据实施例1)或2)的化合物，其中Ar¹表示以下结构的苯基：

其中

R^m2表示氢或氟；及

R^p独立地表示卤素(尤其氟或氯)、甲基、氰基或甲氧基(尤其R^p表示氟、氯或甲基)；或

R^m2表示氢或氟；及

R^p表示氢。

6)另一实施例系关于根据实施例1)或2)的化合物，其中Ar¹表示以下结构的苯基：

其中

R^m2表示卤素(尤其氟)；及

R^p表示氢、卤素(尤其氟或氯)、甲基、氰基或甲氧基(尤其R^p表示氟、氯或甲基)。

7)另一实施例系关于根据实施例1)或2)的化合物，其中Ar¹表示：

或另外，Ar¹表示：

或另外，Ar¹表示：

在一子实施例中，Ar¹尤其表示

8)另一个实施例系关于根据实施例1)至7)中任一者的化合物，其中Ar²表示

●经单取代、二取代或三取代(尤其经单取代或二取代)的苯基；其中

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；其中该取代基为C_1-6烷基、C_3-6环烷基(尤其环丙基)、C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)、C_1-3氟烷氧基、卤素、羟基-C_1-3烷基(尤其2-羟基乙基)或苯基；

且其他取代基(若存在)连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的间位及/或对位；其中取代基独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基(尤其环丙基)、C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)或卤素；或

●5员或6员杂芳基(尤其噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基或吡

基；或另外，吡唑基、三唑基或哒

基)，其中该5员或6员杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代；其中

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；其中该取代基为C_1-6烷基(尤其甲基)、C_3-6环烷基(尤其环丙基)或C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)[尤其此类邻位取代基为甲基或三氟甲基]；

且其他取代基(若存在)独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基(尤其环丙基)、C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)或卤素。

9)另一实施例系关于根据实施例1)至7)中任一者的化合物，其中Ar²表示

●经单取代或二取代的苯基；其中

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；其中该取代基为C_1-6烷基、环丙基、三氟甲基、卤素、2-羟基乙基或苯基；

且另一取代基(若存在)连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的间位；其中该取代基独立地为C_1-3烷基、环丙基、三氟甲基或卤素；或

●5员或6员杂芳基，其选自噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基及吡

基；或另外，吡唑基、三唑基或哒

基(尤其异噁唑基、吡啶基及吡

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；其中该取代基为C_1-6烷基(尤其甲基)、环丙基或三氟甲基；

且其他取代基(若存在)独立地为甲基。

10)另一实施例系关于根据实施例1)至7)中任一者的化合物，其中Ar²表示5员或6员杂芳基(尤其噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基或吡

基；或另外，吡唑基、三唑基或哒

基)，其中该5员或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基(尤其环丙基)、C_1-3氟烷基(尤其三氟甲基)、C_1-3氟烷氧基或卤素。

在一子实施例中，该5员或6员杂芳基系选自异噁唑基、吡啶基及吡

基，其中该5员或6员杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代；其中

且其他取代基(若存在)独立地为甲基。

11)另一实施例系关于根据实施例1)至7)中任一者的化合物，其中Ar²表示：

A)

B)

C)

D)

其中基团A)至D)中的每一者形成特定子实施例；且其中另一子实施例系关于基团A)、B)及/或D)。

12)另一实施例系关于根据实施例1)至7)中任一者的化合物，其中Ar²表示：

A)

B)

尤其

其中基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例。

13)另一实施例系关于根据实施例1)至12)中任一者的化合物，其中

●R^1a表示氢；且R^1b表示

-C_2-4烷基(尤其乙基)；

苯基，其未经取代、经甲基单取代或二取代；或

●或R^1a及R^1b皆表示甲基、乙基或正丙基；

C_4-6环亚烷基，其中该环烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地为甲基或氟(尤其环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、3-甲基环丁烷-1,1-二基、2,3-二甲基环丁烷-1,1-二基、3,3-二甲基环丁烷-1,1-二基、3,3-二氟环丁烷-1,1-二基或4,4-二氟环己烷-1,1-二基)；

四氢-2H-吡喃-4,4-二基；2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4,4-二基或2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4,4-二基；

四氢-2H-硫代吡喃-1,1-二氧化物-4,4-二基；

哌啶-4,4-二基，其中该哌啶的氮未经取代或经以下取代：-C_1-3烷基、-CO-C_1-3烷基、-CO-O-C_1-3烷基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-C_1-3烷基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-C_1-3烷基(尤其该哌啶未经取代或经以下取代：甲基、-CO-甲基、-CO-甲氧基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-甲基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-甲基)；或

氮杂环丁烷-3,3-二基，其中该氮杂环丁烷的氮未经取代或经以下取代：-SO₂-C_1-3烷基、-CO-O-C_1-3烷基或-CO-NH-环丙基；或

●R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成以下结构的螺-双环环系统：

14)另一实施例系关于根据实施例1)至12)中任一者的化合物，其中R^1a表示氢；且R^1b表示

●-C_2-4烷基(尤其乙基)，或

●苯基，其未经取代、经甲基单取代或二取代。

15)另一实施例系关于根据实施例1)至12)中任一者的化合物，其中R^1a及R^1b皆表示甲基、乙基或正丙基(尤其甲基)。

16)另一实施例系关于根据实施例1)至12)中任一者的化合物，其中R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成4员至6员环，其选自

四氢-2H-吡喃-4,4-二基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4,4-二基或2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4,4-二基；或

哌啶-4,4-二基，其中该哌啶的氮未经取代或经以下取代：-C_1-3烷基、-CO-C_1-3烷基、-CO-O-C_1-3烷基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-C_1-3烷基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-C_1-3烷基(尤其该哌啶未经取代或经以下取代：甲基、-CO-甲基、-CO-甲氧基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-甲基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-甲基)。

17)另一实施例系关于根据实施例1)至16)中任一者的化合物，其中R²表示甲氧基。

18)另一实施例系关于根据实施例1)至16)中任一者的化合物，其中R²表示羟基。

19)因此，本发明系关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物或由如实施例2)至18)中任一者的特征进一步限制的此类化合物，考虑到其各别相关性；系关于其医药学上可接受的盐；以及系关于如下文进一步描述的此等化合物的用途。为避免任何疑义，尤其与式(I)化合物相关的以下实施例因此为可能的且意欲且因此以个别化形式特定地揭示：

1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、7+1、7+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+7+1、8+7+2+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+3+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+5+1、9+5+2+1、9+6+1、9+6+2+1、9+7+1、9+7+2+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+1、10+5+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+7+1、10+7+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+4+2+1、11+5+1、11+5+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+7+1、11+7+2+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+4+1、12+4+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+6+1、12+6+2+1、12+7+1、12+7+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+1、13+5+2+1、13+6+1、13+6+2+1、13+7+1、13+7+2+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+3+2+1、13+8+4+1、13+8+4+2+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+6+1、13+8+6+2+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+3+2+1、13+9+4+1、13+9+4+2+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+6+1、13+9+6+2+1、13+9+7+1、13+9+7+2+1、13+10+1、13+10+2+1、13+10+3+1、13+10+3+2+1、13+10+4+1、13+10+4+2+1、13+10+5+1、13+10+5+2+1、13+10+6+1、13+10+6+2+1、13+10+7+1、13+10+7+2+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+3+2+1、13+11+4+1、13+11+4+2+1、13+11+5+1、13+11+5+2+1、13+11+6+1、13+11+6+2+1、13+11+7+1、13+11+7+2+1、13+12+1、13+12+2+1、13+12+3+1、13+12+3+2+1、13+12+4+1、13+12+4+2+1、13+12+5+1、13+12+5+2+1、13+12+6+1、13+12+6+2+1、13+12+7+1、13+12+7+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+2+1、14+6+1、14+6+2+1、14+7+1、14+7+2+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+3+2+1、14+8+4+1、14+8+4+2+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+6+1、14+8+6+2+1、14+8+7+1、14+8+7+2+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+3+2+1、14+9+4+1、14+9+4+2+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+6+1、14+9+6+2+1、14+9+7+1、14+9+7+2+1、14+10+1、14+10+2+1、14+10+3+1、14+10+3+2+1、14+10+4+1、14+10+4+2+1、14+10+5+1、14+10+5+2+1、14+10+6+1、14+10+6+2+1、14+10+7+1、14+10+7+2+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+3+2+1、14+11+4+1、14+11+4+2+1、14+11+5+1、14+11+5+2+1、14+11+6+1、14+11+6+2+1、14+11+7+1、14+11+7+2+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+3+1、14+12+3+2+1、14+12+4+1、14+12+4+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+6+1、14+12+6+2+1、14+12+7+1、14+12+7+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+2+1、15+6+1、15+6+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+3+2+1、15+8+4+1、15+8+4+2+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+6+1、15+8+6+2+1、15+8+7+1、15+8+7+2+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+9+3+2+1、15+9+4+1、15+9+4+2+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+6+1、15+9+6+2+1、15+9+7+1、15+9+7+2+1、15+10+1、15+10+2+1、15+10+3+1、15+10+3+2+1、15+10+4+1、15+10+4+2+1、15+10+5+1、15+10+5+2+1、15+10+6+1、15+10+6+2+1、15+10+7+1、15+10+7+2+1、15+11+1、15+11+2+1、15+11+3+1、15+11+3+2+1、15+11+4+1、15+11+4+2+1、15+11+5+1、15+11+5+2+1、15+11+6+1、15+11+6+2+1、15+11+7+1、15+11+7+2+1、15+12+1、15+12+2+1、15+12+3+1、15+12+3+2+1、15+12+4+1、15+12+4+2+1、15+12+5+1、15+12+5+2+1、15+12+6+1、15+12+6+2+1、15+12+7+1、15+12+7+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+3+2+1、16+8+4+1、16+8+4+2+1、16+8+5+1、16+8+5+2+1、16+8+6+1、16+8+6+2+1、16+8+7+1、16+8+7+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+3+1、16+9+3+2+1、16+9+4+1、16+9+4+2+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+9+6+1、16+9+6+2+1、16+9+7+1、16+9+7+2+1、16+10+1、16+10+2+1、16+10+3+1、16+10+3+2+1、16+10+4+1、16+10+4+2+1、16+10+5+1、16+10+5+2+1、16+10+6+1、16+10+6+2+1、16+10+7+1、16+10+7+2+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+3+1、16+11+3+2+1、16+11+4+1、16+11+4+2+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+6+1、16+11+6+2+1、16+11+7+1、16+11+7+2+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+3+1、16+12+3+2+1、16+12+4+1、16+12+4+2+1、16+12+5+1、16+12+5+2+1、16+12+6+1、16+12+6+2+1、16+12+7+1、16+12+7+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+6+1、17+6+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+3+2+1、17+8+4+1、17+8+4+2+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+7+1、17+8+7+2+1、17+9+1、17+9+2+1、17+9+3+1、17+9+3+2+1、17+9+4+1、17+9+4+2+1、17+9+5+1、17+9+5+2+1、17+9+6+1、17+9+6+2+1、17+9+7+1、17+9+7+2+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+3+1、17+10+3+2+1、17+10+4+1、17+10+4+2+1、17+10+5+1、17+10+5+2+1、17+10+6+1、17+10+6+2+1、17+10+7+1、17+10+7+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+3+2+1、17+11+4+1、17+11+4+2+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+3+1、17+12+3+2+1、17+12+4+1、17+12+4+2+1、17+12+5+1、17+12+5+2+1、17+12+6+1、17+12+6+2+1、17+12+7+1、17+12+7+2+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+3+2+1、17+13+4+1、17+13+4+2+1、17+13+5+1、17+13+5+2+1、17+13+6+1、17+13+6+2+1、17+13+7+1、17+13+7+2+1、17+13+8+1、17+13+8+2+1、17+13+8+3+1、17+13+8+3+2+1、17+13+8+4+1、17+13+8+4+2+1、17+13+8+5+1、17+13+8+5+2+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+2+1、17+13+8+7+1、17+13+8+7+2+1、17+13+9+1、17+13+9+2+1、17+13+9+3+1、17+13+9+3+2+1、17+13+9+4+1、17+13+9+4+2+1、17+13+9+5+1、17+13+9+5+2+1、17+13+9+6+1、17+13+9+6+2+1、17+13+9+7+1、17+13+9+7+2+1、17+13+10+1、17+13+10+2+1、17+13+10+3+1、17+13+10+3+2+1、17+13+10+4+1、17+13+10+4+2+1、17+13+10+5+1、17+13+10+5+2+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+2+1、17+13+10+7+1、17+13+10+7+2+1、17+13+11+1、17+13+11+2+1、17+13+11+3+1、17+13+11+3+2+1、17+13+11+4+1、17+13+11+4+2+1、17+13+11+5+1、17+13+11+5+2+1、17+13+11+6+1、17+13+11+6+2+1、17+13+11+7+1、17+13+11+7+2+1、17+13+12+1、17+13+12+2+1、17+13+12+3+1、17+13+12+3+2+1、17+13+12+4+1、17+13+12+4+2+1、17+13+12+5+1、17+13+12+5+2+1、17+13+12+6+1、17+13+12+6+2+1、17+13+12+7+1、17+13+12+7+2+1、17+14+1、17+14+2+1、17+14+3+1、17+14+3+2+1、17+14+4+1、17+14+4+2+1、17+14+5+1、17+14+5+2+1、17+14+6+1、17+14+6+2+1、17+14+7+1、17+14+7+2+1、17+14+8+1、17+14+8+2+1、17+14+8+3+1、17+14+8+3+2+1、17+14+8+4+1、17+14+8+4+2+1、17+14+8+5+1、17+14+8+5+2+1、17+14+8+6+1、17+14+8+6+2+1、17+14+8+7+1、17+14+8+7+2+1、17+14+9+1、17+14+9+2+1、17+14+9+3+1、17+14+9+3+2+1、17+14+9+4+1、17+14+9+4+2+1、17+14+9+5+1、17+14+9+5+2+1、17+14+9+6+1、17+14+9+6+2+1、17+14+9+7+1、17+14+9+7+2+1、17+14+10+1、17+14+10+2+1、17+14+10+3+1、17+14+10+3+2+1、17+14+10+4+1、17+14+10+4+2+1、17+14+10+5+1、17+14+10+5+2+1、17+14+10+6+1、17+14+10+6+2+1、17+14+10+7+1、17+14+10+7+2+1、17+14+11+1、17+14+11+2+1、17+14+11+3+1、17+14+11+3+2+1、17+14+11+4+1、17+14+11+4+2+1、17+14+11+5+1、17+14+11+5+2+1、17+14+11+6+1、17+14+11+6+2+1、17+14+11+7+1、17+14+11+7+2+1、17+14+12+1、17+14+12+2+1、17+14+12+3+1、17+14+12+3+2+1、17+14+12+4+1、17+14+12+4+2+1、17+14+12+5+1、17+14+12+5+2+1、17+14+12+6+1、17+14+12+6+2+1、17+14+12+7+1、17+14+12+7+2+1、17+15+1、17+15+2+1、17+15+3+1、17+15+3+2+1、17+15+4+1、17+15+4+2+1、17+15+5+1、17+15+5+2+1、17+15+6+1、17+15+6+2+1、17+15+7+1、17+15+7+2+1、17+15+8+1、17+15+8+2+1、17+15+8+3+1、17+15+8+3+2+1、17+15+8+4+1、17+15+8+4+2+1、17+15+8+5+1、17+15+8+5+2+1、17+15+8+6+1、17+15+8+6+2+1、17+15+8+7+1、17+15+8+7+2+1、17+15+9+1、17+15+9+2+1、17+15+9+3+1、17+15+9+3+2+1、17+15+9+4+1、17+15+9+4+2+1、17+15+9+5+1、17+15+9+5+2+1、17+15+9+6+1、17+15+9+6+2+1、17+15+9+7+1、17+15+9+7+2+1、17+15+10+1、17+15+10+2+1、17+15+10+3+1、17+15+10+3+2+1、17+15+10+4+1、17+15+10+4+2+1、17+15+10+5+1、17+15+10+5+2+1、17+15+10+6+1、17+15+10+6+2+1、17+15+10+7+1、17+15+10+7+2+1、17+15+11+1、17+15+11+2+1、17+15+11+3+1、17+15+11+3+2+1、17+15+11+4+1、17+15+11+4+2+1、17+15+11+5+1、17+15+11+5+2+1、17+15+11+6+1、17+15+11+6+2+1、17+15+11+7+1、17+15+11+7+2+1、17+15+12+1、17+15+12+2+1、17+15+12+3+1、17+15+12+3+2+1、17+15+12+4+1、17+15+12+4+2+1、17+15+12+5+1、17+15+12+5+2+1、17+15+12+6+1、17+15+12+6+2+1、17+15+12+7+1、17+15+12+7+2+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+3+2+1、17+16+4+1、17+16+4+2+1、17+16+5+1、17+16+5+2+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+7+1、17+16+7+2+1、17+16+8+1、17+16+8+2+1、17+16+8+3+1、17+16+8+3+2+1、17+16+8+4+1、17+16+8+4+2+1、17+16+8+5+1、17+16+8+5+2+1、17+16+8+6+1、17+16+8+6+2+1、17+16+8+7+1、17+16+8+7+2+1、17+16+9+1、17+16+9+2+1、17+16+9+3+1、17+16+9+3+2+1、17+16+9+4+1、17+16+9+4+2+1、17+16+9+5+1、17+16+9+5+2+1、17+16+9+6+1、17+16+9+6+2+1、17+16+9+7+1、17+16+9+7+2+1、17+16+10+1、17+16+10+2+1、17+16+10+3+1、17+16+10+3+2+1、17+16+10+4+1、17+16+10+4+2+1、17+16+10+5+1、17+16+10+5+2+1、17+16+10+6+1、17+16+10+6+2+1、17+16+10+7+1、17+16+10+7+2+1、17+16+11+1、17+16+11+2+1、17+16+11+3+1、17+16+11+3+2+1、17+16+11+4+1、17+16+11+4+2+1、17+16+11+5+1、17+16+11+5+2+1、17+16+11+6+1、17+16+11+6+2+1、17+16+11+7+1、17+16+11+7+2+1、17+16+12+1、17+16+12+2+1、17+16+12+3+1、17+16+12+3+2+1、17+16+12+4+1、17+16+12+4+2+1、17+16+12+5+1、17+16+12+5+2+1、17+16+12+6+1、17+16+12+6+2+1、17+16+12+7+1、17+16+12+7+2+1。

在以上列表中，数字系指根据上文所提供的编号的实施例，而「+」指示与另一实施例的依赖关系。不同个别化实施例藉由逗号隔开。换言之，「13+11+5+1」例如系指实施例13)依据实施例11)，实施例11)依据实施例5)，实施例5)依据实施例1)，亦即实施例「13+11+5+1」对应于由实施例5)、11)及13)的所有特征进一步限制的根据实施例1)的式(I)化合物。

20)另一实施例系关于根据实施例1)的式(I)化合物，其系选自以下化合物：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-乙基苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-2-甲基-1-(2-丙基苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-1-(2-异丙基苯基)-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-环丙基苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-(2-异丁基苯基)-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-([1,1'-联苯基]-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(萘-1-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡

-2-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环戊基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(2-异丙基苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-氯苯基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(3,5,6-三甲基吡

-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环戊基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-磺酰胺；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

1-(4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮；

N-环丙基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯；及

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇。

21)另一实施例系关于根据实施例1)的式(I)化合物，其选自以下化合物：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-溴苯基)-2-羟基乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-乙基苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-丙基苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-戊基苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲基异噁唑-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲基噻吩-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-乙基-2-羟基-1-(3-甲基异噁唑-4-基)丁基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(3R,4R,5R,6R)-2-((R)-2-(1-羟基环丁基)-2-(邻甲苯基)乙基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基-3,3-二甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-(1-羟基-3-甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3R)-1-羟基-2,3-二甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2R,3S)-1-羟基-2,3-二甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3R)-1-羟基-2,3-二甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R)-((2S,3S)-1-羟基-2,3-二甲基环丁基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-磺酰胺；

1-(4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮；

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯；

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；及

4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲腈。

22)除实施例20)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物系选自以下化合物：

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-(2-异丙基苯基)-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2-环丙基苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-(2-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；及

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇。

23)除实施例21)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物系选自以下化合物：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-(2-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-1-(2,5-二甲基噁唑-4-基)-2-羟基-2-甲基丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-羟基-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-羟基-2-苯基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-羟基-2-(邻甲苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；及

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-羟基-2-(邻甲苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇。

24)除实施例20)及22)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物系选自以下化合物：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)(1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2-环丙基苯基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-环丙基-4-乙基异噁唑-3-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(5-环丙基-4-异丁基异噁唑-3-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-异丙基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-氯吡

-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-环丙基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒

-3-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-羟基四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物；

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-羟基四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-羟基-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

N-环丙基-3-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

4-羟基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((S)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-异丙基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-环丙基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒

-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡

-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(2-环丙基苯基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(5-乙基-4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

4-羟基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-环丙基-3-甲基异噁唑-4-基)(1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-环丙基-4-乙基异噁唑-3-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-环丙基-4-异丁基异噁唑-3-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯吡

-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-乙基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3,4-二氯吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((3,6-二氯吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(5-环丙基-4-甲基异噁唑-3-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-乙基-5-丙基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

9-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-氧螺[5.5]十一-9-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-5-乙氧基-2-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

1-(环丙基磺酰基)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇；

1-(4-羟基-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

(N-环丙基-4-羟基-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；及

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。

25)除实施例21)及23)中所列的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物系选自以下化合物：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((S)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(2,3-二氯苯基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-氯吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒

3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；

N-环丙基-3-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-((R)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(邻甲苯基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(2-异丙基苯基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯吡

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,6-二氯吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-((R)-4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-((((R)-4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-乙基-5-丙基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

9-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-氧螺[5.5]十一-9-醇；

1-(环丙基磺酰基)-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇；

1-(4-羟基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；

N-环丙基-4-羟基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

((2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；及

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。

根据实施例1)至25)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以用于肠内(尤其诸如以锭剂或胶囊形式)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。

可以任何熟习此项技术者熟知的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由使所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐视情况与其他有治疗价值的物质的组合与适合的无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及必要时常用医药佐剂一起制成盖伦投药剂型(galenical administrationform)来实现医药组合物的制造。

本发明亦系关于一种预防/防治或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的根据实施例1)至25)的式(I)化合物。在本发明的子实施例中，所施用量包含每天介于1mg与1000mg之间。

为了避免任何疑义，若化合物描述为适用于预防/防治或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗该等疾病的药物。同样，此类化合物亦适于预防/防治或治疗此类疾病的方法，该方法包含向有需要的个体(哺乳动物，尤其人类)施用有效量的此类化合物。

26)另一实施例系关于如实施例1)至25)中任一者所定义的式(I)化合物，其适用于预防/防治或治疗与半乳糖凝集素-3结合至天然配位体相关的疾病及病症。

与Gal-3结合于天然配位体的此类疾病及病症尤其为其中Gal-3的生理活性的抑制适用的疾病及病症，诸如Gal-3受体参与其中的疾病，其涉及该疾病的病源学或病理学，或以其他方式与该疾病的至少一种症状有关。

与半乳糖凝集素-3结合至天然配位体有关的疾病或病症可尤其经定义为包括：

●器官的纤维化，其包含：

所有形式的肺纤维化(lung/pulmonary fibrosis)，包括所有形式的纤维化间质性肺病，尤其特发性肺纤维化(或者称为隐原性纤维化肺泡炎)；继发于全身性发炎疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病(全身性硬化症，SSc)、狼疮(全身性红斑性狼疮症，SLE)、多发性肌炎或混合结缔组织病(MCTD))的肺纤维化；继发于类肉瘤病的肺纤维化；医原性肺纤维化，包括辐射诱导的纤维化；硅肺病诱导的肺纤维化；石棉诱导的肺纤维化；及胸膜纤维化；

肾纤维化(renal/kidney fibrosis)，包括由以下引起/与以下相关的肾纤维化：慢性肾病(CKD)、(急性或慢性)肾衰竭、小管间质性肾炎及/或慢性肾病变(诸如(原发性)肾小球肾炎及继发于全身性发炎疾病(诸如SLE或SSc)的肾小球肾炎)、糖尿病、局灶性节段性肾丝球硬化症、IgA肾病变、高血压、肾同种移植及奥尔波特症候群(Alportsyndrome)；

所有形式的肝纤维化(liver/hepatic fibrosis)(与门静脉高血压相关或无关)，包括肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、胆管道损伤、原发性胆汁性肝硬化(亦称为原发性胆汁性胆管炎)、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)及自体免疫肝炎；

所有形式的心脏纤维化(heart/cardiac fibrosis)，包括与心血管疾病、心脏衰竭、法布里病(Fabry disease)、CKD、糖尿病、高血压或高胆固醇血症相关的心脏纤维化；

肠纤维化，包括继发于SSc的肠纤维化及辐射诱导的肠纤维化；

皮肤纤维化，包括SSc及皮肤瘢痕形成；

头颈纤维化，包括辐射诱导的头颈纤维化；

眼睛/角膜纤维化，包括瘢痕形成(例如雷射辅助式原位角膜磨削术或小梁切除术之后遗症)；

肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤，包括烧伤诱导或手术肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；

器官移植(包括角膜移植)的纤维化后遗症；

及其他纤维化疾病，包括子宫内膜异位、脊髓纤维化、骨髓纤维化、血管周及动脉纤维化；以及疤痕组织形成、佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)、腹部或肠黏连、膀胱纤维化、鼻腔通道纤维化及纤维母细胞介导的纤维化；

●(急性或慢性)肝脏疾病及病症，包括急性及慢性病毒性肝炎；由关节炎及血管炎引起/与关节炎及血管炎相关的肝硬化；由以下引起/与以下相关的代谢性肝病：关节炎、心肌炎、糖尿病或神经症状；由以下引起/与以下相关的胆汁郁积性疾病：高脂质血症、发炎性肠病(IBD)或溃疡性结肠炎；肝肿瘤；由以下引起/与以下相关的自体免疫肝炎及肝硬化：乳糜泻、自体免疫溶血性贫血、IBD、自体免疫甲状腺炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾小球肾炎、心包炎、自体免疫甲状腺炎、甲状腺高能症、多发性肌炎、休格伦症候群(

syndrome)、脂层炎、肺泡炎或酒精性脂肪变性；与痴呆相关的肝硬化；与周边神经病变相关的肝硬化；由口腔癌或食道癌引起/与口腔癌或食道癌相关的肝硬化；由肥胖症、代谢症候群或2型糖尿病引起/与肥胖症、代谢症候群或2型糖尿病相关的非酒精性脂肪肝病(尤其非酒精性脂肪变性肝炎)；肝血管病症(包括布加二氏症候群(Budd-Chiari syndrome)、门静脉栓塞、肝窦阻塞症候群)；急性及慢性肝衰竭(与门静脉高血压相关或无关)；肝功能减退；

●急性肾损伤及慢性肾病(CKD)[尤其如由改善全球肾病预后组织(KDIGO)规范所定义的1至5期CKD]，尤其由心脏疾病引起或与心脏疾病相关的CKD(特别是此等期的CKD)(亦被称作心-肾症候群1型及2型)、或由高血压引起/与高血压相关的CKD、或由糖尿病引起/与糖尿病相关的CKD(亦被称作糖尿病性肾病(DKD)，包括与高血压相关的DKD，其中此类糖尿病尤其为1型或2型糖尿病)、或由发炎疾病及病症(诸如肾小球肾炎及继发于全身性发炎疾病(诸如SLE或SSc)的肾小球肾炎、肾小管间质肾炎、血管炎、败血症、泌尿道感染)或与其相关的CKD、或由多囊性肾病引起或与多囊性肾病相关的CKD、或与阻塞性肾病变(包括结石、良性前列腺增生、前列腺癌、腹膜后骨盆肿瘤)引起或与其相关的CKD，或由与神经病性膀胱疾病相关的症状引起/与其相关的CKD；以及急性及慢性肾衰竭；

●心血管病及病症(包括由以下引起/与以下相关的动脉粥样硬化：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、炎症、肥胖症、老年化/年龄)；由以下引起/与以下相关的周边动脉疾病：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；深度静脉栓塞；由肥胖症或癌症引起/与肥胖或癌症相关联的肺栓塞；由以下引起/与以下相关的主动脉瘤及剥离：老年化/年龄、高血压、马方氏症(Marfan syndrome)、先天性心脏病、发炎性或感染性病症；由以下引起/与以下相关的脑血管疾病：高血压、心房纤维性颤动、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；由以下引起/与以下相关的冠心病：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄或CKD(尤其如由改善全球肾病预后组织(KDIGO)规范所定义的1至5期CKD)；由细菌感染引起/与细菌感染相关的风湿性心脏病；心脏及血管肿瘤；心肌病及心律失常；心脏瓣膜病(包括瓣膜钙化及退化性主动脉瓣狭窄)；由以下引起/与以下相关的发炎性心脏病：感染、心脏炎、肾小球肾炎、癌症；心脏衰竭(HF)，其经定义为尤其包括充血性HF，尤其包括收缩性HF/射血分数降低的HF(HFrEF)，及舒张性HF/射血分数正常的HF(HFpEF)；

●间质性肺部疾病及病症(包括吸烟相关间质性肺病；与慢性阻塞性肺病相关/由其引起的间质性肺病；与胶原蛋白血管疾病相关的间质性肺炎(包括常见间质性肺炎)，或肺炎)；

●细胞增殖性疾病及癌症(包括实体肿瘤、实体肿瘤癌转移、癌瘤、肉瘤、骨髓瘤(及多发性骨髓瘤)、白血病、淋巴瘤、混合类型的癌症、血管纤维瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、脊髓肿瘤及癌细胞的侵袭性转移)；

●发炎性及自体免疫疾病及病症，包括慢性及急性发炎性及自体免疫疾病及病症(尤其包括败血症、Q-热病、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、SLE、SSc、多发性肌炎、斑块型牛皮癣(包括由NASH引起/由NASH相关的牛皮癣)、异位性皮肤炎、发炎性肾病，诸如肾病变(包括糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、小管间质性肾炎)、发炎性心脏疾病、发炎性肺相关疾病；发炎性肝相关疾病；糖尿病(1型或2型)及糖尿病相关疾病，诸如糖尿病性血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性周边神经病变或皮肤相关病状；病毒性脑炎；及COVID-19及其后遗症)；

●胃肠道疾病及病症(包括大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胃炎及异常胰脏分泌)；

●胰脏疾病及病症(包括例如与囊性纤维化相关的胰脏炎)；

●异常血管生成相关疾病及病症(包括动脉阻塞)；

●大脑相关疾病及病症(包括中风及脑出血)；

●神经痛及周边神经病变；

●眼部疾病及病症(包括干眼病(干眼症候群)、黄斑部变性(与年龄相关的AMD)、糖尿病相关疾病(糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮及青光眼(包括与眼内压升高相关的青光眼及在青光眼滤过手术后的眼部瘢痕形成)及角膜血管生成/新血管生成)；及

●移植排斥反应，其包含移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由造血干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥反应及慢性同种异体移植血管病变；及此类移植排斥反应的后遗症。

27)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗器官纤维化，包括肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、心脏纤维化、眼睛/角膜纤维化及皮肤纤维化；以及肠纤维化、头颈纤维化、肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；及器官移植的纤维化后遗症。

28)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗心血管疾病及病症。

29)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗急性肾损伤及慢性肾病(CKD)。

30)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗(急性或慢性)肝脏疾病及病症。

31)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗间质性肺部疾病及病症。

32)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗眼部疾病及病症。

33)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗细胞增殖性疾病及癌症。

34)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗慢性或急性发炎性及自体免疫疾病及病症。

35)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗胃肠道疾病及病症。

36)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗胰脏疾病及病症。

37)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗异常血管生成相关疾病及病症。

38)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗大脑相关疾病及病症。

39)另一实施例系关于如实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于预防/防治或治疗神经痛及周边神经病变。

40)另一实施例系关于根据实施例26)所使用的式(I)化合物，其中该等化合物用于治疗移植排斥反应。

式(I)化合物的制备：

式(I)化合物可藉由熟知的文献方法，藉由以下给出的方法，藉由以下实验部分中给出的方法或藉由类似方法制备。虽然最佳反应条件可随用所用特定反应物或溶剂而改变，但该等条件可由熟习此项技术者藉由常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程及/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免非所需反应产物。在下文概述的反应的一般顺序中，通用基团R、R^1a、R^1b、R²、Ar¹及Ar²系如关于式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确定义，或系如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团R、R^1a、R^1b、R²、Ar¹及Ar²可能不与以下流程中所说明的组合体兼容且因此将需要使用保护基(Pg)。保护基的使用为此项技术中熟知(参见例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如藉由操纵取代基进行改质以得到新的最终产物。此等操纵可包括(但不限于)熟习此项技术者通常已知的还原、氧化、烷化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转变成盐、尤其医药学上可接受的盐。

本发明的式(I)化合物可根据下文概述的反应的通用顺序来制备。仅描述几种产生式(I)化合物的合成可能性。

式(I)化合物系例如藉由使结构1的化合物(其中R为氢、适合的保护基(Pg)或R¹(如式(I)中所定义))与结构2的化合物在诸如EA/水的溶剂中、在相转移催化条件下、在溴化四丁基铵或硫酸氢四丁基铵及诸如Na₂CO₃的碱的存在下反应来制备(Chem.Comm.2006,2379)。替代地，可使结构1的化合物在THF或DMF中在无水条件下、在NaH存在下与结构2的化合物反应，得到结构3的化合物。在结构1及3中，术语Pg表示保护基，诸如乙酰基、氯-乙酰基、苯甲酰基或苄基或4-氯苄基，其为熟习此项技术者所熟知。结构1的位置4及6中的羟基可经环状保护基(诸如亚异丙基、苯亚甲基或双-第三丁基硅烷基)保护。R为氢、适合保护基(Pg)或R¹(如式(I)中所定义)。在Pg表示酰基保护基的情况下，此类保护基可在结构1的化合物与结构2的化合物在标准条件下，例如藉由水或醇在额外溶剂(诸如THF、二

烷等)存在或不存在下且在碱(诸如NaOH、LiOH)存在下反应之后裂解。在此类保护基表示苄基的情况下，保护基可例如在催化剂(诸如Pd/C、含PtO的甲醇、乙酸乙酯、THF等或其混合物)存在下由氢裂解，或在诸如DCM的溶剂中由BBr₃裂解。在Pg为环状保护基，诸如亚异丙基、苯亚甲基或双-第三丁基硅烷基且R为氢、适合保护基(Pg)或R¹(如式(I)中所定义)的情况下，结构3的化合物可在酸性条件下使用乙酸水溶液或TFA脱除保护基。

结构1的化合物可例如藉由使结构4的化合物与结构5的化合物在CuI及DIPEA存在下、在诸如THF或DMF的溶剂中反应来制备(Click Chemistry in Glycoscience:NewDevelopment and Strategies,第1版,2013,John Wiley&Sons)，替代地，该反应可使用铜线圈在诸如THF的溶剂中在商用连续流动反应器(Vapourtec)上进行。结构5的化合物为可商购的或可根据熟习此项技术者已知的程序制备(Synthesis 2011,22,3604-3611)。结构4的化合物可经由熟习此项技术者熟知的方法以3个步骤自古洛呋喃醣制备(CarbohydrateResearch 1994,251,33-67)。

结构2的化合物可藉由使结构6的化合物在诸如THF、二乙醚、甲苯的溶剂中在诸如LDA或BuLi的强碱存在下与结构7的化合物反应来制备(EurJOC,2002,1690-1695)。在结构6中，术语Pg表示用于硫醇的适合保护基，其对诸如喹啉或四氢哌喃的亲核试剂稳定。在Pg表示喹啉基的情况下，此类保护基可在使结构6的化合物与结构7的化合物在标准条件下(例如在乙酸中藉由温和处理氰基硼氢化钠)发生反应之后裂解(Tet Lett 1999,40,1467-1470)。在其中此类保护基表示四氢吡喃的情况下，保护基可如下裂解：使结构6的化合物与结构7的化合物例如藉由AgNO₃在诸如THF/水的溶剂混合物中反应，接着用NaSH在诸如THF/DCM/水的溶剂混合物中处理银盐(Tetrahedron 59 2003,3853-3861)，可替代地，可使用三氟化硼、2-巯基乙醇在诸如DCM的溶剂中的组合(Chem Lett 1996,999-1000)。

结构6的化合物可由卤素甲基芳基/杂芳基及硫醇保护基制备，如Ref EurJOC,2002,1690-1695.中所描述。结构7的化合物为可商购的。

替代地，结构2的化合物可藉由在诸如二乙醚或THF的溶剂中用LAH还原结构8的化合物而获得。在结构8中，术语Pg表示用于硫醇的适合保护基(二硫代胺基甲酸酯基)，其亦可藉由用LAH处理来移除。

结构8的化合物系由结构9的化合物经由在光延条件下、在三苯基膦及DEAD存在下、于诸如甲苯的溶剂中引入携带硫醇基的二硫代胺基甲酸酯基制备(Macromolecules2008,41,6627-6635)。结构9的化合物为可商购的或其可由结构10的化合物经由在HClO₄存在下在诸如二

烷/水的溶剂混合物中的OH插入反应制备，替代地，该反应可在无溶剂的情况下采用硅胶负载型HClO₄作为催化剂来进行(Green Chem 2018,20,4547-4556)。结构10的化合物可由结构11的市售化合物藉由与p-ABSA及DBU在诸如乙腈的溶剂中发生重氮转移反应来制备(JOC 2017,82,3000-3010)。

每当获得呈立体异构体的混合物形式的式(I)化合物，立体异构体有时可藉由制备型HPLC或更通常藉由对掌性固定相HPLC(诸如，Daicel ChiralCel OJ-H(5-10μm)管柱、或Daicel ChiralPak IH(5μm)或AS-H(5μm)或IB(5μm)管柱)分离。对掌性HPLC的典型条件为在0.8至160mL/min的流动速率下，溶离剂A(CO₂)与溶离剂B(DCM/MeOH，含0.1％Et₂NH的EtOH、MeOH、EtOH)的等度混合物。

实验部分

以下实例说明本发明，但完全不限制其范畴。

所有温度系以℃为单位进行陈述。市售起始物质未经进一步纯化即按原样使用。除非另外指明，否则反应在氮气氛围下在rt下发生且在配备有磁性搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中进行。化合物系藉由硅胶急骤层析(Kieselgel 60，

35至70μM)、藉由制备型TLC(来自Merck的TLC-培养盘，硅胶60F₂₅₄)或藉由制备型HPLC/MS或Flashmaster(Büchi或ISCO)纯化。本发明描述的化合物的特征在于¹H-NMR(Bruker Avance II,400MHz UltraShield^TM或Brooker Avance III HD,Ascend 500MHz；化学位移相对于所用溶剂以ppm为单位给出；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数系以Hz为单位给出)，及/或其特征在于LCMS(滞留时间t_R系以min为单位给出；用于质谱的所得分子量系以g/mol为单位给出)或使用下文所列的条件的对掌性HPLC(滞留时间t_R系以min为单位给出)。

缩写(如本文及上文说明书中所用)：

ABTS 2,2'-次偶氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)

AcOH 乙酸

Ac₂O 乙酸酐

AgNO₃ 硝酸银

Ag₂O 氧化银

aq. 水溶液

Bu 丁基(诸如于nBuLi＝正丁基锂中)

CC 硅胶管柱层析

conc. 浓缩

CSA 10-樟脑磺酸

CuI 碘化铜

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIPEA N-乙基二异丙基胺

DMAP 4-二甲胺基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

E.coli. 大肠杆菌(Escherichia coli)

EDC HCl N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐

EtI 碘乙烷

eq (莫耳)当量

Et 乙基

EtOH 乙醇

Et₂O 二乙醚

FC 急骤层析

h 小时

HATU 1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

HClO₄ 过氯酸

Hept 庚烷

HOBt 1-羟基苯并三唑水合物

HPLC 高效液相层析

K₂CO₃ 碳酸钾

KMnO₄ 高锰酸钾

LAH 氢化锂铝

LDA 二异丙胺基锂

LC 液相层析

M 莫耳浓度[莫耳L^-1]

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MS 质谱分析

min. 分钟

N 常态

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaCNBH₃ 氰基硼氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaHMDS 双-三甲基硅烷基-胺基钠或六甲基二硅烷胺基钠

NaOAc 乙酸钠

NaOMe 甲醇钠

NaOtBu 第三(三级)丁醇钠

NaSH 亚硫酸氢钠

NBS N-溴代丁二酰亚胺

NH₄Cl 氯化铵

OD 光学密度

o/n 隔夜

org. 有机

p-ABSA 对乙酰胺基苯磺酰迭氮

Pd/C 钯/木炭

Pd(Ph₃)₄ 肆(三苯基膦)钯(0)

PPh₃ 三苯基膦

Ph 苯基

PTSA 对甲苯磺酸

rt 室温

sat. 饱和

SBr₂ 亚硫酰氯

TBAB 溴化四丁基铵

TBME 第三丁基甲醚

TBTU 四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N-四甲

tBu 第三丁基(tert-butyl)＝三级丁基(tertiary butyl)

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMEDA 四甲基乙二胺

TMSCl 氯化三甲基硅烷

TMSSMe 三甲基(甲硫基)硅烷

TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯

t_R 滞留时间

Ziram 二甲基二硫胺基甲酸锌

所使用的特征化方法：

在下文所描述的生物学分析中测定化合物的抑制活性值。若未另外明确提及，则抑制资料系指经生物素标记的人类Gal-3(h-Gal3)的结合。

使用以下溶离条件获得LC-MS滞留时间：

A)LC-MS(A)：

Zorbax RRHD SB-Aq、1.8μm、2.1×50mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。溶离剂流动速率为4.5mL/min，且自溶离开始随着时间t变化的溶离混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	0.01	1.20	1.90	2.10
						溶剂A(％)	95	95	5	5	95
溶剂B(％)	5	5	95	95	5

侦测：210nm下的UV。

B)LC-MS(B)：

Zorbax RRHD SB-Aq、1.8μm、3.0×50mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。溶离剂流动速率为1.6mL/min，且自溶离开始随着时间t变化的溶离混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	0.01	1.20	1.90	2.00
						溶剂A(％)	95	95	5	5	95
溶剂B(％)	5	5	95	95	5

侦测：210nm下的UV。

C)LC-MS(C)：

Waters BEH C18、2.5μm、2.1×50mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。溶离剂流动速率为0.8mL/min，且自溶离开始随着时间t变化的溶离混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

侦测：210nm下的UV。

D)对掌性分析型HPLC(D)：

ChiralPak IC、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝DCM/MeOH(1/1)。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度20％的溶剂B及等度80％的溶剂A。侦测：230nm。

E)对掌性分析型HPLC(E)：

ChiralPak IH、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝DCM/MeOH(1/1)。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度15％的溶剂B及等度85％的溶剂A。侦测：254nm。

F)对掌性分析型HPLC(F)：

ChiralPak IH、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度25％的溶剂B及等度75％的溶剂A。侦测：210nm。

G)对掌性分析型HPLC(G)：

Chiralcel OJ-H、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeCN/EtOH(1/1)。溶离剂流动速率为3min内4.0mL/min。溶离：等度10％的溶剂B及等度90％的溶剂A。侦测：210nm。

H)对掌性分析型HPLC(H)：

ChiralPak IH、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝DCM/MeOH/DEA(50/50/0.1)。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度15％的溶剂B及等度85％的溶剂A。侦测：210nm。

I)对掌性分析型HPLC(I)：

差向异构体混合物的差向异构体的特征在于对掌性分析型HPLC。各差向异构体混合物的条件不同。使用若干管柱，其皆具有相同尺寸：4.6×250mm，5μm。溶离系在等度条件下进行：溶离剂A始终为CO₂，溶离剂B为有机溶剂或其混合物。操作持续2.5至5min。

在此所示的对应表中，提及用于各差向异构体混合物的溶离的管柱类型、B溶剂及长度。

J)对掌性分析型HPLC(J)：

ChiralPak IB、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度35％的溶剂B及等度65％的溶剂A。侦测：246nm。

K)对掌性分析型HPLC(K)：

ChiralPak IB、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度30％的溶剂B及等度70％的溶剂A。侦测：210nm。

L)对掌性分析型HPLC(L)：

ChiralPak IB、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH，0.1％DEA。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度25％的溶剂B及等度75％的溶剂A。侦测：210nm。

M)对掌性分析型HPLC(M)：

ChiralPak IB、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH，0.1％DEA。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度30％的溶剂B及等度70％的溶剂A。侦测：210nm。

N)对掌性分析型HPLC(N)：

Chiralcel OZ-H、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MECN/MEOH，1:1。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度30％的溶剂B及等度70％的溶剂A。侦测：247nm。

O)对掌性分析型HPLC(O)：

Chiralcel OZ-H、5μm、4.6×250mm的管柱在40℃下恒温。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MECN/MEOH，1:1。溶离剂流动速率为5min内4.0mL/min。溶离：等度40％的溶剂B及等度60％的溶剂A。侦测：210nm。

所使用的非对掌性制备方法：

使用下文所描述的条件进行藉由制备型LC-MS的纯化。

P)制备型LC-MS(I)：

使用Waters管柱(Waters XBridge C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％的25％NH₄OH水溶液；溶剂B＝乙腈。溶离剂流动速率为75mL/min，且自溶离开始随着时间t变化的溶离混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	90	90	5	5	90	90
溶剂B(％)	10	10	95	95	10	10

侦测210nm。

Q)制备型LC-MS(II)：

使用Waters管柱(Waters XBridge C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+HCOOH 0.5％；溶剂B＝乙腈。溶离剂流动速率为75mL/min，且自溶离开始随着时间t变化的溶离混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

侦测

所使用的对掌性制备型HPLC方法：

所选对映异构构筑嵌段的分离系藉由制备型对掌性管柱层析使用下文所描述的条件进行。

R)对掌性制备型HPLC(I)：

使用ChiralPack IC，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝DCM/MeOH(1/1)。溶离剂流动速率为160mL/min。使用80％溶剂A及20％溶剂B进行溶离。注射V＝3mL，20mg/mL DCM/MeOH(1/1)。

S)对掌性制备型HPLC(II)：

使用ChiralPack IH，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝DCM/MeOH(1/1)。溶离剂流动速率为160mL/min。使用75％溶剂A及25％溶剂B进行溶离。注射V＝2mL，10mg/mL DCM/MeOH(1/1)。

T)对掌性制备型HPLC(III)：

使用ChiralPack IB，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。溶离剂流动速率为160mL/min。使用60％溶剂A及40％溶剂B进行溶离。注射V＝1.0mL，21.1mg/mL EtOH。

V)对掌性制备型HPLC(IV)：

使用ChiralPack IB，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝EtOH。溶离剂流动速率为160mL/min。使用70％溶剂A及30％溶剂B进行溶离。注射V＝2.0mL，10mg/mL EtOH。

W)对掌性制备型HPLC(V)：

使用ChiralPack IB，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH，0.1％DEA。溶离剂流动速率为160mL/min。使用75％溶剂A及25％溶剂B进行溶离。注射V＝1.0mL，10mg/mL MeOH。

X)对掌性制备型HPLC(VI)：

使用ChiralPack IB，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MeOH，0.1％DEA。溶离剂流动速率为160mL/min。使用70％溶剂A及30％溶剂B进行溶离。注射V＝1.0mL，7mg/mL MeOH。

Y)对掌性制备型HPLC(VII)：ELN012-4912

使用Chiralcel OZ-H，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MECN/EtOH，1:1。溶离剂流动速率为160mL/min。使用70％溶剂A及30％溶剂B进行溶离。

Z)对掌性制备型HPLC(VIII)：ELN370-0120

使用Chiralcel OZ-H，5μm，30×250mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO₂；溶剂B＝MECN/EtOH，1:1。溶离剂流动速率为160mL/min。使用60％溶剂A及40％溶剂B进行溶离。

中间物的制备

制备以下中间物以用于合成化合物。

中间物1

三乙酸(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三基酯

三乙酸(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三基酯系由(3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-醇，根据来自Ref:Carbohydrate Research 1994,251,33-67及其中所引用的参考文献的文献程序合成。

中间物2

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-溴四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯三乙酸(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三基酯

向中间物1(8.0g，21.4mmol)于DCM(250.0mL)及EA(25.0mL)中的溶液中添加溴化钛(IV)(2.4g，64.3mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物48h，用NaOAc(25.0g，30.4mmol，1.4当量)淬灭且在rt下搅拌1h。将混合物分配于H₂O与DCM之间，分离各层且用DCM(3×)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中移除溶剂，得到浅黄色油状物。藉由Flash Master(Büchi，120g管柱，分离柱上添加的干燥产物，Hept/EA 100/0至8/2,Rf(Hept/EA 8/2)＝0.57,非UV活性，经KMnO₄染色)纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物(11.4g，92％)。LC-MS(A)t_R＝0.91min；[M+H]⁺:394.00.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:6.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.52(d,J＝2.9Hz,1H),4.97(dd,J₁＝3.7Hz,J₂＝10.5Hz,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,1H),4.21(dd,J₁＝6.0Hz,J₂＝11.5Hz,1H),4.18(dd,J₁＝3.3Hz,J₂＝10.5Hz,1H),4.07(dd,J₁＝7.0Hz,J₂＝11.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,3H)。

中间物3

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物2(11.1g，28.3mmol)于THF(306.0mL)中的溶液中添加3,4,5-三氟苯乙炔(4.55g，28.3mmol，1.0当量)、CuI(1.6g，8.48mmol，0.3当量)及DIPEA(14.5mL，84.8mmol，3.0当量)在44℃下搅拌反应混合物17h。将混合物冷却至rt，用EA稀释且过滤。将有机层用NH₄Cl饱和水溶液(2×20mL)、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩溶剂，得到米色固体。藉由Flash Master(ISCO，在管柱上的分离柱上添加的产物，220g管柱，Hept/EA 85/15至50/50，EA于Hept中，Rf(Hept/EA 1/1)＝0.52，UV活性且经KMnO₄染色)纯化粗物质，以回收呈白色粉末的中间物3(11.1g，72％)。LC-MS(A)t_R＝1.04min；[M+H]⁺:552.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.82(s,1H),7.46(dd,J₁＝6.5Hz,J₂＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝3.8Hz,1H),5.84(dd,J₁＝3.8Hz,J₂＝11.3Hz,1H),5.64(d,J＝1.7Hz),5.34(dd,J₁＝3.0Hz,J₂＝11.4Hz,1H),4.66(t,J＝6.4Hz,1H),4.26(dd,J₁＝6.3Hz,J₂＝11.5Hz,1H),4.16(dd,J₁＝6.5Hz,J₂＝11.5Hz,1H),2.09(s,6H),1.98(s,3H)。

中间物4

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

中间物4(0.51g)系由中间物2及3-三氟苯基乙炔，遵循针对中间物3所描述的程序来合成。LC-MS(A)t_R＝1.03min；[M+H]⁺:513.82.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.83(s,1H),7.55-7.60(m,2H),7.42(dd,J₁＝7.7Hz,J₂＝14.0Hz,1H),7.07(td,J₁＝1.8Hz,J₂＝8.5Hz),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),5.84(dd,J₁＝3.7Hz,J₂＝11.3Hz,1H),5.66(d,J＝1.4Hz,1H),5.36(dd,J₁＝2.8Hz,J₂＝11.3Hz,1H),4.67(t,J＝6.5Hz,1H),4.26(dd,J₁＝6.3Hz,J₂＝11.3Hz,1H),4.16(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝11.8Hz,1H),2.09(s,6H),1.98(s,3H)。

中间物5

中间物5系藉由使用来自Ref:EurJOC,2002,1690-1695及其中所引用的参考文献的适合程序制备。

1-巯基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-醇

1. 2-((2-甲基苄基)硫基)喹啉

在rt下将DBU(0.27mL，1.77mmol，1.0当量)添加至2-喹啉硫醇(0.30g，1.77mmol)于甲苯(6.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物30min，添加2-甲基苄基溴(0.25mL，1.77mmol，1.0当量)且继续搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，得到黄色固体，其自庚烷湿磨。在真空中浓缩母液，得到标题化合物(0.400g，85％)。LC-MS(A)t_R＝1.11min；[M+H]⁺:266.03

2. 2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(邻甲苯基)丙-2-醇

向2-((2-甲基苄基)硫基)喹啉(0.20g，0.75mmol)于THF(8.0mL)中的经冷却(-78℃)溶液中添加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.71mL，1.13mmol，1.5当量)且在-78℃下搅拌反应混合物1h。添加含丙酮(0.07mL，0.90mmol，1.2当量)的THF(4.0mL)溶液且使反应混合物升温至-50℃并在此温度下搅拌4h。藉由添加NH₄Cl饱和水溶液淬灭反应混合物且用EA萃取，分离各层，用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由Flash Master(Büchi，5g管柱，分离柱上添加的干燥产物，10mL/min，5mL溶离份，Hept/EA 100/0至8/2,Rf(Hept/EA 8/2)＝0.15)纯化粗物质，得到呈无色油状物的2-甲基-1-苯基-1-(喹啉-2-基硫基)丙-2-醇(0.14g，57％)。LC-MS(A)t_R＝1.05min；[M+H]⁺:324.06。

3. 1-巯基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-醇(中间物5)

将2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(邻甲苯基)丙-2-醇(0.13g，0.42mmol)溶解于AcOH(9.0mL)中且添加NaCNBH₃(0.14g，2.1mmol，5.0当量)。将反应混合物在rt下搅拌17h，用水(6.0mL)淬灭，在rt下搅拌1h，接着用DCM稀释。分离各层，用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，且真空移除溶剂，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.18g)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A)t_R＝0.85min；[M+H]⁺:没有质量。

中间物6R

(R)-1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇

1. 2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇

标题化合物系由3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶及2-喹啉硫醇，根据针对中间物5所描述的程序(步骤1.及步骤2.)以橙色油状物(3.8g)形式制备。LC-MS(A):t_R＝1.02min；[M+H]⁺:379.34。

2.(R)-2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇

藉由对掌性制备型HPLC(I)分离2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇(3.8g)的差向异构体，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.87g)。对掌性分析型HPLC(D):t_R＝1.45min。

(R)-1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇(中间物6R)

标题化合物系由(R)-2-甲基-1-(喹啉-2-基硫基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇，根据针对中间物5所描述的程序(步骤.3)制备，得到白色固体(0.17，88％)。LC-MS(A):t_R＝0.79min；[M+H]⁺:252.14。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.59(dd,J₁＝1.3Hz,J₂＝4.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J₁＝4.5Hz,J₂＝8.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.13(s,1H),1.40(s,3H),0.97(s,3H)。

中间物6S

(S)-1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇

标题化合物，S-差向异构体，系由3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶及2-喹啉硫醇，根据针对中间物6R(在步骤2.处经由根据对掌性制备型HPLC(I)的对掌性分离获得的S-差向异构体)所描述的程序来制备，得到白色固体(0.17g)。LC-MS(A):t_R＝0.79min；[M+H]⁺:252.15。

中间物7

4-(巯基(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-醇

1.S-(四氢-2H-吡喃-2-基)硫乙酸酯

将3,4-二氢-2H-吡喃(3.2mL，34.6mmol，1.0当量)缓慢添加至硫乙酸(2.7g，34.6mmol)于HCl(37％，5.0mL)中的经冷却(0℃)混合物中。在rt下2h之后，用Et₂O稀释反应混合物，将有机层用10％NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到米色油状物(6.1g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.60-1.82(m,5H+H₂O),1.96-2.07(m,1H),2.38(s,3H),3.70-3.76(m,1H),3.86-3.93(m,1H),5.58-5.80(dd,J＝4.3,3.8Hz,1H)。

2. 2,3,5-三甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)甲基)吡嗪

将S-(四氢-2H-吡喃-2-基)硫乙酸酯(3.0g，18.7mmol)添加至KOH(2.3g，37.4mmol，2.0当量)于DMSO(28.0mL)及水(10.0mL)的经冷却(0℃)的搅拌混合物中。在0℃下搅拌反应混合物15min，随后在rt下搅拌30min，最后在0℃下分批添加2-(溴甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪(4.15g，18.7mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至室rt，持续17h，用水及Et₂O淬灭，分离各层且用Et₂O(3×)萃取水层。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到米色油状物。藉由Flash Master(ISCO，80g管柱，在分离柱上添加的产物，Hept/EA 100/0至1/1，Rf(Hept/EA 1/1)＝0.27)纯化粗物质，得到呈无色油状物的2,3,5-三甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)甲基)吡嗪(2.9g，61％)。LC-MS(A):t_R＝0.76min；[M+H]⁺:253.26。

3. 1-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-醇

向2,3,5-三甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)甲基)吡嗪(2.4g，9.51mmol)于THF(25.0mL)中的经冷却(-78℃)溶液中添加n-BuLi(1.6M于己烷中，8.9mL，14.3mmol，1.5当量)。在-78℃下搅拌反应混合物1h，接着在-78℃下添加N-甲基-4-哌啶酮(1.62mL，11.4mmol，1.2当量)于THF(25.0mL)中的溶液且在-78℃下继续搅拌1h。将反应混合物用NH₄Cl饱和水溶液淬灭，用EA萃取，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈浅黄色油状物的标题产物(2.2g，63％)。LC-MS(A):t_R＝0.58min；[M+H]⁺:366.26。

4. 4-(巯基(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-醇(中间物7)

向1-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-醇(1.0g，2.74mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加AgNO₃(0.95g，5.56mmol，2.03eq)，随后添加水(5.0mL)且在rt下搅拌20min。用DCM(100.0mL)稀释反应混合物，添加NaSH(1.53g，27.4mmol，10.0当量)且在rt下剧烈搅拌混合物30min。藉由过滤移除所得黑色沈淀且用DCM(2×)洗涤。收集滤液且分离各层，将有机层用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到浅黄色油状物(0.98g)。藉由Flash Master(ISCO，12g金管柱，DCM/MeOH 100/0至8/2，Rf(DCM/MeOH 9/1)＝0.14)纯化粗物质，得到呈浅黄色油状物的中间物7(0.56g，73％)。LC-MS(A):t_R＝0.51min；[M+H]⁺:282.27。

中间物8

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

1. 4-侧氧基哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯

将哌啶-4-酮HCl(0.50g，3.5mmol)溶解于DCM(25.0mL)中，依序添加氯甲酸2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙酯(0.87g，3.5mmol，1.0当量)、DIPEA(1.8mL，10.5mmol，3.0当量)，且在rt下搅拌反应混合物17h。再添加DIPEA(1.0mL，5.8mmol)且再搅拌反应混合物5h，接着分配于DCM与水之间。分离各层且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到橙色油状物，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化以回收呈白色粉末的4-侧氧基哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(0.434g，41％)。LC-MS(A):t_R＝0.91min；[M+H]⁺:301.87。

2. 4-羟基-4-(巯基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯酯

4-羟基-4-(巯基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯酯系由1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯及4-侧氧基哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯，根据针对中间物5的合成所描述的程序来制备。LC-MS(A):t_R＝1.14min,[M+1^¨+＝493.83。

3.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物3(0.28g，0.509mmol)于EA(8.0mL)中的溶液中添加TBAB(0.041g，0.13mmol，0.25当量)、1M Na₂CO₃水溶液(12.0mL)及4-羟基-4-(巯基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯酯(0.25g，0.51mmol，1.0当量)。在rt下搅拌反应混合物超过17h，用EA稀释，随后用水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化。获得呈米色固体的标题化合物(0.17g，34％)。LC-MS(A):t_R＝1.21min；[M+H]⁺:965.06。

4.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(中间物8)

向二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.17g，0.17mmol)于THF(12.0mL)及冰醋酸(0.3mL)中的溶液中添加锌粉(0.114g，1.74mmol，10.0当量)。将反应混合物17h搅拌，过滤且用EA及水稀释。分离各层，用EA萃取水层，且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈白色固体的中间物8(0.145g；>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.87min；[M+H]⁺:761.01。

中间物8R

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((R)-(4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

1. 2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉

向2-喹啉硫醇(1.0g，5.9mmol)于甲苯(15.0mL)中的溶液中添加DBU(0.898mL，5.9mmol)。在rt下搅拌反应混合物0.5h，随后添加2-(三氟甲基)苄基溴(1.44g，5.9mmol，1.0当量)。在rt下搅拌溶液17h，在减压下浓缩，得到固体。自庚烷湿磨得到呈标题化合物的黄色/橙色固体(1.24g，>99％)。LC-MS(A):t_R＝1.16min；[M+H]⁺:320.09。

2. 4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇

将2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉(0.90g，2.54mmol)溶解于THF(45.0mL)中且冷却至-78℃。添加n-BuLi(1.6M于己烷中，4.75mL，7.61mmol，3.0当量)且在-78℃下搅拌反应混合物1h。添加含4-侧氧基哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(描述于中间物8的步骤1.中)(0.84g，2.70mmol，1.1当量)的THF(19.0mL)且使反应混合物升温至-70℃。在-70℃下2h之后，将反应物用NH₄Cl饱和水溶液淬灭，用EA稀释，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈黄色油状物的标题化合物，其未经进一步纯化(1.04g)。LC-MS(A):t_R＝0.81min；[M+H]⁺:419.11。

3. 4-羟基-4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯

将4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇(1.04g，2.49mmol)溶解于DCM(25.0mL)中且添加氯甲酸2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙酯(0.61g，2.49mmol，1.0当量)及DIPEA(1.28mL，7.46mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物4h，接着分配于DCM与水之间，分离各层且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到橙色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质以回收呈白色固体的标题化合物(0.82g，53％)。LC-MS(A):t_R＝1.24min；[M+H]⁺:621.13。

4.(R)-4-羟基-4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯

经对掌性制备型HPLC(II)对4-羟基-4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(1.54g)进行对掌性分离，得到标题化合物(0.71g)。对掌性分析型HPLC(E):t_R＝1.81min。

5.(R)-4-羟基-4-(巯基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯

向(R)-4-羟基-4-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(0.71g，1.14mmol)于乙酸(50.0mL)中的溶液中添加NaCNBH₃(0.38g，5.71mmol，5.0当量)。在rt下搅拌反应混合物72h，用水(9.0mL)淬灭，且搅拌1h。添加DCM，分离各层，用DCM萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由制备型HPLC/MS(II)来纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物(0.28g，49％)。LC-MS(A):t_R＝1.15min；[M+H]⁺:494.01。对掌性分析型HPLC(F):t_R＝1.947min。

6.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((R)-(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物3(0.31g，0.563mmo，1.0当量)于EA(36.0mL)中的溶液中添加TBAB(0.045g，0.141mmol，0.25当量)、1M Na₂CO₃水溶液(6.0mL)及(R)-4-羟基-4-(巯基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(0.28g，0.563mmol)。在rt下搅拌反应混合物17h，用EA稀释，随后用水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈米色固体的标题化合物(0.059g，39％)。LC-MS(A):t_R＝1.23min；[M+H]⁺:965.28。对掌性分析型HPLC(G):t_R＝1.59min。

7.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((S)-(4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(中间物8R)

向二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((R)-(4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.25g，0.26mmol)于THF(18.0mL)及冰醋酸(0.75mL)中的溶液中添加锌粉(0.17mg，2.6mmol，10.0当量)。在rt下搅拌反应混合物17h，过滤且分配于EA与水之间。分离各层，用EA萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到白色固体。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈白色粉末的标题化合物(0.13g，68％)。LC-MS(A):t_R＝0.87min；[M+H]⁺:761.13。对掌性分析型HPLC(H):t_R＝2.0min。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.41(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J₁＝6.7Hz,J₂＝8.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),5.78(t,J＝10.4Hz,1H),5.54(d,J＝3.0Hz,1H),5.33(dd,J₁＝3.2Hz,J₂＝10.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.52(d,J＝9.9Hz,1H),4.25-4.08(m,3H),3.33(m),3.29-3.06(m,3H),2.68(dd,J₁＝1.8Hz,J₂＝14.7Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.92-1.77(m,2H),1.75(s,3H),1.35-1.09(m,2H)。

中间物8S

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((S)-(4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(中间物8S)

标题化合物，S-差向异构体，系由2-(三氟甲基)苄基溴及2-喹啉硫醇，根据针对中间物8R(在步骤4.处经由对掌性分离获得的S-差向异构体)所描述的程序制备，得到白色固体(0.18g)。LC-MS(A):t_R＝0.87min；[M+H]⁺:761.01。对掌性分析型HPLC(H):t_R＝2.91min。

中间物8A

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

中间物8A系类似于中间物8，由2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉及3-侧氧基氮杂环丁烷-1-甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯制备，得到淡黄色固体(0.11g)。LC-MS(A)t_R＝0.84min,[M+H]⁺＝733.18。

中间物9

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-((2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

1. 1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇

1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇系由1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯及丙酮，根据针对1-巯基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇(中间物5)的合成所描述的程序合成。LC-MS(A)t_R＝0.93min,[M+H]⁺＝没有质量。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),4.37(d,J＝7.3Hz,1H),2.06(d,J＝6.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.12(s,3H)。

2.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-((2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(中间物9)

向中间物2(0.71g，1.8mmol)于EA(30.0mL)中的溶液中添加TBAB(014g，0.45mmol，0.25当量)、1M Na₂CO₃水溶液(15.0mL)及1-巯基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(0.45g，1.8mmol，1.0当量)。在rt下搅拌反应混合物72h，接着用EA稀释，随后水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到橙色泡沫。藉由Flash Master(Büchi，分离柱上添加的产物，20g管柱，15mL/min，15mL溶离份，Hept/EA 100/0至7/3，Rf(Hept/EA 7/3)＝0.17，经KMnO₄染色)纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物(0.67g，66％)。LC-MS(A):t_R＝1.02min；[M+H]⁺:564.18。

中间物10

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-3-乙酰氧基-6-溴-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯

1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

在rt下向中间物1(14.50g，38.8mmol)于DCM(300.0mL)中的溶液中添加TMS-SMe(15.0mL，103.00mmol，2.6当量)及分子筛(30.0g，

)，随后添加TMS-OTf(6.5mL，35.3mmol，0.9当量)。在rt下搅拌反应混合物15h，接着用Na₂CO₃饱和水溶液淬灭。将所得溶液搅拌1h，接着用DCM稀释，随后用水稀释。分离各相且用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到油状物。藉由Flash Master(ISCO，分离柱上添加的产物，220g管柱，Hept/EA 100/0至60/40)纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物(13.5g，96％)。LC-MS(A):t_R＝0.85min；[M+H]⁺:314.16。

2.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-(甲基硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(14.02g，38.8mmol)于DMF(200.0mL)中的溶液中添加3,4,5-三氟苯基乙炔(6.24g，38.8mmol，1.0当量)、CuI(2.22g，11.6mmol，0.3当量)及DIPEA(19.9mL，116.0mmol，3.0当量)。将反应混合物在45℃下搅拌1h，冷却至室温，用EA稀释且过滤。将有机层用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈米色固体的标题化合物(21.24g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.98min；[M+H]⁺:517.81

3.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

在rt下将NaOMe(3.05g，56.5mmol，1.5当量)添加至二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(21.24g，37.7mmol)于MeOH(400.0mL)中的悬浮液中，且在rt下继续搅拌48h。藉由添加DOWEX 50WX2中和反应混合物(直至pH＝6至7为止)，过滤且真空移除溶剂，以回收溶解于EA中的粗物质。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到浅棕色固体(17.12g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.65min；[M+H]⁺:392.12

4.(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-二甲基-6-(甲基硫基)-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇

将2,2-二甲氧基丙烷(14.1mL，115.0mmol，3.0当量)及CSA(4.38g，18.9mmol，0.5当量)添加至(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(14.76g，37.7mmol)于DMF(200.0mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热1h，冷却至室温且用EA及盐水淬灭。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到粗物质，其藉由Flash Master(ISCO，在分离柱上添加的产物，120g管柱，Hept/EA 95/5至55/45)纯化。获得呈米色固体的标题化合物(9.85g，61％)。LC-MS(A):t_R＝0.91min；[M+H]⁺:432.14

5. 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(甲基硫基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑

向(4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-二甲基-6-(甲基硫基)-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇(9.85g，22.8mmol)于DMF(200.0mL)的溶液中添加分子筛

随后添加Ag₂O(26.46g，114.00mmol，5.0当量)。在rt下搅拌反应混合物15min，接着添加MeI(7.34mL，114.0mmol，5.0当量)且在rt下继续搅拌15h。过滤混合物，用EA稀释，随后用水稀释，分离各相且用EA(2×)萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到米色固体，其藉由Flash Master(ISCO，在分离柱上添加的产物，120g管柱，Hept/EA 90/10至30/70Rf(Hept/EA 1/1)＝0.52，UV活性)纯化。获得呈白色粉末的标题化合物(6.18g，61％)。LC-MS(A):t_R＝0.99min；[M+H]⁺:446.21。

6.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇

向1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-(甲基硫基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-基)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑(1.55g，2.96mmol，1.0当量)于THF(35.0mL)中的溶液中添加AcOH/水的混合物(1:1，100.0mL)，且在65℃下搅拌溶液15h。将反应混合物用EA稀释，随后用NaHCO₃饱和水溶液稀释。分离各层，用EA(2×)萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，以回收呈米色固体的标题化合物(1.63g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.80min；[M+H]⁺:405.96

7.乙酸((2R,3R,4S,5R,6S)-3-乙酰氧基-5-甲氧基-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯

向(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(5.64g，13.9mmol，1.0当量)于吡啶(99.0mL)中的经冷却(0℃)溶液中添加Ac₂O(8.0mL，83.4mmol，6.0当量)。在rt下搅拌反应混合物2h，接着在减压下浓缩。将所得残余物分配于EA与水之间，分离各相且用水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到米色固体。藉由Flash master(ISCO，分离柱上添加的产物，1200g管柱，Hept/EA 95/5至30/70)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.66g，83％)。LC-MS(A):t_R＝1.00min；[M+H]⁺:490.07

8.乙酸((2R,3R,4S,5R,6RS)-3-乙酰氧基-6-溴-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(中间物10)

将NBS(4.00g，22.4mmol，2.0当量)添加至乙酸((2R,3R,4S,5R,6S)-3-乙酰氧基-5-甲氧基-6-(甲基硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(5.66g，11.2mmol)于DCM(165.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物15h，用水淬灭且用DCM稀释。分离各层且用DCM(2×)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到粗物质。藉由Flash Master(ISCO，分离柱上添加的产物，80g管柱，Hept/EA 100/0至30/70)纯化，得到呈米色固体的中间物10(1.72g，29％)。LC-MS(A):t_R＝1.01min；[M+H]⁺:524.02。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.82(s,1H),7.45(dd,J₁＝7.3Hz,J₂＝7.3Hz,2H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),5.60(d,J＝2.3Hz,1H),5.01(dd,J₁＝10.7Hz,J₂＝2.9Hz,1H),4.63(t,J＝6.6Hz,1H),4.48(dd,J₁＝10.7Hz,J₂＝3.6Hz,1H),4.24(dd,J₁＝11.3Hz,J₂＝6.4Hz,1H),4.18(dd,J₁＝11.3Hz,J₂＝6.4Hz,1H),3.39(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。

中间物11

乙酸((2R,3R,4S,5R,6R)-3-乙酰氧基-6-溴-5-乙氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯

中间物11系类似于中间物10由中间物1来制备。在步骤5.中，将EtI添加至反应混合物中且获得呈白色粉末的中间物11。LC-MS(A):t_R＝1.03min；[M+H]⁺:538.15

中间物12

乙酸((2R,3R,4S,5R,6S)-3-乙酰氧基-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯

中间物12系由二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-(((1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(中间物8，步骤3.)制备。

1. 1.2,2,2-4-羟基-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸三氯乙酯

2,2,2-4-羟基-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸三氯乙酯系以步骤3.的起始物质8为起始物质，根据针对步骤3-5的中间物10描述的程序分3个步骤获得，得到白色粉末。LC-MS(A)t_R＝1.25min,[M+H]⁺＝891.07。

2.乙酸((2R,3R,4S,5R,6S)-3-乙酰氧基-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(中间物12)

向1.2,2,2-4-羟基-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸三氯乙酯(0.16g,0.18mmol)于THF(10.0mL)及AcOH(0.15mL)中的溶液中添加锌(0.12g，1.85mmol，10.0当量)。在rt下搅拌反应混合物15h，过滤且分配于EA与水之间。分离各层，用EA萃取水层，且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(0.053g，>99％)，其不经进一步纯化。LC-MS(A)t_R＝0.85min,[M+H]⁺＝688.95。

参考实例的制备

参考实例1

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-((2-甲氧基-1-苯基乙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.30.100.OMe)

1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-甲氧基-1-苯基乙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物3(0.088g，0.15mmol)于EA(1.65mL)中的溶液中添加TBAB(0.012g，0.037mmol，0.25当量)、1M Na₂CO₃水溶液(0.8mL)及2-甲氧基-1-苯乙烷-1-硫醇(0.038g，0.225mmol，1.5当量)。在rt下搅拌反应混合物17小时，用EA稀释，随后用水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。藉由制备型HPLC/MS(II)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物(0.019g，20％)。LC-MS(A):t_R＝1.12min；[M+H]⁺:638.03。

2.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-((2-甲氧基-1-苯基乙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.30.100.OMe)

将二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-甲氧基-1-苯基乙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.019g，0.029mmol)溶解于MeOH(1.4mL)中且添加NaOMe(0.003g，0.0588mmol，2.0当量)。在rt下搅拌反应混合物17h。将混合物用HCl 1N中和，真空浓缩且藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.01％，67％)。LC-MS(A):t_R＝0.85min；[M+H]⁺:512.26。

下列实例系以硫醇及中间物3为起始物质，根据针对参考实例1所描述的程序来制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表1中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。

表1

结构1的化合物及其实例的制备

实例2.30.100R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

1.(R)-2-((二甲基胺硫甲酰基)硫基)-2-苯基乙酸乙酯

向S-乙基杏仁酸酯(1.0g，5.55mmol)于甲苯(50.0mL)中的溶液中添加PPh₃(2.9g，11.1mmol，2.0当量)及福美锌(Ziram)(1.2g，3.9mmol，0.7当量)。将悬浮液冷却至2至4℃，逐滴添加DEAD(40％于甲苯中，5.05mL，11.1mmol，2.0当量)且将反应混合物在rt下搅拌超过17h。真空移除溶剂且藉由硅胶管柱层析，用(Hept/EA 4/1)溶离直接纯化粗产物，得到呈油状物的(R)-2-((二甲基胺硫甲酰基)硫基)-2-苯基乙酸乙酯(1.3g，81％)。LC-MS(B):t_R＝1.04min；[M+H]⁺:284.21。

2.(R)-2-巯基-2-苯基乙-1-醇

向(R)-2-((二甲基胺硫甲酰基)硫基)-2-苯基乙酸乙酯(1.27g，4.48mmol)于Et₂O(50.0mL)中的经冷却溶液(0℃)中添加LAH(2M于THF中，4.5mL，8.96mmol，2.0当量)。移除冷却浴且使反应混合物升温至rt并加热以回流1h。将悬浮液冷却至rt，小心地用水及Et₂O淬灭，经由添加2M HCl水溶液将pH调节至4。分离各相，用Et₂O(2×)萃取水相，将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。藉由制备型HPLC/MS(II)纯化粗物质，得到呈油状物的(R)-2-巯基-2-苯基乙-1-醇(0.4g，57％)。LC-MS(B):t_R＝072min；[M+H]⁺:未发现质量。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38(m,4H),7.30-7.33(m,1H),4.13(q,J＝7.3Hz,1H),3.96(dd,J₁＝6.5Hz,J₂＝11.3Hz,1H),3.84(dd,J₁＝7.5Hz,J₂＝11.0Hz,1H),2.03(s,1H),2.00(d,J＝7.5Hz,1H)。

3.(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.30.100R.)

向中间物3(0.8g，1.46mmol)于EA(32.0mL)中的溶液中添加TBAB(0.117g，0.364mmol，0.25当量)及1M Na₂CO₃水溶(16.0mL)。将反应混合物在rt下搅拌16h，用EA稀释，分离各层且用EA萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥且真空移除溶剂。经制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈油状物的所需乙酰基保护的硫苷(0.085g，9％)。LC-MS(B):t_R＝1.03min；[M+H]⁺:623.95。

将以上硫苷溶解于0.02M NaOMe于MeOH中的溶液中且在rt下搅拌超过2h。真空移除溶剂且藉由制备型HPLC/MS(I)纯化残余物，得到呈固体的标题化合物(0.0041g，6％)。LC-MS(B):t_R＝0.77min；[M+H]⁺:498.17。

实例1.30.101.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-溴苯基)-2-羟基乙基)硫基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

1. 2-(2-溴苯基)-2-重氮乙酸乙酯

将乙基-(2-溴苯基)乙酸酯(1.0g，4.11mmol)及pABSA(1.28g，5.35mmol，1.3当量)溶解于MeCN(20.0mL)中且溶液冷却至0℃。添加DBU(0.77mL，5.35mmol，1.45当量)，且在0℃下继续搅拌。在20min之后，移除冷却浴且在rt下搅拌反应混合物15h。用DCM稀释混合物，且将有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，且真空移除溶剂。藉由硅胶管柱层析，用(Hept/EA4/1)溶离来纯化残余物，得到呈油状物的2-(2-溴苯基)-2-重氮乙酸乙酯(1.0g，90％)。LC-MS(C):t_R＝1.09min；[M+H]⁺:没有质量。

2.乙基-2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸酯

将2-(2-溴苯基)-2-重氮乙酸乙酯(1.0g，3.72mmol)添加至含0.5M HClO₄的二

烷/水＝6/4中。在rt下2h之后，将反应混合物倒入水中且用DCM(2×)萃取，将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。藉由制备型HPLC/MS(II)纯化残余物，得到呈油状物的乙基-2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸酯(0.69g，72％)。LC-MS(C):t_R＝0.80min；[M+H]⁺:258.90。

3.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(2-溴苯基)-2-羟基乙基)硫基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(1.30.101.)

根据针对实例1.30.100R所描述的程序进行前三个步骤，得到呈固体的标题化合物(1.30.101.)(0.065g)。LC-MS(C):t_R＝0.74min；[M+H]⁺:539.92。

实例2.30.105.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇1.2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯

标题化合物系由甲基-(2-溴苯基)乙酸酯，根据实例1.30.101.中所描述的程序(步骤1及步骤2)制备。LC-MS(C):t_R＝0.71min；[M+H]⁺:244.86。

2. 2-乙酰氧基-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯

将2-(2-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯(2.46g，10.0mmol)溶解于吡啶(20.0mL)中。添加乙酸酐(1.42mL，15.1mmol，1.5当量)且在rt下搅拌反应混合物72h。在真空下移除溶剂，得到标题化合物(2.99，>99％)，其不经进一步纯化。LC-MS(C):t_R＝0.93min；[M+H]⁺:288.82。

3. 2-乙酰氧基-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯

将2-乙酰氧基-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(1.50g，5.22mmol)及异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.55mL，7.84mmol，1.5当量)溶解于二

烷(50.0mL)及水(12.0mL)中。添加K₂CO₃及Pd(Ph₃)₄且将反应混合物在100℃下加热17h。将混合物冷却至rt，用EA稀释，分离各层且将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。藉由硅胶管柱层析，用(Hept/EA4/1)溶离来纯化残余物，得到2-乙酰氧基-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.96g，74％)。LC-MS(C)t_R＝1.0min；[M+H]⁺:248.99。

4. 2-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯

将2-乙酰氧基-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.96g，3.87mmol)溶解于THF中。添加钯/木炭，随后添加MeOH且使反应混合物在5巴下氢化72h。过滤悬浮液(玻璃微纤维过滤器)且在真空下移除溶剂，得到标题化合物(0.93，96％)，其未经进一步纯化。LC-MS(C)t_R＝1.03min；[M+H]⁺:250.08。

5. 2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯

将2-乙酰氧基-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯溶解于含0.02M NaOMe的MeOH(20.0mL)中且在rt下搅拌1h。将反应混合物倒入水上且用EA(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到标题化合物(0.71g，92％)，其未经进一步纯化。LC-MS(C)t_R＝0.83min；[M+H]⁺:没有质量。

6. 2-溴-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯

向2-羟基-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯(0.715g，3.43mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(0.41mL，5.15mmol，1.5当量)及SBr₂(0.332mL，4.29mmol，1.25当量)且在rt下搅拌反应混合物16h。将混合物用DCM稀释且用水洗涤，有机相经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。藉由硅胶管柱层析，用(Hept/EA 4/1)溶离来纯化残余物，得到2-溴-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯(0.49g，53％)。LC-MS(C)t_R＝0.63min；[M+H]⁺:270.04。

7. 2-(乙酰基硫基)-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯

向2-溴-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯(0.49g，1.81mmol)于丙酮(10.0mL)中的溶液中添加硫代乙酸钾(0.41g，3.61mmol，2.0当量)，且在rt下搅拌反应混合物1h。过滤混合物且用EA稀释，用水及盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到标题化合物(0.63g，>99％)，其不经进一步纯化。LC-MS(C)t_R＝1.10min；[M+H]⁺:267.01。

8. 2-巯基-2-苯基乙-1-醇

将2-(乙酰基硫基)-2-(2-异丙基苯基)乙酸甲酯(0.4g，1.5mmol)溶解于THF(10.0mL)中且将溶液冷却至0℃。逐滴添加LAH(2M THF溶液1.5mL，3.0mmol，2.0当量)。在结束LAH添加后，移除冷却浴且使反应物达至室温，且将其在rt下搅拌1h。用1M HCl水溶液淬灭混合物且用EA(2×)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，并藉由制备型HPLC/MS(II)纯化粗物质，得到标题化合物(0.174，59％)。LC-MS(C)t_R＝0.92min；[M+H]⁺:没有质量。

9.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-1-(2-异丙基苯基)乙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.30.105.)

在rt下将1M K₂CO₃水溶液(5.0mL)添加至(中间物3)(0.20g，0.36mmol)于EA(10.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物52h，用EA稀释，用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，并藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到硫苷。LC-MS(A):t_R＝1.13min；[M+H]⁺:666.00。

将以上硫苷溶解于0.01M NaOMe于MeOH中的溶液中且在rt下搅拌超过40min。真空移除溶剂且藉由制备型HPLC/MS(I)纯化残余物，得到标题化合物(0.023g，12％)。LC-MS(B):t_R＝0.89min；[M+H]⁺:540.01。

来自实例2.30.100R.至实例2.30.105.的LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表2中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(C)。

表2

实例2.31.102.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物3(0.15g，0.27mmol)于EA(3.0mL)中的溶液中添加TBAB(0.022g，0.068mmol，0.25当量)、1M Na₂CO₃水溶液(2.0mL)及中间物5(0.161g，0.41mmol，1.5当量)。在rt下搅拌反应混合物72h，用EA稀释，随后水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈标题化合物的无色油状物(0.066g，36％)。LC-MS(A)t_R＝1.08min；[M+H]⁺:666.03。

2.((2S,3R,4S,5R,6R)-2-((2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.31.102.)

将二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.066g，0.10mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中，且添加NaOMe(0.5M于MeOH中，0.60mL，0.29mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物超过17h，真空移除溶剂且将残余物溶解于MeCN中，随后藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.024g，44％)。LC-MS(A)t_R＝0.86min；[M+H]⁺:540.04。

实例2.31.102R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

藉由对掌性制备型HPLC(III)分离实例2.31.102.的差向异构体(0.02g)，得到呈白色固体的标题化合物(0.09g)。对掌性分析型HPLC(J):t_R＝1.8min。

实例2.31.102S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-2-羟基-2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

藉由对掌性制备型HPLC(III)分离实例2.31.102.的差向异构体(0.02g)，得到呈白色固体的标题化合物(0.05g)。对掌性分析型HPLC(J):t_R＝1.23min。

实例2.31.118R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

标题化合物系由中间物3及中间物6R，根据针对实例2.31.102.所描述的程序(步骤1.及步骤2.)来制备，其呈白色固体(0.145g)。LC-MS(A)t_R＝0.79min；[M+H]⁺:595.05。

实例2.31.118S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

标题化合物系由中间物3及中间物6S，根据针对实例2.31.102.所描述的程序(步骤1.及步骤2.)来制备，其呈白色固体(0.135g)。LC-MS(A)t_R＝0.8min；[M+H]⁺:595.21。

以下实例系以经邻取代的苄基溴、对应的二甲基酮或二乙基酮及中间物3为起始物质，根据针对实例2.31.102.所描述的程序制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表3中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表3

*差向异构体系类似于针对实例2.31.118R.及实例2.31.118S.所描述的程序由对应硫代喹啉中间物的对掌性分离获得。

以下实例系以1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯、对应醛及中间物3为起始物质，根据针对2.31.102.所描述的程序制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表4中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。

表4

实例2.33.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

1. 2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉

在rt下将DBU(1.8mL，11.8mmol，1.0当量)添加至2-喹啉硫醇(2.0g，11.8mmol，1.0当量)于甲苯(40.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物30min。添加2-(三氟甲基)苄基溴(2.8g，11.8mmol)且在rt下搅拌溶液48h。在减压下浓缩反应混合物，得到黄色固体。自庚烷湿磨得到固体，其藉由过滤移除该固体，且真空浓缩剩余庚烷，得到呈2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉(3.61g，96％)的橙色固体。LC-MS(A)t_R＝1.16min；[M+H]⁺:320.08。

2. 3,3-二氟-1-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇

在-78℃向2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)喹啉(1.0g，3.1mmol)于THF(30.0mL)中的经冷却(-78℃)溶液中添加n-BuLi(1.6M于己烷中，4.7mmol，1.5当量)且在-78℃下搅拌反应混合物60min。添加含3,3-二氟-环丁酮(0.41g，3.7mmol，1.2当量)的THF(15.0mL)且使反应混合物升温至-50℃，持续2h，接着冷却至-78℃且再次添加n-BuLi(1.6M于己烷中，3.0mL，4.68mmol，1.5当量)，随后添加3,3-二氟-环丁酮(0.41g，3.76mmol，1.2当量)。使反应混合物升温至rt，持续17h，用NH₄Cl饱和水溶液淬灭，用EA萃取，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到棕色油状物。藉由制备型HPLC-MS(I)纯化粗物质，得到呈标题化合物的棕色固体(0.23g，18％)。LC-MS(A):t_R＝1.12min；[M+H]⁺:426.1。

3. 3,3-二氟-1-(巯基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇

向3,3-二氟-1-((喹啉-2-基硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇(0.24g，0.55mmol，1.0当量)于冰醋酸(10.0mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.22g，3.33mmol，6.0当量)且在rt下继续搅拌17h。藉由添加水(5.0mL)来淬灭反应混合物且在rt下保持搅拌1h，用DCM稀释，分离各层且用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由Flash Master(Büchi，在分离柱上添加的干燥产物，10g管柱，15mL/min，10mL溶离份，Hept/EA 100/0至1/1，Rf(Hept/EA 1/1)＝0.38)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的3,3-二氟-1-(巯基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇(0.13g，77％)。LC-MS(A):t_R＝0.97min；[M+H]⁺:无质量可见。

4.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

向中间物3(0.20g，0.36mmol)于EA(6.0mL)中的溶液中添加3,3-二氟-1-(巯基(2-(三氟甲基)苯基)甲基)环丁-1-醇(0.13g，0.43mmol，1.2当量)及TBAB(0.03g，0.09mmol，0.25当量)，随后添加1M Na₂CO₃水溶液(3.0mL)。在rt下搅拌反应混合物超过72h，接着用EA稀释，随后水及盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到棕色油状物，藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈米色油状物的标题化合物(0.27g，96％)。LC-MS(A):t_R＝1.12min；[M+H]⁺:768.19。

5.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.33.112.)

将二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.27g，0.35mmol，1.0当量)溶解于MeOH(4.0mL)中，且在rt下添加K₂CO₃(0.09g，0.07mmol，0.2当量)。在rt下搅拌反应混合物48h，接着用MeCN稀释，随后用水稀释，且藉由制备型HPLC/MS(I)直接纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(0.12g，52％)。LC-MS(A):t_R＝0.94min；[M+H]⁺:642.04。

实例2.33.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇[1,3-二-脱氧-1-((3,3-二氟-1-羟基-环丁-1-基)-(2-(三氟甲基)苯基)甲基-(R)-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷]

藉由对掌性制备型HPLC(IV)分离实例2.33.112.(0.116g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.038g)。对掌性分析型HPLC(K):t_R＝1.7min。

实例2.33.112S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-(3,3-二氟-1-羟基环丁基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

藉由对掌性制备型HPLC(IV)分离实例2.33.112.(0.116g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.041g)。对掌性分析型HPLC(K):t_R＝1.25min。

以下实例系以经邻取代的苄基溴、对应的环状酮及中间物3为起始物质，根据针对实例2.33.112.所描述的程序制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表5中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(条件及滞留时间)及抑制数据。

表5

*差向异构体系根据针对实例2.31.118R.及实例2.31.118S.所描述的程序由对应硫代喹啉中间物的对掌性分离获得。

实例2.40.119.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇[1,3-二-脱氧-1-((1-甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷]

实例2.40.119系由中间物3及中间物5合成。

1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

在rt下向中间物3(0.80g，1.45mmol)于EA(20.0mL)中的溶液中添加中间物5(0.480g，1.71mmol，1.17当量)、TBAB(0.12g，0.36mmol，0.25当量)及1M Na₂CO₃水溶液(10.0mL)。在rt下搅拌反应混合物48h，用EA稀释，随后用水、接着用盐水稀释。分离各相且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到米色固体，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.33g，30％)。LC-MS(A):t_R＝0.82min；[M+H]⁺:751.27。

2.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2.40.119.)

在rt下将K₂CO₃(0.012g，0.09mmol，0.2当量)添加至二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.33g，0.44mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物1h，藉由添加MeCN及水淬灭，且藉由制备型HPLC/MS(I)直接纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(0.21g，75％)。LC-MS(A):t_R＝0.63min；[M+H]⁺:625.06.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.53(s,1H),7.65(dd,J₁＝7.6Hz,J₂＝7.6Hz,2H),4.79(dd,J₁＝2.8Hz,J₂＝10.7Hz,1H),4.55(s,1H),4.47(d,J＝9.4Hz,1H),4.24(t,J＝10.0Hz,1H),4.11(d,J＝2.6Hz,1H),3.68(m,3H),2.71(d,J＝11.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.57-2.61(m,1H),2.53(s,6H),2.38-2.46(m,2H),2.30(s,3H),2.25(bd,J＝13.8Hz,1H),1.85-1.94(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.45(dd,J₁＝1.5Hz,J₂＝13.7Hz,1H)。

实例2.40.119R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇[1,3-二-脱氧-1-((1-甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-(R)-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷]

藉由对掌性制备型HPLC(V)分离实例2.40.119.(0.017g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.006g)。对掌性分析型HPLC(L):t_R＝1.7min。

实例2.40.119S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((S)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇[1,3-二-脱氧-1-((1-甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-(S)-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷]

藉由对掌性制备型HPLC(V)分离实例2.40.119.(0.017g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.006g)。对掌性分析型HPLC(L):t_R＝2.4min。

以下实例系以经邻取代的溴甲基杂芳基、对应的环状酮及中间物3为起始物质，根据针对实例2.40.119所描述的程序制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表6中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表6

实例2.45.112.

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((4-羟基哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

将中间物8(0.023g，0.03mmol)溶解于MeOH(1.0mL)中且添加K₂CO₃(0.004g，0.03mmol，1.0当量)。在rt下搅拌反应混合物17h。藉由制备型HPLC/MS(I)直接纯化粗物质，得到呈白色固体的标题产物(0.003g，17％)。LC-MS(A):t_R＝0.69min；[M+H]⁺:635.3。

实例2.46.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-(N-甲基胺磺酰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

在rt下将甲基胺磺酰氯(0.007，0.06mmol，1.0当量)及DIPEA(0.03mL，0.17mmol，3.0当量)添加至中间物8(0.044g，0.06mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中。在rt下搅拌反应混合物48h，分配于DCM与水之间，分离各层且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到无色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物(0.007g，14％)。LC-MS(A):t_R＝1.05min；[M+H]⁺:853.98。

2. 4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(2.46.112.)

在rt下向二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((4-羟基-1-(N-甲基胺磺酰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.007g，0.008mmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.002g，0.0002mmol，0.2当量)。在rt下搅拌反应混合物17h，用MeCN稀释，随后用水稀释，且藉由制备型HPLC/MS(I)直接纯化混合物。获得呈白色固体的标题化合物(0.003g，52％)。LC-MS(A):t_R＝0.86min；[M+H]⁺:727.94。

实例2.47.112.

实例2.47.112.系类似于实例2.46.112.由中间物8及甲磺酰氯合成。LC-MS(A):t_R＝0.86min；[M+H]⁺:712.9。

实例2.47.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇[1,3-二-脱氧-1-((1-甲基磺酰基-4-羟基-哌啶-4-基)-(2-(三氟甲基)苯基)甲基-(R)-硫基)-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷]

实例2.47.112R.系类似于实例2.47.112.由中间物8R及甲磺酰氯合成。LC-MS(A):t_R＝0.86min；[M+H]⁺。713.19.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.49(s,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(m,3H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),4.71(dd,J₁＝3.0Hz,J₂＝10.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.37(d,J＝9.5Hz,1H),4.21(t,J＝10.3Hz,1H),4.16(d,J＝2.8Hz,1H),3.78-3.80(m,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,1H),3.58-3.64(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.05(td,J₁＝2.5Hz,J₂＝12.5Hz,1H),2.94(td,J₁＝2.3Hz,J₂＝12.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.54(dd,J₁＝2.5Hz,J₂＝14.1Hz,1H),1.2(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝13.7Hz,1H),1.64-1.79(m,2H).对掌性分析型HPLC(L):t_R＝1.7min。

实例2.48.112.

1-(4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮

在制备实例2.47.112.期间获得呈副产物形式的实例2.48.112.。LC-MS(A):t_R＝0.84min；[M+H]⁺:676.96。

实例2.49.112R.

N-环丙基-4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺

实例2.49.112R.系类似于实例2.46.112.由中间物8R及异氰酸酯基环丙烷制备，其呈白色粉末。LC-MS(A):t_R＝0.89min；[M+H]⁺:693.23.LC-MS(A):t_R＝0.84min；[M+H]⁺:718.0。对掌性分析型HPLC(G):t_R＝1.84min。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.49(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.59(m,4H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),4.70(dd,J₁＝10.5Hz,J₂＝3.0Hz,1H),4.58(s,1H),4.34(d,J＝9.5Hz,1H),4.2(t,J＝10.0Hz,1H),4.15(d,J＝2.8Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.65(t,J＝3.65Hz,1H),3.08(td,J₁＝13.5Hz,J₂＝3.0Hz,1H),2.96(td,J₁＝13.5Hz,J₂＝3.0Hz,1H),2.53(m,1H),2.38(dd,J₁＝13.6Hz,J₂＝2.2Hz,1H),1.55(m,2H),1.06(dd,J₁＝13.6Hz,J₂＝2.1Hz,1H),0.65(m,2H),0.44(m,2H)。

实例2.50.112R.

4-((R)-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸甲酯

实例2.50.112.系类似于实例2.46.112.由中间物8R及氯甲酸甲酯制备，其呈白色粉末。LC-MS(A):t_R＝0.89min；[M+H]⁺:693.23。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.49(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.66(m,3H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),4.70(dd,J₁＝3.0Hz,J₂＝10.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.34(d,J＝9.5Hz,1H),4.20(t,J＝10.1Hz,1H),4.15(d,J＝2.8Hz,1H),4.01(bd,J＝13.3Hz,1H),3.85(bd,J＝13.8Hz,1H),3.75-3.80(m,2H),3.69(s,3H),3.65(t,J＝6.3Hz,1H),2.92-3.23(m,2H),2.43(d,J＝13.8Hz,1H),1.47-1.62(m,2H),1.08(d,J＝14.0Hz,1H)。

以下实例系以中间物8、中间物8R或中间物8A为起始物质，类似于上文所描述的程序来制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表7中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表7

*差向异构体获自中间物8R及中间物8S。

实例3.31.112.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-((2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

1.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-((2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

使用铜线圈(10.0mL内部体积)及背压调节器(6.0巴)在商用连续反应器(Vapourtec)上进行三唑合成。将中间物9(0.062g，0.11mmol)溶解于THF(2.0mL)中，随后添加5-乙炔基-1,3-二氟-2-甲苯(4.41mg，0.11mmol，1当量)及DIPEA(0.056mL，0.33mmol，3.0当量)。在0.4mL/min的流动速率下经由线圈泵抽混合物，该线圈保持在90℃的温度下。收集反应器出口且在GeneVac EZ-2Elite上在减压下(40℃，0毫巴，隔夜)浓缩以获得粗产物，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化以得到标题化合物(0.033g，42％)。LC-MS(A):t_R＝1.1min；[M+H]⁺:716.16。

2.(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(3.31.112.)

将二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-((2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(0.033g，0.0461mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中，且在rt下添加K₂CO₃(0.001g，0.009mmol，0.2当量)。在rt下搅拌反应混合物2h，用MeCN淬灭，随后用水淬灭，且藉由制备型HPLC/MS(I)直接纯化混合物，得到呈标题化合物的白色固体(0.022g，82％)。LC-MS(A):t_R＝0.9min；[M+H]⁺:590.24。

实例3.31.112R.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

藉由对掌性制备型HPLC(VI)，随后藉由制备型HPLC/MS(I)分离实例3.31.112.(0.022g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.006g)。对掌性分析型HPLC(M):t_R＝1.67min。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.45(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.46(m,3H),4.7-4.66(m,2H),4.18-4.27(m,2H),4.15(d,J＝2.8Hz,1H),3.77(m,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.52(s,3H),1.09(s,3H)。

实例3.31.112S.

(2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(((S)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

藉由对掌性制备型HPLC(VI)，随后藉由制备型HPLC/MS(I)分离实例3.31.112.(0.022g)的差向异构体，得到呈白色固体的标题化合物(0.004g)。对掌性分析型HPLC(M):t_R＝1.34min。

以下实例系以中间物9及对应炔为起始物质，类似于实例3.31.112来制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表8中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表8

实例2.44.126R.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇[1,3-二-脱氧-1-((4,4-二氟-1-羟基-环己-1-基)-(3-(-甲基)吡啶-2-基)甲基-(R)-硫基)-2-O-甲基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-b-D-吡喃半乳糖苷]

实例2.44.126R.I.系由实例2.44.126R.合成，如下文所描述。

1.(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇

在60℃下将实例2.44.126R.(0.26g，0.43mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(0.3mL，2.35mmol，5.5当量)、丙酮(0.7mL)及CSA(0.05g，0.21mmol，0.5当量)于THF(4.0mL)中的混合物搅拌6h，接着在rt下加热15h且在60℃下再加热6h。将反应混合物分配于EA与NaHCO₃饱和水溶液之间，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(0.28g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.88min；[M+H]⁺:657.92。

2. 4,4-二氟-1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)环己-1-醇

向(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇(0.26g，0.4mmol)于DMF(3.0mL)中的经搅拌溶液中添加MeI(0.05mL，0.8mmol，2.0当量)，5min之后添加CsCO₃(0.14g，0.4mmol，1.1当量)。在rt下搅拌反应混合物48h，分配于水与EA之间，分离各层且用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到黄色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.20g，74％)。LC-MS(A):t_R＝0.95min；[M+H]⁺:671.1。

3.(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2.44.126R.I.)

向4,4-二氟-1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)环己-1-醇(0.20g，0.3mmol)于水(2.0mL)中的混合物中添加AcOH(2.0mL)，在60℃下搅拌所得溶液8h，接着在rt下搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃，用(H₂O/MeCN＝1/1)(1.0mL)淬灭，且添加NH₄OH水溶液(直至pH为5至6为止)。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化所得溶液，得到呈白色固体的标题化合物(0.14g，76％)。LC-MS(A):t_R＝0.79min；[M+H]⁺:631.1。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.63(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.63-7.70(m,3H),7.26(dd,J₁＝4.8Hz,J₂＝7.8Hz,1H),4.85(dd,J₁＝2.9Hz,J₂＝10.5Hz,1H),4.65(s,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,1H),4.06(d,J＝2.9Hz,1H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),3.88-3.64(m,7H)3.15(s,3H),2.48(s,3H),2.24(m,1H),1.85(m,1H),1.72(m,1H),1.25-1.20(m,1H)

以下2-OMe-Gal抑制剂系由作为单一差向异构体或作为差向异构体的混合物的对应2-OH-Gal抑制剂，根据针对实例2.44.126R.I.所描述的程序制备。LC-MS、Gal-3抑制资料列于下表9中。所使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例的差向异构体R及S的对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表9

实例2.39.120R.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2.39.120R.I.).

实例2.39.120R.I.系由实例2.39.120R.合成，如下文所描述。

1.(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇

在50℃下将实例2.39.120R.(0.14g，0.24mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(0.16mL，1.3mmol，5.5当量)、丙酮(0.5mL)及CSA(0.03g，0.12mmol，0.5当量)于THF(1.5mL)中之混合物加热2h。将反应混合物分配于EA与NaHCO₃饱和水溶液之间，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并之有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到无色油状物，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体之标题化合物(0.11g，76％)。LC-MS(A):t_R＝1.03min；[M+H]⁺:611.22。

2. 1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)环己-1-醇

向(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇(0.11g，0.18mmol)于THF(2.0mL)中之经搅拌溶液中添加MeI(0.02mL，0.4mmol，2.0当量)，5min之后添加NaH(0.01g，0.2mmol，1.1当量)，且在rt下继续搅拌2h。将反应混合物分配于水与EA之间，分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并之有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到棕色油状物。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体之标题化合物(0.07g，63％)。LC-MS(A):t_R＝1,10min；[M+H]⁺:625.25

3.(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2.39.120R.I.)

向1-((R)-(((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)环己-1-醇(0.07g，0.11mmol)于水(2.0mL)中之混合物中添加AcOH(2.0mL)。将溶液在55℃下搅拌2.5h，冷却(0℃)，用(H₂O/MeCN 1/1，1.0mL)淬灭，且在0℃下添加NH₄OH水溶液(直至pH为5至6为止)。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化所得溶液，得到呈白色固体之标题化合物(0.05g，68％)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.63(s,1H),8.39(s,1H),7.62-7.74(m,2H),4.84(dd,J＝2.9Hz,J＝10.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.32(d,J＝9.5Hz,1H),4.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.01(t,J＝10.0Hz,1H),3.83-3.68(m,2H),3.64(t,J＝6.3Hz,1H),3.23(s,3H),2.21(s,3H),1.87-2.03(m,1H),1.5-1.8(m,8H),1.28-1.38(m,1H).LC-MS(A):t_R＝0.94min；[M+H]⁺:585.23。

实例2.39.120S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(1-羟基环己基)(4-甲基异噁唑-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2.39.120S.I.).

实例2.39.120S.I.系由实例2.39.120S.，类似于实例2.39.120R.I.合成，其呈白色固体。LC-MS(A):t_R＝0.95min；[M+H]⁺:585.2。

以下2-OMe-Gal抑制剂系由对应2-OMe-Gal抑制剂，根据针对实例2.39.120R.I.所描述之程序制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表10中。所使用之LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例之差向异构体R及S之对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表10

实例2.44.141.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇

实例2.44.141.I.系由1-((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(巯基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇(类似于中间物7制备)及中间物10，类似于实例2.40.119.来制备，其呈米色固体。LC-MS(A):t_R＝0.98min；[M+H]⁺:665.16。

实例2.44.141R.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇

藉由对掌性制备型HPLC(VII)分离实例2.44.141.I.(0.026g)之差向异构体，得到呈白色固体之标题化合物(0.010g)。对掌性分析型HPLC(N):t_R＝1.9min。LC-MS(A):t_R＝0.98min；[M+H]⁺:665.1。

实例2.44.141S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇

藉由对掌性制备型HPLC(VII)分离实例2.44.141.I.(0.026g)之差向异构体，得到呈白色固体之标题化合物(0.008g)。对掌性分析型HPLC(N):t_R＝2.98min。LC-MS(A):t_R＝0.97min；[M+H]⁺:665.11。

以下实例系由中间物10及对应的巯基醇(类似于中间物7制备)，类似于实例2.44.141.I.来制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表11中。所使用之LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例之差向异构体R及S之对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表11

实例2.44.126.II.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-5-乙氧基-2-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇

实例2.44.126.II.系由1-((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)(巯基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇(类似于中间物7制备)及中间物11，根据针对实例2.40.119.所描述之程序来制备，其呈米色固体。LC-MS(A):t_R＝0.81min；[M+H]⁺:645.42。

来自实例2.44.126.II.之LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表14中。所使用之LC-MS条件为LC-MS(A)。

表12

实例2.51.112.I.

1-(环丙基磺酰基)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇

1. 1-(环丙基磺酰基)-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇

在rt下向中间物12(0.06g，0.087mmol)于DCM(3.0mL)中之溶液中添加环丙基磺酰氯(0.01mL，0.105mmol，1.2当量)及DIPEA(33.9μL，0.26mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物15h，分配于DCM与水之间，分离各层且用DCM(3×)萃取水层。将合并之有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到棕色油状物，其藉由制备型HPLC/MS(I)纯化，得到呈白色固体之标题化合物(0.011g，16％)。LC-MS(A):t_R＝1.11min；[M+H]⁺:793.22。

2. 1-(环丙基磺酰基)-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇(2.51.112.I.)

向1-(环丙基磺酰基)-4-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-4-醇(0.011g，0.014mmol)于水中之混合物中添加AcOH(0.5mL)，且在60℃下将溶液搅拌2h，接着在rt下搅拌超过15h。添加水/MeCN 1/1(1.0mL)之混合物及NH₄OH(直至pH为5至6为止)，同时冷却(0℃)，且藉由制备型HPLC/MS(I)来纯化溶液以获得白色固体(0.006g)。LC-MS(A):t_R＝0.98min；[M+H]⁺:753.11。

实例2.48.112.I.

1-(4-羟基-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮

在步骤1.之实例2.51.112.I.的合成期间获得呈副产物形式之实例2.48.112.I.，且类似于同一实例之步骤2.使其脱除保护基，其呈白色固体。LC-MS(A):t_R＝0.92min；[M+H]⁺:691.12。

实例2.49.112.I.

(N-环丙基-4-羟基-4-((((2S,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫基)(2-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酰胺

实例2.49.112.I.系类似于实例2.51.112.I.获自中间物12及异氰酸酯基环丙烷，其呈白色固体。LC-MS(A):t_R＝0.91min；[M+H]⁺:732.2。

来自实例2.51.112.I.至实例2.49.112.I.之LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表13中。所使用之LC-MS条件为LC-MS(A)。

表13

实例16.44.126.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇

1. 4,4-二氟-1-(巯基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)环己-1-醇

4,4-二氟-1-(巯基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)环己-1-醇系由S-(四氢-2H-吡喃-2-基)硫乙酸酯、2-(溴甲基)-3-甲基吡啶及4,4-二氟环己-1-酮，类似于中间物7制备，其呈黄色油状物。LC-MS(A):t_R＝0.62min；[M+H]⁺:273.91

2.二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯

二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯系由4,4-二氟-1-(巯基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)环己-1-醇及中间物2，类似于中间物9制备，其呈白色粉末。LC-MS(A):t_R＝0.81min；[M+H]⁺:587.20。

3.(2S,3R,4S,5R,6R)-4-Azido-2-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇

在rt下向二乙酸(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-迭氮基-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基酯(1.04g，1.77mmol)于MeOH(21.0mL)中之悬浮液中添加NaOMe(0.14g，2.66mmol，1.5当量)。在rt下搅拌混合物15h，用DOWEX 50WX2中和，过滤且真空移除溶剂，得到呈橙色油状物之标题化合物(0.87g，>99％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.48min；[M+H]⁺:461.12。

4.(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-迭氮基-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇

将(2S,3R,4S,5R,6R)-4-迭氮基-2-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(0.75g，1.62mmol)于THF(11.5mL)及丙酮(11.5mL)中之溶液用2,2-二甲氧基丙烷(2.03mL，16.2mmol，10.0当量)及p-TsOHH₂O(0.04g，0.18mmol，0.1当量)处理，且在50℃下搅拌9h。将反应混合物在减压下浓缩，用EA稀释，用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到白色固体(0.72g，89％)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS(A):t_R＝0.65-0.68min；[M+H]⁺:501.16

5.1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-迭氮基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇

在rt下向(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-迭氮基-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7-醇(0.57g，1.14mmol)于DMF(12.0mL)中之溶液中添加MeI(0.43mL，6.87mmol，6.0当量)。5min之后，添加CsCO₃(1.23g，3.78mmol，3.3当量)且在rt下搅拌反应混合物15h，接着分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。将合并之有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空移除溶剂，得到棕色油状物，其藉由combi flash(ISCO系统，在分离柱上添加之干燥产物，12g管柱，Hept/EA100/0至20/80，Rf(Hept/EA 1/1)＝0.33及0.42)纯化，得到呈黄色油状物之标题化合物(0.59g，>99％)。LC-MS(A):t_R＝0.76-0.78min；[M+H]⁺:515.18

6. 1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇

在rt下向1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-迭氮基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇(0.058g，0.11mmol)于DMF(1.0mL)中之溶液中添加4-乙炔基-1,2-二氟苯(0.0202mL，0.16mmol，1.5当量)、CuI(0.07g，0.01mmol，0.1当量)及DIPEA(0.05mL，0.32mmol，3.0当量)。在rt下搅拌反应混合物3h，用EA稀释。将有机层用NH₄Cl饱和水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩溶剂，得到米色固体。藉由制备型prepHPLC/MS(I)纯化粗物质，得到呈白色固体之标题化合物(0.05g，77％)。LC-MS(A):t_R＝0.92min；[M+H]⁺:653.21

7.(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(16.44.126.I.)

向1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇(0.05g，0.08mmol)于水(2.0mL)中之混合物中添加AcOH(2.0mL)，在80℃下加热溶液15h。将反应混合物冷却(0℃)，用(H₂O/MeCN 1/1，1.0mL)淬灭，且在0℃下添加NH₄OH水溶液(直至pH为5至6为止)。藉由制备型HPLC/MS(I)纯化所得溶液，得到呈白色固体之标题化合物(0.03g，64％)。LC-MS(A):t_R＝0.75min；[M+H]⁺:613.36。

实例16.44.126R.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇

藉由对掌性制备型HPLC(VIII)分离实例16.44.126.I.(0.032g)之差向异构体，得到呈白色固体之标题化合物(0.009g)。对掌性分析型HPLC(O):t_R＝1.4min。LC-MS(A):t_R＝0.75min；[M+H]⁺:613.13。

实例16.44.126S.I.

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((S)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇

藉由对掌性制备型HPLC(VIII)分离实例16.44.126.I.(0.032g)之差向异构体，得到呈白色固体之标题化合物(0.008g)。对掌性分析型HPLC(O):t_R＝2.0min。LC-MS(A):t_R＝0.75min；[M+H]⁺:613.13。

以下实例系以实例16.44.126.I.的步骤5.之1-((((4aR,6S,7R,8S,8aR)-8-迭氮基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)硫基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4,4-二氟环己-1-醇及对应炔烃为起始物质，类似于实例16.44.126.I.的步骤6-7.来制备。LC-MS及Gal-3抑制资料列于下表14中。所使用之LC-MS条件为LC-MS(A)。亦列出所选实例之差向异构体R及S之对掌性分析型HPLC(I)(条件及滞留时间)及抑制数据。

表14

半乳糖凝集素-1抑制资料列于下表15中。亦列出所选实例之差向异构体R及S之抑制资料。

表15

生物分析法

评估化合物抑制活性(IC₅₀)

在竞争性结合分析法中测定化合物之抑制活性。此分光亮度分析法量测经生物素标记之之人类Gal-3(hGal-3)或人类Gal-1(hGal-1)分别与微板吸附之醣蛋白(去唾液酸胎球蛋白(ASF))的结合(Proc Natl Acad Sci U S A.2013年3月26日；110(13):5052-7.)。

简言之，将化合物连续稀释于DMSO(工作稀释液)中。在分析缓冲液(亦即，300至1000ng/mL经生物素标记之hGal-3或hGal-1)中向经ASF涂布之384孔培养盘补充22.8μL/孔之经生物素标记之hGal-3或hGal-1，向其中添加1.2μL化合物工作稀释液且混合。

将培养盘在4℃下培育3小时，接着用冷分析缓冲液(3×50μL)洗涤，在4℃下与25μL/孔之抗生蛋白链菌素-过氧化酶溶液(在分析缓冲液中稀释至80ng/mL)一起培育1小时，随后再用分析缓冲液(3×50μL)进行洗涤步骤。最后，添加25μL/孔之ABTS受质。在30至45min之后记录OD(410nm)且计算IC₅₀值。

所计算之IC₅₀值可视日常分析效能而波动。此类波动为熟习此项技术者已知。来自若干量测之IC₅₀值经给定为平均值。

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

Ar¹表示

芳基，其经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；或

5员或6员杂芳基，其中该5员或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

Ar²表示

苯基或5员或6员杂芳基，其中该苯基或5员或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、卤素、羟基-C_1-3烷基或苯基；或

萘基；

R^1a表示氢；且R^1b表示

-C_2-4烷基；或

或R^1a及R^1b两者皆表示氢、甲基、乙基或正丙基；

或R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成选自以下的3员至6员环

四氢-2H-硫代吡喃-1,1-二氧化物-4,4-二基；或

-L-表示-CO-、-SO₂-、*-CO-NH-、*-CO-O-或*-SO₂-NH-，及

R^N1表示-C_1-3烷基或-C_0-2亚烷基-C_3-6环烷基；

R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成结构(S^1AB)的螺-双环环系统

R²表示羟基或C_1-3烷氧基；

或其医药学上可接受的盐。

2.如权利要求1的式(I)化合物，其亦为式(I_R)化合物，

其中与该基团Ar²连接的碳原子呈如式(I_R)中所绘制的绝对构型；

或其医药学上可接受的盐。

3.如权利要求1或2的化合物，其中Ar¹表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

其中该等取代基中之至少一者连接在该苯基的间位或对位，

其中，若存在，则处于对位的该取代基较佳选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；及

其中，若存在，则处于间位的该取代基较佳为卤素；

或其医药学上可接受的盐。

4.如权利要求1或2的化合物，其中Ar¹表示以下结构的苯基：

其中

R^m2表示卤素；且

R^p表示氢、卤素、甲基、氰基或甲氧基；

或其医药学上可接受的盐。

5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中Ar²表示

经单取代、二取代或三取代的苯基；其中

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；其中该取代基为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、卤素、羟基-C_1-3烷基或苯基；

且其他取代基(若存在)连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的间位及/或对位；其中该等取代基独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基或卤素；或

5员或6员杂芳基，其中该5员或6员杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代；其中

一个取代基连接在相对于Ar²与分子的其余部分的连接点的邻位；

其中该取代基为C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-3氟烷基；

且其他取代基(若存在)独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基或卤素；

或其医药学上可接受的盐。

6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中Ar²表示

A)

B)

或其医药学上可接受的盐。

7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中

R^1a表示氢；且R^1b表示

-C_2-4烷基；

苯基，其未经取代、经甲基单取代或二取代；或

或R^1a及R^1b两者皆表示甲基、乙基或正丙基；

C_4-6环亚烷基，其中该环烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中该等取代基独立地为甲基或氟；

四氢-2H-硫代吡喃-1,1-二氧化物-4,4-二基；

哌啶-4,4-二基，其中该哌啶的氮未经取代或经以下取代：-C_1-3烷基、-CO-C_1-3烷基、-CO-O-C_1-3烷基、-CO-NH-环丙基、-SO₂-C_1-3烷基、-SO₂-环丙基或-SO₂-NH-C_1-3烷基；或

R^1a及R^1b与其所连接的碳原子一起形成以下结构的螺-双环环系统：

或其医药学上可接受的盐。

8.如权利要求1至7中任一项的化合物；其中R²表示甲氧基；

或其医药学上可接受的盐。

9.如权利要求1的化合物，其中该化合物为：

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-(((R)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(萘-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

4-(1-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-2-(((R)-2-羟基-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲腈；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2R)-2-羟基-2-(邻甲苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((1R,2S)-2-羟基-2-(邻甲苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(3-氯吡嗪-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒嗪-3-基)甲基)硫基)-6-(羟基甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(4-甲基哒嗪-3-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(3-氯吡嗪-2-基)(4,4-二氟-1-羟基环己基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇；

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；或

(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((R)-(4,4-二氟-1-羟基环己基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-4-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；

或其医药学上可接受的盐。

10.一种医药组合物，其包含如权利要求1至9中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载剂。

11.如权利要求1至9中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药剂。

12.如权利要求1至9中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗器官的纤维化；肝脏疾病及病症；心血管疾病及病症；细胞增殖性疾病及癌症；发炎性及自体免疫疾病及病症；胃肠道疾病及病症；胰脏疾病及病症；异常血管生成相关疾病及病症；大脑相关疾病及病症；神经痛及周边神经病变；眼部疾病及病症；急性肾脏损伤及慢性肾病；间质性肺部疾病及病症；或移植排斥反应。

13.一种如权利要求1至9中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗以下的药剂：器官的纤维化；肝脏疾病及病症；心血管疾病及病症；细胞增殖性疾病及癌症；发炎性及自体免疫疾病及病症；胃肠道疾病及病症；胰脏疾病及病症；异常血管生成相关疾病及病症；大脑相关疾病及病症；神经痛及周边神经病变；眼部疾病及病症；急性肾损伤及慢性肾病；间质性肺部疾病及病症；或移植排斥反应。

14.一种如权利要求1至9中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗以下的药剂：器官的纤维化；肝脏疾病及病症；心血管疾病及病症；细胞增殖性疾病及癌症；发炎性及自体免疫疾病及病症；胃肠道疾病及病症；胰脏疾病及病症；异常血管生成相关疾病及病症；大脑相关疾病及病症；神经痛及周边神经病变；眼部疾病及病症；急性肾损伤及慢性肾病；间质性肺部疾病及病症；或移植排斥反应。

15.一种用于预防或治疗以下的方法：器官的纤维化；肝脏疾病及病症；心血管疾病及病症；细胞增殖性疾病及癌症；发炎性及自体免疫疾病及病症；胃肠道疾病及病症；胰脏疾病及病症；异常血管生成相关疾病及病症；大脑相关疾病及病症；神经痛及周边神经病变；眼部疾病及病症；急性肾损伤及慢性肾病；间质性肺部疾病及病症；或移植排斥反应，该方法包含向有需要的个体施用有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的化合物或其医药学上可接受的盐。