CN116745282A

CN116745282A - 抑制2-羟环烷-1-氨甲酰基衍生物的半乳糖凝集素-3

Info

Publication number: CN116745282A
Application number: CN202180073640.3A
Authority: CN
Inventors: 马丁·博利; 约翰·加特菲尔德; 科琳娜·格里索斯托米; 卢博斯·雷门; 克里斯托夫·萨格尔; 科妮莉亚·朱姆布鲁恩
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2020-11-02
Filing date: 2021-11-01
Publication date: 2023-09-12

Abstract

本发明涉及式(I)化合物其中Ar¹、Ar²、L、n及R¹如说明书中所描述；涉及其制备；涉及其医药学上可接受的盐；且涉及其作为药物的用途；涉及含有一或多种式(I)化合物的医药组合物；且尤其涉及其作为半乳糖凝集素‑3(Galectin‑3)抑制剂的用途。

Description

抑制2-羟环烷-1-氨甲酰基衍生物的半乳糖凝集素-3

技术领域

本发明涉及作为半乳糖凝集素-3(Galectin-3)抑制剂的式(I)化合物及其在预防/防治或治疗与结合于天然配体的半乳糖凝集素-3有关的疾病及病症中的用途。本发明还涉及相关方面，包括用于制备这些化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其作为半乳糖凝集素-3抑制剂的医疗用途。式(I)化合物可尤其用作单一药剂或与一或多种治疗剂组合使用。

现有技术

半乳糖凝集素经定义为基于在其约130个特征性氨基酸(aa)碳水化合物识别域(CRD)内发现的保守性β-半乳糖苷结合位点的蛋白质家族(Barondes SH等人,Cell 1994；76,597-598)。人类、小鼠及大鼠基因体序列揭示一个哺乳动物基因体中存在至少16种保守性半乳糖凝集素及半乳糖凝集素样蛋白质(Leffler H.等人,Glycoconj.J.2002,19,433-440)。迄今为止，鉴别出三种半乳糖凝集素子类：原型半乳糖凝集素，其含有一个碳水化合物识别域(CRD)；嵌合体(chimaera)半乳糖凝集素，其由融合于CRD上的富脯氨酸及甘氨酸短延伸段的不常见串联重复组成；及串联重复型半乳糖凝集素，其含有通过连接符串联连接的两个独特CRD(Zhong X.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2019；46:197-203)。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件。经由此机制，半乳糖凝集素调节多种生物过程(Sundblad V.等人,HistolHistopathol 2011；26:247-265)。

半乳糖凝集素-3(Gal-3)(即半乳糖凝集素家族中的唯一嵌合体类型)具有32至35kDa的分子量且由人类中的250个氨基酸残基、高度保守性CRD及非典型N端域(ND)组成。半乳糖凝集素-3为高达高浓度(100μM)的单体，但可以低得多的浓度与配体聚集，这是通过其N端非CRD区经由尚未被完全理解的低聚合机制来促进(Johannes,L.等人,Journal ofCell Science 2018；131,jcs208884)。

Gal-3广泛分布于体内，但表现量在不同器官之间变化。视其细胞外或细胞内定位而定，其可显示广泛多样的生物功能，包括免疫调节、宿主-病原体相互作用、血管生成、细胞迁移、创伤愈合及细胞凋亡(Sundblad V.等人,Histol Histopathol 2011；26:247-265)。Gal-3在许多人类肿瘤及细胞类型中高度表现，诸如骨髓细胞、发炎性细胞(巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性球、T细胞、嗜酸性球等)、纤维母细胞及心肌细胞(Zhong X.等人,ClinExp Pharmacol Physiol.2019；46:197-203)，从而指示Gal-3参与调节发炎性及纤维化过程(Henderson NC.等人,Immunological Reviews 2009；230:160-171；Sano H.等人,JImmunol.2000；165(4):2156-64)。此外，Gal-3蛋白表现量在诸如赘瘤及炎症的某些病理性病状下上调(Chiariotti L.等人,Glycoconjugate Journal 2004 19,441-449；Farhad M.等人,OncoImmunology 2018,7:6,e1434467)。

存在多种证据支持Gal-3在诸如以下的发炎性/自体免疫性疾病的发展中的功能性参与：哮喘(Gao P.等人,Respir Res.2013,14:136；Rao SP等人,Front Med(Lausanne)2017；4:68)、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、斑块型牛皮癣(Lacina L.等人,Folia Biol(Praha)2006；52(1-2):10-5)、异位性皮肤炎(Saegusa J.等人,Am JPathol.2009,174(3):922-31)、子宫内膜异位(Noel JC等人,Appl Immunohistochem MolMorphol.2011 19(3):253-7)或病毒性脑炎(Liu FT等人,Ann N Y Acad Sci.2012；1253:80-91；Henderson NC等人,Immunol Rev.2009；230(1):160-71；Li P等人,Cell 2016；167:973-984)。最近，Gal-3已成为慢性炎症及器官纤维化发展的关键参与者，该等器官例如肝脏(Henderson NC等人,PNAS 2006；103:5060-5065；Hsu DK等人,Int J Cancer.1999,81(4):519-26)、肾脏(Henderson NC等人,Am.J.Pathol.2008；172:288-298；Dang Z.等人,Transplantation.2012,93(5):477-84)、肺脏(Mackinnon AC等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med2012,185:537-546；Nishi Y.等人,Allergol Int.2007,56(1):57-65)、心脏(Thandavarayan RA等人,Biochem Pharmacol.2008,75(9):1797-806；Sharma U.等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol.2008；294(3):H1226-32)以及神经系统(Burguillos MA等人,Cell Rep.2015,10(9):1626-1638)，且已成为角膜新血管生成的关键参与者(Chen WS.等人,Investigative Ophthalmology&Visual Science 2017,第58卷，9-20)。另外，发现Gal-3与瘢痕瘤组织的皮肤增厚(Arciniegas E.等人,The AmericanJournal of dermatopathology 2019；41(3):193-204)及全身性硬化症(SSc)相关，尤其与在此类病状中所观测到的皮肤纤维化及增生性血管病变(Taniguchi T.等人,JRheumatol.2012,39(3):539-44)相关。发现Gal-3在患有慢性肾病(CKD)相关肾衰竭的患者体内，且尤其在受糖尿病影响的患者体中上调。引起关注地，获自此患者群体的数据展示肾小球中Gal-3上调与所观测到的尿蛋白分泌之间的相关性(Kikuchi Y.等人,Nephrol DialTransplant.2004,19(3):602-7)。另外，最近2018年的前瞻性研究证实，较高Gal-3血浆含量与罹患偶发CKD的风险升高相关，尤其在患有高血压的群体中(Rebholz CM等人,KidneyInt.2018年1月；93(1):252-259)。Gal-3在诸如以下的心血管疾病(Zhong X.等人,ClinExp Pharmacol Physiol.2019,46(3):197-203)中大幅升高：动脉粥样硬化症(NachtigalM.等人,Am J Pathol.1998；152(5):1199-208)、冠状动脉疾病(Falcone C.等人,Int JImmunopathol Pharmacol 2011,24(4):905-13)、心脏衰竭及栓塞(Nachtigal M.等人,AmJ Pathol.1998；152(5):1199-208；Gehlken C.等人,Heart Fail Clin.2018,14(1):75-92；DeRoo EP.等人,Blood.2015,125(11):1813-21)。Gal-3血液浓度在肥胖及糖尿病患者中升高且与微血管及大血管并发症(诸如心脏衰竭、肾病变/视网膜病变、周边动脉疾病、脑血管事件或心肌梗塞)的风险较高相关(Qi-hui-Jin等人,Chin Med J(Engl).2013,126(11):2109-15)。Gal-3影响肿瘤形成、癌症进展及转移(Vuong L.等人,Cancer Res 2019(79)(7)1480-1492)，且经展示通过在微型肿瘤环境内作用以抑制免疫监视来发挥作为促肿瘤因子的作用(Ruvolo PP.等人,Biochim Biophys Acta.2016年3月，1863(3):427-437；Farhad M.等人,Oncoimmunology 2018年2月，20；7(6):e1434467)。在表现高含量Gal-3的癌症中发现影响甲状腺、中枢神经系统、舌、乳房、胃、头颈鳞状细胞、胰脏、膀胱、肾脏、肝脏、副甲状腺、唾液腺的癌症，以及淋巴瘤、癌瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤及神经母细胞瘤(Sciacchitano S.等人,Int J Mol Sci 2018年1月26日,19(2):379)。

此外，已提出Gal-3抑制可能由于抗发炎作用而在治疗COVID-19(Caniglia JL等人,PeerJ 2020,8:e9392)及流感H5N1(Chen YJ等人,Am.J.Pathol.2018,188(4),1031-1042)中为有益的。

最近，已展示Gal-3抑制剂在用于组合免疫疗法(Galectin Therapeutics.PressRelease,2017年2月7日)及特发性肺部纤维化(Galecto Biotech.Press Release,2017年3月10日)及NASH肝硬化(2017年12月05日)中时具有积极作用。WO20180209276、WO2018209255及WO20190890080公开与半乳糖凝集素蛋白质具有结合亲和力的用于治疗全身性胰岛素抗性病症的化合物。因此，单独或与其他疗法组合的Gal-3抑制剂可适用于预防或治疗诸如以下的疾病或病症：器官纤维化、心血管疾病及病症、急性肾损伤及慢性肾病、肝脏疾病及病症、间质性肺部疾病及病症、眼部疾病及病症、细胞增生性疾病及癌症、发炎性及自体免疫性疾病及病症、胃肠道疾病及病症、胰脏疾病及病症、异常血管生成相关疾病及病症、大脑相关疾病及病症、神经痛及周边神经病变，及/或移植排斥反应。

若干公开案及专利申请案描述探索作为抗纤维化剂的Gal-3的合成抑制剂(参见例如WO2005113568、WO2005113569、WO2014067986、WO2016120403、US20140099319、WO2019067702、WO2019075045、WO2014078655、WO2020078807、WO2020078808和WO2020210308)。

发明内容

本发明提供作为半乳糖凝集素-3抑制剂的新颖式(I)化合物。因此，本发明化合物可适用于预防/防治或治疗其中指示调节结合于其天然碳水化合物配体的Gal-3的疾病及病症。

1)在第一实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物

其中

n表示整数1或2(尤其n为2)；

Ar¹表示

●芳基(尤其苯基)，其经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(尤其经单取代、二取代或三取代)，其中所述取代基独立地选自卤素；甲基；氰基；甲氧基；三氟甲基；及三氟甲氧基；

[在一子实施例中，该芳基为苯基，其经二取代或三取代，其中所述取代基中的至少一者连接于该苯基的间位或对位；其中具体而言，如果存在，则对位中的此类取代基优选选自卤素及甲基；且若存在，则间位中的此类取代基优选为卤素]；

●5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；或

●9元或10元杂芳基，其中该9元或10元杂芳基独立地未经取代或经甲基单取代；

R¹表示

●羟基；

●C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)；

●-O-CO-C_1-3烷基；

●-O-CH₂-CH₂-OH；或

●-O-CH₂-CO-OH；

L表示直接键或亚甲基(尤其直接键)；及

Ar²表示

●苯基，其中该苯基未经取代、经单取代、二取代或三取代(尤其经单取代或二取代)，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基(尤其甲基)、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基；

●5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基、卤素及氰基；

●9元双环杂芳基或10元双环杂芳基，其中该9元或10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基及卤素；或

●萘基。

在一子实施例中，所述式(I)化合物或细节上作必要修改后下文的式(II)或(III)化合物尤其使得将环烷部分连结至分子的其余部分的氮及该环烷部分的羟基取代基(如各自式中所描绘的)呈相对反式构型(即该环烷部分是呈相对(R*,R*)-构型)。为避免疑问，式(I)化合物及细节上作必要修改后下文的式(II)或(III)化合物尤其为如下文实施例2)中所描绘的式(I_S)化合物或如下文实施例3)中所描绘的式(I_R)化合物，或其任何混合物。

2)本发明的第二方面涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其中所述化合物为式(I_S)化合物：

其中Ar¹、Ar²、R¹、L及n如实施例1)中所定义。

3)本发明的另一方面涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其中所述化合物为式(I_R)化合物：

其中Ar¹、Ar²、R¹、L及n如实施例1)中所定义。

式(I)化合物含有五个立体对称或不对称中心，其定位于四氢吡喃部分上且呈如针对式(I)所绘制的绝对构型。式(I)化合物进一步含有定位于环烷部分上的两个立体对称或不对称中心，其呈绝对(S,S)-构型或呈绝对(R,R)-构型，优选地呈绝对(S,S)-构型。另外，式(I)化合物可含有一个且有可能更多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个额外不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物形式或优选地以纯立体异构物形式存在。立体异构物的混合物可能以本领域技术人员已知的方式分离。

如果特定化合物(或通用结构)表示为呈某一绝对构型，例如表示为(R)-或(S)-镜像异构物，则此类名称应理解为是指呈富集、尤其基本上纯的镜像异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，如果化合物中的特定不对称中心表示为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型，则此类名称应理解为指关于该不对称中心的相应构型呈富集、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，例如环状基团中的两个立体对称中心可能以特定相对构型存在。

当在立体异构物的情形下使用时，应理解术语“富集”在本发明的上下文中意谓相应立体异构物关于相应其他立体异构物/相应其他立体异构物的全部以至少70:30，尤其至少90:10(即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。

当在立体异构物的情形下使用时，应理解术语“基本上纯”在本发明的上下文中意指相应立体异构物关于相应其他立体异构物/相应其他立体异构物的全部以至少95重量％，尤其至少99重量％的纯度存在。

本发明还包括经同位素标记，尤其²H(氘)标记的根据实施例1)至23)的式(I)化合物，除了一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换以外，所述化合物与式(I)化合物相同。经同位素标记，尤其²H(氘)标记的式(I)、(II)及(III)化合物及其盐在本发明的范围内。用更重同位素²H(氘)取代氢可产生更大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，从而产生例如经改善安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物根本未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所描述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。

在本专利申请案中，绘制为虚线的键展示所绘制的基因的连接点。举例而言，下方绘制的基团

为3-氟苯基。

在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，这也意图意指单一化合物、盐或其类似物。

适当及方便时，对根据实施例1)至23)的式(I)化合物的任何提及应理解为亦指此类化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。

术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱基和/或酸基的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸和/或碱加成盐。为了参考，参见例如“Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012。

本文所提供的定义意指统一应用于如实施例1)至18)中任一项中所定义的式(I)、(II)及(III)化合物，且细节上做必要修改后，在整个说明书及权利要求范围中，除非另外明确地陈述，否则定义提供更宽或更窄的定义。应充分理解，术语的定义或优选定义与如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义独立地(及与其组合)定义且可置换相应术语。

在本专利申请中，化合物使用IUPAC命名法命名，但也可使用碳水化合物命名法命名。因此，部分：

可命名为(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-羰基氨甲酰基，或替代地命名为1,3-二脱氧-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-半乳吡喃糖苷-1-羰基氨甲酰基，其中携带作为与分子的其余部分的连接点的羰基氨甲酰基的碳原子的绝对构型分别呈(2R)-构型、β-构型。举例而言，化合物(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺应理解为亦指：1,3-二脱氧-2-O-甲基-3-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-β-D-半乳糖-吡喃糖-1-甲酰胺。

每当取代基称为视情况选用时，应理解，此类取代基可不存在(即相应残基关于此类视情况选用的取代基为未经取代)，在此情况下，具有游离价数的所有位置(此类视情况选用的取代基可能已经连接至所述位置；例如在芳族环中，具有游离价数的环碳原子及/或环氮原子)在适当时经氢取代。类似地，当术语“视情况”在(环)杂原子的情形下使用时，该术语意指相应视情况选用的杂原子或其类似物不存在(即某一部分不含有杂原子/为碳环/或其类似物)，或相应视情况选用的杂原子或其类似物如明确定义存在。如果相应实施例或权利要求范围中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。

术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。

单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一个至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语“C_x-y烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，C_1-6烷基含有一个至六个碳原子。烷基的代表性实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。优选为甲基。为避免任何疑义，在基团被称为例如丙基或丁基的情况下，其分别意指正丙基、正丁基。在Ar²的取代基表示“C_1-6-烷基”的情况下，术语尤其是指甲基。

单独或组合使用的术语“氟烷基”是指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语“C_x-y氟烷基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，C_1-3氟烷基含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。

单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语“C_x-y氟烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，C_1-3氟烷氧基含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已经氟置换。

单独或组合使用的术语“环烷基”尤其指饱和单环或含有三个至八个碳原子的稠合、桥接或螺-双环烃环。术语“C_x-y环烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，C_3-6环烷基含有三个至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中该烷基如先前所定义。术语“C_x-y烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。优选为乙氧基且尤其为甲氧基。在R¹表示“C_1-3烷氧基”的情况下，术语尤其是指甲氧基。在Ar²的取代基表示“C_1-3烷氧基”的情况下，术语尤其是指甲氧基。

单独或组合使用的术语“芳基”意指苯基或萘基，优选为苯基，其中该芳基未经取代或如明确定义般经取代。

单独或组合使用且若未以更广或更窄方式明确定义，则术语“杂芳基”意指含有一个至最多四个杂原子的5元至10元单环或双环芳族环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮及硫。此类杂芳基的代表性实例为5元杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、硫代苯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6元杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；及8元至10元双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文提及的杂芳基未经取代或如明确定义经取代。对于表示「5元或6元杂芳基”的取代基Ar²，术语尤其意指呋喃基、硫代苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基；其中该5元或6元杂芳基未经取代或如明确定义经取代。对于表示“9元双环杂芳基”的取代基Ar²，术语尤其意指吲哚基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；其中该9元双环杂芳基未经取代或如明确定义经取代。对于表示“10元双环杂芳基”的取代基Ar²，术语尤其意指喹啉基或喹噁啉基；其中该10元双环杂芳基未经取代或如明确定义般经取代。

为了避免疑问，每当苯基或6元杂芳基的取代基的特定位置称为处于对位或间位时，应理解该对位或间位是相对于该基团与分子的其余部分的连接点。

术语“氰基”是指基团-CN。

每当使用字语“之间”来描述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括于范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括于该范围内；或若将变量定义为1与4之间的一整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。

除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指从X减X的10％延伸至X加X的10％的区间，且优选指从X减X的5％延伸至X加X的5％的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指从温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选指从Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”是指约25℃的温度。

本发明的其他实施例呈现于下文：

4)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代(尤其经单取代、二取代或三取代)，其中所述取代基独立地选自卤素；甲基；氰基；甲氧基；三氟甲基；及三氟甲氧基。

5)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基。

在一子实施例中，所述取代基中的至少一者连接在该苯基的间位或对位。

6)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

其中所述取代基中的至少一者连接在该苯基的间位或对位，

其中尤其，若存在，则处于对位的该取代基选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；及

其中尤其，若存在，则处于间位的该取代基为卤素。

在实施例6)的一子实施例中，Ar¹表示苯基，其经二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自卤素；甲基；及氰基(尤其卤素或甲基)；其中

在该苯基经二取代的情况下，所述取代基中的至少一者处于间位，其中该取代基尤其为卤素；且另一取代基尤其处于另一间位或对位；或

在该苯基经三取代的情况下，所述取代基相对于Ar¹的连接点形成2,3,4或3,4,5取代型，其中尤其，对位中的该取代基为卤素或甲基，且剩余取代基独立地为卤素(尤其氟)。

7)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代或三取代，其中

所述取代基中的一者连接在该苯基的间位，其中该取代基为卤素；且剩余取代基(若存在)为卤素；或

所述取代基中的一者连接在该苯基的对位，其中该取代基独立地选自甲基、氰基及甲氧基；及

剩余取代基(若存在)为卤素(尤其氟)。

8)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Ar¹表示

或除了上述列出之外，

在实施例8)的一子实施例中，Ar¹尤其表示选自下方基团A)或B)的基团：

A)

或

B)

9)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R¹表示甲氧基。

10)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物，其中L表示直接键。

11)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项的化合物，其中Ar²表示苯基，其未经取代、经单取代、二取代或三取代(尤其经单取代或二取代)，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基(尤其甲基)、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基(其中尤其，所述取代基中的至少一者处于间位)。

12)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项的化合物，其中Ar²表示苯基，其经单取代或二取代，其中所述取代基独立地选自C_1-4烷基(尤其甲基)、C_1-3氟烷基、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基(尤其，取代基独立地选自C_1-4烷基(尤其甲基)、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基)(其中尤其，所述取代基中的至少一者处于间位)。

13)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项的化合物，其中Ar²表示苯基，其

●经单取代，其中该取代基选自C_1-4烷基(尤其甲基)、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基(其中尤其，该取代基处于间位)；或

●经二取代，其中所述取代基独立地选自C_1-4烷基(尤其甲基)、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基(其中尤其，所述取代基均处于间位)。

14)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物，其中片段-L-Ar²表示：

15)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义的式(I)化合物，或在考虑到其相应依附性的情况下进一步由如实施例2)至14)中任一项的特征限制的此类化合物；涉及其医药学上可接受的盐；以及涉及如下文进一步描述的此类化合物的用途。为避免任何疑义，尤其与式(I)化合物相关的以下实施例因此是可能的，且意欲并在此特别地以个别化形式公开：

1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+4+2+1、9+4+3+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+4+2+1、10+4+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+4+2+1、10+9+4+3+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+6+1、10+9+6+2+1、10+9+6+3+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+4+2+1、11+4+3+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+4+2+1、11+9+4+3+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+6+1、11+9+6+2+1、11+9+6+3+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+3+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+10+1、11+10+2+1、11+10+3+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、11+10+4+3+1、11+10+5+1、11+10+5+2+1、11+10+5+3+1、11+10+6+1、11+10+6+2+1、11+10+6+3+1、11+10+7+1、11+10+7+2+1、11+10+7+3+1、11+10+8+1、11+10+8+2+1、11+10+8+3+1、11+10+9+1、11+10+9+2+1、11+10+9+3+1、11+10+9+4+1、11+10+9+4+2+1、11+10+9+4+3+1、11+10+9+5+1、11+10+9+5+2+1、11+10+9+5+3+1、11+10+9+6+1、11+10+9+6+2+1、11+10+9+6+3+1、11+10+9+7+1、11+10+9+7+2+1、11+10+9+7+3+1、11+10+9+8+1、11+10+9+8+2+1、11+10+9+8+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+4+2+1、12+4+3+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+4+2+1、12+9+4+3+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、12+9+6+1、12+9+6+2+1、12+9+6+3+1、12+9+7+1、12+9+7+2+1、12+9+7+3+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+10+1、12+10+2+1、12+10+3+1、12+10+4+1、12+10+4+2+1、12+10+4+3+1、12+10+5+1、12+10+5+2+1、12+10+5+3+1、12+10+6+1、12+10+6+2+1、12+10+6+3+1、12+10+7+1、12+10+7+2+1、12+10+7+3+1、12+10+8+1、12+10+8+2+1、12+10+8+3+1、12+10+9+1、12+10+9+2+1、12+10+9+3+1、12+10+9+4+1、12+10+9+4+2+1、12+10+9+4+3+1、12+10+9+5+1、12+10+9+5+2+1、12+10+9+5+3+1、12+10+9+6+1、12+10+9+6+2+1、12+10+9+6+3+1、12+10+9+7+1、12+10+9+7+2+1、12+10+9+7+3+1、12+10+9+8+1、12+10+9+8+2+1、12+10+9+8+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+4+2+1、13+4+3+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+4+2+1、13+9+4+3+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、13+9+6+1、13+9+6+2+1、13+9+6+3+1、13+9+7+1、13+9+7+2+1、13+9+7+3+1、13+9+8+1、13+9+8+2+1、13+9+8+3+1、13+10+1、13+10+2+1、13+10+3+1、13+10+4+1、13+10+4+2+1、13+10+4+3+1、13+10+5+1、13+10+5+2+1、13+10+5+3+1、13+10+6+1、13+10+6+2+1、13+10+6+3+1、13+10+7+1、13+10+7+2+1、13+10+7+3+1、13+10+8+1、13+10+8+2+1、13+10+8+3+1、13+10+9+1、13+10+9+2+1、13+10+9+3+1、13+10+9+4+1、13+10+9+4+2+1、13+10+9+4+3+1、13+10+9+5+1、13+10+9+5+2+1、13+10+9+5+3+1、13+10+9+6+1、13+10+9+6+2+1、13+10+9+6+3+1、13+10+9+7+1、13+10+9+7+2+1、13+10+9+7+3+1、13+10+9+8+1、13+10+9+8+2+1、13+10+9+8+3+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+4+2+1、14+4+3+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+4+2+1、14+9+4+3+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+3+1、14+9+6+1、14+9+6+2+1、14+9+6+3+1、14+9+7+1、14+9+7+2+1、14+9+7+3+1、14+9+8+1、14+9+8+2+1、14+9+8+3+1。

在上述列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依附性。不同个别化实施例通过逗号隔开。换言之，例如“11+9+4+1”是指实施例11)从属于实施例9)、实施例9)从属于实施例4)、实施例4)从属于实施例1)，即，实施例“11+9+4+1”对应于根据实施例1)的式(I)化合物，其进一步由如实施例4)、9)及11)的所有结构特征限制。

16)本发明的另一方面涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其亦为式(II)化合物

其中

Ar¹表示

[在一子实施例中，该芳基为苯基，其经二取代或三取代，其中所述取代基中的至少一者连接于该苯基的间位或对位；其中具体而言，如果存在，则对位中的此类取代基优选为卤素或甲基；且如果存在，则间位中的此类取代基优选为卤素]；

R¹表示

●羟基；

●C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)；

●-O-CO-C_1-3烷基；

●-O-CH₂-CH₂-OH；或

●-O-CH₂-CO-OH；

L表示直接键或亚甲基(尤其直接键)；及

Ar²表示

●苯基，其中该苯基未经取代、经单取代、二取代或三取代(尤其经单取代或二取代)，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基(尤其甲基)、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基

[在一子实施例中，所述取代基中的至少一者处于间位]；

●萘基；

其中实施例2)至15)中所公开的特征意指在细节上作必要修改后也适用于根据实施例16)的式(II)化合物。

17)本发明的另一方面涉及根据实施例16)的式(II)化合物，其中所述化合物为式(II_S)化合物：

其中Ar¹、Ar²、R¹及L如实施例16)中所定义，且其中实施例2)至15)中所公开的特征意指在细节上作必要修改后也适用于根据实施例17)的式(II_S)化合物。

18)本发明的另一方面涉及根据实施例16)的式(II)化合物，所述化合物亦为式(III)化合物

其中

Ar¹表示

R¹表示

●羟基；或

●C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)；

L表示直接键；及

Ar²表示

●苯基，其中该苯基经单取代、二取代或三取代(尤其经单取代或二取代)，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基(尤其甲基)、C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基(尤其甲氧基)、卤素及氰基

[在一子实施例中，所述取代基中的至少一者处于间位]；

其中实施例2)至15)中所公开的特征意指在细节上作必要修改后亦适用于根据实施例18)的式(III)化合物。

19)另一实施例涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其选自以下化合物：

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-N-(3-碘苯基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-N-(3-碘苯基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；及

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。

20)除实施例19)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他式(I)化合物选自以下化合物：

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-N-(3-碘苯基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-N-(3-碘苯基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；及

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。

21)除实施例19)及20)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他式(I)化合物是选自以下化合物：

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；及

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。

22)除实施例19)、20)及21)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他式(I)化合物是选自以下化合物：

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-二氯苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-氯-5-氰基苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-二氯苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-氯-5-氰基苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-((3,5-二氯苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-((3-氯-5-氰基苯基)((1S,2S)-2-羟环戊基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-二氯苯基)((1S,2S)-2-羟环丁基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二氯苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-氯-5-氰基苯基)((1S,2S)-2-羟环丁基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-3,5-二羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；及

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。

23)除实施例19)、20)、21)及22)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他式(I)化合物选自以下化合物：

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-氯-5-氰基苯基)((1R,2R)-2-羟环丁基)氨甲酰基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-3,5-二羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-二溴苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(4-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-溴-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3,5-二氯苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；及

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(3,4-二氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。

根据实施例1)至23)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于肠内给药(诸如尤其经口，诸如呈锭剂或胶囊形式)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。

可以任何本领域技术人员公知的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])通过使所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，视情况以及其他有治疗价值的物质与适合的无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂物质及必要时常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administration form)来实现医药组合物的制造。

本发明还涉及一种预防/防治或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的根据实施例1)至23)的式(I)化合物。在本发明的一子实施例中，所施用量包含于每天1mg与1000mg之间。

为避免任何疑义，若化合物描述为适用于预防/防治或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗所述疾病用的药剂。同样，此类化合物亦适于预防/防治或治疗此类疾病的方法，其包含向有需要的个体(哺乳动物，尤其人类)施用有效量的此类化合物。

24)另一实施例涉及如实施例1)至23)中任一项中所定义的式(I)化合物，其适用于预防/防治或治疗与结合于天然配体的半乳糖凝集素-3有关的疾病及病症。

与结合于天然配体的Gal-3有关的此类疾病及病症尤其为其中Gal-3的生理活性的抑制适用的疾病及病症，诸如Gal-3受体参与其中的疾病，其涉及该疾病的病源学或病理学，或以其他方式与该疾病的至少一种症状有关。

与结合于天然配体的半乳糖凝集素-3有关的疾病或病症可特定言的经定义为包括：

●器官的纤维化，其包含：

所有形式的肺纤维化(lung/pulmonary fibrosis)，包括所有形式的纤维化间质性肺部疾病，尤其特发性肺纤维化(或者称为隐原性纤维化肺泡炎)；继发于全身性发炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、硬皮病(全身性硬化症，SSc)、狼疮(全身性红斑性狼疮症，SLE)、多发性肌炎或混合结缔组织病(MCTD)的肺纤维化；继发于类肉瘤病的肺纤维化；医原性肺纤维化，包括辐射诱导的纤维化；硅肺病诱导的肺纤维化；石棉诱导的肺纤维化；及胸膜纤维化；

肾纤维化(renal/kidney fibrosis)，包括由以下引起/与以下相关的肾纤维化：慢性肾病(CKD)、(急性或慢性)肾衰竭、小管间质性肾炎及/或慢性肾病变(诸如(原发性)丝球体肾炎及继发于全身性发炎性疾病(诸如SLE或SSc)的丝球体肾炎)、糖尿病、局灶性节段性肾丝球硬化症、IgA肾病变、高血压、肾同种移植及奥尔波特综合征(Alportsyndrome)；

所有形式的肝纤维化(liver/hepatic fibrosis)(与门静脉高血压相关或无关)，包括肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、胆管道损伤、原发性胆汁性肝硬化(亦称为原发性胆汁性胆管炎)、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)及自体免疫肝炎；

所有形式的心脏纤维化(heart/cardiac fibrosis)，包括与心血管疾病、心脏衰竭、法布里病(Fabry disease)、CKD相关的心脏纤维化；糖尿病、高血压或高胆固醇血症；

肠纤维化，包括继发于SSc的肠纤维化及辐射诱导的肠纤维化；/>

皮肤纤维化，包括SSc及皮肤瘢痕形成；

头颈纤维化，包括辐射诱导的头颈纤维化；

眼睛/角膜纤维化，包括瘢痕形成(例如，雷射辅助式原位角膜磨削术或小梁切除术的后遗症)；

肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤，包括烧伤诱导或手术肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；

器官移植(包括角膜移植)的纤维化后遗症；

及其他纤维化疾病，包括子宫内膜异位、脊髓纤维化、骨髓纤维化、血管周及动脉纤维化；以及疤痕组织形成、佩洛尼氏病(Peyronie's disease)、腹部或肠黏连、膀胱纤维化、鼻腔通道纤维化及纤维母细胞介导的纤维化；

●(急性或慢性)肝脏疾病及病症，包括急性及慢性病毒性肝炎；由关节炎及血管炎引起/与其相关的肝硬化；由以下引起/与以下相关的代谢性肝脏疾病：关节炎、心肌炎、糖尿病或神经症状；由以下引起/与以下相关的胆汁郁积性疾病：高脂质血症、发炎性肠病(IBD)或溃疡性结肠炎；肝脏肿瘤；由以下引起/与以下相关的自体免疫肝炎及肝硬化：乳糜泻、自体免疫性溶血性贫血、IBD、自体免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、丝球体肾炎、心包炎、自体免疫性甲状腺炎、甲状腺高能症、多发性肌炎、休格伦综合征(syndrome)、脂层炎、肺泡炎或酒精性脂肪变性；与痴呆相关的肝硬化；与周边神经病变相关的肝硬化；由口腔癌或食道癌引起/与其相关的肝硬化；由肥胖症、代谢综合征或2型糖尿病引起/与其相关的非酒精性脂肪肝脏疾病(尤其非酒精性脂肪变性肝炎)；肝血管病症(包括布加二氏综合征(Budd-Chiari syndrome)、门静脉栓塞、肝窦阻塞综合征)；急性及慢性肝衰竭(与门静脉高血压相关或无关)；肝功能减退；

●急性肾损伤及慢性肾病(CKD)[尤其如由改善全球肾病预后组织(KidneyDisease Improving Global Outcomes；KDIGO)规范所定义的1至5期CKD]，具体而言，由心脏疾病引起或与其相关的CKD(尤其此等期的CKD)(亦被称作1型及2型心-肾综合征)、或由高血压引起/与其的CKD、或由糖尿病引起/与其相关的CKD(亦被称作糖尿病性肾病(DKD)，包括与高血压相关的DKD，其中此类糖尿病尤其为1型或2型糖尿病)、或由发炎性疾病及病症(诸如丝球体肾炎及继发于全身性发炎性疾病(诸如SLE或SSc)的丝球体肾炎、肾小管间质肾炎、血管炎、败血症、泌尿道感染)或与其相关的CKD、或由多囊性肾病引起或与其相关的CKD、或与阻塞性肾病变(包括结石、良性前列腺增生、前列腺癌、腹膜后骨盆肿瘤)引起或与其相关的CKD，或由与神经病性膀胱疾病相关的症状引起/与其相关的CKD；以及急性及慢性肾衰竭；

●心血管疾病及病症，包括由以下引起/与以下相关的动脉粥样硬化症：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、炎症、肥胖、老年化/年龄；由以下引起/与以下相关的周边动脉疾病：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；深度静脉栓塞；由肥胖症或癌症引起/与其相关的肺栓塞；由以下引起/与以下相关的主动脉瘤及剥离：老年化/年龄、高血压、马方综合征(Marfan syndrome)、先天性心脏病、发炎性或感染性病症；由以下引起/与以下相关的脑血管疾病：高血压、心房纤维性颤动、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄；由以下引起/与以下相关的冠心病：高血压、高胆固醇血症、糖尿病、老年化/年龄或CKD(尤其如由改善全球肾病预后组织(KDIGO)规范所定义的1至5期CKD)；由细菌感染引起/与其相关的风湿性心脏病；心脏及血管肿瘤；心肌病及心律失常；心脏瓣膜病(包括瓣膜钙化及退化性主动脉瓣狭窄)；由以下引起/与以下相关的发炎性心脏病：感染、心脏炎、丝球体肾炎、癌症；心脏衰竭(HF)，其经定义为尤其包括充血性HF，尤其包括收缩性HF/射出分率降低的HF(HFrEF)，及舒张性HF/射出分率正常的HF(HFpEF)；

●间质性肺部疾病及病症(包括吸烟相关间质性肺部疾病；与慢性阻塞性肺病相关/由其引起的间质性肺部疾病；与胶原蛋白血管疾病相关的间质性肺炎(包括常见间质性肺炎)，或肺炎)；

●细胞增生性疾病及癌症(包括实体肿瘤、实体肿瘤转移、癌瘤、肉瘤、骨髓瘤(及多发性骨髓瘤)、白血病、淋巴瘤、混合类型的癌症、血管纤维瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、脊髓肿瘤及癌细胞的侵袭性转移)；

●发炎性及自体免疫性疾病及病症，包括慢性及急性发炎性及自体免疫性疾病及病症(尤其包括败血症、Q热(Q-fever)、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、SLE、SSc、多发性肌炎、斑块型牛皮癣(包括由NASH引起/与其相关的牛皮癣)、异位性皮肤炎、发炎性肾病(renal/kidney diseases)，诸如肾病变(包括糖尿病性肾病变、丝球体肾炎、小管间质性肾炎)、发炎性心脏疾病(cardiac/heart disease)、发炎性肺/肺相关疾病；发炎性肝/肝相关疾病；糖尿病(1型或2型)及糖尿病相关疾病，诸如糖尿病性血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性周边神经病变或皮肤相关病状；病毒性脑炎以及COVID-19及其后遗症)；

●胃肠道疾病及病症(包括大肠急躁症(IBS)、发炎性肠病(IBD)、胃炎及异常胰脏分泌)；

●胰脏疾病和病症(包括例如与囊性纤维化相关的胰脏炎)；

●异常血管生成相关疾病及病症(包括动脉阻塞)；

●大脑相关疾病及病症(包括中风及脑出血)；

●神经痛及周边神经病变；

●眼部疾病及病症(包括干眼病(干眼综合征)、黄斑部变性(与年龄相关的AMD)、糖尿病相关疾病(糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮及青光眼(包括与眼内压升高相关的青光眼及在青光眼滤过手术后的眼部瘢痕形成)及角膜血管生成/新血管生成)；及

●移植排斥反应，其包含移植器官，诸如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤的排斥反应；由造血干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；慢性同种异体移植排斥反应及慢性同种异体移植血管病变；及此类移植排斥反应的后遗症。

25)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗器官纤维化，包括肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、心脏纤维化、眼睛/角膜纤维化及皮肤纤维化；以及肠纤维化、头颈部纤维化、肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；及器官移植的纤维化后遗症。

26)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗心血管疾病及病症。

27)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗急性肾损伤及慢性肾病(CKD)。

28)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗(急性或慢性)肝脏疾病及病症。

29)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗间质性肺部疾病及病症。

30)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗眼部疾病及病症。

31)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗细胞增生性疾病及癌症。

32)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗慢性或急性发炎性及自体免疫性疾病及病症。

33)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗胃肠道疾病及病症。

34)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗胰脏疾病及病症。

35)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗异常血管生成相关疾病及病症。

36)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗脑部相关疾病及病症。

37)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于预防/防治或治疗神经痛及周边神经病变。

38)另一实施例涉及根据实施例24)所使用的式(I)化合物，其中所述化合物用于治疗移植排斥反应。

此外，针对式(I)化合物(无论针对化合物本身、其盐、含有化合物或其盐的组合物或化合物或其盐的用途等)所指示的任何优选及(子)实施例细节上作必要修改后适用于式(II)及式(III)化合物。

【实施方式】

式(I)化合物的制备：

式(I)化合物可通过熟知的文献方法，通过下文给出的方法，通过下文实验部分中给出的方法或通过类似方法制备。虽然最佳反应条件可随用所用特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在一些情况下，进行以下反应流程及/或反应步骤的次序可变化以有助于反应或避免非所需副产物。在下文所概述的反应的一般顺序中，整数n及通用基团R¹、L、Ar¹、Ar²及n如针对式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确地定义，或如实验章节中所定义。在一些情况下，通用基团R¹、L、Ar¹、Ar²及n可能与以下流程中所示的组装不兼容且因此将需要使用保护基(Pg)。保护基的使用在此项技术中为公知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可例如通过操纵取代基进一步改性以得到新的最终产物。此等操纵可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所获得的化合物也可以本身已知的方式转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。

本发明的式(I)化合物可根据下述反应的通用顺序来制备。仅描述几种产生式(I)化合物的合成可能性。

通过将结构1的化合物(其中R为氢、适合保护基(Pg)或R¹(如式(I)中所定义))与结构2的化合物偶合以得到结构3来制备式(I)化合物。使用诸如DCC、HOBT或T3P的标准肽偶合条件，在存在诸如TEA或DIPEA之类的碱的情况下，在诸如DCM或DMF或其混合物的适合溶剂中执行偶合反应。替代地，POCl₃可与作为碱的吡啶一起使用。在结构2及结构3中，Pg为适合保护基，诸如乙酰基、三甲基硅基(TMS)或叔丁基二甲基硅基(TBS)或苯甲基，其为本领域技术人员所公知。结构1的位置4及6中的羟基可经环状保护基，诸如亚异丙基、苯亚甲基或双-叔丁基硅基保护。R为适合保护基(Pg)或基团OR对应于R¹(如式(I)中所定义)。接着去保护结构3的化合物，以产生式(I)化合物。

在Pg表示酰基保护基的情况下，可在标准条件下，例如通过水或醇在存在或不存在额外溶剂(诸如THF、二噁烷等)的情况下且在存在碱(诸如K₂CO₃、NaOH、LiOH)的情况下来裂解此保护基。在其中此保护基表示苯甲基的情况下，可例如通过氢在存在催化剂(诸如Pd/C、PtO₂/甲醇、EA、THF等或其混合物)的情况下或通过BBr₃在溶剂(诸如DCM)的情况下来裂解保护基。在其中此保护基为TMS或TBS的情况下，使用氟离子，诸如吡啶中HF的TBAF来裂解保护基。替代地，在室温与回流之间的温度下在诸如AcOH水溶液的轻度酸性条件下移除硅基保护基。在Pg为环状保护基，诸如亚异丙基、苯亚甲基及双叔丁基亚硅基的情况下，可使用AcOH或TFA水溶液在酸性条件下执行裂解。

通过在20℃与100℃之间的温度下，使用酸性(浓HCl)或碱性(NaOH)水溶液条件，将结构4中的腈官能基水解为羧酸，随后对游离羟基进行适当的保护或修饰来制备结构1的化合物。转而，例如通过在诸如THF或DMF的溶剂中在存在CuI及DIPEA的情况下使结构5的化合物与结构6的化合物反应来获得结构4(Click Chemistry in Glycoscience:NewDevelopment and Strategies,第1版,2013,John Wiley&Sons)，替代地，反应可在诸如THF的溶剂中，使用铜线圈在商用连续流动反应器(Vapourtec)上运行。结构6的化合物为可商购的或可根据本领域技术人员已知的程序来制备(Synthesis 2011,22,3604-3611)。结构5的化合物可经由本领域技术人员公知的方法由对应古洛呋喃糖(gulofuranose)衍生物来制备(Carbohydrate Research 1994,251,33-67；Bioorg.Med.Chem.2002,10,1911-2013)。

通过在标准条件下用适合的基于硅基的保护基保护结构7的化合物来获得结构2的化合物。通过使环戊烯氧化物或环丁基氧化物与胺反应来获得结构7的化合物。此反应产生外消旋反式-胺基醇或当通过诸如Org.Lett.2014,16,2798-2801中报导的适合催化剂进行时，产生镜像异构性富集衍生物。

结构2的化合物以外消旋形式用于与结构1的化合物偶合。结构3或式I的非镜像异构物(去保护之后)分别使用本领域技术人员所公知的技术分离，诸如使用非对掌性或对掌性固定相的对掌性制备型HPLC，诸如Waters XBridge C18，10μm OBD，30×75mm，或DaicelChiralCel OJ-H(5-10μm)管柱、ChiralPak IH(5μm)管柱、ChiralPak IE(5μm)管柱、ChiralPak IC(5μm)管柱、ChiralPak(5μm)管柱、AS-H(5μm)或IB(5μm)管柱。典型的对掌性HPLC条件为洗脱剂A(CO₂)及洗脱剂B(DCM/MeOH、MeCN/MeOH、MeCN/EtOH、0.1％Et₂NH/EtOH、MeOH、EtOH、iPrOH)在0.8至160mL/min的流动速率下的等度混合物。在一些情况下，镜像异构性纯形式的结构2的化合物用于与分别递送结构3及式I的化合物的纯镜像异构物的结构1的化合物酰胺偶合。

实验部分

以下实例说明本发明，但完全不限制其范围。

所有温度以℃为单位进行陈述。可商购起始物质不经进一步纯化即按原样使用。除非另外规定，否则所有反应在氮气或氩气氛围下进行。通过硅胶急骤层析(Biotage,Redisep)，通过制备型TLC(来自Merck的TLC培养盘,Silica gel 60F₂₅₄)或通过制备型HPLC来纯化化合物。本发明中所描述的化合物使用下文列举的条件通过以下表征：¹H-NMR(Bruker Neo，400MHz Ultra ShieldTM或Bruker Avance III HD,Ascend 500MHz；化学位移相对于所使用的溶剂以ppm为单位给出；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz为单位给出)及/或LCMS(滞留时间t_R以min为单位给出；针对质谱获得的分子量以g/mol为单位给出)。

所使用的表征方法：

已使用以下洗脱条件获得LC-MS滞留时间：

A)LC-MS(A)：

Zorbax RRHD SB-Aq，1.8μm，2.1×50mm管柱恒温处于40℃。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为0.8mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	0.01	1.20	1.90	2.10
						溶剂A(％)	95	95	5	5	95
溶剂B(％)	5	5	95	95	5

侦测：210nm处的UV。

已使用下文所描述的条件执行通过制备型LC-MS进行的纯化。

B)制备型LC-MS(I)：

使用Zorbax管柱(Zorbax Dr.Maisch，5μm，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％的甲酸溶液/水；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	3.0	6.0	6.7
					溶剂A(％)	50	5	5	50
溶剂B(％)	50	95	95	50

C)制备型LC-MS(II)：

使用Waters管柱(Waters XBridge C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％的25％NH4OH溶液/水；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：

t(min)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
							溶剂A(％)	90	90	5	5	90	90
溶剂B(％)	10	10	95	95	10	10

侦测210nm。

缩写(如本文所用)：

ABTS 2,2′-次偶氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

aq. 水溶液

Bu 丁基(诸如呈nBuLi＝正丁基锂形式)

Ca 大约

CC 硅胶管柱层析

conc. 浓缩

DCM 二氯甲烷

DIPEA N-乙基二异丙基胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

eq (摩尔)当量

Et 乙基

EtOH 乙醇

Et₂O 乙醚

Ex. 实例

FC 急骤层析

h 小时

HOBt 1-羟基苯并三唑水合物

HPLC 高效液相层析

hv 高真空

LC 液相层析

M 摩尔浓度[mol L^-1]

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 质谱

min 分钟

N 常态

OD 光密度

o/n 隔夜

org. 有机

Pg 保护基

Ph 苯基

PTSA 对甲苯磺酸

rt 室温

sat. 饱和

TBME 叔丁基甲基醚

TBS 叔丁基二甲基硅基

tBu 叔丁基(tert-butyl/tertiary butyl)

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲烷磺酸酯

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMS 三甲基硅基

T3P 丙基膦酸酐

t_R 滞留时间

A-制备前驱体及中间物

制备结构1的中间物

以下前驱体已经制备用于合成化合物：

中间物1：三乙酸(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三酯

遵循来自Carbohydrate Research 1994,251,33-67及其中所引用的参考文献的文献程序由(3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇合成三乙酸(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三酯。

中间物2：二乙酸(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-氰基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二酯

使中间物1(10000mg，26.5mmol，1eq)溶解于硝基甲烷(4体积)(40mL)中且历经30min逐份添加三甲基硅基氰化物98％(10.2mL，79.6mmol，3eq)及三氟化硼二乙基醚合物(3.93mL，31.8mmol，1.2eq)。通过水浴使温度保持低于35℃。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物分配于水(400mL)、饱和碳酸氢盐水溶液(100mL)与TBME(300mL)之间。将水相用TBME(200mL)再萃取一次且将有机相用水/盐水(大约5:1)及盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥。将TBME在20℃下在旋转蒸发器(Rotavap)上蒸发。通过经SiO₂(150mL滤筒，填充3/4，DCM/TBME10:1)过滤来纯化粗中间物。中间物立即用于下一步骤中。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:5.47(dd,J¹＝0.7Hz,J²＝3.2Hz,1H),5.17(t,J＝10.3Hz,1H),5.04(d,J＝10.1Hz,1H),4.22(dd,J¹＝3.2Hz,J²＝10.4Hz,1H),4.15(ddd,J¹＝0.8Hz,J²＝4.5Hz,J³＝7.2Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.97(dd,J¹＝7.4Hz,J²＝11.7Hz,1H),2.18(s,3H),2.15(m,3H),2.04(s,3H)

中间物3：二乙酸(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-氰基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二酯

使中间物2溶解于DMF(80mL)中且在N₂下添加5-乙炔基-1,2,3-三氟苯(312mg，21.2mmol，0.8eq)、DIPEA(13.6mL，79.6mmol，3eq)及CuI(505mg，2.65mmol，0.1eq)。将黄色混合物在室温下搅拌1h。发热。将黄色溶液缓慢倾倒于水(800mL)上且搅拌10min。过滤出米色沈淀物且丢弃过滤物。将米色固体用MeOH洗涤且接着溶解于EA(300mL)中并搅拌10min。过滤出细Cu残余物且将过滤物用NH4Cl溶液(一半饱和)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。残余物是用MeOH(大约100mL)湿磨，过滤且在高真空下干燥，以得到呈米色固体状的所需中间物3a。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,1H),7.81-7.85(m,2H),5.91(m,1H),5.64(dd,J1＝3.1Hz,J2＝11.0Hz,1H),5.51(dd,J1＝0.7Hz,J2＝3.0Hz,1H),5.24(d,J＝9.9Hz,1H),4.43-4.46(m,1H),4.03-4.12(m,2H),2.10(s,3H),2.04(m,3H),1.94(m,3H).LCMS(A):t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝497.21

中间物3如中下文流程中所展示经进一步官能化：

中间物4：(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸

使中间物3(2800mg，5.64mmol，1eq)悬浮于HCl 25％(20.6mL，169mmol，30eq)中且在回流下加热1.5h。在水下将溶液施加至凝胶管柱(大约100mL凝胶)。将管柱用水洗脱直至中性pH(5馏分，40mL)。接着，将化合物用H₂O/MeCN(3:1)洗脱。获取40mL馏分。含有产物的馏分首先在真空中浓缩以移除MeCN，且接着冻干，以得到呈无色固体状的标题化合物。

LCMS(A):t_R＝0.59min；[M+H]+＝390.22

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.88-12.90(br,1H),8.79(s,1H),7.86(dd,J¹＝6.8Hz,J²＝9.1Hz,2H),5.43-5.46(m,1H),5.30(d,J＝6.2Hz,1H),4.84(dd,J¹＝3.0Hz,J²＝10.8Hz,1H),4.72(d,J＝0.5Hz,1H),4.36(t,J＝10.0Hz,1H),3.94(dd,J¹＝3.0Hz,J²＝6.0Hz,1H),3.85(d,J＝9.4Hz,1H),3.71(t,J＝6.5Hz,1H),3.48-3.55(m,2H)

中间物5：(4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酸甲酯

步骤1：(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯

向中间物4(14.2g，0.036mol)于MeOH(60ml)及THF(40ml)中的悬浮液中添加1MH₂SO₄/MeOH(1.82ml，0.00182mol)[通过将H₂SO₄95-98％(0.136ml)溶解于2.5ml MeOH中新制]。将混合物在室温下搅拌72h。添加K₂CO₃(0.25g，0.0018mol)，过滤混合物且在真空中蒸发溶剂。通过经SiO₂(EA/MeOH 9:1)过滤来纯化粗中间物。粗产物(无色固体)未经纯化即用于下一步骤中。

LCMS(A):t_R＝0.85min；[M+H]+＝403.87

步骤2：(4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酸甲酯

在室温下向于THF(400ml)的来自步骤1的粗产物(15.5g，0.038mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(7.22ml，0.058mmol)的混合物中添加PTSA(0.165g，0.001mol)。将反应混合物在75℃下搅拌1.5h，在此期间，自混合物中蒸馏出大约150ml溶剂。使混合物冷却至室温且分配于饱和NaHCO₃水溶液与EA之间。用EA再萃取水层一次。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中蒸发。粗产物(淡黄色固体)未经纯化即用于下一步骤中。

LCMS(A):t_R＝0.88min；[M+H]+＝444.01

中间物6：(4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酸甲酯

在0℃下向中间物5(16.5g，0.037mol)于DMF(180ml)中的溶液中添加碘甲烷(2.57ml，0.041mol)，随后添加NaH(于矿物油中60％分散液，1.57g，0.041mol)。使混合物升温至室温且在室温下搅拌4h。将混合物冷却至0℃，通过添加水小心地淬灭且用EA萃取两次。将合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中蒸发。粗产物是通过管柱层析(6cm×24cm SiO₂管柱；梯度：己烷/EA 2:1至己烷/EA 1:1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的所需产物。

LCMS(A):t_R＝0.98min；[M+H]+＝458.03

中间物7(酸1)：(4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酸

将于THF/MeOH/H₂O(3.2:1，90ml)的中间物6(12.8g，0.028mol)及LiOH.H₂O(1.77g,0.042mmol)中的混合物在室温下搅拌2h。通过水(100ml)稀释混合物且蒸发THF/MeOH。添加额外的水(100ml)及柠檬酸(10％于水中)以达至pH 3。过滤悬浮液，用水洗涤固体且高真空下干燥粗产物(无色固体)在。

LCMS(A):t_R＝0.87min；[M+H]+＝444.03

中间物8(酸21)：(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-乙酰氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酸

将中间物5(0.779g，1.76mmol)于THF/MeOH/H₂O(3:2:1,18ml)及LiOH(64mg,2.64mmol)中的溶液在室温下搅拌2h。通过HCl水溶液(0.1N，100ml)小心地稀释混合物以达至pH 4。将混合物用EA萃取，用MgSO₄干燥，过滤且蒸发溶剂。粗产物(无色固体)是在高真空下干燥且未经纯化即用于下一步骤中。

LCMS(A):t_R＝0.80min；[M+H]+＝430.07。

将来自前一步骤的酸(0.420g，0.978mol)、Ac₂O(0.19ml，1.96mmol)及TEA(0.54ml，3.91mmol)于DCM(20ml)中的溶液在室温下搅拌4天。通过NH₄Cl溶液(饱和水溶液)、水及柠檬酸溶液(5％水溶液)淬灭混合物且用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤且在真空中蒸发。粗产物(米色固体)是在高真空下干燥且未经纯化即用于下一步骤中。

LCMS(A):t_R＝0.88min；[M+H]+＝471.91

酸2至23已类似于中间物7(酸1)或中间物8(酸21)使用与中间物2进行环加成的对应乙炔来合成。

/>

制备结构2的中间物

中间物9：外消旋-(1S,2S)-2-((3-氯苯基)胺基)环戊-1-醇

向6-氧杂双环[3.1.0]己烷(400mg，4.76mmol)及3-氯苯胺(667mg,5.23mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中添加InCl₃(74mg，0.33mmol)且将反应混合物在85°下搅拌40h。在室温下添加水及EA且将混合物在室温下搅拌30min。分离水相经且用EA萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤且在真空中蒸发。粗产物通过FC CombiFlash(12g RediSep管柱，在10min内，0-100％EA/庚烷)纯化，以得到呈黄色油状物的标题中间物8。

LCMS(A):t_R＝0.80min；[M+H]+＝212.13

中间物10(胺1)：外消旋-N-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环戊基)-3-氯苯胺

在0℃下向中间物9(200mg，0.94mmol)及2,6-二甲基吡啶(223mg，2.1mmol)于DCM(3ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(300mg，1.13mmol)且将混合物在0℃下搅拌30min.添加水，将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。粗物质通过FC CombiFlash(40g RediSep管柱，在10min内，0-100％EA/庚烷)纯化，以得到呈无色油状物的中间物9。LCMS(A):t_R＝1.28min；[M+H]+＝326.11

以下胺2至24类似于中间物9(胺1)，以2个步骤，通过将对应苯胺分别与6-氧杂双环[3.1.0]己烷或5-氧杂双环[2.1.0]戊烷偶合来制备。

/>

B-制备实例

实例1.1.1：(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺

步骤1：(4aR,6R,7R,8R,8aR)-N-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环戊基)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-甲酰胺

在室温下向酸1(40mg；90mmol)及胺1(31mg，95mmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加氧氯化磷(V)(1M溶液于吡啶中，0.11mL，0.108mmol)且将混合物在室温下搅拌24h。添加水，将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭且用DCM萃取两次。用盐水洗涤有机层。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将粗物质吸附于分离柱(isolute)上且通过FC CombiFlash(4g RediSep管柱，在12min内，0-40％EA/庚烷)纯化，以得到中间物11(呈非镜像异构物的混合物形式)。

LCMS(A):t_R＝1.36/1.37min；[M+H]+＝751.25

步骤2：(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺

在0℃下向中间物11(非镜像异构物的混合物)(56mg，0.75mmol)于二噁烷(1ml)及水(0.5ml)中的溶液中添加TFA(0.46ml，6.0mmol)且将反应混合物在室温下搅拌21h。将混合物用25％NH₄OH水溶液碱化(至富pH 11)，过滤且通过制备型LCMS(I)纯化产物，以得到呈非镜像异构物的混合物形式的最终化合物，其通过对掌性管柱层析分离。

实例1.1.1：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:8.99(s,1H),7.89(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝9.0Hz,2H),7.11-7.61(m,4H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.73-4.85(m,1H),4.69(t,J＝5.7Hz,1H),4.43-4.53(m,1H),4.39(dd,J₁＝9.1Hz,J₂＝10.7Hz,1H),3.65-3.85(m,2H),3.39-3.53(m,3H),3.21(t,J＝6.3Hz,1H),3.07(m,3H),1.85-1.97(m,1H),1.69-1.80(m,1H),1.37-1.68(m,4H)

LC-MS(A):t_R＝0.94min；[M+H]+＝597.08

实例1A.1.2及1H.1.2已如下文流程上所展示，类似于实例1.1.1，由酸性21I来制备。

以下化合物类似于实例1.1.1、实例1A.1.2或实例1H.1.2，由对应酸及胺来制备。

表1：

/>

所选择实例的NMR：

实例1.1.2：

¹H NMR(500MHz,C6D6)δ:8.10(s,1H),7.67(s,1H),7.41-7.44(m,2H),7.14(s,1H),6.81-6.90(m,1H),4.85(m,2H),4.69(dd,J₁＝9.3Hz,J₂＝10.3Hz,1H),4.31(dd,J₁＝10.6Hz,J₂＝2.4Hz,1H),3.90-3.92(m,1H),3.71-3.79(m,4H),3.56-3.65(m,1H),3.44(d,J＝9.0Hz,1H),3.07(s,3H),2.37(s,1H),1.56-1.74(m,2H),1.26-1.48(m,2H),0.98-1.16(m,1H),0.79-0.93(m,1H)

实例1.1.2R：

¹H NMR(500MHz,C6D6)δ:7.92(s,1H),7.41(dd,J₁＝7.2Hz,J₂＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝1.2Hz,2H),7.10(t,J＝1.8Hz,1H),4.60(m,1H),4.40-4.43(m,1H),4.37(dt,J₁＝7.8Hz,J₂＝10.2Hz,1H),4.25(dd,J₁＝2.5Hz,J₂＝10.6Hz,1H),3.98(dd,J₁＝4.1Hz,J₂＝6.4Hz,1H),3.63-3.66(m,2H),3.56(m,1H),3.47(d,J＝9.0Hz,1H),3.04(s,3H),2.96(d,J＝2.4Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),2.40(t,J＝3.9Hz,1H),1.52-1.68(m,1H),1.36-1.46(m,3H),1.15-1.22(m,1

第89页(发明说明书)

H),1.03-1.13(m,1H)

实例1.1.4：

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.01(s,1H),8.19(s,1H),7.89(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝8.9Hz,2H),7.76-7.87(m,2H),5.34(d,J＝6.0Hz,1H),4.99(d,J＝5.5Hz,1H),4.89(dd,J₁＝10.8Hz,J₂＝2.9Hz,1H),4.68-4.72(m,1H),4.36-4.42(m,2H),3.73-3.77(m,1H),3.62-3.73(m,1H),3.55(m,1H),3.41-3.46(m,2H),3.23-3.25(m,1H),3.06(m,3H),1.89-2.00(m,1H),1.73-1.79(m,1H),1.40-1.64(m,4H)

实例1.1.5R：

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.00(s,1H),8.30-8.32(m,1H),7.85-7.91(m,4H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.03(d,J＝5.8Hz,1H),4.90(dd,J₁＝2.9Hz,J₂＝10.8Hz,1H),4.67(s,1H),4.50-4.52(m,1H),4.38(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝10.7Hz,1H),3.75(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.54-3.57(m,1H),3.39-3.46(m,2H),3.21(m,1H),3.07(s,3H),1.90(m,1H),1.73-1.78(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.36-1.47(m,3H)

实例2.1.1：

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.01(s,1H),7.89(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝9.0Hz,2H),7.54-7.59(m,2H),7.05-7.41(m,2H),5.36-5.42(m,1H),5.30-5.34(m,1H),4.81-4.83(m,1H),4.70(m,2H),4.38(dd,J₁＝10.6Hz,J₂＝9.1Hz,1H),3.74-3.81(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.50(m,1H),3.41-3.48(m,2H),3.17-3.22(m,1H),3.05(s,3H),1.81-1.87(m,2H),1.40-1.43(m,1H),1.12-1.32(m,1H)

实例2.1.2：

¹H NMR(500MHz,C6D6)δ:7.97(s,1H),7.40(dd,J₁＝6.7Hz,J₂＝8.1Hz,2H),7.40(m,1H),7.06(t,J＝1.7Hz,1H),6.50-6.73(m,1H),4.59(m,1H),4.24-4.39(m,4H),3.85(q,J＝7.8Hz,1H),3.56-3.65(m,3H),3.39-3.47(m,1H),2.96(s,3H),2.73-2.82(m,1H),2.42(t,J＝4.0Hz,1H),1.69(q,J＝9.2Hz,1H),1.46-1.53(m,1H),1.25(q,J＝9.2Hz,1H),0.57-0.65(m,1H)

实例2.1.2R：

¹H NMR(500MHz,C6D6)δ:7.94(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.05(s,1H),6.98(s,2H),4.56(t,J＝9.5Hz,1H),4.40-4.47(m,1H),4.27-4.29(m,1H),3.99-4.16(m,2H),3.88-3.98(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.49-3.53(m,2H),2.98(s,3H),2.60-2.88(m,1H),2.32(d,J＝3.6Hz,1H),1.76(q,J＝9.0Hz,1H),1.45(t,J＝9.6Hz,1H),1.19-1.25(m,1H),0.67-0.76(m,1H)

实例2.1.3：

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.01(s,1H),7.89(dd,J₁＝6.8Hz,J₂＝9.0Hz,2H),7.40(s,1H),6.96-7.30(m,2H),5.36(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.84(dd,J₁＝10.8Hz,J₂＝2.5Hz,1H),4.60-4.78(m,2H),4.39(dd,J₁＝9.1Hz,J₂＝10.7Hz,1H),3.77-3.77(m,J＝1.3Hz,1H),3.57-3.65(m,1H),3.37-3.55(m,3H),3.20(t,J＝6.2Hz,1H),3.04(m,3H),2.39(s,3H),1.85(m,2H),1.35-1.45(m,1H),1.18-1.31(m,1H)

II.生物分析

评估化合物抑制活性(IC₅₀)

在竞争性结合分析中测定化合物的抑制活性。此分光亮度分析法量测经生物素标记的人类Gal-3(hGal-3)或人类Gal-1(hGal-1)分别与微量培养盘吸附的糖蛋白(去唾液酸胎球蛋白(ASF))的结合(Proc Natl Acad Sci U S A.2013年3月26日；110(13):5052-7.)。替代地且优选地，可使用其中所有六个半胱氨酸经丝氨酸取代的人类Gal-1形式。

简言之，将化合物连续稀释于DMSO(工作稀释液)中。在分析缓冲液(亦即，300-1000ng/mL经生物素标记的hGal-3或hGal-1)中，用22.8微升/孔的经生物素标记的hGal-3或hGal-1补充经ASF涂布的384孔培养盘，向该分析缓冲液中添加1.2μL化合物工作稀释液且混合。

将培养盘在4℃下培育3小时，接着用冷分析缓冲液(3×50μL)洗涤，在4℃下与25微升/孔抗生蛋白链菌素-过氧化酶溶液(在分析缓冲液中稀释至80ng/mL)一起培育1小时，随后为使用分析缓冲液(3×50μL)的其他洗涤步骤。最后，添加25微升/孔的ABTS底物。在30至45min之后，记录OD(410nm)且计算IC₅₀值。

所计算的IC₅₀值可视每日分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员已知的。来自若干量测的IC₅₀值作为平均值给出。

表2-关于hGal-3的活性(以nM为单位的IC₅₀)：

表3-关于hGal-1的活性(以nM为单位的IC₅₀)：

/>

Claims

1.一种式(I)化合物：

其中

n表示整数1或2；

Ar¹表示

芳基，其经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述取代基独立地选自卤素；甲基；氰基；甲氧基；三氟甲基；以及三氟甲氧基；

5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、氰基以及甲氧基；或

9元或10元杂芳基，其中所述9元或10元杂芳基独立地未经取代或经甲基单取代；

R¹表示

羟基；

C_1-3烷氧基；

-O-CO-C_1-3烷基；

-O-CH₂-CH₂-OH；或

-O-CH₂-CO-OH；

L表示直接键或亚甲基；以及

Ar²表示

苯基，其中所述苯基未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基、卤素及氰基；

5元或6元杂芳基，其中所述5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基、卤素和氰基；

9元双环杂芳基或10元双环杂芳基，其中所述9元或10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地选自甲基、甲氧基及卤素；或

萘基；

或其医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物式(I)，其中所述化合物也是式(I_S)化合物：

或其医药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的化合物；其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述取代基独立地选自卤素；甲基；氰基；甲氧基；三氟甲基；以及三氟甲氧基；

或其医药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；

或其医药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar¹表示苯基，其经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、氰基以及甲氧基；

其中所述取代基中的至少一者连接在该苯基的间位或对位，

其中尤其是，如果存在，则处于对位的所述取代基选自卤素、甲基、氰基和甲氧基；以及

其中尤其是，如果存在，则处于间位的所述取代基为卤素；

或其医药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物；其中R¹表示甲氧基；

或其医药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中L表示直接键；

或其医药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；其中Ar²表示苯基，其未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3氟烷氧基、C_1-3烷氧基、卤素以及氰基；

或其医药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；其中Ar²表示苯基，其经单取代，其中该取代基选自C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、卤素及氰基；其中所述取代基处于间位；或

经二取代，其中所述取代基独立地选自C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、卤素以及氰基；其中所述取代基均处于间位；

或其医药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-5-羟基-N-((1R,2R)-2-羟环丁基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-氯-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；或

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-溴-5-氰基苯基)-5-羟基-N-((1S,2S)-2-羟环戊基)-6-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺；

或其医药学上可接受的盐。

11.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，以及医药学上可接受的载剂。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药剂。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗器官的纤维化、肝脏疾病及病症、心血管疾病及病症、细胞增生性疾病及癌症、发炎性及自体免疫性疾病及病症、胃肠道疾病及病症、胰脏疾病及病症、异常血管生成相关疾病及病症、大脑相关疾病及病症、神经痛及周边神经病变、眼部疾病及病症、急性肾损伤及慢性肾病、间质性肺部疾病及病症或移植排斥反应。

14.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗器官的纤维化、肝脏疾病及病症、心血管疾病及病症、细胞增生性疾病及癌症、发炎性及自体免疫性疾病及病症、胃肠道疾病及病症、胰脏疾病及病症、异常血管生成相关疾病及病症、大脑相关疾病及病症、神经痛及周边神经病变、眼部疾病及病症、急性肾损伤及慢性肾病、间质性肺部疾病及病症或移植排斥反应的药剂。

15.一种用于防治或治疗器官的纤维化、肝脏疾病及病症、心血管疾病及病症、细胞增生性疾病及癌症、发炎性及自体免疫性疾病及病症、胃肠道疾病及病症、胰脏疾病及病症、异常血管生成相关疾病及病症、大脑相关疾病及病症、神经痛及周边神经病变、眼部疾病及病症、急性肾损伤及慢性肾病、间质性肺部疾病及病症或移植排斥反应的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的根据权利要求1至10中任一项中所定义的化合物或其医药学上可接受的盐。