KR20230083301A - 알파-d-갈락토피라노사이드의 스피로 유도체 - Google Patents
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
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Abstract
Description
본 발명은 갈렉틴-3 억제제인 식 (I) 의 화합물 및 천연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합에 관련되는 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 갈렉틴-3 억제제로서의 그의 의학적 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물은 특히 단일 작용제로서 또는 하나 이상의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
갈렉틴은 그들의 특징적인 ~130 개 아미노산 (aa) 탄수화물 인식 도메인 (CRD) 내에서 발견되는 보존된 β-갈락토시드-결합 위치를 기반으로 단백질 패밀리로서 정의된다 (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). 인간, 마우스 및 랫트 게놈 서열은 하나의 포유류 게놈에서 적어도 16 개의 보존된 갈렉틴 및 갈렉틴-유사 단백질의 존재를 나타낸다 (Leffler H. et al., Glycoconj. J. 2002, 19, 433-440). 지금까지, 3 개의 갈렉틴 서브클래스, 하나의 탄수화물-인식 도메인 (CRD) 을 함유하는 원형 갈렉틴; CRD 에 융합된 프롤린- 및 글리신-풍부 짧은 스트레치의 비정상적 일렬 반복으로 이루어지는 키메라 갈렉틴; 및 링커에 의해 나란히 연결된 2 개의 별개 CRD 를 함유하는 일렬-반복-유형 갈렉틴이 확인되었다 (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). 갈렉틴이 이가 또는 다가로 결합할 수 있으므로, 이들은 예를 들어 세포 표면 글리코컨쥬게이트에 가교결합하여 세포 신호전달 사건을 촉발시킬 수 있다. 이러한 메커니즘을 통해, 갈렉틴은 다양한 생물학적 과정을 조절한다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).
갈렉틴 패밀리에서의 유일한 키메라 유형인 갈렉틴-3 (Gal-3) 은 분자량이 32-35 kDa 이며 인간에서 250 개의 아미노산 잔기, 고도로 보존된 CRD 및 비정형 N-말단 도메인 (ND) 으로 이루어진다. 갈렉틴-3 은 고농도 (100 μM) 까지의 단량체이지만 훨씬 더 낮은 농도에서 리간드와 응집할 수 있으며, 이는 아직 완전히 이해되지 않은 올리고머화 메커니즘을 통해 그의 N-말단 비-CRD 부위에 의해 촉진된다 (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).
Gal-3 은 체내에 널리 분포되어 있으나, 발현 수준은 상이한 기관에 따라 가변적이다. 그의 세포외 또는 세포내 국부화에 따라, 이는 면역조절, 숙주-병원체 상호작용, 혈관형성, 세포 이동, 상처 치유 및 세포자멸사를 포함하는 광범위한 생물학적 기능을 나타낼 수 있다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 은 다수의 인간 종양 및 세포 유형, 예컨대 골수성 세포, 염증성 세포 (대식세포, 비만 세포, 호중구, T 세포, 호산구 등), 섬유아세포 및 심근세포 (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203) 에서 고도로 발현되는데, 이는 Gal-3 이 염증 및 섬유증 과정의 조절에 관여한다는 것을 나타낸다 (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol. 2000; 165(4):2156-64). 또한, Gal-3 단백질 발현 수준은 신생물 및 염증과 같은 특정 병리학적 조건 하에 상향조절된다 (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).
염증성 / 자가면역 질환, 예컨대 천식 (Gao P. et al. Respir Res. 2013, 14:136; Rao SP et al. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 판상 건선 (Lacina L. et al. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1-2):10-5), 아토피성 피부염 (Saegusa J. et al. Am J Pathol. 2009, 174(3):922-31), 자궁내막증 (Noel JC et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 19(3):253-7) 또는 바이러스성 뇌염 (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al.,Cell 2016; 167:973-984) 의 발생에서 Gal-3 의 기능적 관련을 지지하는 다수의 증거가 존재한다. 최근 Gal-3 은 만성 염증 및 기관 섬유생성 발달, 예를 들어 간 (Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK et al. Int J Cancer. 1999, 81(4):519-26), 신장 (Henderson NC et al., Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Dang Z. et al. Transplantation. 2012, 93(5):477-84), 폐 (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. et al. Allergol Int. 2007, 56(1):57-65), 심장 (Thandavarayan RA et al. Biochem Pharmacol. 2008, 75(9):1797-806; Sharma U. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(3):H1226-32) 뿐만 아니라 신경계 (Burguillos MA et al. Cell Rep. 2015, 10(9):1626-1638) 및 각막 혈관신생에서 (Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20) 핵심으로 나타났다. 또한, Gal-3 은 켈로이드 조직의 진피 비후 (Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204) 및 전신 경화증 (SSc), 특히 이러한 병상에서 관찰되는 피부 섬유증 및 증식성 혈관병증 (Taniguchi T. et al. J Rheumatol. 2012, 39(3):539-44) 과 연관되는 것으로 발견되었다. Gal-3 은 만성 신장 질환 (CKD) 연관-신부전을 앓고 있는 환자, 및 특히 당뇨병에 걸린 환자에서 상향조절되는 것으로 발견되었다. 흥미롭게도, 이 환자 집단으로부터 수득한 데이터는 사구체에서의 Gal-3 상향조절과 관찰된 요단백 배출 사이의 상관관계를 나타내었다 (Kikuchi Y. et al. Nephrol Dial Transplant. 2004,19(3):602-7). 또한, 2018 년의 최근 예상 연구는 특히 고혈압을 앓는 집단 중에서, 더 높은 Gal-3 혈장 수준이 사건 CKD 발생 위험의 상승과 연관된다는 것을 입증했다 (Rebholz CM. et al. Kidney Int. 2018 Jan; 93(1): 252-259). Gal-3 은 심혈관 질환 (Zhong X. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019, 46(3):197-203), 예컨대 죽상동맥경화증 (Nachtigal M. et al. Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208), 관상 동맥 질환 (Falcone C. et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), 심부전 및 혈전증 (Nachtigal M. et al., Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo EP. et al., Blood. 2015, 125(11):1813-21) 에서 매우 상승된다. Gal-3 혈액 농도는 비만 및 당뇨병 환자에서 증가하며 미세혈관 및 거대혈관 합병증 (예컨대 심부전, 신장병증/망막병증, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 사건 또는 심근 경색) 에 대한 더 높은 위험성과 연관된다 (Qi-hui-Jin et al. Chin Med J (Engl). 2013,126(11):2109-15). Gal-3 은 종양형성, 암 진행 및 전이에 영향을 주며 (Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), 미세 종양 환경 내에서 작용하여 면역 감시를 억제함으로써 전 (pro)-종양 인자로서 역할하는 것으로 나타났다 (Ruvolo PP. et al. Biochim Biophys Acta. 2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. et al. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). 높은 수준의 Gal-3 을 발현하는 암 중에서 갑상선, 중추신경계, 혀, 유방, 위 암, 두경부 편평 세포, 췌장, 방광, 신장, 간, 부갑상선, 침샘 뿐만 아니라 림프종, 암종, 비-소세포 폐암, 흑색종 및 신경아세포종에 영향을 주는 것들이 발견된다 (Sciacchitano S. et al. Int J Mol Sci 2018 Jan 26,19(2):379).
또한, Gal-3 억제는 아마도 항-염증 효과로 인해 COVID-19 (Caniglia JL et al.PeerJ 2020, 8:e9392) 및 인플루엔자 H5N1 (Chen YJ et al. Am. J. Pathol. 2018, 188(4), 1031-1042) 에 유익한 것으로 제안되었다.
최근, Gal-3 억제제는 병용 면역요법 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) 및 특발성 폐 섬유증 (Galecto Biotech. Press Release, March 10, 2017) 및 NASH 간경변증 (December 05, 2017) 에서 사용시 긍정적인 효과를 갖는 것으로 나타났다. WO20180209276, WO2018209255 및 WO2019089080 은 전신 인슐린 저항성 장애의 치료를 위한 갈렉틴 단백질과의 결합 친화성을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 따라서, Gal-3 억제제는 단독으로 또는 다른 치료요법과 조합으로, 기관의 섬유증, 심혈관 질환 및 장애, 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환, 간 질환 및 장애, 간질성 폐 질환 및 장애, 안구 질환 및 장애, 세포 증식성 질환 및 암, 염증성 및 자가면역 질환 및 장애, 위장관 질환 및 장애, 췌장 질환 및 장애, 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애, 뇌 관련 질환 및 장애, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 및/또는 이식 거부 반응과 같은 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
여러 공개물 및 특허 출원은 항섬유증화제로서 연구되고 있는 Gal-3 의 합성 억제제를 기재하고 있다 (예를 들어 WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO2019067702, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807 및 WO2020078808 참조). WO2002057284, WO2005113569 및 WO2014078655 는 베타-구성된 갈렉틴 억제제의 광범위한 포괄적 범위를 개시하고 있다. WO2016120403, WO2020104335, WO2021001528, WO2021038068 및 WO2021004940 는 갈렉틴의 알파-D-갈락토시드 억제제의 광범위한 포괄적 범위를 개시하고 있다.
본 발명은 알파-구조 갈렉틴-3 억제제인 신규한 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 따라서 천연 탄수화물 리간드에 대한 Gal-3 결합의 조정이 필요한 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
1) 제 1 실시양태에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다
식에서
Ar 1 은 하기를 나타내고
ㆍ
아릴 (특히 페닐), 이는 치환되지 않거나, 또는 일-, 이-, 삼-, 사-, 또는 오-치환되며 (특히 이-, 또는 삼-치환되며), 여기에서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택됨;
[하위실시양태에서 상기 아릴은 페닐이며, 이는 이- 또는 삼-치환되며, 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에 부착되어 있으며; 특히, 존재하는 경우, 파라-위치에 부착되어 있는 치환기는 할로겐 및 메틸로부터 선택됨];
ㆍ
5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 일- 또는 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨; 또는
ㆍ
9- 또는 10-원 헤테로아릴, 여기에서 상기 9- 또는 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 메틸로 일-치환됨;
R 1 은 하기를 나타내고
ㆍ
히드록시;
ㆍ
C1-4-알콕시 (특히 메톡시);
ㆍ
-O-CO-C1-3-알킬;
ㆍ
O-CO-NH-R N11 , 여기에서 R N11 은 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
ㆍ
-O-CH2-C1-플루오로알킬; 또는
ㆍ
-O-CH2-CO-R 1X , 여기에서 R 1X 은 하기를 나타냄
▷
-히드록시;
▷
C1-3-알콕시 (특히 메톡시);
▷
모르폴린-4-일; 또는
▷
-NR N21 R N22 , 여기에서 R N21 및 R N22 둘 모두는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄; 및
고리 A 는 하기로부터 선택되는 헤테로시클로알킬렌을 나타내고
▷
, 여기에서 X 는 질소 또는 산소를 나타내고, n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 X 는 질소를 나타내고, n 은 정수 0 또는 1 을 나타내거나; 또는 X 는 산소를 나타내고, n 은 정수 0 을 나타내고); X 가 질소를 나타내는 경우에, 상기 질소는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬로 일-치환됨 (특히 상기 질소는 치환되지 않음);
고리 B 는 하기를 나타냄
▷
C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 치환되지 않거나, 일-, 또는 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 이소프로필); C1-3-플루오로알킬; C1-4-알콕시; 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; 옥소; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬 (특히 2-히드록시-프로프-2-일); 히드록시이미노; 모르폴린-4-일; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 C1-6-알킬 (특히 이소프로필 또는 펜트-3-일), C2-4-알콕시, C3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C2-3-플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함; 또는
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 보유하며, 상기 고리 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬 (특히 메틸), -CO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소, 또는 -CO-OH 임;
▷
또는, 또한, 고리 B 는 가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일 (특히 바이시클로[2,2,1]헵탄-2,2-디일 또는 바이시클로[3,2,1]-옥탄-3,3-디일) 을 나타냄.
실시양태 1) 의 하위실시양태에서, 고리 B 는 가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일 (특히 바이시클로[2,2,1]헵탄-2,2-디일 또는 바이시클로[3,2,1]-옥탄-3,3-디일) 을 나타낸다.
실시양태 1) 의 또다른 하위실시양태에서, 고리 B 는 가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일과 상이하다.
식 (I) 의 화합물은 5 개의 입체발생 또는 비대칭 중심을 함유하는데, 이는 테트라히드로피란 모이어티 상에 위치하며 식 (I) 에 대해 도시된 바와 같은 절대 배열이다. 또한, 식 (I) 의 화합물은 하나의, 가능하게는 그 이상의 추가 입체발생 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
특정 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 특정 절대 배열, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 거울상이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배열인 것으로서 또는 특정 상대적 배열인 것으로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배열에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태인 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
특정 화합물이 (테트라히드로피란 모이어티에 더하여) 하나 이상의 입체발생 또는 비대칭 중심을 함유하고, 상기 하나 (또는 하나 이상) 의 상기 입체발생 또는 비대칭 중심(들)이 (R)- 또는 (S)- 로 분명히 지정되지 않는 경우에, 상기 입체발생 또는 비대칭 중심(들)은 독립적으로 (R)- 또는 (S)-배열일 수 있다고 이해된다. 이러한 화합물 명칭은 이러한 중심이 (R)- 또는 (S)- 배열인 화합물, 또는 이러한 중심에 관한 에피머의 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 입체발생 또는 비대칭 중심이 (RS)-배열인 것으로서 지정되는 경우, 이는 이러한 화합물에서의 이러한 입체발생 또는 비대칭 중심이 (R)-배열, (S)-배열, 또는 이러한 중심에 관한 에피머의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 둘 이상의 이러한 입체발생 또는 비대칭 중심이 하나의 분자에 존재하는 경우 (지정되지 않은 또는 지정된 (RS)-배열에서), 절대 배열의 순서가 둘 이상의 중심에 관하여 임의의 정의된 상대 배열을 나타내지 않는 것으로 이해된다. 분명히 지정된 (R)- 또는 (S)-배열(들) 및 지정되지 않은 또는 지정된 (RS)-배열(들)은 하나의 동일한 분자에 공존할 수 있다고 이해되고 그에 따라 해석되어야 한다.
고리 B 가 "C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 일- 또는 이-치환됨" 을 나타내고, 상기 C4-7-시클로알칸-디일 상의 입체발생 중심이 구체적으로 배정되지 않는 특정 화합물의 경우에, 이는 이러한 입체발생 중심이 (r,R)- 또는 (s,S)- 배열로, 또는 이의 임의의 혼합물로 존재할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 화합물 "tert-부틸 (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트" 는 부분입체이성질체가 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, "tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트", 부분입체이성질체가 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, "tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트" 또는 상기 부분입체이성질체의 임의의 혼합물을 포함한다.
이 특허 출원에서, 점선으로 도시되거나 물결선에 의해 중단된 결합은 도시된 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 도시된 라디칼
은 3,4,5-트리플루오로페닐 기를 기재한다.
용어 "풍부한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 70:30, 특히 적어도 90:10 의 비로 (즉, 적어도 70 중량%, 특히 적어도 90 중량% 의 순도로) 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량% 의 순도로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 또한 동위원소적으로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 실시양태 1) 내지 17) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체된다는 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소적으로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위원소 2H (중수소) 로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 사이토크롬 P450 효소 억제의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 개선을 유도할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 실시양태에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 식 (I) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 동위원소 변화를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
실시양태 1) 내지 17) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 경우에, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본원에서 제공되는 정의는, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 실시양태 1) 내지 14) 의 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되는 것으로 의도되며, 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서는 적절한 변경을 가하여 준용한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
이 특허 출원에서, 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되지만, 탄수화물 명명법을 사용하여 명명될 수도 있다. 따라서, 모이어티:
은 (2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일 또는, 대안적으로, 1,3-디-데옥시-3-[4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-α-D-갈락토피라노시드-1-일로 명명될 수 있으며, 여기에서 분자 나머지에 대한 부착점을 보유하는 탄소 원자의 절대 배열은 (2R)- , 각각, 알파이다. 예를 들어, 화합물 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올은 1-(1,3-디-데옥시-2-O-메틸-3-[4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-α-D-갈락토-피라노스)-1(1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)-메탄을 지칭하는 것으로도 이해되어야 한다.
치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며 (즉, 각각의 잔기는 그러한 임의적 치환기에 관하여 미치환된다), 이 경우, 유리 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 유리 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 용어 "임의로는" 이 (고리) 헤테로원자(들) 의 맥락에서 사용되는 경우, 이 용어는, 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 부재하거나 (즉, 특정 모이어티는 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클 / 등이다), 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다. 각각의 실시양태 또는 청구범위에서 달리 명시적으로 정의하지 않는 한, 본원에서 정의하는 기는 미치환된다.
용어 "할로겐" 은 플루오린, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오린을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cx-y-알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-6-알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 및 펜트-3-일이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 나타내어지는 경우, 이는 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. R 2 가 "C1-4-알킬" 을 나타내는 경우, 용어는 특히 메틸을 지칭한다.
용어 "히드록시-C1-4-알킬" 은 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 앞에서 정의된 바와 같은 C1-4-알킬 기를 지칭한다. 예는 2-히드록시-프로프-2-일이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-Cx-y-알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "-C0-y-알킬렌-" 은 직접 결합, 또는 상기에서 정의한 바와 같은 -(C1-y)알킬렌- 을 지칭한다. 바람직하게는, -C1-y-알킬렌 기의 부착점은 1,1-디일, 또는 1,2-디일, 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. C0 y-알킬렌 기가 또 다른 치환기와 조합으로 사용되는 경우, 용어는 상기 치환기가 분자의 나머지에 C1 y-알킬렌 기를 통해 연결되거나, 이것이 분자 나머지에 직접 부착되는 것 (즉, C0-알킬렌 기는 분자 나머지에 상기 치환기를 연결하는 직접 결합을 나타냄) 을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "Cx-y-플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-3-플루오로알킬 기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알킬 기의 대표예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "Cx-y-플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-3-플루오로알콕시 기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 플루오로알콕시 기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. C1-플루오로알콕시 기 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "Cx-y-시클로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C3-6-시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기의 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 상기 시클로알킬 기는 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-Cx-y-시클로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 시클로알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, 임의의 2 가 결합된 시클로알킬 기의 부착점은 1,1-디일 배열 내에 있다. 고리 B 가 "C4-7-시클로알칸-디일" 을 나타내는 경우에, 이 용어는 특히 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 또는 시클로헵탄-1,1-디일을 지칭한다. 상기 "C4-7-시클로알칸-디일" 은 치환되지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다.
용어 "가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일" 은 6 내지 9 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 가교된 바이시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 고리 B 가 "가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일" 을 나타내는 경우에, 이 용어는 특히 바이시클로[2,2,1]헵탄-2,2-디일 또는 바이시클로[3,2,1]-옥탄-3,3-디일을 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬 기가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 지칭한다. 용어 "Cx-y-알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시이다. "C1-4-알콕시" 를 나타내는 R 1 의 예는 메톡시 및 에톡시이고; 메톡시가 가장 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명백하게 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로시클로알킬" 은 독립적으로 질소, 황 및 산소 (특히 1 개의 산소 원자, 1 개의 황 원자, 1 개의 질소 원자, 2 개의 질소 원자, 2 개의 산소 원자, 또는 1 개의 질소 원자 및 1 개의 산소 원자) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "x- 내지 y-원 헤테로시클로알킬" 은 총 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 이러한 헤테로사이클을 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌" 은 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 특정 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일이 하나의 고리 헤테로원자 (예컨대 하나의 고리 산소 원자, 또는 하나의 고리 질소 원자) 를 함유하는 것으로 정의되는 경우에 이러한 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일 (예를 들어 고리 B 에 대해 사용되는 바와 같이) 은 정확히 상기 하나의 고리 헤테로원자를 함유하고 추가의 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다고 이해된다. 고리 B 가 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일" 을 나타내는 경우에, 이러한 헤테로시클로알칸-디일은 상기 헤테로시클로알칸-디일의 하나의 고리 탄소 원자를 통해 고리 A 에 2 가 결합된다고 이해될 것이다. "하나의 고리 산소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일" 을 나타내는 고리 B 의 예는 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일이다. "하나의 고리 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일" 을 나타내는 고리 B 의 예는 피페리딘-4,4-디일 또는 아제판-4,4-디일이다. 상기 헤테로시클로알킬렌 기는 치환되지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다.
고리 A 가 헤테로시클로알킬렌
단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미하며, 여기서 상기 아릴 기는 미치환되거나 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
단독 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기의 대표예는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴; 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴렌" 은 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.
용어 "옥소" 는 바람직하게는, 예를 들어 카르보닐 기 -(CO)- (또는 술포닐 기 -(SO2)-) 에서와 같이, 사슬 또는 고리 탄소 또는 황 원자에 부착되는 기 =O 를 지칭한다.
단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기재할 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시양태를 하기에 나타낸다:
2) 제 2 실시양태는 실시양태 1) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 Ar 1 은 페닐을 나타내며, 이는 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시 (특히 할로겐 또는 메틸) 로부터 선택된다.
하위실시양태에서 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에 부착되어 있다.
3) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 Ar 1 은 페닐을 나타내며, 이는 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된다.
4) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 Ar 1 은 페닐을 나타내며, 이는 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되며; 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 및/또는 파라-위치에서 부착되어 있다.
5) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 Ar 1 은
를 나타낸다.
6) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며 5), 여기에서 R 1 은 하기를 나타낸다
ㆍ
히드록시;
ㆍ
C1-4-알콕시 (특히 메톡시);
ㆍ
-O-CO-C1-3-알킬;
ㆍ
O-CO-NH-R N11 , 여기에서 R N11 은 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
ㆍ
-O-CH2-C1-플루오로알킬; 또는
ㆍ
-O-CH2-CO-R 1X , 여기에서 R 1X 은 하기를 나타냄
▷
-히드록시; 또는
▷
C1-3-알콕시 (특히 메톡시).
7) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R 1 은 메톡시를 나타낸다.
8) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 A 는 하기로부터 선택되는 헤테로시클로알킬렌을 나타낸다
▷
, 여기에서 X 는 질소 또는 산소를 나타내고, n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 X 는 질소를 나타내고, n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 또는 X 는 산소를 나타내고, n 은 정수 0 을 나타내고); X 가 질소를 나타내는 경우에, 상기 질소는 치환되지 않음;
9) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 A 는 헤테로시클로알킬렌:
10) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 B 는 하기를 나타낸다
▷
미치환 C4-7-시클로알칸-디일;
▷
C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 일-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 이소프로필); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; 옥소; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬 (특히 2-히드록시-프로프-2-일); 모르폴린-4-일; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 C1-6-알킬 (특히 이소프로필 또는 펜트-3-일), C2-4-알콕시, C3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C2-3-플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷
C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로) 으로부터 선택됨;
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함; 또는
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 함유하며, 상기 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬 (특히 메틸), -CO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소임.
11) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 B 는 하기를 나타낸다
▷
미치환 C4-7-시클로알칸-디일 (특히 시클로헥산-1,1-디일 또는 시클로헵탄-1,1-디일);
▷
C4-7-시클로알칸-디일 (특히 시클로헥산-1,1-디일), 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 일-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 이소프로필); 시아노; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬 (특히 2-히드록시-프로프-2-일); 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 C1-6-알킬 (특히 이소프로필 또는 펜트-3-일), C2-4-알콕시, C3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필), C2-3-플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷
C4-7-시클로알칸-디일 (특히 시클로헥산-1,1-디일), 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로) 으로부터 선택됨;
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함 (특히 테트라히드로피란-4,4-디일); 또는
▷
4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 함유하며 (특히 피페리딘-4,4-디일 또는 아제판-4,4-디일), 상기 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬 (특히 메틸), -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소임.
12) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 B 는 하기를 나타낸다
▷
시클로헥산-1,1-디일 또는 시클로헵탄-1,1-디일;
▷
시클로헥산-1,1-디일, 이는 일-치환되며, 치환기는 C1-4-알킬 (특히 메틸, 이소프로필); 시아노; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬 (특히 2-히드록시-프로프-2-일); 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 시클로프로필, C2-3-플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷
시클로헥산-1,1-디일, 이는 이-치환되며, 치환기는 C1-4-알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로) 으로부터 선택됨;
▷
테트라히드로피란-4,4-디일;
▷
피페리딘-4,4-디일, 여기에서 상기 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 피페리딘-4,4-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않음; 또는
▷
아제판-4,4-디일, 여기에서 상기 아제판-4,4-디일의 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬 (특히 메틸), 또는 -CO-C1-4-알콕시로 일-치환되고; 상기 아제판-4,4-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소임.
13) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서 고리 B 는 하기를 나타낸다
▷
시클로헥산-1,1-디일;
▷
시클로헥산-1,1-디일, 이는 일-치환되며, 치환기는 시아노; 히드록시-C1-4-알킬 (특히 2-히드록시-프로프-2-일); 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷
시클로헥산-1,1-디일, 이는 플루오로로 이-치환됨; 또는
▷
테트라히드로피란-4,4-디일.
14) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기에서
여기에서 각각의 상기 기 A) 내지 E) 는 특정 하위실시양태를 나타내며, 또한 상기 기 A) 내지 D) 는 특정 하위실시양태를 형성한다.
15) 본 발명은 따라서, 실시양태 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 각각의 종속성을 고려하여 실시양태 2) 내지 14) 중 어느 하나의 특징에 의해 더 제한되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 본원에서 추가로 기재되는 바와 같은 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 식 (I) 의 화합물에 관한 추가 실시양태가 따라서 가능하고 의도되며 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
상기 목록에서 숫자는 상기 제공된 그의 번호매김에 따른 실시양태를 나타내는 반면, "+" 는 또 다른 실시양태로부터의 종속성을 표시한다. 상이한 개별화된 실시양태를 콤마에 의해 분리한다. 즉, 예를 들어 "10+9+4+1" 은 실시양태 1) 에 따른 실시양태 4) 에 따른 실시양태 9) 에 따른 실시양태 10) 를 나타내고, 즉 실시양태 "10+9+4+1" 은 실시양태 4), 9) 및 10) 의 모든 특성에 의해 더 제한되는, 실시양태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 상응한다.
16) 또다른 실시양태는 하기 화합물로부터 선택되는 실시양태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.6]운데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-온;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
메틸 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세테이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-에톡시-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-1-모르폴리노에탄-1-온;
메틸 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세테이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일 카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-8-카르복실레이트;
(RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-9-온;
(RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-8-메틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-9-온;
(5RS,8S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-8-카르복시산;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-올;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-올;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(이소프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-(시클로프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((8-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-(시클로프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
N-(tert-부틸)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복사미드;
1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)에탄-1-온;
tert-부틸 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((2-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올; 및
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.
17) 실시양태 16) 에 열거된 화합물에 더하여, 추가의 실시양태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,5'-이속사졸]-3'-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 및
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-스피로[바이시클로[3.2.1]옥탄-3,5'-이속사졸]-3'-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.
실시양태 1) 내지 17) 에 따른 식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 약학적 활성량의 실시양태 1) 내지 17) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하위 실시양태에서, 투여량은 1 일 당 1 ㎎ 내지 1000 ㎎ 으로 포함된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정 질환의 방지 / 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 방지 / 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는데 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체 (포유동물, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 적합하다.
18) 또다른 실시양태는 실시양태 1) 내지 17) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 이는 천연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합에 관한 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에 유용하다.
천연 리간드에 대한 Gal-3 결합과 관련되는 이러한 질환 및 장애는 특히 Gal-3 의 생리학적 활성의 억제가 유용한 질환 및 장애이고, 예를 들어 Gal-3 수용체가 참여하는 질환은 질환의 병인 또는 병리학에 관여하거나, 다르게는 질환의 적어도 하나의 증상과 연관된다.
천연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합과 관련되는 질환 또는 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다:
ㆍ
하기를 포함하는 기관의 섬유증:
▷
모든 형태의 섬유화 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (대안적으로는 잠복성 섬유화 폐포염으로 명명); 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증, SSc), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스, SLE), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 허파 / 폐 섬유증;
▷
만성 신장 질환 (CKD), (급성 또는 만성) 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (특발성) 사구체신염 및 SLE 또는 SSc 과 같은 전신 염증성 질환, 당뇨병, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염에 의해 초래되는 / 이와 연관되는 신장 섬유증을 포함하는, 신장 / 신 섬유증;
▷
간경변증, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (원발성 경화성 담관염으로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염을 포함하는, 모든 형태의 간 / 간성 섬유증 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음);
▷
심혈관 질환, 심부전, 파브리병, CKD; 당뇨병, 고혈압 또는 고콜레스테롤혈증과 연관되는 심 / 심장 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 심 / 심장 섬유증;
▷
SSc 에 2 차적인 장 섬유증 및 방사선-유도된 장 섬유증을 포함하는 장 섬유증;
▷
SSc 및 피부 반흔을 포함하는 피부 섬유증;
▷
방사선-유도된 두경부 섬유증을 포함하는 두경부 섬유증;
▷
반흔을 포함하는 눈 / 각막 섬유증 (예를 들어 레이저 각막절삭가공성형술 또는 섬유주절제술의 후유증);
▷
화상-유도된 또는 수술적 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는 비후성 반흔 및 켈로이드;
▷
장기 이식의 섬유증 후유증 (각막 이식 포함); 및
▷
자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 혈관주위 및 동맥 섬유증; 및 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강 섬유증 및 섬유아세포에 의해 매개되는 섬유증을 포함하는, 다른 섬유성 질환;
ㆍ
급성 및 만성 바이러스 간염; 관절염 및 혈관염에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 관절염, 심근염, 당뇨병 또는 신경학적 증상에 의해 초래된 / 이와 연관된 대사성 간 질환; 고지혈증, 염증성 장 질환 (IBD) 또는 궤양성 대장염에 의해 초래된 / 이와 연관된 담즙울체성 질환; 간 종양; 셀리악병, 자가면역 용혈성 빈혈, IBD, 자가면역 갑상선염, 궤양성 대장염, 당뇨병, 사구체신염, 심막염, 자가면역 갑상선염, 갑상선 기능항진증, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 지방층염, 폐포염 또는 알코올성 지방증에 의해 초래된 / 이와 연관된 자가면역 간염 및 간경변증; 치매와 연관된 간경변증; 말초 신경병증과 연관된 간경변증; 구강 또는 식도 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 비만, 대사 증후군 또는 제 2 형 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 비-알코올성 지방간 질환 (특히 비-알코올성 지방간염); 간 혈관 장애 (버드-키아리 증후군, 간문맥 혈전증, 굴맥관 폐쇄 증후군 포함); 급성 및 만성 간부전 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음); 간 기능저하를 포함하는, (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애;
ㆍ
급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) [특히, 신장 질환을 개선하는 세계적 결과물 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD], 특히 심장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된 (심장-신장 증후군 제 1 형 및 제 2 형으로도 지칭함), 또는 고혈압에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 (고혈압과 연관된 DKD 를 포함하여, 당뇨병성 신장 질환 (DKD) 으로도 지칭함) (여기서 이러한 당뇨병은 특히 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병임), 또는 염증성 질환 및 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 (예컨대 사구체신염, 및 전신 염증성 질환 예컨대 SLE 또는 SSc, 간질성 신염, 혈관염, 패혈증, 요로 감염에 2 차적인 사구체신염), 또는 다낭성 신장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 폐쇄성 신장병증에 의해 초래된 / 이와 연관된 (결석, 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 후복막 골반 종양 포함), 또는 신경병성 방광 질환과 연관된 증후군에 의해 초래된 / 이와 연관된, CKD (특히 이들 병기의); 뿐만 아니라 급성 및 만성 신부전;
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고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 염증, 비만, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 죽상동맥경화증; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령 에 의해 초래된 / 이와 연관된 말초 동맥 질환; 심부정맥 혈전증; 비만 또는 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 폐색전증; 고령/연령, 고혈압, 마판 증후군, 선천 심장 질환, 염증성 또는 감염성 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 대동맥류 및 박리; 고혈압, 심방 세동, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 뇌혈관 질환; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령, 또는 CKD (특히, 신장 질환을 개선하는 세계적 결과물 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD) 에 의해 초래된 / 이와 연관된 관상 동맥성 심장 질환; 박테리아 감염에 의해 초래된 / 이와 연관된 류마티스성 심장 질환; 심장 및 혈관 종양; 심근증 및 부정맥증; 판막성 심장 질환 (판막 석회화 및 퇴행성 대동맥 협착증 포함); 감염, 심부전증, 사구체신염, 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 염증성 심장 질환; 특히 울혈성 HF, 특히 수축기 HF / 감소된 박출 계수를 갖는 HF (HFrEF), 및 이완기 HF / 보존된 박출 계수를 갖는 HF (HFpEF) 를 포함하는 것으로서 정의되는 심부전 (HF) 을 포함하는, 심혈관 질환 및 장애;
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간질성 폐 질환 및 장애 (흡연-관련 간질성 폐 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환과 연관된 / 이에 의해 초래된 간질성 폐 질환; 콜라겐 혈관 질환과 연관된 간질성 폐렴 (통상의 간질성 폐렴 포함), 또는 폐렴 포함);
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세포 증식성 질환 및 암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 암종, 육종, 골수종 (및 다발성 골수종), 백혈병, 림프종, 혼합 유형의 암, 혈관 섬유종, 카포시 육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 척수 종양 및 암 세포의 침습성 전이 포함);
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만성 및 급성 염증성 및 자가면역 질환 및 장애 (특히 패혈증, Q-열, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, SLE, SSc, 다발성근염, 판상 건선 (NASH 에 의해 초래된 / 이와 연관된 건선 포함), 아토피성 피부염, 염증성 신 / 신장 질환 예컨대 신장병증 (당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 세관사이질 신염 포함), 염증성 심 / 심장 질환, 염증성 폐 / 폐 관련 질환; 염증성 간 / 간 관련 질환; 당뇨병 (제 1 형 또는 제 2 형) 및 당뇨병 관련 질환 예컨대 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 피부 관련 병상; 바이러스성 뇌염; 및 COVID-19 및 이의 후유증 포함) 를 포함하는, 염증성 및 자가면역 질환 및 장애;
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위장관 질환 및 장애 (과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 위염 및 비정상적 췌장 분비 포함);
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췌장 질환 및 장애 (예를 들어 낭포성 섬유증과 연관된 췌장염 포함);
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비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애 (동맥 폐쇄 포함);
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뇌-연관 질환 및 장애 (뇌졸중 및 뇌출혈 포함);
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신경병증성 통증 및 말초 신경병증;
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안구 질환 및 장애 (안구 건조 질환 (안구 건조 증후군), 황반변성 (노화 관련 AMD), 당뇨병 관련 질환 (당뇨병성 망막병증), 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유사천포창, 및 녹내장 (상승한 안압과 연관된 녹내장, 및 녹내장 여과 수술 후 안구 반흔 포함), 및 각막 혈관형성/혈관신생 포함); 및
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신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 혈관병을 포함하는 이식 거부 반응; 및 이러한 이식 거부 반응의 후유증.
19) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 간 / 간성 섬유증, 신장 / 신 섬유증, 허파 / 폐 섬유증, 심 / 심장 섬유증, 안구 / 각막 섬유증 및 피부 섬유증; 뿐만 아니라 장 섬유증, 두경부 섬유증, 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는 기관의 섬유증; 및 장기 이식의 섬유증 후유증의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
20) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 심혈관 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
21) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) 의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
22) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
23) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 간질성 폐 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
24) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 안구 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
25) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 세포 증식성 질환 및 암의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
26) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 만성 또는 급성 염증성 및 자가면역 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
27) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 위장관 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
28) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 췌장 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
29) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
30) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 뇌 관련 질환 및 장애의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
31) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 신경병증성 통증 및 말초 신경병증의 방지 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
32) 추가 실시양태는 실시양태 18) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 이식 거부 반응의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
식 (I) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법, 하기에 주어진 방법, 하기 실험 부분에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기 반응 모식도 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는, 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 회피하기 위해서 변화될 수 있다. 하기 서술된 반응의 일반적인 순서에서, 일반적인 기 R 1 , A, B 및 Ar 1 은 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명백하게 정의되거나, 실험 부문에서 정의되는 바와 같다. 일부 경우에서, 일반적인 기 R 1 , A, B 및 Ar 1 은 하기 모식도에서 설명하는 조합과 양립할 수 없으며, 보호기 (Pg) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은, 예를 들어 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지된 방식으로, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은 하기 개략화된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다. 식 (I) 의 화합물을 이끌어내는 단지 소수의 합성 가능성이 기재된다.
식 (I) 의 화합물은 R 이 수소, 적합한 보호기 예컨대 아세틸, 트리메틸실릴, TBDMS 또는 R1 (식 (I) 에서 정의된 바와 같음) 을 나타내는 구조 1 의 화합물을 탈보호하여 제조된다.
고리 A 가 3,5,5-삼치화된 이속사졸린을 나타내는 구조 1 (구조 1a) 의 화합물을 아래 제시된 바와 같이 구조 2 의 엑소시클릭 알켄에 의한 니트릴 옥시드의 1,3-양극성 고리화첨가에 의해 합성한다. 구조 3 과 같은 옥심이 니트릴 옥시드의 전구체로서의 역할을 하며, 이것은 인 시추 (in situ) 산화되고 (예를 들어 N-클로로숙신이미드를 이용하여) 그에 뒤이어 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 에서 루티딘, NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기로 제거된다. 고리 B 가 치환기를 함유하는 경우에, 고리화첨가 동안 부분입체이성질체의 혼합물이 형성된다. 이들 이성질체는 다양한 용매 혼합물 및 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 또는 실험 부분에 기재된 바와 같은 HPLC 에 의해 분리될 수 있다.
고리 A 가 3,5,5-삼치화된 옥사졸리디논을 나타내는 구조 1 (구조 1b) 의 화합물은 구조 5 의 아민에 의한 구조 4 의 엑소시클릭 에폭시드를 개환, 그에 뒤이어 탄산 유도체 예컨대 CDI 또는 포스겐에 의한 고리화에 의해 제조될 수 있다.
고리 A 가 시클릭 5- 또는 6-원 우레아를 나타내는 구조 1 (구조 1c) 의 화합물은 아래 반응식에 제시된 바와 같이 구조 5 의 아민에 의한 구조 6 의 화합물의 환원성 아민화, 그에 뒤이어 강염기 예컨대 NaH, KOtBu 또는 기타 비-친핵성 강염기를 사용하는 고리화에 의해 제조될 수 있다.
고리 A 가 시클릭 5- 또는 6-원 아미딘은 나타내는 구조 1 (구조 1d) 의 화합물은 아래 반응식에 제시된 바와 같이 구조 5 의 아민에 의한 구조 6 의 화합물의 환원성 아민화, 그에 뒤이어 생성된 디아민의 오르토포르메이트 또는 오르토아세테이트 또는 그의 유도체에 의한 탈보호 및 고리화에 의해 제조될 수 있다.
실험 부분
하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 그 범주를 전혀 제한하지 않는다.
모든 온도는 ℃ 로 기재된다. 시판 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 대로 사용했다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 실행했다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage) 에 의해, prep TLC (Merck 사제의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254) 에 의해, 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제되었다. 본 발명에서 기재된 화합물은 하기 열거된 조건을 사용하여 1H-NMR (400 MHz 또는 500 MHz Bruker; 화학적 이동은 사용한 용매에 대해 ppm 으로 주어진다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 주어짐) 및/또는 LCMS (체류 시간 tR 은 분 (min) 으로 제공되고; 질량 스펙트럼에 대해 수득한 분자량은 g/mol 로 주어짐) 에 의해 특성분석된다.
사용된 특성분석 방법:
LC-MS 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득했다:
LC-MS (A):
Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8㎛, 2.1x50 ㎜ 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A= 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 0.8 ㎖/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
분취용 LC-MS 에 의한 정제를 이후 기재되는 조건을 사용하여 수행했다.
분취용 LC-MS (I):
Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10 ㎛ OBD, 30x75 ㎜) 을 사용했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 물 중 25% NH4OH 의 0.5% 용액; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 75 ㎖/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
분취용 LC-MS (II):
Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10㎛ OBD, 30x75 ㎜) 을 사용했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + HCOOH 0.5%; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 75 ㎖/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
분취용 LC-MS (III):
Waters 컬럼 (Zorbax SB-AQ 30x75 ㎜ 5 ㎛) 을 사용했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + HCOOH 0.5%; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 75 ㎖/분이고, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수로 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배는 2 개의 연속 시점 사이에서 사용된다):
사용된 키랄 분취용 HPLC 방법:
에피머의 분리를 이후 기재된 조건을 사용하여 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행했다.
키랄 분취용 HPLC (I):
ChiralPack OZ-H, 5㎛, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/EtOH 1:1. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행했다. 주입 V= 1.0 ㎖, 10 ㎎/㎖ MeOH. 파장 247㎚. (실시예 2.02/2.03)
키랄 분취용 HPLC (II):
ChiralPack OJ-H, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/MeOH 1:1. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 를 사용하여 용리를 수행했다 85% 의 용매 A 및 15% 의 용매 B. 주입 V= 2 ㎖, 10 ㎎/㎖ MeOH. 파장 245㎚. (실시예 1.62/1.63, 1.64/1.65)
키랄 분취용 HPLC (III):
ChiralPack IC, 5㎛, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/EtOH/DEA 50:50:0,1. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행했다. 주입 V= 1.2 ㎖, 11 ㎎/㎖ EtOH/ACN 1:1. (실시예 2.20/2.21, 2.22/2.23)
키랄 분취용 HPLC (IV):
ChiralPack IF, 5㎛, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/EtOH 50:50. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행했다. 주입 V= 1 ㎖, 11.2 ㎎/㎖ EtOH/ACN 1:1. (실시예 1.44/145 (보호된 아세탈))
키랄 분취용 HPLC (V):
ChiralPack IE, 5㎛, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/MeOH 50:50. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 를 사용하여 용리를 수행했다 55% 의 용매 A 및 45% 의 용매 B. 주입 V= 3 ㎖, 10 ㎎/㎖ MeOH/ACN 1:1. (실시예 1.15/1.16, 1.52/1.53, 1.61)
키랄 분취용 HPLC (VI):
ChiralPack OD-H, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/MeOH 1:1. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행했다. 주입 V= 1 ㎖, 10 ㎎/㎖ MeOH. (실시예 1.56/1.57, 1.58/1.59, 1.60/1.61)
키랄 분취용 HPLC (VII):
ChiralCell OJ-H, 30 x 250㎜ 을 사용했으며, 컬럼을 40℃ 에서 온도조절했다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO2; 용매 B = ACN/MeOH 1:1. 용리제 유속은 160 ㎖/분. 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 용리를 수행했다. 주입 V= 1 ㎖, 10 ㎎/㎖ MeOH. (실시예 1.27/1.28, 1.33/1.34)
NMR:
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker Avance II, 400 MHz Ultra Shield™ 또는 Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz 에서 기록됨; 화학적 이동은 사용한 용매에 대해 ppm 으로 주어짐; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 컬플링 상수는 Hz 로 주어짐).
(본원에서 사용되는) 약어:
Ac
아세틸
Ac2O
아세트산 무수물
AcOH
아세트산
aq.
수성
BF3OEt2
보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트
Boc
tert-부톡시카르보닐
Bu
부틸 (예컨대 nBuLi = n-부틸 리튬)
CC
실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피
CDI
1,1-카르보닐디이미다졸
conc.
농축
DCM
디클로로메탄
dil.
희석
DIPEA
N-에틸 디이소프로필 아민
DMAP
4-디메틸아미노 피리딘
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸술폭시드
EA
에틸 아세테이트
EDC HCl
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq
(몰) 당량(들)
Ex.
실시예
Et
에틸
EtOH
에탄올
Et2O
디에틸 에테르
FC
플래시 크로마토그래피
h
시간(들)
HATU
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
Hept
헵탄
HOBt
1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
M
몰농도 [mol L-1]
Me
메틸
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
Ms
메탄설포닐
MS
질량 분광법
min.
분(들)
N
노르말 농도
NaOAc
소듐 아세테이트
NaOMe
소듐 메톡시드
NaOtBu
소듐 tert. (3 차) 부톡시드
NEt3
트리에틸아민
o/n
하룻밤
org.
유기
Pg
보호기
Ph
페닐
PTSA
p-톨루엔술폰산
rt
실온
sat.
포화
TBAF
테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME
tert.-부틸메틸에테르
TBSCl
tert.-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBTU
O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu
tert-부틸 = 3 차 부틸
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
TMEDA
테트라메틸에틸렌디아민
TMSCl
트리메틸실릴 클로라이드
T3P
프로필포스폰산 무수물
tR
체류 시간
A- 전구체 및 중간체의 제조
중간체 1:
(3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트
Ref: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 및 그에 인용된 참고문헌으로부터의 문헌 절차에 따라 (3aR,5S,6S,6aR)-5-(I-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로부터 (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트를 합성한다.
중간체 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-알릴-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
MeCN (100 ㎖) 중 중간체 1 (10 g, 26.8 mmol, 1 eq) 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 알릴트리메틸실란 98% (13 ㎖, 80.4 mmol, 3 eq) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 99% (2.45 ㎖, 13.4 mmol, 0.5 eq) 를 적가한다 (발열성이 아님). 아이스 바스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, TBME 로 추출한다. 유기 상을 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. 미정제물을 SiO2 (DCM/TBME 9:1) 로 여과에 의해 정제하여 표제 중간체 (알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 를 무색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
중간체 3a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-알릴-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
DMF (160 ㎖) 중 중간체 2 (15 g, 42.5 mmol, 1 eq) 의 용액에 5-에티닐-1,2,3-트리플루오로벤젠 (9950 ㎎, 63.7 mmol, 1.5 eq), 구리(I) 요오드화물 (809 ㎎, 4.25 mmol, 0.1 eq) 및 Net3 (17.8 ㎖, 127 mmol, 3 eq) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 EA 및 희석 HCl 로 희석한다. 유기 상을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. 미정제물을 EA (20 ㎖) 및 TBME (200 ㎖) 로부터 결정화시켜, 원하는 순수한 알파 이성질체를 무색 고체로서 수득한다. LCMS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 512.15
중간체 4a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-알릴-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올
메탄올 (240 ㎖) 중 중간체 3a (12 g, 23.5 mmol, 1 eq) 의 용액에 K2CO3 (324 ㎎, 2.35 mmol, 0.1 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축하여 베이지색 포움을 수득한다. 미정제 화합물을 FC (DCM/MeOH 9:1) 에 의해 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득한다.
LCMS (A): tR = 0.7 분; [M+H]+ = 385.76
중간체 5a: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-알릴-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올
THF (180 ㎖) 중 중간체 4a (15 g, 38.9 mmol, 1 eq) 의 용액을 2,2-디메톡시프로판 (19.1 ㎖, 156 mmol, 4 eq) 및 PTSA 일수화물 (0.378 g, 1.95 mmol, 0.05 eq) 로 처리하고, 담황색 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 EA 로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 중간체를 무색 고체로서 수득한다.
LCMS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 426.13
중간체 6a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-알릴-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
0℃ 로 냉각시킨 건조 THF (50 ㎖) 중 중간체 5a (7.3 g, 17.2 mmol, 1 eq) 의 용액에 디메틸 설페이트 (2 ㎖, 20.6 mmol, 1.2 eq) 및 그 후 NaH [파라핀 중 55% 분산물] (824 ㎎, 20.6 mmol, 1.2 eq) 을 일부분씩 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 3 h 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 로 켄칭하고, TBME 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 무색 고체를 수득한다. LCMS (A): tR = 1.03 분; [M+H]+ = 440.22
중간체 6b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-알릴-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일 아세테이트
중간체 5a (725 ㎎, 1.7 mmol, 1 eq) 를 DCM (10 ㎖) 에 용해시키고, Ac2O (0.193 ㎖, 2.05 mmol, 1.2 eq), DIPEA (0.438 ㎖, 2.56 mmol, 1.5 eq) 및 DMAP (10.4 ㎎, 0.0852 mmol, 0.05 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한다. 혼합물을 EA 와 NaHCO3 용액 사이에서 분할한다. 유기 상을 포화 NH4Cl 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. FC (hept/EA 2:1, 1:1, 1:2) 에 의한 정제로 표제 중간체를 무색 포움으로서 수득한다. LCMS (A): tR = 1.04 분; [M+H]+ = 467.98
중간체 6c: ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-아세톡시-6-알릴-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트
단계 1: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-알릴-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올
물 (15 ㎖) 중 중간체 6a (3050 ㎎, 6.94 mmol, 1 eq) 의 혼합물에 아세트산 (30 ㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 55℃ 에서 3h 동안 교반한다. 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 하룻밤 건조시킨다. 미정제물 (담황색 고체) 을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
단계 2:
N2 하에 0℃ 에서 DCM (40 ㎖) 중 단계 1 의 중간체 (3340 ㎎, 8.36 mmol, 1 eq) 및 Et3N (6.99 ㎖, 50.2 mmol, 6 eq) 의 용액에 Ac2O (2.42 ㎖, 25.1 mmol, 3 eq) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM 으로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 으로 건조시키고, 그 후 감압 하에 농축하여 표제 중간체를 무색 고체로서 수득한다.
LCMS (A): tR = 1.03 분; [M+H]+ = 484.20
중간체 6d: 1-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-알릴-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
중간체 5a (2000 ㎎, 4.7 mmol, 1 eq) 를 건조 DCM (30 ㎖) 에 용해시키고, 용액을 0℃ 로 냉각시킨다. N2 하에 2,6-루티딘 (1.1 ㎖, 9.4 mmol, 2 eq) 을 첨가하고, 그에 뒤에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (1.32 ㎖, 5.64 mmol, 1.2 eq) 를 5 분 내에 적가한다. 황색빛 용액을 0℃ 에서 30 분 동안 및 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 두 층을 분리한다. 유기 층을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 그 후 감압 하에 농축하여 황백색 포움을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용한다. LCMS (A): tR = 1.23 분; [M+H]+ = 540.22
중간체 7a: 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트알데히드
중간체 6a (4270 ㎎, 9.72 mmol, 1 eq) 를 1,4-디옥산 (50 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 현탁시킨다. 2,6-루티딘 (1.24 ㎖, 10.6 mmol, 3 eq) 및 소듐 페리오데이트 (6235 ㎎, 29.2 mmol, 3 eq) 를 첨가하고, 그에 뒤이어 포타슘 오스메이트 이수화물 (15 ㎎, 0.0408 mmol, 0.0042 eq) 을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 하룻밤 격렬히 교반한다. 혼합물을 물 및 EA 로 희석하고, HCl 1N 으로 pH 2-3 로 조심스럽게 조정한다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 미정제물을 CombiFlash (40 g SiO2 컬럼; 구배: hept 중 0-100% EA) 를 사용하여 FC 에 의해 정제하여 원하는 알데히드를 무색 고체로서 수득한다. LCMS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 442.12
중간체 7b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-2,2-디메틸-6-(2-옥소에틸)-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일 아세테이트
중간체 6b 로부터 출발하여, 중간체 7a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 469.96
중간체 7c: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-옥소에틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
중간체 3a 로부터 출발하여, 중간체 7a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 514.10
중간체 7d: 2-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트알데히드
중간체 6d 로부터 출발하여, 중간체 7a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 1.16 분; [M+H]+ = 542.18
중간체 8a: -2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트알데히드 옥심
중간체 7a (1390 ㎎, 3.15 mmol, 1 eq), 히드록실아민 HCl (328 ㎎, 4.72 mmol, 1.5 eq) 및 NaOAc (775 ㎎, 9.45 mmol, 3 eq) 을 플라스크 내에 채우고, EtOH (5 ㎖) 및 H2O (5 ㎖) 에 현탁시킨다. THF (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 EA 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 미정제물을 TBME 및 hept 3/1 (20 ㎖) 에서 트리추레이션하고 (triturate), 초음파로 처리하고, 황백색 결정을 여과해내고, 고진공에서 건조시킨다.
원하는 옥심 (E/Z 혼합물) 을 황백색 고체로서 단리한다. LCMS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 457.16
중간체 8b: (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-(-2-(히드록시이미노)에틸)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일 아세테이트
중간체 7b 로부터 출발하여 중간체 8a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 485.18
중간체 8c: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(-2-(히드록시이미노)에틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
중간체 7c 로부터 출발하여 중간체 8a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 529.05
중간체 8d: 2-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)아세트알데히드 옥심
중간체 7d 로부터 출발하여 중간체 8a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 1.11 분; [M+H]+ = 558.19
중간체 9: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)-4-(2l4-트리아자-1,2-디엔-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
중간체 1 (3733 ㎎, 10 mmol, 1 eq) 을 MeCN (20 ㎖) 에 용해시키고, 3℃ 로 냉각시킨다. 트리메틸(프로파르길)실란 (3.73 ㎖, 25 mmol, 2.5 eq) 을 첨가하고, 그에 뒤이어 BF3Oet2 (3.7 ㎖, 30 mmol, 3 eq) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (3.66 ㎖, 20 mmol, 2 eq) 를 적가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 h 동안 및 실온에서 1 h 동안 교반한다. 혼합물을 TBME 와 포화 NaHCO3 사이에서 분할한다. 유기 상을 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. 미정제 생성물을 FC (hept/EA 2:1) 에 의해 정제하여 원하는 알렌 중간체를 황색빛 오일로서 수득한다.
중간체 10a: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트
표제 화합물을 중간체 9 로부터 출발하여 중간체 3a 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 510.24
중간체 11a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
표제 중간체를 중간체 10a 로부터 출발하여 중간체 4a, 5a 및 6a 의 절차에 따라 제조한다. LCMS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 438.21
중간체 12a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메탄올
중간체 11a (1000 ㎎, 2.29 mmol, 1 eq) 를 DCM/MeOH 4:1 (60 ㎖) 에 용해시키고, -70℃ 로 냉각시킨다. 스크러버에서 KI 용액이 갈색으로 변할 때까지 (~60 분) 용액을 통해 오존을 버블링시킨다. 10 분 동안 N2 로 버블링시켜 과잉량의 O3 을 퍼징한다. NaBH4 (86.5 ㎎, 2.29 mmol, 1 eq) 을 78℃ 에서 첨가하고, 드라이 아이스 바스를 제거하고, 혼합물을 1 시간 내에 실온으로 데워지게 놔둔다. 혼합물을 그 후 조심스럽게 물 (25 ㎖) 로 켄칭하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 으로 건조시키고, 감압 하에 농축한다.
미정제 고체를 CombiFlash (24g SiO2 컬럼; 구배: hept/EA 2/1 → 100% EA, 20 분 내) 를 사용하여 FC 에 의해 정제하여 표제 중간체를 무색 고체로서 수득한다. LCMS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 430.29
중간체 13a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸 메탄설포네이트
중간체 12a (400 ㎎, 0.932 mmol, 1 eq) 를 DCM (8 ㎖) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시킨다. 이 온도에서 MsCl (0.0736 ㎖, 0.932 mmol, 1 eq) 및 DIPEA (0.191 ㎖, 1.12 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 더 많은 MsCl (0.0144 ㎖, 0.186 mmol, 0.2 eq) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 추가 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 물로 세정한다. 유기 층을 상 분리기로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 미정제 포움을 CombiFlash (12 g SiO2 컬럼; 구배: hept → hept/EA 1/2, 16 분 내) 를 사용하여 FC 에 의해 정제하여 원하는 중간체를 무색 고체로서 수득한다. LCMS (A): tR = 0.96 분; [M+H]+ = 508.14
중간체 14a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아지도메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
N2 하에 건조 DMF (10 ㎖) 중 중간체 13a (409 ㎎, 0.806 mmol, 1 eq) 의 용액에 소듐 아지드 (62.9 ㎎, 0.967 mmol, 1.2 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 5 h 동안 가열한다. 온도를 80℃ 로 증가시키고, 혼합물을 이 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔두고, EA 및 물로 희석하고, 층들을 분리한다. 수성 층을 EA 로 1 회 더 추출한다. 조합된 유기 층을 물, 브라인으로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 미정제 무색 고체를 CombiFlash (12 g SiO2 컬럼; 구배: hept → hept/EA 1/1, 17 분 내) 를 사용하여 FC 에 의해 정제하여 원하는 중간체를 무색 고체로서 수득한다.
LCMS (A): tR = 1.01 분; [M+H]+ = 455.19
중간체 15a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메탄아민
THF (7.5 ㎖) 중 중간체 14a (500 ㎎, 1.1 mmol, 1 eq) 의 용액에 PPh3 (583 ㎎, 2.2 mmol, 2 eq) 및 물 (1.5 ㎖) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 그 후 N2 하에 60℃ 에서 3h 동안 가열한다. 혼합물을 EA 로 희석하고, 그 후 모든 아민이 유기 상으로부터 제거될 때까지 10% 시트르산 (3 회) 으로 추출한다. 조합된 수성 층을 EA 로 1 회 더 추출하고, 그 후 수성 포화 NaHCO3 으로 염기성화시킨다. 염기성 수성 층을 EA 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 그대로 사용한다.
LCMS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+ = 429.09
상이한 Ar1-치환기를 갖는 중간체 3-15 의 모든 추가의 유사체를 공지된 또는 상업적으로 입수가능한 치환된 아릴 아세틸렌으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조했다.
즉 하기 대부분의 중요한 중간체 6, 8, 14 및 15 의 유사체를 제조하고 최종 실시예의 합성에서 사용했다:
B- 실시예의 제조
일반 절차 A: 알켄에 의한 니트릴 옥시드의 고리화첨가:
DMF (5 ㎖/mmol) 중 옥심 중간체 (1 eq) 및 NCS (1.5 eq) 의 용액을 히드록시모일 클로라이드로 완전히 전환될 때까지 실온에서 교반한다. 알켄 (1-3 eq) 및 DIPEA 또는 2,6-루티딘 (3 eq) 을 첨가하고, 중간체의 완전한 전환 전까지 실온 또는 50℃ 에서 혼합물을 교반한다. 생성물을 수성 워크업 (희석 HCl/EA) 후에 단리하고, 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 B: 수성 AcOH 에 의한 탈보호
반응이 완료될 때까지 보호된 중간체 (아세탈 및/또는 실릴 Pg) (1 eq) 를 AcOH/H2O 1:1 (5 ㎖/mmol) 에서 환류시킨다. 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 C: MeOH 중 K
2
CO
3
에 의한 아세테이트 탈보호
K2CO3 (0.1 eq) 을 MeOH (5 ㎖/mmol) 중 아세테이트 보호된 중간체 (1 eq) 에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 D: TFA 에 의한 Boc 탈보호
DCM (5 ㎖/mmol) 중 Boc-보호된 중간체 (1 eq) 의 용액에 TFA (10-20 eq) 을 첨가한다. 완전히 전환될 때까지 실온에서 혼합물을 교반한다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 와 희석 NH4OH 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 MgSO4 으로 건조시키고, 진공 중에서 농축한다. 필요한 경우에, 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 추가로 정제한다
일반 절차 E: HCl 에 의한 Boc 탈보호
디옥산 (5 ㎖/mmol) 중 Boc-보호된 아민 (1 eq) 의 용액을 디옥산 (4 M, 10-20 eq) 중 HCl 의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 TBME 로 트리추레이션하여 단리한다.
일반 절차 F: 쇼덴 바우만 아실화
격렬한 교반 하에 DCM (5 ㎖/mmol) 및 포화 NaHCO3 용액 (5 ㎖/mmol) 중 아민 (1 eq) 의 2상 혼합물에 0℃ 에서 아실 클로라이드 또는 무수물 (1.2 eq) 을 첨가한다. 완전히 전환될 때까지 혼합물을 실온에서 추가로 교반한다. 상들을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 G: 설포닐 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트에 의한 유도체화
친전자체 (설포닐 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트, 1.1 eq) 를 0℃ 또는 실온에서 DCM (5 ㎖/mmol) 중 출발 아민 (1 eq, 유리 염기 또는 TFA 또는 HCl 염으로서) 및 염기 (NEt3 또는 DIPEA, 5 eq) 의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 H: 환원성 아민화.
DCM 중 아민 중간체 (1 eq) 및 알데히드 BB 또는 케톤 (1-2 eq) 의 혼합물을 NaBH(OAc)3 (3 eq) 로 처리하고, 완전히 전환될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 수성 워크업 (DCM/희석 NH4OH) 후에 원하는 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 단리한다.
일반 절차 I: 비누화
LiOH.H2O (1.5 - 3 eq) 및 THF/H2O 1:1 또는 THF/MeOH/H2O 3:2:1 (1 ㎖/mmol) 중 에스테르 (1 eq) 를 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 수성 워크업 (EA/H2O) 후에, 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 J: 비티히 올레핀화
0℃ 에서 N2 하에 건조 Et2O (1.5 ㎖/mmol) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 98% (1.05 eq) 의 현탁액에 헥산 (1.05 eq) 중 n-부틸리튬 용액 1.6 M 을 15 분 내에 적가하면서, 온도를 5℃ 미만으로 유지한다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 그 후 건조 Et2O (1 ㎖/mmol) 중 케톤 (1 eq) 의 용액을 15 분 내에 적가한다. 생성된 현탁액을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 혼합물을 물 (2 방울) 로 조심스럽게 켄칭하고, Et2O (1.5 ㎖/mmol) 을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, Et2O 로 세정한다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 냉동고에 저장한다.
일반 절차 K: NaBH
4
에 의한 케톤 환원
케톤 (1 eq) 을 EtOH (11 ㎖/mmol) 및 THF (6 ㎖/mmol) 에 용해시키고 0℃ 로 냉각시킨다. NaBH4 (2 eq) 을 첨가하고, 반응의 완전한 전환까지 혼합물을 0℃ 에서 교반한다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하고, 1N HCl 을 첨가하여 산성화시킨다. 상들을 분리하고, 유기 상을 물, 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축한다. 생성물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 L: 아민에 의한 에폭시드 개환
MeOH (10 ㎖/mmol) 중 에폭시드 (1.1 eq) 및 아민 (1 eq) 의 용액을 반응이 완료될 때까지 실링된 바이알에서 가열 환류시킨다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
일반 절차 M: 트리포스겐에 의한 고리화
DCM (5 ㎖/mmol) 중 트리포스겐 (1 eq) 의 용액을 실온에서 DCM (10 ㎖/mmol) 중 아미노 알코올 (1 eq) 및 DIPEA (10 eq) 의 용액에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 수성 워크업 (DCM/포화 NaHCO3) 후에 화합물을 일반 방법에 기재된 바와 같이 정제한다.
하기 표 1 에서 열거된 실시예 1.01 - 1.82 의 화합물을 중간체 8 로부터 출발하여 일반 절차 A 를 적절한 엑소시클릭 메틸렌 유도체 (상업적으로 입수가능함 또는 상응하는 시클릭 케톤으로부터 비티그 올레핀화에 의해 제조됨) 에 적용한 후 (일반 절차 J), 일반 절차 C 또는 D 에 따른 탈보호에 의해 제조한다. 부분입체이성질체를 위에 열거된 적절한 방법을 사용하여 키랄 분취용 크로마토그래피에 의해 분리한다.
표 1
하기 실시예 (표 2) 를 옥심 중간체 8 및 엑소시클릭 알켄으로부터 출발하여 일반 절차 A 를 적용하고, 그에 뒤이어 탈보호 (절차 B, C, D, E 또는 I) 및 후속적 유도체화 (절차 F, G, H 또는 K) 를 수행하여 제조한다. 최종 탈보호 (필요한 경우) 를 절차 B 또는 C 에 따라 수행한다.
표 2
표 3 의 실시예를 아민 (중간체 15) 및 에폭시드로부터 출발하여 일반 절차 L 및 M 에 따라, 그에 뒤이어 탈보호 (일반 절차 B 또는 C) 를 수행하여 제조한다.
표 3
실시예 4.01: 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
단계 1: tert-부틸 (1-(((((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트
중간체 15b (300 ㎎, 0.707 mmol, 1 eq) 를 DCM/MeOH 4:1 (12 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 N2 하에 1-(Boc-아미노)-1-포르밀시클로헥산 (338 ㎎, 1.41 mmol, 2 eq), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 97% (237 ㎎, 1.06 mmol, 1.5 eq) 및 AcOH (0.0404 ㎖, 0.707 mmol, 1 eq) 을 첨가한다. 완전히 전환될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 수성 워크업 (DCM/포화 NaHCO3 용액) 및 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH) 후에 표제 중간체가 무색 고체로서 단리된다. LCMS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 636.32
단계 2: 표제 화합물
상기 중간체 (50 ㎎) 를 DMF (0.7 ㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 NaH (미네랄 오일 중 55% 분산물, 2 eq) 로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반하고, EA 와 물 사이에서 분할한다. 유기 상을 MgSO4 으로 건조시키고, 농축한다. 단리된 중간체를 일반 절차 B 에 따라 탈보호한다. LCMS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 522.22
실시예 4.02:
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
표제 화합물을 실시예 4.01 단계 1 및 2 와 유사하게, 중간체 15c 및 tert-부틸 ((1-포르밀시클로헥실)메틸)카르바메이트 (CAS 1476035-56-9) 로부터 출발하여 제조한다. LCMS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 556.18
실시예 4.03: (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((2-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올
단계 1: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((((1-아미노시클로헥실)메틸)아미노)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올
실시예 4.01, 단계 1 의 중간체 (200 ㎎, 0.315 mmol, 1 eq) 를 실온에서 DCM (3 ㎖) 에 용해시키고, 디옥산 (3 ㎖) 중 4M HCl 을 첨가한다. 백색 현탁액을 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고, 수성 상을 32% NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM (3x) 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시키고, 고진공에서 건조시켜 표제 중간체를 무색 수지로서 수득하고, 이것을 정제하지 않고 사용한다. LCMS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+ = 496.28
단계 2: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((((1-아미노시클로헥실)메틸)아미노)메틸)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올
건조 DCM (3 ㎖) 중 상기 중간체 (130 ㎎) 및 NEt3 (0.022 ㎖, 0.157 mmol, 0.6 eq) 의 용액에 질소 하에 0℃ 에서 TBSCl (과잉량) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM 으로 추출한다. SiO2 상에서의 크로마토그래피 (DCM (+0.5% NH4OH) 중 0-20% MeOH) 에 의해 표제 중간체를 무색 고체로서 수득한다. LCMS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 610.13
단계 3: (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메톡시-6-((2-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올
단계 2 의 중간체 (60 ㎎) 를 디옥산 (1 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸 오르토아세테이트 (2 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 고진공에서 건조시킨다. LCMS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 634.28
단계 4: 표제 화합물
단계 3 중간체를 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, TBAF (THF 중 1M, 1.2 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA 및 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, prep HPLC (prep LC-MS III) 에 의해 정제한다. LCMS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+ = 520.24
실시예 4.03: (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올
이 실시예를 트리에틸 오르토아세테이트 대신 트리에틸 오르토포르메이트를 사용하여 실시예 4.03, 단계 3 및 4 와 유사하게 제조한다. LCMS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+ = 506.21
II. 생물학적 어세이
화합물 억제 활성의 평가 (IC
50
)
화합물의 억제 활성을 경쟁적 결합 어세이에서 결정한다. 이러한 분광광도 어세이로, 마이크로플레이트-흡착된 당단백질, 아시알로페투인 (ASF) 에 대한 비오티닐화된 인간 Gal-3 (hGal-3) 또는 인간 Gal-1 (hGal-1) 각각의 결합을 측정한다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5052-7.). 대안적으로, 그리고 바람직하게는, 6 개 시스테인 모두가 세린에 의해 치환되는 인간 Gal-1 버전이 사용될 수 있다.
간략하게, 화합물을 DMSO 에서 연속 희석한다 (작업 희석물). ASF-코팅된 384 웰 플레이트에, 1.2 ㎕ 의 화합물 작업 희석물을 첨가하고 혼합한 어세이 완충제 중 22.8 ㎕/웰의 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1 (즉, 300-1000 ng/㎖ 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1) 을 보충한다.
플레이트를 3 시간 동안 4℃ 에서 인큐베이션한 다음, 냉각 어세이 완충제 (3x50uL) 로 세척하고, 1 시간 동안 25 ㎕/웰의 스트렙타비딘-퍼옥시다아제 용액 (어세이 완충제 중 80 ng/㎖ 로 희석) 과 함께 4℃ 에서 인큐베이션한 후, 어세이 완충제 (3x50uL) 로 추가 세척 단계를 시행한다. 마지막으로, 25 ㎕/웰의 ABTS 기질을 첨가한다. 30 내지 45 분 후 OD (410 nm) 를 기록하고, IC50 값을 계산한다.
계산된 IC50 값은 일일 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러 측정값으로부터의 IC50 값을 평균 값으로서 제시한다.
hGal-3 에 대한 활성 IC
50
(μM)
표 4
hGal-1 에 대한 활성 IC
50
(μM)
표 5
Claims (15)
- 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
식에서
Ar 1 은 하기를 나타내고
ㆍ 아릴, 여기에서 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 일-, 이-, 삼-, 사-, 또는 오-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택됨;
ㆍ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기에서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나, 일- 또는 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨; 또는
ㆍ 9- 또는 10-원 헤테로아릴, 여기에서 상기 9- 또는 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 메틸로 일-치환됨;
R 1 은 하기를 나타내고
ㆍ 히드록시;
ㆍ C1-4-알콕시;
ㆍ -O-CO-C1-3-알킬;
ㆍ O-CO-NH-R N11 , 여기에서 R N11 은 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
ㆍ -O-CH2-C1-플루오로알킬; 또는
ㆍ -O-CH2-CO-R 1X , 여기에서 R 1X 은 하기를 나타냄
▷ -히드록시;
▷ C1-3-알콕시;
▷ 모르폴린-4-일; 또는
▷ -NR N21 R N22 , 여기에서 R N21 및 R N22 둘 모두는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄; 및
은 스피로시클릭 단편을 나타내며, 여기에서:
고리 A 는 하기로부터 선택되는 헤테로시클로알킬렌을 나타내고
▷ ;
▷ , 여기에서 X 는 질소 또는 산소를 나타내고, n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; X 가 질소를 나타내는 경우에, 상기 질소는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬로 일-치환됨;
▷ 및 , 여기에서 R 2 는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타냄; 및
고리 B 는 하기를 나타냄
▷ C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 치환되지 않거나, 일-, 또는 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬; C1-3-플루오로알킬; C1-4-알콕시; 할로겐; 시아노; 옥소; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬; 히드록시이미노; 모르폴린-4-일; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 C1-6-알킬, C2-4-알콕시, C3-6-시클로알킬, C2-3-플루오로알킬, -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷ 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 보유하며, 상기 고리 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, -CO-C1-4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소, 또는 -CO-OH 임; 또는
▷ 가교된 바이시클릭 C6-9-시클로알칸-디일. - 제 1 항에 있어서, Ar 1 이 페닐을 나타내며, 이는 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, Ar 1 이 페닐을 나타내며, 이는 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택되며; 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 및/또는 파라-위치에서 부착되어 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 메톡시를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가 하기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
▷ 미치환 C4-7-시클로알칸-디일;
▷ C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 일-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬; 시아노; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 C1-6-알킬, C2-4-알콕시, C3-6-시클로알킬, C2-3-플루오로알킬, -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷ C4-7-시클로알칸-디일, 여기에서 상기 C4-7-시클로알칸-디일은 이-치환되며, 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택됨;
▷ 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함; 또는
▷ 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일, 여기에서 상기 헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 함유하며, 상기 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알칸-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소임. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가 하기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
▷ 시클로헥산-1,1-디일 또는 시클로헵탄-1,1-디일;
▷ 시클로헥산-1,1-디일, 이는 일-치환되며, 치환기는 C1-4-알킬; 시아노; 히드록시; 히드록시-C1-4-알킬; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 시클로프로필, C2-3-플루오로알킬, -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷ 시클로헥산-1,1-디일, 이는 이-치환되며, 치환기는 C1-4-알킬 및 할로겐으로부터 선택됨;
▷ 테트라히드로피란-4,4-디일;
▷ 피페리딘-4,4-디일, 여기에서 상기 피페리딘-4,4-디일의 질소 원자는 -CO-C1-4-알콕시, 또는 -CO-NH-C1-4-알킬로 일-치환되고; 상기 피페리딘-4,4-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않음; 또는
▷ 아제판-4,4-디일, 여기에서 상기 아제판-4,4-디일의 질소 원자는 치환되지 않거나 또는 C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시로 일-치환되고; 상기 아제판-4,4-디일은 고리 질소 원자 상의 상기 치환기에 더하여 추가의 치환기를 보유하지 않거나, 또는 상기 고리 질소 원자에 부착되어 있는 고리 탄소 원자 상에 하나의 추가의 치환기를 보유하며, 상기 치환기는 옥소임. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가 하기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
▷ 시클로헥산-1,1-디일;
▷ 시클로헥산-1,1-디일, 이는 일-치환되며, 치환기는 시아노; 히드록시-C1-4-알킬; 및 -NH-R N11 로부터 선택되며, R N11 은 -CO-C1-4-알킬, 또는 -CO-C1-4-알콕시를 나타냄;
▷ 시클로헥산-1,1-디일, 이는 플루오로로 이-치환됨; 또는
▷ 테트라히드로피란-4,4-디일. - 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.6]운데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
tert-부틸 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르보니트릴;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-(((5s,8S)-8-(2-히드록시프로판-2-일)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-온;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
메틸 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세테이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-에톡시-2-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-N-메틸아세타미드;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-1-모르폴리노에탄-1-온;
메틸 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세테이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일 카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-8-카르복실레이트;
(RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-9-온;
(RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-8-메틸-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.6]운데스-2-엔-9-온;
(5RS,8S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-엔-8-카르복시산;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-올;
(5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-올;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)아세타미드;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
에틸 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-(((5r,8R)-8-(이소프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-(시클로프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((8-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-(시클로프로필아미노)-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-디옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)아세트산;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-디플루오로-1-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
N-(tert-부틸)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-카르복사미드;
1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-2,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-8-일)에탄-1-온;
tert-부틸 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온;
3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((2-메틸-1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올; 또는
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-3-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법.
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