TW202222312A - α-D-吡喃半乳糖苷之螺衍生物 - Google Patents

α-D-吡喃半乳糖苷之螺衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物
Figure 110136996-A0101-11-0001-1
其中Ar 1、A、B及R 1係如本說明書中所描述，關於其製法，關於其醫藥上可接受之鹽，及關於其用作藥品之用途，關於含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及尤其關於其用作半乳糖凝集素-3抑制劑之用途。

Description

α-D-吡喃半乳糖苷之螺衍生物
本發明係關於式(I)化合物，其為半乳糖凝集素-3抑制劑，及其於預防(prevention/prophylaxis)或治療與半乳糖凝集素-3對天然配體的結合有關的疾病及病症之用途。本發明亦關於相關態樣，包括用於製備化合物之製程、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及其用作半乳糖凝集素-3抑制劑之醫學用途。式(I)化合物可尤其作為單一藥劑或與一或多種治療劑組合使用。
半乳糖凝集素定義為基於在其特徵性約130個胺基酸(aa)醣識別域(CRD)內發現的保守β-半乳糖苷結合位點之蛋白質家族(Barondes SH等人，Cell 1994；76，597-598)。人類、小鼠及大鼠基因組序列顯示，一個哺乳動物基因組中存在至少16種保守半乳糖凝集素及半乳糖凝集素樣蛋白(Leffler H.等人，Glycoconj. J. 2002，19，433-440)。迄今為止，已識別三個半乳糖凝集素子類別，即含有一個醣識別域(CRD)之原型半乳糖凝集素；由富含脯胺酸‐及甘胺酸之短延伸之非尋常串接重複體融合至CRD上組成之嵌合體(chimaera)半乳糖凝集素；及含有以串接方式經連接子連接之兩個不同CRD之串接‐重複體型半乳糖凝集素(Zhong X.，Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019；46:197–203)。由於半乳糖凝集素可二價或多價結合，因此其可例如交聯細胞表面醣接合物(glycoconjugate)以觸發細胞信號傳導事件。透過此種機制，半乳糖凝集素調節多種生物過程(Sundblad V.等人，Histol Histopathol 2011；26: 247-265)。
半乳糖凝集素‐3 (Gal-3)係半乳糖凝集素家族中的唯一嵌合體型，具有32至35 kDa之分子量且在人類中由250個胺基酸殘基、高度保守之CRD及非典型N端域(ND)組成。半乳糖凝集素-3係高至高濃度(100 µM)之單體，但可與低得多的濃度之配體聚集，此藉由其N端非CRD區經由尚未完全理解的寡聚機制促進(Johannes, L.等人，Journal of Cell Science 2018；131，jcs208884)。
Gal‐3廣泛分布在體內，但表現量在不同器官之間有所不同。根據其細胞外或細胞內定位，其可展現廣泛之生物功能，包括免疫調節、宿主-病原體相互作用、血管生成、細胞遷移、傷口癒合及細胞凋亡(Sundblad V.等人，Histol Histopathol 2011；26: 247-265)。Gal‐3在許多人類腫瘤及細胞類型諸如骨髓細胞、發炎細胞(巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性球、T細胞、嗜酸性球等)、纖維母細胞及心肌細胞中高度表現(Zhong X.等人，Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019；46:197–203)，指示Gal-3參與發炎及纖維化過程的調節(Henderson NC.等人，Immunological Reviews 2009；230: 160至171；Sano H.等人，J Immunol. 2000；165(4):2156-64)。此外，Gal-3蛋白質表現量於某些病理病狀(諸如腫瘤及發炎)下上調(Chiariotti L.等人，Glycoconjugate Journal 2004 19，441–449；Farhad M.等人，OncoImmunology 2018，7:6，e1434467)。
有多線證據支持Gal-3在發炎/自體免疫疾病諸如哮喘(Gao P.等人，Respir Res. 2013，14:136；Rao SP等人，Front Med (Lausanne) 2017；4:68)、類風濕性關節炎、多發性硬化症、糖尿病、斑塊狀牛皮癬(Lacina L.等人，Folia Biol (Praha) 2006；52(1-2):10-5)、異位性皮膚炎(Saegusa J.等人，Am J Pathol. 2009，174(3):922-31)、子宮內膜異位症(Noel JC等人，Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 19(3):253-7)或病毒腦炎(Liu FT等人，Ann N Y Acad Sci. 2012；1253:80-91；Henderson NC等人，Immunol Rev. 2009；230(1):160-71；Li P等人，Cell 2016；167:973-984)之發展中之功能性參與。最近，Gal-3已顯現為慢性發炎及器官纖維生成發展例如肝臟(Henderson NC等人，PNAS 2006；103: 5060-5065；Hsu DK等人，Int J Cancer. 1999，81(4):519-26)、腎臟(Henderson NC等人，Am. J. Pathol. 2008；172:288-298；Dang Z.等人，Transplantation. 2012，93(5):477-84)、肺(Mackinnon AC等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012，185: 537-546；Nishi Y.等人，Allergol Int. 2007，56(1):57-65)、心臟(Thandavarayan RA等人，Biochem Pharmacol. 2008，75(9):1797-806；Sharma U.等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008；294(3):H1226-32)、以及神經系統(Burguillos MA等人，Cell Rep. 2015，10(9):1626-1638)、及角膜新血管生成(Chen WS.等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017，第58卷，9-20)的關鍵參與者。另外，發現Gal-3與瘢痕瘤組織之皮膚增厚(Arciniegas E.等人，The American Journal of dermatopathology 2019；41(3):193-204)及全身性硬化症(SSc)相關，尤其與在此類病狀中所觀測到的皮膚纖維化及增生性血管病變(Taniguchi T.等人，J Rheumatol. 2012，39(3):539-44)相關。發現Gal-3在罹患慢性腎病(CKD)相關腎衰竭的患者中上調，且尤其是在彼等遭受糖尿病折磨的患者中。有趣的是，從該患者群體獲得的數據顯示腎絲球中的Gal-3上調與所觀測到的尿蛋白排泄之間的相關性(Kikuchi Y.等人，Nephrol Dial Transplant. 2004，19(3):602-7)。另外，自2018年的最新前瞻性研究證實較高Gal-3血漿量與發展事故CKD的風險升高相關，尤其在罹患高血壓的人群中(Rebholz CM.等人，Kidney Int.，2018年1月；93(1): 252–259)。Gal-3在心血管疾病(Zhong X.等人，Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019，46(3):197-203)，諸如動脈粥樣硬化(Nachtigal M.等人，Am J Pathol. 1998；152(5):1199-208)、冠狀動脈疾病(Falcone C.等人，Int J Immunopathol Pharmacol 2011，24(4):905-13)、心臟衰竭及血栓形成(Nachtigal M.等人，Am J Pathol. 1998；152(5):1199-208；Gehlken C.等人，Heart Fail Clin. 2018，14(1):75-92；DeRoo EP.等人，Blood. 2015，125(11):1813-21)中大幅度升高。Gal-3血液濃度在肥胖及糖尿病患者中升高且與微血管及大血管併發症(諸如心臟衰竭、腎病/視網膜病、周邊動脈疾病、腦血管事件或心肌梗塞)風險升高(Qi-hui-Jin等人，Chin Med J (Engl). 2013，126(11):2109-15)相關。Gal-3影響瘤生成、癌症進展及轉移(Vuong L.等人，Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492)，且顯示藉由於微型腫瘤環境中起作用以抑制免疫監視而發揮作為促腫瘤因子之作用(Ruvolo PP.等人，Biochim Biophys Acta. 2016年3月，1863(3):427-437；Farhad M.等人，Oncoimmunology，2018年2月20日；7(6):e1434467)。在表現高Gal-3量的癌症當中發現影響甲狀腺、中樞神經系統、舌、乳房、胃癌、頭頸鱗狀細胞、胰臟、膀胱、腎臟、肝臟、副甲狀腺、唾液腺之癌症，但亦有淋巴瘤、癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤及神經母細胞瘤 (Sciacchitano S.等人，Int J Mol Sci，2018年1月26日，19(2):379)。
此外，已提出Gal-3抑制作用可能由於抗發炎效應而有益於治療COVID-19 (Caniglia JL等人，PeerJ 2020，8:e9392)及流行性感冒H5N1 (Chen YJ等人，Am. J. Pathol. 2018，188(4)，1031-1042)。
最近，Gal-3抑制劑已顯示當與免疫療法(Galectin Therapeutics. Press Release，2017年2月7日)組合用於特發性肺纖維化(Galecto Biotech. Press Release，2017年3月10日)及NASH肝硬化症(2017年12月05日)中時具有積極效應。WO20180209276、WO2018209255及WO2019089080揭示與半乳糖凝集素蛋白具有結合親和力之化合物，其用於治療全身性胰島素抗性病症。因此，單獨或與其他療法組合使用的Gal-3抑制劑可用於預防或治療諸如以下之疾病或病症：器官之纖維化、心血管疾病及病症、急性腎損傷及慢性腎病、肝臟疾病及病症、間質性肺部疾病及病症、眼部疾病及病症、細胞增生性疾病及癌症、發炎及自體免疫疾病及病症、胃腸道疾病及病症、胰臟疾病及病症、異常血管生成相關疾病及病症、腦相關疾病及病症、神經病性疼痛及周邊神經病變及/或移植排斥。
幾項公開案及專利申請案描述Gal-3之合成抑制劑，正在探索其作為抗纖維化劑(antifibrotic agent)(參見例如WO2005113568、WO2005113569、WO2014067986、WO2016120403、US20140099319、WO2019067702、WO2019075045、WO2014078655、WO2020078807及WO2020078808)。WO2002057284、WO2005113569及WO2014078655揭示廣意範圍之β-構型半乳糖凝集素抑制劑。WO2016120403、WO2020104335、WO2021001528、WO2021038068及WO2021004940揭示廣意範圍之半乳糖凝集素之α-D-半乳糖苷抑制劑。
本發明提供新穎式(I)化合物，其為α-構型半乳糖凝集素-3抑制劑。因此，本化合物可用於預防或治療其中指示調節Gal-3對其天然醣配體之結合之疾病及病症。
1)在第一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，
Figure 02_image004
式(I) 其中 Ar 1 表示 ● 芳基(尤其是苯基)，其係未經取代或單-、二-、三-、四-或五取代(尤其是二-或三-取代)，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；
[在一個子實施例中，該芳基為二-或三-取代之苯基，其中該等取代基中之至少一者係附接在該苯基的間位-或對位-位置中；其中特定言之，若存在，則在對位位置中的此種取代基係選自鹵素及甲基]； ● 5-或6員雜芳基，其中該5-或6員雜芳基獨立地係未經取代、單-或二-取代，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基及甲氧基；或 ● 9-或10員雜芳基，其中該9-或10員雜芳基獨立地係未經取代或經甲基單取代； R 1 表示 ● 羥基； ● C 1-4-烷氧基(尤其是甲氧基)； ● -O-CO-C 1-3-烷基； ● O-CO-NH- R N11 ，其中 R N11 表示氫或C 1-3-烷基； ● -O-CH 2-C 1-氟烷基；或 ● -O-CH 2-CO- R 1X ，其中 R 1X 表示
Figure 02_image010
-羥基；
Figure 02_image010
C 1-3-烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure 02_image010
嗎啉-4-基；或
Figure 02_image010
-N R N21R N22 ，其中 R N21 及 R N22 均獨立地表示氫或甲基；及
Figure 02_image011
表示螺環片段，其中： 環 A表示選自下列之伸雜環烷基
Figure 02_image010
Figure 02_image013
；
Figure 02_image010
Figure 02_image015
，其中 X表示氮或氧，及 n表示整數0或1 (尤其地， X表示氮及 n表示整數0或1；或 X表示氧及 n表示整數0)；且其中在 X表示氮之情況下，該氮係未經取代或經C 1-4-烷基單取代(尤其地，該氮係未經取代)；
Figure 02_image010
及
Figure 02_image017
，其中 R 2 表示氫或C 1-4-烷基(尤其是甲基)；及 環 B表示
Figure 02_image010
C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係未經取代或單-或二-取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基(尤其是甲基、異丙基)；C 1-3-氟烷基；C 1-4-烷氧基；鹵素(尤其是氟)；氰基；側氧基；羥基；羥基-C 1-4-烷基(尤其是2-羥基-丙-2-基)；羥基亞胺基；嗎啉-4-基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示C 1-6-烷基(尤其是異丙基或戊-3-基)、C 2-4-烷氧基、C 3-6-環烷基(尤其是環丙基)、C 2-3-氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基；
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氧原子；或
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氮原子，其中該環氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基(尤其是甲基)、-CO-C 1-4-烷基、-SO 2-C 1-4-烷基、-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該4-至7員雜環烷二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基或-CO-OH；
Figure 02_image010
或另外，環 B表示橋接二環C 6-9-環烷二基(尤其是二環[2,2,1]庚烷-2,2-二基或二環[3,2,1]-辛烷-3,3-二基)。
在實施例1)之一個子實施例中，環 B表示橋接二環C 6-9-環烷二基(尤其是二環[2,2,1]庚烷-2,2-二基或二環[3,2,1]-辛烷-3,3-二基)。
在實施例1)之另一個子實施例中，環 B係不同於橋接二環C 6-9-環烷二基。
式(I)化合物含有五個立體或不對稱中心，其位於四氫吡喃部分上且其呈如針對式(I)所繪製的絕對構型。此外，式(I)化合物可含有一個且可能更多個其他立體或不對稱中心，諸如一或多個另外不對稱碳原子。式(I)化合物可因此以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知的方式分離。
在特定化合物(或一般結構)指定為呈某種絕對構型，例如指定為(R)-或(S)-對映體之情況下，此種指定應理解為指各別化合物(或一般結構)呈富集(尤其基本上純)對映體形式。同樣地，在化合物中之特定不對稱中心指定為呈(R)-或(S)-構型或呈某種相對構型之情況下，此種指定應理解為指該化合物關於該不對稱中心之各別構型呈富集(尤其基本上純)形式。
在特定化合物含有(除了四氫吡喃部分之外)一或多個立體或不對稱中心，其中該一個(或多個)該立體或不對稱中心未明確指定為(R)-或(S)-之情況下，應理解該立體或不對稱中心獨立地可呈(R)-或(S)-構型。此種化合物名稱應理解為涵蓋其中此種中心呈(R)-或(S)-構型之化合物或關於此種中心之差向異構物(epimer)之任何混合物。同樣地，在此種立體或不對稱中心指定為呈(RS)-構型之情況下，此意指此種化合物中之此種立體或不對稱中心可呈(R)-構型、(S)-構型或關於此種中心之差向異構物之任何混合物存在。在兩個或更多個此種立體或不對稱中心(呈未指定或指定(RS)-構型)存在於一個分子中之情況下，應理解，若未以其他方式明確定義，則絕對構型之順序不指示關於該兩個或更多個中心之任何定義的相對構型。應理解，明確指定的(R)-或(S)-構型及未指定或指定(RS)-構型可共存於同一分子中且應相應地加以解釋。
在對於其中環 B表示「C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係單-或二-取代」，該C 4-7-環烷二基上的立體中心未被特別指定的某些化合物之情況下，此意指此種立體中心可呈(r,R)-或(s,S)-構型或其任何混合物存在。例如，化合物「(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯」涵蓋非對映體富集(尤其基本上純)「((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯」、非對映體富集(尤其基本上純)「((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯」或該等非對映體之任何混合物。
在本專利申請案中，畫為點線或由波浪線中斷之鍵顯示所畫出的自由基的附接點。例如，下面畫出的自由基
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
描述3,4,5-三氟苯基基團。
術語「富集」在用於立體異構體之上下文中時應理解為在本發明之上下文中意指各別立體異構體係關於各別其他立體異構體/各別其他立體異構體之全部以至少70:30，尤其至少90:10之比率存在(亦即，以至少70重量%，尤其至少90重量%之純度)。
術語「基本上純」在用於立體異構體之上下文中時應理解為在本發明之上下文中意指各別立體異構體係關於各別其他立體異構體/各別其他立體異構體之全部以至少95重量%，尤其至少99重量%之純度存在。
本發明亦包括根據實施例1)至17)之同位素標記(尤其 2H (氘)標記)之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子已各經具有相同原子序數但原子質量不同於通常在自然界中發現的原子質量之原子之置換。同位素標記(尤其 2H (氘)標記)之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素 2H (氘)取代氫可導致更大代謝穩定性，導致例如增加之體內半衰期或減少之給藥要求，或可導致減少之細胞色素P450酵素之抑制作用，導致例如改良之安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物係未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一個子實施例中，式(I)化合物係完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可類似於下文所描述的方法，但使用適宜試劑或起始材料之適宜同位素變化來製備。
在複數形式用於化合物、鹽、藥物組合物、疾病及類似物的情況下，此意欲亦意指單一化合物、鹽或類似物。
根據實施例1)至17)之式(I)化合物的任何提及應理解為適當且權宜時亦指此類化合物之鹽(且尤其是醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之所需生物活性且展現最小非所需毒理效應之鹽。此類鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在。關於參考，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」，P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth (編)，Wiley-VCH，2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」，Johan Wouters及Luc Quéré (編)，RSC Publishing，2012。
除非另外明確陳述的定義提供更廣泛或更狹窄定義，否則本文所提供的定義意欲統一地適用於式(I)化合物，如實施例1)至14)中任一項中所定義，且在通篇描述及申請專利範圍中準用。眾所周知，術語之定義或較佳定義定義且可獨立於如本文所定義的任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(且與其組合)替換相應術語。
在本專利申請案中，化合物使用IUPAC命名法命名，但亦可使用醣命名法命名。因此，該部分：
Figure 02_image023
可命名爲(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥甲基)-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基，或者，1,3-二-去氧-3-[4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷-1-基，其中攜帶對分子其餘部分的附接點之碳原子之絕對構型為(2R)-或α。例如，化合物 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇應理解為亦指：1-(1,3-二-去氧-2-O-甲基-3-[4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖)-1(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲烷。
每當取代基表示為可選時，應理解，此取代基可為不存在(亦即各別殘基未經此可選取代基)，在該情況下，所有的具有自由價之位置(此可選取代基可已附接至該位置；諸如例如在芳族環中，環碳原子及/或環氮原子具有自由價)在適宜之情況下均經氫取代。同樣地，在術語「視需要」用於(環)雜原子之上下文中之情況下，該術語意指各別可選雜原子或類似物為不存在(亦即某一部分不含有雜原子/為碳環/或類似物)，或各別可選雜原子或類似物如明確定義般存在。若在各別實施例或技術方案中未另外明確定義，則本文所定義的基團係未經取代。
術語「鹵素」意指氟、氯或溴，較佳係氟。
單獨地或以組合方式使用的術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴基。術語「C x-y-烷基」 (x及y各為整數)係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之烷基基團。例如，C 1 - 6-烷基基團含有一至六個碳原子。烷基基團之代表性實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊-3-基。為避免疑義，在基團稱為例如丙基或丁基之情況下，其意指分別為正丙基或正丁基。在 R 2 表示「C 1-4-烷基」之情況下，該術語尤其係指甲基。
術語「羥基-C 1-4-烷基」係指如前文所定義的C 1-4-烷基基團，其中一個氫原子已經羥基置換。一個實例係2-羥基-丙-2-基。
單獨地或以組合方式使用的術語「-C x - y-伸烷基-」係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之二價結合烷基基團。術語「-C 0 - y-伸烷基‑」係指直接鍵或如前文所定義的-(C 1 - y)伸烷基-。較佳地，-C 1 - y-伸烷基基團之附接點係呈1,1-二基，或呈1,2-二基，或呈1,3-二基配置。在C 0 y-伸烷基基團與另一取代基組合使用之情況下，該術語意指該取代基經C 1 y-伸烷基基團連接至分子之其餘部分，或其係直接附接至分子之其餘部分(亦即C 0-伸烷基基團表示將該取代基連接至分子之其餘部分之直接鍵)。
單獨地或以組合方式使用的術語「氟烷基」係指如前文所定義的含有一至四個碳原子之烷基基團，其中一或多個(且可能是全部)氫原子已經氟置換。術語「C x-y-氟烷基」 (x及y各為整數)係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之氟烷基基團。例如，C 1 - 3-氟烷基基團含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已經氟置換。氟烷基基團之代表性實例包括三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
單獨地或以組合方式使用的術語「氟烷氧基」係指如前文所定義的含義一至三個碳原子之烷氧基基團，其中一或多個(且可能是全部)氫原子已經氟置換。術語「C x-y-氟烷氧基」 (x及y各為整數)係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之氟烷氧基基團。例如，C 1 - 3-氟烷氧基基團含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已經氟置換。氟烷氧基基團之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳係C 1-氟烷氧基基團，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
單獨地或以組合方式使用的術語「環烷基」尤其指含有三至七個碳原子之飽和單環烴環。術語「C x-y-環烷基」 (x及y各為整數)係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之環烷基基團。例如，C 3-6-環烷基基團含有三至六個碳原子。環烷基基團之代表性實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該等環烷基係未經取代或如明確定義經取代。
單獨地或以組合方式使用的術語「-C x - y-伸環烷基-」係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之二價結合之環烷基基團。較佳地，任何二價結合之環烷基基團之附接點係呈1,1-二基配置。在環B表示「C 4 - 7-環烷二基」之情況下，該術語尤其指環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基或環庚烷-1,1-二基。該「C 4 - 7-環烷二基」係未經取代或如明確定義經取代。
術語「橋接二環C 6-9-環烷二基」係指含有六至九個碳原子之飽和橋接二環烴環系統。在環B表示「橋接二環C 6-9-環烷二基」之情況下，該術語尤其指二環[2,2,1]庚烷-2,2-二基或二環[3,2,1]-辛烷-3,3-二基。
單獨地或以組合方式使用的術語「烷氧基」係指烷基-O-基，其中烷基基團係如前文所定義。術語「C x-y-氟烷氧基」 (x及y各為整數)係指如前文所定義的含有x至y個碳原子之氟烷氧基基團。烷氧基基團之代表性實例為甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。表示「C 1-4-烷氧基」之 R 1 之實例為甲氧基及乙氧基；最佳為甲氧基。
單獨地或以組合方式使用的術語「雜環烷基」(且若未以更廣泛或更狹窄方式明確定義，則)係指含有一個或兩個獨立選自氮、硫及氧之環雜原子(尤其是一個氧原子、一個硫原子、一個氮原子、兩個氮原子、兩個氧原子或一個氮原子及一個氧原子)之飽和或不飽和非芳族單環烴環。術語「x-至y員雜環烷基」係指含有總共x至y個環原子之此種雜環。
單獨地或以組合方式使用的術語「伸雜環烷基」係指如前文所定義的二價結合之雜環烷基基團。為了避免疑惑，在某一4-至7員雜環烷二基定義為含有一個環雜原子(諸如一個環氧原子或一個環氮原子)之情況下，應理解，此4-至7員雜環烷二基(例如如用於環B)正好含有該一個環雜原子且不含其他環雜原子。在環 B表示「4-至7員雜環烷二基」之情況下，應理解，此伸雜環烷二基係經該雜環烷二基之一個環碳原子二價結合至環 A。表示「含有一個環氧原子之4-至7員雜環烷二基」之環 B之一實例為四氫-2H-吡喃-4,4-二基。表示「含有一個環氮原子之4-至7員雜環烷二基」之環 B之實例為哌啶-4,4-二基或氮雜環庚烷-4,4-二基。該等伸雜環烷基係未經取代或如明確定義經取代。
在環 A表示伸雜環烷基
Figure 02_image015
之情況下，該伸雜環烷基尤其指以下結構：
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
單獨地或以組合方式使用的術語「芳基」意指苯基或萘基，較佳係苯基，其中該芳基基團係未經取代或如明確定義經取代。
單獨地或以組合方式使用的術語「雜芳基」(且若未以更廣泛或更狹窄方式明確定義，則)意指含有一至最多四個各獨立地選自氧、氮及硫的雜原子之5-至10員單環或二環芳族環。此類雜芳基基團之代表性實例為5員雜芳基基團，諸如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6員雜芳基基團，諸如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基；及8-至10員二環雜芳基基團，諸如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、㖕啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基及咪唑并噻唑基。上文提及的雜芳基基團係未經取代或如明確定義經取代。
單獨地或以組合方式使用的術語「伸雜芳基」係指如前文所定義的二價結合之雜芳基基團。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「側氧基」係指基團=O，其係較佳附接至鏈或環碳或硫原子，如例如在羰基基團-(CO)- (或磺醯基基團-(SO 2)-)中。
每當字詞「在……之間」用於描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確包括在該範圍內。例如：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍內；或若變數定義為在1與4之間的整數，則此意指該變數為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則放置在數值「X」前的術語「約」在本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%之區間，且較佳係指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之區間。在溫度之特定情況下，放置在溫度「Y」前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之區間，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之區間。此外，術語「室溫」如本文所用係指約25℃之溫度。 下文呈現本發明之其他實施例：
2)第二實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中 Ar 1 表示苯基，其為二-或三取代，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基(尤其是鹵素或甲基)。
在一個子實施例中，該等取代基中之至少一者係附接在該苯基之間位-或對位位置中。
3)另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中 Ar 1 表示為單-、二-或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵素及甲基。
4)另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中 Ar 1 表示為二-或三取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵素及甲基；其中該等取代基中之至少一者係附接在該苯基之間位-及/或對位位置中。
5)另一個實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中 Ar 1 表示
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
或
Figure 02_image054
。
6)另一個實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之化合物，其中 R 1 表示 ● 羥基； ●  C 1-4-烷氧基(尤其是甲氧基)； ●  -O-CO-C 1-3-烷基； ●  O-CO-NH- R N11 ，其中 R N11 表示氫或C 1-3-烷基； ●  -O-CH 2-C 1-氟烷基；或 ●  -O-CH 2-CO- R 1X ，其中 R 1X 表示
Figure 02_image010
-羥基；或
Figure 02_image010
C 1-3-烷氧基(尤其是甲氧基)。
7)另一個實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之化合物，其中 R 1 表示甲氧基。
8)另一個實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之化合物，其中環 A表示選自以下之伸雜環烷基
Figure 02_image010
Figure 02_image013
；
Figure 02_image010
Figure 02_image015
，其中 X表示氮或氧，及 n表示整數0或1 (尤其地， X表示氮及 n表示整數0或1；或 X表示氧及 n表示整數0)；其中在 X表示氮之情況下，該氮係未經取代；
Figure 02_image010
及
Figure 02_image017
，其中 R 2 表示氫或甲基。
9)另一個實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之化合物，其中環 A表示伸雜環烷基：
Figure 02_image013
。
10)另一個實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中環 B表示
Figure 02_image010
未經取代之C 4-7-環烷二基；
Figure 02_image010
C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係經單取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基(尤其是甲基、異丙基)；鹵素(尤其是氟)；氰基；側氧基；羥基；羥基-C 1-4-烷基(尤其是2-羥基-丙-2-基)；嗎啉-4-基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示C 1-6-烷基(尤其是異丙基或戊-3-基)、C 2-4-烷氧基、C 3-6-環烷基(尤其是環丙基)、C 2-3-氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基；
Figure 02_image010
C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基為經二取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基(尤其是甲基)及鹵素(尤其是氟)；
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氧原子；或
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氮原子，其中該氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基(尤其是甲基)、-CO-C 1-4-烷基、-SO 2-C 1-4-烷基、-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該4-至7員雜環烷二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基。
11)另一個實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中環 B表示
Figure 02_image010
未經取代之C 4-7-環烷二基(尤其是環己烷-1,1-二基或環庚烷-1,1-二基)；
Figure 02_image010
C 4-7-環烷二基(尤其是環己烷-1,1-二基)，其中該C 4-7-環烷二基係經單取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基(尤其是甲基、異丙基)；氰基；羥基；羥基-C 1-4-烷基(尤其是2-羥基-丙-2-基)；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示C 1-6-烷基(尤其是異丙基或戊-3-基)、C 2-4-烷氧基、C 3-6-環烷基(尤其是環丙基)、C 2-3-氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基；
Figure 02_image010
C 4-7-環烷二基(尤其是環己烷-1,1-二基)，其中該C 4-7-環烷二基係經二取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基(尤其是甲基)及鹵素(尤其是氟)；
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氧原子(尤其是四氫吡喃-4,4-二基)；或
Figure 02_image010
4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氮原子(尤其是哌啶-4,4-二基或氮雜環庚烷-4,4-二基)，其中該氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基(尤其是甲基)、-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該4-至7員雜環烷二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基。
12)另一個實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中環 B表示
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基或環庚烷-1,1-二基；
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基，其係經單取代，其中該等取代基係選自C 1-4-烷基(尤其是甲基、異丙基)；氰基；羥基；羥基-C 1-4-烷基(尤其是2-羥基-丙-2-基)；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示環丙基、C 2-3-氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基；
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基，其係經二取代，其中該等取代基係選自C 1-4-烷基(尤其是甲基)及鹵素(尤其是氟)；
Figure 02_image010
四氫吡喃-4,4-二基；
Figure 02_image010
哌啶-4,4-二基，其中該哌啶-4,4-二基之氮原子係經-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該哌啶-4,4-二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基；或
Figure 02_image010
氮雜環庚烷-4,4-二基，其中該氮雜環庚烷-4,4-二基之氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基(尤其是甲基)或-CO-C 1-4-烷氧基單取代；且其中該氮雜環庚烷-4,4-二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基。
13)另一個實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物，其中環 B表示
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基；
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基，其係經單取代，其中該等取代基係選自氰基；羥基-C 1-4-烷基(尤其是2-羥基-丙-2-基)；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基；
Figure 02_image010
環己烷-1,1-二基，其係經氟二取代；或
Figure 02_image010
四氫吡喃-4,4-二基。
14)另一個實施例係關於根據實施例1)至7)中任一項之化合物，其中
Figure 02_image011
表示選自下群之螺環片段： A)
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
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Figure 02_image072
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Figure 02_image074
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Figure 02_image076
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Figure 02_image078
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Figure 02_image080
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Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
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Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
或
Figure 02_image090
； B)
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
或
Figure 02_image098
； C)
Figure 02_image100
； D)
Figure 02_image102
或
Figure 02_image104
；或除以上所列者外， E)
Figure 02_image106
或
Figure 02_image108
； 其中以上基團A)至E)中之各者表示特定子實施例，其中此外，以上基團A)至D)構成一個特定子實施例。
15)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義的式(I)化合物，或關於在其相應附屬性的考量下進一步受到實施例2)至14)中任一項之特徵限制之此類化合物；關於其醫藥上可接受之鹽；及關於如下文進一步描述的此類化合物之用途。為避免疑義，尤其是以下與式(I)化合物有關的實施例因此係可能且預期的且在此以個別化形式具體揭示： 1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+6+5+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+1、8+7+5+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+4+1、9+6+5+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+7+5+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+5+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+6+5+1、10+8+7+1、10+8+7+2+1、10+8+7+3+1、10+8+7+4+1、10+8+7+5+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+6+1、10+9+6+2+1、10+9+6+3+1、10+9+6+4+1、10+9+6+5+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+4+1、10+9+7+5+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+6+5+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+6+4+1、11+8+6+5+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+4+1、11+8+7+5+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+6+1、11+9+6+2+1、11+9+6+3+1、11+9+6+4+1、11+9+6+5+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+3+1、11+9+7+4+1、11+9+7+5+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+5+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+5+1、12+8+6+1、12+8+6+2+1、12+8+6+3+1、12+8+6+4+1、12+8+6+5+1、12+8+7+1、12+8+7+2+1、12+8+7+3+1、12+8+7+4+1、12+8+7+5+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+5+1、12+9+6+1、12+9+6+2+1、12+9+6+3+1、12+9+6+4+1、12+9+6+5+1、12+9+7+1、12+9+7+2+1、12+9+7+3+1、12+9+7+4+1、12+9+7+5+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+5+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+6+1、13+8+6+2+1、13+8+6+3+1、13+8+6+4+1、13+8+6+5+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+1、13+8+7+5+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+6+1、13+9+6+2+1、13+9+6+3+1、13+9+6+4+1、13+9+6+5+1、13+9+7+1、13+9+7+2+1、13+9+7+3+1、13+9+7+4+1、13+9+7+5+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+5+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1。
在以上清單中，數字係指根據其上文所提供的編號之實施例，而「+」指示附屬於另一個實施例。不同個性化實施例用逗號分隔。換言之，「10+9+4+1」例如係指附屬於實施例9)、附屬於實施例4)、附屬於實施例1)之實施例10) ，亦即實施例「10+9+4+1」對應於根據實施例1)之式(I)化合物，其進一步受到實施例4)、9)及10)之所有特徵限制。
16)另一個實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其係選自以下化合物： (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三嗪-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.6]十一-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-((8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-乙氧基-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-1-嗎啉乙-1-酮； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-8-甲酸第三丁酯； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮； (5RS,8S)-7-(第三丁氧基羰基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-8-甲酸； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(異丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； N-(第三丁基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲醯胺； 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙-1-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,8-二氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2,4-二氮雜螺[5.5]十一-3-酮； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((2-甲基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)四氫-2H-吡喃-3-醇；及 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇。 17)除列於實施例16)中之化合物外，根據實施例1)之其他式(I)化合物係選自以下化合物： (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-2,5'-異噁唑]-3'-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇；及 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-螺[二環[3.2.1]辛烷-3,5'-異噁唑]-3'-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇。
根據實施例1)至17)之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於腸內(諸如尤其是口服，例如呈錠劑或膠囊之形式)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物之形式。
醫藥組合物之製備可以任何熟習此項技術者均熟悉的方式(參見例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所描述的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，視需要與其他治療上有價值之物質組合，連同適宜、非毒性、惰性、治療上相容之固體或液體載劑材料一起且若需要則連同尋常醫藥佐劑一起形成蓋倫(galenical)投與形式來實現。
本發明亦關於一種用於預防或治療本文所提及的疾病或病症之方法，該方法包括對個體投與醫藥有效量之根據實施例1)至17)之式(I)化合物。在本發明之一個子實施例中，該投與量包含在1 mg/天與1000 mg/天之間。
為避免疑義，若將化合物描述作可用於預防或治療特定疾病，則此類化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥物。同樣地，此類化合物亦適合於用於預防或治療此類疾病之方法，該方法包括對有需要個體(哺乳動物，尤其是人類)投與有效量之此類化合物。
18)另一個實施例係關於如實施例1)至17)中任一項中所定義的式(I)化合物，其可用於預防或治療與半乳糖凝集素-3對天然配體的結合有關的疾病及病症。
與Gal-3對天然配體的結合有關的此類疾病及病症尤其是其中Gal-3之生理活性的抑制作用係有用之疾病或病症，諸如其中Gal-3受體參與，涉及疾病之病因或病理，或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關之疾病。
與半乳糖凝集素-3對天然配體的結合有關的疾病或病症可特別地定義為包括： ● 器官之纖維化，其包括：
Figure 02_image010
所有形式之肺(lung/pulmonary)纖維化，包括所有形式之纖維化間質性肺病，尤其是特發性肺纖維化(或者命名為隱源性纖維化肺泡炎)；繼發於全身性發炎疾病諸如類風濕性關節炎、硬皮病(全身性硬化症，SSc)、狼瘡(全身性紅斑狼瘡，SLE)、多發性肌炎或混合性結締組織疾病(MCTD)之肺纖維化；繼發於類肉瘤病之肺纖維化；醫源性肺纖維化，包括輻射誘發性纖維化；矽肺病誘發性肺纖維化；石棉誘發性肺纖維化；及胸膜纖維化；
Figure 02_image010
腎(renal/kidney)纖維化，包括由慢性腎病(CKD)、(急性或慢性)腎衰竭、腎小管間質性腎炎、及/或慢性腎病，諸如(原發性)腎絲球腎炎及繼發於全身性發炎疾病(諸如SLE或SSc)之腎絲球腎炎、糖尿病、局部區段性腎絲球硬化症、IgA腎病、高血壓、腎同種異體移植及亞伯氏症候群(Alport syndrome)引起/與其相關之腎纖維化；
Figure 02_image010
所有形式之肝臓(liver/hepatic)纖維化(與肝門脈高壓相關或不相關)，包括肝硬化、酒精誘發性肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化(亦稱為原發性膽汁性膽管炎)、感染-或病毒誘發性肝纖維化(例如慢性HCV感染)及自體免疫肝炎；
Figure 02_image010
所有形式之心臟(heart/cardiac)纖維化，包括與心血管疾病、心臟衰竭、法布里病(Fabry disease)、CKD；糖尿病、高血壓或高膽固醇血症相關之心臟纖維化；
Figure 02_image010
腸纖維化(包括繼發於SSc之腸纖維化)及輻射誘發性腸纖維化；
Figure 02_image010
皮膚纖維化，包括SSc及皮膚瘢痕形成(scarring)；
Figure 02_image010
頭部及頸部纖維化，包括輻射誘發性頭部及頸部纖維化；
Figure 02_image010
眼睛/角膜纖維化，包括瘢痕形成(例如雷射輔助原位角膜磨鑲術或小樑切除術之後遺症)；
Figure 02_image010
肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤，包括燒傷誘發性或手術性肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；
Figure 02_image010
器官移植(包括角膜移植)之纖維化後遺症；
Figure 02_image010
及其他纖維化疾病，包括子宮內膜異位症、脊髓纖維化、骨髓纖維化、血管週及動脈纖維化；以及瘢痕組織之形成、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、腹部或腸黏附、膀胱纖維化、鼻道之纖維化及由纖維母細胞介導之纖維化； ● (急性或慢性)肝臟疾病及病症，包括急性及慢性病毒性肝炎；由關節炎及血管炎引起/與其相關之肝硬化；由關節炎、心肌炎、糖尿病或神經性症狀引起/與其相關之代謝性肝臟疾病；由高血脂症、發炎性腸病(IBD)或潰瘍性結腸炎引起/與其相關之膽汁鬱積性疾病；肝臟腫瘤；由乳糜瀉(celiac disease)、自體免疫溶血性貧血、IBD、自體免疫甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎絲球腎炎、心包膜炎、自體免疫甲狀腺炎、甲狀腺機能亢進、多發性肌炎(polymyositis)、修格連氏症候群(Sjörgen syndrome)、脂層炎、肺泡炎或酒精性脂肪肝引起/相關之自體免疫肝炎及肝硬化；與癡呆相關之肝硬化；與周邊神經病變相關之肝硬化；由口腔或食道癌引起/與其相關之肝硬化；由肥胖、代謝症候群或2型糖尿病引起/與其相關之非酒精性脂肪肝病(尤其是非酒精性脂肪肝炎)；肝血管病症(包括布-加症侯群(Budd-Chiari syndrome)、肝門靜脈血栓形成、竇狀隙堵塞症候群)；急性及慢性肝臟衰竭(與肝門脈高壓相關或不相關)；肝臟機能減退； ● 急性腎損傷及慢性腎病(CKD) [尤其是如改善全球腎病預後組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)指南所定義的階段1至5之CKD]，特別是由心臟疾病(亦稱為1型及2型心腎症候群)引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD、或高血壓引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD、或由糖尿病引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD (亦稱為糖尿病性腎病(DKD)，包括與高血壓相關之DKD)，其中此類糖尿病尤其為1型或2型糖尿病)、或由發炎疾病及病症(諸如腎絲球腎炎及繼發於全身性發炎疾病(諸如SLE或SSc、腎小管間質性腎炎、血管炎、敗血症、尿道感染)之腎絲球腎炎)引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD、或由多囊性腎病引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD、或由阻塞性腎病(包括結石、良性前列腺增生、前列腺癌、腹膜後骨盆腫瘤)引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD、或由與神經病性膀胱疾病相關之症狀引起/與其相關之(尤其此等階段之)CKD；以及急性及慢性腎衰竭； ● 心血管疾病及病症(包括由高血壓、高膽固醇血症、糖尿病、發炎、肥胖、老人/年齡引起/與其相關之動脈粥樣硬化；由高血壓、高膽固醇血症、糖尿病、老人/年齡引起/與其相關之周邊動脈疾病；深靜脈血栓形成；由肥胖或癌症引起/與其相關之肺栓塞；由老人/年齡、高血壓、馬凡氏症候群(Marfan syndrome)、先天性心臟病症、發炎或傳染性病症引起/與其相關之主動脈瘤及解剖；由高血壓、心房震顫、高膽固醇血症、糖尿病、老人/年齡引起/與其相關之腦血管疾病；由高血壓、高膽固醇血症、糖尿病、老人/年齡或CKD (尤其是如改善全球腎病預後組織(KDIGO)指南所定義的階段1至5之CKD)引起/與其相關之冠心病；由細菌感染引起/與其相關之類風濕性心臟疾病；心臟及血管腫瘤；心肌病及節律不整；心臟瓣膜疾病(包括心臟瓣膜鈣化及瓣膜性心臟病主動脈狹窄)；由感染、心臟炎、腎絲球腎炎、癌症引起/與其相關之發炎心臟疾病；心臟衰竭(HF)定義為包括尤其充血性HF，特別是包括射血分數降低之收縮性HF / HF(HFrEF)及射血分數正常之舒張性HF / HF(HFpEF)； ● 間質性肺部疾病及病症(包括與吸煙相關的間質性肺部疾病；與慢性阻塞性肺病相關/由其引起之間質性肺病；與膠原蛋白血管疾病相關之間質性肺炎(包括尋常型間質性肺炎)或肺炎)； ● 細胞增生性疾病及癌症(包括實體腫瘤、實體腫瘤轉移、癌、肉瘤、骨髓瘤(及多發性骨髓瘤)、白血病、淋巴瘤、混合型癌症、血管纖維瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、脊髓瘤及癌細胞之侵犯性轉移)； ● 發炎及自體免疫疾病及病症，包括慢性及急性發炎及自體免疫疾病及病症(特別包括敗血症、Q-熱、哮喘、類風疹性關節炎、多發性硬化症、SLE、SSc、多發性肌炎、斑塊狀牛皮癬(包括由NASH引起/與其相關之牛皮癬)、異位性皮膚炎、發炎性腎病，諸如腎病(包括糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、腎小管間質性腎炎)、發炎性心臟疾病、發炎性肺/肺相關疾病；發炎性肝臟/肝臟相關疾病；糖尿病(1型或2型)及與糖尿病有關的疾病，諸如糖尿病性血管病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性周邊神經病變或與皮膚有關的病狀；病毒性腎炎；及COVID-19及其後遺症)； ● 胃腸道疾病及病症(包括大腸激燥症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、胃炎及異常胰臟分泌)； ● 胰臟疾病及病症(包括胰腺炎，例如與囊性纖維化相關)； ● 與異常血管生成相關之疾病及病症(包括動脈阻塞)； ● 與腦相關之疾病及病症(包括中風及腦出血)； ● 神經病性疼痛及周邊神經病變； ● 眼部疾病及病症(包括乾眼病(乾眼症候群)、黃斑變性(與年齡相關之AMD)、與糖尿病有關的疾病(糖尿病性視網膜病變)、增生性玻璃體視網膜病(PVR)、瘢痕性類天皰瘡，及青光眼(包括與眼內壓力升高相關之青光眼，及青光眼過濾手術後的眼部瘢痕形成)，及角膜血管生成/新血管生成)；及 ● 移植排斥，包括移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥；藉由造血幹細胞移植產生之移植物抗宿主疾病；慢性同種異體移植排斥及慢性同種異體移植血管病變；及此種移植排斥之後遺症。
19)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療器官之纖維化，包括肝臟纖維化、腎臟纖維化、肺纖維化、心臟纖維化、眼睛/角膜纖維化及皮膚纖維化；以及腸纖維化、頭部及頸部纖維化、肥厚性瘢痕形成及瘢痕瘤；及器官移植之纖維化後遺症。
20)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療心血管疾病及病症。
21)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療急性腎臟損傷及慢性腎病(CKD)。
22)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療(急性或慢性)肝臟疾病及病症。
23)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療間質性肺部疾病及病症。
24)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療眼部疾病及病症。
25)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療細胞增生性疾病及癌症。
26)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療慢性或急性發炎及自體免疫疾病及病症。
27)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療胃腸道疾病及病症。
28)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療胰臟疾病及病症。
29)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療與異常血管生成相關之疾病及病症。
30)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療與腦相關之疾病及病症。
31)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於預防或治療神經性病變疼痛及周邊神經病變。
32)另一個實施例係關於根據實施例18)使用之式(I)化合物，其中該等化合物係用於治療移植排斥。
式 (I) 化合物之製備：
式(I)化合物可藉由熟知的文獻方法，藉由下文給出的方法，藉由下文實驗部分中給出的方法或藉由類似方法來製備。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由例行最佳化程序來確定。在一些情況下，可改變進行以下反應方案及/或反應步驟之順序以促進反應或避免非所欲的反應產物。在下文概述的反應之一般順序中，一般基團 R 1 、 A、 B及 Ar 1 係如針對於式(I)所定義。用於本文中之其他縮寫經明確定義，或係如實驗部分中所定義。在一些實例中，一般基團 R 1 、 A、 B及 Ar 1 可能與例示於下文方案中之總成不相容且因此將要求使用保護基(Pg)。此項技術中熟知保護基之使用(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W. Greene，P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience，1999)。出於本揭示之目的，將假設此類必要的保護基在原位。在一些情況下，最終產物可例如藉由操縱取代基進一步修飾以產生新的最終產物。此等操縱可包括但不限於還原、氧化、烷基化、醯化、水解及過渡金屬催化交叉耦合反應，該等反應係熟習此項技術者通常已知的。所獲得的化合物亦可以本身已知的方式轉化為鹽，尤其是醫藥上可接受之鹽。
本發明之式(I)化合物可根據下文概述的反應之一般順序來製備。僅描述產生式(I)化合物之幾種合成可能性。
Figure 02_image110
結構1
式(I)化合物係藉由脫除結構1 (其中R表示氫、適宜保護基，諸如乙醯基、三甲基矽基、TBDMS或R 1，如式(I)中所定義)之化合物的保護基來製備。
結構1 (其中環A表示3,5,5-三取代之異噁唑啉(結構1a))之化合物如下文所顯示藉由腈氧化物與結構2之環外烯烴的1,3-偶極環化加成來合成。隨著腈氧化物之前驅物提供肟，諸如結構3，該肟在原位氧化(例如用N-氯琥珀醯亞胺)，接著在rt與50℃之間之範圍內的溫度下用鹼(諸如二甲基吡啶、NEt 3或DIPEA)在適宜溶劑(諸如DCM或DMF)中除去。若環B含有取代基，則非對映體之混合物在環化加成期間形成。此等異構體可藉由如實驗部分中所描述使用各種溶劑混合物及梯度或HPLC藉由在矽膠上層析來分離。
Figure 02_image112
結構1a (異噁唑啉)             結構2                      結構3
結構1 (其中環A表示3,5,5-三取代之噁唑啶酮(結構1b))之化合物可藉由用結構5之胺打開結構4之環外環氧化物，接著用碳酸衍生物(諸如CDI或光氣)環化來製備。
Figure 02_image114
結構1b (噁唑啶酮)                 結構4                      結構5
結構1 (其中環A表示環狀5-或6員脲(結構1c))之化合物可藉由用結構5之胺還原胺化結構6之化合物，接著使用強鹼(諸如NaH、KOtBu)或其他非親核強鹼環化來製備，如下文方案中所顯示。
Figure 02_image116
結構1c (環狀脲)                     結構6                           結構5 其中環A表示環狀5-或6員脒(結構1d)之結構1之化合物可藉由用結構5之胺還原胺化結構6之化合物，接著用原甲酸酯或原乙酸酯或其衍生物對所得二胺脫除保護基及環化來製備，如下文方案中所顯示。
Figure 02_image118
結構1d (環脒或胍)            結構6                                結構5 實驗部分
以下實例說明本發明但完全不限制本發明之範疇。
所有溫度均以℃陳述。市售起始物質無需進一步純化即可如原樣使用。除非另作指明，否則所有反應均在氮或氬的氣氛下進行。藉由快速層析於矽膠(Biotage)上，藉由製備型TLC (TLC-板，來自Merck，矽膠60 F 254)或藉由製備型HPLC來純化化合物。描述於本發明中之化合物藉由 1H-NMR (400 MHz或500 MHz Bruker；化學位移以相對於所使用的溶劑的ppm給出；多重波峰：s = 單重峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，quint = 五重峰，hex = 六重峰，hept = 七重峰，m = 多重峰，br = 寬峰，耦合常數以Hz給出)及/或藉由LCMS (保持時間t R以min給出；對於質譜之所獲得的分子量以g/mol給出)使用下文所列的條件來表徵。 所使用的表徵方法： 已使用以下洗脫條件來獲得LC-MS保留時間： LC-MS (A)： Zorbax RRHD SB-Aq，1.8 µm，2.1x50 mm管柱，經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A= 水 + 0.04% TFA；溶劑B = 乙腈。洗脫劑流速為0.8 mL/min及洗脫混合物比例與從洗脫開始起的時間t成函數關係的特性概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (min) 0 0.01 1.20 1.90 2.10
溶劑A (%) 95 95 5 5 95
溶劑B (%) 5 5 95 95 5
偵測：UV，在210 nm下。
已使用下文所描述的條件來進行藉由製備型LC-MS的純化。 製備型LC-MS (I)：
使用Waters管柱(Waters XBridge C18，10 µm OBD，30x75 mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%之25% NH 4OH在水中之溶液；溶劑B = 乙腈。洗脫劑流速為75 mL/min及洗脫混合物比例與從洗脫開始起的時間t成函數關係的特性概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
偵測，210 nm。 製備型LC-MS (II)：
使用Waters管柱(Waters XBridge C18，10 µm OBD，30x75 mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = 水 + HCOOH 0.5%；溶劑B = 乙腈。洗脫劑流速為75 mL/min及洗脫混合物比例與從洗脫開始起的時間t成函數關係的特性概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
偵測，210 nm。 製備型LC-MS (III)：
使用Waters管柱(Zorbax SB-AQ 30x75 mm 5 μm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = 水 + HCOOH 0.5%；溶劑B = 乙腈。洗脫劑流速為75 mL/min及洗脫混合物比例與從洗脫開始起的時間t成函數關係的特性概述於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
偵測，210 nm。 使用對掌性製備型 HPLC 方法：
已使用下文所描述的條件藉由製備型對掌性管柱層析來進行差向異構物的分離。 對掌性製備型HPLC (I)：
使用ChiralPack OZ-H，5 µm，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/EtOH 1:1。洗脫劑流速為160 mL/min。使用60%溶劑A及40%溶劑B來進行洗脫。注射V= 1.0 mL，10 mg/mL MeOH。波長247 nm。(實例2.02/2.03) 對掌性製備型HPLC (II)：
使用ChiralPack OJ-H，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/MeOH 1:1。洗脫劑流速為160 mL/min。使用85%溶劑A及15%溶劑B來進行洗脫。注射V= 2 mL，10 mg/mL MeOH。波長245 nm。(實例1.62/1.63、1.64/1.65) 對掌性製備型HPLC (III)：
使用ChiralPack IC，5 µm，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/EtOH/DEA 50:50:0.1。洗脫劑流速為160 mL/min。使用60%溶劑A及40%溶劑B來進行洗脫。注射V= 1.2 mL，11 mg/mL EtOH/ACN 1:1。(實例2.20/2.21、2.22/2.23) 對掌性製備型HPLC (IV)：
使用ChiralPack IF，5 µm，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/EtOH 50:50。洗脫劑流速為160 mL/min。使用60%溶劑A及40%溶劑B來進行洗脫。注射V= 1 mL，11.2 mg/mL EtOH/ACN 1:1。(實例1.44/145 (經縮醛保護)) 對掌性製備型HPLC (V)：
使用ChiralPack IE，5 µm，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/MeOH 50:50。洗脫劑流速為160 mL/min。使用55%溶劑A及45%溶劑B來進行洗脫。注射V= 3 mL，10 mg/mL MeOH/ACN 1:1。(實例1.15/1.16、1.52/1.53、1.61) 對掌性製備型HPLC (VI)：
使用ChiralPack OD-H，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/MeOH 1:1。洗脫劑流速為160 mL/min。使用70%溶劑A及30%溶劑B來進行洗脫。注射V= 1mL，10 mg/mL MeOH。(實例1.56/1.57、1.58/1.59、1.60/1.61) 對掌性製備型HPLC (VII)：
使用ChiralCell OJ-H，30 x 250 mm，管柱經熱穩定在40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A = CO 2；溶劑B = ACN/MeOH 1:1。洗脫劑流速為160 mL/min。使用70%溶劑A及30%溶劑B來進行洗脫。注射V= 1mL，10 mg/mL MeOH。(實例1.27/1.28、1.33/1.34) NMR ：
1H-NMR光譜記錄於Bruker Avance II、400 MHz Ultra ShieldTM或Brooker Avance III HD、Ascend 500 MHz上；化學位移以相對於所使用的溶劑的ppm給出；多重波峰：s = 單重峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，quint = 五重峰，hex = 六重峰，hept = 七重峰，m = 多重峰，br = 寬峰，耦合常數以Hz給出)。 縮寫 ( 如本文所用 ) ：Ac              乙醯基 Ac 2O          乙酸酐 AcOH         乙酸 aq.              水性 BF 3OEt 2三氟化硼合乙醚 Boc             第三丁氧基羰基 Bu              丁基(諸如在 nBuLi = n-丁基鋰中) CC              於矽膠上之管柱層析 CDI            1,1-羰基二咪唑 conc.          濃 DCM           二氯甲烷 dil.             稀 DIPEA N-乙基二異丙基胺 DMAP         4-二甲胺基吡啶 DMF           二甲基甲醯胺 DMSO         二甲基亞碸 EA              乙酸乙酯 EDC HCl      N-(3-二甲胺基丙胺)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 eq               (莫耳)當量 Ex.             實例 Et               乙基 EtOH          乙醇 Et 2O           乙醚 FC              快速層析 h                小時 HATU         3-氧六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 Hept           庚烷 HOBt          1-羥基苯并三唑水合物 HPLC          高效液相層析法 M               莫耳濃度[mol L -1] Me              甲基 MeCN         乙腈 MeOH         甲醇 Ms              甲磺醯基 MS             質譜法 min.            分鐘 N                當量濃度 NaOAc        乙酸鈉 NaOMe       甲醇鈉 NaO tBu       第三(三級)丁醇鈉 NEt 3三乙胺 o/n              過夜 org.            有機 Pg              保護基 Ph              苯基 PTSA          對甲苯磺酸 rt                室溫 sat.             飽和 TBAF          氟化四正丁基銨 TBME         第三丁基甲基醚 TBSCl         第三丁基二甲基氯矽烷 TBTU         四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 tBu             第三丁基 = 三級丁基 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 TMEDA      四甲基乙二胺 TMSCl        三甲基氯矽烷 T3P            丙基膦酸酐 t R保持時間 A- 前驅物及中間體之製備
Figure 02_image120
中間體 1 ： (3R,4S,5R,6R)-6-( 乙醯氧基甲基 )-4- 疊氮基四氫 -2H- 吡喃 -2,3,5- 三基三乙酸酯
(3R,4S,5R,6R)-6-(乙醯氧基甲基)-4-疊氮基四氫-2H-吡喃-2,3,5-三基三乙酸酯係自(3aR,5S,6S,6aR)-5-(I-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[2,3-d][1,3]-二氧雜環戊烯-6-醇遵循來自Ref: Carbohydrate Research 1994，251，33-67及其中引用的參考文獻之文獻程序來合成。 中間體 2 ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6- 烯丙基 -4- 疊氮基四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯
將中間體1 (10 g，26.8 mmol，1 eq)在MeCN (100 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加烯丙基三甲基矽烷98% (13 mL，80.4 mmol，3 eq)及三甲基矽基三氟甲磺酸酯99% (2.45 mL，13.4 mmol，0.5 eq) (非放熱)。移去冰浴且在rt下攪拌混合物72小時。將混合物倒於飽和NaHCO 3溶液上且以TBME萃取。用鹽水洗滌有機相，經過MgSO 4乾燥及濃縮。藉由經SiO 2(DCM/TBME 9:1)過濾純化粗料以得到呈無色油之標題中間體(呈α/β異構體之9:1混合物)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
主要異構體： 1H NMR (500 MHz，DMSO) δ：5.70-5.78 (m, 2 H), 5.31 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1 H), 5.06-5.14 (m, 2 H), 4.98-5.04 (m, 1 H), 4.39 (dd, J 1= 3.4 Hz, J 2= 10.6 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.91-4.09 (m, 4 H), 2.56-2.65 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)。 中間體 3a ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6- 烯丙基 -4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯
將5-乙炔基-1,2,3-三氟苯(9950 mg，63.7 mmol，1.5當量)、碘化銅(I) (809 mg，4.25 mmol，0.1 eq)及Net 3(17.8 mL，127 mmol，3 eq)添加至中間體2 (15 g，42.5 mmol，1 eq)在DMF (160 mL)中之溶液且在rt下攪拌過夜。用EA及稀HCl稀釋混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經過MgSO 4乾燥及濃縮。從EA (20 mL)及TBME (200 mL)結晶粗料以得到呈無色固體之所需純α異構體。LCMS (A)：t R= 1.02 min；[M+H] += 512.15
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.78 (s, 1 H), 7.83-7.88 (m, 2 H), 5.75-5.84 (m, 1 H), 5.70-5.74 (m, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.18-5.21 (m, 1 H), 5.10-5.14 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.00-4.04 (m, 1 H), 3.94 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 11.3 Hz, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 2.30-2.35 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H)。
Figure 02_image122
中間體 4a ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2- 烯丙基 -6-( 羥甲基 )-4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二醇
將K 2CO 3(324 mg，2.35 mmol，0.1當量)添加至中間體3a (12 g，23.5 mmol，1當量)在甲醇(240 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應混合物2 h。將混合物在真空中濃縮以得到米色泡沫。藉由FC (DCM/MeOH 9:1)純化粗化合物以得到呈無色固體之所需產物。 LCMS (A)：t R= 0.7 min；[M+H] += 385.76
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.72 (s, 1 H), 7.82-7.87 (m, 2 H), 5.88 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.14-5.19 (m, 2 H), 5.05-5.07 (m, 1 H), 4.90 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.93 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.68-2.75 (m, 1 H), 2.33-2.38 (m, 1 H)。 中間體 5a ： (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6- 烯丙基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -7- 醇
用2,2-二甲氧基丙烷(19.1 mL，156 mmol，4 eq)及PTSA單水合物(0.378 g，1.95 mmol，0.05 eq)處理中間體4a (15 g，38.9 mmol，1 eq)在THF (180 mL)中之溶液且在rt下攪拌淡黃色溶液過夜。用EA稀釋混合物且用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌有機層，經過MgSO 4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以得到呈無色固體之標題中間體。 LCMS (A)：t R= 0.93 min；[M+H] += 426.13
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 0 H), 8.58-8.64 (m, 1 H), 7.80-7.94 (m, 2 H), 5.81-5.90 (m, 1 H), 5.33-5.38 (m, 1 H), 5.11-5.20 (m, 1 H), 5.00-5.11 (m, 2 H), 4.41-4.52 (m, 1 H), 4.26-4.31 (m, 1 H), 4.12 (ddd, J 1= 11.5 Hz, J 2= 5.7 Hz, J 3= 3.2 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J 1= 12.7 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1 H), 3.66-3.71 (m, 1 H), 3.57-3.65 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)。 中間體 6a ： 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6- 烯丙基 -7- 甲氧基 -2,2- 二甲基六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -8- 基 )-4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑
將硫酸二甲酯(2 mL，20.6 mmol，1.2 eq)添加至中間體5a (7.3 g，17.2 mmol，1 eq)在經冷卻至0℃之無水THF (50 mL)中之溶液，接著部分添加NaH [含在石蠟中之55%分散液] (824 mg，20.6 mmol，1.2 eq)。在0℃下攪拌混合物3 h。用飽和NH 4Cl淬滅混合物且以TBME萃取兩次。用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到無色固體。LCMS (A)：t R= 1.03 min；[M+H] += 440.22
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.71 (s, 1 H), 7.68-7.98 (m, 2 H), 5.70-5.97 (m, 1 H), 5.14-5.21 (m, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 4.48 (ddd, J 1= 3.5 Hz, J 2= 5.5 Hz, J 3= 11.4 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J 1= 5.7 Hz, J 2= 11.5 Hz, 1 H), 3.93-4.10 (m, 1 H), 3.56-3.74 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.70-2.78 (m, 1 H), 2.20-2.31 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)。 中間體 6b ： (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6- 烯丙基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -7- 基乙酸酯
將中間體5a (725 mg，1.7 mmol，1 eq)溶解於DCM (10 mL)中且添加Ac 2O (0.193 mL，2.05 mmol，1.2 eq)、DIPEA (0.438 mL，2.56 mmol，1.5 eq)及DMAP (10.4 mg，0.0852 mmol，0.05 eq)。在rt下攪拌混合物1 h。將混合物分配在EA與NaHCO 3溶液之間。用飽和NH 4Cl及鹽水洗滌有機相，經過MgSO 4乾燥及濃縮。藉由FC (庚烷/EA 2:1, 1:1, 1:2)的純化提供呈無色泡沫之標題中間體。LCMS (A)：t R= 1.04 min；[M+H]+ = 467.98
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.63 (s, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 5.59 (dd, J 1= 5.7 Hz, J 2= 11.4 Hz, 1 H), 5.47 (dd, J 1= 3.2 Hz, J 2= 11.4 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J 1= 1.9 Hz, J 2= 17.2 Hz, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.36-4.41 (m, 2 H), 4.03-4.06 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J 1= 1.7 Hz, J 2= 12.8 Hz, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.28-2.33 (m, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)。 中間體 6c ： ((2R,3R,4R,5R,6R)-3- 乙醯氧基 -6- 烯丙基 -5- 甲氧基 -4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 甲基乙酸酯步驟1：(2R,3R,4S,5R,6R)-6-烯丙基-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇
將乙酸(30 mL)添加至中間體6a (3050 mg，6.94 mmol，1 eq)在水(15 mL)中之混合物且在55℃下攪拌懸浮液3 h。在減壓下濃縮溶液且在hv下乾燥殘餘物過夜。粗料(淡黃色固體)無需進一步純化即可用於下一步驟中。 步驟2：
將Ac 2O (2.42 mL，25.1 mmol，3 eq)添加至步驟1之中間體(3340 mg，8.36 mmol，1 eq)及Et 3N (6.99 mL，50.2 mmol，6 eq)在0℃於N 2下在DCM (40 mL)中之溶液且在rt下攪拌溶液過夜。添加水且以DCM萃取混合物。將有機層經過MgSO 4乾燥且然後在減壓下濃縮以得到呈無色固體之標題中間體。 LCMS (A)：t R= 1.03 min；[M+H]+ = 484.20 中間體 6d ： 1-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-6- 烯丙基 -7-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -8- 基 )-4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑
將中間體5a (2000 mg，4.7 mmol，1 eq)溶解於無水DCM (30 mL)中且將溶液冷卻至0℃。於N 2下添加2,6-二甲基吡啶(1.1 mL，9.4 mmol，2 eq)，接著在5 min內逐滴添加第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(1.32 mL，5.64 mmol，1.2 eq)。在0℃下攪拌黃色溶液30 min繼而在rt下攪拌過夜。用水淬滅混合物且分離兩個層。使用相分離器乾燥有機層且然後在減壓下濃縮以得到灰白色泡沫，其無需進一步純化即可使用。LCMS (A)：t R= 1.23 min；[M+H]+ = 540.22
Figure 02_image124
中間體 7a ： 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 乙醛
將中間體6a (4270 mg，9.72 mmol，1 eq)懸浮於1,4-二噁烷(50 mL)及水(15 mL)中。添加2,6-二甲基吡啶(1.24 mL，10.6 mmol，3 eq)及過碘酸鈉(6235 mg，29.2 mmol，3 eq)，接著添加鋨酸鉀二水合物(15 mg，0.0408 mmol，0.0042 eq)。在rt下劇烈攪拌懸浮液過夜。用水及EA稀釋混合物且用HCl 1N小心調整至pH 2至3。分離兩個層且用鹽水洗滌有機層，經過MgSO 4乾燥及在減壓下濃縮。藉由FC使用CombiFlash (40 g SiO 2管柱；梯度：0至100% EA含在hept中)純化粗料以得到呈無色固體之所需醛。LCMS (A)：t R= 0.91 min；[M+H] += 442.12
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：9.72 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.87 (dd, J 1= 9.0 Hz, J 2= 6.8 Hz, 2 H), 5.11-5.18 (m, 2 H), 4.24-4.30 (m, 2 H), 4.01-4.04 (m, 1 H), 3.57-3.69 (m, 2 H), 3.32 (s), 3.20 (s, 3 H), 2.98 (ddd, J 1= 16.2 Hz, J 2= 9.2 Hz, J 3= 3.0 Hz, 1 H), 2.83 (ddd, J 1= 16.2 Hz, J 2= 5.0 Hz, J 3= 1.4 Hz, 1 H), 1.18-1.33 (m, 6 H)。 中間體 7b ： (4aR,6R,7R,8S,8aR)-2,2- 二甲基 -6-(2- 側氧基乙基 )-8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -7- 基乙酸酯製備類似於中間體7a，從中間體6b開始。LCMS (A)：t R= 0.92 min；[M+H] += 469.96 中間體 7c ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6-(2- 側氧基乙基 )-4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯製備類似於中間體7a，從中間體3a開始。LCMS (A)：t R= 0.93 min；[M+H] += 514.10 中間體 7d ： 2-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 乙醛製備類似於中間體7a，從中間體6d開始。LCMS (A)：t R= 1.16 min；[M+H] += 542.18 中間體 8a ： -2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 乙醛肟
將中間體7a (1390 mg，3.15 mmol，1 eq)、羥胺HCl (328 mg，4.72 mmol，1.5 eq)及NaOAc (775 mg，9.45 mmol，3 eq)裝入燒瓶中且懸浮於EtOH (5 mL)及H 2O (5 mL)中。添加THF (10 mL)且在rt下攪拌混合物1.5 h。將混合物分配在EA與水之間。用鹽水洗滌有機層，經過MgSO 4乾燥及在減壓下濃縮。將粗料在TBME及庚烷3/1 (20 mL)中研磨，用超聲波處理且過濾出灰白色晶體然後在hv下乾燥。
所需肟(E/Z混合物)以灰白色固體分離得。LCMS (A)：t R= 0.88 min；[M+H] += 457.16 中間體 8b ： (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-(-2-( 羥基亞胺基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -7- 基乙酸酯
製備類似於中間體8a，從中間體7b開始。LCMS (A)：t R= 0.90 min；[M+H] += 485.18 中間體 8c ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6-(-2-( 羥基亞胺基 ) 乙基 )-4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯
製備類似於中間體8a，從中間體7c開始。LCMS (A)：t R= 0.89 min；[M+H] += 529.05 中間體 8d ： 2-((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 乙醛肟
製備類似於中間體8a，從中間體7d開始。LCMS (A)：t R= 1.11 min；[M+H] += 558.19
Figure 02_image126
中間體 9 ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6-( 丙 -1,2- 二烯 -1- 基 )-4-(2l4- 三氮雜 -1,2- 二烯 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯
將中間體1 (3733 mg，10 mmol，1 eq)溶解於MeCN (20 mL)中且冷卻至3℃。添加三甲基(炔丙基)矽烷(3.73 mL，25 mmol，2.5 eq)，接著逐滴添加BF 3Oet 2(3.7 mL，30 mmol，3 eq)及三甲基矽基三氟甲磺酸酯(3.66 mL，20 mmol，2 eq)。在0℃下攪拌混合物1.5 h繼而在rt下攪拌1 h。將混合物分配在TBME與飽和NaHCO 3之間。用鹽水洗滌有機相，經過MgSO 4乾燥及濃縮。藉由FC (庚烷/EA 2:1)純化粗產物以得到呈淡黃色油之所需重烯中間體。
1H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ：5.56 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.98-5.05 (m, 3 H), 4.74 (m, 1 H), 4.35 (dd, J 1= 3.3 Hz, J 2= 11.2 Hz, 1 H), 4.20-4.23 (m, 1 H), 4.00-4.03 (m, 1 H), 3.90 (dd, J 1= 7.0 Hz, J 2= 11.4 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.00-2.02 (m, 4 H)。 中間體 10a ： (2R,3R,4R,5R,6R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-6-( 丙 -1,2- 二烯 -1- 基 )-4-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3,5- 二基二乙酸酯標題化合物類似於中間體3a從中間體9開始製備。LCMS (A)：t R= 1.02 min；[M+H] += 510.24
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.81 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.65-5.72 (m, 2 H), 5.40 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J 1= 6.6 Hz, J 2= 2.3 Hz, 2 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 2.00-2.04 (m, 6 H), 1.87 (s, 3 H)。 中間體 11a ： 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -6-( 丙 -1,2- 二烯 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -8- 基 )-4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑標題中間體從中間體10a開始且遵循中間體4a、5a及6a之程序製備。LCMS (A)：t R= 1.02 min；[M+H] += 438.21
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.71 (s, 1 H), 7.87 (dd, J 1= 6.8 Hz, J 2= 9.0 Hz, 2 H), 5.75 (m, 1 H), 5.13 (dd, J 1= 3.3 Hz, J 2= 11.4 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.98 (m, 2 H), 4.34-4.34 (m, 1 H), 4.26 (dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 11.5 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 12.9 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J 1= 1.5 Hz, J 2= 12.9 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H)。 中間體 12a ： ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 甲醇
將中間體11a (1000 mg，2.29 mmol，1 eq)溶解於DCM/MeOH 4:1 (60 mL)中且冷卻至-70℃。將臭氧鼓泡穿過溶液直至洗滌器中之KI溶液變成棕色(約60 min)。藉由將N 2鼓泡穿過淨化過量O 310 min。在-78℃下添加NaBH 4(86.5 mg，2.29 mmol，1 eq)，移去乾冰浴且允許混合物在1 h內升溫至rt。然後用水(25 mL)小心淬滅混合物，分離各層，將有機層經過MgSO 4乾燥及在減壓下濃縮。
藉由FC使用CombiFlash (24 g SiO 2管柱純化粗固體；在20 min內從庚烷/EA 2/1至100% EA之梯度)純化粗固體以得到呈無色固體之標題中間體。LCMS (A)：t R= 0.84 min；[M+H] += 430.29
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.69 (s, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 5.29 (dd, J 1= 11.4 Hz, J 2= 3.4 Hz, 1 H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 4.24 (dd, J 1= 11.4 Hz, J 2= 6.1 Hz, 1 H), 3.96-4.07 (m, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 3.71 (dd, J 1= 12.7 Hz, J 2= 1.4 Hz, 1 H), 3.63 (ddd, J 1= 12.3 Hz, J 2= 5.8 Hz, J 3= 2.9 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)。 中間體 13a ： ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 甲基甲磺酸酯
將中間體12a (400 mg，0.932 mmol，1 eq)溶解於DCM (8 mL)中且冷卻至0℃。在該溫度下，添加MsCl (0.0736 mL，0.932 mmol，1 eq)及DIPEA (0.191 mL，1.12 mmol，1.2 eq)且在0℃下攪拌混合物30 min。添加更多MsCl (0.0144 mL，0.186 mmol，0.2 eq)且在0℃下再攪拌混合物30 min。用DCM稀釋混合物且用水洗滌。將有機層經過相分離器乾燥且在減壓下濃縮。藉由FC使用CombiFlash (12 g SiO 2管柱；在16 min內從庚烷至庚烷/EA 1/2之梯度)純化粗泡沫以得到呈無色固體之所需中間體。LCMS (A)：t R= 0.96 min；[M+H] += 508.14
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.72-8.74 (m, 1 H), 7.83-7.90 (m, 2 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 4.89-4.98 (m, 1 H), 4.75-4.84 (m, 1 H), 4.27-4.37 (m, 3 H), 4.06-4.09 (m, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.73 (dd, J 1= 12.9 Hz, J 2= 1.5 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.34 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H)。 中間體 14a ： 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-( 疊氮基甲基 )-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -8- 基 )-4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑
將叠氮化鈉(62.9 mg，0.967 mmol，1.2 eq)添加至中間體13a (409 mg，0.806 mmol，1 eq)於N 2下在無水DMF (10 mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下加熱5 h。將溫度增加至80℃且在該溫度下攪拌混合物直至反應完成。允許混合物冷卻至rt，用EA及水稀釋，然後分離各層。用EA再次萃取水層。用水、鹽水洗滌已合併的有機層兩次，經過MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由FC使用CombiFlash (12 g SiO 2管柱；梯度：在17 min內，庚烷至庚烷/EA 1/1)純化粗無色固體以得到呈無色固體之所需中間體。 LCMS (A)：t R= 1.01 min；[M+H] += 455.19
1H NMR (500 MHz，DMSO) δ：8.68-8.74 (m, 1 H), 7.82-7.91 (m, 2 H), 5.13-5.23 (m, 1 H), 4.67-4.74 (m, 1 H), 4.27-4.33 (m, 2 H), 4.17-4.25 (m, 1 H), 4.05-4.12 (m, 1 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 3.23-3.26 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)。 中間體 15a ： ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-(4-(3,4,5- 三氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 甲胺
將PPh 3(583 mg，2.2 mmol，2 eq)及水(1.5 mL)添加至中間體14a (500 mg，1.1 mmol，1 eq)在THF (7.5 mL)中之溶液。然後將所得混合物於N 2在60℃下加熱3 h。用EA稀釋混合物且然後以10%檸檬酸萃取(3次)直至從有機相移除所有胺。以EA再次萃取已合併的水層及然後用飽和NaHCO 3水溶液鹼化。以EA萃取鹼性水層兩次。將已合併的有機層經過MgSO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。如此使用。 LCMS (A)：t R= 0.72 min；[M+H] += 429.09
1H NMR (500 MHz，DMSO) δ：8.42-8.90 (m, 1 H), 7.77-7.89 (m, 2 H), 5.09 (dd, J 1= 11.4 Hz, J 2= 3.4 Hz, 1 H), 4.27-4.31 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 3.99-4.03 (m, 1 H), 3.74 (dd, J 1= 1.5 Hz, J 2= 12.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.11 (dd, J 1= 13.8 Hz, J 2= 10.5 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J 1= 13.8 Hz, J 2= 3.4 Hz, 1 H), 1.32 (s, 3 H)。
具有不同Ar 1-取代基之中間體3至15之所有其他類似物已類似於上述程序從已知或市售之經取代之芳基乙炔開始進行製備。 6、8、14及15中間體之以下最重要的類似物即已製備且用於最終實例之合成中：
中間體 化合物 t R[min] (LC-MS 方法 A) MS 數據 m/z [M+H] +
6e 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.04 436.23
6f 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.06 456.16
6g ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-烯丙基-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯 1.03 480.16
6h ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-烯丙基-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯 1.05 500.07
6i 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.00 418.25
6j 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.06 436.25
6k 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.08 456.17
6l 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.06 500.10
6m 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.02 438.16
6n 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.02 440.20
6o (4aR,6R,7R,8S,8aR)-6-烯丙基-8-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-基乙酸酯 1.05 464.20
6p 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.05 456.21
6q 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.04 436.21
6r 4-(1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6-二氟苄腈 1.03 447.22
6s 4-(1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氟苄腈 1.03 452.24
6t 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-烯丙基-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.01 452.24
8e ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-(2-(羥基亞胺基)乙基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯 0.89 501.16
8f ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(2-(羥基亞胺基)乙基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯 0.89 497.11
8g ((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(2-(羥基亞胺基)乙基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯 0.91 517.01
8h 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.81 421.12
8i 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.88 455.07
8j 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.85 439.10
8k 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.89 500.99
8l 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.89 453.18
8m 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.86 435.18
8n 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.93 473.19
8o 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.93 519.14
8p 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.92 473.12
8q 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.89 453.19
8r 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.89 455.19
8s (4aR,6R,7R,8S,8aR)-8-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(2-(羥基亞胺基)乙基)-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-基乙酸酯 0.91 481.21
8t 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-甲氧基-2,2-二甲基-8-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.88 457.19
8u 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.92 473.18
8v 2-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)乙醛肟 0.89 453.23
14c 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(疊氮基甲基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 1.06 471.17
15b ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)甲胺 0.70 425.31
15c ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基六氫吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)甲胺 0.71 445.18
B- 實例之製備 一般程序 A ：腈氧化物與烯烴之環化加成：
在rt下攪拌肟中間體(1 eq)及NCS (1.5 eq)在DMF (5 mL/mmol)中之溶液直至完全轉化為肟醯基氯化物。添加烯烴(1至3 eq)及DIPEA或2,6-二甲基吡啶(3 eq)且在rt或50℃下攪拌混合物直至中間體完全轉化。水性處理(稀HCl/EA)後分離產物且如一般方法中所述純化。 一般程序 B ：用 AcOH 水溶液脫除保護基
將經保護之中間體(縮醛及/或矽基Pg) (1 eq)在AcOH/H 2O 1:1 (5 ml/mmol)中回流直至完成反應。如一般方法中所述純化產物。 一般程序 C ：用在 MeOH 中之 K 2CO 3 脫除乙酸酯保護基
將K 2CO 3(0.1 eq)添加至在MeOH (5 mL/mmol)中之經乙酸酯保護的中間體(1 eq)且在rt下攪拌直至完成反應。如一般方法中所述純化產物。 一般程序 D ：用 TFA 脫除 Boc 保護基
將TFA (10至20 eq)添加至經Boc保護的中間體(1 eq)在DCM (5 mL/mmol)中之溶液。在rt下攪拌混合物直至完全轉化。在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配在DCM與稀NH 4OH溶液之間。將有機相經過MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。若需要，則如一般方法中所述進一步純化產物。 一般程序 E: 用 HCl 脫除 Boc 保護基
用HCl在二噁烷中之溶液(4 M，10至20 eq)處理經Boc保護的胺(1 eq)在二噁烷(5 mL/mmol)中之溶液且在rt下攪拌所得混合物直至完成反應。在減壓下移除揮發物且藉由與TBME研磨來分離粗產物。 一般程序 F ： Schotten Baumann 醯化
在0℃下在激烈攪拌下將醯氯或酸酐(1.2 eq)添加至胺(1 eq)在DCM (5 mL/mmol)及飽和NaHCO 3溶液(5 mL/mmol)中之兩相混合物。在rt下進一步攪拌混合物直至完成轉化。分離各相且將有機相經過MgSO 4乾燥及濃縮。如一般方法中所述純化產物。 一般程序 G ：用磺醯氯、氯甲酸酯或異氰酸酯衍生化
在0℃或rt下將親電子劑(磺醯氯、氯甲酸酯或異氰酸酯，1.1 eq)添加至起始胺(1 eq，游離鹼或呈TFA或HCl鹽)在DCM (5 mL/mmol)及鹼(NEt 3或DIPEA，5 eq)中之混合物。在rt下攪拌混合物直至完成反應。如一般方法中所述純化產物。 一般程序 H ：還原胺化。
用NaBH(OAc) 3(3 eq)處理胺中間體(1 eq)及醛BB或酮(1至2 eq)在DCM中之混合物且在rt下攪拌混合物直至完成轉化。水性處理(DCM/稀NH 4OH)後，如一般方法中所述來分離所需產物。 一般程序 I ：皂化
在rt下攪拌在THF/H 2O 1:1或THF/MeOH/H 2O 3:2:1 (1mL/mmol)及LiOH.H 2O (1.5至3 eq)中之酯(1 eq)直至完成反應。水性處理(EA/H 2O)後，如一般方法中所述純化產物。 一般程序 J ：維蒂希烯化 (Wittig olefination)
於N 2在0℃下在15 min內將在己烷(1.05 eq)中之正丁基鋰溶液1.6 M逐滴添加至溴化甲基三苯基膦98% (1.05 eq)在無水Et 2O (1.5 mL/mmol)中之懸浮液同時保持溫度低於5℃。在rt下攪拌所得懸浮液1 h。然後在15 min內逐滴添加酮(1 eq)在無水Et 2O (1 mL/mmol)中之溶液。在rt下攪拌所得懸浮液直至完成反應。用水(2滴)小心淬滅混合物，添加Et 2O (1.5 mL/mmol)且過濾懸浮液及用Et 2O洗滌。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物儲存在冷凍機中。 一般程序 K ：用 NaBH 4 還原酮
將酮(1 eq)溶解於EtOH (11 mL/mmol)及THF (6 mL/mmol)中且冷卻至0℃。添加NaBH 4(2 eq)且在0℃下攪拌混合物直至完成反應的轉化。用EA及水稀釋混合物，藉由添加1N HCl酸化。分離各相且用水及鹽水洗滌有機相，經過MgSO 4乾燥及濃縮。如一般方法中所述純化產物。 一般程序 L. 用胺進行環氧 化物 的開環
將環氧化物(1.1 eq)及胺(1 eq)在MeOH (10 ml/mmol)中之溶液在密封小瓶中在回流下加熱直至完成反應。在真空中濃縮混合物且如一般方法中所述純化。 一般程序 M ：用三光氣環化
在rt下將三光氣(1 eq)在DCM (5 ml/mmol)中之溶液添加至胺基醇(1 eq)及DIPEA (10 eq)在DCM (10 ml/mmol)中之溶液。在rt下攪拌混合物直至完成反應。水性處理(DCM/飽和NaHCO 3)後，如一般方法中所述純化化合物。
Figure 02_image128
列於下表1中之實例1.01至1.82之化合物從中間體8開始藉由將一般程序A應用於適宜環外亞甲基衍生物(市售或從對應環狀酮藉由維蒂希烯化(一般程序J)，接著根據一般程序C或D脫除保護基製備)。使用上文所列的適宜方法藉由對掌性製備型層析分離非對映體。 表 1
實例 化合物 t R[min] (LC-MS 方法 A) MS 數據 m/z [M+H]+
1.01 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯 0.81 537.23
1.02 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇 0.69 495.21
1.03 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯 0.93 571.26
1.04 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇 0.83 529.24
1.05 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇 0.81 497.16
1.06 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸第三丁酯 0.94 612.00
1.07 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.64 512.16
1.08 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.92 511.18
1.09 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.88 497.19
1.10 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.85 483.13
1.11 (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(差向異構物之混合物) 0.93 626.27
1.12 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.92 509.24
1.13 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.91 511.26
1.14 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.92 507.31
1.15 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.11的分離) 0.93 626.24
1.16 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.11的分離) 0.94 626.29
1.17 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.96 573.08
1.18 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.96 527.20
1.19 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.94 509.24
1.20 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.91 489.32
1.21 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.94 507.25
1.22 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.96 527.15
1.23 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.79 513.20
1.24 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.92 547.21
1.25 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-((8-異丙基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 1.05 553.27
1.26 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.93 543.25
1.27 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-異丙基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.25的分離) 1.04 553.27
1.28 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-異丙基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.25的分離) 1.05 553.27
1.29 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 1.00 539.25
1.30 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.97 526.26
1.31 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 [1-(1,3-二-去氧-2-O-甲基-3-[4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖)-1(1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲烷] 0.96 527.22
1.32 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((7,7-二甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.98 525.24
1.33 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-(((5r,8R)-8-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.30的分離) 0.97 525.25
1.34 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-(((5s,8S)-8-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.30的分離) 0.97 525.25
1.35 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.77 513.22
1.36 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.79 509.22
1.37 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.81 529.18
1.38 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.6]十一-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.95 525.25
1.39 (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.85 536.19
1.40 (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 [1-(1,3-二-去氧-2-O-甲基-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖)-1-(反-8-氰基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-甲烷] 0.86 536.22
1.41 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.50的分離) 0.92 626.30
1.42 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.50的分離) 0.93 626.33
1.43 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.51的分離) 0.93 622.32
1.44 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.51的分離) 0.94 622.33
1.45 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.49的分離) 0.95 642.26
1.46 ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯(實例1.49的分離) 0.96 642.29
1.47 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.92 507.28
1.48 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-((8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 (差向異構物之混合物) 0.83 569.24
1.49 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈(差向異構物之混合物) 0.88 552.05
1.50 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈(差向異構物之混合物) 0.84 536.22
1.51 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈(差向異構物之混合物) 0.84 532.10
1.52 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.48的分離) 0.83 569.25
1.53 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例1.48的分離) 0.84 569.24
1.54 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-((8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.85 565.09
1.55 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-((8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 (差向異構物之混合物) 0.88 585.19
1.56 (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.86 532.24
1.57 (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.86 532.23
1.58 (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.84 536.22
1.59 (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.85 536.22
1.60 (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.88 552.16
1.61 (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈 0.88 552.17
1.62 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.84 565.09
1.63 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.85 565.15
1.64 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.87 585.17
1.65 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.88 585.16
1.66 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮 0.8 525.19
1.67 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.96 562.03
1.68 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯 0.93 569.22
1.69 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-乙氧基-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.96 525.25
1.70 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺 0.84 568.21
1.71 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-1-嗎啉乙-1-酮 0.84 624.28
1.72 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯 0.92 601.24
1.73 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸酯 0.82 540.22
1.74 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.65 586.23
1.75 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-8-甲酸第三丁酯(差向異構物之混合物) [1-(1,3-二-去氧-2-O-甲基-3-[4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖)-1(8-(第三丁氧基羰基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-3-基)-甲烷] 0.97 622.27
1.76 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮(差向異構物之混合物) 0.71 536.25
1.77 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮(差向異構物之混合物) 0.74 550.0
1.78 (5RS,8S)-7-(第三丁氧基羰基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-8-甲酸(差向異構物之混合物) 0.85 657.92
1.79 (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-7-甲酸第三丁酯(差向異構物之混合物) 0.93 614.14
1.80 7-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-2-甲酸第三丁酯 0.93 600.08
1.81 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-螺[二環[2.2.1]庚烷-2,5'-異噁唑]-3'-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.95 519.51
1.82 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4'H-螺[二環[3.2.1]辛烷-3,5'-異噁唑]-3'-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.97 533.13
以下實例(表2)從肟中間體8及環外烯烴開始應用一般程序A，接著進行脫除保護基(程序B、C、D、E或I)及在程序F、G、H或K之後進行後續衍生化)來製備。遵循程序B或C來進行最終的脫除保護基(若需要)。 表2
實例 化合物 t R[min] (LC-MS 方法 A) MS 數據 m/z [M+H]+
2.01 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(差向異構物之混合物) 0.76 527.21
2.02 (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(實例2.01的分離) 0.76 527.2
2.03 (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(實例2.01的分離) 0.76 527.2
2.04 N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺 0.771 568.2
2.05 N-((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺 0.78 568.21
2.06 N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺 0.76 564.27
2.07 N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺 0.79 584.22
2.08 N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺 0.75 568.26
2.09 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯 0.87 594.27
2.10 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯 0.85 598.03
2.11 ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯 0.89 614.02
2.12 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(異丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.67 568.24
2.13 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(異丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.68 568.24
2.14 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-(戊-3-基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.73 596.26
2.15 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.66 590.2
2.16 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.67 566.22
2.17 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.68 608.19
2.18 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮肟(E/Z異構體之混合物) 0.77 540.17
2.19 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-嗎啉并-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(差向異構物之混合物) 0.66 596.27
2.20 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例2.15的分離) 0.84 590.10
2.21 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5s,8S)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例2.15的分離) 0.86 590.11
2.22 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例2.16的分離) 0.67 566.22
2.23 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5s,8S)-8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(實例2.16的分離) 0.67 566.22
2.24 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸 0.69 553.2
2.25 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸 0.81 551.23
2.26 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸 0.82 555.19
2.27 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇 0.82 587.24
2.28 N-(第三丁基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-yl)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲醯胺 0.86 611.19
2.29 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.65 526.21
2.30 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙-1-酮 0.76 554.18
2.31 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-(甲基磺醯基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-yl)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇 0.81 590.10
表3之實例係根據一般程序L及M以胺(中間體15)及環氧化物開始，接著脫除保護基(一般程序B或C)來製備 表 3
實例 化合物 t R[min] (LC-MS 方法 A) MS 數據 m/z [M+H]+
3.01 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯 0.92 628.23
3.02 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 [1-(1,3-二-去氧-2-O-甲基-3-[4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖)-1(1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮-基)-甲烷] 0.90 523.25
3.03 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,8-二氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 0.76 525.23
實例 4.01 ： 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-5- 羥基 -6-( 羥甲基 )-3- 甲氧基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮 步驟 1 ： (1-(((((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-7- 甲氧基 -2,2- 二甲基六氫吡喃并 [3,2-d][1,3] 二噁英 -6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將中間體15b (300 mg，0.707 mmol，1 eq)溶解於DCM/MeOH 4:1 (12 mL)中且於N 2在rt下添加1-(Boc-胺基)-1-甲醯基環己烷(338 mg，1.41 mmol，2 eq)、三乙醯氧基硼氫化鈉97% (237 mg，1.06 mmol，1.5 eq)及AcOH (0.0404 mL，0.707 mmol，1 eq)。在rt下攪拌混合物直至完成轉化。在水性處理(DCM/飽和NaHCO 3溶液)且在矽膠(0至15% MeOH含在DCM中)上的管柱層析後分離呈無色固體之標題中間體。LCMS (A)：t R= 0.92 min；[M+H] += 636.32 步驟 2 ：標題化合物
將上述中間體(50 mg)溶解於DMF (0.7ml)中且在0℃下用NaH (含在礦物油中之55%分散液，2 eq)處理。在rt下攪拌混合物48 h，分配在EA與水之間。將有機相經過MgSO4乾燥及濃縮。遵循一般程序B來脫除經分離中間體的保護基。LCMS (A)：t R= 0.86 min；[M+H] += 522.22
實例 4.02 ： 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4- 氯 -2,3- 二氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-5- 羥基 -6-( 羥甲基 )-3- 甲氧基四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,4- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 酮
標題化合物類似於實例4.01步驟1及2從中間體15c及((1-甲醯基環己基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(CAS 1476035-56-9)開始來製備。LCMS (A)：t R= 0.91 min；[M+H] += 556.18 實例 4.03 ： (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2-( 羥甲基 )-5- 甲氧基 -6-((2- 甲基 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3- 醇
步驟 1 ： (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((((1- 胺基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2-( 羥甲基 )-5- 甲氧基四氫 -2H- 吡喃 -3- 醇
在rt下將實例4.01步驟1之中間體(200 mg，0.315 mmol，1 eq)溶解於DCM (3 mL)中及添加在二噁烷(3 mL)中之4M HCl。在rt下攪拌白色懸浮液。添加水且用32% NaOH溶液鹼化水相，以DCM (3x)萃取，經過MgSO 4乾燥，過濾及濃縮至乾燥繼而在HV下乾燥以得到呈無色樹脂之標題中間體，其無需純化即可使用。LCMS (A)：t R= 0.59 min；[M+H] += 496.28
步驟 2 ： (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((((1- 胺基環己基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-5- 甲氧基四氫 -2H- 吡喃 -3- 醇
在0℃於氮氣下將TBSCl (過量)添加至上述中間體(130 mg)及NEt 3(0.022 mL，0.157 mmol，0.6 eq)在無水DCM (3 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物3天。添加水且以DCM萃取產物。在SiO 2(0至20% MeOH含在DCM (+0.5% NH4OH)中)上的層析得到呈無色固體之標題中間體。LCMS (A)：t R= 0.83 min；[M+H] += 610.13 步驟 3 ： (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-5- 甲氧基 -6-((2- 甲基 -1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -3- 醇
將步驟2之中間體(60 mg)溶解於二噁烷(1 ml)中且添加原乙酸三乙酯(2 eq)。將混合物在回流下加熱1.5 h。在真空中濃縮混合物且在hv下乾燥。LCMS (A)：t R= 0.98 min；[M+H] += 634.28 步驟 4 ：標題化合物
將步驟3之中間體溶解於THF (2 ml)中且添加TBAF (1M含在THF中，1.2 eq)。在rt下攪拌混合物1 h，用水稀釋且以EA及DCM萃取。乾燥已合併的有機萃取物且濃縮，然後藉由製備型HPLC (製備型LC-MS III)純化。LCMS (A)：t R= 0.75 min；[M+H] += 520.24 實例 4.03 ： (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 烯 -3- 基 ) 甲基 )-4-(4-(2,3- 二氟 -4- 甲基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2-( 羥甲基 )-5- 甲氧基四氫 -2H- 吡喃 -3- 醇
類似於實例4.03步驟3及4使用原甲酸三乙酯代替原乙酸三乙酯來製備本實例。LCMS (A)：t R= 0.74 min；[M+H] += 506.21 II. 生物檢定 化合物抑制活性 (IC 50) 的評估
在競爭性結合檢定中測定化合物之抑制活性。此分光光度法檢定測定生物素化人類Gal-3 (hGal-3)或人類Gal-1 (hGal-1)分別對微板吸附糖蛋白無唾液酸胎球蛋白(asialofetuin) (ASF)的結合(Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26；110(13):5052-7。)。或者且較佳地，可使用其中所有六個半胱胺酸均經絲胺酸取代之人類Gal-1形式。
簡言之，將化合物在DMSO (工作稀釋液)中連續稀釋。對經ASF塗覆的384孔板補充含在檢定緩衝液中之22.8 µL/孔之生物素化hGal-3或hGal-1(亦即300至1000 ng/mL生物素化hGal-3或hGal-1)，向該檢定緩衝液添加1.2 µL之化合物工作稀釋液且進行混合。
將板在4 oC下培養3小時，然後用冷檢定緩衝液(3x50 uL)洗滌，在4 oC下用25 µL/孔之鏈黴親和素-過氧化物酶溶液(經稀釋於檢定緩衝液中至80 ng/mL)培養1小時，接著用檢定緩衝液(3x50 uL)進行進一步洗滌步驟。最後，添加25 µL/孔之ABTS受質。於30至45分鐘後記錄OD (410 nm)且計算IC 50值。
計算得的IC 50值可根據每日檢定性能波動。熟習此項技術者已知此類波動。幾次測定之IC 50值以平均值給出。 於 hGal-3 之活性 (IC 50 ， 以 µM 計 ) 表 4
實例 Gal-3 IC 50 實例 Gal-3 IC 50 實例 Gal-3 IC 50 實例 Gal-3 IC 50
1.01 0.061 1.02 0.084 1.03 0.079 1.04 0.17
1.05 0.28 1.06 0.34 1.07 0.32 1.08 0.24
1.09 0.95 1.10 0.62 1.11 0.069 1.12 0.31
1.13 0.14 1.14 0.078 1.15 0.035 1.16 0.34
1.17 0.16 1.18 0.18 1.19 0.68 1.20 0.12
1.21 0.11 1.22 0.076 1.23 0.76 1.24 0.45
1.25 1.3 1.26 0.11 1.27 1.1 1.28 2.0
1.29 0.44 1.30 0.50 1.31 0.26 1.32 0.34
1.33 0.33 1.34 0.52 1.35 0.11 1.36 0.064
1.37 0.12 1.38 0.16 1.39 0.26 1.40 0.089
1.41 0.012 1.42 0.132 1.43 0.015 1.44 0.10
1.45 0.010 1.46 0.060 1.47 0.43 1.48 0.49
1.49 0.11 1.50 0.16 1.51 0.10 1.52 0.26
1.53 0.27 1.54 0.20 1.55 0.40 1.56 0.12
1.57 0.041 1.58 0.11 1.59 0.13 1.60 0.090
1.61 0.049 1.62 0.19 1.63 0.18 1.64 0.49
1.65 0.12 1.66 0.25 1.67 0.23 1.68 0.22
1.69 0.30 1.70 0.24 1.71 0.20 1.72 0.14
1.73 0.11 1.74 0.12 1.75 0.16 1.76 0.11
1.77 0.10 1.78 0.27 1.79 0.49 1.80 0.31
1.81 0.06 1.82 0.05      
2.01 0.25 2.02 0.70 2.03 0.19 2.04 0.061
2.05 0.45 2.06 0.071 2.07 0.062 2.08 0.052
2.09 0.017 2.10 0.020 2.11 0.019 2.12 0.22
2.13 0.55 2.14 0.39 2.15 0.28 2.16 0.24
2.17 0.21 2.18 0.32 2.19 0.39 2.20 0.11
2.21 0.38 2.22 0.14 2.23 0.59 2.24 0.080
2.25 0.037 2.26 0.090 2.27 0.081 2.28 0.14
2.29 0.38 2.30 0.28 2.31 0.53   
3.01 0.12 3.02 0.036 3.03 0.090   
4.01 0.046 4.02 0.074 4.03 0.074 4.04 0.081
於 hGal-1 之活性 IC 50(µM) 表 5
實例 Gal-1 IC 50 實例 Gal-1 IC 50 實例 Gal-1 IC 50 實例 Gal-1 IC 50
1.01 4.2 1.02 5.2 1.03 ＞100 1.04 10.4
1.05 2.2 1.06 4.2 1.07 5.7 1.08 1.9
1.09 2.7 1.10 2.2 1.11 1.5 1.12 1.1
1.13 0.52 1.14 2.1 1.15 1.1 1.16 2.3
1.17 6.0 1.18 10.3 1.19 4.2 1.20 5.3
1.21 11.4 1.22 3.7 1.23 3.5 1.24 4.9
1.25 11.1 1.26 4.0 1.27 18.8 1.28 6.9
1.29 2.2 1.30 3.1 1.31 0.97 1.32 3.4
1.33 3.7 1.34 2.5 1.35 1.4 1.36 3.8
1.37 4.6 1.38 6.4 1.39 7.1 1.40 2.0
1.41 0.30 1.42 0.85 1.43 1.24 1.44 4.9
1.45 0.80 1.46 1.8 1.47 2.2 1.48 2.6
1.49 1.2 1.50 0.57 1.51 1.9 1.52 2.8
1.53 1.2 1.54 5.4 1.55 4.4 1.56 3.6
1.57 0.53 1.58 0.64 1.59 0.22 1.60 1.6
1.61 0.46 1.62 4.6 1.63 3.4 1.64 2.4
1.65 2.7 1.66 2.7 1.67 2.9 1.68 3.7
1.69 3.1 1.70 5.1 1.71 2.9 1.72 5.6
1.73 6.5 1.74 2.4 1.75 8.2 1.76 2.7
1.77 4.8 1.78 12.0 1.79 4.8 1.80 7.2
1.81 2.37 1.82 1.95      
2.01 2.2 2.02 5.1 2.03 2.0 2.04 0.81
2.05 3.6 2.06 0.34 2.07 0.91 2.08 0.31
2.09 0.64 2.10 0.32 2.11 0.34 2.12 2.4
2.13 7.0 2.14 2.6 2.15 7.2 2.16 2.4
2.17 1.4 2.18 2.9 2.19 1.7 2.20 1.8
2.21 1.6 2.22 1.3 2.23 1.6 2.24 6.7
2.25 3.7 2.26 3.5 2.27 11.5 2.28 1.7
2.29 4.8 2.30 2.8 2.31 3.5   
3.01 2.7 3.02 1.4 3.03 2.3   
4.01 1.3 4.02 0.4 4.03 1.7 4.04 1.3
Figure 110136996-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image004
    式(I) 其中 Ar 1 表示 芳基，其係未經取代或經單-、二-、三-、四-或五-取代，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 5-或6員雜芳基，其中該5-或6員雜芳基獨立地係未經取代、經單-或二-取代，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基及甲氧基；或 9-或10員雜芳基，其中該9-或10員雜芳基獨立地係未經取代或經甲基單取代； R 1 表示 羥基； C 1-4-烷氧基； -O-CO-C 1-3-烷基； O-CO-NH- R N11 ，其中 R N11 表示氫或C 1-3-烷基； -O-CH 2-C 1-氟烷基；或 -O-CH 2-CO- R 1X ，其中 R 1X 表示 羥基； C 1-3-烷氧基； 嗎啉-4-基；或 -N R N21R N22 ，其中 R N21 及 R N22 均獨立地表示氫或甲基；及
    Figure 03_image011
    表示螺環片段，其中： 環 A表示選自下列之伸雜環烷基
    Figure 03_image013
    ；
    Figure 03_image015
    ，其中 X表示氮或氧，及 n表示整數0或1；且其中在 X表示氮之情況下，該氮係未經取代或經C 1-4-烷基單取代； 及
    Figure 03_image017
    ，其中 R 2 表示氫或C 1-4-烷基；及 環 B表示 C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係未經取代、經單-或二-取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基；C 1-3-氟烷基；C 1-4-烷氧基；鹵素；氰基；側氧基；羥基；羥基-C 1-4-烷基；羥基亞胺基；嗎啉-4-基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示C 1-6-烷基、C 2-4-烷氧基、C 3-6-環烷基、C 2-3-氟烷基、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基； 4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氧原子； 4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氮原子，其中該環氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基、-CO-C 1-4-烷基、-SO 2-C 1-4-烷基、-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該4-至7員雜環烷二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基或-CO-OH；或 橋接二環C 6-9-環烷二基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 Ar 1 表示經二-或三-取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵素、甲基、氰基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中 Ar 1 表示經二-或三-取代之苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵素及甲基；其中該等取代基中之至少一者係附接在該苯基之間位-及/或對位位置中； 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R 1 表示甲氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中環 A表示選自下列之伸雜環烷基
    Figure 03_image013
    ；
    Figure 03_image015
    ，其中 X表示氮或氧，及 n表示整數0或1；且其中在 X表示氮之情況下，該氮係未經取代； 及
    Figure 03_image017
    ，其中 R 2 表示氫或甲基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環 B表示 未經取代之C 4-7-環烷二基； C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係經單取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基；氰基；羥基；羥基-C 1-4-烷基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示C 1-6-烷基、C 2-4-烷氧基、C 3-6-環烷基、C 2-3-氟烷基、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基； C 4-7-環烷二基，其中該C 4-7-環烷二基係經二取代，其中該等取代基係獨立地選自C 1-4-烷基及鹵素； 4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氧原子；或 4-至7員雜環烷二基，其中該雜環烷二基含有一個環氮原子，其中該氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基、-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該4-至7員雜環烷二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環 B表示 環己烷-1,1-二基或環庚烷-1,1-二基； 環己烷-1,1-二基，其係經單取代，其中該等取代基係選自C 1-4-烷基；氰基；羥基；羥基-C 1-4-烷基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示環丙基、C 2-3-氟烷基、-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基； 環己烷-1,1-二基，其係經二取代，其中該等取代基係選自C 1-4-烷基及鹵素； 四氫吡喃-4,4-二基； 哌啶-4,4-二基，其中該哌啶-4,4-二基之氮原子係經-CO-C 1-4-烷氧基或-CO-NH-C 1-4-烷基單取代；且其中該哌啶-4,4-二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基；或 氮雜環庚烷-4,4-二基，其中該氮雜環庚烷-4,4-二基之氮原子係未經取代或經C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基單取代；且其中該氮雜環庚烷-4,4-二基除了環氮原子上的該取代基之外不攜帶其他取代基，或在附接至該環氮原子的環碳原子上攜帶一個其他取代基，其中該取代基為側氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環 B表示 環己烷-1,1-二基； 環己烷-1,1-二基，其係經單取代，其中該等取代基係選自氰基；羥基-C 1-4-烷基；及-NH- R N11 ，其中 R N11 表示-CO-C 1-4-烷基或-CO-C 1-4-烷氧基； 環己烷-1,1-二基，其係經氟二取代；或 四氫吡喃-4,4-二基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image011
    表示選自下群之螺環片段： A)
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    或
    Figure 03_image090
    ； B)
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    或
    Figure 03_image098
    ； C)
    Figure 03_image100
    ； D)
    Figure 03_image102
    或
    Figure 03_image104
    ；或 E)
    Figure 03_image106
    或
    Figure 03_image108
    ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物為： (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4R,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3,5-二醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三嗪-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.6]十一-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； ((5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸第三丁酯； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-((8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5s,8S)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲腈； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-6-(((5s,8S)-8-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-酮； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-乙氧基-2-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-1-嗎啉乙-1-酮； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸甲酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基胺基甲酸酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-8-甲酸第三丁酯； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮； (RS)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-2-烯-9-酮； (5RS,8S)-7-(第三丁氧基羰基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-8-甲酸； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇； (5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-醇； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； N-((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙醯胺； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(2,3,4-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； ((5r,8R)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)胺基甲酸乙酯； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-6-(((5r,8R)-8-(異丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((8-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-((2,2-二氟乙基)胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((5r,8R)-8-(環丙基胺基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-5-羥基-6-(羥甲基)-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)乙酸； (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((8,8-二氟-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； N-(第三丁基)-3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲醯胺； 1-(3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-2)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基)乙-1-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基-4-(4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,8-二氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 3-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-羥基-6-(羥甲基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2,4-二氮雜螺[5.5]十一-3-酮； (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基-6-((2-甲基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)四氫-2H-吡喃-3-醇；或 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-4-(4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羥甲基)-5-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇； 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥物。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療器官之纖維化；肝臟疾病及病症；心血管疾病及病症；細胞增生性疾病及癌症；發炎及自體免疫疾病及病症；胃腸道疾病及病症；胰臟疾病及病症；與異常血管生成相關之疾病及病症；與腦相關之疾病及病症；神經病性疼痛及周邊神經病變；眼部疾病及病症；急性腎損傷及慢性腎病；間質性肺部疾病及病症；或移植排斥。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備用於預防或治療以下之藥物之用途：器官之纖維化；肝臟疾病及病症；心血管疾病及病症；細胞增生性疾病及癌症；發炎及自體免疫疾病及病症；胃腸道疾病及病症；胰臟疾病及病症；與異常血管生成相關之疾病及病症；與腦相關之疾病及病症；神經病性疼痛及周邊神經病變；眼部疾病及病症；急性腎損傷及慢性腎病；間質性肺部疾病及病症；或移植排斥。
  15. 一種用於預防或治療以下之方法：器官之纖維化；肝臟疾病及病症；心血管疾病及病症；細胞增生性疾病及癌症；發炎及自體免疫疾病及病症；胃腸道疾病及病症；胰臟疾病及病症；與異常血管生成相關之疾病及病症；與腦相關之疾病及病症；神經病性疼痛及周邊神經病變；眼部疾病及病症；急性腎損傷及慢性腎病；間質性肺部疾病及病症；或移植排斥；該方法包括向有需要個體投與有效量之如請求項1至10中任一項中所定義的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100172D0 (sv) 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
SE0401301D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
US8828971B2 (en) 2012-10-10 2014-09-09 Galectin Therapeutics, Inc. Galactose-pronged carbohydrate compounds for the treatment of diabetic nephropathy and associated disorders
CN104755088A (zh) 2012-10-31 2015-07-01 格莱克特生物技术公司 半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制剂及其用于治疗肺纤维化的应用
CN104955471A (zh) 2012-11-15 2015-09-30 塔夫斯大学 使用半乳糖凝集素蛋白抑制剂用于治疗、调节或预防受试者的眼部血管生成或者纤维化的方法、组合物以及试剂盒
JP6904906B2 (ja) 2015-01-30 2021-07-21 ガレクト・バイオテック・エイビイ ガレクチンの新規なガラクトシド阻害剤
WO2018209276A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Galectin Sciences, Llc Compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
US11576924B2 (en) 2017-05-12 2023-02-14 Galectin Sciences, Llc Compounds for the prevention and treatment of diseases and the use thereof
US11267811B2 (en) 2017-09-27 2022-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of galectin-3
WO2019075045A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
WO2019089080A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Galectin Sciences, Llc Selenogalactoside compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
CA3113956A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
JP2022508719A (ja) 2018-10-15 2022-01-19 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンのガラクトシド阻害剤のプロドラッグ
CN113412267A (zh) 2018-11-21 2021-09-17 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
CA3141436A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Fredrik Zetterberg Novel galactoside inhibitor of galectins
JP2022538312A (ja) 2019-07-05 2022-09-01 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンの新規なガラクトシド阻害剤
PL4021904T3 (pl) 2019-08-29 2024-05-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne alfa-d-galaktopiranozydu

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