KR20170129811A - Tnf의 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Tnf의 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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KR20170129811A
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앤드류 제이. 테벤
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 개시되어 있으며, 여기서: X는 N이고; W는 -(CR3R3)2-5-, -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-, -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; Y, R1, R2, R3, R5, R6, R8, x, 및 y는 본원에 정의되어 있다. TNFα의 조정제로서의 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시되어 있다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

TNF의 억제제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 18일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/134,779를 우선권 주장하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 TNFα 신호전달의 조정제로서 유용한 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 염증성 및 자가면역 장애를 비롯한 TNFα 활성과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
TNFα는 리간드의 TNF 슈퍼패밀리 (TNFSF)의 제1 및 원형적 구성원이다. TNFSF 리간드는 세포 분화, 세포 생존, 세포 사멸, 및 염증을 비롯한 여러 주요 생물학적 과정의 조절에 관여한다. TNF 슈퍼패밀리의 리간드는 여러 수준으로 면역 및 염증 반응의 조절 및 조율에서 중추적 역할을 한다. TNFSF 리간드의 공통적인 구조적 특색은 특이적 TNFSF 수용체에 결합하고 이를 활성화할 수 있는 삼량체 복합체의 형성이다. 여러 다른 패밀리 구성원과 유사하게, TNFα는 메탈로프로테아제에 의한 단백질분해적 절단 후 가용성 형태로서 분비될 수 있는 유형 II 막횡단 단백질이다. TNFα의 막횡단 및 가용성 형태는 둘 다 TNF 수용체 1 및 2를 통해 신호전달하는 생물학적 활성 삼량체 복합체를 형성한다. TNFα는 TNFR을 통해 다중 세포 유형 (T 세포, 단핵구, 내피 세포)에 작용하여 면역계의 활성화, 염증성 시토카인의 생산, 파골세포발생, 및 세포 사멸을 유도할 수 있다.
그의 생리학적 및 병리생리학적 기능에 기초하여, TNF 및 TNFSF 리간드는 다수의 염증성 및 자가면역 장애의 발병기전에 연루되어 있다 (예를 들어, 문헌 Keystone, E.C. et al., J. Rheumatol., 37:27-39 (2010)]; 및 [Sedger, L.M. et al., Cytokine Growth Factor Rev., 25(4):453-472 (2014)]를 참조한다). 지금까지, 다수의 TNFα 조정제가 개발되었고, 상업적으로 입수가능하다. TNFα에 대해 지시된 임상적으로-입증된 단백질-기반 치료제의 작용 메커니즘은 TNFα가 TNFR1 및 TNFR2에 결합하는 것을 억제하기 위해 경쟁적 길항제의 역할을 하는 것이다. 이들 작용제는 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 및 인플릭시맙을 비롯한 TNFα에 특이적인 항체를 포함한다. TNFα-매개 장애의 치료를 위한 또 다른 승인된 작용제는 에타네르셉트, 즉 TNFα가 세포 수용체에 결합하는 것을 또한 방지하는 TNFR2 엑토도메인과 이뮤노글로불린 분자의 키메라이다.
인간 TNFα 활성의 조정제로서 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물은 다수의 인간 병의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 이들은 염증성 및 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 통증 및 침해수용성 장애, 심혈관 장애, 대사 장애, 안구 장애, 및 종양학 장애를 포함한다.
WO 2013/186229, WO 2014/009295, 및 WO 2014/009296은 TNFα의 조정제로서 유용한 화합물을 개시한다.
TNF의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 것으로 예상되는 수많은 상태의 관점에서, TNFα의 신호전달을 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공해야 한다는 것은 바로 알 수 있다.
본 발명은 TNFα 활성의 효과적인 억제제로 밝혀진 신규한 부류의 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 이들 화합물이 제공된다.
본 발명은 TNFα의 억제제로서 유용하고, 염증성 및 자가면역 장애, 신경계 및 신경변성 장애, 심혈관 장애, 대사 장애, 안구 장애, 및 종양학 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물; 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 TNFα의 조정의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 TNFα를 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 염증성 및 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스, 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 강직성 척추염, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 베게너 육아종증, 사르코이드증, 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍, 및 통풍성 관절염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 또는 조성물의 사용에 대한 지침서를 갖는 키트 내의 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
이들 및 본 발명의 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 화학식 I, 화학식 I-a, 화학식 I-b, 화학식 I-c, 화학식 I-d, 화학식 I-e, 화학식 I-f, 화학식 I-g, 화학식 I-h, 화학식 I-i, 화학식 I-j, 및 화학식 I-k의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 2는 화학식 II-a, 화학식 II-b, 및 화학식 II-c의 화합물; 및 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 및 화학식 III-d의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 3은 화학식 IV-a, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 및 화학식 IV-f의 화합물의 구조를 나타낸다.
도 4는 화학식 V-a, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 화학식 V-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 화합물의 구조를 나타낸다.
본 발명의 제1 측면은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서:
X는 N이고;
W는:
(i) -(CR3R3)2-5-;
(ii) -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-; 또는
(iii) -Y-(CR3R3)23-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고;
각각의 Y는 독립적으로 O, NR4, 또는 S(O)p이고;
x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 단 (x+y)는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R2는 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, -(CRgRg)rORe-, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, -(CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, -(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이거나; 또는 2개의 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NORb, 스피로카르보시클릴 기, 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬, -C(O)Rb, -C(O)NRcRc, -C(O)ORb, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
R5는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-10원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고, 각각은 0 내지 6개의 R5a로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 선택되거나; 또는 스피로카르보시클릭 또는 스피로헤테로시클릭 고리의 이웃 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 벤조 고리를 형성하고, 상기 벤조는 0 내지 4개의 Rf로 치환되거나; 또는 스피로카르보시클릭 고리 또는 스피로헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 =O를 형성하고;
R8은 H, 할로, -CN, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알콕시, C1-3 할로알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -OCH2(0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴), -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1 - 3NRcRc이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -C(=NH)(NH2), C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-7원 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -O(아릴), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -S(C1-3 알킬), -S(아릴), -S(헤테로시클릴), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2(아릴), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(아릴), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(아릴) -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(아릴), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(아릴), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(아릴), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소에 부착되어 있는 경우, 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 Rg로 치환된 4-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rf는 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-3 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-a의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, W는 -Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -CR3R3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-c의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-CR3R3- 또는 -CR3R3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b 및 화학식 II-c의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)3-이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III-a의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III-b의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)-Y-(CR3R3)-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III-c의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III-d의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)-Y-(CR3R3)-, 또는 -(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 III-b, 화학식 III-c, 및 화학식 III-d의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)4-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-a의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-b의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -CR3R3-Y-(CR3R3)2-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-c의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-d의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-e의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)3-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)2-Y-CR3R3-, 또는 -(CR3R3)3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 및 화학식 IV-e의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)5-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-a의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)4-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-b의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -CR3R3-Y-(CR3R3)3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-c의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-Y-(CR3R3)2-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-d의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)3-Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-e의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)4-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-f의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)4-, -CR3R3-Y-(CR3R3)3-, -(CR3R3)2-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)3-Y-CR3R3-, 또는 -(CR3R3)4-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 및 화학식 V-f의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-g의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-h의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 V-i의 화합물의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-5-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-a, 화학식 III-a, 화학식 IV-a, 및 화학식 V-a의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 화학식 III-d, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 및 화학식 V-f의 구조를 갖는다,
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-, -Y-CR3R3-, 또는 -CR3R3-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 II-a, 화학식 II-b, 및 화학식 II-c의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)3-, -Y-(CR3R3)2-, -CR3R3-Y-CR3R3-, 또는 -(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 및 화학식 III-d의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)4-, -Y-(CR3R3)3-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)2-Y-CR3R3-, -(CR3R3)3-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 IV-a, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 및 화학식 IV-f의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)5-, -Y-(CR3R3)4-, -CR3R3-Y-(CR3R3)3-, -(CR3R3)2-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)3-Y-CR3R3-, -(CR3R3)4-Y-, -Y-(CR3R3)3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; X, Y, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 V-a, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 화학식 V-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-이고; Y는 O이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, R8, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 화학식 III-d, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 및 화학식 V-f의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-이고; Y는 NR4이고; X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 화학식 III-d, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 및 화학식 V-f의 구조를 갖는다,
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-이고; Y는 S(O)p이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, R8, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III-b, 화학식 III-c, 화학식 III-d, 화학식 IV-b, 화학식 IV-c, 화학식 IV-d, 화학식 IV-e, 화학식 V-b, 화학식 V-c, 화학식 V-d, 화학식 V-e, 및 화학식 V-f의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; 각각의 Y는 O이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; 각각의 Y는 NR4이고; X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; 각각의 Y는 독립적으로 O 또는 NR4이고; X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고; 각각의 Y는 독립적으로 S(O)p이고; X, R1, R2, R3, R5, R6, R8 및 p는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 IV-f, 화학식 V-g, 화학식 V-h, 및 화학식 V-i의 구조를 갖는다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 R1a이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은: F, Cl, Br, 또는 -CN이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. r이 1인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴, 또는 0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴) 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1a, R2, R3, R5, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. r이 1인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴) 또는 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 독립적으로 Cl, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C (CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 모르폴리닐, 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고; X, W, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 독립적으로 Cl, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 모르폴리닐, 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고; X, W, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 독립적으로 Cl, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 및 모르폴리닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 각각은 독립적으로 Cl, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C (CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 모르폴리닐, 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고; X, W, R2, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 각각이 -CH3, -OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2는 H, 할로, -CN, -CH3, -CF3, -OCF3, -NO2, 또는 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고; X, W, R1a, R1, R3, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R2가 H, 할로, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R2가 H 또는 F인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2는 -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1, R3, R5, R6, R8, R1a, Rb, Rc, Re, Rg, p, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. r이 1인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -CH2(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, -(CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, -(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1, R2, R5, R6, R8, R1a, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, p, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고; X, W, R1, R2, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R3이 H, -OH, -CN, -OCF3, C1-3 알킬, 또는 C1-3 플루오로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R3이 H, -OH, -CN, -OCF3, -CH3, 및 -CF3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, -(CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, -(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, 또는 -(CRgRg)rS(O)pNRcRc이고; X, W, R1, R2, R5, R6, R8, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, p, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. 각각의 Rg가 H 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1, R2, R5, R6, R8, R1a, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, -OCF3, -CH3, -CF3, 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1, R2, R5, R6, R8, R1a, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. 각각의 R3이 독립적으로 H, F, -OH, -CH3, 또는 피리디닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NORb, 스피로카르보시클릴 기, 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고; 나머지 R3은 H, -OH, 또는 -CH3이고; X, W, R1, R2, R5, R6, R8, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, -OH, 또는 -CH3이고; X, W, R1, R2, R5, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴) 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴)이고; X, W, R1, R1a, R2, R3, R4, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R5가 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴)인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 Rg가 H 또는 -OH인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐)이고; X, W, R1, R1a, R2, R3, R4, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R5가 -(CH2)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐)인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R5가 0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, 및 C1-2 플루오로알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고; X, W, R1, R2, R3, R4, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R5가 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCF3으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 디메틸 페닐, 디플루오로메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 에틸페닐, 클로로 트리플루오로페닐, 클로로 메톡시페닐, 클로로 디플루오로메틸페닐, 플루오로 메톡시페닐, 플루오로 메틸페닐, 또는 플루오로 트리플루오로메틸페닐이고; W, X, R1, R2, R3, R6, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R5가 다음과 같은 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
Figure pct00002
.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-10원 헤테로시클릴) 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고; X, W, R1, R1a, R2, R3, R4, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R5가 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 각각의 Rg가 H인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 H 또는 C1-6 알킬이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R6이 H 또는 C1-3 알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R6이 H 또는 -CH3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 H 또는 C1-6 할로알킬이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. R6이 H 또는 C1-3 플루오로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R6이 H 또는 -CF3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 H 또는 -CH3이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 H이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 -CH3이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릭 고리 또는 스피로헤테로시클릭 고리를 형성하고, 각각은 0 내지 6개의 R5a로 치환되고; X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 I-a, 화학식 I-b, 및 화학식 I-c, 화학식 I-d, 화학식 I-e, 화학식 I-f, 화학식 I-g, 화학식 I-h, 화학식 I-i, 화학식 I-j, 및 화학식 I-k의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0 내지 6개의 R5a로 치환된 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릭 고리를 형성하고; X, W, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 I-a, 화학식 I-b, 화학식 I-d, 화학식 I-f, 및 화학식 I-i의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0 내지 6개의 R5a로 치환된 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 스피로카르보시클릭 고리의 이웃 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 벤조 고리를 형성하며, 상기 벤조는 0 내지 4개의 Rf로 치환되고; X, W, R1, R2, R3, R5a, R8 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 I-d 및 화학식 I-i의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0 내지 6개의 R5a로 치환된 5- 내지 6-원 스피로헤테로시클릭 고리를 형성하고, X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 스피로헤테로시클릭 고리가 산소 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 스피로헤테로시클릭 고리가 산소 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 화학식 I-c, 화학식 I-e, 화학식 I-g, 화학식 I-h, 화학식 I-j, 및 화학식 I-k의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0 내지 6개의 R5a로 치환된 5- 내지 6-원 스피로헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 스피로헤테로시클릭 고리의 이웃 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 벤조 고리를 형성하며, 상기 벤조는 0 내지 4개의 Rf로 치환되고; X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다. 스피로헤테로시클릭 고리가 산소 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 스피로헤테로시클릭 고리가 산소 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다. 화학식 I-e, 화학식 I-j, 및 화학식 I-k의 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R8은 H, 할로, 또는 -CN이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있다. R8이 H, F, Cl, 또는 -CN인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R8이 H, F, 또는 -CN인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R8은 H, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있다. R8이 H, C1-3 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R8이 C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R8은 H, C1-6 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있다. R8이 H, C1-3 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R8이 C1-6 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R8은 H, F, Cl, -CN, C1-2 플루오로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고; X, W, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 제1 측면에 정의되어 있다. R8이 H, F, -CN, -CF3, 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R8이 H, F, 또는 -CF3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-f의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-g의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-h의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-i의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-j의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I-k의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X, W, Y, R1, R2, R3, R5a, R8, 및 Rf는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 0 내지 6개의 R5a로 치환된 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 스피로카르보시클릭 고리 또는 스피로헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 =O를 형성하고; X, W, R1, R2, R3, R5a, 및 R8은 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 I-b, 화학식 I-c, 화학식 I-d, 화학식 I-e, 화학식 I-f, 및 화학식 I-g의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-이고; R1은 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; X, R1a, R2, R3, R5, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각이 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. W가 -CH2CH2-이고; R1이 메톡시피리디닐이고; R2가 H이고; 각각의 R3이 H이고; R5가 디메틸 페닐, 디플루오로메톡시 페닐, 또는 트리플루오로메톡시페닐인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-Y-이고; Y는 NR4이고; R1은 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; X, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각이 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. W가 -CH2CH2NH-이고; R1이 메톡시피리디닐 또는 히드록시프로필 피리미디닐이고; R2가 H이고; R3이 H이고; R4가 H이고; R5가 디플루오로메톡시 페닐 또는 트리플루오로메톡시페닐이고; R6이 H 또는 -CH3인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -(CR3R3)2-Y-이고; Y는 O이고; R1은 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고; X, R1a, R2, R3, R5, R6, R8, Rg, 및 r은 제1 측면에 정의되어 있다. R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각이 0 내지 3개의 R1a로 치환되는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. W가 -CH2CH2O-이고; R1이 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 각각이 -CH3, -OCH3, 또는 -C(CH3)2OH로 치환되고; R2가 H이고; R3이 H이고; R5가 디메틸 페닐 또는 디플루오로메톡시 페닐인 화합물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 W는 -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH(OH)CH2O-, -C(CH3)(OH)CH2O-, -C(OH)(피리디닐)CH2O-, -CH2CH2NH-, -CHFCH2NH-, 또는 -CH(OH)CH2NH-이고; X는 N이고; R1은 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 독립적으로 Cl, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 모르폴리닐, 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고; R2는 H이고; R5는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고; R6은 H 또는 -CH3이고; R8은 H이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은: (+/-)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (1); (+/-)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (2); (+/-)-2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (3); (+/-)-시스 및 트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (4 및 5); 시스-(6R,9R)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6); 시스-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (7); (+/-)-시스-2-(4-((6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (8); (+/-)-트랜스-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (9); (+/-)-시스-2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (10); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (11); 시스-(1S,4S)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (12); 시스-(1R,4R)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (13); 트랜스-(6R,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (14); 트랜스-(6S,9R)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (15); 시스-(6R,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (16); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (17); (4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 (18); (4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논 (19); N-시클로프로필-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈아미드 (20); N-시클로프로필-5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피콜린아미드 (21); 2-(4-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (22); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (23); (+/-)-트랜스-9-(2-에틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (24); (+/-)-시스-9-(2-에틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (25); 2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-9-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (26); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-이소부톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (27); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (28); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (29); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (30); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-에톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (31); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (32); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-프로폭시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (33); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (34); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (35); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(1-히드록시시클로프로필)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (36); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-((2-메톡시벤질)옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (37); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (38); (+/-)-시스-9-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (39); (+/-)-시스-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (40); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (41); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(네오펜틸옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (42); (+/-)-시스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (43); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (44); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-모르폴리노페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (45); (+/-)-시스-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아미드 (46); (+/-)-시스-(2-클로로-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논 (47); (+/-)-시스-2-클로로-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈아미드 (48); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(3-히드록시펜탄-3-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (49); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시부탄-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (50); (+/-)-트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (51); (+/-)-트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (52); (+/-)-트랜스-9-(2,5-디메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (53); (+/-)-시스-9-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (54); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (55); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (56); rac-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (57); 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (58); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (59); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (60); 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (61); 2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (62); 2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (63); 또는 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (64)이다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수 용어는 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 본 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 특정 사례에서 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 정의에 따라,
Figure pct00003
는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, -CCl3, -CFCl2, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "시아노알킬"은 -CH2CN, -CH2CH2CN, 및 C1-4 시아노알킬을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 1개의 이중 결합을 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C5-6 시클로알케닐은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알키닐"은 1개의 삼중 결합을 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C5-6 시클로알키닐은 시클로펜티닐 및 시클로헥시닐을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 용어, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 및 "-O(할로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 할로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "카르보시클로" 또는 "카르보시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 적어도 1개의 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭한다. 카르보시클릴 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 따라서, 용어는 비방향족 고리, 예컨대, 예를 들어 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐 고리를 포함한다. 예시적인 비시클릭 카르보시클릴 기는 인다닐, 인데닐, 디히드로나프탈레닐, 테트라히드로나프테닐, 헥사히드로나프탈레닐, 옥타히드로나프탈레닐, 데카히드로나프탈레닐, 비시클로헵타닐, 비사이클로옥타닐, 및 비사이클로노난일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 유도된 원자단을 지칭한다. 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다. 페닐 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 1개 이상의 고리가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고 적어도 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자 함유 고리는 독립적으로 O, S, 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이며, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 방향족이고, 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴 및 피롤로피리딜을 포함한다.
용어 "스피로카르보시클로" 또는 "스피로카르보시클릴"은 분자 모이어티와 공유된, 카르보시클릴 고리 내 탄소 원자에 의해 분자 모이어티에 부착된 카르보시클릴 기를 지칭한다.
용어 "스피로헤테로시클로" 또는 "스피로헤테로시클릴"은 분자 모이어티와 공유된, 헤테로시클릴 고리 내 탄소 원자에 의해 분자 모이어티에 부착된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
또한, 화학식 I의 화합물을, 그의 제조에 후속적으로 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 TNFα에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, 다음을 포함한다: (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 그를 갖는 것으로 진단된 바 없는 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 I의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 "담체" 물질로서 본원에 언급됨) 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 한 부류가 본 발명 내에 또한 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용가능하고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 또한 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 더 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 예를 들어 자연발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀 중에 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 현탁화시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 또한 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔, 및 알파-토코페롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(CAPTISOL)®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 적어도 1종의 화학식 I의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일과 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 오일 상을 물과 글리세롤 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 마이크로에멀젼이 형성되도록 가공함으로써 제조할 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조할 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)® 계면활성제 (BASF(바스프)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스턱 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지침서가 동반될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 약학의 통상적인 제약 방법에 따라 가공할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용되고/적용되거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 질환 상태를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
제약 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 TNFα의 활성을 조정한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 TNFα의 조정과 관련된 상태의 치료에서 유용성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 인간 병의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 본 발명에 따른 화합물은 독립적 요법으로서 또는 치료상 보다 큰 이익을 제공할 수 있는 다른 요법과의 조합에서 유익할 수 있다. 본 발명의 화합물이 유익할 수 있는 병은 자가면역 및 염증성 장애; 신경계 및 신경변성 장애; 통증 및 침해수용성 장애; 심혈관 장애; 대사 장애; 안구 장애; 및 종양학 장애를 포함한다.
염증성 및 자가면역 장애는 전신 자가면역 장애, 자가면역 내분비 장애 및 기관-특이적 자가면역 장애를 포함한다. 전신 자가면역 장애는 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절병증, 혈관염, 다발근염, 경피증, 다발성 경화증, 전신 경화증, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 비-특이적 염증성 관절염, 소아 염증성 관절염, 소아 특발성 관절염 (그의 소수관절 및 다관절 형태 포함), 만성 질환에 의한 빈혈, 스틸병 (소아 및/또는 성인 발병), 베체트병 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 자가면역 내분비 장애는 갑상선염을 포함한다. 기관-특이적 자가면역 장애는 애디슨병, 용혈성 또는 악성 빈혈, 급성 신장 손상, 당뇨병성 신병증, 폐쇄성 요로병증 (시스플라틴-유도 폐쇄성 요로병증 포함), 사구체신염 (굿패스쳐 증후군, 면역 복합체-매개 사구체신염 및 항호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 사구체신염 포함), 루푸스 신염, 미세 변화 질환, 그레이브스병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 결장염, 불확정 결장염 및 낭염 포함), 천포창, 아토피성 피부염, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 폐장염, 자가면역 심장염, 중증 근무력증, 자연 불임, 골다공증, 골감소증, 미란성 골 질환, 연골염, 연골 변성 및/또는 파괴, 섬유화 장애 (간 및 폐 섬유증의 다양한 형태 포함), 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 호흡 곤란 증후군, 패혈증, 열, 근육 이영양증 (뒤시엔느 근육 이영양증 포함), 및 기관 이식 거부 (신장 동종이식편 거부 포함)를 포함한다.
신경계 및 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 허혈, 졸중, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 두부 외상, 발작, 및 간질을 포함한다.
심혈관 장애는 혈전증, 심장 비대, 고혈압, 심장의 불규칙 수축성 (예를 들어, 심부전 동안), 및 심근경색을 포함한다.
대사 장애는 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 및 소아 당뇨병 포함), 이상지혈증, 및 대사 증후군을 포함한다.
안구 장애는 망막병증 (당뇨병성 망막병증, 증식성 망막병증, 비-증식성 망막병증 및 미숙아 망막병증 포함), 황반 부종 (당뇨병성 황반 부종을 포함), 연령-관련 황반 변성, 혈관화 (각막 혈관화 및 신생혈관화 포함), 망막 정맥 폐쇄, 및 다양한 형태의 포도막염 및 각막염을 포함한다.
급성 또는 만성일 수 있는 종양학 장애는 증식성 장애, 특히 암, 및 암-연관 합병증 (골격 합병증, 악액질 및 빈혈 포함)을 포함한다. 암의 특정한 카테고리는 혈액 악성종양 (백혈병 및 림프종 포함) 및 비-혈액 악성종양 (고형 종양 암, 육종, 수막종, 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 위 암종 및 신세포 암종 포함)을 포함한다. 만성 백혈병은 골수성 또는 림프성일 수 있다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및 염증성 장애; 신경계 및 신경변성 장애; 통증 및 침해수용성 장애; 심혈관 장애; 대사 장애; 안구 장애; 및 종양학 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 예를 들어, 장애를 치료하기 위한 치료 유효량은 본 발명의 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TNFα의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 예를 들어, 장애를 치료하기 위한 치료 유효량은 본 발명의 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다.
한 실시양태는 요법에서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 용도는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 용도는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 의약의 제조를 위한 용도를 포함한다.
본 발명은 신규 약리학적 작용제에 대한 검색 또는 신규 생물학적 검정의 개발에서 약리학적 도구로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 방사성리간드로서 유용하거나 또는 형광단에 결합될 수 있고, 약리학적 활성 화합물을 확인하기 위해 검정에서 이용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 TNF 유도 HEK-블루 검정에 의해 측정 시 10 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 10 μM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1 μM 미만, 예를 들어 0.001 내지 1 μM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다. 다른 바람직한 화합물은 100 nM 이하, 예를 들어 1 내지 100 nM 미만의 IC50 값으로 TNFα 기능적 활성을 억제한다.
하기 "실시예" 섹션에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예는 하기 기재된 검정 중 1종 이상으로 시험되었다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계를 대안적 순서로 수행할 수 있다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에 주어진다. 호모키랄 실시예의 제조를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물을 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물을 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행하며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택하며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 과정 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 다수의 대안을 기재하는 권위있는 보고는 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley 및 Sons (1999))]이다.
반응식 1은 일반 구조 8의 이미다조[1,2-b]피리다진의 일반적 합성을 도시한다. 승온에서 염기, 예컨대 소듐 에톡시드의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서의 프탈이미드 (1)와 메틸 비닐 케톤의 반응은 생성물 2를 제공한다. 3을 제공하기 위한 2의 브로민화는 주위 온도에서 적합한 브로민화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 달성할 수 있다. 승온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중의 브로마이드 3과 6-클로로피리다진-3-아민 (4)의 축합은 이미다조[1,2-b]피리다진 5를 제공한다. 프탈이미드 보호기의 제거는 승온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 히드라진과 반응시킴으로써 달성하여 아민 6을 제공할 수 있다. 과량의 알데히드 또는 케톤 R5-C(O)-R6 및 산 촉매, 예컨대 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 (PPTs)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 함유 탈수 시약, 예컨대 무수 황산나트륨 중의 아민 6의 고리화는 7을 제공한다. 이어서, 생성된 화합물 7은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에 상이한 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1-B(OR)2)와 반응하여 화합물 8을 합성할 수 있으며, 여기서 R1은 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다.
<반응식 1>
Figure pct00004
반응식 2는 일반 구조 16의 이미다조[1,2-b]피리다진의 일반적 합성을 도시한다. 6-클로로피리다진-3-아민 (4)에서 출발하여, 승온에서 적합한 용매 예컨대 에탄올 중에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트와 반응하여 고리화 생성물 9를 제공한다. 알데히드 10을 제공하기 위한 9의 에스테르의 환원은 -78℃에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 적합한 환원 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)를 사용하여 달성할 수 있다. 알데히드 10은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 니트로메탄과 반응하여 알콜 12를 제공할 수 있다. 이어서, 생성된 알콜 11은 적합한 염기, 예컨대 이미다졸의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 시약, 예컨대 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (TBDPSCl)로 보호되어 보호된 알콜 12를 제공할 수 있다. 산 예컨대 아세트산의 존재 하에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트/ 수성 THF 중에서 가열 조건 하에 환원 시약, 예컨대 철을 사용한 12의 환원은 아민 생성물 13을 제공한다. 아민 13과 유형 R5-C(O)-R6의 케톤의 커플링 및 원위치 고리화는 산 촉매, 예컨대 PPTs의 존재 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 가열 조건 하에 수행하여 트리시클릭 화합물 14를 제공할 수 있다. 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용한 14의 후속적 탈보호는 알콜 15를 제공하고, 이어서 표준 스즈키 커플링 조건 하에 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1-B(OR)2)와 커플링되어 화합물 16을 합성할 수 있으며, 여기서 R1은 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pct00005
반응식 3은 일반 구조 18 및 21의 이미다조[1,2-b]피리다진의 일반적 합성을 도시한다. 알콜 중간체 15는 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 플루오린화 시약, 예컨대 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)와 반응하여 플루오린화 중간체 17을 제공할 수 있다. 이어서, 중간체 17은 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 표준 스즈키 커플링 조건 하에 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1-B(OR)2)와 커플링되어 화합물 18을 합성할 수 있으며, 여기서 R1은 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다. 대안적으로, 알콜 중간체 15는 적합한 산화제, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)와 반응하여 케톤 중간체 19를 제공하고, 이어서 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 유기금속 시약, 예컨대 R3MgX로 나타내어지는 그리냐르(Grignard) 시약과 축합되어 3급 알콜 중간체 20을 제공할 수 있다. 이어서, 중간체 20은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 표준 스즈키 커플링 조건 하에 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1-B(OR)2)와 커플링되어 화합물 21을 합성할 수 있으며, 여기서 R1은 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다.
<반응식 3>
Figure pct00006
반응식 4는 일반 구조 24 및 25의 이미다조[1,2-b]피리다진의 일반적 합성을 도시한다. 4는 승온에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트와 반응하여 이미다조[1,2-b]피리다진 22를 제공한다. 알콜 23을 제공하기 위한 22의 환원은 주위 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 환원 시약, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 달성할 수 있다. 승온 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 산 촉매, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재 하에 알콜 23은 과량의 알데히드 또는 케톤 [R5-C(O)-R6]과 반응하여 고리화 생성물 24를 제공한다. R1이 클로로 기인 경우, 생성된 화합물 24는 이어서 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 표준 스즈키 커플링 조건 하에 상이한 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1'-B(OR)2)와 반응하여 화합물 25를 합성할 수 있으며, 여기서 R1'는 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다.
<반응식 4>
Figure pct00007
반응식 5는 일반 구조 32 및 35의 이미다조[1,2-b]피리다진의 일반적 합성을 도시한다. 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (26)를 리튬 마그네슘 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-이드 디클로라이드로 처리하여 위치선택적 마그네슘화를 일으킨다 (Clososki, G.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 46:7681 (2007)). 알데히드 또는 케톤 [R5-C(O)-R6]과의 후속 원위치 커플링은 화합물 27을 제공할 수 있다. 27의 에스테르 기를 조건, 예컨대 디클로로메탄 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시켜 알데히드 28을 제공할 수 있다. 알데히드 28은, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS)로 처리함으로써 생성되는 일리드와 반응하여 알켄 29를 제공할 수 있다. 29의 디히드록실화는 용매, 예컨대 아세톤 및 물 중에서 조건, 예컨대 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 사용하여 달성할 수 있다. 승온에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 생성된 디올 30을 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 트리시클릭 화합물 31을 제공할 수 있다. 생성된 화합물 31은 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)를 사용하여 표준 스즈키 커플링 조건 하에 상이한 보론산 또는 보론산 에스테르 (R1-B(OR)2)와 반응하여 화합물 32를 합성할 수 있으며, 여기서 R1은 다양한 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타낸다. 또한, 알콜 31은 디클로로메탄 중에서 조건, 예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 하에 케톤 33으로 산화될 수 있다. 33을 그리냐르 시약 (R3MgCl) 또는 오르가노 리튬 시약 (RLi)으로 처리하여 3급 알콜 34를 수득하며, 이는 32의 합성과 유사한 스즈키 커플링 조건 하에 화합물 35로 전환될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00008
약어
AcOH 아세트산
aq 수성
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
MeOH 메탄올
min 분
mmol 밀리몰
NBS N-브로모숙신이미드
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMR 핵 자기 공명 분광분석법
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PPTs 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPSCl tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1, Int. 2 등으로서 약칭된다. 실시예의 화합물은 그들이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1개 이상의 고려사항 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 수정가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 장비의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기준으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 요약된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 사용한 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다.
HPLC 조건
조건 A: 칼럼: YMC 콤비스크린(COMBISCREEN)® ODS-A 4.6 x 50 mm (4분); 4분에 걸쳐 용매 B 0 내지 100%의 선형 구배, B 100%에서 1분 유지; 220 nm에서의 UV 가시화; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4; 유량: 4 mL/분.
조건 B: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 B 0-100%, 이어서 B 100%에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분.
조건 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 B 0-100%, 이어서 B 100%에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분.
조건 D: 칼럼: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl), 4.6 x 150 mm, 3.5 μ; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 25분에 걸쳐 B 10-100%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 E: 칼럼: 조르박스(ZORBAX)® CN, 4.6 x 150 mm, 5 μ; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 25분에 걸쳐 B 10-100%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 F: 칼럼: 선파이어(SunFire) C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μ; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 25분에 걸쳐 B 10-100%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 G: 칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (4.6 x 50) mm, 2.7μm; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴:물; 온도: 45℃; 구배: 4분에 걸쳐 B 0-100%; 유량: 4.00 mL/분.
조건 H: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (2.1 x 50) mm, 2.7μm; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 3.4분에 걸쳐 B 0-100%; 유량: 1.11 mL/분.
조건 I: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50) mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 온도: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 B 2-98%, 이어서 B 98%에서 0.5-분 유지; 유량: 0.80 mL/분.
조건 J: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 3.0 x 150 mm, 3.5 μ; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 12분에 걸쳐 B 10-100%, 이어서 B 100%에서 3-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 K: 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 키네텍스(Kinetex), C18 (2.1 x 50) mm, 2.6 μ; 이동상 A: 0.1% TFA 함유 10:90 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.1% TFA 함유 90:10 아세토니트릴:물; 구배: 1.5분에 걸쳐 B 0-100%, 이어서 B 100%에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 L: 칼럼: 선파이어 C18, 3.0 x 150 mm, 3.5 μ; 이동상 A: 0.05% TFA 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 12분에 걸쳐 B 10-100%, 이어서 B 100%에서 3-분 유지; 유량: 1 mL/분.
조건 M: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 온도: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 B 2-98%, 이어서 B 98%에서 0.75-분 유지; 유량: 0.8 mL/분.
조건 N: 칼럼: YMC Pro C18 S5 ODS 4.6 x 50 mm; 4분에 걸쳐 용매 B 0 내지 100%의 선형 구배, B 100%에서 1분 유지; 220 nm에서의 UV 가시화; 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4; 유량: 4 mL/분.
조건 O: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 95:5 아세토니트릴:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 B 0-100%, 이어서 B 100%에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분.
실시예 1
(+/-)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00009
중간체 1A: 2-(3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00010
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 이소인돌린-1,3-디온 (5.00 g, 34.0 mmol) 및 부트-3-엔-2-온 (2.38 g, 34 mmol)의 슬러리에 실온에서 에탄올 (10 mL) 중 소듐 에톡시드 (0.116 g, 1.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 오일 조에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM (300 mL)에 녹이고, 수성 1 N NaOH (50 mL x 6)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.15 g, 9.90 mmol, 29% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 218.2; LC 체류 시간: 1.857분 (분석용 HPLC 방법 N); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.85 (dd, J=5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
중간체 1B: 2-(4-브로모-3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00011
MeOH (25 mL) 중 2-(3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.12 g, 9.76 mmol)의 차가운 슬러리에 0℃에서 브로민 (1.006 mL, 19.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 10 M 수성 H2SO4 (15 mL)로 초기에 켄칭하였다. 중간체 메틸 에테르가 LCMS에 의해 더 이상 가시적이지 않으면, 반응 혼합물을 추가의 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 필터 상에서 공기 건조시켜 2-(4-브로모-3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.13 g, 7.19 mmol, 73.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (약한 M+H): 295.9; LC 체류 시간: 2.148분 (분석용 HPLC 방법 N); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.86 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.13 (t, J=7.2 Hz, 2H).
중간체 1C: 2-(2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00012
반응 바이알 내에서 에탄올 (5 mL) 중 2-(4-브로모-3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 g, 3.38 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-아민 (0.437 g, 0.43 mmol)의 슬러리를 75℃에서 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 헹구어 백색 고체를 수득하였으며, 이를 수성 NaHCO3으로 1시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.962 g, 2.94 mmol, 87% 수율)을 수득하였다. LC 체류 시간 2.55분. (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 327.
중간체 1D: 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민
Figure pct00013
에탄올 (10 mL) 중 2-(2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (960 mg, 2.94 mmol)의 슬러리에 히드라진 수화물 (735 mg, 14.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 용액이 처음에는 투명하고, 이어서 백색 침전물이 형성되는 시간인 2시간 이상 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 추가의 에탄올로 세척하였다. 생성물을 함유하는 여과물을 농축시켜 담황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 DCM으로 연화처리하고, 추가의 DCM으로 필터 케이크를 세척하여 다시 여과하였다. 여과물을 농축시켜 거의 백색 고체를 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민 (356 mg, 1.810 mmol, 62% 수율)으로서 순수 생성물로서 수득하였다. LC 체류 시간 0.39분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 197.
중간체 1E: (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00014
아세토니트릴 (1.0 mL) 중 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민 (100 mg, 0.509 mmol), 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (105 mg, 0.610 mmol) 및 무수 황산나트륨 (361 mg, 2.54 mmol)의 용액에 PPTs (958 mg, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈산소화한 다음, 80℃에서 바이알 내에서 ~16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc (60 mL)와 수성 포화 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 (4 g 실리카 겔 카트리지) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 처음에 EtOAc/헥산 혼합물에 이어서 DCM/MeOH의 선형 구배를 사용하여 정제하여 무색 오일을 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도-[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (78 mg, 0.22 mmol, 44% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d); δ 7.84 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.07 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.30-2.94 (m, 4H). LC 체류 시간: 1.73분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 351.
실시예 1
반응 바이알에 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (15 mg, 0.043 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (8.50 mg, 0.056 mmol), 2M 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.064 mL, 0.128 mmol) 및 디옥산 (0.3 mL)을 채웠다. 질소를 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈산소화하였다. 다음에, PdCl2(dppf) (1.565 mg, 2.138 μmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 다음 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 19분에 걸쳐 B 10-50%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
물질을 정제용 LC/MS를 통해 다음 조건을 사용하여 추가 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 20분에 걸쳐 B 10-60%, 이어서 B 100%에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (+/-)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]-이미다조[1,2-b]피리다진 6.8 g (38%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H). LC 체류 시간: 1.12분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 424.
실시예 2
(+/-)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00015
실시예 2를 실시예 1의 최종 단계에 대해 기재된 일반적 방법에 따라 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]-이미다조[1,2-b]피리다진을 사용하여 제조하여 (+/-)-2-(4-(9-(2-(디플루오로-메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (18 mg, 0.040 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+H): 451; LC 체류 시간: 1.00분 (E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.29 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H).
실시예 3
(+/-)-2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00016
실시예 3을 실시예 1의 최종 단계에 대해 기재된 일반적 방법에 따라 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]-이미다조[1,2-b]피리다진을 사용하여 제조하여 (+/-)-2-(5-(9-(2-(디플루오로-메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (13 mg, 0.029 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+H): 453; LC 체류 시간: 1.29분 (E); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 2H), 8.16 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.41-7.19 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (s, 6H).
실시예 4 및 5
(+/-)-시스 및 트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00017
중간체 4A: 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트
Figure pct00018
에탄올 (30 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (10.00 g, 77 mmol)의 슬러리에 0℃에서 에탄올 (5 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (20.07 g, 93 mmol)를 피펫을 통해 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 한 다음, 80℃에서 30분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전된 고체를 수집하고, 차가운 에탄올로 헹구어 베이지색 고체를 수득하였다. 고체를 수성 포화 NaHCO3 중에 현탁시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하기 전에 30분 동안 교반하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시키고, 진공 하에 추가로 건조시켜 황갈색 고체를 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (8.8 g, 39.0 mmol, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC 체류 시간 2.29분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 226/228 (~3:1).
중간체 4B: 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드
Figure pct00019
디클로로메탄 (40 mL) 중 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (2.95 g, 13.07 mmol)의 투명한 용액에 질소 하에 -78℃에서 톨루엔 중 DIBAL-H의 1 M 용액 (19.61 mL, 19.61 mmol)을 ~ 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에탄올 10 mL의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 이어서 -78℃에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 냉각 조를 0℃ 빙조로 대체하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 150 mL로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 차가운 수성 포화 NaHCO3 (60 mL)에 부은 다음, 실온으로 가온하였다. 셀라이트(CELITE)® (10 g)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 여러 부분의 따뜻한 EtOAc를 통해 세척하였다. 생성된 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황갈색 고체를 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드 (2.16 g, 11.9 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ 10.22-10.10 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.5 Hz, 1H). LC 체류 시간 1.11분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 182.
중간체 4C: (+/-)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-니트로에탄-1-올
Figure pct00020
니트로메탄 (25 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드 (2.85 g, 15.7 mmol)의 슬러리에 실온에서 TEA (3.72 mL, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켜 황갈색 고체를 (+/-)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-니트로에탄올 (3.80 g, 15.66 mmol, 100% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H). LC 체류 시간 1.11분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 243.
중간체 4D: (+/-)-2-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00021
DCM (30 mL) 중 (+/-)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-니트로에탄올 (3.70 g, 15.25 mmol) 및 이미다졸 (2.08 g, 30.5 mmol)의 용액에 실온에서 TBDPS-Cl (4.70 mL, 18.30 mmol)에 이어서 DMAP (0.093 g, 0.763 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 ~ 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구어 황갈색 고체를 (+/-)-2-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (4.50 g, 9.36 mmol, 61% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ 7.79 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=7.4, 4.0 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 1.05 (s, 9H). LC 체류 시간 4.21분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 481.
중간체 4E: (+/-)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민
Figure pct00022
아세트산 (2.00 mL, 34.9 mmol), 에틸 아세테이트 (12 mL), THF (2.000 mL) 및 물 (12.00 mL)의 혼합물 중 (+/-)-2-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-니트로에틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.68 g, 3.49 mmol)의 슬러리에 실온에서 철 (분말, <10 μ) (1.950 g, 34.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 한 다음, 70℃로 가열하였다. 45분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (120 mL)로 헹구고, 생성된 여과물을 냉각시키고, 고체 NaHCO3 (20 당량, 4.10 g)으로 처리하였다. 이어서, 염수 50 mL를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암황갈색 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 4g 실리카 겔 카트리지 및 처음에 Hex/EtOAc에 이어서 DCM/MeOH로 생성물을 용리하는 선형 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 처음에 발포체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 고체화하여 고체를 (+/-)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민 (1.29 g, 2.86 mmol, 82% 수율)으로서 수득하였다. LC 체류 시간 3.55분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 451.
중간체 4F 및 5F: (+/-)-시스 및 트랜스-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00023
아세토니트릴 (6 mL) 중 (+/-)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1-아민 (1.29 g, 2.86 mmol), 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (1.477 g, 8.58 mmol), 및 무수 황산나트륨 (2.03 g, 14.3 mmol)의 슬러리에 PPTs (5.39 g, 21.4 mmol)를 첨가하고, 질소를 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈산소화한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 ~16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체를 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 EtOAc (120 mL)와 수성 포화 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하고, 분리시키고, 수성부를 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황갈색 오일을 조 생성물로서 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 4g 실리카 겔 카트리지 및 Hex/EtOAc 혼합물의 선형 구배를 사용하여 정제하여 각각 (+/-)-시스 및 트랜스-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (1.12 g, 1.851 mmol, 64.7% 수율)의 ~ 1:2 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. LC 체류 시간 3.56 및 3.72분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 605.
순수한 부분입체이성질체는 하기 조건을 사용하여 SFC 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다: 정제용 칼럼: 4-에틸피리딘 (5x25cm, 5μm, #16664); BPR 압력: 100 bar; 온도: 40℃; 유량: 250 mL/분; 이동상: 0.1% NH4OH (90/10) 함유 CO2/ MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 분리 프로그램: 적층 주입; 주입: 사이클 시간: 2.5분으로 0.5mL; 샘플 제조: 1.05g / 20mL MeOH, 52.5mg/mL; 처리량: 630mg/hr.
중간체 4F: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 8.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.57-7.39 (m, 6H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-6.70 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.09 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.7, 3.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H). LC 체류 시간 3.72분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 605.
중간체 5F: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16-6.73 (m, 1H), 6.55 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.09 (t, J=3.2 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 9H). LC 체류 시간 3.56분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 605.
중간체 4G: (+/-)-시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00024
DCM (2 mL) 중 (+/-)-시스-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-클로로-9-(2-(디플루오로-메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (269 mg, 0.445 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 TBAF (THF 중 1.0) (0.667 mL, 0.667 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 ~ 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL)에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 4 g 실리카 겔 카트리지 및 DCM/MeOH의 선형 구배를 사용하여 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 백색 고체를 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도-[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (156 mg, 0.425 mmol, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d3): δ 7.88 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.95-6.53 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 3.36-3.26 (m, 2H). LC 체류 시간 1.48분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 367.
실시예 4
반응 바이알을 (+/-)-시스-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-클로로-9-(2-(디플루오로-메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (10 mg, 0.027 mmol), (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (6.38 mg, 0.035 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.041 mL, 0.082 mmol)의 2M 수용액 및 디옥산 (0.3 mL)으로 채웠다. 질소를 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈산소화한 다음, PdCl2(dppf) (0.998 mg, 1.363 μmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 밀리포어(Millipore) (0.45 μm) 필터를 통해 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 20분에 걸쳐 B 10-50%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 추가 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축시킨 후 (+/-)시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.99 (dd, J=14.2, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H). LC 체류 시간 1.41분 (방법 E). LC/MS (M+H): 467.
실시예 5
실시예 5를 실시예 4에 기재된 일반적 방법에 따라 트랜스-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진으로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.43-7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.37 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.13 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H). LC 체류 시간 1.44분 (방법 E). LC/MS (M+H): 467.
실시예 6 및 7
시스-(6R,9R)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올, 및
시스-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00025
라세미 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올을 하기 조건 하에 SFC 크로마토그래피를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다: 기기: 베르게르(Berger) 정제용 SFC MGII; 칼럼: 키랄 AD 25 x 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 0.1% 디에틸아민 함유 85/15 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 2000 μL (2.5 mL MeOH 중에 용해시킨 9.1 mg).
실시예 8
(+/-)-시스-2-(4-((6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00026
중간체 8A: (+/-)-시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00027
DCM (5 mL) 중 (+/-)-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (231 mg, 0.63 mmol, 중간체 4G를 위한 일반적 방법에 따라 제조됨)의 용액에 -78℃에서 DAST (0.42 mL, 3.15 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 이 온도에서 20% 수성 탄산나트륨 (w/w, 10 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 DCM (15 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 4 g 실리카 겔 칼럼 및 Hex/EtOAc의 선형 구배를 사용하여 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 백색 고체 (69 mg, 8.14 μmol, 26% 수율)를 (+/-)-시스-2-(4-((6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.96-6.55 (m, 1H), 6.42 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 3.43 (td, J=14.9, 2.1 Hz, 1H), 3.28-3.08 (m, 1H). LC 체류 시간 1.49분 (분석용 HPLC 방법 A). LC/MS (M+H): 369.
실시예 8
실시예 8을 실시예 4에 대해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 (+/-)-시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 및 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산으로부터 제조하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45-7.10 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 3.35-3.00 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). LC 체류 시간 1.50분 (방법 E). LC/MS (M+H): 469.
하기 표 1의 실시예를 실시예 8과 유사하게 제조하였다.
표 1
Figure pct00028
Figure pct00029
하기 표2의 실시예를 실시예 4 및 5와 유사하게 제조하였다. 여기서 명시된 거울상이성질체를 실시예 6 및7로부터의 조건을 사용하여 분리하였다.
표 2
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 57
Rac-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00036
중간체 57A: 메틸 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)-메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트
Figure pct00037
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (6.5 g, 28.8 mmol)의 투명한 담황갈색 용액을 아세톤/드라이 아이스 조에서 -78℃로 냉각시켜 담황갈색 슬러리를 형성하였다. 리튬 마그네슘 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-이드 디클로라이드의 1 M 테트라히드로푸란/톨루엔 용액 (36.0 mL, 36.0 mmol)을 적가하여 투명한 담황갈색 용액을 생성하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (5.21 g, 30.2 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 갈색 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 20-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 메틸 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시) 메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (2.40 g, 22% 수율)를 수득하였다. LC/MS (M+1): 284.1; HPLC 체류 시간: 0.81분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.74-6.17 (m, 1H), 5.78 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
중간체 57B: 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드
Figure pct00038
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.0 M 디클로로메탄 용액 (7.04 mL, 7.04 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (900 mg, 2.35 mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 그 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 황산나트륨 10수화물 (10 g)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드 (410 mg, 49% 수율)를 수득하였다. LC/MS (M+1): 354.0; HPLC 체류 시간: 0.78분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 2H), 7.17-6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.66 (br. s., 1H).
중간체 57C: (6-클로로-2-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(디플루오로메톡시) 페닐)메탄올
Figure pct00039
KHMDS의 0.5 M 톨루엔 용액 (6.03 mL, 3.01 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (994 mg, 2.78 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르브알데히드 (410 mg, 1.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 20-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 (6-클로로-2-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(디플루오로메톡시)페닐)메탄올 (265 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 352.0; HPLC 체류 시간: 0.81분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.83 (m, 2H), 7.40-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.71-6.26 (m, 1H), 6.10 (dd, J=17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H).
중간체 57D: 1-(6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00040
사산화오스뮴 (0.139 mL, 0.011 mmol) 및 NMO (195 mg, 1.66 mmol)의 2.5% 2-프로판올 용액을 아세톤 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6-클로로-2-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(2-(디플루오로메톡시)페닐)메탄올 (195 mg, 0.554 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄 (2 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 1-(6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1,2-디올 (97 mg, 45% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 386.1; HPLC 체류 시간: 0.67분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05-7.96 (m, 1H), 7.92-7.71 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 7.22-6.98 (m, 1H), 6.86-6.35 (m, 2H), 4.94 (dd, J=7.5, 4.6 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H).
중간체 57E-트랜스 및 57E-시스: 트랜스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올, 및 시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00041
톨루엔 (2 mL) 중 1-(6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1,2-디올 (90 mg, 0.233 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4.44 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피 (4-에틸피리딘 칼럼, 35℃, CO2/MeOH (90/10))하여 시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (20 mg, 23% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 368.0; HPLC 체류 시간: 0.78분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-6.72 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H). 트랜스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올을 또한 수득하였다 (30 mg, 35% 수율): LC/MS (M+1): 368.0; HPLC 체류 시간: 0.76분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-6.67 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.94 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=12.2, 4.2 Hz, 1H).
실시예 57
N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 트랜스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 0.016 mmol), (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (3.52 mg, 0.020 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.66 mg, 3.26 μmol) 및 2.0 M 수성 인산칼륨 (0.016 mL, 0.033 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 질소로 탈기시키고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하기 조건을 사용하여 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 20분에 걸쳐 B 25-100%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 rac-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (2.6 mg, 34% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 468.1; HPLC RT=1.48분 (분석용 HPLC 방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.42-7.20 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.87 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.73 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H).
실시예 58
시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00042
실시예 58을 중간체 57F의 제조에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 0.016 mmol)을 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (3.52 mg, 0.020 mmol)으로 처리하여 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (1.8 mg, 24% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 468.1; HPLC RT=1.46분 (분석용 HPLC 방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.41-7.22 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.70 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 1.42 (s, 6H).
실시예 59
9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00043
중간체 59A: 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00044
톨루엔 (2 mL) 중 1-(6-클로로-3-((2-(디플루오로메톡시)페닐)(히드록시)메틸) 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄-1,2-디올 (90 mg, 0.233 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4.44 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (60 mg, 70% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 368.0; HPLC 체류 시간: 0.78분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-6.72 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H).
중간체 59B: 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6(9H)-온
Figure pct00045
데스-마르틴 퍼아이오디난 (69.2 mg, 0.163 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (40 mg, 0.109 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 (1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL 포함)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6(9H)-온 (30 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 366.0; HPLC 체류 시간: 0.83분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.95 (m, 1H), 7.49-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.85-6.39 (m, 2H), 4.49-4.26 (m, 2H).
중간체 59C: 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00046
메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 에테르 용액 (0.027 mL, 0.082 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-온 (10 mg, 0.027 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 (1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2종의 부분입체이성질체의 3:2 혼합물로서의 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 58% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 382.0; HPLC 체류 시간: 0.80분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-7.93 (m, 1H), 7.57-7.37 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 2H), 7.16 (dd, J=7.6, 6.5 Hz, 1H), 7.05-6.65 (m, 2H), 6.54-6.38 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 2H), 1.67 (d, J=15.5 Hz, 3H).
실시예 59
실시예 59를 실시예 57의 제조에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 0.016 mmol)을 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (3.39 mg, 0.019 mmol)으로 처리하여 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (4.6 mg, 49% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 3:2 혼합물로서 수득하였다. LC/MS (M+1): 482.1; HPLC RT=0.74분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46-8.22 (m, 1H), 8.20-8.01 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.64-7.46 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 2H), 7.12-6.68 (m, 1H), 6.53 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24-3.86 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.55 (d, J=2.6 Hz, 6H).
실시예 60
9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00047
중간체 60A: 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00048
n-부틸리튬의 1.0 M 헥산 용액 (0.051 mL, 0.082 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-아이오도피리딘 (16.7 mg, 0.082 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-온 (10 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄올 (0.5 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 농축하였다. 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 49% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다. LC/MS (M+1): 445.1; HPLC 체류 시간: 0.67분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.21 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.00-6.67 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H).
중간체 60B: 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00049
실시예 57의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 조건에 따라, 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(피리딘-4-일)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6 mg, 0.013 mmol)을 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (2.91 mg, 0.016 mmol)으로 처리하여 9-(2-(디플루오로메톡시) 페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (3.6 mg, 37% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다. LC/MS (M+1): 545.3; HPLC RT=0.69분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.55-8.20 (m, 2H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.73-7.48 (m, 5H), 7.42-7.21 (m, 3H), 6.91-6.55 (m, 2H), 4.44-4.12 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 6H).
실시예 61
시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
Figure pct00050
실시예 61을 실시예 57의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다: 시스-2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (8 mg, 0.022 mmol)을 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (6.90 mg, 0.026 mmol)로 처리하여 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (1.0 mg, 10% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 470.1; HPLC RT=1.18분 (분석용 HPLC 방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br. s, 2H), 8.39-8.22 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.55-6.98 (m, 6H), 6.36 (br. s., 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 1.49 (br. s, 6H).
실시예 62
2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00051
중간체 62A: 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트
Figure pct00052
에탄올 (10 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (1.01 g, 7.80 mmol) 및 에틸 4-브로모-3-옥소부타노에이트 (2.12 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 N 수성 수산화나트륨 (8 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적하는 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트 (805 mg, 43% 수율)를 수득하였다. LC/MS (M+1): 240.0; HPLC 체류 시간: 0.69분 (분석용 HPLC 방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H).
중간체 62B: 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄올
Figure pct00053
수소화붕소나트륨 (339 mg, 8.97 mmol)을 0℃에서 에탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트 (430 mg, 1.794 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적하는 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄올 (130 mg, 37% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 198.1; HPLC 체류 시간: 0.45분 (분석용 HPLC 방법 C). NMR은 이것이 ~30% 불순물을 함유한다는 것을 나타내었다. 불순한 물질을 추가 정제 없이 후속 단계로 전환시켰다.
중간체 62C: 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00054
아세토니트릴 (2 mL) 중 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)에탄올 (105 mg, 0.531 mmol), 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (137 mg, 0.797 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1001 mg, 3.98 mmol) 및 황산나트륨 (377 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적하는 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (48 mg, 26% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 351.9; HPLC 체류 시간: 0.83분 (분석용 HPLC 방법 C). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 3H), 7.13-6.60 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dt, J=11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J=11.8, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H).
실시예 62
N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (10 mg, 0.028 mmol), (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (6.14 mg, 0.034 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.64 mg, 5.69 μmol) 및 2.0 M 수성 인산칼륨 (0.028 mL, 0.057 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 질소로 탈기시키고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 20분에 걸쳐 B 25-100%, 이어서 B 100%에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (11.8 mg, 90% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 452.0; HPLC RT=1.60분 (분석용 HPLC 방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.41-7.22 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.18 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 1H), 1.42 (s, 6H).
실시예 63
2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00055
실시예 11의 단계 D와 유사한 절차에 따라, 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (12 mg, 0.034 mmol)을 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (10.8 mg, 0.041 mmol)로 처리하여 2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (5.7 mg, 35% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 454.0; HPLC RT=1.17분 (분석용 HPLC 방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 8.28 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 1H), 7.37-6.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.18 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.01 (m., 1H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 64
9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00056
실시예 11의 단계 D와 유사한 절차에 따라, 2-클로로-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (12 mg, 0.034 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (8.52 mg, 0.041 mmol)로 처리하여 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (9.2 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1): 398.0; HPLC RT=1.08분 (분석용 HPLC 방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-7.96 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.20-7.02 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.88 (d, J=16.2 Hz, 1H).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TNF 또는 CD40L-유도 HEK-블루 검정
DMSO 중에 연속적으로 희석시킨 시험 화합물을 검정 플레이트 (랩사이트(Labcyte), Cat. #LP-0200)에 0.004 μM 내지 25 μM 범위의 최종 농도로 플레이팅하였다. 이어서, 검정 완충제 [DMEM, 4.5 g/l 글루코스 (깁코(Gibco), Cat. 21063-029), 10% FBS (시그마(Sigma), F4135), 1% 페니실린-스트렙토마이신 (깁코, Cat. 15140-122), 1% 안티-안티(Anti-Anti) (깁코, Cat. 15240-112) 및 2 mM L-글루타민 (깁코, Cat. 25030-081)] 중의 TNFα (최종 농도 0.5 ng/ml) 또는 CD40L (최종 농도 30 ng/ml)을 검정 플레이트에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 30분 사전-인큐베이션 후, NF-κB-유도의 분비 알칼리성 포스파타제 리포터 유전자를 함유하는 HEK-블루-CD40L 세포 (인비보젠(InvivoGen), Cat. 코드 hkb-cd40)를 웰 당 20,000 세포의 밀도로 검정 플레이트 내로 시딩하였다. 이어서, 플레이트를 18시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 분비 알칼리성 포스파타제 발현을 퀀티-블루(QUANTI-Blue, 인비보젠, Cat. 코드 rep-qb1)를 사용하여 제조업체의 규격에 따라 측정하고, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer Envision) 상에서 620 nm에서 검정 플레이트를 판독하였다.
농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 억제 데이터를 시험 화합물의 백분율 억제 (100% = 최대 억제)로서 플롯팅하였다. 배경에 대해 보정한 후 [(샘플 판독 - 저 대조군의 평균)/ (고 대조군의 평균 - 저 대조군의 평균)] (여기서 저 대조군은 자극 없는 DMSO이고, 고 대조군은 자극 있는 DMSO임), IC50 값을 결정하였다. IC50은 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도로서 정의되며, 데이터를 피팅하는 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하였다.
표 3은 본 발명의 실시예 1 내지 64에 대해 TNF 유도 HEK-블루 검정에서 측정된 IC50 값을 열거한다. 표 3의 결과는 다음으로서 보고된다: "A"는 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, "B"는 1 μM 내지 10 μM 미만의 범위의 IC50 값을 나타내고; "C"는 10 μM 내지 25 μM 미만의 범위의 IC50 값을 나타낸다. 실시예 1 내지 64에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 25 μM 이하의 TNF 유도 HEK-블루 검정에서 측정된 IC50 값을 나타낸다.
표 3
Figure pct00057
Figure pct00058

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00059

    여기서:
    X는 N이고;
    W는:
    (i) -(CR3R3)2-5-;
    (ii) -(CR3R3)x-Y-(CR3R3)y-; 또는
    (iii) -Y-(CR3R3)2-3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-이고;
    각각의 Y는 독립적으로 O, NR4, 또는 S(O)p이고;
    x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 단 (x+y)는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1은 H, R1a, C1-6 할로알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 4개의 R1a로 치환된 C2-6 알키닐, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
    R2는 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, -(CRgRg)rORe-, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, -(CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, -(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이거나; 또는 2개의 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C=O, C=NORb, 스피로카르보시클릴 기, 또는 스피로헤테로시클릴 기를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C3-7 시클로알킬, -C(O)Rb, -C(O)NRcRc, -C(O)ORb, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-7원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴)이고;
    R5는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 3-14원 카르보시클릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 아릴), -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 5-10원 헤테로시클릴), 또는 -(CRgRg)r(0 내지 3개의 R1a로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴)이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
    또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고, 각각은 0 내지 6개의 R5a로 치환되고;
    각각의 R5a는 독립적으로 H, 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 선택되거나; 또는 스피로카르보시클릭 또는 스피로헤테로시클릭 고리의 이웃 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 벤조 고리를 형성하고, 상기 벤조는 0 내지 4개의 Rf로 치환되거나; 또는 스피로카르보시클릭 고리 또는 스피로헤테로시클릭 고리의 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a는 =O를 형성하고;
    R8은 H, 할로, -CN, C1-6 할로알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알콕시, C1-3 할로알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -OCH2(0 내지 6개의 Ra로 치환된 아릴), -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc, 또는 -C(O)NRb(CH2)1 - 3NRcRc이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -C(O)NH(C1-3 알킬), -OC(O)NH(C1-3 알킬), -NHC(O)NH(C1-3 알킬), -C(=NH)(NH2), C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-7원 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴, -O(아릴), -O(벤질), -O(헤테로시클릴), -S(C1-3 알킬), -S(아릴), -S(헤테로시클릴), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2(아릴), -NHS(O)2(헤테로시클릴), -NHS(O)2NH(아릴), -NHS(O)2NH(헤테로시클릴), -NH(아릴) -NH(헤테로시클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(C1-3 알킬), -NHC(O)(헤테로시클릴), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)O(C1-3 알킬), -OC(O)O(아릴), -OC(O)O(헤테로시클릴), -OC(O)NH(아릴), -OC(O)NH(헤테로시클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2NH(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)NH(아릴), -(CH2)0-3C(O)NH(헤테로시클릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -OC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHS(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -NHP(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -NHC(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)S(O)2N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(아릴), -N(C1-3 알킬)C(O)N(C1-3 알킬)(헤테로시클릴), 또는 -Si(C1-3 알킬)3이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소에 부착되어 있는 경우, 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 Rg로 치환된 4-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Rf로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Rf로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Rf로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 H, 할로, -OH, -CN, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 C3-7 시클로알킬, 0 내지 6개의 Ra로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 Ra로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 Ra로 치환된 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, F, -OH, -CN, C1-3 알킬, -CF3, 또는 페닐이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 -(CR3R3)2-, -Y-CR3R3-, 또는 -CR3R3-Y-인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 -(CR3R3)3-, -Y-(CR3R3)2-, -CR3R3-Y-CR3R3-, 또는 -(CR3R3)2-Y-인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    W가 -(CR3R3)4-, -Y-(CR3R3)3-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)2-Y-CR3R3-, -(CR3R3)3-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    W가 -(CR3R3)5-, -Y-(CR3R3)4-, -CR3R3-Y-(CR3R3)3-, -(CR3R3)2-Y-(CR3R3)2-, -(CR3R3)3-Y-CR3R3-, -(CR3R3)4-Y-, -Y-(CR3R3)3-Y-, -CR3R3-Y-(CR3R3)2-Y-, 또는 -Y-(CR3R3)2-Y-CR3R3-인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H, F, -OH, -CH3, -CF3, 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    W가 -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH(OH)CH2O-, -C(CH3)(OH)CH2O-, -C(OH)(피리디닐)CH2O-, -CH2CH2NH-, -CHFCH2NH-, 또는 -CH(OH)CH2NH-이고;
    R1이 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 독립적으로 Cl, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)OH, -CH(CH3)OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2(메톡시페닐), -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -C(O)NH2, -C(O)(모르폴리닐), -C(O)(메톡시아제티디닐), -C(O)NH(시클로프로필), 히드록시시클로프로필, 모르폴리닐, 및 카르복시메틸 피페라지닐로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    R2가 H이고;
    R5가 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCF3으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R6이 H 또는 -CH3이고;
    R8이 H인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이: (+/-)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (1); (+/-)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (2); (+/-)-2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (3); (+/-)-시스 및 트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (4 및 5); 시스-(6R,9R)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (6); 시스-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (7); (+/-)-시스-2-(4-((6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (8); (+/-)-트랜스-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (9); (+/-)-시스-2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (10); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (11); 시스-(1S,4S)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (12); 시스-(1R,4R)-2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (13); 트랜스-(6R,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (14); 트랜스-(6S,9R)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (15); 시스-(6R,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (16); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (17); (4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 (18); (4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논 (19); N-시클로프로필-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈아미드 (20); N-시클로프로필-5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피콜린아미드 (21); 2-(4-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산 (22); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (23); (+/-)-트랜스-9-(2-에틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (24); (+/-)-시스-9-(2-에틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (25); 2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-9-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (26); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-이소부톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (27); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (28); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (29); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (30); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-에톡시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (31); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (32); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-프로폭시페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (33); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (34); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (35); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(1-히드록시시클로프로필)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (36); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-((2-메톡시벤질)옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (37); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (38); (+/-)-시스-9-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (39); (+/-)-시스-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (40); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (41); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(네오펜틸옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (42); (+/-)-시스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (43); (+/-)-트랜스-9-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (44); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-모르폴리노페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (45); (+/-)-시스-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤젠술폰아미드 (46); (+/-)-시스-(2-클로로-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논 (47); (+/-)-시스-2-클로로-4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈아미드 (48); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(3-히드록시펜탄-3-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (49); (+/-)-시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시부탄-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (50); (+/-)-트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (51); (+/-)-트랜스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (52); (+/-)-트랜스-9-(2,5-디메틸페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (53); (+/-)-시스-9-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (54); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (55); (+/-)-트랜스-9-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (56); rac-(6S,9S)-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (57); 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (58); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-메틸-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (59); 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-6-(피리딘-4-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (60); 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (61); 시스-9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-6,9-디히드로-7H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (61); 2-(4-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)페닐)프로판-2-올 (62); 2-(5-(9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)피리미딘-2-일)프로판-2-올 (63); 또는 9-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,9-디히드로-6H-피라노[4',3':4,5]이미다조[1,2-b]피리다진 (64)인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 따른 1종 이상의 화합물 또는 그의 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는데 있어서 요법에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선, 크리오피린-연관 주기성 증후군, TNF 수용체 연관 주기성 증후군, 가족성 지중해열, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 통풍, 및 통풍성 관절염으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
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