CN116783195A

CN116783195A - N-苯基氨基羰基吡啶基-、嘧啶基和苯并-托烷作为gpr65的调节剂

Info

Publication number: CN116783195A
Application number: CN202180058086.1A
Authority: CN
Inventors: 汤姆·麦卡西; 加文·米尔恩; 托比亚斯·默歇尔; 艾伦·内勒; 大卫·米勒
Original assignee: Patios Treatment Co ltd
Current assignee: Patios Treatment Co ltd
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2021-06-04
Publication date: 2023-09-19
Also published as: GB202105000D0

Abstract

本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物的用途，其中：环A是5元或6元芳环或杂芳环，其中所述芳环或杂芳环任选地被选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、卤代烷基、芳烷基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代，并且其中所述芳基和杂芳基取代基又任选地被各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、卤代烷基和芳烷基中的一个或多个取代基取代；Y选自C＝N‑OH和CR₁₀R_10'，其中R₁₀和R_10'各自独立地选自H、F、烷基和卤代烷基；R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基；和R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、COR₁₂和SO₂R₁₃，其中R₁₂和R₁₃均为烷基。本发明的方面还涉及式(I)化合物在免疫肿瘤学、免疫学和相关应用领域的用途，以及式(I)化合物本身。

Description

N-苯基氨基羰基吡啶基-、嘧啶基和苯并-托烷作为GPR65的调节剂

技术领域

本发明涉及能够调节GPR65的化合物。所述化合物在治疗多种病症(包括增殖性病症和免疫性病症)方面具有潜在的治疗应用。

背景技术

GPR65是Gs偶联G蛋白偶联受体(GPCR)，主要在免疫细胞中表达，并通过酸性细胞外pH激活以引起细胞质环磷酸腺苷(cAMP)的增加(Wang，2004)。人们早就知道，肿瘤通常会经历细胞代谢从氧化磷酸化到有氧糖酵解的转变，这反过来又产生酸性细胞外微环境(Damaghi，2013)。近来，已经表明这种酸性微环境引发肿瘤相关巨噬细胞中的GPR65活化，使得细胞质cAMP增加，导致可诱导的cAMP早期阻遏因子(ICER)的转录。这反过来又抑制了肿瘤坏死因子α(TNFa)的分泌，使巨噬细胞偏向抗炎、肿瘤容许表型(Bohn，2018)。因此，这种GPR65依赖性途径似乎代表了肿瘤利用其酸性微环境逃避免疫系统检测的机制。

自身免疫性疾病通常也与酸性局部微环境(例如，发炎的关节)有关。最近的研究还表明，GPR65通过CD4+T细胞中的ICER起作用，以抑制IL-2，从而使细胞偏向炎性Th17表型，这与自身免疫性疾病情况下的致病性增加有关(Korn，2009)。支持这一点的是，最近发现：ICER是Th17分化所必需的(Yoshida,2016)，以及GPR65的激动作用导致Th17分化的增加(Hernandez，2018)。事实上，GPR65位点的突变与若干种自身免疫性疾病有关，例如多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病和克罗恩病(Gaublomme，2015)。最近的一项研究发现，具有缺乏GPR65的CD4+T细胞的小鼠得到保护从而免于患上自身免疫性脑脊髓炎(EAE)这种疾病(Gaublomme，2015)。

因此，GPR65似乎通过ICER起作用，以促进肿瘤相关巨噬细胞中的抗炎和肿瘤容许表型以及与自身免疫性疾病相关的CD4+T细胞中的炎性Th17表型。因此，GPR65信号传导代表了用于治疗癌症和自身免疫性疾病的治疗干预的有吸引力的途径。因此，不断需要开发新的小分子GPR65调节剂。

本发明旨在提供能够调节GPR65的化合物。如从上述讨论中可以清楚看出的，这些化合物在治疗多种病症方面具有潜在的治疗应用，包括增殖性病症和免疫性病症以及哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

发明内容

本发明的第一方面涉及式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是吡啶基环或其互变异构体，或苯环，其各自可任选地被选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基的一个或多个取代基取代；

Y选自CH₂、C＝N-OH和CR₁₀R₁₀'，其中R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H、F、烷基和卤代烷基；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、CN、烷基、烷氧基、卤代烷基、OH、F、Cl、Br和I；

R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、NHCO-烯基和CO₂-烷基，其中所述芳基、杂芳基和O-芳基各自任选地进一步被独立地选自卤代、烷基和烷氧基的一个或多个基团取代；和

R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、COR₁₂、CO₂R₁₂和SO₂R₁₃，其中R₁₂和R₁₃独立地均为烷基。

本发明的第二方面涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A选自基团(i)-(xx)：

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，并且R₁₄为H或烷基；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基、OH、F、Cl、Br和I；

R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、NHCO-烯基和CO₂-烷基，其中所述芳基、杂芳基和O-芳基基团各自任选地进一步被独立地选自卤代、烷基和烷氧基的一个或多个基团取代；和

本发明的第三方面涉及式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是

其中R₆和R₈各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、OH、苯基和卤代烷基(更优选CF₃)；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；且

R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基；

条件是，当Y为CH₂且R_a、R_b、R₁、R₄、R₅、R₆和R₈均为H的情况下：

当R₂是Cl时，R₃不是CN；且

R₂和R₃不都是Cl。

本发明的另一方面涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是5元或6元芳环或杂芳环，其中所述芳环或杂芳环任选地被选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、卤代烷基、芳烷基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代，并且其中所述芳基和杂芳基取代基又任选地被各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、卤代烷基和芳烷基中的一个或多个取代基取代；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基；和

R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、COR₁₂和SO₂R₁₃，其中R₁₂和R₁₃均为烷基；

其中当Y是CH₂且环A是如下结构时：

其中R₆和R₈均为H，

-当R₁、R₄和R₅均为H时，R₂和R₃不都是Cl；

-当R₁、R₂、R₄和R₅均为H时，R₃不是Cl；

-当R₁、R₃、R₄和R₅均为H时，R₂不是Cl；

-当R₂、R₃、R₄和R₅均为H时，R₁不是Cl；

-当R₄为Cl且R₂、R₃和R₅均为H时，R₁不是F。

有利地，目前要求保护的化合物能够调节GPR65，从而使该化合物在治疗各种疾病方面具有治疗意义，例如在肿瘤学、免疫肿瘤学和免疫学领域。

本发明的另一方面涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是

其中R₆和R₈各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，条件是R₆和R₇中的至少一个不是H；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、COR₁₂和SO₂R₁₃，其中R₁₂和R₁₃均为烷基。

本发明的另一方面涉及式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是

其中R₆和R₈各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基，条件是R₂和R₃中至少一个选自CN、甲氧基和卤代烷基；且

本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物的用途，

其中：

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基；且

本发明的另一方面涉及上述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物用作药物的用途。

本发明的另一方面涉及上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物在治疗或预防选自增殖性病症、免疫性病症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病症中的用途。

本发明的另一方面涉及上述化合物的用途，其具有式(I.1)：

其中A、Y和R₁-R₅如上文所定义。

本发明的另一方面涉及上述化合物的用途，其具有式(I.2)：

其中A、Y和R₁-R₅如上文所定义。

本发明的另一方面涉及包括上述化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。

本发明的另一方面涉及上述药物组合物作为药物的用途。

本发明的另一方面涉及上述药物组合物用于治疗或预防选自增殖性疾病、免疫性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的疾病。

本发明的另一方面涉及治疗病症的方法，包括向受试者施用上述化合物或药物组合物。

详细描述

本发明涉及能够调节GPR65的化合物。

“烷基”在本文中定义为直链或支链的烷基自由基，优选C_1-20烷基，更优选C_1-12烷基，甚至更优选C_1-10烷基或C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。更优选地，烷基为C_1-3烷基。

本文所用的术语“芳基”是指C_6-12芳族基团，其可以是苯并稠合基团，例如苯基或萘基。

“卤代烷基”在本文中定义为如上所述所定义的直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，所述烷基基团被一个或多个卤素原子(可以是相同或不同的)取代，例如氟、氯、溴和碘。优选地，卤代烷基为C_1-20卤代烷基，更优选为C_1-12卤代烷基，甚至更优选为C_1-10卤代烷基或C_1-6卤代烷基，或C_1-3卤代烷基。优选的实例是CF₃和CHF₂，CF₃是特别优选的。

“烷氧基”在本文中定义为氧原子与上述所定义的烷基键合的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。优选地，烷氧基是C_1-20烷氧基，更优选为C_1-12烷氧基，甚至更优选为C_1-10烷氧基或C_1-6烷氧基，或C_1-3烷氧基。特别优选的实例是甲氧基(-OCH₃)。

“杂芳基”在本文中定义为包括一个或多个杂原子(可以是相同或不同的)的单环或双环C_2-12芳环，所述杂原子例如氧、氮或硫。合适的杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等；或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基以及它们的苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。

“芳烷基”在本文中定义为被如上所定义的一个或多个芳基基团取代的如上所定义的烷基。

在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)中，优选烷基为C₁-C₆烷基，卤代烷基为C₁-C₆卤代烷基，并且烷氧基为C₁-C₆烷氧基。

化合物的结构表示

本发明的化合物包括如下结构：其中环A是任选取代的5或6元芳环或杂芳环，其与双环含氮部分稠合以形成三环结构。所得三环结构可以如下所示的两种不同构型存在(为了清楚起见，在以下表示中省略了桥取代基R_a和R_b)：

为避免疑问，本发明包括上述任一构型的化合物及其混合物，包括外消旋混合物。

或者，该结构例如可以表示如下：

为避免疑问，本发明包括上述构型的化合物、及其相应的对映异构体、及其混合物，包括外消旋混合物。如通篇所使用的，并且为了便于表示，上述构型(I.3)中所描述的本发明化合物的具体实例是指两种对映异构体(特别是外消旋体)的混合物，而各自的对映异构体(在这些对映异构体已经合成或分离的情况下)分别被描绘为具有楔形键或虚线键的构型(I.1)或构型(I.2)。

本文所述的化合物包括任选取代的5元或6元芳环或杂芳环A，其与双环含氮部分稠合以形成三环结构。任选的取代基选自卤素、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基。在一些情况下，环A可以以一种以上的互变异构形式存在。举例来说，当杂芳环被OH基团取代时，环A可作为两种可能的互变异异构体存在，如下所示：

2-吡啶酮互变异构体被认为是主要的固态形式。在溶液中，两种互变异构形式之间的能量差被理解为非常小，并且取决于溶剂的极性。本领域技术人员将理解，其他羟基取代的含N的杂芳族基团(例如嘧啶、其他吡啶区域异构体)可以类似地以如上所示的互变异构形式表示。本文中使用的术语“杂芳族”包括化合物的所有互变异构形式。

优选地，环A如本文所定义，其中波浪线表示与包括N和Y的环的连接：

式(If)化合物

本发明的一个方面涉及式(If)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

在一个优选的实施方案中，环A是羟基取代的吡啶基基团，其可以以互变异构形式存在，例如，如上文题为“化合物的结构表示”的部分所述。本领域技术人员将认识到，羟基取代的吡啶基基团的其他区域异构体可以类似地以互变异构形式表示(参见下面的基团(viii)-(xii)和(xx))。

在优选的实施方案中，环A选自以下：

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，并且R₁₄是H或烷基，更优选H。

关于式(Ib)化合物下面列出了进一步的优选的实施方案。特别地，基团R_1-9、R₁₄、A、Y、R_a和R_b的优选所定义如下式(Ib)化合物所示。

式(Ib)化合物

本发明的一个方面涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

/>

其中：

环A选自基团(i)-(xx)：

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、COR₁₂、CO₂R₁₂和SO₂R₁₃,其中R₁₂和R₁₃独立地均为烷基。

在一个优选的实施方案中，环A选自基团(i)-(xviii)。

在一个优选的实施方案中，环A选自基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(viii)、(ix)、(xiv)、(xv)和(xix)，并且优选选自(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi)和(ix)，并且更优选选自(i)、(ii)、(vi)和(ix)。

在一个优选的实施方案中，环A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)和(xviii)。

在一个优选的实施方案中，环A选自(i)、(ii)、(vi)、(ix)、(xiv)和(xv)，更优选选自(i)、(ii)和(vi)。

在一个优选的实施方案中，环A选自(ii)、(vi)和(ix)。

在一个优选的实施方案中，环A是(ii)。

在一个优选的实施方案中，环A是(vi)。

在一个优选的实施方案中，所述化合物具有式(Ib)-(ii)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₇和R₉如上文所定义。在一个优选的实施方案中，R₆、R₇和R₉均为H。在一个特别优选的实施方式中，R₉是F，R₆和R₇均为氢。

在一个优选的实施方案中，该化合物具有式(Ib)-(i)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₉如上文所定义。在一个优选的实施方案中，R₆、R₇和R₉均为H，并且R₈选自H、OMe、OH、Cl、CN、F和NH₂。

在一个优选的实施方案中，该化合物具有式(Ib)-(vi)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₆、R₈和R₉如上文所定义。在一个优选的实施方案中，R₆、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、NH₂、Br和OMe，更优选选自H和F。在一个特别优选的实施方案中，R₆、R₈和R₉均为H。

在一个优选的实施方案中，该化合物具有式(Ib)-(ix)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₆、R₉和R₁₄如上文所定义。在一个优选的实施方案中，R₆和R₉均为H，并且R₁₄是H或Me，更优选Me。在一个优选的实施方案中，R₆是H，R₉是F，R₁₄是H或Me，更优选Me。

在一个优选的实施方案中，R_a和R_b各自独立地选自H和甲基。在一个优选的实施方案中，R_a和R_b中的一个是烷基(更优选甲基)，另一个是H。在一个特别优选的实施方案中，R_a和R_b均为H。

在一个优选的实施方案中，R₁₁和R₁₁'选自H和烷基，更优选选自H和Me，甚至更优选R₁₁和R₁'均为H。

在一个优选的实施方案中，Y是CR₁₀R₁₀'，其中R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H、F、Me和CF₃，更优选地选自H、F和Me。在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂、CHF、CHMe和C＝N-OH。在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂和C＝N-OH。更优选地，Y是CH₂。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个不是H。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的一个不是H。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的两个不是H。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的三个不是H。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Me、Ph、吡唑基、噁唑基、噻唑基、OPh、NHCO-CH＝CH₂和CO₂Me，其中所述Ph、OPh、吡唑基、噁唑基和噻唑基基团各自任选地被一个或多个烷基进一步取代。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和CO₂-烷基。

在一个优选的实施方案中，R₃选自H、F、Cl、Br、CN、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Me、Ph、吡唑基、噁唑基、噻唑基、OPh、NHCO-CH＝CH₂和CO₂Me，其中所述Ph、OPh、吡唑基、噁唑基和噻唑基各自任选地被一个或多个烷基基团进一步取代。优选地，吡唑基是1H-吡唑-1-基。优选地，噁唑基是噁唑-5-基。优选地，噻唑基是噻唑-4-基。

在一个优选的实施方案中，R₂选自H、F、Cl、Br、CN、Me、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Ph、吡唑基和CO₂Me，其中所述Ph和吡唑基各自任选被一个或多个烷基进一步取代。优选地，吡唑基是1H-吡唑-1-基。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CO₂烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆卤代烷氧基。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN和C₁-C₆卤代烷基。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基和卤代烷基。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br和CF₃，并且更优选独立地选自C₁和CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个是Cl，另一个是OCF₃或OCHF₂。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个是Cl，另一个是CO₂Me。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃均为Cl，或者R₂和R₃中的一个是Cl，另一个是CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃均为Cl。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个是Cl，并且另一个是CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个是Cl，并且另一个选自OCF₃、CO₂Me、OCHF₂和CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、F、Cl、Br和I。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、Me、OMe、OH、F、Cl、Br和I。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I。

在一个优选的实施方案中，R₅选自H、F、Me、MeO和Cl，优选为H或F，更优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₅选自H、F和Cl，优选为H或F，更优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₅选自H、F和CN，并且优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₁和R₄均为H。

在一个优选的实施方案中，R₁是H；R₂选自H、F、Cl、Br、CN、Me、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Ph、吡唑基和CO₂Me；R₃选自H、F、Cl、Br、CN、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Me、Ph、吡唑基、噁唑基、噻唑基、OPh、NHCO-CH＝CH₂和CO₂Me，其中所述Ph、OPh，吡唑基，噁唑基和噻唑基各自任选被一个或多个烷基进一步取代；R₄是H或CF₃，更优选H；R₅选自H、F、Me、MeO、Cl、OH和CN，并且优选为H或F，更优选为H。优选地，对于该实施方案，R₂和R₃中的至少一个不是H。甚至更优选地，R₂和R₃都不是H。

在另一优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个选自芳基、O-芳基和杂芳基，其各自任选被取代，并且R₂和R₃的另一个是H，并且R₁、R₄和R₅均为H。

在一个优选的实施方案中，R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OMe、NR₁₁R₁₁'和OH。

在一个优选的实施方案中，R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OMe、NH₂、NHBu、NHCO₂Bu和OH。

在一个优选的实施方案中，R₁₄是H或甲基。更优选地，R₁₄是H。

在一个特别优选的实施方案中，该化合物具有式(Ib.1)：

其中环A和基团Y和R₁-R₅如上述实施方案中任一所述。

在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体纯的形式。在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体富集式(Ib.1)化合物的混合物形式。

在另一个实施方案中，该化合物具有式(Ib.2)：

其中环A和基团Y和R₁-R₅如上述实施方案中任一所述。

在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体纯的形式。在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体富集式(Ib.2)化合物的混合物形式。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为包括式(Ib.1)化合物及其相应的对映异构体式(Ib.2)的混合物形式。在一个优选的实施方案中，所述混合物为外消旋混合物，即式(Ib1)化合物和其相应的对映异构体式(Ib.2)化合物的50:50混合物。

通过标准方法分离式(Ib.1)或(Ib.2)化合物，外消旋混合物可用于制备式(Ib.1)或(Ib.2)的对映异构体纯的化合物，例如通过使用光学活性酸的化学拆分，或通过使用本领域技术人员已知的基本上光学活性(或“手性”)固定相的柱色谱或反相柱色谱。外消旋混合物也可用于制备式(Ib.1)或(Ib.2)化合物的对映异构体富集混合物。富集有式(Ib.1)或(Ib.2)化合物的混合物也可以从适当的对映异构体富集的前体获得。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述化合物为包括对映异构体的混合物的形式，其中所述重量:重量比为至少约2:1或更高，优选至少约5:1或更高、最优选至少约10:1或更高，有利于在体外和/或体内显示出显著活性的对映异构体(优对映异构体)。

在一个特别优选的实施方案中，所述化合物以包括式(Ib.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ib.2)化合物的混合物的形式存在，其中所述式(Ib.1)化合物与所述式(Ib.2)化合物的重量:重量比大于1.05:1，更优选地大于2:1，甚至更优选大于5:1，甚至更优选大于10:1。

在一个特别优选的实施方案中，所述化合物以包括式(Ib.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ib.2)化合物的混合物的形式存在，其基本上富集所述式(Ib.1)化合物。

在一个实施方案中，所述化合物是包括式(Ib.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ib.2)化合物的混合物的形式，其中所述式(Ib.2)化合物与所述式(Ib.1)化合物的重量:重量比大于1.05:1，更优选地，大于2:1，甚至更优选大于5:1，甚至更优选大于10:1。

在一个实施方案中，所述化合物是包括式(Ib.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ib.2)化合物的混合物的形式，其基本上富含所述式(Ib.2)化合物。

在一个优选的实施方案中，所述化合物选自以下物质、及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

/>

式(Ie)化合物

本发明的另一方面涉及式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；并且

R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基和卤代烷基；并且

当R₂是Cl时，R₃不是CN；并且

R₂和R₃不都是Cl。

因此，在一个实施方案中，本发明的化合物为式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅、R₆和R₈的所定义如上所述。优选地，当Y是CH₂时，R_a、R_b、R₁、R₄、R₅、R₆和R₈是H，当R₂是Cl时，R₃不是CN。优选地，当Y是CH₂时，R_a、R_b、R₁、R₄、R₅、R₆和R₈均为H，R₂和R₃不都是Cl。

本发明的另一方面涉及具有上述式(Ie)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅、R₆和R₈如上文所定义，条件是该化合物不是：

N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；和

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。

N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺、及其对映异构体、及其对映异构体的混合物；和

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺、及其对映异构体、及其对映异构体的混合物。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN和卤代烷基。

在一个优选的实施方案中，R₂选自F、Cl、Br和CF₃，并且更优选选自Cl和CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₃选自F、Cl、Br、OMe、CN和CF₃，更优选选自F、Cl、Br和OMe以及CF₃，甚至更优选选自Cl和CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃中的一个选自Cl，并且另一个是CF₃，或者R₂和R₃均为Cl。

在一个优选的实施方案中，R₁、R₄和R₅均为H。

在一个优选的实施方案中，Y是CR₁₀R₁₀'，其中R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H、F、Me和CF₃，更优选地选自H、F和Me。在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂、CHF、CHMe和C＝N-OH。在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂和C＝N-OH。在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂和CHF。更优选地，Y是CH₂。

在一个优选的实施方案中，R₆和R₈中的至少一个不是H。

在一个优选的实施方案中，R₆是H。

在一个优选的实施方案中，R₈选自H、CF₃、苯基、OH和F。

在一个优选的实施方案中，R₈是OH，环A是如下结构或其相应的互变异构体：

优选地，R₆是H。

在一个特别优选的实施方案中，该化合物具有式(Ie.1)：

其中环A和基团Y和R₁-R₅如在上述对(Ie)的实施方案中任一所述。

在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体纯的形式。在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体富集有式(Ie.1)化合物的混合物形式。

在另一个实施方案中，该化合物具有式(Ie.2)：

其中环A和基团Y和R₁-R₅如上述对(Ie)的实施方案中任一所述。

在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体纯的形式。在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体富集有式(Ie.2)化合物的混合物形式。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为包括式(Ie.1)化合物及其相应的对映异构体式(Ie.2)的混合物形式。在一个优选的实施方案中，所述混合物为外消旋混合物，即式(Ie.1)化合物与其相应的对映异构体式(Ie.2)的50:50混合物。

通过标准方法分离式(Ie.1)或(Ie.2)的化合物，外消旋混合物可用于制备式(Ie.1)或(Ie.2)的对映异构体纯的化合物，例如通过使用光学活性酸的化学拆分，或通过使用本领域技术人员已知的基本上光学活性(或“手性”)固定相的柱色谱或反相柱色谱。外消旋混合物也可用于制备式(Ie.1)或(Ie.2)化合物的对映异构体富集混合物。富集式(Ie.1)或(Ie.2)化合物的混合物也可以从适当的对映异构体富集的前体获得。

在一个特别优选的实施方案中，该化合物是包括式(Ie.1)化合物和其相应的式(Ie.2)对映体的混合物的形式，其中所述式(Ie.1)化合物与所述式(Ie.2)化合物的重量:重量比大于1.05:1，更优选大于2:1，更优选大于5:1，更优选大于10:1。

在一个特别优选的实施方案中，该化合物以混合物的形式存在，该混合物包括式(Ie.1)化合物及其相应的式(Ie.2)对映体，其基本上富集所述式(Ie.1)化合物。

在一个实施方案中，该化合物以混合物的形式存在，该混合物包括式(Ie.1)化合物及其相应的式(Ie.2)对映体，其中所述式(Ie.2)化合物与所述式(Ie.1)化合物的重量:重量比大于1.05:1，更优选大于2:1，甚至更优选大于5:1，甚至更优选大于10:1。

在一个实施方案中，该化合物以混合物的形式存在，该混合物包括式(Ie.1)化合物及其相应的式(Ie.2)对映体，其基本富集所述式(Ie.2)化合物。

在一个优选的实施方案中，式(Ie)化合物选自以下物质、及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

/>

式(Ia)化合物

本发明的一个方面涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

其中当Y是CH₂且环A是：

其中R₆和R₈均为H，

-当R₁、R₄和R₅均为H时，R₂和R₃不都是Cl；

-当R₁、R₂、R₄和R₅均为H时，R₃不是Cl；

-当R₁、R₃、R₄和R₅均为H时，R₂不是Cl；

-当R₂、R₃、R₄和R₅均为H时，R₁不是Cl；

-当R₄为Cl且R₂、R₃和R₅均为H时，R₁不是F。

在一个优选的实施方案中，任选取代的芳环或杂芳环是苯、吡啶、吡啶酮、吡啶N-氧化物、哒嗪、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噁唑、咪唑、噁唑或噻唑环。本文中使用的术语“杂芳族”还包括以互变异构形式存在的部分，例如但不限于吡啶、嘧啶酮等。芳环或杂芳环A与相邻的含氮双环杂环基稠合以形成稠合的三环环体系。

更优选地，任选取代的芳环或杂芳环是苯、吡啶、吡啶酮、吡啶N-氧化物、嘧啶、嘧啶酮、哒嗪、吡嗪或异噁唑环。

在一个优选的实施方案中，环A是苯、吡啶、吡啶酮、吡啶N-氧化物、嘧啶、嘧啶酮、哒嗪、吡嗪或异噁唑环，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、C₁-C₆烷基、苯基和C₁-C₆卤代烷基的取代基取代。

在一个实施方案中，环A选自：

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、C₁-C₆烷基、苯基和C₁-C₆卤代烷基。

在一个优选的实施方案中，环A选自：

更优选选自：

在一个优选的实施方案中，R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基，优选其中C₁-C₆的烷基是CH₃。

在一个优选的实施方案中，Y选自CH₂和C＝N-OH，并且优选为CH₂。

在一个优选的实施方案中，R₁选自H和F，并且优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN和CF_nH_3-n，其中n为1、2或3，并且优选为3。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br和CF_nH_3-n，其中n为1、2或3，并且优选为3。

在一个优选的实施方案中，R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br或CF₃，优选其中R₂和R₃不都是CF₃，并且更优选其中R₂是Cl或Br且R₃是CF₃。

在一个优选的实施方案中，R₄选自H和Cl，并且优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₅是H。

在一个优选的实施方案中，R₆选自H、F、Cl、CN、甲氧基、CH₃、NR₁₁R₁₁'和CF₃，其中R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基，并且优选均为H。

在一个优选的实施方案中，R₆选自H、F、Cl、CN、甲氧基和CH₃，并且优选为H。

在一个优选的实施方案中，R₇选自H、F、Cl、CN、甲氧基、CH₃、NR₁₁R₁₁'和CF₃，其中R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基，并且优选均为H。

在一个优选的实施方案中，R₇选自H、F、Cl、CN、甲氧基和CH₃，优选H、F或Cl，并且更优选H。

在一个优选的实施方案中，R₈选自H、F、OH、CN、甲氧基、NR₁₁R₁₁'、苯基、CF₃、CF₂H、NHSO₂CH₃、NHCOCH₃和NHCHF₂，其中R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基，并且优选均为H。

在一个优选的实施方案中，R₈选自H、F、Cl、CN、苯基和OH，优选选自H、H和OH。

在一个优选的实施方案中，R₈是OH。

在一个优选的实施方案中，R₉选自H、F、Cl、CN、甲氧基、CH₃、NR₁₁R₁₁'和CF₃，其中R₁₁和R₁₁'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基，并且优选均为H。

在一个优选的实施方案中，R₉选自H、F、Cl、CN、甲氧基和CH₃，优选选自H、F和CN，并且更优选为H。

在一个优选的实施方案中，如果存在的话，R₆、R₇和R₉是H。

在特别优选的实施方案中，式(Ia)化合物为

其中：

环A选自：

Y是CH₂；

R₁、R₄、R₅、R₆、R₇和R₉均为H；

R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br或CF₃，优选其中R₂和R₃不都是CF₃，并且更优选其中R₂是Cl或Br且R₃是CF₃；且

R₈选自H、F、Cl、CN、苯基和OH，优选H、F和OH，并且更优选OH；

优选其中当环A为：

并且R₈是H时：R₂和R₃不都是Cl。

在更优选的实施方案中，式(Ia)化合物为：

其中：

Y是CH₂；

R₁、R₄、R₅和R₆均为H；

R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br或CF₃，优选其中R₂和R₃不都是CF₃，更优选其中R₂是Cl或Br且R₃是CF₃；和

优选其中当R₈是H时：R₂和R₃不都是Cl。

在一个特别优选的实施方案中，该化合物具有式(Ia.1)：

其中环A和基团Y和R₁-R₁₃如上述实施方案中任一所述。在一个优选的实施方案中，该化合物为对映异构体纯的形式。

在另一个实施方案中，该化合物具有式(Ia.2)：

在一个优选的实施方案中，所述化合物为包括式(Ia.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的混合物形式。在一个优选的实施方案中，所述混合物为外消旋混合物，即式(Ia.1)化合物与其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的50:50混合物。

通过标准方法分离式(Ia.1)或(Ia.2)化合物，外消旋混合物可用于制备式(Ia.1)或(Ia.2)的对映异构体纯的化合物，例如通过使用光学活性酸的化学拆分，或通过使用本领域技术人员已知的基本上光学活性(或“手性”)固定相的柱色谱或反相柱色谱。外消旋混合物也可用于制备富集有式(Ia.1)或(Ia.2)化合物的对映异构体的混合物。富集有式(Ia.1)或(Ia.2)化合物的混合物也可以从适当的对映异构体富集的前体获得。

在一个特别优选的实施方案中，所述化合物以包括式(Ia.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的混合物的形式存在，其中所述式(Ia.1)化合物与所述式(Ia.2)化合物的重量:重量比大于1.05:1，更优选地大于2:1，甚至更优选大于5:1，甚至更优选大于10:1。

在一个特别优选的实施方案中，所述化合物以包括式(Ia.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的混合物的形式存在，其基本上富集所述式(Ia.1)化合物。

在一个实施方案中，所述化合物为包括式(Ia.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的混合物形式，其中所述式(Ia.2.)化合物与所述式(Ia.1.)化合物的重量比大于1.05:1，更优选大于2:1，甚至更优选大于5:1，甚至更优选大于10:1。

在一个实施方案中，所述化合物以包括式(Ia.1)化合物和其相应的对映异构体式(Ia.2)化合物的混合物的形式存在，其基本上富集所述式(Ia.2)化合物。

在一个优选的实施方案中，式(Ia)化合物选自本文所示的以下化合物、及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(11)、(12)、(13)、(15)、(16)、(17)、(18)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(31)、(32)、(34)、(35)、(36)、(37)、(45)、(46)和(47)。

在另一优选的实施方案中，式(Ia)化合物选自以下物质以及其药学上可接受的盐和溶剂化物：

(±)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-1-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-1-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-1-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-1-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5R,8S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(±)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺；

(5S,8R)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺；和

(5R,8S)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。

式(Ic)化合物

其中：

环A是

其中R₆和R₈各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，条件是R₆和R₈中的至少一个不是H；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

基团Y和R_1-13的优选定义和环体系的优选构型如上文针对式(Ia)、(Ib)、(Ie)和(If)化合物所述。

在一个优选的实施方案中，R₈是OH，并且环A是吡啶互变异构体的形式：

高度优选的式(Ic)化合物包括本文所述的以下化合物：(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(31)、(32)、(45)、(46)和(47)及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物。

式(Id)化合物

其中：

环A是

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

基团Y和R_1-13的优选定义和环体系的优选构型如上文针对式(Ia)化合物所述。

高度优选的式(Id)化合物包括如本文所述的以下化合物：(1)、(2)、(3)、(5)、(8)、(11)、(13)、(15)、(18)、(27)、(28)、(29)、(32)、(45)和(47)及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物。

方法

本发明的另一方面涉及制备本文所定义的化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R_1-5、Y和A如上述定义，以形成式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物：

在一个优选的实施方案中，反应在碱的存在下进行，所述碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺。优选地，反应在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺，或其两种或更多种的混合物。本领域技术人员将理解，其他碱和溶剂也将是合适的。

治疗应用

本发明的另一方面涉及本文所述的化合物在药物中的用途。如下文更详细描述的，所述化合物在肿瘤学、免疫肿瘤学和免疫学领域具有特殊用途。在优选的实施方案中，本发明的化合物调节GPR65，更优选抑制GPR65信号传导。

本发明的另一方面涉及本文所述的化合物作为药物的用途，优选用于治疗或预防选自增殖性病症和免疫性病症的病症。

本发明的另一方面涉及本文所述的用于治疗或预防哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的化合物。GPR65变体/SNP(rs6574978)已被证明与具有几乎GWAS显著p值(1.18x10e-7)的哮喘/COPD综合征相关(Hardin 2014)。此外，由pH值产生的GPR65活化(哮喘肺中的pH值低/酸性)以cAMP依赖的方式促进嗜酸性粒细胞的生存能力，从而导致疾病进展/加重。还已知GPR65 KO小鼠具有减轻的哮喘症状(Kottyan 2009)。

本发明的另一方面涉及本文所述的化合物用于治疗或预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的用途。已经证明GPR65在LPS诱导的急性肺损伤模型中具有保护作用(Tsurumaki2015)。

本发明的一个方面涉及本文所述的化合物用于治疗增殖性病症的用途。优选地，增殖性病症是癌症或白血病。

在一个优选的实施方案中，癌症是实体瘤和/或其转移瘤。

在另一优选的实施方案中，癌症选自如下：黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、胃癌、急性髓细胞性白血病(AML)、三阴性乳腺癌(TNBC)、结直肠癌、头颈癌、结直肠腺癌、胰腺癌、肺癌、肉瘤、卵巢癌和神经胶质瘤，优选胶质母细胞瘤(GBM)。

不希望受到理论的束缚，认为GPR65调节剂能够防止肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、自然杀伤(NK)细胞和T细胞亚群中细胞质cAMP的增加，这通常是由于它们暴露于酸性肿瘤微环境和伴随的GPR65活化而导致的。细胞质cAMP水平的这种降低进而又降低了ICER和促炎介质(如CXCL10和TNFα)的水平，防止TAM的极化以及与非炎症和肿瘤容许环境相关的其他免疫细胞的改变。因此，GPR65调节剂有望使得肿瘤对免疫系统的可见性增加，从而提高免疫介导的肿瘤清除。这提示了作为单独疗法、或与癌症免疫疗法(疫苗、促进T细胞介导免疫应答的试剂)的联用、或在对免疫调节方法(如PD1/PDL-1阻断)无反应的患者中，调节GPR65活性可能会是癌症治疗的有效方法。

本发明的另一方面涉及本文所述的化合物用于治疗或预防免疫性病症、优选自身免疫性疾病的用途。

在一个实施方案中，自身免疫性疾病选自：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、葛瑞夫兹氏病、葡萄膜炎(包括中间葡萄膜炎)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、系统性血管炎、多发性肌炎皮肌炎、系统性硬化症(硬皮病)、干燥综合征、强直性脊柱炎和相关的脊柱关节病、结节病、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板病症、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫性心肌炎、I型糖尿病和特应性皮炎。

在特别优选的实施方案中，自身免疫性疾病选自银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和多发性硬化症(MS)。

不希望被理论束缚，认为GPR65调节剂将阻止CD4+T细胞中ICER的上调。反过来，这有望阻止ICER相关的IL-2抑制，该抑制使CD4+T细胞偏向在自身免疫性疾病情况下与致病性增加相关的炎性Th17表型。GPR65基因座的突变与多种自身免疫性疾病相关，如多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病和克罗恩病，这一事实支持了这一点(Gaublomme，2015)。这表明调节GPR65活性可能是治疗自身免疫性疾病的有效方法。

另一方面涉及本文所述的化合物用于治疗或预防由针对GPR65的异常活性引起的、与针对GPR65的异常活性相关或伴随针对GPR65的异常活性的病症。

另一方面涉及本文所述的化合物用于治疗或预防GPR65相关疾病或病症的用途。

本发明的另一方面涉及治疗如上所述病症的方法，包括向受试者施用本文所述的化合物。

本发明的另一方面涉及治疗受试者的GPR65相关疾病或病症的方法。根据本发明这一方面的方法通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物来实现，如上所述，或者是本发明化合物本身、或者更优选如下文所述作为药物组合物的一部分与例如药学上可接受的载体混合。

本发明的另一方面涉及通过调节GPR65而缓解受试者病情的治疗方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。

本发明的另一方面涉及具有通过调节GPR65而缓解受试者病情的治疗方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。

另一方面涉及通过调节GPR65而缓解病情的治疗方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。

优选地，受试者是哺乳动物，更优选地是人。

术语“方法”是指用于完成给定的任务的方式、手段、技术和过程，其包括(但不限于)那些已知的方式、手段、技术和过程，或者易于被化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员由已知的方式、手段、技术和过程开发出的那些方式、手段、技术和过程。

在本文中，术语“治疗”包括消除、基本抑制、减缓、或者逆转疾病或病症的发展，基本上改善疾病或病症的临床症状，或者基本上预防疾病或病症的临床症状的出现。

在本文中，术语“预防”是指起初防止生物体产生病症或疾病的方法。

术语“治疗有效量”是指所施用的化合物的量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或以上症状。

对在本发明中所使用的任何化合物而言，治疗有效量在本文中还指有效治疗剂量，其可以通过细胞培养试验来初步估计。例如，可以对动物模型制定一定剂量以达到循环浓度范围，其包括通过细胞培养而确定的IC₅₀或IC₁₀₀。这些信息可以用来更加准确地确定用于人类的有用剂量。初始剂量还可以通过体内数据来估计。利用这些初步的指导，本领域的普通技术人员就能够确定用于人类的有效剂量。

此外，通过在细胞培养物或者实验动物中所进行的标准制药程序(例如通过确定LD₅₀和ED₅₀)可以确定本文所描述的化合物的毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数，并且可以表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比值。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究中所获得的数据可以用于制定对于人类使用中不产生毒性的剂量范围。所述化合物的剂量优选在只有少量毒性或者没有毒性的循环浓度(包括ED₅₀)的范围之内。剂量可以根据所使用的剂型和所使用的施用途经而在该范围内变化。准确的剂型、施用途经和剂量可以由私人医生根据患者的情况来选择(见(例如)Fingl et al,1975,The Pharmacological Basis of Therapeutics,chapter1,page 1(治疗学的药理基础(1975)，第一章，第一页))。

剂量和间隔可单独调节，以提供足以维持具有疗效的活性化合物的血浆水平。口服施用的通常患者剂量范围为约50-2000mg/日，通常约100-1000mg/日，优选约150-700mg/日，最优选约250-500mg/日或50-100mg/日。优选地，将通过每日施用多个剂量来实现具有疗效的血清水平。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域技术人员将能够在没有过度实验的情况下优化具有疗效的局部剂量。

如本文所用，“GPR65相关疾病或病症”是指表征为不适当的GPR65活性的疾病或病症。例如，与健康受试者的活性相比，不适当的GPR65活性是指通过酶或细胞试验测定的GPR65活性的增加或减少。与健康相邻组织相比，GPR65在患病组织中的过度表达也可能导致不适当的活性。

本文所述化合物可用于预防的优选疾病或病症包括上文所述的增殖性病症和免疫性病症，以及哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

因此，本发明进一步提供了本文所定义的化合物在制备用于治疗需要调节GPR65的疾病的药物中的用途。此类疾病包括上文所述的增殖性病症和免疫性病症，以及哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

如本文所用，短语“药物的制备”包括本发明的组分直接作为药物的用途，以及它们在制备这种药物的任何阶段中的用途。

在一个优选的实施方案中，该化合物抑制了在酸性pH下GPR65活化后预期的细胞质cAMP水平的增加。如上所述，这种抑制cAMP累积反过来抑制了通过ICER的下游信号传导。如所附实施例部分所述，“人GPR65环磷酸腺苷(cAMP)均相时间分辨荧光(HTRF)拮抗剂检测”或简称“cAMP检测”可用于测定GPR65调节剂的效力，其表示为将GPR65活化时cAMP浓度的增加减少50％所需的化合物浓度(即IC₅₀)。

在一个优选的实施方案中，化合物在cAMP检测中表现出的IC₅₀值小于约25μM。更优选地，该化合物在cAMP检测中表现出的IC₅₀值小于约10μM，更优选地小于约5μM，甚至更优选地小于约1μM，进一步更优选地小于约0.1μM。

在另一个优选的实施方案中，在上述检测中，化合物表现出的hGPR65 IC₅₀值小于<5μM，更优选小于<500nM。

式I化合物的治疗用途

本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物的用途：

其中：

Y选自CH₂、C＝N-OH和CR₁₀R_10'，其中R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H、F、烷基和卤代烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；

环A和基团Y和R_1-13的优选定义和环体系的优选构型如上文针对式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物所述。

式(I)化合物优选用于治疗增殖性病症和自身免疫性病症以及哮喘和慢性阻塞性肺疾病。合适的增殖性病症和自身免疫性病症的详细信息与上文标题“治疗应用”中所述的那些相同。

在一个优选的实施方案中，用于上述用途的式(I)化合物选自以下物质及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

(1)-(8)、(11)-(13)、(15)-(18)、(24)-(29)、(31)、(32)、(34)-(37)和(45)-(53)。

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本发明的另一个方面涉及上述化合物及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物用作药物的用途，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物。

在另一优选的实施方案中，根据本发明的化合物或用于上述用途的化合物选自以下物质以及其药学上可接受的盐和溶剂化物：

N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并-[7]轮烯-10-甲酰胺

2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

2-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并-[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并-[7]轮烯-10-甲酰胺

叔丁基-(10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸酯

N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d-]嘧啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-甲基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-(-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-(-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-氟-5-(1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-(3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-(3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-4-氟-5-(3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-3,5-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-溴-3-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

1-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c-]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(2,3-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3,4,5-三氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(3-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-溴-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3,5-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]-吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-([1,1'-联苯]-3-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-(噻唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

1-氟-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-哒嗪-10-甲酰胺

N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

1,4-二氯-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

(±)-2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并-[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-2-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

叔丁基((±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸酯

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(2,3-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3,4,5-三氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-溴-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,5-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-([1,1'-联苯]-3-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-(噻唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-哒嗪-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(±)-1,4-二氯-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3,5-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(5-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

顺式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

反式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-甲基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-N-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(±)-1-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]＝嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S,E)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]吡啶-2-氧化物

(6S,9R)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

(5R,8S)-2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(6S,9R)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c-]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-2-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

叔丁基((6S,9R)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸酯

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-2-氧化物

(6S,9R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-溴-3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴-4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二溴苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d-]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R,E)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-9-(肟基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]吡啶-2-氧化物

(6R,9S)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-2-氧化物

(5S,8R)-2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(6R,9S)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并-[7]轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-2-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

叔丁基((6R,9S)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸酯

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]-轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺-苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚-[c]-吡啶-2-氧化物

(6R,9S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚-[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-甲基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-((5R,8S)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-((5R,8S)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-氟-5-((5R,8S)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5R,8S)-N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-((6S,9R)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-((6S,9R)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-4-氟-5-((6S,9R)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H--6,9-二氨基环-庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5R,8S)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3,5-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(4-溴-3-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3-溴-4-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-甲基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-((5S,8R)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-((5S,8R)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-氟-5-((5S,8R)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5S,8R)-N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

2-氯-4-((6R,9S)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-5-((6R,9S)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-4-氟-5-((6R,9S)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

(5S,8R)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3,5-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(5-溴-4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(4-溴-3-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3-溴-4-氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(2,3-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3,4,5-三氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3,5-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-([1,1'-联苯]-3-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c-]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-(噻唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-1-氟-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(5R,8S)-1,4-二氯-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(2,3-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(2,4-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3,4,5-三氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3,5-二氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]-吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-([1,1'-联苯]-3-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-苯氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-(噻唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-1-氟-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(6R,9S)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-([1,1'-联苯]-4-基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(5S,8R)-1,4-二氯-N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪-10-甲酰胺

(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5S,8R)-N-(4,5-二氯-2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

(5R,8S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]-嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S,9S)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5R,8S,E)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

(5S,8R,E)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

2-氯-4-((6S,9R)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯

2-氯-4-((6R,9S)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺基)苯甲酸甲酯。

在一个优选的实施方案中，如所附实施例中所述，根据本发明的化合物或根据本发明用途的化合物在人GPR65环磷酸腺苷(cAMP)均相时间分辨荧光(HTRF)拮抗剂检测中显示出>500nM且<5μM的IC₅₀。在一个优选的实施方案中，该化合物选自表1中标为“高”或“中”的那些。

在更优选的实施方案中，如所附实施例中所述，根据本发明的化合物或根据本发明用途的化合物在人GPR65 cAMP HTRF拮抗剂检测中显示出<500nM的IC₅₀。在一个优选的实施方案中，该化合物选自表1中标为“高”的那些。

药物组合物

对于根据本发明的用途，可将本文所述的化合物、或其生理学上可接受的盐、酯或其他生理学功能衍生物制备成药物制剂，该药物制剂包括所述化合物或其生理学上可接受的盐、酯或其他生理学功能衍生物、以及一种或以上用于其的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂和任选的其他治疗性和/或预防性成分。从与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上而言，一种或多种载体必须是可接受的。药物组合物可用于人类医学和兽医学中的人类或动物用途。

用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的此类合适的赋形剂的实例可见于由A Wade和PJ Weller编辑的“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第2版，(1994)”。从与制剂的其他成分相容并且对接受者无害的意义上而言，载体、或者如果存在多于一种载体的话则每种载体必须是可接受的。

用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且描述于(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，马克(Mack)出版公司(A.R.Gennaro编辑，1985)。

合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。

药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可以根据预期的施用途径和标准药学实践来选择。药物组合物可包括任何合适的一种或多种黏合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲剂、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等、以及为了使制剂与预期接受者的血液等渗而包括的物质作为载体、赋形剂或稀释剂，或者药物组合物除载体、赋形剂或稀释剂之外还包括任何合适的一种或多种黏合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲剂、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等、以及为了使制剂与预期接受者的血液等渗而包括的物质。

合适的黏合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米增味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

药物组合物中可以加入防腐剂、稳定剂、染料、甚至增香剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

药物制剂包括适合经口施用、局部施用(包括经皮肤、口腔和舌下施用)、经直肠或胃肠外施用(包括经皮下、皮内、肌内和静脉施用)、经鼻腔和肺部施用(例如通过吸入施用)的药物制剂。在适当的情况下，制剂可方便地以离散剂量单位的形式提供，并且可通过药学领域公知的任意方法进行制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体和/或细碎的固体载体结合的步骤，然后如有必要，将产品成形成为所需制剂。

适合于经口施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量制剂的形式(如各自含预定量活性化合物的丸药、胶囊或片剂)提供。片剂可通过任选地与一种或以上附加成分一起压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性化合物任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过将活性化合物与惰性液体稀释剂模压得到。可以任选地将片剂包衣，并且如果没有包衣的话，可任选地将其刻痕。胶囊可通过下列方法制备：将活性化合物单独或与一种或以上附加成分的混合物填入胶囊壳中，然后以通常方式将其密封。扁囊剂类似于胶囊，其中活性化合物以及任意一种或多种附加成分密封在米纸套中。活性化合物也可配制为分散性颗粒，其(例如)可在施用前悬浮在水中，或洒在食物上。胶囊可被封装在(例如)小袋中。其中载体为液体的适合于经口施用的制剂可作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式、或作为水包油型液体乳剂的形式提供。

用于经口施用的制剂包括控释剂型(例如片剂)，其中活性化合物被配制在适当的控释基质中、或用合适的控释膜进行包衣。此类制剂会特别便于预防性用途。

适合经直肠施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体包括本领域常用的可可脂和其他材料。可以方便地通过将活性化合物与一种或多种软化或熔化的载体混合，然后冷却并且在模具中成形来形成栓剂。适合经胃肠外施用的药物制剂包括活性化合物在水性或油质载体中的无菌溶液或悬浮液。

可注射制剂可适合于团注或连续输注。此类制剂方便地提供于单位剂量或多剂量容器中，在引入制剂后密封该容器直至需要使用。可供选择地，活性化合物可为粉末形式，其在使用前用合适的载体如无菌、无热原水重构。

也可将活性化合物配制成长效储存型制剂(long-acting depot preparation)，该制剂可通过肌内注射或通过植入(例如经皮下或肌内植入)来施用。储存型制剂可包括(例如)合适的聚合材料或疏水材料、或离子交换树脂。此类长效制剂特别便于预防性用途。

提供了适合于经颊间隙进行肺部施用的制剂，使得含有活性化合物并且理想地直径范围为0.5微米至7微米的颗粒在接受者的支气管树中递送。

作为一种可能性，此类制剂为细碎粉末形式，其可便于提供在用于吸入装置的可穿透胶囊(例如，合适的明胶的胶囊)中，或者以自推进制剂的形式提供，该制剂包括活性化合物、合适的液体或气体推进剂和任选的其他成分，如表面活性剂和/或固体稀释剂。合适的液体推进剂包括丙烷和含氯氟烃，并且合适的气体推进剂包括二氧化碳。也可使用其中活性化合物以溶液或悬浮液的液滴形式分配的自推进制剂。

此类自推进制剂类似于本领域已知的自推进制剂，并且可通过已确立的程序进行制备。适当地，自推进制剂提供于容器中，该容器设置有具有所需喷雾特性的可手动操作的阀或自动运行的阀；有利地，阀是计量型的，从而在阀的每次运行时递送固定的体积，例如25微升至100微升。

作为另一种可能性，活性化合物可为用于喷雾器或雾化器的溶液或悬浮液的形式，由此采用加速气流或超声搅拌以产生用于吸入的细液滴雾。

适合经鼻腔施用的制剂包括大致与上述肺部施用制剂相似的制剂。当分配此类制剂时，该制剂应当理想地具有10微米至200微米的范围内的粒径以能够在鼻腔中停留；这可通过适当地采用合适粒径的粉末或选择合适的阀来实现。其他合适的制剂包括：粒径在20微米至500微米的范围内的粗粒粉末，以用于从靠近鼻子的容器通过鼻孔快速吸入施用；以及滴鼻剂，其包括0.2％w/v至5％w/v的活性化合物的水性或油性溶液或悬浮液。

药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的，包括但不限于0.1M、并且优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％生理盐水。此外，此类药学上可接受的载体可为水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。胃肠外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸钠林格氏注射液或固定油。也可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

适合局部施用的制剂可以(例如)凝胶、乳膏或软膏的形式提供。此类制剂可施加于(例如)伤口或溃疡，将该制剂直接涂抹在伤口或溃疡的表面或承载在合适的支持物(如绷带、纱布、网等)上然后施加覆盖在待治疗的区域。

也可提供液体或粉末制剂，该制剂可以直接喷雾或喷洒到待治疗的部位，例如伤口或溃疡。可供选择地，可以将制剂喷雾或喷洒在诸如绷带、纱布、网等载体上，然后施加到待治疗的部位。

根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述药物组合物或兽药组合物的方法，该方法包括将一种或多种活性化合物与载体结合，例如通过混合来结合。

通常，通过下列方法制备上述制剂：将活性剂与液体载体和/或细碎的固体载体均匀且密切地结合，然后如有必要则将产物成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法，其包括将本文所述的化合物与药学或兽医学可接受的载体或赋形剂联合或结合。

盐/酯

本发明的化合物可以以盐或酯的形式存在，特别是以药学上和兽医学上可接受的盐或酯的形式存在。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱式盐。合适的药用盐的综述可见于Berge et al,J Pharm Sci,66,1-19(1977)。盐是用(例如)下列酸形成的：强无机酸，如矿物酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、磷酸、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐和磺酸；强有机羧酸，例如具有1至4个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，例如未取代或取代(例如被卤素取代)的(C₁-C₄)烷基磺酸、或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。药学上和兽医学上不可接受的盐作为中间体仍然可以是有价值的。

优选的盐包括(例如)乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、特戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。

基于酯化的官能团，通过使用有机酸或者醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，例如具有1至12个碳原子的未取代或取代的(例如被卤素取代)烷烃羧酸(例如乙酸)；饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸；氨基酸、例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，例如未取代或取代的(例如被卤素取代)(C₁-C₄)烷基磺酸或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括具有1至12个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃醇。

对映异构体/互变体

在本发明前面所讨论的所有方面中，本发明(适当地)包括本发明的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员将会识别具有旋光性(一个或多个手性碳原子)或互变性的化合物。相应的对映异构体和/互变异构体可以通过本领域已知的方法加以分离/制备。

对映异构体的特征在于其手性中心的绝对构型，并且按照Cahn、lngold和Prelog的R-和S-排序规则来表示。该惯例在本领域中是公知的(例如，见‘Advanced OrganicChemistry’,3^rd edition,ed.March,J.,John Wiley and Sons,New York,1985)。

本发明的包括手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、富含对映异构体的混合物而使用，或者可以利用公知的技术将外消旋混合物分离，从而可以单独使用单独的对映异构体。

立体异构体和几何异构体

本发明的一些化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如，它们可能具有一个或以上不对称中心和/或几何中心，因此可以两个或以上立体异构和/或几何异构的形式存在。本发明涵盖那些化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体、以及它们的混合物的用途。权利要求中所使用的术语包括这些形式，条件是所述形式保持了合适的功能活性(虽然不必具有相同程度)。

本发明还包括化合物或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变型。本发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变型被所定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于通常在自然界中发现的原子量的原子替代的化合物或其药学上可接受的盐。能够引入药物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如它们分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。药物及其药学上可接受的盐的某些同位素变型在药物和/或基底组织分布研究中是有用的，例如那些引入放射性同位素(例如³H或¹⁴C)的同位素变型。对于容易制备和检测而言，氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的。此外，利用同位素(例如氘，即²H)进行置换可以提供一定程度的治疗优势，这归因于其具有更高的代谢稳定性，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少，因此其在一些情况下可能是优选的。例如，本发明包括任意氢原子均被氘原子取代的通式(I)的化合物。通常，可以通过常规方法采用合适药物的适当同位素变型来制备本发明药物及其药学上可接受的盐的同位素变型。

阻转异构体

本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中由于空间应变或其他贡献因素引起的能量差异而产生足够高的旋转障碍，从而分离出单独的构象异构体。本发明包括所有此类阻转异构体。本发明还覆盖化合物的旋转异构体。

前体药物

本发明还包括前体药物形式的本发明化合物，即，在体内释放的活性母体药物的共价键结合的化合物。这种前体药物通常是其中一个或以上合适的基团被修饰，使得该修饰在施用给人或哺乳动物受试者之后能够被逆转的本发明的化合物。逆转通常是通过天然存在于这类受试者体内的酶进行的，但也有这样的可能：与这种前体药物一起施用第二药物，以在体内进行逆转。此类修饰的实例包括酯(例如任何上文所描述的那些酯)，其中，可通过酯酶等进行逆转。其他的此类系统对本领域技术人员来说是公知的。

溶剂化物

本发明还包括溶剂化物形式的本发明的化合物。权利要求中所使用的术语包括这些形式。优选地，溶剂化物是水化物。

联合

本发明的另一方面涉及包括本文所述化合物和一种或多种另外的活性剂的联合。在特别优选的实施方案中，本发明的一种或多种化合物与一种或多种另外的活性剂(例如已经市售可得的药物)联合施用。在这种情况下，本发明的化合物可以与一种或多种另外的活性剂连续、同时或依次施用。

当联合施用时，药物通常更有效。特别是，为了避免主要毒性、作用机制和耐药机制的重叠，联合治疗是有利的。此外，还期望以此类剂量之间的最短的时间间隔，在药物的最大耐受剂量下施用最多的药物。与化疗药物联合的主要优点是，通过生物化学相互作用，可以促进加合效应或者可能的协同效应，并且还可以减少抗药性的出现。

通过研究测试用化合物与已知或怀疑对治疗特定病症起重要作用的药物的活性，可以指示有益的联合。该方法还可以用于确定药物的施用顺序，即之前、同时或者之后施用。该时序安排可以是本文所鉴定的所有活性剂的特征。

在癌症的情况下，本发明的化合物可与免疫疗法(如癌症疫苗)和/或其他免疫调节剂(如阻断PD1/PDL-1相互作用的药物)联合使用。因此，在一个优选的实施方案中，另外的活性剂是免疫治疗剂，更优选癌症免疫治疗剂。“免疫治疗剂”是指利用受试者自身的免疫系统来对抗癌症等疾病的治疗。对于其他病症，本发明的化合物可被用于阻断或减少炎症的联合剂(如靶向促炎细胞因子的抗体)中。

多晶型体

本发明还涉及多种结晶形式、多晶型形式和(无水)水合形式的本发明的化合物。制药领域中已经很好地确立这样的方法：通过稍微改变用于合成制备此类化合物的纯化方法和/或溶剂的分离形式，可以分离处于任何此类形式的化合物。

施用方式

本发明的药物组合物可适合于经直肠施用、经鼻施用、经支气管施用、经局部施用(包括经口腔和舌下施用)、经阴道或胃肠外施用(包括经皮下、肌内、静脉内、动脉内和皮内施用)、经腹腔或鞘内施用。优选的制剂为经口服施用的制剂。制剂可方便地以单位剂型(即包括单位剂量的离散部分的形式)提供，或者以多单位或亚单位的单位剂量提供。作为例子，制剂可为片剂和缓释胶囊的形式，并且可通过药学领域中公知的任意方法制备。

本发明的经口施用的制剂可以下列形式提供：含预定量活性剂的离散单位，如胶囊、药丸(gellule)、滴剂、扁囊剂、丸剂或片剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液；或水包油型乳液或油包水型乳液；或丸药等。优选地，这些组合物每剂量包括1mg至250mg活性成分，并且更优选为10mg至100mg活性成分。

对于经口施用的组合物(例如，片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形剂，如常见赋形剂，例如黏合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅油，滑石蜡、油和胶体二氧化硅。也可使用调味剂，如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能有利的是，添加着色剂使所述剂型易于识别。也可采用本领域已知方法对片剂包衣。

片剂可通过任选地与一种或以上附加成分压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性剂，可选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模压制得。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且其可被配制为缓释或控释活性剂。

其他适合经口施用的制剂包括：锭剂，其包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，其包括在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂；以及漱口剂，其包括在合适的液体载体中的活性剂。

其他的施用形式包括可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌内注射的溶液或乳剂，其由无菌或可消毒溶液制备。注射形式通常每剂量含10-1000mg、优选10-250mg的活性成分。

本发明的药物组合物也可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏、凝胶剂、喷雾剂、溶液或粉剂的形式。

透皮施用的替代方法是通过使用皮肤贴剂。例如，可将活性成分掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。活性成分也可以1重量％和10重量％之间的浓度掺入由白蜡或白色软石蜡基质组成的软膏中，可根据需要添加此类稳定剂和防腐剂。

剂量

本领域普通技术人员可以很容易地确定本发明的组合物之一对受试者施用的合适的剂量，而无需过度的试验。通常情况下，医生可确定最适合个别患者的实际用量，而这取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物联合、特定病情的严重程度以及接受治疗的个体。本文所披露的剂量是平均情况的示例。当然可以有个别例子，其中应该使用更高或更低的剂量范围，这些剂量范围在本发明的范围中。

剂量可进一步根据化合物的施用模式进行调整。例如，为了达到急性治疗的“有效量”，胃肠外施用化合物通常是优选的。虽然肌内静推注射也是有用的，但静脉输注化合物的5％葡萄糖水或生理盐水溶液、或具有合适的赋形剂的类似制剂是最有效的。通常情况下，胃肠外剂量为约0.01mg至约100mg；优选在0.1mg和20mg之间，其方式为维持血浆中的药物浓度在能有效地调节GPR65的浓度。化合物以达到每日总剂量为约0.4mg至约400mg的水平每日施用1次至4次。本领域普通技术人员可通过比较药物的血液水平与具有治疗效果所需的浓度，容易地确定本发明化合物的治疗有效的精确剂量，以及该化合物的优选的施用途径。

本发明的化合物也可以按照如下方式经口施用给患者，所述方式使药物的浓度足以达到本文公开的一个或以上治疗指标。通常情况下，包括化合物的药物组合物的施用的口服剂量在约0.1mg至500mg或约0.1mg至约50mg之间，施用方式需与患者的病情一致。优选地，口服剂量可为在约0.5mg至50mg或约0.5mg至约20mg之间。

当根据本发明施用本发明的化合物时，预期不会产生不可接受的毒性作用。可以利用若干生物检测技术之一检测可能具有良好生物利用度的本发明的化合物，从而确定达到给定药物效果所需的化合物的浓度。

参考以下附图和非限制性实施例进一步描述本发明。

附图说明

图1描述了(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺(化合物52)的解析X射线晶体结构。

图2描述了5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺(化合物53)的解析X射线晶体结构。

具体实施方式

实施例

当未对原材料的制备进行说明时，则这些原材料是市售可得的、在文献中已知的、或者是本领域的技术人员通过标准方法容易获得的。当指出采用与前面的实施方案或中间体类似的方法制备化合物时，本领域的技术人员将会理解，对各个特定的反应，可以调整反应时间、试剂的当量数、溶剂、浓度和温度，并且可能需要或者有利的是采用不同的操作(work-up)或者纯化技术。

总体方案

缩写

下面列出了一些常用缩写列表—如果使用了未列出的其他缩写，本领域技术人员将可以理解这些缩写。

AcOH：乙酸；Boc：叔丁氧基羰基；br：宽峰；CAN：硝酸铈铵；d：双峰；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；(ES⁺)：电喷雾电离正模式；Et₃N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；h：小时；HPLC：高效液相色谱法；HCl：盐酸；Hz：赫兹；IPA：异丙醇；J：耦合常数；l：升；LDA：二异丙氨基锂；M：摩尔；m：多重峰；[M+H]⁺：质子化分子离子；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；MeCN：乙腈；MeOH：

甲醇；MHz：兆赫；min：分钟；ml：毫升；MS：质谱法；MTBE：

甲基叔丁基醚；m/z：质荷比；NFSI：N-氟代双苯磺酰胺；核磁共振：核磁共振；Pd-170：(巴豆基)(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)氯化钯(II)；Pd-172：(巴豆基)(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)氯化钯(II)；Pd-175：烯丙基[2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯]三氟甲磺酸钯(II)；Pd-178：(巴豆基)(三环己基膦)氯化钯(II)；Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PDA：光电二极管阵列；PMP：对甲氧基苯基；RT：室温；Rt：保留时间；s：单峰；SFC：超临界流体色谱法；SCX：固体支撑阳离子交换(树脂)；S-Phos：2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；t：三重峰；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱法；UPLC：超高效液相色谱法；UV：紫外线。

其他缩略语旨在表达其普遍接受的含义。

总体实验条件

所有原料和溶剂均从商业来源获得或根据文献方法制备。合适的异氰酸酯和苯胺原材料从Sigma-Aldrich、Fluorochem或Enamine商店获得，或如本文所述合成。合适的三环胺原材料从Enamine商店获得或如本文所述合成。除非另有说明，否则反应混合物进行磁力搅拌并在室温(约20℃)下进行反应。

在自动快速色谱系统上进行硅胶柱色谱法，如CombiFlash Companion,CombiFlash Rf系统、或使用Rf或/>或GraceResolv^TM预装二氧化硅(230-400目，40-63μm)色谱柱的Reveleris X2快速系统。

使用装配有ACQUITY PDA检测器和ACQUITY QDa质谱仪或Waters SQD质谱仪的Waters ACQUITY-H-Class系统进行分析UPLC-MS实验，以确定保留时间和相关质量离子，运行以下所述的分析方法。

如下进行确定保留时间和相关质量离子的分析LC-MS实验：使用连接至Agilent1956、6100或6120系列单四极杆质谱仪的Agilent 1200系列HPLC系统，运行下述分析方法中的一种，或使用由Shimadzu LC-20AD系列LC系统和Shimadzu-2020单四极杆质谱仪组成的Shimadzu-2020-P2，运行下述分析方法中的一种。

使用如下所述的分析方法中的一种，使用Waters SFC系统UPC2系统(柱温为40℃，背压(ABPR)为1750psi)进行分析SFC实验以确定保留时间。

使用Waters X-Bridge BEH C18、5μm、19x50mm柱或者Waters X-Bridge Prep OBDC18、10μm、40x150mm柱或者Phenomenex Gemini NX C18、3μm、30x75mm柱，使用MeCN和10mm碳酸氢铵水溶液梯度进行制备型HPLC纯化。在使用PDA和一些情况下使用SQD2或ACQUITYQDa质谱仪对所有波长进行UV检测后收集馏分。

使用Waters SFC prep 15系统进行SFC制备纯化，该系统具有：PhenomenexCellulose-4，色谱柱1x25cm，5μm粒径色谱柱或/>IG(Daicel Ltd.)色谱柱(1x25cm，5μm粒径)，流量为15ml/min，用CO₂和共溶剂(MeOH、EtOH或IPA)的混合物洗脱。使用PDA在210–400nm处进行紫外检测后收集馏分。

使用Bruker Avance III HD 500MHz仪器或Bruker Avace Neo 400MHz仪器记录NMR光谱，使用残余非氘代溶剂或四甲基硅烷作为参考，或使用四甲基硅烷为参考的VarianY 400MHz仪器，或使用残余非氘代溶剂或四甲基硅烷作为参考的QOne AS400 400MHz光谱仪。

在没有通过楔形键和虚线键明确表示绝对立体化学的情况下，整个实施例中公开的化学结构(例如，在上文描述的构型(I.3)中)将被解释为描述的是外消旋体。为避免疑问，本发明包括任一构型的化合物及其混合物。

分析方法

方法1–基本3分钟法

柱：Waters ACQUITYBEH C18，1.7μm，2.1x30mm，40℃

检测：除非另有说明，否则在210-400nm处进行紫外检测，通过电喷雾电离进行质谱检测

溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：MeCN

梯度：

时间	％A	％B	流量(ml/min)
				0.00	95	5	0.77
0.11	95	5	0.77
				2.15	5	95	0.77
2.56	5	95	0.77
				2.83	95	5	0.77
3.00	95	5	0.77

方法2–基本4分钟法

柱：Waters X-Bridge BEH C18，2.5μm，4.6x30mm，40℃

检测：除非另有说明，否则在254nm处进行紫外检测，通过电喷雾电离进行质谱检测

溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液B：MeCN

梯度：

时间	％A	％B	流量(ml/min)
				0.0	95.0	5.0	2.5
3.0	5.0	95.0	2.5
				3.01	5.0	95.0	4.5
3.6	5.0	95.0	4.5
				3.7	95.0	5.0	2.5
4.0	95.0	5.0	2.5

方法3–Amylose-2

柱：Amylose-2，LC柱(150x2mm，3μm粒径)，温度40℃，流量1.5ml/min

检测：DAD在220–400nm处的紫外检测

溶剂：极性溶剂的梯度或等度混合物，通常是甲醇、乙醇或IPA的CO₂溶液：

方法4–IG-3(Daicel Ltd.)柱

柱：IG-3(Daicel Ltd.)柱(2.1x150mm，3μm粒径)，流量1.5ml/min

检测：DAD在220–400nm处的紫外检测

方法5–基本4分钟法

柱：Gemini LC柱C18 50x2mm，粒径3μm，40℃

检测：除非另有说明，否则在220nm处进行紫外检测，通过电喷雾电离进行MS

溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：MeCN

梯度：

时间	％A	％B	流量(ml/min)
				0.0	100	0	0.6
0.4	100	0	0.6
				3.00	10	90.0	0.6
3.85	0	100	0.6
				3.86	100	0	0.6
4.0	100	0	0.6

方法6–基本4分钟法

柱：Waters Sunfire，3.5μm，4.6×50mm柱，25℃

检测：除非另有说明，否则在214和254nm处进行紫外检测，通过电喷雾电离进行MS

溶剂：

A：0.05％甲酸水溶液(v/v)B：0.05％甲酸MeCN(v/v)

梯度：

实验方案1

化合物1(±)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

向6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶(0.075g，0.465mmol)和Et₃N(97μl、0.698mmol)的THF(4ml)溶液中加入1-异氰基-4-(三氟甲基)苯(0.131g，0.698mmol)的THF(0.75ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌20小时。加入MeOH(5ml)，真空浓缩粗产物。通过RP Flash C18(15-75％ MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液)色谱纯化产物，得到呈无色固体的(±)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。LC-MS(方法1)m/z349.3(M+H)⁺(ES⁺)；在1.18分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),5.31(d,J＝6.2Hz,1H),4.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.36-3.33(m,1H),2.79(d,J＝18.4Hz,1H),2.33-2.24(m,1H),2.20(tt,J＝12.2,6.2Hz,1H),1.90(ddd,J＝12.0,9.2,2.5Hz,1H),1.81-1.72(m,1H)。

使用合适的原材料以与实验方案1中所述类似的方法制备以下化合物。在文献中未描述原材料的情况下，其合成方法如下所述。

关键点：(a)在DMF中进行反应，(b)在DCM中进行反应，(c)在DMF和DCM的混合物中进行反应，(d)产物通过质谱引导的HPLC(MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，C18)纯化，(e)产物通过硅胶色谱纯化(0.7M氨/MeOH的DCM溶液)，(f)在DMF/THF中进行反应，(g)产物通过硅胶色谱纯化(DCM的庚烷溶液)(h)使用DIPEA代替Et₃N进行反应(i)产物通过硅胶色谱(EtOAc的异己烷溶液)纯化(j)ES^-[M-H]^-，在ES⁺中未观察到母离子质量(parent mass)。

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中间体1(I-1)

步骤1：将3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1a(10g，44mmol)溶于1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(21g，24ml，0.18mol)中，将反应混合物加热回流16小时。真空除去溶剂。通过硅胶色谱(0-5％(0.7M氨/MeOH)的DCM溶液)纯化产物，得到呈黄色固体的(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1b。LCMS(方法2)m/z 281.2[M+H]⁺(ES⁺)；在1.60分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.25–7.14(m,1H),5.20(d,J＝5.7Hz,1H),4.21(t,J＝6.3Hz,1H),3.07(s,6H),2.54(s,1H),2.09(s,3H),1.77(t,J＝9.0Hz,1H),1.68–1.56(m,1H),1.38(s,9H)。

步骤2：向2,2,2-三氟乙脒(192mg，132μl，1.71mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入甲醇钠的MeOH溶液(661μl，5.4M，3.57mmol)。加入(E)-2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1b(400mg，1.43mmol)的MeOH(10ml)溶液，将反应混合物加热至80℃，持续16小时。加入水(5ml)和饱和氯化铵溶液(5ml)。用20％ IPA的氯仿溶液(50ml)萃取产物。通过硅胶色谱(0-3％(0.7M氨/MeOH)的DCM溶液)纯化产物，得到呈黄色油状物的2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-1c。LCMS(方法2)m/z 330.1[M+H]⁺(ES⁺)；在2.28分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.12(d,J＝5.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.32(s,1H),3.30(s,1H),2.95–2.84(m,1H),2.29–2.11(m,2H),1.91(t,J＝9.9Hz,1H),1.77–1.68(m,1H),1.41–1.23(m,9H)。

步骤3：向2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-1c(85mg，0.26mmol)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(0.20ml，2.6mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩粗反应混合物。加入2ml的0.7M氨的MeOH溶液，真空除去溶剂，得到呈黄色油状物的2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶，其在随后的步骤中无需进一步纯化即可使用。LCMS(方法2)m/z 230.0[M+H]⁺(ES⁺)；在1.20分钟时。

中间体2(I-2)

步骤1：使用与化合物I-1c基本相同的步骤，由(E)-2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1b制备2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-2a。LCMS(方法2)m/z 276.1[M+H]⁺(ES⁺)；在1.59分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),4.93(d,J＝6.0Hz,1H),4.44(s,1H),3.21–3.12(m,1H),2.67(d,J＝18.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.21(s,1H),2.13(dq,J＝11.8,5.8Hz,1H),1.78(t,J＝10.2Hz,1H),1.66(dt,J＝15.1,7.6Hz,1H),1.34(s,9H)。

步骤2：使用与I-1基本相同的步骤，由2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-2a制备2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶I-2。LCMS(方法2)m/z 176.1[M+H]⁺(ES⁺)；在0.70分钟时。

中间体3(I-3)

步骤1：使用与I-1c基本相同的步骤，由(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1b制备2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯(I-3a)：LCMS(方法2)m/z 338.2[M+H]⁺(ES⁺)；在2.55分钟时。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.44–8.27(m,2H),7.51(p,J＝3.4,3.0Hz,3H),5.02(d,J＝5.9Hz,1H),4.50(s,1H),3.28(d,J＝23.9Hz,1H),2.82(d,J＝18.1Hz,1H),2.32–2.11(m,2H),1.87(t,J＝10.1Hz,1H),1.75(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),1.40(s,9H)。

步骤2：使用与I-1基本相同的步骤，由2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10羧酸叔丁酯(I-3a)制备2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶(I-3)：LCMS(方法2)，m/z230.1[M+H]⁺(ES⁺)；在1.18分钟时。

中间体5(I-5)

步骤1：向尿素(0.2g，4mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入乙醇钠(2ml，21％w/w的EtOH溶液，4mmol)的溶液。加入(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯I-1b(1g，4mmol)的EtOH(10ml)溶液，将反应混合物加热至90℃，持续16小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，用10％(0.7M氨/MeOH)的DCM溶液(2x35ml)萃取产物。通过硅胶色谱(0-10％(0.7M氨/MeOH)的DCM溶液)纯化产物，得到呈白色固体的2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-5a。LCMS(方法2)m/z 278.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.3分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.96(s,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.35(s,1H),2.97(d,J＝17.7Hz,1H),2.16(s,1H),2.02(dt,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.78–1.69(m,1H),1.67(d,J＝17.0Hz,1H),1.36(s,9H)。在DMSO峰下1个质子。

步骤2：向2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯I-5a(361mg，1.30mmol)的DCM(10ml)溶液中缓慢加入TFA(1.00ml，13.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。加入0.7M氨的MeOH(5ml)溶液，并将混合物真空浓缩。通过用0.7M氨的MeOH溶液进行SCX洗脱来纯化该材料，以提供呈浅黄色固体的6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-2-醇I-5。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.27(s,1H),6.67(s,1H),4.05(d,J＝5.7Hz,1H),3.69(t,J＝6.4Hz,1H),2.88–2.78(m,1H),2.34(d,J＝18.5Hz,1H),1.91(d,J＝4.4Hz,1H),1.89–1.81(m,1H),1.74–1.62(m,1H),1.56–1.46(m,1H)。

中间体7(I-7)

以下方案使用了Schultz和Wolfe，Organic Letters，2011，13(11)，2962-2965中描述的合成方法。

步骤1：在室温下向3-溴-4-吡啶甲醛(42.0g，225mmol)的THF(250ml)溶液中加入一部分的乙醇钛(IV)(93.6ml，451mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入一部分的(±)-叔丁基亚磺酰胺(30.1g，248mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下加入水(50ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取产物。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱(1-100％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色固体的(E)-N-((3-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-7b)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),8.86(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),1.29(s,9H)。

步骤2：在0℃下，向(E)-N-((3-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-7b)(53.4g，185mmol)的THF(300ml)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M，1.59L)。在1小时内将混合物加热至室温。加入饱和氯化铵溶液(200ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取产物。将合并的有机物用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤。有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(1％-100％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色油状物的N-(1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-7c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),8.51-8.48(m,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.83-5.76(m,1H),5.10(d,J＝1.2Hz,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),3.56(d,J＝3.2Hz,1H),2.16-2.09(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.20(d,J＝11.2Hz,9H)。

步骤3：在0℃下，向N-(1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-7c)(54.3g，157mmol)的MeOH(326ml)溶液中加入HCl的EtOAc(4M，117ml)溶液。用30分钟将混合物加热至室温。真空浓缩反应混合物。过滤残余物，用EtOAc(2x10ml)洗涤滤饼，真空干燥，得到浅黄色固体，随后将其溶解在水中。用NaOH溶液将混合物碱化至pH>11，并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，得到呈黄棕色油状物的1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-7d)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),5.86-5.81(m,1H),5.07-4.98(m,2H),4.32-4.29(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.81-1.83(m,1H),1.52-1.64(m,1H),1.52(br.s,2H)。

步骤4：向1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-7d)(26.5g，110mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(25.1g，165mmol)、分子筛(53.0g)和Cu(OAc)₂(20.0g，110mol)在1,4-二氧六环(530ml)中的溶液中滴加Et₃N(20ml，143mmol)。将混合物在35℃、O₂中搅拌16小时。过滤混合物，并用EtOAc(3x15ml)洗涤滤饼。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(1％-100％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈红棕色固体的N-(1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-7e)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),6.36(t,J＝2.0,3.6Hz,2H),5.87-5.83(m,1H),5.09-5.02(m,2H),4.65-4.62(m,1H),3.94(s,1H),3.69(s,3H),2.31-2.23(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.74-1.71(m,1H)。

步骤5：将用火焰干燥的烧瓶在N₂流下冷却，并装入Pd₂(dba)₃(3.61g，3.95mmol)、S-Phos(3.24g，7.89mmol)和NaOtBu(5.69g，59.2mmol)。用N₂吹扫烧瓶，滴加N-(1-(3-溴吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-7e)(13.7g，39.5mmol)的甲苯(274ml)溶液。将所得混合物加热至90℃，持续12小时。过滤反应混合物，并用EtOAc(3x10ml)洗涤滤饼。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(1％-100％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈浅黄色固体的10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-7f)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.77-6.71(m,4H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(t,J＝5.2,6.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.21(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.43-2.35(m,3H),1.95-1.91(m,1H),1.79-1.78(m,1H)。

步骤6：将10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-7f)(6.32g，23.7mmol)的MeCN(237ml)溶液冷却至0℃，然后滴加CAN水溶液(0.3M，316ml)。添加完成后，在0℃下搅拌反应1小时。将反应混合物真空浓缩至干燥，得到呈棕色油状物的6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-7g)，其在随后的步骤中无需任何进一步纯化即可使用。

步骤7：向6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-7g)(3.82g，23.9mmol)的THF(30ml)溶液中加入K₂CO₃(8.25g，59.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(26.0g，119mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物并用EtOAc(3x15ml)洗涤滤饼。向滤液中加入水(25ml)。水层用EtOAc(3x25ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(1％-100％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈红棕色固体的6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-羧酸叔丁酯(I-7h)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34-8.32(m,2H),6.98(s,1H),4.86(d,J＝28.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.36(s,1H),2.56(d,J＝16.8Hz,1H),2.24-2.18(m,2H),1.86-1.81(m,1H),1.64-1.65(m,1H),1.42(s,9H)。

步骤8：在室温下，将HCl的EtOAc溶液(4M，550ml)添加到6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-羧酸叔丁酯(I-7h)(2.20g，8.45mmol)的MeOH(400ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物用MTBE(20ml)在室温下研磨10分钟。过滤混合物，用MTBE洗涤滤饼(2x5ml)，真空干燥滤饼，得到呈白色固体的6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]盐酸吡啶。LCMS(方法5)m/z 161.2(M+H)⁺(ES⁺)，在2.44分钟时。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.92(s,1H),9.65(s,1H),8.64(d,J＝18.0Hz,2H),7.64(s,1H),5.03(s,1H),4.40(s,1H),3.39(s,1H),3.00(d,J＝17.6Hz,1H),2.36-2.18(m,2H),1.99-2.02(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。

中间体8(I-8)

步骤1：使用与I-7b基本相同的步骤，由4-溴-3-吡啶甲醛(I-8a)合成(E)-N-((4-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-8b)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),1.30(s,9H)。

步骤2：使用与I-7c基本相同的步骤，由(E)-N-((4-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-8b)合成N-(1-(4-溴嘧啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-8c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.55(s,1H),8.32-8.29(m,1H),7.50(d,J＝5.2Hz,1H),5.85-5.76(m,1H),5.10-5.02(m,2H),4.92-4.90(m,1H),3.57(d,J＝3.6Hz,1H),2.18-1.97(m,4H),1.19(s,9H)。

步骤3：使用与I-7d基本相同的步骤，由N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-8c)合成1-(4-溴吡啶-3-基基)戊-4-烯-1-胺(I-8d)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.48-7.45(t,J＝8.8Hz,1H),5.86-5.79(m,1H),5.06-4.97(m,2H),4.36-4.33(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.56(s,2H)。

步骤4：使用与I-7e基本相同的步骤，由1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺(I-8d)合成N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-8e)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝15.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.44-6.41(m,2H),5.88-5.82(m,1H),5.08-5.01(m,2H),4.72-4.68(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.69(s,3H),2.30-2.21(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。

步骤5：使用与I-7f基本相同的步骤，由N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-8e)合成10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-8f)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(d,J＝4.4Hz,1H),6.77-6.70(m,4H),4.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.25-3.19(m,1H),2.40(dd,J＝3.6,7.2Hz,3H),1.97-1.92(m,1H),1.79-1.75(m,1H)。

步骤6：使用与I-7g基本相同的步骤，由10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-8f)合成6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-8g)。

步骤7：使用与I-7h基本相同的步骤，由6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-8g)制备6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-羧酸叔丁酯(I-8h)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.54(s,1H),3.37(s,1H),2.54(d,J＝17.6Hz,1H),2.33-2.16(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.47-1.35(m,9H)。

步骤8：使用与I-7基本相同的步骤，由6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-羧酸叔丁酯(I-8h)合成6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]盐酸吡啶(I-8)。LCMS(方法5)m/z 161.2(M+H)⁺(ES⁺)，在2.42分钟时。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H),9.90(s,1H),8.79(s,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.54(dd,J＝4.8,19.2Hz,1H),3.19-3.07(m,1H),2.41-2.18(m,2H),2.08(t,J＝11.2Hz,1H),1.88-1.75(m,1H)。

中间体9(I-9)

步骤1：使用与I-7b基本相同的步骤，由2-溴-4-甲氧基苯甲醛(I-9a)合成(E)-N-(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-9b)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.73(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.88(s,3H),1.18(s,9H)。

步骤2：将(E)-N-(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.0g，40.9mmol)的THF(130ml)溶液冷却至-78°℃。滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M的THF溶液)(245ml，123mmol)。将混合物缓慢加热至室温，并在室温下搅拌混合物16小时。加入饱和氯化铵水溶液(150ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取产物。合并有机物，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅棕色油状物的N-(1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-9c)。该化合物作为非对映异构体的2:1混合物无需进一步纯化即可进行下一步。

主要非对映异构体：¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.82(ddt,J＝16.9,10.2,6.5Hz,1H),5.51(d,J＝6.5Hz,1H),5.06(d,J＝17.4Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.57(d,J＝6.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.19-2.08(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.05(s,9H)。

次要非对映异构体：¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.87-5.78(m,2H),5.09-4.9(m,2H),4.56-4.45(m,1H),3.77(s,3H),2.23-2.09(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.10(s,9H)。

步骤3：在室温下，向N-(1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-9c)(16.5g，44.16mmol)的MeOH(65ml)溶液中加入HCl(4M的1,4-二氧六环溶液)(33ml，132.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入水(200ml)，并用EtOAc(200ml)洗涤水溶液。通过加入2M NaOH水溶液将水层调节至pH8。然后用EtOAc(2x100ml)萃取水层。合并有机物，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅棕色液体的1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-胺(I-9d)。粗产物无需进一步纯化即可在下一步中使用。

步骤4：向1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-胺(I-9d)(7.60g，28.1mmol)的DCM(100ml)溶液中加入(4-甲氧基苯)硼酸(12.8g，84.4mmol)，然后加入乙酸铜(II)(7.66g，42.2mmol)和吡啶(11.4ml，141mmol)。将蓝色混合物在室温下剧烈搅拌72小时。加入2MNaOH水溶液(100ml)，并将混合物搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤铜盐。加入水(100ml)，用DCM(3x100ml)萃取产物。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(5-25％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈黄色液体的N-(1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-9e)。LCMS(方法2)m/z255(M-PMP)⁺(ES⁺)，在1.91分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,2H),6.37(d,J＝9.0Hz,2H),5.92(d,J＝8.1Hz,1H),5.85(ddt,J＝17.0,10.2,6.5,6.5Hz,1H),5.02(dq,J＝17.2,1.8,1.7,1.7Hz,1H),4.97(ddt,J＝10.2,2.3,1.3,1.3Hz,1H),4.51(td,J＝8.2,8.2,5.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.57(s,3H),2.34–2.20(m,1H),2.19–2.06(m,1H),1.78–1.61(m,2H)。

步骤5：向烧瓶中加入Pd-178(667mg，1.40mmol)和NaOtBu(2.02g，21.0mmol)，并用氮气吹扫烧瓶。在室温下通过注射器加入N-(1-(2-溴-4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-9e)(5.26g，14.0mmol)的脱气甲苯(120ml)溶液。将所得混合物在95℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用EtOAc(100ml)洗涤硅藻土。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅粉色油状物的(±)-2-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-9f)。LCMS(方法2)m/z 296(M+H)⁺(ES⁺)，在1.27分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,2H),6.69(d,J＝9.1Hz,2H),6.65(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.6Hz,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,1H),4.54–4.38(m,1H),3.64(s,3H),3.61(s,3H),3.10(dd,J＝17.0,4.7Hz,1H),2.36(d,J＝17.0Hz,1H),2.30–2.13(m,2H),1.80–1.63(m,2H)。

步骤6：在0℃下，在30分钟内向(±)-2-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-9f)(680.0mg，2.30mmol)的MeCN(25ml)溶液中滴加CAN(3.79g，6.91mmol)的水溶液(25ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入水(10ml)和2M NaOH(10ml)，用DCM(3x30ml)萃取产物。合并有机层并真空浓缩，得到呈棕色油状物的(±)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-9)。该化合物无需进一步纯化即可使用。LCMS(方法2)m/z 190(M+H)⁺(ES⁺)，在1.56分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),4.04(d,J＝5.1Hz,1H),3.73-3.66(m,4H),3.01(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.64(br s,1H),2.44(d,J＝16.6Hz,1H),1.95–1.81(m,2H),1.74–1.57(m,1H),1.50–1.39(m,1H)。

中间体10(I-10)

步骤1：在室温下将(±)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-9)(267mg，1.24mmol)添加到HBr水溶液(48％水溶液)(1.4ml，48％w/w，12.41mmol)中，然后回流6小时。将混合物用MeOH(20ml)稀释并过滤，得到澄清的深棕色滤液。加入SCX(7.00g，5.4mmol)，将混合物在室温下进一步搅拌1小时。用MeOH(100ml)洗涤SCX，并用0.7M氨的MeOH(50ml)溶液洗脱产物。真空浓缩洗脱液，得到呈深棕色油状物的(±)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-2-醇。LCMS(方法2)m/z 176(M+H)⁺(ES⁺)，在0.61分钟时，¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(d,J＝5.3Hz,1H),3.67(t,J＝5.8Hz,1H),2.96(dd,J＝16.5,4.9Hz,1H),2.37(d,J＝16.5,1H),1.94-1.80(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.48-1.39(m,1H),1个不可见的可交换质子。

中间体11(I-11)

步骤1：将Pd-170(1mg，1.45μmol)和K₂PO₃(23mg，145μmol)装入小瓶中，密封并用N₂排空/回填(3次)。加入(±)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(40mg，97.0μmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(18mg，107μmol)的1,4-二氧六环(1ml)溶液，将反应混合物加热至120℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温并通过用EtOAc洗涤的硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-100％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈黄色油状物的(±)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(I-11a)。LC-MS(方法1)m/z 447.1(M+Na)⁺(ES⁺)，在1.82分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.18(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.84(br s,1H),6.53–6.33(m,4H),4.90–4.72(m,1H),4.60–4.37(m,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.39–3.18(m,1H),2.45(d,J＝16.5Hz,1H),2.30–2.02(m,3H),1.79(t,J＝10.3Hz,1H),1.62(br s,2H),1.39(s,9H)。(-NH质子不可见)。

步骤2：向(±)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(I-11a)(30mg，69.7μmol)的DCM(1ml)溶液中加入TFA(54μl，0.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。使用SCX(0.5g)用MeOH洗涤并用0.7M氨的MeOH溶液洗脱，通过离子交换纯化产物，得到呈粘性黄色油状物的(±)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-2-胺(I-11)。LC-MS(方法1)m/z 175.8(M+H)⁺(ES⁺)，在0.71分钟时。

中间体12(I-12)

步骤1：在室温下向2-溴-4-氟苯甲醛I-12a(10.0g，49.3mmol)的THF(170ml)溶液中加入一部分的乙醇钛(IV)(20.7ml，98.5mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入一部分的(±)-叔丁基亚磺酰胺(5.97g，49.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入盐水(100ml)，将混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc(2x100ml)萃取。合并的有机层用盐水(3x100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色固体的(E)-N-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-12b)。LCMS(方法1)m/z 306.2，308.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.6分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.77(s,1H),8.11(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.45(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),1.20(s,9H)。

步骤2：在-78℃下，向(E)-N-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.00g，42.46mmol)(I-12b)的THF(150ml)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(2.17M，29.4ml)。用16小时将混合物加热至室温。加入饱和氯化铵溶液(50ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取产物。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈橙色油状物的N-(1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-12c)。LCMS(方法2)m/z 362.1、364.1(M+H)⁺(ES⁺)，在2.48分钟时。

步骤3：在室温下，向N-(1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-12c)(15.0g，41.26mmol)的MeOH(65ml)溶液中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4M，10.3ml)并搅拌2.5小时。将反应混合物真空浓缩。残余物在水(200ml)和EtOAc(200mL)之间分配。用NaOH溶液将水相碱化至pH 8，并用EtOAc(2x100ml)萃取。有机层用水(50ml)稀释，用NaOH碱化至pH 10，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈无色油状物的1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-胺(I-12d)。LCMS(方法2)m/z258.0，260.0(M+H)⁺(ES⁺)，在2.20分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.66(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),7.47(ddt,J＝8.5,3.0,1.6Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),5.81(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.09-4.92(m,1H),4.94(ddt,J＝10.3,2.2,1.1Hz,1H),4.13(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),2.19–2.07(m,1H),2.10–1.97(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.57-1.46(m,1H)(可交换-NH₂质子不可见)。

步骤4：向1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-胺(9.60g，37.2mmol)(I-12d)、(4-甲氧基苯基)硼酸(17.0g，112mmol)和Cu(OAc)₂(10.1g，55.8mmol)的DCM(100ml)溶液中滴加吡啶(15.0ml，186mmol)。将混合物在室温下通空气方式搅拌16小时。加入2M NaOH水溶液(100ml)，将混合物搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。滤液在水(100ml)和DCM(100ml)之间分配，并分离各层。水层进一步用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-10％EtOAc/异己烷)接着通过硅胶色谱(0％-50％DMC/异己烷)纯化产物，得到呈无色油状物的N-(1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-12e)。LCMS(方法2)m/z 364.3，366.6(M+H)⁺(ES⁺)，在1.55分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.52(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),7.20(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.67–6.60(m,2H),6.40–6.33(m,2H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.90-5.79(m,1H),5.06–4.94(m,2H),4.55(td,J＝8.2,5.0Hz,1H),3.57(s,3H),2.29(t,J＝11.2Hz,1H),2.21–2.10(m,1H),1.79–1.64(m,2H)。

步骤5：向三颈烧瓶中加入Pd-178(448mg，939μmol)和NaOtBu(3.99g，41.5mmol)，并用N₂吹扫。滴加N-(1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-12e)(3.42g，9.39mmol)的甲苯(30ml)溶液。将所得混合物加热至95℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(100ml)洗涤。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-5％EtOAc/庚烷)纯化产物，得到呈粉色油状物的(±)-2-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-12f)。LCMS(方法2)m/z 384.1(M+H)⁺(ES⁺)，在2.52分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.26(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.90(td,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.80–6.73(m,3H),6.73–6.66(m,2H),4.79(d,J＝5.6Hz,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.11(dd,J＝17.3,4.8Hz,1H),2.41(d,J＝17.3Hz,1H),2.26-2.18(m,2H),1.84–1.62(m,2H)。

步骤6：将(±)-2-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-12f)(2.15g，7.59mmol)的MeCN(28ml)溶液冷却至0℃，然后滴加CAN(12.5g，22.8mmol)的水溶液(100ml)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温并搅拌1小时。添加水(30ml)和2M氢氧化钠水溶液(50ml)，用DCM(4x150ml)萃取产物。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗残余物复溶于MeOH中，并通过SCX(15g)用MeOH洗涤并用0.7M氨的MeOH溶液洗脱来纯化，得到呈棕色油状物的(±)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-12)。LCMS(方法2)m/z 178.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.65分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.02(dd,J＝6.3,1.9Hz,1H),6.94–6.81(m,2H),4.12–4.07(m,1H),3.68(t,J＝5.5Hz,1H),3.02(dd,J＝16.8,5.0Hz,1H),2.50–2.43(m,2H),1.95–1.75(m,2H),1.73–1.61(m,1H),1.52–1.39(m,1H)。

中间体13(I-13)

步骤1：在室温下向3-氯-2-氟异烟醛(3-chloro-2-fluoroisonicotinaldehyde)I-13a(1.00g，6.27mmol)的THF(17ml)溶液中加入一部分的乙醇钛(IV)(2.63ml，12.5mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入一部分的(S)-叔丁基亚磺酰胺(760mg，6.27mol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入盐水(30ml)，将混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色固体的(S)-N-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-13b)。LCMS(方法1)m/z 227.5(M-Cl)⁺(ES⁺)，在1.36分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.33(dt,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),1.22(s,9H)。

步骤2：在-78℃下，向(S)-N-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.38g，5.26mmol)(I-13b)的THF(22ml)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M，31.6ml，15.79mmol)。将混合物缓慢加热至室温并搅拌72小时。加入饱和氯化铵溶液(10ml)，用EtOAc(3x10ml)萃取产物。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅黄色固体的(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-13c)。LCMS(方法1)m/z 316.7，319.1(M-H)^-(ES^-)，在1.39分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),5.90(d,J＝7.3Hz,1H),5.81(dddd,J＝17.3,10.2,7.1,6.1Hz,1H),5.10(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.02(ddt,J＝10.2,2.3,1.2Hz,1H),4.66(ddd,J＝8.6,7.3,5.3Hz,1H),2.27–2.08(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.07(s,9H)。

步骤3：在室温下，向(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-13c)(714mg，2.015mmol)的tBuOH(7.2ml)溶液中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4M，3.0ml，12.09mmol)，并搅拌2.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)猝灭反应混合物，并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色液体的(R)-1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-13d)，呈橙色/棕色油状物。LCMS(方法1)：m/z 215.4、217.3(M+H)⁺(ES⁺)；在1.17分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.62(d,J＝5.1Hz,1H),5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.02(dq,J＝17.4,1.8Hz,1H),4.96(ddt,J＝10.2,2.3,1.3Hz,1H),4.22(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),2.23–2.01(m,2H),1.76–1.50(m,2H),2NH质子未观察到。

步骤4：向(R)-1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-13d)(644.3mg，3.001mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(1.37g，9.0mmol)和Cu(OAc)₂(820mg，4.50mmol)的DCM(100ml)溶液中滴加吡啶(1.2ml，15.0mmol)。将混合物在室温下通空气方式搅拌16小时。加入2M NaOH水溶液(20ml)，然后加入水(20ml，用DCM(3x20ml)萃取混合物。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-100％DCM/异己烷)纯化产物，得到呈黄色油状物的(R)-N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-13e)。LCMS(方法1)：m/z 321.1、323.4(M+H)⁺(ES⁺)；在1.73分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(d,J＝5.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,2H),6.38(d,J＝8.9Hz,2H),6.09(d,J＝8.3Hz,1H),5.84(ddt,J＝17.0,10.2,6.6Hz,1H),5.10–4.88(m,2H),4.68(td,J＝8.5,4.7Hz,1H),3.57(s,3H),2.34–2.24(m,1H),2.23–2.12(m,1H),1.87–1.69(m,2H)。

步骤5：向三颈烧瓶中装入Pd-178(7.4mg，15.6μmol)和叔丁醇钠(22.5mg，234μmol)，并用N₂吹扫。滴加(R)-N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-13e)(50.0mg，156μmol)的甲苯溶液(1ml)。将所得混合物加热至95℃，持续1.5小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(3x20ml)洗涤。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-50％EtOAc/庚烷)纯化产物，得到呈白色固体的(5R,8S)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-13f)。LCMS(方法1)m/z285.3(M+H)⁺(ES⁺)，在1.35分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝4.9Hz,1H),7.29(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),6.71(d,J＝9.1Hz,2H),4.92(d,J＝5.6Hz,1H),4.56(t,J＝5.9Hz,1H),3.61(s,3H),2.92(dd,J＝17.6,4.9Hz,1H),2.35(d,J＝17.5Hz,1H),2.32–2.19(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.81–1.74(m,1H)。

步骤6：将(5R,8S)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-13f)(69mg，232μmol)的MeCN(3.2ml)溶液冷却至0℃，然后滴加CAN(381mg，696μmol)的水溶液(3.2ml)。添加完成后，在0℃下搅拌反应1小时。加入2M NaOH水溶液(5ml)和水(5ml)，用DCM(3x10ml)萃取混合物。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅粉色固体的(5R,8S)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-13)。LCMS(方法1)：m/z 179.2(M+H)⁺(ES⁺)；在0.69分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.04(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),4.17(d,J＝5.3Hz,1H),3.78(t,J＝6.0Hz,1H),2.85(dd,J＝17.1,5.2Hz,1H),2.74(s,1H),2.38(d,J＝17.0Hz,1H),2.01–1.85(m,2H),1.73(t,J＝9.1Hz,1H),1.51(dt,J＝9.4,5.4Hz,1H)。

中间体14(I-14)

步骤1：使用与I-12b基本相同的步骤，由2-溴-5-氟苯甲醛I-14a合成N-(2-溴-5-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-14b。LCMS(方法2)：m/z 305.9、308.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.80分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.56–7.36(m,1H),1.20(s,9H)。

步骤2：使用与I-12c基本相同的步骤，由N-(2-溴-5-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-14b合成N-(1-(2-溴-4-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-14c)。LCMS(方法2)：m/z 362.0、364.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.47分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.61(ddd,J＝8.7,5.4,4.2Hz,1H),7.38(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),5.87-5.79(m,1H),5.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.13–5.02(m,1H),5.02–4.95(m,1H),4.62–4.46(m,1H),2.26–2.17(m,1H),2.17–2.04(m,1H),1.86(dtd,J＝13.9,8.6,5.4Hz,1H),1.80–1.60(m,1H),1.06(s,9H)。

步骤3：在室温下，向N-(1-(2-溴-5-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-14c(13.6g，37.5mmol)的MeOH(65ml)溶液中加入HCl的1,4-二氧六环(4M，28ml，113mmol)溶液，并搅拌17小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于水(200ml)并用EtOAc(200mL)洗涤。用2M NaOH溶液将水层碱化至pH 8，并用EtOAc(2x100ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈橙色/棕色油状物的N-(1-(2-溴-5-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-14d。LCMS(方法2)：m/z 258.0、260.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.24分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.57(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.48(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),7.03(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),5.81(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.02(m,1H),4.94(ddt,J＝10.2,2.4,1.3Hz,1H),4.12–4.00(m,1H),2.21–2.01(m,2H),1.99(s,2H),1.66-1.54(m,1H),1.54–1.43(m,1H)。

步骤4：使用与I-12e基本相同的步骤，由N-(1-(2-溴-5-氟苯基)戊-4-烯-1-胺(I-14d)合成N-(1-(2-溴-5-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-14e。LCMS(方法2)：m/z364.1、366.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.90分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.61(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.26(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.67–6.61(m,2H),6.41–6.34(m,2H),6.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),5.06–4.94(m,2H),4.58–4.50(m,1H),3.57(s,3H),2.35–2.24(m,1H),2.22–2.11(m,1H),1.77-1.67(m,2H)。

步骤5：使用与I-12f基本相同的步骤，由N-(1-(2-溴-5-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-14e合成(±)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯(I-14f)。LCMS(方法2)：m/z 284.1(M+H)⁺(ES⁺)；在2.67分钟时。

步骤6：将(±)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯I-14f(2.31g，8.15mmol)的MeCN(100ml)溶液冷却至0℃，然后滴加CAN(13.4g，24.5mmol)的水溶液(100ml)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌1小时，然后使其升温至室温并搅拌1小时。添加2M NaOH水溶液(100ml)和DCM(100ml)，通过硅藻土过滤混合物，用DCM(100ml)洗涤。分离各层，用DCM(2x100ml)萃取水层。将合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈粘性棕色油状物的(±)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯I-14。LCMS(方法2)：m/z 178.5(M+H)⁺(ES⁺)；在1.68分钟时，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.02(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝18.0,9.2,2.8Hz,2H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),3.70(t,J＝5.8Hz,1H),2.98(dd,J＝16.6,5.0Hz,1H),2.44(d,J＝16.4Hz,1H),1.96–1.82(m,2H),1.70(t,J＝8.9Hz,1H),1.53–1.37(m,1H).(1H被水的峰遮挡)。

中间体15(I-15)

步骤1：使用与I-12b基本相同的步骤，由2-溴-3-氟苯甲醛I-15a合成N-(2-溴-3-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-15b。LCMS(方法2)：m/z 305.9、308.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.42分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.81(s,1H),7.88(ddd,J＝7.6,1.8,0.9Hz,1H),7.65–7.54(m,2H),1.20(s,9H)。

步骤2：使用与I-12c基本相同的步骤，由N-(2-溴-3-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-15b合成N-(1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-15c。LCMS(方法2)：m/z 362.0、364.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.44分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.49–7.41(m,1H),7.44–7.34(m,1H),7.24(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.86-5.77(m,1H),5.71(d,J＝7.0Hz,1H),5.12–4.99(m,1H),5.02–4.95(m,1H),4.70–4.57(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.17–2.03(m,1H),1.95–1.60(m,2H),1.08(s,9H)。

步骤3：使用与I-14d基本相同的步骤，由N-(1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-15c合成1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-胺I-15d。LCMS(方法2)：m/z 258.0、260.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.18分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.46(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.40(td,J＝7.9,5.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.9,8.0,1.6Hz,1H),5.81(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.94(ddt,J＝10.2,2.4,1.3Hz,1H),4.17(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),2.20–1.96(m,2H),1.96(s,2H),1.67-1.61(m,1H),1.56-1.49(m,1H)。

步骤4：向1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-胺(10.3g，39.9mmol)I-15d、(4-甲氧基苯基)硼酸(18.2g，120mmol)和Cu(OAc)₂(10.9g，59.9mmol)的DCM(100ml)溶液中滴加吡啶(16.1ml，200mmol)。将混合物在室温下通空气方式搅拌4天。加入2M NaOH水溶液(100ml)，将混合物搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。滤液在水(100ml)和DCM(100ml)之间分配，并分离各层。水层进一步用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-100％DCM/异己烷)纯化产物，得到呈粘性橙色油状物的N-(1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-15e。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.36-7.31(m,1H),7.27(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.19(ddd,J＝9.5,8.0,1.6Hz,1H),6.66–6.58(m,2H),6.40–6.33(m,2H),6.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.87-5.82(m,1H),5.06–4.94(m,2H),4.61(td,J＝8.1,5.2Hz,1H),3.56(s,3H),2.30(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),2.23–2.12(m,1H),1.80–1.67(m,2H)。

步骤5：使用与I-12f基本相同的步骤，由N-(1-(2-溴-3-氟苯基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-15e合成(±)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯I-15f。LCMS(方法2)：m/z 284.1(M+H)⁺(ES⁺)；在2.56分钟时，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.19–7.06(m,2H),6.88(ddd,J＝9.5,7.9,1.5Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),6.73–6.65(m,2H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.51(t,J＝5.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.96(dd,J＝17.3,4.8Hz,1H),2.37(d,J＝17.4Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),1.88–1.65(m,2H)。

步骤6：使用与I-12基本相同的步骤，由(±)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯I-15f合成(±)-1-氟-6,7,8,8,9-四氢-5H-8,8-桥亚胺苯并[7]轮烯I-15。LCMS(方法2)：m/z 178.1(M+H)⁺(ES⁺)；在1.69分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.09(td,J＝7.8,5.9Hz,1H),6.90(ddd,J＝9.5,8.2,1.1Hz,1H),6.86(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.12(d,J＝5.1Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,1H),2.88(dd,J＝16.9,5.2Hz,1H),2.57(s,1H),2.42(d,J＝16.9Hz,1H),1.97–1.85(m,2H),1.70(t,J＝9.0Hz,1H),1.52–1.41(m,1H)。

中间体16(I-16)

步骤1：向2-溴异烟醛I-16a(15.0g，80.6mmol)的THF(90.0ml)溶液的混合物中加入Ti(OEt)₄(33.5ml，161mmol)和叔丁基亚磺酰胺(10.8g，88.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入0℃的水中(100ml)，然后用EtOAc(3x75ml)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的N-((2-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-16b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H),8.48(t,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),7.40-7.37(m,1H),1.25(t,J＝3.2Hz,9H)。

步骤2：在0℃下，向N-((2-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-16b(19.0g，65.7mmol)的THF(107ml)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M，302ml)。将混合物加热至室温1小时。将反应混合物冷却至0℃，小心加入水(50ml)。用EtOAc(3x100ml)萃取产物。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-16c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(t,J＝2.8Hz,1H),7.69(t,J＝2.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.83-5.76(t,J＝2.4Hz,1H),5.08-5.00(m,2H),4.84(s,1H),2.23-2.10(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.18(s,9H)(未观察到NH)。

步骤3：在0℃下，向N-(1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-16c(11.2g，32.5mmol)的MeOH(70ml)溶液中加入HCl的EtOAc溶液(4M，24.4ml，97.6mmol)，并将混合物加热至室温30分钟。将反应混合物真空浓缩，用MTBE(100ml升)研磨，过滤收集固体，用MTBE(2x100ml)洗涤并真空干燥。将固体溶于水(50ml)，冷却至0℃，用NaOH溶液将混合物碱化至pH 11。用DCM(3x30ml)萃取含水混合物，用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-16d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26-8.22(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.26(t,J＝5.6Hz,1H),5.85-5.76(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.35-4.30(m,1H),2.21-2.10(m,2H),1.83(t,J＝6.4Hz,1H),1.70-1.64(m,1H)(未观察到NH₂)。

步骤4：向1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-16d(6.50g，26.9mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(7.66g，50.4mmol)、分子筛(12.1g)和Cu(OAc)₂(11.4g，63.0mmol)在1,4-二氧六环(100ml)中的混合物中滴加Et₃N(4.56ml，32.8mmol)。将所得混合物在35℃、O₂下搅拌16小时。过滤反应混合物，用EtOAc(3x10ml)洗涤固体。滤液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈红棕色固体的N-(1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-16e。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26-8.23(m,1H),7.83-7.70(m,1H)7.26-7.18(m,1H),6.69(d,J＝4.8Hz,1H),6.41-6.38(m,2H),5.86(d,J＝6.8Hz,2H),5.08-5.00(m,2H),4.64(t,J＝4.4Hz,1H),3.69(s,3H),2.31-2.22(m,2H),1.98(d,J＝6.8Hz,1H),1.73(t,J＝8.4Hz,1H)。(未观察到NH)

步骤5：在三颈烧瓶中装入Pd₂(dba)₃(131mg，0.144mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(106mg，0.288mmol)和NaOtBu(207mg，2.16mmol)，并用氩气吹扫。加入N-(1-(2-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-16e(0.50g，1.44mmol)的1,4-二氧六环(1.8ml)溶液，将所得混合物加热至95℃，持续12小时。过滤反应混合物，用EtOAc(3x10ml)洗涤固体。滤液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈浅红棕色固体的(±)-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶I-16f。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32-8.31(m,1H),7.45-7.43(m,1H),6.75(t,J＝2.8Hz,1H),6.72(t,J＝6.4Hz,4H),4.67(d,J＝6.8Hz,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.36(d,J＝17.6Hz,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.38(t,J＝5.6Hz,1H),1.94-1.83(m,2H)。

步骤6：使用与I-14基本相同的步骤，由(±)-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶I-16f合成(±)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶I-16。LCMS(方法1)：m/z 160.9(M+H)⁺(ES⁺)；在0.62分钟时。

中间体17(I-17)

步骤1：使用与I-13b基本相同的步骤，由4-溴-6-氟异烟醛I-17a合成(S)-N-((4-溴-6-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-17b。LCMS(方法2)：m/z 307.0、308.9(M+H)⁺(ES⁺)；在2.05分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.73(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),1.21(s,9H)。

步骤2：在-78℃下，向((S)-N-((4-溴-6-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-17b(7.00g，22.8mmol)的THF(114ml)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁(2.54M，17.9ml，45.6mmol)。将混合物缓慢加热至室温并搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(10ml)，用EtOAc(2x10ml)萃取产物。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-10％IPA/异己烷)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的(±)-N-(1-(4-溴-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-17c的非对映异构体的2:1混合物。LCMS(方法1)m/z363.3、365.4(M+H)⁺(ES⁺)，在1.39和1.42分钟时。

主要非对映异构体：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),6.00(d,J＝9.5Hz,1H),5.82(ddt,J＝16.7,10.3,6.6Hz,1H),5.12–4.97(m,2H),4.64-4.50(m,1H),2.26–2.14(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.94–1.78(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.13(s,9H)。

次要非对映异构体：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),5.82(ddt,J＝16.7,10.3,6.6Hz,1H),5.76(d,J＝7.0Hz,1H),5.12–4.97(m,2H),4.64-4.50(m,1H),2.26–2.14(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.03–1.92(m,1H),1.94–1.78(m,1H),1.07(s,9H)。

步骤3：使用与I-13d基本相同的步骤，由(±)-N-(1-(4-溴-6-氟吡啶-3-基)戊基-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-17c合成(±)-1-(4-溴6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-17d。LCMS(方法1)m/z 259.2、261.2(M+H)⁺(ES⁺)，在1.21分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),5.82(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.03(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),4.95(ddt,J＝10.2,2.3,1.3Hz,1H),4.12(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),2.25–1.98(m,4H),1.75-1.64(m,1H),1.64-1.54(m,1H)。

步骤4：使用与I-13e基本相同的步骤，由(±)-1-(4-溴6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-17d合成(±)-N-(1-(4-溴-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-17e。LCMS(方法1)m/z 365.0、367.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.76分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.9Hz,2H),6.40(d,J＝9.0Hz,2H),6.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.86(ddt,J＝17.0,10.2,6.6Hz,1H),5.08–4.90(m,2H),4.59(td,J＝8.5,4.8Hz,1H),3.58(s,3H),2.35–2.26(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.92–1.71(m,2H)。

步骤5：向三颈烧瓶中装入Pd-178(0.29g，0.61mmol)和NaOtBu(0.88g，9.2mmol)，并用N₂吹扫。滴加N-(1-(4-溴-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-17e(2.3g，6.1mmol)的甲苯(66ml)溶液。将所得混合物加热至95℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(150ml)洗涤固体。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-50％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到对映异构体混合物，其溶于30mg/ml DCM:甲醇(1:4)中，然后在Waters prep 15上通过手性SFC分离，在Lux C3柱(21.2mm x 250mm，5μm粒径)上进行210nm、40℃、100bar的紫外检测，流量50ml/min，使用40％甲醇，得到呈浅黄色固体的(6S,9R)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-17f)。LCMS(方法1)m/z 285.3(M+H)⁺(ES⁺)，在1.35分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),6.79(t,J＝9.7Hz,3H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),4.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.11(dd,J＝18.2,4.9Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),1.88–1.55(m,2H),1H被残余DMSO峰遮挡。

以及呈浅黄色固体的(6R,9S)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-17g)。LCMS(方法1)m/z285.3(M+H)⁺(ES⁺)，在1.35分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),6.79(t,J＝9.7Hz,3H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),4.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.11(dd,J＝18.2,4.9Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),1.88–1.55(m,2H),1H被残余DMSO峰遮挡。

步骤6：使用与I-13基本相同的步骤，由(6S,9R)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-17f)合成(6S,9R)-3-氟-6,7,8,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-17)。LCMS(方法1)m/z 179.2(M+H)⁺(ES⁺)，0.71分钟。

中间体18(I-18)

将(6S,9R)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-17(300mg，1.68mmol)溶于HBr(1.90ml，48％w/w水溶液，16.8mmol)中，并在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，装载到SCX柱(20g)上，将产物用氨的甲醇溶液(0.7M)洗脱，得到呈灰白色固体的(6S,9R)-2,5,6,7,8,9-六氢-3H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-3-酮(I-18)。LCMS(方法1)m/z 176.9(M+H)⁺(ES⁺)，在0.41分钟时。

中间体19(I-19)

步骤1：在-70℃下，向4-氯-3-氟吡啶I-19a(25.9ml，190mmol)的THF(120ml)溶液中加入LDA(2M，114ml，228mmol)。将混合物在-70℃下搅拌3小时，然后加入DMF(17.5ml，228mmol)的THF(50ml)溶液。将混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入饱和氯化铵(100ml)。用HCl(1M)将水层调节至pH 6，并用MTBE(3x100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-氯-5-氟异烟醛I-19b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.4(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H)。

步骤2：使用与I-16b基本相同的步骤，由4-氯-5-氟异烟醛I-19b合成N-((4-氯-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-19c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.59(s,1H),1.30(s,9H)。

步骤3：在0℃下，向(E)-N-((4-氯-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-19c(27.0g，102mmol)的THF(150ml)溶液中加入丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M，822ml)。将混合物加热并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并加入水(50ml)。用EtOAc(3x100ml)萃取产物。分离有机层，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用石油醚(50ml)研磨产物，用石油醚过滤洗涤(2x20ml)收集固体。真空干燥固体，得到呈黄色固体的N-(1-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-19d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,2H),5.84-5.76(m,1H),5.10-5.03(m,2H),4.94-4.90(m,1H),3.58(d,J＝2.4Hz,1H),2.22-2.01(m,4H),1.20(s,9H)。

步骤4：使用与I-16d基本相同的步骤，由N-(1-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-19d合成1-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-19e。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.38(s,1H),5.83-5.77(m,1H),5.05-4.97(m,2H),4.39-4.35(m,1H),2.16-2.11(m,2H),1.86-1.60(m,2H)。(未观察到NH₂)

步骤5：使用与I-16e基本相同的步骤，由1-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-19e合成N-(1-(4-(4-氯5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-19f。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),8.37(s,1H),6.72-6.69(m,2H),6.44(t,J＝3.6Hz,2H),5.85-5.81(m,1H),5.09-5.03(m,2H),4.76(t,J＝4.8Hz,1H),3.96(s,1H),3.70(s,3H),2.30-2.22(m,2H),1.97-1.87(m,2H)。

步骤6：使用与I-16f基本相同的步骤，由N-(1-(4-溴-5-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-19f合成(±)-4-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-19g。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.25(s,1H),8.17(s,1H),6.77-6.73(m,4H),4.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝5.2,1H),3.71(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.48-2.40(m,3H),1.99-1.94(m,1H),1.78-1.70(m,1H)。

步骤7：将(±)-4-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-19g(0.150g，528μmol)的MeCN(10ml)溶液冷却至0℃，然后滴加CAN(925mg，1.69mmol)的水溶液。添加完成后，在0℃下搅拌反应1小时。进一步加入CAN(925mg，1.69mmol)的水(3ml)溶液并搅拌反应1小时。将材料装入SCX柱(20g)中，用MeOH(40ml)洗涤，用0.7M氨的MeOH(100ml)溶液洗脱产物，得到呈黄色油状物的(6S,9R)-4-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-19。LCMS(方法1)：m/z 178.9(M+H)⁺(ES⁺)；在0.71分钟时。

中间体20(I-20)

步骤1：向(6S,9R)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-17f(100.0mg，351.7μmol)的MeOH(1ml)溶液中加入甲醇钠(5.4M的MeOH溶液，391μl，2.11mmol)，并将反应混合物在65℃下加热48小时。用DCM(20ml)和水(50ml)稀释反应混合物。分离各层，用DCM(3x30ml)萃取水层。将合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的(6S,9R)-3-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-20a。LCMS(方法2)m/z 297.1(M+H)⁺(ES⁺)，在2.14分钟时。

步骤2：使用与I-13基本相同的步骤，由(6S,9R)-3-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-20a合成(6S,9R)-3-甲氧基-6,7,8-9-四氢-56H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-20。LCMS(方法1)m/z 191.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.33分钟时。

中间体21(I-21)

步骤1：使用与I-7b基本相同的步骤，由4-溴-3-吡啶甲醛(I-8a)和(S)-叔丁基亚磺酰胺合成(S)-N-((4-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-21a。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),1.29(s,9H)。

步骤2：使用与I-7c基本相同的步骤，由(S)-N-((4-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-21a合成(S)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-21b和(S)-N-((S)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-22a。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.52(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(t,J＝9.6Hz,1H),5.83-5.76(m,1H),5.09-5.01(m,2H),4.91-4.89(m,1H),3.60(t,J＝2.8Hz,1H),2.19-1.96(m,4H),1.18(s,9H)。

步骤3：使用与I-7d基本相同的步骤，由(S)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊基-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-21b合成(R)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-21c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.27-8.22(m,1H),7.45(t,J＝5.6Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),5.07-4.98(m,2H),4.37-4.33(m,1H),2.22-2.13(m,2H),1.90-1.75(m,2H)。

(未观察到NH₂)。

步骤4：使用与I-7e基本相同的步骤，由(R)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-21c合成(R)-N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-21d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,2H),6.39-6.36(m,2H),5.87-5.83(m,1H),5.09-5.02(m,2H),4.66-4.63(m,1H),3.95(s,1H),3.87(s,3H),2.33-2.25(m,2H),1.95-1.93(m,1H),1.75-1.71(m,1H),(未观察到NH)。

步骤5：向烧瓶中加入Pd₂(dba)₃(0.68g，0.75mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(551mg，1.50mmol)和NaOtBu(5.69g，59.2mmol)的甲苯(50ml)溶液。用N₂吹扫烧瓶，滴加(R)-N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-21d(2.6g，7.5mmol)。将所得混合物加热至90℃，持续12小时。过滤反应混合物，并用EtOAc(3x50ml)洗涤滤饼。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(10％-100％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到(6S,9R)-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-21e。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),6.77-6.71(m,4H),4.73(d,J＝5.2Hz,1H),4.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.25-3.20(m,1H),2.42-2.35(m,3H),1.97-1.93(m,1H),1.79-1.77(m,1H)。

步骤6：在0℃下，向(6S,9R)-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-21e)(1.08g，4.05mmol)的MeCN(50ml)溶液中滴加CAN(6.67g，12.2mmol)的水(50ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物加热至室温1小时。将反应冷却至0℃，加入另一部分CAN(4.45g，8.11mmol)水溶液(20ml)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入2M NaOH溶液(50ml)，通过硅藻土垫过滤所得混合物。分离各层，用DCM(3x100ml)萃取水层。将合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈灰白色固体的(6S,9R)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-21。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.27–8.18(m,2H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),4.17(d,J＝5.7Hz,1H),3.71(s,1H),2.99(dd,J＝17.4,5.0Hz,1H),2.72(s,1H),2.47(dd,J＝17.2,1.1Hz,1H),1.98–1.86(m,2H),1.71(t,J＝8.9Hz,1H),1.49-1.42(m,1H)。

中间体22(I-22)

步骤1：使用与I-7d基本相同的步骤，由(S)-N-((S)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-22a合成(S)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-22b。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.87-5.79(m,1H),5.06–4.97(m,2H),4.36-4.33(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.78-1.75(m,1H)(未观察到NH₂)。

步骤2：使用与I-7e基本相同的步骤，由(S)-1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-22b合成(S)-N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-22c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.57(s,1H),8.26(s,1H),7.50(s,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,2H),6.45-6.42(m,2H),5.86-5.82(m,2H),4.73-4.71(m,2H),4.69-4.67(m,1H),3.70(s,3H),2.31-2.23(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.85-1.82(m,1H)。

步骤3：使用与I-21e基本相同的步骤，由(S)-N-(1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-22c合成(6S,9R)-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-22d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.66(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.48-7.45(t,J＝8.8Hz,1H),5.86-5.79(m,1H),5.06-4.97(m,2H),4.36-4.33(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.56(s,2H)。

步骤4：使用与I-21基本相同的步骤，由1-(4-溴吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-22d合成(6S,9R)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-22。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.23(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),4.16(d,J＝5.7Hz,1H),3.70(t,J＝6.0Hz,1H),2.99(dd,J＝17.4,5.1Hz,1H),2.00–1.86(m,2H),1.70(t,J＝8.9Hz,1H),1.49–1.41(m,1H)(未观察到NH，DMSO峰下为1CH)。

中间体23(I-23)

步骤1：使用与I-7b基本相同的步骤，由3-溴-4-吡啶甲醛I-7a合成(S)-N-((3-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-23b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H),8.87(s,1H),8.64–8.63(m,1H),7.85–7.84(m,1H),1.30(s,3H)。

步骤2：向(S)-N-((3-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-23b)(6.00g，20.7mmol)的THF(120ml)溶液中加入(3-甲基丁-3-烯-1-基)溴化镁(0.5M的THF溶液，124ml)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。加入饱和NH₄Cl溶液(50ml)，用EtOAc(3x20ml)萃取产物。用水(20ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/石油醚1％-100％)纯化产物，得到呈黄色油状物的(S)-N-((R)-1-(3-溴吡啶-3-基)-4-甲基戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-23c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72–8.64(m,1H),8.61(s,1H),7.33–7.32(m,1H),4.85–4.81(m,1H),4.77–4.73(m,2H),2.14–1.93(m,4H),1.72(s,3H),1.19,(s,9H)。

步骤3：使用与I-7d基本相同的步骤，由(S)-N-((R)-1-(3-溴吡啶-3-基)-4-甲基戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-23c合成(R)-1-(3-溴吡啶-3-基)-4-甲基戊-4-烯-1-胺I-23d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64–8.61(m,1H),8.49–8.45(m,1H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),4.72–4.69(m,2H),4.30–4.24(m,1H),2.14–2.05(m,2H),1.87–1.70(m,1H),1.68–1.64(m,1H)。

步骤4：使用与I-7e基本相同的步骤，由(R)-1-(3-溴吡啶-3-基)-4甲基戊-4-烯-1-胺I-23d合成(R)-N-(1-(3-溴吡啶-3-基)-4-甲基戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-23e。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.42(s,1H),7.37(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(t,J＝8.8Hz,2H),4.75(d,J＝25.5Hz,2H),4.65–4.62(m,1H),3.70(s,3H),2.26–2.20(m,2H),2.12–1.98(m,3H),1.77–1.75(m,4H)。

步骤5：使用与I-21e基本相同的步骤，由(R)-N-(1-(3-溴吡啶-3-基)-4-甲基戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-23e合成(5R,8S)-10-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-23f。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(d,J＝6.4Hz,2H),3.71(s,3H),2.72–2.68(m,1H),2.49–2.45(m,1H),2.33–2.30(m,1H),2.05–2.02(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.72–1.70(m,1H),1.56(s,3H)。

步骤6：使用与I-21基本相同的步骤，由(5R,8S)-10-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-23f)合成(5R,8S)-8-甲基-6,7,8,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-23)。LCMS(方法2)m/z 175(M+H)⁺(ES⁺)，在1.15分钟时。

中间体24(I-24)

步骤1：在0℃下，将1-环丙基乙烷-1-醇(11.3ml，116mmol)溶解在HBr水溶液(45ml，47％w/w)中。将混合物加热至室温12小时。将产物在真空(60℃，750托)中蒸馏，得到呈黄色油状物的(E)-5-溴戊-2-烯I-24b和(Z)-5-溴戊-2-烯I-24c的混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.58–5.52(m,1H),5.43–5.36(m,1H),3.37–3.33(m,2H),2.56–2.50(m,2H),1.67–1.65(m,3H)。

步骤2：在20℃下，向I₂(1.69ml，8.39mmol)和Mg(8.66g，356mmol)的THF(250ml)溶液中加入室温的(E)-5-溴戊-2-烯I-24b和(Z)-5-溴戊-2-烯I-24c(25.0g，167mmol)在THF(100ml)的混合物。将混合物在40℃下搅拌1小时。将(E)-戊-3-烯-1-基溴化镁I-24d和(Z)-戊3-烯-1-基镁I-24e的粗混合物无需任何处理或进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3：使用与I-7c基本相同的步骤，由(S,E)-N-((3-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-23b和(E)-戊-3-烯-1-基溴化镁I-24d和(Z)-戊-3-烯-1-基镁I-24e的混合物合成(S)-N-((R,E)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-24f和(S)-N-((R,Z)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-24g。I-24f和I-24g的数据是混合物的一小部分。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.50-5.39(m,2H),4.88-4.81(m,1H),3.59(d,J＝3.6Hz,1H),2.11-2.03(m,3H),1.93-1.90(m,2H),1.64-1.63(m,3H),1.16(s,9H)。

步骤4：使用与I-7d基本相同的步骤，由(S)-N-((R,E)-1-(-3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-24f和(S)-N-((R,Z)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-24g合成(R,E)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-胺I-24h和(R,Z)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-胺I-24i。

步骤5：使用与I-7e基本相同的步骤，由(R,E)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-胺I-24h和(R,Z)-1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-胺I-24i合((R,E)-N-(1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-24j和(R,Z)-N-(1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基基)-4-甲基苯胺I-24k。I-24j和I-24k的数据是混合物的一小部分。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(s,1H),8.41(s,1H),7.39(s,1H),6.70-6.67(m,2H),6.38-6.36(m,2H),5.50-5.41(m,2H),4.63-4.60(m,1H),3.68(s,3H),2.19-2.15(m,2H),1.71-1.64(m,4H)。

步骤6：在室温下，向((R,E)-N-(1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-24j和(R,Z)-N-(1-(3-溴吡啶-4-基)己-4-烯-1-基)-4-甲基苯胺I-24k(0.54g，1.49mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入NaOtBu(287mg，2.99mmol)和Pd-178(71.3mg，149umol)。将混合物在105℃下加热16小时。过滤反应混合物，用EtOAc(3x50ml)洗涤滤饼。滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(30-60％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化，得到呈白色固体的(5R,8S,9R)-10-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24l，以及呈白色固体的(5R,8S,9S)-10-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24k。

(5R,8S,9S)-10-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24l：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(s,2H),7.06-7.01(m,1H),6.88-6.78(m,4H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.14(d,J＝6.0,1H),3.75(s,3H),2.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.23-2.16(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.37(d,J＝7.6Hz,3H)。

(5R,8S,9S)-10-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24k：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35-8.32(m,2H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.99-6.73(m,4H),4.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.22-4.19(m,1H),3.70(s,3H),3.35-3.32(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.22

-2.13(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H)。

步骤7：在0℃下，向(5R,8S,9S)-10-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24k(11.0mg，39.2μmol)的MeCN溶液(0.55ml)中滴加CAN(65mg，118μmol)的水(0.55ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。加入水(10ml)和2M NaOH(10ml)，用DCM(3x20ml)萃取产物。真空浓缩合并的有机物，得到呈无色油状物的(5R,8S,9S)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-24。产物无需进一步纯化或分析即可在下一步中使用。

中间体25(I-25)

步骤1：在-70℃下，向2,3-二氟吡啶I-25a(50.0g，434mmol)在己烷(275ml)和THF(450ml)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，173ml)。在-70℃下搅拌混合物2小时，然后在-70℃加入1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷(52ml，434mmol)，在-70℃搅拌所得混合物1小时。在0℃下加入氯化铵水溶液(300ml)，用EtOAc(3x100ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-氯-2,3-二氟吡啶I-25b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H)。

步骤2：在-90℃下，向4-氯-2,3-二氟吡啶I-25b(17g，113mmol)的THF(170ml)溶液中加入LDA的THF/正庚烷/乙苯(2M，68ml)溶液。将混合物加热-70℃，持续2小时。在-90℃下缓慢加入DMF(10.5ml，136mmol)的THF(170ml)溶液。将所得混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌1小时。在0℃下加入1M HCl水溶液(200ml)。用MTBE(3x100ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-氯-5,6-二氟异烟醛I-25c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.3(s,1H),8.52(s,1H)。

步骤3：使用与I-7b基本相同的步骤，由4-氯-5,6-二氟异烟醛I-25c合成N-((4-氯-5,5-二氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-25d。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(s,1H),1.31(s,9H)。

步骤4：使用与I-7c基本相同的步骤，由N-((4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-25d合成N-(1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-25e。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),5.81-5.76(m,1H),5.09-4.99(m,2H),4.84-4.68(m,1H),3.73-3.56(m,1H),2.13-2.11(m,2H),2.00–1.97(m,2H),1.17(s,9H)。

步骤5：使用与I-7d基本相同的步骤，由N-(1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-25e合成1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-25f。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),5.84-5.76(m,1H),5.06-4.98(m,2H),4.33-4.30(m,1H),2.18-2.12(m,2H),1.85-1.73(m,2H)。

步骤6：使用与I-7e基本相同的步骤，由1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺I-25f合成N-(1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-25g。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),6.71-6.69(m,2H),6.42-6.39(m,2H),5.84-5.79(m,1H),5.08-5.03(m,2H),4.67-4.65(m,1H),3.70(s,3H),2.29-2.20(m,2H),1.95-1.86(m,2H)。

步骤7：在室温下，向N-(1-(4-氯-5,6-二氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-25g(0.30g，885μmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中加入NaOtBu(127mg，1.32mmol)和Pd-178(42mg，88.5μmol)。将所得混合物在95℃下加热16小时。过滤反应混合物。滤饼用EtOAc(3x10ml)洗涤，合并的有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶(1-100％，EtOAc/石油醚)色谱纯化产物，得到呈黄色固体的(±)-3,4-二氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-25h。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(s,1H),6.74-6.70(m,4H),4.80-4.78(m,1H),4.52-4.49(m,1H),3.71(s,3H),3.17-3.13(m,1H),2.55-2.38(m,2H),1.96-1.91(m,1H),1.75-1.70(m,1H)。

步骤8：使用与I-24基本相同的步骤，由(±)-3,4-二氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-25h合成(±)-3,4-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-25。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),3.76(t,J＝5.9Hz,1H),3.00–2.91(m,1H),2.74(s,1H),2.59(dd,J＝18.0,1.3Hz,1H),2.00–1.87(m,2H),1.78–1.66(m,1H),1.57–1.46(m,1H)。

中间体26(I-26)

步骤1：向(±)-3,4-二氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-25h(145mg，480μmol)的MeOH(5ml)溶液中加入甲醇钠的MeOH溶液(133μl，5.4M，719μmol)。将反应混合物加热至65℃，持续18小时。将反应混合物用MeOH(5ml)稀释，并加入另一部分甲醇钠的MeOH溶液(133μl，5.4M，719μmol)，将反应混合物在65℃下再搅拌3小时。用DCM(30ml)稀释反应混合物，加入水(10ml)，分离各层。用DCM(3x20ml)萃取水溶液，合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈棕色油状物的(±)-4-氟-3-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-26a。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.88(s,1H),6.84–6.78(m,2H),6.73–6.68(m,2H),4.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.51(t,J＝5.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.61(d,J＝2.4Hz,3H),2.97(dd,J＝18.0,5.0Hz,1H),2.46(s,1H),2.25(q,J＝6.5,4.5Hz,2H),1.88–1.70(m,2H)。

步骤2：使用与I-24基本相同的步骤，由(±)-4-氟-3-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-26a合成(±)4-氟-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-26b。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.66(s,1H),4.20(d,J＝4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(t,J＝5.9Hz,1H),2.88(dd,J＝17.6,5.2Hz,1H),2.70(s,1H),2.53(d,J＝1.3Hz,1H),1.95–1.86(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.54–1.44(m,1H)。

步骤3：将(±)-4-氟-3-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-26b(190mg，999μmol)的HBr水溶液(2.8M，48％Wt，25.0mmol)回流16小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在MeOH中，载入SCX柱(10g)，用MeOH洗涤柱，用0.7M氨的MeOH溶液洗脱产物。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体的(±)-2,5,6,7,8,9-六氢-3H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-3-酮I-26。LCMS(方法1)m/z 177.2(M+H)⁺(ES⁺)，在0.40分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),7.02(s,1H),6.00(s,1H),4.01(d,J＝5.5Hz,1H),3.60(t,J＝6.1Hz,1H),2.82(dd,J＝17.6,5.1Hz,1H),2.42–2.34(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.63–1.55(m,1H),1.48–1.39(m,1H)。

中间体27(I-27)

步骤1：在0℃下，向(6S,9R)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-17f(100mg，352μmol)的THF(3.5ml)溶液中加入LDA(2M在THF中)溶液(194μl，387μmol)，并在0℃下搅拌反应1小时。加入NFSI(222mg，703μmol)的THF(1ml)溶液，在0℃下搅拌反应5分钟，并加热至室温16小时。用EtOAc(5ml)稀释反应混合物，并加入水(10ml)。分离各层。水层用EtOAc(2x10ml)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的(5S,6S,9R)-3,5-二氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-27a。LCMS(方法5)m/z 303.1(M+H)⁺(ES⁺)，在2.30分钟时。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.86–6.63(m,4H),5.70(ddd,J＝50.9,5.0,1.3Hz,1H),4.87–4.69(m,1H),4.61(t,J＝5.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.46–2.27(m,1H),2.28–2.10(m,2H),1.79(ddd,J＝11.6,8.6,2.8Hz,1H)。

步骤2：使用与I-24基本相同的步骤，由(5S,6S,9R)-3,5-二氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-27a合成(5S,6S,9R)-3,5-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶I-27。

中间体28(I-28)

步骤1：使用与I-13基本相同的步骤，由(6R,9S)-3-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-17g)合成(6R,9S)-3-氟-6,7,8,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-28)。LCMS(方法1)m/z 179.2(M+H)⁺(ES⁺)，在0.71分钟时，¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(d,J＝5.6Hz,1H),3.93–3.69(m,1H),3.10(ddd,J＝17.8,5.2,1.5Hz,1H),2.57(d,J＝17.8Hz,1H),2.14–1.91(m,3H),1.90–1.77(m,1H),1.67–1.42(m,1H)。

实验方案2

化合物45：(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。

步骤1：使用与1基本相同的步骤，由2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-2-胺45a合成2-氨基-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺45b。LCMS(方法1)：m/z 398.1、400.0(M+H)⁺(ES⁺)；在1.19分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.45(s,2H),5.12(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),3.11(ddd,J＝18.3,5.3,1.4Hz,1H),2.23(q,J＝11.3,10.8Hz,1H),2.11(tt,J＝11.8,6.2Hz,1H),1.84–1.66(m,2H)(1H被残留溶剂峰遮挡)。

步骤2：向2-氨基-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺45b(100mg，251μmol)的THF(2ml)溶液中加入四氟硼酸的水溶液(2.34ml，48％w/w，15.1mmol)，将所得混合物冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(34.7mg，503μmol)的水(2ml)溶液，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温16小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并加入另一部分亚硝酸钠(34.7mg，503μmol)的水(2ml)溶液。将反应搅拌1小时。将反应混合物加入冰冷的NaHCO₃溶液(10ml)中，并使用10％MeOH的DCM溶液(3x50ml)萃取产物。用硫酸钠干燥溶剂，过滤并真空浓缩。通过质谱引导的HPLC(20-50％ MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，C18)纯化产物，得到呈淡黄色固体的(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。LC-MS(方法1)m/z 399.3，401.3(M+H)⁺(ES⁺)；在1.15分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),5.39(d,J＝6.1Hz,1H),4.83(t,J＝6.4Hz,1H),3.38(m,1H),2.84(d,J＝18.8Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),2.18(dt,J＝11.7,5.7Hz,1H),1.91(t,J＝10.7Hz,1H),1.78(dd,J＝17.8,10.6Hz,1H)。

使用合适的原材料以与实验方案2中所述类似的步骤制备以下化合物。

实验方案3

化合物47：(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

向2-氨基-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺45b(200mg，503μmol)的AcOH(5ml)溶液中滴加亚硝酸钠(208mg，3.02mmol)的水(2ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时。加入另一部分水(2ml)，搅拌反应混合物72小时。用水洗涤沉淀物并真空干燥，得到呈黄色固体的(±)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(肟基)-2-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺47。LC-MS(方法1)m/z 428.3、430.3(M+H)⁺(ES⁺)；在1.15分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),11.82(s,1H),9.42(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.80(d,J＝6.8Hz,1H),5.23(s,1H),2.35–2.24(m,2H),1.80(d,J＝9.3Hz,1H),1.71(d,J＝11.6Hz,1H)。(未观察到1NH)。

实验方案4

化合物11(±)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

向4-氨基-2-氯苯腈(47mg，0.31mmol)的THF(1ml)溶液中加入三光气(37mg，0.12mmol)的THF(1ml)溶液，然后加入Et₃N(130μl，0.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶(50mg，0.31mmol)的DMF(0.5ml)溶液，将所得混合物于室温下搅拌72小时。加入2M NaOH(2ml)溶液，用DCM(3ml)萃取产物。有机物通过疏水玻璃料，并且滤液真空浓缩。通过产物质谱引导的HPLC(20-50％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，C18)纯化产物，得到呈灰白色固体的(±)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。LC-MS(方法1)m/z 340.3、342.3(M+H)⁺(ES⁺)，1.05分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.31(d,J＝6.2Hz,1H),4.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.37–3.34(m,1H),2.80(d,J＝18.4Hz,1H),2.34–2.14(m,2H),1.96–1.86(m,1H),1.81–1.72(m,1H).。

使用合适的原材料以与实验方案4中所述类似的步骤制备以下化合物。在文献中未描述原材料的情况下，其合成如下所述。

关键点：(a)在DCM中进行反应。(b)通过硅胶色谱(EtOAc/异己烷)纯化。(c)通过硅胶色谱纯化((0.7M氨的MeOH/DCM溶液)(d)(M-H)^-ES^(-)，在ES⁽⁺⁾中没有电离(e)LCMS方法6(f)通过制备型HPLC(MeOH/DCM)纯化。

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中间体29(I-29)

步骤1：在0℃历时5分钟，向2-氯-4-硝基苯胺I-29a(1.00g，5.79mmol)和碳酸氢钠(1.46g，17.4mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入丙烯酰氯(706μl，8.69mol)。将反应升温至室温16小时。将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，并用水(3x20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的N-(2-氯-4-硝基苯基)丙烯酰胺I-29b。该化合物无需进一步纯化即可在下一步中使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),8.23(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.36(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.88(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H)。

步骤2：向N-(2-氯-4-硝基苯基)丙烯酰胺(1.40g，5.232mmol)在EtOH(30ml)和水(6ml)的混合物中的溶液中加入铁粉(585mg，10.46mmol)，然后加入1ml饱和氯化铵溶液。将反应混合物在80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用EtOH和乙酸乙酯洗涤硅藻土。将滤液真空浓缩，残余物在10％MeOH的DCM(50ml)溶液和水(50ml)之间分配。分离各层，并用10％MeOH的DCM(2x30ml)溶液萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的N-(4-氨基-2-氯苯基)丙烯酰胺I-29。该该化合物无需进一步纯化即可在下一步中使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),6.56–6.35(m,2H),6.18(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.69(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),5.33(s,2H)。

中间体30(I-30)

步骤1：使用与I-7b基本相同的步骤，由2-氯-6-氟异烟醛(I-30a)合成(E)-N-((2-氯-6-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I30b)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),1.28(m,9H)。

步骤2：使用与I-7c基本相同的步骤，由(E)-N-((2-氯-6-氟吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I30b)合成N-(1-(2-氯6-氟吡啶-3-)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I30c)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.87(m,1H),6.87-6.90(m,1H),5.76(t,J＝10.4Hz,1H),5.01-5.05(m,2H),4.98-4.84(m,1H),5.82-3.79(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.94-1.88(m,2H)1.16-1.22(m,9H)。

步骤3：使用与I-7d基本相同的步骤，由N-(1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I30c)合成1-(2-氯-6-氟吡啶-3基)戊-4-烯-1-胺(I30d)。¹HNMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),5.72-5.83(m 1H),5.96-5.05(m,2H),4.36(t,J＝5.6Hz,1H)2.09-2.15(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.48(s,2H)。

步骤4：使用与I-7e基本相同的步骤，由1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-胺(I30d)合成N-(1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-30e)。¹H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.78-6.83(m,1H),6.70(t,J＝4.4Hz,2H),6.40(d,J＝4.4Hz,2H),5.80-5.87(m,1H),5.01-5.05(m,2H),3.70(s,3H),2.19-2.31(m,2H),1.77-1.92(m,2H),1.43(s,1H)(未观察到1个可交换NH)。

步骤5：在20℃下，向N-(1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-30e)(3.00g，9.35mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入NaOtBu(1.35g，14.0mmol)和Pd-172(567mg，935μmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(EtOAc/石油醚1％-100％)纯化产物，得到呈黄色固体的(±)-2-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-30f)。¹H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.77(m,5H),4.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.28(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.42-2.56(m,3H),1.82-1.96(m,2H)。

步骤6：使用与I-9基本相同的步骤，由(±)-2-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-30f)合成(±)-2-氟-6,7,8,8,9-四氢-5H-5-8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-30)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(t,J＝8.3Hz,1H),6.90–6.76(m,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,1H),3.84–3.68(m,1H),3.02(dd,J＝17.7,5.2Hz,1H),2.79(s,1H),2.45(s,1H),2.00–1.82(m,2H),1.77–1.65(m,1H),1.58–1.39(m,1H)。

中间体31(I-31)

步骤1：向(±)-2-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(113mg，397μmol)的MeOH(4ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(110μl，5.4mol，596μmol。将所得混合物在65℃下加热20小时。加入THF(1ml)，然后再加入另外一部分甲醇钠(110μl，5.4mol，596μmol)。将反应在65℃下再搅拌24小时。冷却反应。滤出固体并用MeOH(2x5ml)洗涤，真空干燥固体，得到呈白色固体的(±)-2-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-31a)。LC-MS(方法1)m/z297.1(M+H)⁺(ES⁺)；在1.68分钟时。

步骤2：使用与I-9基本相同的步骤，由(±)-2-甲氧基-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-31a)合成(±)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5-8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I31b)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.17(d,J＝5.5Hz,1H),3.97–3.89(m,1H),3.86(s,3H),3.21–3.05(m,1H),2.59(d,J＝17.7Hz,1H),2.35(s,1H),2.19–2.00(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.68–1.57(m,1H)。

步骤3：使用与I-10基本相同的步骤，由(±)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶(I-31b)合成(±)-1,5,6,7,8,9-六氢-2H-5,8-桥亚胺环庚[b]吡啶-2-酮(I-31)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.04(d,J＝9.1Hz,1H),3.91(d,J＝5.3Hz,1H),3.80–3.59(m,1H),2.80(dd,J＝17.5,4.9Hz,1H),2.18(d,J＝17.5Hz,1H),2.06–1.58(m,3H),1.55–1.26(m,1H),1个不可见的可交换质子。

中间体32(I-32)

步骤1：向3-溴-5-氟异烟醛I-32a(4.5g，22.2mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.7g，22.2mmol)的DCM(50ml)溶液中加入碳酸铯(7.2g，22.2mmol)。在室温下搅拌16小时后，过滤反应混合物并用DCM(50ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的(S)-N-((3-溴-5-氟吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-32b。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(s,1H),1.22(s,9H)。

步骤2：使用与I-13c基本相同的步骤由(S)-N-((3-溴5-氟吡啶-4-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-32b)合成(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-32c)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),5.84-5.72(m,2H),5.08-4.97(m,2H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),2.18-2.10(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.01(s,9H)。

步骤3：在0℃下，向(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-32c)(5.4g，14.9mmol)的tBuOH(60ml)溶液中加入HCl的二氧六环(4M，19ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入水(50ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取混合物。水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-32d)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.19(t,J＝7.2Hz,1H),2.15-2.10(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.88-1.70(m,2H)。

步骤4：向(R)-1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(3g，11.6mmol)(I-32d)的DCM(40ml)溶液中加入(4-甲氧基苯基)硼酸(5.3g，34.8mmol)、乙酸铜(II)(3.15g，17.4mmol)和Et₃N(8.1ml，58mmol)。将深蓝色混合物在室温下剧烈搅拌，完全通空气方式20小时。加入2M NaOH水溶液(20ml)，过滤所得的两相混合物，并用DCM洗涤滤饼。分离各层，用DCM(2x50ml)萃取水层。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(10％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色油状物的(R)-N-(1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-32e)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.88-5.77(m,2H),5.06-5.00(m,2H),4.81-4.75(m,1H),3.57(s,3H),2.32-2.26(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.98 -1.80(m,1H)。

步骤5：使用与I-13f基本相同的步骤，由(R)-N-(1-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-32e)合成(5R,8S)-4-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-32f)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.04(s,1H),6.77-6.71(m,4H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.06(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),2.52-2.47(m,1H),2.35-2.24(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.78-1.73(m,1H)。

步骤6：使用与I-13基本相同的步骤，由(5R,8S)-4-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-32f)合成(5R,8S)-4氟-6,7,8,9-四氢-5H-8,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-32)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),4.38(d,J＝1.6Hz,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,1H),3.02(dd,J＝4.2,4.2Hz,1H),2.56-2.50(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.52 -1.46(m,1H)。

中间体33(I-33)

步骤1：使用与I-32b基本相同的步骤，由3-氯-2-氟异烟醛(I-33a)合成N-((3-氯-2-氯吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-33b)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),1.22(s,9H)。

步骤2：在-78℃下，向N-((3-氯-2-氟吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-33b)(14.6g，55.46mmol)的THF(150ml)溶液中缓慢加入丁-3-烯-1-基溴化镁的THF(133ml，0.5M，66.55mmol)溶液。使反应混合物在16小时内缓慢升温至室温。用饱和氯化铵溶液(150ml)猝灭反应混合物，并用EtOAc(2x200ml)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈橙色油状物的N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-33c)。LC-MS(方法2)m/z 319.0、321.0(M+H)⁺(ES⁺)；在2.12分钟时。

步骤3：使用与I-13d基本相同的步骤，由N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-33c)合成1-(3-氟-2-氟吡啶-4基)戊-4-烯-1-胺(I-33d)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.62(d,J＝5.1Hz,1H),5.86-5.74(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.02(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),4.98–4.92(m,1H),4.20(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),3.31(s,1H),2.27(br s,2H),2.20–2.02(m,1H),1.69–1.51(m,2H)。

步骤4：使用与I-32e基本相同的步骤，由1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺(I-33d)合成N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-33e)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.41(d,J＝5.1Hz,1H),6.69–6.61(m,2H),6.42–6.35(m,2H),6.09(d,J＝8.3Hz,1H),5.80-5.81(m,1H),5.07–4.96(m,2H),4.68(td,J＝8.5,4.7Hz,1H),3.57(s,3H),2.29(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H),2.24–2.13(m,1H),1.86–1.70(m,2H)。

步骤5：使用与I-7f基本相同的步骤，由N-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(I-33e)合成(±)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-33f)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.9Hz,1H),6.85–6.76(m,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),4.92(d,J＝5.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.61(s,3H),2.92(d,J＝16.4Hz,1H),2.35(d,J＝17.4Hz,1H),2.33-2.27(m,2H),1.88–1.75(m,2H)。

步骤6：使用与I-14基本相同的步骤，由(±)-1-氟-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-33f)合成(±)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5-8-桥亚胺环庚[c]吡啶(I-33)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.04(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,1H),3.78(t,J＝5.9Hz,1H),3.04–2.68(m,2H),2.38(d,J＝17.1Hz,1H),1.93(ddt,J＝8.6,5.9,2.6Hz,2H),1.73(t,J＝9.0Hz,1H),1.63–1.34(m,1H)。

中间体34(I-34)

步骤1：将含有三氟乙酸钯(II)(270mg，812μmol)、Xantphos(940mg，1.62mmol)和苯甲酸(496mg，4.06mmol)的烧瓶在真空下排空，并用N₂回填(3次)。加入甲苯(100ml)，然后加入环庚-1,3,5-三烯(I-34a)(16.8ml，162mmol)，在真空下排空烧瓶并用N₂回填(3次)。将混合物在室温下搅拌2-3分钟，然后加入4-甲氧基苯胺(5.00g，40.6mmol)甲苯(50ml)溶液，该溶液已用N₂吹扫2分钟。将反应在110℃下加热3小时并冷却过夜。有机物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈透明橙色油状物的(±)-8-(4-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(I-34b)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.84–6.78(m,2H),6.07(m,1H),5.50–5.38(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.08(t,J＝5.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.57(d,J＝18.0Hz,1H),2.42-2.42(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.91–1.62(m,2H)。

步骤2：将(±)-8-(4-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(I-34b)(1.03g，4.07mmol)和3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(737mg，4.88mmol)溶解在二甲苯(40ml)中，将混合物在100℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩溶剂。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅棕色固体的(±)-1,4-二氯-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪(I-34c)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85–6.64(m,4H),5.00(d,J＝5.8Hz,1H),4.64(t,J＝5.7Hz,1H),3.62(s,3H),2.91(dd,J＝18.9,5.0Hz,1H),2.40–2.20(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.89–1.75(m,1H)(DMSO峰下1H)。

步骤3：使用与I-14基本相同的步骤，由(±)-1,4-二氯-10-(4-甲氧基苯基)-6,7,8-9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪(I-34c)合成(±)-1,4-二氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪(I-34)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.31(d,J＝5.1Hz,1H),3.83(s,1H),2.92(d,J＝4.4Hz,1H),2.44(d,J＝18.6Hz,1H),2.07–1.93(m,2H),1.82(t,J＝9.2Hz,1H),1.61–1.46(m,1H)。(可交换-NH质子不可见)。

中间体35(I-35)

向(±)-1,4-二氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪(I-34)(84mg，0.37mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入Et₃N(200μl，1.5mmol)，然后加入Pd/C(86mg，5wt％，37μmol)。将反应混合物在室温下在H₂(5巴)下搅拌16小时。过滤反应混合物并真空浓缩。将所得残余物溶于DCM(30ml)中并用蒸馏水(5ml)洗涤。向水溶液中加入2M NaOH溶液，直到pH值达到～10。用DCM(3x20ml)萃取水溶液。合并的有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的(±)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]哒嗪，产物无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,2H),4.16(d,J＝6.1Hz,1H),3.78(t,J＝5.9Hz,1H),2.97(dd,J＝17.9,5.0Hz,1H),2.51–2.43(m,1H),2.02–1.86(m,2H),1.75(t,J＝9.1Hz,1H),1.54–1.38(m,1H)。(未观察到可交换-NH质子)。

中间体36(I-35)

步骤1：在-70℃下向二异丙胺(9.2ml，60mmol)的干燥THF(20m)溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(2.5m，26.5ml，60mol)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时。将3-氯-2-(三氟甲基)吡啶I-36a(8g，40mmol)的THF(80ml)溶液缓慢添加到反应中，并将混合物在-70℃下搅拌1小时。缓慢添加DMF(8.5ml，110mmol)的THF(30ml)溶液，并将该混合物在-70℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(60ml)猝灭反应，用EtOAc(3x100ml)萃取混合物。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(20％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色固体的3-氯-2-(三氟甲基)异烟醛I-36b。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.90(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝4.8Hz,1H)。

步骤2：使用与I-32b基本相同的步骤，由3-氯-2-(三氟甲基)异烟醛I-36b合成(S)-N-((3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-36c。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝4.8Hz,1H),1.23(s,9H)。

步骤3：使用与I-13c基本相同的步骤，由(S)-N-((3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2亚磺酰胺I-36c合成(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-36d。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),5.93(d,J＝7.2Hz,1H),5.85-5.74(m,1H),5.13-4.99(m,2H),4.78-4.72(m,1H),2.27-2.13(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.07(s,9H)。

步骤4：使用与I-32d基本相同的步骤，由(S)-N-((R)-1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-36d合成(R)-1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺I-36e。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),5.85-5.75(m,1H),5.05-4.93(m,2H),4.30-4.27(m,1H),2.22-2.05(m,4H),1.69-1.51(m,2H)。

步骤5：使用与I-32d基本相同的步骤，由(R)-1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-胺I-36e合成(R)-N-(1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-36f。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(d,J＝4.8Hz,1H),6.66-6.63(m,2H),6.40-6.36(m,2H),6.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.89-5.79(m,1H),5.05-4.97(m,2H),4.77(q,J＝8.8Hz,1H),3.56(s,3H),2.36-2.16(m,2H),1.80-1.74(m,2H)。

步骤6：将(R)-N-(1-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)戊-4-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺I-36f(2g，5.4mmol)、NaOtBu(778mg，8.1mmol)，Pd₂(dba)₃、CHCl₃(559mg，0.54mmol)和三环己基磷化氢(302mg，1.08mmol)在甲苯(30ml)中的混合物在95℃在N₂下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，过滤，滤饼用EtOAc(3x20ml)洗涤。将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱(10％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色固体的(5R,8S)-10-(4-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-36g。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),6.84-6.80(m,2H),6.73-6.69(m,2H),5.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.57(t,J＝5.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.20(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.32-2.23(m,2H),1.87-1.74(m,2H)。

步骤7：使用与I-14基本相同的步骤，由(5R,8S)-10-(4-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-36g合成(5R,8S)-1-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-36。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.24(d,J＝5.2Hz,1H),3.81-3.77(m,1H),3.12(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),2.64-2.59(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.73(t,J＝9.6Hz,1H),1.51-1.46(m,1H)。

实验方案5

化合物58(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-2-氧化物

在0℃下，向(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺36(50mg，0.14mmol)的DCM(1ml)溶液中加入mCPBA(62mg，0.29mmol，80％w/w)。将反应混合物加热至室温16小时。加入水(10ml)，用DCM(3x5ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备型TLC(用25％MeOH/EtOAc洗脱)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶2-氧化物58。LC-MS(方法1)m/z 364.1、366.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.07分钟时，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.01–7.96(m,2H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.73(s,1H),5.03(d,J＝6.2Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),3.37(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),2.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.84-1.74(m,1H)。

使用合适的原材料以与实验方案5中描述的类似方法制备以下化合物

实验方案6

化合物59(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-2-氧化物

使用与58基本相同的步骤，由(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺59a合成(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-2-氧化物59。LC-MS(方法1)m/z 364.0，366.1，在1.07分钟时(M+H)⁺(ES⁺)，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ8.06(s,2H),7.91(dd,J＝6.6,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.98(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.82(t,J＝5.8Hz,1H),3.31(dd,J＝17.9,4.9Hz,1H),2.62(d,J＝17.9Hz,1H),2.42-2.24(m,2H),2.03-1.92(m,1H),1.77-1.67(m,1H)。

实验方案7

化合物60(±)-2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

步骤1：在0℃下，向(±)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-2-醇I-10(176mg，0.93mmol)的DCM(5ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(224mg，1.03mmol)，然后升温至室温1小时。饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用DCM(3x10ml)萃取产物。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到呈浅棕色固体的(±)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60a。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(方法2)，m/z 274(M-H)^-(ES^-)，在2.02分钟时。

步骤2：向(±)-2-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60a(247mg，0.83mmol)的DMF(7.3ml)溶液中加入DIPEA(0.44ml，2.50mmol)，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(447mg，1.25mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。用EtOAc(20ml)稀释反应混合物，并加入水和盐水的2:1混合物(50ml)。用EtOAc(2x20ml)萃取产物。合并有机物并用水(5x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机物用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的(±)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60b。LC-MS(方法2)m/z 308(M+H-Boc)⁺(ES⁺)，在1.86分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.31(m,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),4.90(br s,1H),4.37(br s,1H),3.30-3.15(m,1H),2.67(d,J＝17.3Hz,1H),2.24-2.06(m,2H),1.82-1.70(m,1H),1.67–1.56(m,1H),1.43-1.22(m,9H)。

步骤3：向微波瓶中加入Pd-175(11mg，14μmol)、氯化钾(34mg，0.46mmol)和氟化钾(6.6mg，0.11mmol)，将其密封，然后排空并用N₂回填(3次)。加入(±)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60b(93mg0.23mmol)的1,4-二氧六环(3ml)溶液，将所得混合物加热至130℃，持续16小时。将反应冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(20ml)洗涤。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈无色油状物的(±)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60c。LC-MS(方法2)m/z194.7(M+H-Boc)⁺(ES⁺)，在1.82分钟时，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.16–7.02(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.87(s,1H),4.50(s,1H),3.34(s,1H),2.52(d,J＝16.7Hz,1H),2.18(tdd,J＝18.0,15.8,9.0Hz,2H),1.88–1.74(m,1H),1.73–1.53(m,1H),1.40(s,9H)。

步骤4.将HCl的1,4-二氧六环溶液(294μl，4M，1.17mmol)滴加到(±)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60c(11.5mg，11.7μmol)的混合物中，并在室温下搅拌该溶液16小时。加入另外一部分HCl的1,4二氧六环(294μl，4M，1.17mol)溶液，并在室温下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物真空浓缩。将所得混合物溶解在DCM(0.2ml)中。加入1,2-二氯-4-异氰酸苯酯(16.6mg，88.1μmol)和DIPEA(31μl，180μmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用10％MeOH在DCM(2ml)中的溶液稀释，并用水(2ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过质谱引导的反相HPLC(45-75％MeCN/(0.1％氨的水溶液)纯化产物，得到呈无色固体的(±)-2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺60。LC-MS(方法1)m/z 381.2，383.4(M+H)⁺(ES⁺)，在1.79分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(s,2H),7.18(s,3H),5.17(d,J＝6.0Hz,1H),4.69(t,J＝6.2,6.2Hz,1H),3.33–3.26(m,1H),2.64(d,J＝17.2Hz,1H),2.27–2.06(m,2H),1.78(t,J＝10.4,10.4Hz,1H),1.67(dt,J＝15.2,7.6,7.6Hz,1H)。

实验方案8

化合物61(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

步骤1：在0℃下，向(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-2-氧化物59(50mg，137μmol)和叔丁胺(87μl，824μmol)在三氟甲苯(2.4ml)和DCM(0.6ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸酯(112mg，343μmol。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。将混合物加热至室温并真空浓缩。通过制备型TLC(50％EtOAc/石油醚)纯化产物，随后通过制备型HPLC(55-85％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化，得到呈白色固体的(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺61-a和呈白色固体的(±)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺62-a。

61-a ¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.88(d,J＝5.7Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),3.94(br s,1H),3.34(dd,J＝17.2,4.6Hz,1H),2.48(d,J＝17.0Hz,1H),2.44-2.22(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.51(s,9H)

62-a ¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.35(s,1H),6.20(s,1H),4.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.64(t,J＝5.8Hz,1H),4.57-4.34(m,1H),3.35(dd,J＝17.2,4.6Hz,1H),2.51(d,J＝17.2Hz,1H),2.37-2.22(m,2H),1.95(t,J＝9.2Hz,1H),1.78-1.67(m,1H),1.41(s,9H)

步骤2：在室温下，向(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺61a(25mg，60μmol)的DCM(1ml)溶液中加入TFA(0.3ml，4.05mmol)。将所得混合物加热至50℃，持续6小时。将反应混合物真空浓缩。残余物用水(5ml)和DCM(3ml)稀释。用50％NaOH水溶液将pH调节至10。用DCM(3x3ml)萃取产物。合并的有机层用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(35-55％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺61。LC-MS(方法1)m/z 363.1、365.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.23分钟时，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.80(br s,1H),6.51(d,J＝5.50Hz,1H),5.52-5.24(m,1H),5.10(d,J＝5.75Hz,1H)4.69-4.57(m,1H),3.88(s,1H),3.43(dd,J＝17.7,4.5Hz,1H),2.56(d,J＝17.7Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.29(ddd,J＝17.9,11.7,6.2Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。

实验方案9

化合物62(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

使用与61基本相同的步骤，由(±)-3(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-c-甲酰胺62-a合成(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺62。LC-MS(方法1)m/z 363.1、365.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.21分钟时，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃-d)δ7.77(s,1H),7.60(d,J＝2.43Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.62(br s,1H),6.28(s,1H),4.86(d,J＝5.5Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),3.35(dd,J＝17.4,4.6Hz,1H),2.53(d,J＝17.4Hz,1H),2.38-2.22(m,2H),1.90(br s,1H),1.76-1.67(m,1H)。(未观察到NH₂质子)

实验方案10

化合物63(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺，化合物65(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺和化合物66(±)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

步骤1：使用与61a和62a基本相同的步骤，由(±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶2-氧化物58合成(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺65和(±)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺66。

65 LC-MS(方法1)m/z 419.2、421.1(M+H)⁺(ES⁺)在1.77分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.34(d,J＝5.1Hz,1H),6.31(s,1H),4.77-4.72(m,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,1H),3.89(s,1H),3.01(dd,J＝15.9,4.8Hz,1H),2.39-2.25(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.46(s,9H)。

66 LC-MS(方法1)m/z 419.1、421.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.66分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.33(s,1H),6.19(s,1H),4.83(d,J＝6.1Hz,1H),4.57(d,J＝4.5Hz,1H),3.34-3.23(m,1H),2.54(d,J＝16.0Hz,1H),2.39-2.20(m,2H),1.95(t,J＝10.2Hz,1H),1.85-1.74(m,1H),1.42(s,9H)。

步骤2：使用与61基本相同的步骤，由(±)-1-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺65合成(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺63。LC-MS(方法1)m/z363.1、365.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.98分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),6.35(s,1H),4.81-4.77(m,1H),4.78(d,J＝6.2Hz,1H),4.73(t,J＝6.0Hz,1H),4.34(s,2H),3.12(dd,J＝16.1,4.9Hz,1H),2.43-2.26(m,2H),2.22(d,J＝16.1Hz,1H).2.06-1.98(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。

实验方案11

化合物64(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

使用与61基本相同的步骤，由(±)-3-(叔丁基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺66合成(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺64。LC-MS(方法1)m/z 363.1、365.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.21分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.35(s,1H),6.29(s,1H),4.85(d,J＝6.2Hz,1H),4.57(t,J＝6.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.31(dd,J＝16.0,4.7Hz,1H),2.57(d,J＝16.1Hz,1H),2.41-2.21(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.84-1.75(m,1H)。

实验方案12

化合物67(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

在0℃下5分钟内，向(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺62(10mg，27.52μmol)在HF:吡啶中的溶液(0.5ml，5.55mmol，70％HF)中滴加NaNO₂(4.75mg，68.82μmol)的水(0.25ml)溶液。在0℃搅拌0.5小时后，将反应混合物加热至室温2.5小时。加入水(5ml)，用EtOAc(3x2ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(35-55％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺67。LC-MS(方法1m/z 364.5、366.5、368.4(M-H)^-(ES^-)，在1.47分钟时，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.72(s,1H),6.40(s,1H),5.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.64(br t,J＝6.1Hz,1H),3.48(dd,J＝17.7,4.3Hz,1H),2.71(d,J＝17.7Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.82-1.71(m,1H)。

实验方案13

化合物68(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

使用基本上与67相同的步骤，由(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8-9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺61合成(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺68。LC-MS(方法1)m/z 366.1、368.1，(M+H)⁺(ES⁺)在1.43分钟时，¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.01(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.46(s,1H),5.17(d,J＝5.8Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),3.49(dd,J＝17.8,4.7Hz,1H),2.66(d,J＝17.7Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.82-1.69(m,1H)。

实验方案14

化合物69(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

使用与67基本相同的步骤，由(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺64合成(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺69。LC-MS(方法1)m/z 366.1、368.1(M+H)⁺(ES⁺)在1.42分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.03(d,J＝6.2Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),3.41(d,J＝16.4Hz,1H),2.70(d,J＝16.6Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),1.94-2.03(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。

实验方案15

化合物71(±)-2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

将TFA(50μl，654μmol)滴加到(±)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯60c(19mg，65.4μmol)的DCM(1ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM(1ml)中。在单独的烧瓶中，将3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(14mg，71.9μmol)溶液添加到三光气(9mg，30μmol)的DCM(1ml)溶液中。添加三乙胺(28μl，203μmol)，将所得混合物搅拌10分钟。然后将该溶液添加到TFA盐溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。用10％MeOH的DCM溶液(8ml)和饱和碳酸氢钠溶液(5ml)稀释反应。用10％MeOH的DCM溶液(2x8ml)萃取产物。合并的有机层通过疏水玻璃料并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(45-75％MeCN/0.1％NH₄OH的水溶液)纯化产物，得到呈无色固体的(±)-2-氯-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺71。LC-MS(方法1)m/z415.6、417.5(M+H)⁺(ES⁺)，在1.82分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,3H),5.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(t,J＝6.4Hz,1H),2.66(d,J＝17.4Hz,1H),2.27–2.09(m,2H),1.83–1.75(m,1H),1.73–1.64(m,1H)。(1个质子被残余水峰遮挡)

实验方案16

化合物72(±)-2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺

步骤1：向小瓶中装入Pd-170(1.0mg，1.5μmol)、碳酸钾(3.4mg，25μmol)和三水合亚铁氰化钾(21mg，49μmol)，密封并用N₂排空/回填(3次)。加入(±)-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(29mg，99μmol)60c在1,4-二氧六环:水(1:1，0.3ml)中的溶液，将反应混合物加热至120℃，持续17小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(10ml)洗涤通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(0％-50％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈粘性无色油状物的(±)-2-氰基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(72-1)。LC-MS(方法1)m/z185.3(M-Boc+H)⁺(ES⁺)，在1.54分钟时，

步骤2：向(±)-2-氰基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(72-1)(20mg，70μmol)的DCM(1ml)溶液中加入TFA(54μl，0.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将所得混合物溶解在DCM(1ml)中。加入1,2-二氯-4-异氰酸苯酯(15mg，77μmol)和DIPEA(37μl，210μmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用10％MeOH的DCM(8ml)溶液稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。水层用10％MeOH的DCM(2x8ml)溶液萃取，合并的有机物通过疏水玻璃料干燥并真空浓缩。通过质谱引导的反相HPLC(35-65％MeCN/(0.1％氨的水溶液)纯化产物，得到呈无色固体的(±)-2-氰基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺苯并[7]轮烯-10-甲酰胺(72)。LC-MS(方法1)m/z 370.3、372.6(M-H)^-(ES^-)，在1.57分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95(s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.50–7.41(m,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(s,1H),2.70(d,J＝17.3Hz,1H),2.18(dd,J＝12.1,6.4Hz,2H),1.80(t,J＝10.0Hz,1H),1.72-1.63(m,1H)(未观察到尿素NH)。

实验方案17

化合物76：(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

在0℃下，5分钟内，向(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺62(5mg，13.76μmol)的H₂SO₄(0.5ml，1.41mmol，15％)溶液中滴加NaNO₂(2.85mg，41.29μmol)的水(0.2ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中(3ml)，用氢氧化铵碱化至pH 8，用DCM(3x3ml)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(5-95％(0.018％TFA的MeCN溶液)/(0.037％TFA的水溶液))纯化产物，得到呈白色固体的(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺76。LC-MS(方法1)m/z364.1、366.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.09分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ11.98-11.17(m,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.29(br d,J＝2.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(s,1H),6.34(s,1H),4.90(br d,J＝5.5Hz,1H),4.57(t,J＝6.0Hz,1H),3.24(d,J＝13.8Hz,1H),2.59(d,J＝17.9Hz,1H),2.39-2.16(m,2H),1.85(t,J＝10.2Hz,1H),1.78-1.68(m,1H)。

实验方案18

化合物77：(±)-1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

在室温下，向(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(63)(15mg，41.29μmol)的HCl(1.62ml，16.77mmol，37％w/w)溶液中加入NaNO₂(14.25mg，206.47μmol)在水(0.25ml)和CuCl(4.09mg，41.9μmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(5ml)淬灭反应混合物，用NaOH水溶液(15％w/w)碱化至pH 7，并用DCM(3x3ml)萃取。合并的有机相用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过反相HPLC(35-100％MeCN/(10mM NH₄HCO₃水溶液)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-1-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺77。LC-MS(方法1)m/z 382.0，384.0(M+H)⁺(ES⁺)，在2.63分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.01(s,1H),7.04(d,J＝4.9Hz,1H),6.47(s,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),3.31(dd,J＝17.7,4.8Hz,1H),2.74-2.64(m,1H),2.48-2.26(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。

实验方案19

化合物82：((±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯

以下方案使用了Fier,Kim and Cohen,J.Am.Chem.Soc.,2020,142,(19),8614–8618中描述的合成方法。

在室温下，向(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺59a(20mg，57.43μmol)和三甲基硅烷基-N-三甲基硅烷基乙酰亚胺酯(35.05mg，172.30μmol)的1,4-二氧六环(0.23ml)溶液中添加叔丁基((3-氯-5,6-二氰基吡嗪-2-基)氧基)氨基甲酸酯(25.47mg，86.15μmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，用冰醋酸(0.23ml)稀释反应混合物，并立即加入锌(18.8mg，287μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(5ml)猝灭反应混合物，用NaOH水溶液(15％w/w)中和至pH7，并用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过反相HPLC(45-100％MeCN/(10mM NH₄HCO₃水溶液)纯化产物，得到呈黄色固体的((±)-10-((3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯82。LC-MS(方法1)m/z 363.1(M-Boc+H)⁺(ES⁺)，在1.69分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.76(s,1H),8.15(br d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.26-7.26(m,1H),6.97(br d,J＝4.6Hz,1H),6.94(s,1H),5.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),3.51(br dd,J＝17.9,4.9Hz,1H),2.57(d,J＝17.4Hz,1H),2.44-2.26(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.60(s,9H)。

实验方案20

化合物99：(±)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

在110℃下，搅拌(±)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(62)(5mg，2.75μmol)和POBR₃(4mg，13.75μmol)的混合物2小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入NaOH水溶液(35％w/w)直至达到pH 10。用EtOAc(3x5ml)萃取混合物，合并有机物，用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(50-100％MeCN/(10mM NH₄HCO₃水溶液)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(99)。LCMS(方法1)m/z 426.0、428.0、430.0(M+H)⁺(ES⁺)，在1.51分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),7.18(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),6.38(br s,1H),5.00(d,J＝5.9Hz,1H),4.64(d,J＝5.1Hz,1H),3.44(dd,J＝4.4,17.9Hz,1H),2.65(d,J＝17.6Hz,1H),2.46-2.29(m,2H),1.98(t,J＝9.5Hz,1H),1.83-1.71(m,1H)。

实验方案21

化合物100：(±)-3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

在0℃下，向(±)-3-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(62)(3.5mg，9.64μmol)和CuCl(954μg，9.64μmol)的HCl(0.5ml)溶液中滴加NaNO₂(3.3mg，48.2μmol)的水(0.2ml)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(5ml)稀释反应混合物，并通过滴加氢氧化铵碱化至pH 9。水性混合物用EtOAc(3x5ml)萃取，合并的有机物用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(45-100％MeCN/(10mM NH₄HCO₃水溶液)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-3-氯-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(100)。LCMS(方法1)m/z 382.0、384.0、386.0(M+H)⁺(ES⁺)，1.48分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.37(s,1H),5.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,1H),3.45(dd,J＝4.9,17.6Hz,1H),2.66(d,J＝17.6Hz,1H),2.48-2.27(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.83-1.69(m,1H)。

实验方案22

化合物109：(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

使用与67基本相同的步骤，由(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺63合成(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺109。LCMS(方法1)m/z 366.1，368.0(M+H)⁺(ES⁺)，1.45分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.02–6.97(m,1H),6.38(s,1H),5.06(d,J＝6.5Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),3.31(dd,J＝17.6,4.28Hz,1H)。

实验方案23

化合物113：顺式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

步骤1：在110℃下，将2-氟-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(220mg，904μmol)和DMF-DMA(3ml，23mmol)的溶液搅拌3小时。将反应冷却至室温，将反应混合物倒入冰(30ml)上。用EtOAc(3x10ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(2x10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氟-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯113b。粗产物无需任何进一步纯化即可在下一步中使用。

步骤2：在室温下，向乙酸甲脒(17mg，161μmol)的EtOH(2ml)溶液中加入乙醇钠(9.9mg，145μmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氟-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯113b(60mg，160μmol)的EtOH(1ml)溶液，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并倒入水中(50ml)，用EtOAc(3x25ml)萃取。合并的有机物用盐水(2x20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备型TLC(25％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色固体的顺式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯113c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.23(s,1H),8.67(s,1H),5.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.16-4.86(m,2H),2.36(d,J＝10.4Hz,1H),2.17(br s,1H),1.70-1.64(m,2H),1.47-1.44(m,9H)。

以及呈黄色固体的反式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯114c。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ9.19(s,1H),8.55(s,1H),5.90-5.64(m,1H),5.17-4.72(m,2H),2.29-2.18(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.46-1.44(m,9H)。

步骤3：将顺式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯113c(170mg，609μmol)的4M HCl/EtOAc(10ml，40mmol)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的顺式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-8,8-桥亚胺-环庚[d]嘧啶-10-盐酸盐113d。该物质无需任何进一步纯化即可用于下一步。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.33(s,1H),8.95(s,1H),5.61-5.42(m,1H),5.20(d,J＝5.7Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),2.51-2.39(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.91-1.79(m,1H)，(未观察到NH)。

步骤4：在0℃下，向顺式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶盐酸盐113d(120mg，556μmol)的DCM(5ml)溶液中加入1,2-二氯-4-异氰基苯酯(105mg，556μmol)和DIPEA(291μl，1.67mmol)。然后将反应混合物加热至室温16小时。用水(20ml)稀释反应混合物，并用DCM(3x10ml)萃取。合并的有机物用盐水(2x10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(20-50％MeCN/(10mM NH₄HCO₃的水溶液)纯化产物，得到呈白色固体的顺式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺。LCMS(方法1)m/z 365.2、367.2(M-H)^-(ES^-)，1.23分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.41(d,J＝6.2Hz,1H),5.31(dd,J＝48.5,1.9Hz,1H),5.21(t,J＝10.1Hz,1H),2.25(d,J＝11.4Hz,1H),2.14–1.95(m,1H),1.72–1.59(m,1H),1.54(dt,J＝16.2,8.4Hz,1H)。

实验方案24

化合物114：反式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

步骤1：使用与113d基本相同的步骤，由反式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-羧酸叔丁酯114c合成反式-9-氟-6,7,9,9-四羟基-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶盐酸盐114d。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.30-9.26(m,1H),8.85(s,1H),6.12-5.89(m,1H),5.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(br t,J＝6.4Hz,1H),2.53-2.28(m,3H),2.25-2.14(m,1H)，(未观察到NH)。

步骤2：使用与113基本相同的步骤，由反式-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶盐酸盐114d合成反式-(±)-N-(3,4-二氯苯基)-9-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺114。LCMS(方法1)m/z 365.3，367.2(M-H)^-(ES^-)，在1.30分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.15(s,1H),8.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.92(dd,J＝49.5,5.5Hz,1H),5.40(d,J＝4.9Hz,1H),5.03(t,J＝6.0Hz,1H),2.22–2.12(d,J＝7.9Hz,2H),2.08–1.97(s,1H),1.84(t,J＝9.4Hz,1H)。

手性色谱法分离对映异构体

应当理解，上述化合物的对映异构体可以使用本领域公知的技术分离，包括但不限于手性色谱法。例如，外消旋混合物可以溶解在溶剂(例如甲醇)中，然后，通过在IG(Daicel Ltd.)色谱柱(1x25cm，5μm粒径)上由DAD在210–400nm、40℃、120bar下进行UV检测在Waters prep 15上用手性SFC进行分离，流量为15ml/min^-1，使用0.1％DEA中的50％乙醇提供两种对映异构体作为分离的纯化合物。

例如，将(±)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺(化合物48)以100mg/ml溶解在甲醇中，然后，通过在IG(DaicelLtd.)柱上(1x25cm，5μm粒径)在210–400nm、40℃、120bar下由DAD进行UV检测，在Watersprep15上通过手性SFC分离，流量15ml/min^-1，使用50％乙醇的0.1％DEA溶液，得到(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺(化合物52)和(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚基[d]嘧啶-10甲酰胺(混合物53)，两者均呈无色固体。化合物52和53的LCMS和NMR数据见下表。

关键点：(a)来自ES^-的m/z

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实验方案25

化合物133：(5R,8S)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

向(5R,8S)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶I-13(30mg，0.16mmol)和Et₃N(65μl，0.47mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入三光气(46mg，0.16mmol)的DCM溶液(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。在单独的烧瓶中，将3-氯-4-(二氟甲氧基)苯胺、HCl(40mg，0.17mmol)溶解在DCM(1ml)中，加入Et₃N(48mg，65μl，3Eq，0.47mmol)，搅拌混合物直至形成均匀溶液。将甲氨基甲酰氯溶液滴加到苯胺溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。在此之后，加入LiHMDS(52mg，0.31mmol)，将反应搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈浅棕色固体的(5R,8S)-N-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺133。LCMS(方法1)m/z 398.4，400.4(M+H)⁺(ES⁺)，在1.39分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.30–7.16(m,2H),7.05(t,J＝73.6Hz,1H),5.23(d,J＝6.3Hz,1H),4.80(t,J＝6.3Hz,1H),3.21–3.07(m,1H),2.58(d,J＝17.3Hz,1H),2.31–2.06(m,2H),1.92–1.79(m,1H),1.78–1.67(m,1H)。

实验方案26

化合物148：(±)-1-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

步骤1：在0℃下，向(±)-1-氨基-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺化合物63(7mg，19μmol)的H₂SO₄(0.8ml，15％w/w)溶液中滴加NaNO₂(3mg，42μmol)的水溶液(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。加入水(5ml)，用NaOH水溶液(15％)碱化该水溶液至pH＝8。用EtOAc(3x2ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(20-55％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-N-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺148-1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.03(br s,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.63(br s,1H),6.12(d,J＝6.6Hz,1H),4.87(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),3.11(br dd,J＝4.2,17.9Hz,1H),2.49(d,J＝17.9Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.24(tt,J＝6.1,12.0Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。

步骤2：在110℃下，搅拌(±)-N-(3,4-二氯氯苯基)-1-氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(8mg，22μmol)和三溴氧磷(V)(31mg，110μmol)的溶液3小时。将反应混合物倒入水中(5ml)，用NaOH水溶液(15％w/w)碱化至pH＝9。用EtOAc(3x3ml)萃取产物。合并的有机物用盐水(2x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(40-70％MeCN/10mM NH₄HCO₃)纯化产物，得到呈白色固体的(±)-1-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺148。LCMS(方法1)m/z428.1、430.1(M+H)⁺(ES⁺)，在1.55分钟时，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝4.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.01(d,J＝6.4Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),3.28(dd,J＝5.2,17.5Hz,1H),2.66(d,J＝17.6Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。

实验方案27

化合物149：(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

将(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺118(20.0mg，50.5μmol)的DCM(0.5ml)溶液冷却至-78℃。在-78℃下滴加三溴硼烷的DCM溶液(66μl，1M，65.6μmol)，并在-78℃下搅拌混合物5分钟，然后升温至0℃1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并加入无水MeOH(1ml)。将反应混合物加热至室温30分钟。真空浓缩反应混合物。通过在RP Flash C18(5-40％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液)上的色谱纯化产物，得到呈淡黄色固体的(5R,8S)-N-(4,5-二氯-2-羟基苯基)-1-氟-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺149。LCMS(方法1)m/z382.1、384.0(M+H)⁺(ES⁺)，在0.74分钟时。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.21(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),6.98(s,1H),5.20(d,J＝6.2Hz,1H),5.00–4.52(m,1H),3.19(dd,J＝17.3,5.0Hz,1H),2.57(d,J＝17.3Hz,1H),2.21(dtd,J＝23.8,12.1,7.2Hz,2H),1.91–1.80(m,1H),1.79–1.69(m,1H)，1个不可见的可交换质子。

实验方案28

化合物150：(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺

向(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺(35mg，96μmol)的DMF(2ml)溶液中加入MeI(6.0μl，96μmol)和K₂CO₃(40mg，0.29mmol)。将反应混合物搅拌16小时。加入另外一部分MeI(3μl，48μmol)，再搅拌反应混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，用20％0.7M氨水/MeOH的DCM溶液萃取产物。真空浓缩有机物。通过在RP Flash C18(15-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)上的色谱纯化产物，得到呈透明白色固体的(6S,9R)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5,6,7,8,9-六氢-2H-6,9-桥亚胺环庚[c]吡啶-10-甲酰胺150。LCMS(方法1)m/z 378.3、380.3(M+H)⁺(ES⁺)，在1.16分钟时，¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.50–7.42(m,2H),6.16(s,1H),5.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,1H),3.35(s,3H),3.10(dd,J＝17.9,5.0Hz,1H),2.56(d,J＝17.8Hz,1H),2.17(t,J＝10.5Hz,1H),2.08(tt,J＝12.0,6.5Hz,1H),1.73(t,J＝10.4Hz,1H),1.64(d,J＝8.3Hz,1H)。

绝对立体化学的测定

使用X射线衍射测定本发明化合物的绝对立体化学。

设备和数据收集说明

使用配备有HyPix-6000HE面积检测器的Rigaku Oxford Diffraction XtaLABSynergy四圆衍射仪获得数据。

低温系统：Oxford Cryostream 800

Cu：50W，带多层镜的微聚焦光源(μ-CMF)。

晶体到CCD探测器的距离：d＝35mm

管电压：50kV

管电流：1mA

使用X射线衍射测定化合物52和53的立体化学的实例如下所示。将认识到，类似的方法可用于鉴定其他化合物的绝对立体化学。

化合物52：(5R,8S)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

在10.794至133.11的2θ范围内共收集到13407个反射。极限指数(limitingindices)为：-12≤h≤12，-7≤k≤7，-13≤l≤12；这产生了2535个独特的反射(Rint＝0.0996)。使用SHELXT(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.A71,3-8)解析该结构，并使用SHELXL(针对F2)进行细化(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.C71,3-8)。相较于2535个数据，细化参数的总数为208个。所有反射都包括在细化中。F²的拟合优度为1.038，最终R值[I>2σ(I)]R₁＝0.0934，并且wR₂＝0.2203。最大差异峰和空穴分别为1.28和化合物52的橡岭热椭球图(ORTEP)晶体结构如图1所示。

化合物53：(5S,8R)-N-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-桥亚胺环庚[d]嘧啶-10-甲酰胺

在7.75至133.182的2θ范围内共收集到11160个反射。极限指数为：-12≤h≤12，-7≤k≤7，-13≤l≤10；这产生了2527个独特的反射(Rint＝0.0914)。使用SHELXT(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.A71,3-8)解析该结构，并使用SHELXL(针对F2)进行细化(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.C71,3-8)。与2527个数据相比，细化参数的总数为208个。所有反射都包括在细化中。F²的拟合优度为1.066，最终R值[I>2σ(I)]R₁＝0.0947和wR₂＝0.2243的。最大差异峰和空穴分别为0.87和化合物53的求解橡岭热椭球图(ORTEP)晶体结构如图2所示。

人GPR65环磷酸腺苷(cAMP)均匀时间分辨荧光(HTRF)拮抗剂测定程序

IC₅₀数据通过以下程序获得：

根据供应商的说明培养稳定表达人重组GPR65的1321N1人星形细胞瘤细胞(1321N1-hrGPR65细胞，EuroscreenFast)。

通过在pH为7.2的条件下处理细胞以激活GPR65信号传导并添加待测化合物后测量细胞质cAMP的浓度，测试化合物拮抗GPR65的能力。GPR65活化后cAMP浓度的预期升高被所添加的化合物抑制的程度表明其效力。根据如下EuroscreenFast测定方法进行测定。

在测定当天，通过声学分配将测试化合物添加到384孔、低体积、白色微量滴定板中。通过加入NaOH将KRH缓冲液(5mM KCl、1.25mM MgSO₄、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH₂PO₄和1.45mM CaCl₂)调节至pH 6.5、pH 7.6和pH 8.4。将1321N1-hGPR65细胞快速解冻并在KRH(pH 7.6)中稀释，然后以300xg离心5分钟，然后再悬浮在测定缓冲液(KRH，pH 7.6，补充有1mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和200μM乙二胺四乙酸(EDTA))中。将细胞以每孔2000个细胞的密度以5μl的体积加入测定板。在100xg条件下短暂离心测定板，然后在室温下孵育30分钟。通过添加5μL KRH(pH 6.5)刺激细胞，以达到7.2的测定pH值，而对照孔接受5μL KRH(pH8.4)，以达到7.9的测定pH。将测定板以100xg进行短暂离心，然后在室温下孵育30分钟。

cAMP HTRF试剂盒(Cisbio)检测cAMP的累积。将溶解和检测缓冲液(Cisbio)中d2标记的cAMP和隐窝标记的抗cAMP抗体添加到测定板中，并在室温下孵育板1小时。使用Pherastar FSX仪器进行HTRF测量。受体和供体发射信号分别在665nm和620nm处测量，HTRF比率计算为信号665nm/信号620nm x 104。将数据标准化为高和低对照值，并用4参数逻辑回归拟合，以确定试验化合物的hGPR65 IC₅₀值，如表1所示。

在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对本领域技术人员来说，本发明的所述方面的各种修改和变化将是显而易见的。虽然已经结合具体的优选的实施方案描述了本发明，但是应当理解，所要求保护的本发明不应过度地局限于这样的具体实施方案。事实上，对相关领域的技术人员来说显而易见的实施本发明的所述模式的各种修改旨在在所附权利要求的范围内。

表1：本发明所选化合物的活性

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高＝IC₅₀<500nM；中＝IC₅₀>500nM和<5μM；低>5μM

参考文献

Bohn,T.et al.(2018).Tumor immunoevasion via acidosis-dependentinduction of regulatory tumor-associated macrophages.Nature Immunology,1319-1326.

Damaghi,M.et al.(2013).pH Sensing and Regulation in Cancer.Frontiersin Physiology.

Gaublomme,J.et al.(2015).Single-Cell Genomics Unveils CriticalRegulators of Th17 Cell Pathogenicity.Cell,1400-1412.

Hernandez,J.(2018).GPR65,a critical regulator of Th17 cellpathogenicity,is regulated by the CRTC2/CREB pathway.The Journal ofImmunology,200(Supplement).

Korn,T.et al.(2009).IL-17and Th17 Cells.Annual Reviews in Immunology,485-517.

Wang,J.et al.(2004).TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor.Journal of Biological Chemistry,45626–45633.

Yoshida,N.et al.(2016).ICER is requisite for Th17differentiation.Nature Communications,12993.

Hardin,M.et al.(2014).The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome.Eur Respir J.2014 Aug；44(2):341-50.

Kottyan,L.et al.(2009).Eosinophil viability is increased by acidic pHin a cAMP-and GPR65-dependent manner.Blood.2009 Sep 24；114(13):2774-82.

Tsurumaki,H.et al(2015).Int J Mol Sci.Protective Role of Proton-Sensing TDAG8 in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury.Dec 4；16(12):28931-42.

Schultz and Wolfe(2011),Organic Letters,Intramolecular AlkeneCarboamination Reactions for the Synthesis of Enantiomerically EnrichedTropane Derivatives,13(11),2962-2965

Fier,Kim and Cohen(2020),J.Am.Chem.Soc.,142,(19),8614–8618

Claims

1.式(If)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

Y选自C＝N-OH和CR₁₀R₁₀'，其中R₁₀和R₁₀'各自独立地选自H、F、烷基和卤代烷基；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自以下：

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，以及R₁₄是H或烷基，更优选H。

3.式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A选自基团(i)-(xx)：

其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、NR₁₁R₁₁'、OH、烷基、苯基和卤代烷基，并且R₁₄为H或烷基，更优选H；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

4.根据权利要求3所述的化合物，其中环A选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(viii)、(ix)、(xiv)、(xv)和(xix)，并且优选选自(i)、(ii)、(iii)、(v)、(vi)和(ix)，甚至更优选选自(i)、(ii)、(vi)和(ix)。

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(Ib)-(ii)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅如权利要求1所定义，并且R₆、R₇和R₉如权利要求2中所定义。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其为式(Ib)-(i)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅如权利要求1所定义，并且R₆-R₉如权利要求2所定义。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其为式(Ib)-(vi)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅如权利要求1所定义，并且R₆、R₈和R₉如权利要求2所定义。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其为式(Ib)-(ix)：

其中Y、R_a、R_b、R₁-R₅如权利要求1所定义，并且R₆、R₉和R₁₄如权利要求2所定义。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y选自CH₂和C＝N-OH，并且优选为CH₂。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂和R₃各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲氧基、OCF₃、CF₃、OCHF₂、Me、Ph、吡唑基、噁唑基、噻唑基、OPh、NHCO-CH＝CH₂和CO₂Me，其中所述Ph、OPh、吡唑基、噁唑基和噻唑基基团各自任选地被一个或多个烷基进一步取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和CO₂-烷基。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂和R₃各自独立地选自Cl、Br和CF₃，更优选地各自独立地选自Cl和CF₃。

13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂和R₃均为Cl，或R₂和R₃中的一个是Cl，另一个选自OCF₃、CO₂Me、OCHF₂和CF₃。

14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁和R₄均为H。

15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₅选自H、F、Me、MeO、Cl、OH和CN，并且优选H或F，更优选H。

16.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OMe、NH₂、NHBu、NHCO₂BU和OH。

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(Ib.1)或为对映异构体富集式(Ib.1)化合物的混合物形式：

其中A、Y和R₁-R₅如权利要求1至16中任一项所定义。

18.根据权利要求3至17中任一项所述的化合物，其选自以下物质及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

/>

19.式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

环A是

其中R₆和R₈各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、烷氧基、OH、苯基和卤代烷基；

R_a和R_b各自独立地选自H和烷基；

R₁、R₄和R₅各自独立地选自H、F、Cl、Br和I；且

R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN、烷氧基和卤代烷基；

当R₂是Cl时，R₃不是CN；且

R₂和R₃不都是Cl。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R₂和R₃各自独立地选自F、Cl、Br、I、CN和卤代烷基。

21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中R₂选自F、Cl、Br和CF₃，并且更优选选自Cl和CF₃。

22.根据权利要求19所述的化合物，其中R₃选自F、Cl、Br、OMe、CN和CF₃，并且更优选选自Cl和CF₃。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中R₁、R₄和R₅均为H。

24.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中Y选自CH₂和CHF，并且优选为CH₂。

25.根据权利要求19至24中任一项所述的化合物，其中R₆为H。

26.根据权利要求19至25中任一项所述的化合物，其中R₈选自H、CF₃、苯基、OH和F。

27.根据权利要求19至26中任一项所述的化合物，其中R₈为OH，而环A为：

28.根据权利要求19至27中任一项所述的化合物，其为式(Ie.1)或为对映异构体富集式(Ie.1)化合物的混合物形式：

其中A、Y和R₁-R₅如权利要求19至27中任一项所定义。

29.根据权利要求19至28中任一项所述的化合物，其选自以下物质及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

/>

30.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至29中任一项所述的化合物和药物可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或根据权利要求30所述的药物组合物用作药物的用途。

32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或根据权利要求30所述的药物组合物在治疗或预防选自增殖性病症、免疫性病症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病症中的用途。

33.根据权利要求32所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述用途包括调节GPR65，优选其中所述用途包括抑制GPR65信号传导。

34.根据权利要求32所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述病症是增殖性病症。

35.根据权利要求34所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述增殖性病症是癌症，并且优选是实体瘤和/或其转移瘤。

36.根据权利34所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述增殖性病症是选自如下的癌症：黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、胃癌、急性髓细胞性白血病(AML)、三阴性乳腺癌(TNBC)、结直肠癌、头颈癌、结直肠腺癌、胰腺癌、肉瘤、肺癌、卵巢癌和神经胶质瘤，优选胶质母细胞瘤(GBM)。

37.根据权利要求32所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述病症为免疫性病症。

38.根据权利要求37所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述免疫性病症是自身免疫性疾病。

39.根据权利要求38所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述自身免疫性疾病选自：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、葛瑞夫兹氏病、葡萄膜炎(包括中间葡萄膜炎)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、系统性血管炎、多发性肌炎皮肌炎、系统性硬化症(硬皮病)、干燥综合征、强直性脊柱炎和相关的脊柱关节病、结节病、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板病症和自身免疫性多内分泌腺病。

40.根据权利要求39所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述自身免疫性疾病选自银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和多发性硬化症(MS)。

41.根据权利要求32所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述用途包括治疗或预防选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病症。

42.一种治疗根据权利要求32至41中任一项中所定义的病症的方法，包括向受试者施用根据权利要求1至29中任一项所定义的化合物、或根据权利要求30所定义的药物组合物。

43.根据权利要求1至29中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据权利要求30所述的药物组合物用于治疗或预防GPR65相关的疾病或病症的用途。

44.根据权利要求1至29中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防受试者中的GPR65相关疾病或病症的药物中的用途。

45.根据权利要求1至29中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防选自增殖性病症、免疫性病症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病症的药物中的用途。

46.选自以下的化合物及其对映异构体、及其对映异构体的混合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在治疗或预防选自增殖性病症、免疫性病症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病症中的用途，其中所述其对映异构体的混合物包括外消旋混合物：

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