CN106103416B - 作为trpm8拮抗剂的氮杂螺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化学式(I)的氮杂螺衍生物或其药学上可接受的盐或其前体药物、制备该等的方法、含有该等的药物组合物、以及该等在治疗由TRPM8受体介导的各种病症中的用途。

Description

作为TRPM8拮抗剂的氮杂螺衍生物
技术领域
本发明涉及一种作为TRPM8受体的调节剂发挥作用的氮杂螺衍生物。本发明还涉及一种制备新型氮杂螺衍生物的方法、以及该等在治疗广范围的疾病、综合症及障碍中的用途，尤其在治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍中的用途。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)信道为离子信道中的最大群体之一，该等被划分为6个亚家族(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道系被各种物理性刺激(例如，温度刺激、渗透压摩尔浓度刺激、机械性刺激)和化学性刺激激活的阳离子-选择性通道。TRPM8系TRP通道家族的成员。受体在2002年(非专利文献1和非专利文献2)被成功克隆，实验结果发现对低温和薄荷醇敏感这一事实，由此被命名为冷薄荷醇受体-1(CMR-1)。与使用薄荷醇和伊西林等化学药剂的情况相同，TRPM8能够在无毒害低温(15-28℃)和有毒害低温(＜15℃)这两个范围内感测温度变化。
TRPM8位于包含A-delta及C-纤维的初级伤感感受神经元上，并且通过炎症-介导性第二信使讯号来进行调节(非专利文献3和非专利文献4)。A-delta和C-纤维上的TRPM8的定位可以是在神经元变性而诱导疼痛，时常伴随灼热感的疼痛的病理学病症中对异常低温敏感性奠定基础(非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7、非专利文献8及非专利文献9)。Gauchan等人报道了在初级传入纤维中，TRPM8的表达在小鼠的奥沙利铂-诱导的异常性冷疼痛模型有所增加(非专利文献10)。作为第三代铂类化疗药物的奥沙利铂对患者诱导严重的感觉器官神经中毒性，其因低温暴露而恶化。最近，Glenmark集团报道了小分子TRPM8拮抗剂在小鼠的奥沙利铂-诱导的异常性冷疼痛中对防伤害性添足显出剂量依赖性抑制(非专利文献11)。
由化学冷却或热性冷却而诱导的畏寒及逆行性烧灼感与在其广范围的临床疾病中显出的障碍密切对应，因此，对开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂提供较强的理论根据。周知TRPM8还在脑、成牙质细胞、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺及免疫细胞中表达，由此提供其在广范围的疾病中对治疗调节的可能性。
国际专利申请WO 2006/040136(专利文献1)中，对用于治疗泌尿系统障碍的冷薄荷醇受体-1(CMR-1)拮抗剂即取代的4-苄氧基-苯基甲基酰胺衍生物进行了说明。国际专利申请WO 2006/040103(专利文献2)中，对用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或障碍的方法和药物组合物进行了说明。最近，Amgen Inc.的国际专利申请WO 2014/025651(专利文献3)中，对用于治疗偏头痛和神经病变性疼痛的TRPM8抑制剂即色满化合物和衍生物进行了说明。
与现有技术相比，具有TRPM8受体拮抗活性的本发明化合物在结构上完全不同。
WO 2010/037081(专利文献4)和US005739336A(专利文献5)公开了螺呱啶衍生物。但是，两个文献中公开的化合物的化学结构与本发明的化合物不同。另外，两个专利中公开的化合物分别有关于黑皮质素受体抑制剂和选择性5HT2c受体拮抗剂，与TRPM8受体拮抗剂完全不同。
WO 2012/174342(专利文献6)和WO 2011/148962(专利文献7)公开了螺[环己烷-恶唑烷酮]衍生物。但是，两个专利中公开的化合物的化学结构与本发明的化合物不同。另外，两个专利中公开的化合物分别有关于TRPV4拮抗剂和抗菌剂，与TRPM8受体拮抗剂完全不同。WO 2005/044978(专利文献8)的发明公开了与活性化αIIbβ3受体拮抗剂有关的螺衍生物，系在化学结构和生物活性的形态方面与本发明不同的物质。
因此，现有技术中尚未公开具有TRPM8受体拮抗活性的本发明的氮杂螺衍生物。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2006/040136
专利文献2：WO 2006/040103
专利文献3：WO 2014/025651
专利文献4：WO 2010/037081
专利文献5：US005739336A
专利文献6：WO 2012/174342
专利文献7：WO 2011/148962
专利文献8：WO 2005/044978
(非专利文献)
非专利文献1：McKemy,D.D.,et al.,Nature 416,52-58,2002
非专利文献2：Peier,A.D.,Cell 108,705-715,2002
非专利文献3：Abe,J.,et al.,Neurosci Lett,397(1-2),140-144,2006
非专利文献4：Premkumar,L.S.,et al.,J.Neurosci,25(49),11322-11329,2005
非专利文献5：Kobayashi,K.,et al.,J Comp Neurol,493(4),596-606,2005
非专利文献6：Roza,C,et al.,Pain,120(1-2),24-35,2006
非专利文献7：Xing,H.,et al.,J Neurophysiol,95(2),1221-30,2006
非专利文献8：European Journal of Pharmacology,Volume 716,Issues 1-3,61-76,2013
非专利文献9：PAIN,Volume 152,Issue 10,2211-2223,2011
非专利文献10：Gauchan,P.,et al.,Neurosci Lett,458,93-95,2009
非专利文献11：Sachin,S.Chaudhari,et al.,Bioorg.Med.Chem,21,6542-6553,2013
发明的概要
发明要解决的技术课题
本技术领域中，要求在疾病、综合症或病状受TRPM8受体调节影响的哺乳动物中可使用于下述疾病、综合症或病状的TRPM8拮抗剂，所述疾病、综合症或病状为炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍的一种以上，其包括：慢性疼痛；包括异常性冷疼痛和糖尿病性神经病变在内的神经病变性疼痛；术后疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉；牙本质过敏症；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；大肠急躁症；雷诺综合症；神经退行性变；纤维肌痛；中风；瘙痒；包括焦虑症和抑郁症在内的精神疾病；包括哮喘、慢性阻塞性肺病在内的炎症性疾病；包括COPD、肺动脉高血压在内的气道疾病；包括其他应激相关病症在内的焦虑症；包括逼尿肌过度活动症或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症或逼尿肌反射亢进、突发性逼尿肌过度活动症或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生症及下尿路症状在内的泌尿系统疾病或障碍；以及该等的组合。
TRPM8拮抗剂必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有适当的药物动力学特性。该等必须为无毒性。并且。理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易剂型化的物理形态存在。尤其，所期望的化合物必须强力结合至TRPM8受体并显出作为拮抗剂的功能活性。本发明提供一种具有优异的TRPM8拮抗活性的新型化合物。
用于解决技术课题的手段
相对于本领域中公开的其他化合物，本发明的化合物可显出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度、更少的血浆蛋白结合、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。
本发明提供以下：
[1]下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
{化学式1}
Figure GDA0001218478510000051
所述式中，
A为芳基及杂芳基；
B为芳基及杂芳基；
L独立地选自由化学键、氧、硫、-NR4-、-(CRCRD)t-、-O(CRCRD)t-、-(CRCRD)tO-、-N(R4)(CRCRD)t-、-(CRCRD)tN(R4)-、-N(R4)(CRCRD)tO-及-O(CRCRD)tN(R4)-构成的组；
X独立地选自由-CH2-、氧、硫及NH构成的组；
RA和RB独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)(C1-C10)烷基、(4)(C3-C10)环烷基及(5)(C1-C10)卤代烷基构成的组；或者，RA和RB可形成氧代基(＝O)；或者，RA和RB可形成可含有一种以上的独立地选自氧、硫及氮中的杂原子的3-8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C1-C10)烷基、(5)(C3-C10)环烷基、(6)(C1-C10)卤代烷基、(7)(C1-C10)烷氧基及(8)(C1-C10)卤代烷氧基中的取代基取代；
RC和RD独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)(C1-C10)烷基、(4)(C3-C10)环烷基及(5)(C1-C10)卤代烷基构成的组；或者，RC和RD可形成可含有一种以上的独立地选自氧、硫及氮中的杂原子的3-8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C1-C10)烷基、(5)(C3-C10)环烷基、(6)(C1-C10)卤代烷基、(7)(C1-C10)烷氧基及(8)(C1-C10)卤代烷氧基中的取代基取代；
R1独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氨基、(4)氰基、(5)羟基、(6)(C1-C10)烷基、(7)(C3-C10)环烷基、(8)(C1-C10)卤代烷基、(9)(C1-C10)烷氧基及(10)(C1-C10)卤代烷氧基构成的组；相同的碳或不同的碳上的两个R1可形成可含有选自氧、硫及氮中的原子的3-8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C1-C10)烷基、(5)(C3-C10)环烷基、(6)(C1-C10)卤代烷基、(7)(C1-C10)烷氧基及(8)(C1-C10)卤代烷氧基中的取代基取代；
R2独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氨基、(4)-NH(C1-C6)烷基、(5)烷基相同或不同的-N[(C1-C6)烷基]2、(6)氰基、(7)羟基、(8)硝基、(9)(C1-C6)烷硫基、(10)(C1-C10)烷基、(11)(C3-C10)环烷基、(12)(C1-C10)烷氧基、(13)(C1-C10)卤代烷基及(14)(C1-C10)卤代烷氧基构成的组；
R3独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氰基、(4)硝基、(5)羟基、(6)(C1-C6)烷硫基、(7)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(8)(C1-C6)烷基磺酰基、(9)-NR5R6、(10)-C(＝O)NR5R6、(11)三(C1-C6)烷基硅基、(12)(C1-C10)烷基、(13)(C3-C10)环烷基、(14)(C1-C6)烷氧基(C0-C6)烷基、(15)(C3-C10)环烷氧基、(16)-C(＝O)(C1-C6)烷基、(17)-C(＝O)O(C1-C6)烷基及(18)-C(＝O)OH构成的组；所述(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C0-C6)烷基及(C3-C10)环烷氧基任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)氰基、(5)(C3-C10)环烷基、(6)(C1-C10)卤代烷基、(7)(C1-C10)烷氧基、(8)(C1-C10)卤代烷氧基及(9)-NR6R5中的取代基取代；
其中，R5和R6可与该等所键合的氮原子一同形成可含有选自氧、硫及氮中的原子的3-10元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C1-C10)烷基、(5)(C3-C10)环烷基、(6)(C1-C10)卤代烷基、(7)(C1-C10)烷氧基及(8)(C1-C10)卤代烷氧基中的取代基取代；
R4、R5及R6独立地选自由(1)氢、(2)(C1-C10)烷基、(3)(C3-C10)环烷基、(4)(C1-C10)卤代烷基、(5)羟基(C1-C10)烷基、(6)(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(7)H2N-(C1-C10)烷基、(8)[(C1-C10)烷基]NH-(C1-C10)烷基、(9)[(C1-C10)烷基]2N-(C1-C10)烷基、(10)(C1-C10)烷基羰基及(11)(C1-C10)烷基磺酰基构成的组；
p为1、2、3或4；
q为1、2、3或4；当q为2以上时，R1相同或不同,
r为1、2、3或4；当r为2以上时，R2相同或不同,
s为1、2、3、4、5、6或7；当s为2以上时，R3相同或不同，
t为1、2或3；当t为2以上时，RC和RD相同或不同。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中，
A为6元芳基或5-6元杂芳基。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中，
A独立地选自由苯、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑及三唑构成的组。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中，所述化合物选自以下：
3-(2-(2,5-二甲基-1-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(4-(2-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)-2-氰基吡啶；
3-(2-(1-(3-氯苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(1-(3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-(2-(2'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(4-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2,5-二甲基-1-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-(羟基甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(4-甲基哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)吡嗪-2-甲腈；
3-(2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(喹啉-8-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(喹啉-2-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(异喹啉-8-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(异喹啉-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(6-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)异烟腈；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-氧代吲哚啉-4-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吲唑-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(6-(1H-吲唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(5-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲腈；
3-(2-(4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(3-氟-4-(喹啉-8-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(5-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲腈；
3-(5-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-3-甲基噻吩-2-基)苯甲腈；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(3-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(5-(3-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(5-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(酞嗪-1-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-4-甲基噻唑-5-基)苯甲腈；
3-(2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(3-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲腈；
8,8-二氟-3-(2-(5-(异喹啉-8-基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-(羟基甲基)苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(3-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲腈；
3-(2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(2,7-萘啶-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-(羟基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(5-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2,4-二甲基噻吩-3-基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(5-(3,5-二氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈；
2-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯氧基)烟腈；
3-(2-(4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(2'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(6-(喹啉-8-基)吡啶-3-基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(2,7-萘啶-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(2,5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(2-(4-(2-(二氟甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(5-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯氧基)-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-(2-(4-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-3-氟苯基)吡嗪-2-甲腈；
8,8-二氟-3-(2-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(2'-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-(4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙腈；
3-(2-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(4-(4-甲基哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯氧基)哒嗪-4-甲腈；
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)烟腈；
8,8-二氟-3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-(2-(2-氟-4-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；及
2-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)烟腈。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物在制备用于治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或障碍的药物中的用途。
[6]根据[5]所述的用途，其中，所述病症或障碍为炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍的一种以上，其包括：慢性疼痛；包括异常性冷疼痛及糖尿病性神经病变在内的神经病变性疼痛；术后疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉；牙本质过敏症；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；大肠急躁症；雷诺综合症；神经退行性变；纤维肌痛；中风；瘙痒；包括焦虑症和抑郁症在内的精神疾病；包括哮喘、慢性阻塞性肺病在内的炎症性疾病；包括COPD、肺动脉高血压在内的气道疾病；包括其他应激相关病症在内的焦虑症；包括逼尿肌过度活动症或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症或逼尿肌反射亢进、突发性逼尿肌过度活动症或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生症及下尿路症状在内的泌尿系统疾病或障碍；以及该等的组合。
[7]一种用于治疗包括人在内的哺乳类受治者中的由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或障碍的方法，其包括将治疗有效量的[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物或其前体药物给药于需要该种治疗的哺乳动物。
[8]根据[7]所述的方法，其中，所述病症或障碍为炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍的一种以上，其包括：慢性疼痛；包括异常性冷疼痛和糖尿病性神经病变在内的神经病变性疼痛；术后疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉；牙本质过敏症；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；大肠急躁症；雷诺综合症；神经退行性变；纤维肌痛；中风；瘙痒；包括焦虑症和抑郁症在内的精神疾病；包括哮喘、慢性阻塞性肺病在内的炎症性疾病；包括COPD、肺动脉高血压在内的气道疾病；包括其他应激相关病症在内的焦虑症；包括逼尿肌过度活动症或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症或逼尿肌反射亢进、突发性逼尿肌过度活动症或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生症及下尿路症状在内的泌尿系统疾病或障碍；以及该等的组合。
[9]一种药物组合物，其包含[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物、以及药学上可接受的载体。
[10]根据[9]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含其他药理活性剂。
[11]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其用于治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或障碍。
[12]一种制备药物组合物的方法，其包括将[1]至[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物及药学上可接受的载体或赋形剂进行混合。
由TRPM8受体活性介导的病症或障碍的例子并不限定在TRPM8相关疾病。
发明效果
本发明的化合物显出TRPM8受体拮抗活性。本发明的化合物可显出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度、比其他TRPM8受体更少的蛋白结合亲和力、更少的药物-药物相互作用、以及良好的代谢稳定性。
具体实施方式
本申请中所使用的术语“烷基”作为基团或基团的一部分，例如在烷氧基或羟基烷基中指直链或侧链烷基的所有异构体形态。术语“C1-C4烷基”如上述所定义，指至少含有1个及最多含有4个碳原子的烷基。作为该种烷基的例子，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。作为该种烷氧基的例子，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
本申请中所使用的术语“环烷基”指单环或双环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基及金刚烷基等，但并不限于此。
环丙基甲基和环戊基甲基如下：
{化学式2}
Figure GDA0001218478510000181
术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，术语“卤代”指卤素：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)及碘代(-I)。
本申请中所使用的术语“卤代烷基”指被如上所定义的卤原子取代的烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基及溴甲基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“卤代烷氧基”指卤代烷基-O-，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基及溴甲氧基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烷氧基”指O-烷基，其中，“烷基”如上所定义。
本申请中所使用的术语“杂环”指包含一种以上的选自氮、氧及硫中的杂原子的饱和3-至16-元环。根据本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环系，其可包括稠环系、桥环系或螺环系。该种杂环基的例子包括吖啶丁基、1,4-二氧杂环己基、吡咯烷基、呱啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-呱啶基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代-恶唑烷基、奎宁环基、氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基及该等的N-氧化物和该等的S-氧化物。
本申请中所使用的术语“芳基”指含碳原子的不饱和及部分饱和的6-至15-元环。
该种不饱和芳基的例子包括苯基、萘基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基及1,2-二氢萘基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“杂芳基”指含杂原子芳香族环稠合在非芳香族环例如杂环(heterocyclyl ring)或环烷基环的5-至15-元环，优选6-至15-元环，或者，指芳基环稠合在杂环等含杂原子非芳香族环的5-至15-元环，优选6-至15-元环。
即，本申请所使用的术语“杂芳基”指以下；
1)由1至5个选自氮、磷、氧及硫中的杂原子和碳原子所构成的不饱和及部分饱和的5-至15-元环，优选6-至15-元环。
2)杂环或环烷基环等非芳香族环稠合在上述定义的杂芳基的不饱及部分饱和的5-至15-元环，优选6-至15-元环。
3)芳基环稠合在杂环的不饱及部分饱和的5-至15-元环，优选6-至15-元环。
该种杂芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异恶唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及该等的N-氧化物和该等的S-氧化物，但并不限于此。
该种杂芳基的例子还包括包含以下环的杂芳基环基。
{化学式3}
Figure GDA0001218478510000201
本申请所使用的术语“C0”指直接键合。
化学上容许时，本发明的化合物的环上的取代基可以存在于原子上。
本申请所使用的术语“保护基”指选自文献Protective Groups in OrganicSynthesis Forth Edition edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons,2006)所记载的典型羟基保护基或氨基保护基中的羟基保护基或氨基保护基。
本申请中所使用的术语“治疗之”及“治疗”指逆转、缓解、抑制适用上述术语的障碍或病症或所述种障碍或病症的一种以上病状的进展，或者预防该等的治疗、缓解及预防措施。
如果没有特别提及，本申请中所使用的冠词“a”或“an”指其冠词所提及的对象的单数形和复数形这两者。
本说明书中，将符号文字记为相应的英语单词。
例如，α、β及δ分别记为alpha、beta及delta。
“本发明的化合物”的范畴内包括化学式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多形体、前体药物、放射性-标记衍生物、立体异构体及光学异构体。
化学式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会化学式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。合适的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci,66,1-19,1977中所记载的由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)及有机酸(例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。特定的化学式(I)的化合物还可以与1当量以上的该酸形成酸加成盐。本发明包括其范畴内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机碱的该等的无机碱形态。
另外，化学式(I)的化合物的所谓“前体药物”也包括在本发明的范畴内。因此，其本身可能几乎或完全不具有药理活性的化学式(I)的化合物的特定衍生物当给药于体内或体表时，例如可通过水解性断裂而转化为具有目标活性的化学式(I)的化合物。该种衍生物以“前体药物”提及。关于前体药物用途的追加信息可在下述文献中查看：Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)andBioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
本发明的前体药物例如可通过将化学式(I)的化合物中所存在的适当的官能团用本领域技术人员周知的特定部分，例如文献：Design of Prodrugs by HBundgaard(Elsevier，1985)中所记载的“前-部分(pro-moieties)”置换而进行制造。本发明的前体药物的一部分例子包括以下：
(i)当化学式(I)的化合物中含有醇官能团(-OH)时，羟基由在体内可转化为羟基的部分置换的化合物。其中，所述在体内可转化为羟基的部分指，例如通过水解和/或酶例如酯酶在体内可变换为羟基的部分。所述部分的例子包括在体内可容易水解的酯及醚基，但并不限于此。优选由酰氧基烷基、1-(烷氧基胺甲酰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷氧基胺甲酰基(例如叔戊酰氧基甲氧基胺甲酰基)置换羟基的氢的部分。
(ii)当化学式(I)的化合物中含有胺基时，将通过与合适的酸性卤化物或合适的酸酐的反应而制备的胺衍生物作为前体药物来举例说明。作为前体药物，尤其优选的胺衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
所述例子的置换基的追加例子及其他前体药物类型的例子可在所述引用文献中查看。
化学式(I)的化合物、其盐及其前体药物可制备为晶质或无定形形态，晶质时可任意被水化或溶剂化。本发明的范畴内还包括化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
具有非药学上可接受的抗衡离子或联合溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范畴内，例如在制备化学式(I)的其他化合物及该等的药学上可接受的盐时用作中间体。
此外，化学式(I)的化合物可以以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，化学式(I)的化合物的“前体药物”为给药于患者时终究在体内释放化学式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药化学式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。使用于前体药物的制备的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。所述变体包括磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的制备，这对本领域技术人员来讲是周知的。
特定的化学式(I)的化合物中可存在一部分手性碳原子，在该种情况下，化学式(I)的化合物作为立体异构体而存在。本发明包括对映异构体、非对映异构体及该等的混合物如外消旋体，还扩展到如化学式(I)的化合物的立体异构体形态之类的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过现有的方法相互分离或分解，或者任意给定的异构体可通过现有的立体选择性或非对称合成来获得。
本申请所记载的特定化合物可以以多种互变异构体形态而存在，且理解为本发明包括所有该种互变异构体形态。
并且，虽然本发明还包括同位素-标记化合物，所述同位素-标记化合物与本申请所记载的化合物相同，但其1个以上的原子被具有与在自然中普遍发现的原子质量或原子序数不同的原子质量或质量序数的原子取代。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括如3H、11C、14C、18F、123I及125I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有所述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范畴内。本发明的同位素-标记化合物，例如掺入了例如3H和14C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析有用。从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚(即3H)及碳-14(即14C)的同位素。11C及18F同位素尤其对PET(正电子发射断层摄影)有用，125I同位素尤其对SPECT(单光子发射计算器断层摄影)有用，该等均对脑成像法有用。并且，由重氢即如2H的更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行下述反应式和/或实施例所公开的流程，接着代替非同位素-标记试剂而使用可立即利用的同位素-标记试剂来进行制备。
本发明的化合物对TRPM8的效能和效力可通过在本申请所记载的人克隆受体上进行的化验报告来测定。化学式(I)的化合物利用本申请所记载的功能测定来证实了TRPM8受体中的拮抗活性。
化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗由TRPM8受体介导的病症或障碍。尤其，化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗广范围的疾病、综合症及障碍，尤其用于治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍，炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍的一种以上，其包括：慢性疼痛；包括异常性冷疼痛和糖尿病性神经病变在内的神经病变性疼痛；术后疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉；牙本质过敏症；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；大肠急躁症；雷诺综合症；神经退行性变；纤维肌痛；中风；瘙痒；包括焦虑症和抑郁症在内的精神疾病；包括哮喘、慢性阻塞性肺病在内的炎症性疾病；包括COPD、肺动脉高血压在内的气道疾病；包括其他应激相关病症在内的焦虑症；包括逼尿肌过度活动症或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症或逼尿肌反射亢进、突发性逼尿肌过度活动症或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生症及下尿路症状在内的泌尿系统疾病或障碍；以及该等的组合。
化学式(I)的化合物对所述的各种疾病、综合症及障碍的活性可以在本领域技术人员周知的合适的模型中加以确认。例如，在异常性冷疼痛及静态异常性疼痛模型之类的慢性压迫损伤(CCI)-诱发模型中确认了化学式(I)的化合物对神经病变性疼痛的活性。
本申请中所使用的术语“治疗”理解为包括确定如上定义的病状的预防及缓轻。
可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物一般适用于口服、非口服或直肠给药，其本身可以是片剂、胶囊剂、口服用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。优选一般口服给药组合物。口服给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有：结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；及可接受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)之类的现有的赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来涂覆。
口服用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖糖浆或酏剂形态，或者也可以是在使用前用于由水或其他合适的媒介物进行复溶的干燥产物形态。该种液剂可含有悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、以及根据需要可含有现有的调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的现有的添加剂。口服给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非口服给药，利用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂量型。可以一同使用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂量型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的剂型助剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以是在使用前溶于合适的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据所使用的媒介物或浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时，化合物可被溶解用于注射，并且过滤器在填充及密封于合适的小瓶或安瓿瓶的前灭菌。优选局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂溶解于媒介物中。为了增进稳定性，组合物可以在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此之外，实际上通过相同的方法来制备非口服用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物之前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布，优选将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有1种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含1种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。该等还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如，含有可可脂或其他甘油酯之类的现有的栓剂基质的直肠组合物配制化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。该种长效剂型可通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用合适的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过合适的计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者，可以用合适的载体配制为粉末混合物用于利用合适的递送装置的给药。因此，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如，眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏及霜剂例如使用水性或油性基质，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
尤其在治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍时，TRPM8拮抗剂可以与其他药理活性化合物或2种以上的其他药理活性化合物有效地组合。例如，可以与选自下述中的1种以上的制剂组合来同时、依次或分别地给药如上述所定义的TRPM8拮抗剂尤其是化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
-阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧酚、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺菲、布托啡诺、纳布啡或戊唑辛；
-非甾体类抗炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯高灭酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟联苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥色拉嗪、恶丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
-巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；
-具有镇静作用的苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸盐、苯甲二氮卓、氟胺安定、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯屈米或氯环嗪；
-镇静剂，例如格鲁米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；
-骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-甲氧基-N-甲基吗啡烷)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、克他命、美金刚、吡咯并喹啉奎宁，顺-4-(膦酰基甲基)-2-呱啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注册商标)、吗啡与右美沙芬的组合剂型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗剂在内的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-呱啶基]-1-羟基乙基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-alpha-肾上腺素能受体阻断剂，例如多沙唑嗪、坦舒罗新、氯压定、胍法新、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥剂，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；
-速激肽(NK)拮抗剂，具体为NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(alpha R,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮杂萘-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869、阿瑞匹坦)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基呱啶(2S,3S)；
-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗美昔布；
-煤焦油镇痛剂，具体而为扑热息痛；
-精神抑制药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫哒嗪、美索达嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奥氮平、利哌酮、齐拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺(bifeprunox)、阿莫沙平、盐酸鲁拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰那坦、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦；
-辣椒素受体激动剂(例如，树胶脂毒素)或拮抗剂(例如，抗辣椒碱)；
-瞬态受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激动剂或拮抗剂；
-beta-肾上腺素能受体阻断剂，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-alpha-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能(烟碱酸)镇痛剂，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-Tramadol(注册商标)；
-PDEV抑制剂，例如
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1'：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、
5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、
5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、
4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、
3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-alpha-2-delta配体，例如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(3-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-4H-[1,2,4]恶二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲基胺、(3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；
-大麻素；
-代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲拉唑酮；
-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非拉酮、诺米芬新和维洛沙嗪(Vivalan(注册商标))，尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀，具体为(S,S)-瑞波西汀；
-双血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普伦和丙咪嗪；
-可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如
S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、
S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、
S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、
(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、
(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、
2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、
N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或
胍基乙基二硫化物；
-乙酰基胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
-5-脂加氧酶抑制剂，例如弃留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻断剂，例如利多卡因；
-钙通道阻断剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗剂，例如奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、瘤可维、紫杉酚；
-降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
-电压门控钠依赖性信道阻断剂(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；
-电压依赖性钙信道阻断剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸-敏感离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管紧张素AT2拮抗剂；
-趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B、S、K)抑制剂；
-sigma1受体激动剂或拮抗剂；及
-钙/镁；
-牛车肾气丸；及
其药学上可接受的盐及溶剂化物。
该种组合在疗法中提供包括协同活性在内的显著优点。
根据给药方法，组合物可含有0.1～99重量％、含有10～60重量％为优选的活性物质。使用于所述障碍的治疗中的化合物的剂量因紊乱的严重程度、患者体重及其他类似因素而以通常的方式发生变更。
化学式(I)的化合物或其药物组合物的治疗有效量相对于平均(70kg)的人为1天约1次或1日1次以上，例如1天2次、3次或4次的处方时，包含约0.05mg～约3000mg，优选包含约1mg～约1000mg，更优选包含约10mg～约500mg的活性成分的剂量范围，但本发明的活性化合物的治疗有效量根据欲治疗的疾病、综合症、病状及障碍，会发生变动，这对本领域技术人员来讲是显而易知的。
口服给药时，优选以片剂形式提供含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250及约500毫克的本发明的化合物作为活性成分而含有的药物组合物。
优选地，可以将1天的剂量1次全部给药，或者将1天的总剂量以1日2次、3次及4次的分次剂量给药化学式(I)的化合物。
给药的化学式(I)的化合物的最佳剂量可容易决定，根据所使用的特定化合物、给药方式、制剂强度及疾病、综合症、病状或障碍的进展程度，会发生变动。并且，根据包括受治疗者的年龄、体重、饮食习惯及给药时间在内的接受治疗的特定受治者相关因素，会产生为实现适当的治疗水平而调节剂量的必要性。
因此，上述剂量为平均事例的例示。当然，可能会有更高或更低的剂量范畴更具有效的个别情况，该种情况也包括在本发明的范畴内。
根据任意上述组合物及给药方案或者需要化学式(I)的化合物的对象每当要求使用该化合物时，可根据在本技术领域内确定的组合及给药方案来给药化学式(I)的化合物。
作为TRPM8离子通道的拮抗剂，化学式(I)的化合物在治疗及预防包括动物、哺乳动物及人在内的受治者中受TRPM8受体调节的影响的疾病、综合症、病状及障碍的方法中是有用的。该种方法包括对需要该种治疗或预防的包括动物、哺乳动物及人在内的受治者给药治疗有效量的化学式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，并且所述方法由该种步骤构成且基本上由该种步骤构成。尤其是，化学式(I)的化合物在预防或治疗疼痛或诱导该种疼痛的疾病、综合症、病症或障碍、或者肺或血管功能障碍时有用。更具体而言，化学式(I)的化合物通过对需要预防或治疗的受治者给药治疗有效量的化学式(I)的化合物，而在预防或治疗炎症性疼痛、炎症性痛觉过敏、神经病变性疼痛、焦虑症、抑郁症及包括周围血管疾病、血管性高血压、肺动脉高血压、雷诺病及冠状动脉疾病在内的因感冒而恶化的心血管疾病时有用。
炎症性疼痛的例子包括疾病、病状、综合症、障碍或由疼痛状态引起的疼痛，其包括炎症性肠病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、阵痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胸痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、毒虫螫伤、神经原性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮肤炎/过敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、大肠急躁症、雷诺综合症、胆囊炎、胰脏炎、乳房切除术后疼痛综合症、痛经、子宫内膜异位症、鼻窦炎头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
炎症性疼痛的一种类型为炎症性痛觉过敏，其可进一步区分为炎症性躯体痛觉过敏或炎症性内脏痛觉过敏。炎症性躯体痛觉过通过对热、机械和/或化学刺激存在过敏性的炎症性痛觉过敏病状的出现而被表征。炎症性内脏痛觉过敏也可以通过存在增进的内脏应激性的炎症性痛觉过敏病状的出现而被表征。
炎症性痛觉过敏的例子包括疾病、综合症、病状、障碍或疼痛状态，其包括炎症、骨关节炎、类风湿关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、毒虫螫伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、接触性皮肤炎/过敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、大肠急躁症、雷诺综合症、包括克罗恩式病或溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病。
本发明的一种实施方式涉及存在对热、机械和/或化学刺激的过敏性的炎症性躯体痛觉过敏的治疗方法，其包括对需要该种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的化学式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤。
本发明的另一实施方式涉及存在增进的内脏应激性的炎症性内脏痛觉过敏的治疗方法，其包括对需要该种治疗的受治者给药治疗有效量的化学式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，且所述方法由该步骤构成和/或基本上由该步骤构成。
本发明的又一实施方式涉及存在对寒冷刺激的过敏性的异常性冷疼痛的治疗方法，其包括对需要该种治疗的受治者给药治疗有效量的化学式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，且所述方法由该种步骤构成且/或基本上由该种步骤构成。
炎症性过敏症的例子包括尿失禁、良性前列腺增生症、咳嗽、哮喘、鼻炎及鼻过敏症、瘙痒、接触性皮肤炎和/或皮肤过敏及慢性阻塞性肺病。
神经病变性疼痛的例子包括疾病、综合症、病状、障碍或由疼痛状态引起的疼痛，其包括癌症、神经系统紊乱、脊柱及周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、骨髓损伤、慢性疼痛综合症、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛及灼痛)、狼疮、类肉瘤病、周围神经病变、两侧性周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、骨髓相关神经病变、中风、肌萎缩性侧束硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经痛、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残端痛、幻肢痛、骨折、口腔神经病变性疼痛、夏科氏病、复杂性局部痛综合症I和II(CRPS I/II)、神经根病、格林-巴利综合症、感应异常性股痛、灼口综合症、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault's神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、莫顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性肢痛病(red neuralgia)、Sluder's神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
神经病变性疼痛的一种类型为神经病变性异常性冷疼痛，可通过对寒冷刺激的过敏性的神经病理相关异常性疼痛的出现而被表征。神经病变性异常性冷疼痛的例子包括疾病、综合症、病状、障碍或由疼痛状态引起的异常性疼痛，其包括神经病变性疼痛或神经痛、脊柱及由周围神经手术或外伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、复杂性局部痛综合症I和II(CRPS I/II)及神经根病。
焦虑症的例子包括社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐障碍、妄想强迫失调症、急性应激障碍、分离性焦虑障碍及广泛性焦虑障碍。
抑郁症的例子包括重度抑郁症、双极性情感障碍、季节性情绪障碍、产后抑郁症、躁郁症及双极性抑郁症。
一般合成
在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
AcOH：乙酸
aq.：水性
BINAP：2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
tBuXPhos：2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
CDI：羰基二咪唑
Cs2CO3：碳酸铯
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DavePhos：2-二环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯
DBN：1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
戴斯-马丁氧化剂：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
ESI：电喷雾离子化
Et：乙基
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
eq.：当量
HPLC：高效液相色谱法
INT：中间体
IPE：异丙醚
K2CO3：碳酸钾
K3PO4：磷酸钾
KO t-Bu：叔丁醇钾
LC：液相色谱法
LDA：二异丙基氨基锂
LG：离去基
tR：保留时间
Me：甲基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
Na2S2O3：硫代硫酸钠
NaO t-Bu：叔丁醇钠
MHz：兆赫兹
mp：熔点
MS：质谱分析法
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR：核磁共振
Oxone(注册商标)：过一硫酸氢钾复合盐
PG：保护基
Pd2(dba)3：三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2：乙酸钯(II)
PdCl2(dppf)CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯甲烷加合物
PdCl2(Amphos)2：双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
PEPPSI(商标)-IPr：[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
POCl3：三氯氧化磷(V)
quant：定量
rt：室温
sat.：饱和
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氟呋喃
THP：2-四氟吡喃
p-TsOH：对甲苯磺酸
XPhos：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
术语“碱”对所使用的碱的性质同样没有特别限定，在此可同等地使用在该种类型的反应中通常使用的任意碱。该种碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗琳、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基呱啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考琳，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁；氨基碱金属，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙氨基锂、二异丙氨基钾、二异丙氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂及双(三甲基硅基)氨基钾。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应一般优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响、且溶剂可以将试剂溶解在至少某种程度，则所使用的溶剂性质没有特别限定。合适的溶剂的例子包括：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二恶烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗琳、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基呱啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮，但并不限于此。在该等溶剂中，优选包含DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
实施例
用下述非限定性实施例对本发明进行说明，如没有特别提及，所有试剂均为市售品，所有操作均在室温至环境温度，即约18-25℃的范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在最高约60℃的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(TLC)监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一种来确认所有分离化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F254预涂的TLC板或Merck NH2F254预涂的HPTLC板)、质谱分析法或核磁共振(NMR)。通过Intiator(注册商标)Sixty(Biotage)实施微波反应。仅以说明的目的给出收率。通过Yamazen的快速柱色谱和Biotage(SP1，Isolera one)执行柱色谱系统。使用Merck硅胶60(230-400mesh ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)DM2035(氨基类，30-50微米)、Biotage二氧化硅(32-63mm，KP-Sil)、Biotage氨基键合的二氧化硅(45-75mm，KP-NH)、Wakogel(注册商标)C-300HGT、Hi-Flash(注册商标)色谱柱(YAMAZEN，硅胶，40微米，60埃)、Hi-Flash(注册商标)色谱柱(YAMAZEN，氨基类，40微米，60埃)实施快速柱色谱。以中间体和实施例为对象，通过带ZQ 2000质谱分析仪和2996 PDA检测器的Waters 2695Alliance HPLC实施LC-MS分析。分析条件(方法-A、方法-B、方法-C、方法-D、方法-E及方法-F)如下。
方法-A、方法-B及方法-C的执行条件：
Figure GDA0001218478510000411
Figure GDA0001218478510000412
Figure GDA0001218478510000413
Figure GDA0001218478510000414
方法-D及方法-E的执行条件：
Figure GDA0001218478510000421
Figure GDA0001218478510000422
Figure GDA0001218478510000423
通过下述装置和条件进行利用了HPLC(准备好的LC-MS)的化合物的提纯。
装置：Waters MS-trigger AutoPurification(商标)系统
色谱柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5微米粒子
条件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液
条件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；ZQ或ZMD质谱分析仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。在带HPLC(Agilent 1100系列)和自动进样器(AMRCTC-PAL)的三段四极质谱分析仪(AB SCIEX API4000)中决定LC/MS/MS数据。以百万分之一(parts perMillion)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光仪)、300MHz(JEOL JNM-LA300)或600MHz(Bruker Avance 600)决定NMR数据；所使用的现有的略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有它们通常的含义；M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
分别制备的化合物一般以ChemBioDraw(Ultra，version 12.0，CambridgeSoft)命名。
HPLC保留时间决定条件：
方法：QC1
装置：带TUV检测器和ZQ质谱分析仪的Waters ACQUITY Ultra Performance LC
色谱柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7微米粒子大小
色谱柱温度：60℃
流速：0.7mL/min
运行时间：3min
UV检测：210nm
MS检测：ESI正/负模式
流动相：
A1：10mM乙酸铵
B1：乙腈
梯度程序：(QC_中性_总_3min)
Figure GDA0001218478510000441
方法：QC2
装置：带ZQ2000质谱分析仪和2996PDA检测器的Waters 2795 Alliance HPLC
色谱柱：XBridge C18，2.1×50mm，3.5微米粒子大小
色谱柱温度：45℃
流速：1.2mL/min
运行时间：4.5min
UV检测：210-400nm扫描
MS检测：ESI正/负模式
流动相：
A：水
B：MeCN
C：1％HCO2H水溶液
D：1％NH3水溶液
梯度程序：
Figure GDA0001218478510000442
化学式(I)的所有氮杂螺衍生物可通过以下示出的一般方法中所记载的流程，或者通过实施例合成部分和中间体合成部分中所记载的特定方法，或者在该等方法上施加通常变更来进行制备。并且，本发明不仅包括化学式(I)的氮杂螺衍生物的该等制备方法的一种以上，而且还包括使用于其中的任意新型中间体。
在下述一般方法中，如果没有特别提及，关于化学式(I)的氮杂螺衍生物的技术术语(descriptor)如前所定义。
反应式-1：化学式(I)的化合物基于化学式(III)的化合物的合成
{化学式4}
Figure GDA0001218478510000451
在该反应式-1中，通式(I)的氮杂螺化合物可在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过化学式(II)的氮杂螺化合物和化学式(III)的alpha-卤代酮化合物的N-烷基化反应进行制备。优选的碱例如选自：碱或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或胺，例如TEA、三丁胺、二异丙基乙胺、2,6-卢剔啶、吡啶或4-二甲基氨基吡啶，但并不限于此。合适的惰性水性或非水性有机溶剂的例子包括以下：醚，例如THF或1,4-二恶烷；丙酮；N,N-二甲基甲酰胺；DMSO；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或该等的混合物。该反应可在-80℃至200℃范围的温度下实施，优选在-10℃至150℃范围的温度下实施。反应时间一般是10分钟至4天，优选10分钟至24h。微波炉可以任意用于增加反应率。
反应式-2：化学式(I)的化合物基于化学式(III)的化合物的合成
{化学式5}
Figure GDA0001218478510000461
在反应式-2中，通式(IV)的化合物可在惰性溶剂中(例如甲醇)，使用合适的还原剂(例如硼氢化钠)，从化合物(III)进行制备。接着，通式(V)的化合物可按照反应式-1的一般合成方法所记载的N-烷基化，从化合物(IV)进行制备。最后，通式(I)的化合物可在惰性溶剂中(例如二氯甲烷)，使用合适的氧化剂(例如戴斯-马丁试剂)，从化合物(V)进行制备。
反应式-3：化学式(I-a)的化合物基于化学式(VI)的化合物的合成
{化学式6}
Figure GDA0001218478510000471
在反应式-3中，通式(I-a)的化合物可在合适的过渡金属催化剂的存在下及碱的存在下或非存在下，在有机溶剂或水-有机共溶剂混合物中，在偶联条件下通过化学式(VI)的卤化物和化学式(VII)的硼酸(或硼酸酯)化物的交叉偶联反应进行制备。BR'w、R'指OH、O-低级烷基或氟，w为2或3，B为硼原子。虽然作为具体的取代基记述了B(OH)2、B(O-低级烷基)2、B(低级烷基)2、三氟硼酸钾(BF3 -)(BF3K)，但当为B(O-低级烷基)2时，可以在低级烷基之间形成环(cyclic ring)。另外，通式(I-a)的化合物也可通过化学式(IX)的卤化物和从化学式(VI)的卤化物转化的化学式(VIII)的硼酸(或硼酸酯)化合物的相同的交叉偶联反应进行制备。化学式(VII)和(VIII)的硼酸(或硼酸酯)化合物在交叉偶联反应中用作分离试剂(isolated reagents)或现场形成的试剂(reagents generated in in situ)。
合适的过渡金属催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸亚铜(I)、溴化亚铜(I)、氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(二亚苄基茚丙酮)钯(0)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基茚丙酮)钯(0)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。
用于无水溶剂和水-有机共溶剂混合物的合适的有机溶剂的例子包括：THF；1,4-二恶烷；DME；DMF；乙腈；醇，例如甲醇或乙醇；卤化烃，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在碱例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾及磷酸钾的存在下或非存在下实施。该反应可在合适的添加剂的存在下实施。该种添加剂的例子包括：三苯基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)联苯、三苯砷、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、乙酸锂、氯化锂、三乙胺、甲醇钾或甲醇钠、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。该反应可在0℃至200℃的温度下进行，优选在20℃至150℃的温度下实施。反应时间一般是5分钟至96h，更优选为30分钟至24h。在代替方案中，该反应可在碱的存在下，在惰性溶剂中通过微波系统来实施。该反应可在100℃至200℃范围的温度下实施，优选在120℃至150℃范围的温度下实施。反应时间一般是10分钟至3h，优选为15分钟至1h。除上述Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以外，还可以适用使用三烷基锡来代替BR'w取代基的Stille交叉偶联反应、以及使用锌-卤素(其中，作为卤素，引用氯、溴、碘)来代替BR'w取代基的Negishi偶联反应。
反应式-4：化学式(III)的化合物基于化学式(X)和(XI)的化合物的合成
{化学式7}
Figure GDA0001218478510000491
在反应式-4的步骤-1中，通式(III)的alpha-卤代酮化合物可使用适当的卤化剂，通过化合物(X)的alpha-卤化反应(Hal＝Cl、Br、I)进行准备。合适的卤化剂例如可以利用溴、氯、碘、磺酰氯、溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴化铜(II)、5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二恶烷、苯基三甲基三溴化铵、三甲基苄基三溴化铵及三甲基苄基二氯碘酸铵。合适的有机溶剂例如可以使用乙酸、25％溴化氢-乙酸溶液、48％溴化氢溶液、二硫化碳、二乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、卤代烃例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。该反应周期为约5分钟至96h，一般是约30分钟至24h。反应温度为约0℃至250℃，一般是约30℃至150℃。此外，在反应式-4的步骤-2中，通式(III)的alpha-卤代酮化合物也可以按照Tetrahedron Letters,38,3175,1997所记载的流程，从酯化合物(XI)进行制备。化学式(III)的化合物通常可在-78℃下且在碘氯甲烷和二异丙基氨基锂(LDA)的四氢呋喃(THF)的存在条件下，通过使酯化合物(XI)反应来进行制备。
反应式-5：化学式(XIII)的化合物基于化学式(XII)的化合物的合成
{化学式8}
Figure GDA0001218478510000501
在反应式-5中，通式(XIII)的alpha-卤代酮化合物可在惰性溶剂中(例如二氯甲烷)，使用氯乙酰氯和合适的刘易斯酸(例如氯化铝)，通过吡咯化合物(XII)的Friedel-Crafts反应进行制备。
反应式-6：化学式(XV)的化合物基于化学式(XIV)的化合物的合成
{化学式9}
Figure GDA0001218478510000502
在反应式-6中，通式(XV)(通式(II)：RA和RB为氧代，X为NH)的化合物可通过引用文献(例如，Chem.Rev.,46(3),pp 403-470,1950)所记载的方法(Bucherer-Bergs反应)，从通式(XIV)的化合物进行制备。化学式(XV)的化合物通常可在70℃下，在氰化钾(或三甲基硅氰)和碳酸铵的乙醇/水(1:1v/v)的存在条件下，通过使化学式(XIV)的酮化合物反应20h来进行制备。
反应式-7：化学式(XVII)的化合物基于化学式(XIV)的化合物的合成
{化学式10}
Figure GDA0001218478510000511
在反应式-7中，化学式(XVII)(通式(II)：RA和RB为氧代，X为O)的化合物可从通式(XVI)的氰醇化合物进行制备。在步骤-1中，化学式(XVI)的化合物可在三甲基硅氰和催化(catalytic zinc)碘化锌(II)的存在条件下，通过在酸性条件下的O-三甲基硅基部分的脱保护，从通式(XIV)的酮化合物进行制备。此外，化学式(XVI)的化合物可按照Synthesis,,p697(1991)所记载的流程转化为化学式(XVII)的2,4-恶唑烷二酮衍生物。在步骤-2中，化学式(XVII)的化合物通常通过化学式(XVI)的化合物和氯磺酰异氰酸酯的反应及酸水解进行制备。
反应式-8：化学式(XX)的化合物基于化学式(XVIII)的化合物的合成
{化学式11}
Figure GDA0001218478510000512
在反应式-8中,通式(XX)(通式(II)：RA和RB为氢，X为O)的化合物可从通式(XVIII)的化合物(化学式(XVI)的中间体化合物)进行制备。在步骤-1中，通式(XIX)的化合物可通过使用例如硼烷-二甲基硫醚络合物等还原剂的使用还原反应进行制备。此外，在步骤-2中，通式(XIX)的化合物可通过与1,1'-羰基二咪唑(CDI)的反应转化为化学式(XX)的恶唑烷-2-酮衍生物。
反应式-9：化学式(XXIV)的化合物基于化学式(XIV)的化合物的合成
{化学式12}
Figure GDA0001218478510000521
在反应式-9中，通式(XXIV)(通式(II)：RA为烷基；RB为氢或烷基，X为O)的化合物可从通式(XIV)的化合物进行制备。在步骤-1中，通式(XXIII)的化合物可通过使从金属锌和alpha-溴乙酸酯衍生物制备的激活剂(XXI)和通式(XIV)的化合物之间发生Reformatsky反应，接着使通式(XXII)的化合物碱性水解来进行制备。此外，在步骤-3中，通式(XXIII)的化合物可通过与二苯基磷酰迭氮化物(DPPA)的反应转化为化学式(XXIV)的恶唑烷-2-酮衍生物。
反应式-10：化学式(XXVIII)的化合物基于化学式(XXV)和(XXVII)的化合物的合 成
{化学式13}
Figure GDA0001218478510000522
在反应式-10中，通式(XXVIII)的化合物可通过化学式(XXV)的卤化物和化学式(XXVI)的化合物的反应进行制备(步骤-1)。或者，通式(XXVIII)的化合物也可利用钯偶联反应、亲核取代反应和乌尔曼反应中的选定流程，通过化学式(XXVII)的苯酚化合物和化学式(IX)的化合物的反应进行制备(步骤-2)。偶联反应可在有机溶剂或水-有机共溶剂混合物中通过合适的钯催化剂、配体及碱的组合来实施。合适的过渡金属催化剂的例子包括：乙酸钯(II)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)及[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(II)。用于无水溶剂和水-有机共溶剂混合物的合适的有机溶剂包括：THF；DME；1,4-二恶烷；DMF；乙腈；及醇，例如甲醇、乙醇及叔丁醇。合适的碱的例子包括：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾。该反应可在合适的配体剂的存在下实施。该种配体剂的例子包括：2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、2-二环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)及2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)。亲核取代反应可在碱的存在下且在偶联条件下，在有机溶剂或水-有机共溶剂混合物中实施。合适的有机溶剂的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及N-甲基-2-吡咯烷酮。合适的碱的例子包括碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢化钠、叔丁醇钠及叔丁醇钾。另外，乌尔曼反应可在有机溶剂中，在使用合适的铜试剂、配体及碱的偶联条件下实施。合适的铜试剂例如可以使用碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)及氯化亚铜(I)。合适的配体及碱例如使用：配体，例如N,N-二甲基甘胺酸、L-脯胺酸、N,N'-二甲基乙二胺及反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺；及碱，例如碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯。合适的有机溶剂包括THF、1,4-二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及N-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可在20℃至200℃的温度下实施，更优选在100℃至160℃的温度下实施。反应时间一般是5分钟至96h，更优选为30分钟至24h。在代替方案中，该反应可在碱的存在下且在惰性溶剂中，通过微波系统实施。该应可在100℃至200℃范围的温度下实施，优选在120℃至150℃范围的温度下实施。反应时间一般是10分钟至3h，优选为15分钟至1h。
反应式-11：化学式(XXXII)的化合物基于化学式(XXV)的化合物的合成
{化学式14}
Figure GDA0001218478510000541
在反应式-11中，通式(XXXII)的化合物可按照反应式-10所记载的一般合成方法，利用钯偶联反应、亲核取代反应或Ullmann反应中的选定流程，通过使化学式(XXV)的卤化物和化学式(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物反应来进行制备。
中间体的制备
中间体-1-1-A(INT-1-1-A)：8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式15}
Figure GDA0001218478510000542
在70℃下，将4,4-二氟环己烷(3.00g，22.37mmol)、氰化钾(2.91g，44.7mmol)及碳酸铵(8.60g，89.0mmol)的乙醇/水(1:1v/v，90mL)的混合物加热20h。冷却至室温之后，在真空中使有机溶剂(乙醇)蒸发，直至成为一半容积。用冷水(250mL)稀释残留物并搅拌60min。过滤沉淀的固体，并在40℃(内部温度)下，使用五氧化二磷在真空泵中进行干燥而得到标题化合物(3.75g，微灰色固体)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.77(br.s,1H),8.53(s,1H),2.20-1.65(m,8H)。
按照流程(INT-1-1-A)，从表1中的周知或合成的酮衍生物制备以下乙内酰脲衍生物(INT-1-2-A)。
表1
Figure GDA0001218478510000551
中间体-1-3-A(INT-1-3-A)：8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式16}
Figure GDA0001218478510000552
按照Synthesis,p 697(1991)所记载的流程，从4,4-二氟-1-羟基环己烷甲腈(495mg，3.07mmol)、氯磺酰异氰酸酯(281microL，3.23mmol)及三乙胺(450microL，3.23mmol)的无水苯(10mL)制备标题化合物，得到微黄色固体的产物(600mg，95％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 12.01(br.s,1H),2.25-1.85(m,8H)。
中间体-1-4-A(INT-1-4-A)：8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式17}
Figure GDA0001218478510000561
在75℃下，将1-(氨基甲基)-4,4-二氟环己醇盐酸盐(5.15g，25.5mmol)、CDI(12.42g，77mmol)及三乙胺(7.68mL，51.1mmol)的THF(100mL)的混合物加热20h。在其中添加2M NaOH水溶液(6eq.)，并在室温下将混合物搅拌5h。用DCM(×3)萃取混合物，在真空中使合并的有机萃取物蒸发而得到黄色油。将粗制产物溶解于DCM(300mL)，并用2M HCl水溶液(×1)、接着用饱和的NaHCO3溶液、盐水清洗，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物(微黄色固体)。将65-100％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶上(100g)提纯该粗制产物而得到白色固体的标题化合物(3.34g，68％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 5.79(br.s,1H),3.38(s,2H),2.35-1.75(m,8H)。
中间体-1-5-A(INT-1-5-A)：8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮
{化学式18}
Figure GDA0001218478510000562
＜步骤-1＞：中间体-1-5-1(INT-1-5-1)：2-氰基-2-(4,4-二氟亚己基)乙酸乙酯
{化学式19}
Figure GDA0001218478510000571
在室温下，将4,4-二氟环己酮(1.00g，7.46mmol)、2-氰基乙酸乙酯(1.10g，9.69mmol)、分子筛4埃(1.00g)及Et3N(2.08mL，14.91mmol)的DCM(10mL)的混合物搅拌1天。过滤混合物并进行浓缩。残余油没有进一步提纯而使用于接下来的步骤。
MS(ESI)m/z：228.3(M-H)-。
＜步骤-2＞：中间体-1-5-2(INT-1-5-2)：
1-(氰基甲基)-4,4-二氟环己烷甲腈
{化学式20}
Figure GDA0001218478510000572
在75℃下，将INT-1-5-1(7.46mmol，从4,4-二氟环己酮得到的粗制混合物)和氰化钾(1.46g，22.38mmol)的EtOH(20mL)-H2O(4mL)的混合物搅拌1天。去除溶剂之后，用饱和的NaHCO3溶液稀释残余油，并用EtOAc萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-20％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到米色固体的标题化合物(1.01g，在2个步骤中为74％的收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：delta 2.75(s,2H),2.32-2.05(m,6H),2.92-2.77(m,2H)。
＜步骤-3＞：中间体-1-5-A(INT-1-5-A)：8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二 酮
{化学式21}
Figure GDA0001218478510000581
在125℃下，将H2SO4(0.3mL)和AcOH(1.5mL)的INT-1-5-2(200mg，1.09mmol)的混合物搅拌1h。将混合物注入到冰水中。接着，用2M NaOH水溶液使混合物呈中性并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到米色固体的标题化合物(80mg，36％的收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：delta 8.08(br s,1H),2.63(s,2H),2.41-2.06(m,4H),1.96-1.69(m,4H).
MS(ESI)m/z：202.2(M-H)-。
中间体-1-6-A(INT-1-6-A)：8,8-二氟-4-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式22}
Figure GDA0001218478510000582
＜步骤-1＞：中间体-1-6-1(INT-1-6-1)：
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)丙酸乙酯
{化学式23}
Figure GDA0001218478510000583
在100℃下，将4,4-二氟环己酮(1.00g，7.46mmol)、2-溴丙酸乙酯(1.35g，7.46mmol)、锌粉(561mg，8.57mmol)的二恶烷(20mL)的混合物搅拌1天。使用硅藻土垫过滤混合物。去除溶剂之后，将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色油的标题化合物(1.50g，85％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 4.19(q,J＝7.3Hz,2H,),3.33(d,J＝2.0Hz,1H),2.75-1.82(m,6H),1.73-1.59(m,2H),1.54-1.36(m,1H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.23(d,J＝7.3Hz,3H)。
＜步骤-2＞：中间体-1-6-2(INT-1-6-2)：2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)丙酸
{化学式24}
Figure GDA0001218478510000591
在60℃下，将INT-1-6-1(1.50g，6.35mmol)、2M NaOH水溶液(5mL，10mmol)的THF(10mL)的混合物搅拌5h。用2M HCl水溶液使混合物酸化，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩而得到粗制油的标题化合物(1.43g)。
MS(ESI)m/z：207.1(M-H)-。
＜步骤-3＞：中间体-1-6-A(INT-1-6-A)：
8,8-二氟-4-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在100℃下，将INT-1-6-2(1.43g，粗制混合物)、迭氮磷酸二苯酯(2.27g，8.24mmol)及TEA(1.44mL，10.3mmol)的甲苯(30mL)的混合物搅拌2h。用2M NaOH水溶液使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-70％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(507mg，在2个步骤中为39％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 5.61(br s,1H),3.66(q,J＝6.6Hz,1H),2.38-1.95(m,6H),1.88-1.59(m,2H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+。
中间体-1-7-A(INT-1-7-A)：8,8-二氟-4,4-二甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷- 2-酮
{化学式25}
Figure GDA0001218478510000601
＜步骤-1＞：中间体-1-7-1(INT-1-7-1)：
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸乙酯
{化学式26}
Figure GDA0001218478510000602
在85℃下，将4,4-二氟环己酮(1.00g，7.46mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.45g，7.46mmol)及锌粉(561mg，8.57mmol)的二恶烷(20mL)的混合物搅拌2天。使用硅藻土垫过滤混合物。去除溶剂之后，将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色油的标题化合物(1.14g，61％的收率)。
MS(ESI)m/z：249.1(M-H)-。
＜步骤-2＞：中间体-1-7-2(INT-1-7-2)：
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸
{化学式27}
Figure GDA0001218478510000603
在90℃下，将INT-1-7-1(1.14g，4.55mmol)、4M NaOH水溶液(5mL，20mmol)的THF(5mL)的混合物搅拌2天。通过IPE去除不需要的物质之后，用2M HCl水溶液使水层酸化，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制固体的标题化合物(0.77g，76％的收率)。
MS(ESI)m/z：221.1(M-H)-。
＜步骤-3＞：中间体-1-7-A(INT-1-7-A)：
8,8-二氟-4,4-二甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在85℃下，将INT-1-7-2(770mg，3.46mmol)、迭氮磷酸二苯酯(1.14g，4.16mmol)、TEA(0.724mL，5.20mmol)的甲苯(15mL)的混合物搅拌1天。用2M NaOH水溶液使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-70％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(567mg，75％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 5.80(br s,1H),2.33-2.02(m,6H),1.80-1.60(m,2H),1.27(s,3H),1.27(s,3H).
MS(ESI)m/z：220.2(M+H)+。
中间体-1-8-A(INT-1-8-A)：8,8-二氟-4-异丙基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2- 酮
{化学式28}
Figure GDA0001218478510000611
＜步骤-1＞：中间体-1-8-1(INT-1-8-1)：
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-3-甲基丁酸乙酯
{化学式29}
Figure GDA0001218478510000612
在85℃下，将4,4-二氟环己酮(1.00g，7.46mmol)、2-溴-3-甲基丁酸乙酯(1.56g，7.46mmol)、锌粉(561mg，8.57mmol)的二恶烷(20mL)的混合物搅拌2天。去除溶剂之后，在真空中使滤液浓缩。将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色油的标题化合物(1.46g，74％的收率)。
＜步骤-2＞：中间体-1-8-2(INT-1-8-2)：
2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-3-甲基丁酸
{化学式30}
Figure GDA0001218478510000621
在80℃下，将INT-1-8-1(1.25g，4.73mmol)、6M NaOH水溶液(5mL，30mmol)的EtOH(5mL)的混合物搅拌1天。通过IPE去除不需要的物质之后，用2M HCl水溶液使水层酸化，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制固体的标题化合物(0.88g，68％的收率)。
MS(ESI)m/z：235.1(M-H)-。
＜步骤-3＞：中间体-1-8-A(INT-1-8-A)：8,8-二氟-4-异丙基-1-氧杂-3-氮杂螺 [4.5]癸烷-2-酮
在85℃下，将INT-1-8-2(880mg，3.72mmol)、迭氮磷酸二苯酯(1.23g，4.47mmol)、TEA(0.779mL，5.59mmol)的甲苯(15mL)的混合物搅拌1天。用2M NaOH水溶液使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用水和盐水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-70％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(476mg，55％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 6.37(br s,1H),3.21(d,J＝7.9Hz,1H),2.35-2.18(m,1H),2.18-1.98(m,5H),1.98-1.73(m,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ESI)m/z：234.2(M+H)+。
中间体-2-1-A(INT-2-1-A)：5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲基异恶唑
{化学式31}
Figure GDA0001218478510000631
在80℃下，将3-甲基异恶唑-5-胺(1.50g，15.29mmol)、己烷-2,5-二酮(1.75g，15.29mmol)及p-TsOH单水合物(291mg，1.53mmol)的乙醇(25mL)的混合物加热15h。去除溶剂之后，用饱和的碳酸氢钠溶液使残留物淬灭。用醋酸乙酯(2次)萃取水层，并用盐水清洗合并的溶液,在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将5-10％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(100g)上提纯该粗制产物而得到暗红色固体的标题化合物(2.13g，79％的收率)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：delta 5.92(s,1H),5.90(s,2H),2.37(s,3H),2.19(s,6H)。
按照中间体2-1-A的流程，从表2中的周知或合成的苯胺衍生物制备以下吡咯衍生物(INT-2-2-A及INT-2-6-A)。
表2
Figure GDA0001218478510000632
Figure GDA0001218478510000641
中间体-3-1-A(INT-3-1-A)：2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
{化学式32}
Figure GDA0001218478510000642
按照WO 2011/005052所记载的流程，从苯胺(3.73g，40.1mmol)和2-乙酰胺基-3-氧代-丁酸乙酯(2.50g，13.4mmol)制备标题化合物。将己烷-EtOAc(1:3v/v)用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到微棕色固体的产物(4.06g，62％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.60-7.50(m,3H),7.24-7.15(m,2H),4.41(q,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。
MS(ESI)m/z：245.2(M+H)+。
按照中间体3-1-A的流程，从表3中的周知或合成的苯胺衍生物和2-乙酰胺基-3-氧代-丁酸乙酯制备以下咪唑衍生物(INT-3-2-A至INT-3-4-A)。
表3
Figure GDA0001218478510000651
中间体-3-5-A(INT-3-5-A)：
1,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
{化学式33}
Figure GDA0001218478510000661
在120℃下，向1,4-二甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，1.58mmol)、吡啶-3-基硼酸(214mg，1.74mmol)、Pd(PPh3)4(183mg，0.158mmol)及2MNa2CO3水溶液(3.2mL，6.32mmol)的DME(5mL)的混合物照射微波30min。冷却之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc清洗滤饼。用水和盐水清洗滤液和清洗液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到棕色无定形固体的标题化合物(136mg，35％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 9.07(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),2.60(s,3H)。
MS(ESI)m/z：246.3(M+H)+。
中间体-4-1-A(INT-4-1-A)：
2-氯-1-(2,5-二甲基-1-(3-甲基异恶唑-5-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮
{化学式34}
Figure GDA0001218478510000662
一边用冰冷却一边用注射器在5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲基异恶唑(2120mg，12.03mmol)(INT-2-1-A)的DCM(40mL)的搅拌溶液中添加2-氯乙酰氯(1.15mL，14.44mmol)。在相同温度下，在其中添加一部分经粉碎的氯化铝(3210mg，24.06mmol)，并在室温下将混合物搅拌1.5h。用冰水淬灭，并用饱和的碳酸氢钠溶液调节为pH＞8之后，通过硅藻土垫过滤混合物，并用DCM清洗滤饼。使有机层分层，用DCM萃取水层(2次)。用盐水清洗合并的有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将10-40％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(100g)上提纯该粗制产物而得到所希望的产物。最后，使产物从醋酸乙酯-己烷再结晶而得到浅棕褐色固体的标题化合物(983mg，32％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 6.31(s,1H),6.10(s,1H),4.45(s,2H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),2.15(s,3H)。
MS(ESI)m/z：253.17(M+H)+。
按照中间体4-1-A的流程，从表4中的周知或合成的吡咯衍生物制备以下alpha-氯乙酰基衍生物(INT-4-2-A至INT-4-12-A)。
表4
Figure GDA0001218478510000671
Figure GDA0001218478510000681
Figure GDA0001218478510000691
中间体-5-1-A(INT-5-1-A)：
2-氯-1-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)乙酮
{化学式35}
Figure GDA0001218478510000692
在-80℃下，在2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(INT-3-1-A)(600mg，2.46mmol)和氯碘甲烷(1300mg，7.37mmol)的无水THF(20mL)的溶液中添加LDA(在THF溶液中为1.09M；6.76mL，7.34mmol)，并在相同温度下将生成的混合物搅拌1.5h。用饱和的NH4Cl溶液(20mL)使混合物淬灭，并用DCM(×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将30-40％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(45g)上提纯该粗制产物而得到微黄色固体的标题化合物(385mg，63％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.62-7.52(m,3H),7.24-7.17(m,2H),4.88(s,2H),2.35(s,3H),2.21(s,3H)。
MS(ESI)m/z：249.2(M+H)+。
按照中间体5-1-A的流程，从表5中的周知或合成的酯衍生物制备以下alpha-氯甲基酮衍生物(INT-5-2-A至INT-5-19-A)。
表5
Figure GDA0001218478510000701
Figure GDA0001218478510000711
Figure GDA0001218478510000721
Figure GDA0001218478510000731
基于酮衍生物的卤化
(方法-A)：使用苄基三甲基二氯碘酸铵的氯化
中间体-6-1-A(INT-6-1-A：1-(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氯乙酮
{化学式36}
Figure GDA0001218478510000732
在室温下，在1-(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(480mg，2.38mmol)的THF(8mL)的搅拌溶液中添加苄基三甲基二氯碘酸铵(1.24g，3.56mmol)的一部分。在70℃下，将混合物加热2h(黄色至暗棕色的悬浮液)。冷却之后，用醋酸乙酯稀释混合物，并用2M HCl水溶液、饱和的硫代硫酸钠溶液及盐水清洗，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将10-50％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯该粗制产物而得到标题化合物(498mg，89％的收率)。
(方法-B)使用溴化铜(II)的溴化
中间体-6-3-A(INT-6-3-A)：2-溴-1-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)乙酮
{化学式37}
Figure GDA0001218478510000741
在回流下，将溴化铜(II)(1.05g，4.69mmol)和1-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)乙酮(500mg，2.34mmol)的醋酸乙酯(10mL)的混合物加热4h。冷却至室温之后，通过硅胶垫过滤混合物，并用醋酸乙酯清洗滤饼。使合并的有机分馏物蒸发而获得标题化合物(41mg，6％的收率)。
(方法-C)使用溴的25％HBr-乙酸溶液的溴化
中间体-6-4-A(INT-6-4-A)：2-溴-1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮氢溴 酸盐
{化学式38}
Figure GDA0001218478510000742
在60℃下，将1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(260mg，1.20mmol)和溴(201mg，1.26mmol)的25％HBr的AcOH(5mL)的混合物搅拌2h。使混合物浓缩。用IPE粉碎残余固体而得到标题化合物(451mg，定量收率)。
按照方法(A-C)的流程，从表6中的周知或合成的甲基酮衍生物制备以下alpha-卤代甲基酮衍生物(INT-6-1-A至INT-6-15-A)。
表6
Figure GDA0001218478510000751
Figure GDA0001218478510000761
Figure GDA0001218478510000771
中间体-6-2(INT-6-2)：1-(4-甲基-5-苯基噻唑-2-基)乙酮
{化学式39}
Figure GDA0001218478510000772
在空气中秤取碳酸钾(1.47g，10.62mmol)、醋酸盐(2mmol％)(32mg，0.142mmol)、三环己基膦氟硼酸盐(4mol％)(104mg，0.283mmol)及特戊酸(30mol％)(217mg，2.13mmol)，并载置于备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中。用氩气净化小瓶，并添加DMA(24mL)。添加1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮(1.00g，7.08mmol)和溴化苯(1.11g，7.08mmol)。接着，在100℃下将反应混合物大力搅拌16h。将溶液冷却至室温之后，用EtOAc稀释，并用H2O清洗，在MgSO4上干燥，过滤之后在减压下蒸发。将10-50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯粗制产物而获得对应产物。用醋酸乙酯-乙烷混合物清洗该对应产物而得到标题化合物(586mg，38％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.48-7.40(m,5H),2.71(s,3H),2.57(s,3H)。
中间体-6-3(INT-6-3)：1-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)乙酮
{化学式40}
Figure GDA0001218478510000781
在0-5℃下，冷却N,N-二甲基乙酰胺(0.714mL，7.71mmol)，并在其中以滴加方式慢慢添加三氯化磷酰(0.699mL，7.71mmol)。接着，在室温下将生成的混合物搅拌20分钟。接着，用1,2-二氯乙烷(30mL)稀释反应混合物，并冷却至0℃。接着，将冷却的反应混合物以滴加方式添加到1,3-二甲基-1H-吡咯(1.20g，7.01mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)的溶液中之后，将反应混合物加热回流30分钟。将如此获得的混合物冷却至室温，并用三水合乙酸钠水溶液(在25mL水中为10g)稀释。将混合物进一步加热回流30分钟，分层为两层。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。用水(1×50mL)清洗合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥。在减压下，使溶剂从反应混合物中蒸发而获得粗制产物。将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯该粗制产物而获得标题化合物(1.23g，83％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.51-7.37(m,3H),7.30-7.26(m,2H),6.88(s,1H),3.75(s,3H),2.45(s,3H),2.02(s,3H)。
中间体-6-4(INT-6-4)：1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式41}
Figure GDA0001218478510000791
＜步骤-1＞：中间体-6-4-1(INT-6-4-1)：1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式42}
Figure GDA0001218478510000792
在1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(3.67g，29.6mmol)的MeCN(50mL)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(5.52g，31.0mmol)。在60℃下将混合物搅拌1天。去除溶剂之后，将0-50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余固体而得到棕色固体的标题化合物(3.83g，64％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.00(s,1H),3.98(s,3H),2.63(s,3H)。
MS(ESI)m/z：205.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-6-4-2(INT-6-4-2)：1-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式43}
Figure GDA0001218478510000793
在80℃下，将1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(INT-6-4-1)(500mg，2.46mmol)、三甲基环三硼氧烷(1.55g，12.3mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(101mg，0.12mmol)的1,4-二恶烷(10mL)-饱和的NaHCO3溶液(10mL)的混合物搅拌1天。用水稀释混合物，并用EtOAc萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到黄色油的标题化合物(140mg，41％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 6.77(s,1H),3.93(s,3H),2.63(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z：139.2(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-6-4(INT-6-4)：1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式44}
Figure GDA0001218478510000801
在1-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(INT-6-4-2)(220mg，1.59mmol)的MeCN(5mL)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(312mg，1.75mmol)。在60℃下将混合物搅拌1h。在真空中去除溶剂之后，将0-25％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余固体而得到浅黄色油的标题化合物(270mg，78％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 3.96(s,3H),2.62(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+。
中间体-6-5(INT-6-5)：1-(5-溴-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式45}
Figure GDA0001218478510000802
＜步骤-1＞：中间体-6-5-1(INT-6-5-1)：1-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙 酮
{化学式46}
Figure GDA0001218478510000811
将1-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(INT-6-4-1)(500mg，2.46mmol)、环丙基硼酸(635mg，7.39mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(101mg，0.12mmol)的二恶烷(10mL)-饱和的NaHCO3溶液(10mL)的混合物回流2天。用H2O稀释混合物，并用EtOAc(×2)萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到黄色油的标题化合物(103mg，26％的收率)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：delta 6.70(s,1H),3.91(s,3H),2.61(s,3H),1.88-1.82(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.73-0.69(m,2H)。
MS(ESI)m/z：165.2(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-6-5(INT-6-5)：1-(5-溴-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基) 乙酮
{化学式47}
Figure GDA0001218478510000812
在1-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(INT-6-5-1)(103mg，0.63mmol)的MeCN(5mL)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(128mg，0.72mmol)。在60℃下将混合物搅拌30min。在真空中去除溶剂之后，将0-25％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余固体而得到浅黄色油的标题化合物(96mg，63％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 3.94(s,3H),2.57(s,3H),1.92-1.80(m,1H),0.95-0.88(m,4H)。
MS(ESI)m/z：243.1(M+H)+。
中间体-6-6(INT-6-6)：1-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮
{化学式48}
Figure GDA0001218478510000821
在0℃下，在5-氯-1-甲基-1H-咪唑(500mg，4.29mol)和乙酰氯(0.31mL，4.29mmol)的DCM(30mL)的溶液中添加DIPEA(1.50mL，8.58mmol)。在室温下将混合物搅拌1天。用2MNaOH水溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到米色固体的标题化合物(172mg，25％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.11(s,1H),3.95(s,3H),2.63(s,3H)。
MS(ESI)m/z：159.2(M+H)+。
中间体-6-15(INT-6-15)：1-(4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)乙酮
{化学式49}
Figure GDA0001218478510000822
在140℃下，在微波反应器(Biotage Initiator)中将1-(4-羟基苯基)乙酮(283mg，2.08mmol)、3-氯哒嗪(238mg，2.08mmol)及碳酸钾(574mg，4.16mmol)的DMF(5mL)的混合物照射60min。冷却之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc清洗滤饼。用水和盐水清洗滤液和清洗液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到白色固体的标题化合物(58mg，13％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.07(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),2.60(s,3H)。
MS(ESI)m/z：215.1(M+H)+。
按照中间体6-4-A(方法C)或中间体6-1-A(方法A)的流程，从表7中的周知或合成的甲基酮衍生物制备以下alpha-溴甲基酮衍生物(INT-6-16-A至INT-6-31-A)。
表7
Figure GDA0001218478510000831
Figure GDA0001218478510000841
Figure GDA0001218478510000851
Figure GDA0001218478510000861
酮衍生物的合成
中间体-6-19(INT-6-19)：1-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙 酮
{化学式50}
Figure GDA0001218478510000862
＜步骤-1＞：中间体-6-19-1(INT-6-19-1)：1-(4-((2-硝基苯基)氨基)苯基)乙酮
{化学式51}
Figure GDA0001218478510000863
在100℃下，将2-氯-3-硝基吡啶(951mg，6.00mmol)、1-(4-氨基苯基)乙酮(811mg，6.00mmol)、碘化钠(90mg，0.60mmol),外消旋-BINAP(224mg，0.36mmol)、乙酸钯(81mg，0.36mmol)及碳酸钾(1659mg，12.0mmol)的甲苯(30mL)的混合物加热20h。冷却至室温之后，用EtOAc和水稀释混合物，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc清洗滤饼，用盐水清洗滤液和清洗液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将3-5％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(100g)上提纯该粗制产物而得到微红的黄色固体的标题化合物(1273mg，82％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 10.36(br.s,1H),8.62-8.54(m,2H),8.05-7.96(m,2H),7.88-7.80(m,2H),7.00-6.92(m,1H),2.61(s,3H)。
MS(ESI)m/z：258.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-6-19-2(INT-6-19-2)：1-(4-((2-氨基苯基)氨基)苯基)乙酮
{化学式52}
Figure GDA0001218478510000871
在回流下，将INT-6-19-1(2.6g，10.11mmol)、铁(3.39g，60.6mmol)及固体氯化铵(1.62g，30.3mmol)的EtOH/水(4/1v/v)(50mL)的混合物加热2.5h。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，使滤液浓缩。将残留物在EtOAc和2M NaOH水溶液之间分配。用盐水清洗有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到棕色固体的标题化合物(2.22g，97％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.28(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),6.98(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.75(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),5.20(s,2H),2.46(s,3H)。
MS(ESI)m/z：228.1(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-6-19-3(INT-6-19-3)：N-(2-((4-乙酰基苯基)氨基)苯基)乙 酰胺
{化学式53}
Figure GDA0001218478510000881
在室温下，将INT-6-19-2(2.22g，9.77mmol)、乙酸酐(1.05g，10.26mmol)及三乙胺(2.97g，29.3mmol)的DCM(40mL)的混合物搅拌4h。在真空中使混合物浓缩而得到标题化合物，其没有进一步提纯而使用于接下来的步骤。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.56(s,1H),8.62(s,1H),8.08(d,J＝3.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,2H),7.76-7.71(m,3H),6.95(dd,J＝7.3,4.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.12(s,3H)。
MS(ESI)m/z：270.1(M+H)+。
＜步骤-4＞：中间体-6-19(INT-6-19)：
1-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
在100℃下，将INT-6-19-3(2.63g，9.77mmol)的乙酸(40mL)溶液搅拌15h。冷却之后，在真空中使反应混合物浓缩。用EtOAc稀释残余油，用饱和的NaHCO3溶液使混合物碱化至pH＞10。用盐水清洗萃取的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(100g)上提纯残余固体而得到淡棕色固体的标题化合物(2.32g，95％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.25(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,2H),8.06(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.53(s,3H)。
MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+。
中间体-6-18(INT-6-18)：1-(4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
{化学式54}
Figure GDA0001218478510000891
在回流下，将INT-6-19-2(1.49g，6.56mmol)和三乙氧基甲烷(30mL，180mmol)加热15h。冷却之后，用EtOAc和水稀释反应混合物。使有机层分层，并用EtOAc萃取水层。用盐水清洗合并的有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(50g)上提纯残余油而得到浅棕色固体的标题化合物(1.32g，85％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.07(s,1H),8.49(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.27-8.17(m,5H),7.44(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),2.66(s,3H)。
MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+。
中间体-6-20(INT-6-20)：1-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)苯基)乙酮
{化学式55}
Figure GDA0001218478510000892
在0℃下，在60％氢化钠(170mg，4.34mmol)的DMF(15mL)的混合物中添加1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(310mg，2.61mmol)。添加之后，在0℃下，在混合物中添加1-(4-氟苯基)乙酮(300mg，2.17mmol)，在60℃下彻夜搅拌混合物。冷却之后，用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将20％MeOH的DCM用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到黄色固体的标题化合物(100mg，19％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.99(s,1H),8.55(d,J＝4.6Hz,1H),8.22-8.19(m,3H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(dd,J＝7.9,4.6Hz),2.67(s,3H)。
MS(ESI)m/z：238.3(M+H)+。
中间体-6-21(INT-6-21)：1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮
{化学式56}
Figure GDA0001218478510000901
在180℃下，在微波反应器(Biotage Initiator)中照射1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(593mg，3.81mmol)、1H-苯并[d]咪唑(150mg，1.27mmol)及K2CO3(702mg，5.08mmol)的DMSO(10mL)的混合物30min。冷却之后，用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到黄色固体的标题化合物(217mg，72％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.19(s,1H),9.12(s,1H),8.51(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),2.68(s,3H)。
MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+。
中间体-6-22(INT-6-22)：
1-(6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮
{化学式57}
Figure GDA0001218478510000911
按照INT-6-21的流程，从1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(200mg，1.29mmol)和2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(57mg，0.428mmol)制备标题化合物，得到黄色固体的产物(43mg，40％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.59-8.56(m,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.29-7.25(m,2H),2.72(s,3H),2.65(s,3H)。
MS(ESI)m/z：252.0(M+H)+。
中间体-6-23(INT-6-23)：
1-(4-(2,5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
{化学式58}
Figure GDA0001218478510000912
＜步骤-1＞：中间体-6-23-1(INT-6-23-1)：
1-(4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式59}
Figure GDA0001218478510000913
按照INT-6-19-1的流程，从2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(951mg，5.51mmol)、1-(4-氨基苯基)乙酮(745mg，5.51mmol)、碘化钠(83mg，0.551mmol)、外消旋-BINAP(206mg，0.331mmol)、乙酸钯(74mg，0.331mmol)及碳酸钾(1659mg，12.0mmol)的甲苯(30mL)溶液制备标题化合物，得到微红的黄色固体的产物(1290mg，86％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 10.46(br.s,1H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.93-7.85(m,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),2.61(s,3H),2.59(s,3H)。
MS(ESI)m/z：272.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-6-23-2(INT-6-23-2)：
1-(4-((3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式60}
Figure GDA0001218478510000921
按照INT-6-19-2的流程，从INT-6-23-1(400mg，1.47mmol)、氯化铵(237mg，4.42mmol)及铁粉(494mg，8.85mmol)的EtOH(12mL)-水(3mL)溶液制备标题化合物，得到暗黄色无定形固体的产物(369mg，定量)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(br.s,1H),3.33(br.s,2H),2.55(s,3H),2.43(s,3H)。
MS(ESI)m/z：242.2(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-6-23(INT-6-23)：
1-(4-(2,5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
按照INT-6-19-3和INT-6-19的流程，从INT-6-23-2(350mg，1.45mmol)制备标题化合物，得到暗黄色固体的产物(179mg，在2个步骤中为47％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.22-8.14(m,2H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),2.68(s,3H),2.48(s,6H)。
MS(ESI)m/z：266.2(M+H)+。
中间体-6-24(INT-6-24)：
3-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈
{化学式61}
Figure GDA0001218478510000931
＜步骤-1＞：中间体-6-24-1(INT-6-24-1)：
1-(4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式62}
Figure GDA0001218478510000932
在170℃下，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(1500mg，7.77mmol)、1-(4-氨基苯基)乙酮(525mg,3.89mmol)及碳酸钾(1343mg，9.72mmol)的1,4-二恶烷(16mL)的混合物照射微波60min。通常的处理之后，仅用DCM，通过柱色谱法在硅胶(100g)上提纯粗制产物而得到黄色固体的标题化合物(817mg，72％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 10.45(br.s,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),8.08-7.97(m,2H),7.87-7.75(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),2.61(s,3H)。
＜步骤-2＞：中间体-6-24-2(INT-6-24-2)：
1-(4-((3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式63}
Figure GDA0001218478510000941
按照INT-6-19-2的流程，从INT-6-24-1(1640mg，5.62mmol)、氯化铵(902mg，16.87mmol)及铁(1884mg，33.7mmol)的乙醇(60mL)-水(15mL)溶液制备标题化合物，得到绿色固体的产物(1100mg，72％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.45(br.s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),5.35(s,2H),2.50(s,3H)。
MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-6-24-3(INT-6-24-3)：
1-(4-(5-氯-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
{化学式64}
Figure GDA0001218478510000942
按照INT-6-19-3的流程(使用乙酰氯来代替乙酸酐)和INT-6-19(在170℃下，在微波系统中照射1h)，从INT-6-24-2(1100mg，4.20mmol)制备标题化合物，得到微棕褐色固体的产物(1111mg，在2个步骤中为93％)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.24-8.13(m,2H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.58(s,3H)。
MS(ESI)m/z：286.2(M+H)+。
＜步骤-4＞：中间体-6-24(INT-6-24)：
3-(4-乙酰基苯基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈
在140℃下，向INT-6-24-3(555mg，1.94mmol)、氰化锌(456mg，3.88mmol)及Pd(PPh3)4(449mg，0.388mmol)的DMF(16mL)的混合物照射微波30min。通常的处理之后，将45-50％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(100g)上提纯产物而得到微黄色固体的标题化合物(820mg，76％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.58(s,3H)。
MS(ESI)m/z：277.3(M+H)+。
中间体-6-25(INT-6-25)：
1-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
{化学式65}
Figure GDA0001218478510000951
＜步骤-1＞：中间体-6-25-1(INT-6-25-1)：
1-(4-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式66}
Figure GDA0001218478510000952
按照INT-6-19-1的流程，从2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(827mg，3.47mmol)、1-(4-氨基苯基)乙酮(469mg，3.47mmol)、碘化钠(52mg，0.347mmol)、外消旋-BINAP(130mg，0.208mmol)、乙酸钯(46.7mg，0.208mmol)及碳酸钾(959mg，6.94mmol)的甲苯(30mL)溶液制备标题化合物，得到赭色固体的产物(1072mg，95％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.37(br.s,1H),8.74(d,J＝8.6Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.90-7.82(m,2H),7.28(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),2.62(s,3H)。
＜步骤-2＞：中间体-6-25-2(INT-6-25-2)：
1-(4-((3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式67}
Figure GDA0001218478510000961
按照INT-6-19-2的流程，从INT-6-25-1(1060mg，3.26mmol)、氯化铵(523mg，9.78mmol)及铁(1092mg，19.55mmol)的乙醇(40mL)-水(10mL)溶液制备标题化合物，得到暗红色固体的产物(962mg，定量)。
MS(ESI)m/z：296.2(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-6-25-A(INT-6-25-A)：
1-(4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酮
按照INT-6-19-3(使用乙酰氯来代替乙酸酐)和INT-6-19(在170℃下，在微波系统中照射1h)的流程，从INT-6-25-2(～3.26mmol)制备标题化合物，得到微棕色固体的产物(699mg，在2个步骤中为67％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.24-8.16(m 2H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.62-7.55(m,2H),2.70(s,3H),2.65(s,3H)。
MS(ESI)m/z：320.1(M+H)+。
中间体-6-26(INT-6-26)：1-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)苯基)乙酮
{化学式68}
Figure GDA0001218478510000971
按照INT-6-15的流程，从1-(4-羟基苯基)乙酮(200mg，1.47mmol)、2-氯-6-甲基吡嗪(264mg，2.06mmol)及碳酸钾(406mg，2.94mmol)制备标题化合物，得到浅黄色固体的产物(190mg，57％，40％的化学纯度)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.39(s,1H),8.35(s,3H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.36(s,3H)。
MS(ESI)m/z：229.13(M+H)+。
中间体-6-27(INT-6-27)：
1-(3-(哒嗪-3-基氧基)苯基)乙酮
{化学式69}
Figure GDA0001218478510000972
在160℃下，向1-(3-羟基苯基)乙酮(466mg，3.42mmol)、3-氯哒嗪(784mg，6.85mmol)、tBuXPhos(495mg，1.17mmol)、Pd2(dba)3(313mg，0.342mmol)及K3PO4(2180mg，10.27mmol)的1,4-二恶烷(15mL)的混合物照射微波90min。通过硅藻土垫过滤混合物，并用EtOAc(50mL)清洗滤饼。用盐水清洗滤液和清洗液，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将5-60％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(25g)上提纯残留物而得到浅棕色固体的标题化合物(513mg，70％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.04(d,J＝4.6Hz,1H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),2.61(s,3H)。
中间体-6-28(INT-6-28)：1-(5-氯-6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)乙酮
{化学式70}
Figure GDA0001218478510000981
在室温下，将1-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(100mg，0.526mmol)、吡啶-3-醇(60mg，0.631mmol)、碳酸铯(343mg，1.052mmol)的DMSO(0.5mL)的混合物搅拌2h。用水稀释混合物，并用DCM萃取。在真空中去除溶剂之后，将0-100％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(120mg，92％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.58-8.54(m,3H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.41(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),2.58(s,3H)。
MS(ESI)m/z：249.2(M+H)+。
中间体-6-29(INT-6-29)：1-(3-氯-4'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-基)乙酮
{化学式71}
Figure GDA0001218478510000982
在120℃下，向1-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(75mg，0.395mmol)、(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(81mg，0.592mmol)、饱和的NaHCO3溶液(0.6mL)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(32mg，0.039mmol)的1,4-二恶烷(0.6mL)的混合物照射微波20min。用水稀释混合物，并用DCM-MeOH萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-100％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在氨基硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(64mg，66％的收率)。
MS(ESI)m/z：247.2(M+H)+。
中间体-6-30(INT-6-30)：1-(4-(4-甲基哒嗪-3-基)苯基)乙酮
{化学式72}
Figure GDA0001218478510000991
在80℃下，将(4-乙酰基苯基)硼酸(561mg，3.42mmol)、3-氯-4-甲基哒嗪(440mg，3.42mmol)及PdCl2(dppf)的CH2Cl2(279mg，0.342mol)的1,4-二恶烷(5mL)和饱和的NaHCO3溶液(5mL)的混合物搅拌3h。用水使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水清洗有机相，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到黑色固体。将0-80％EtOAc的DCM用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(50g)上提纯粗制产物而得到浅棕色固体的标题化合物(265mg，36％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.12(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),2.66(s,3H),2.34(s,3H).
MS(ESI)m/z：213.3(M+H)+。
中间体-7-1-A(INT-7-1-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式73}
Figure GDA0001218478510001001
在氮气氛下，在8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1-1-A)(10.2g，49.9mmol)和无水碳酸钾(20.59g，149.0mmol)的无水DMF(110mL)的搅拌溶液中以滴加方式经10min添加2,4'-二溴苯乙酮(13.84g，49.9mmol)。在80℃下放置2h之后，将混合物注入到粉碎的冰中，并用DCM(2×100mL)萃取。使合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中蒸发而获得粗制产物。将10-20％EtOAc的DCM用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯该粗制产物而获得包含微量不纯化合物的产物。最后，用叔丁基甲基醚粉碎该化合物而获得米色固体的标题化合物(17.0g，79％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.03(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(s,2H),2.25-1.75(m,8H)。
MS(ESI)m/z：399.0(M-H)-。
按照中间体7-1-A的流程，从表8中的周知或合成的alpha-卤代乙酰基衍生物和氮杂螺衍生物制备以下乙内酰脲衍生物(INT-7-2-A至INT-7-20-A)。
表8
Figure GDA0001218478510001002
Figure GDA0001218478510001011
Figure GDA0001218478510001021
Figure GDA0001218478510001031
Figure GDA0001218478510001041
Figure GDA0001218478510001051
中间体-7-9(INT-7-9)：1-(4-溴-3,5-二甲基噻吩-2-基)-2-氯乙酮
{化学式74}
Figure GDA0001218478510001052
在室温下，依次用2-氯-1-(3,5-二甲基噻吩-2-基)乙酮(INT-4-6-A)(700mg，3.71mmol)和溴(623mg，3.90mmol)处理三氯化铝(1.09g，8.16mmol)的氯仿(10mL)的搅拌悬浮液，并搅拌17h之后，注入到冰水中，用DCM稀释。使有机相分层，并用DCM萃取水相。用水和盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥之后进行浓缩。将0-30％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯粗制产物而得到标题化合物(890mg，90％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 4.48(s,2H),2.58(s,3H),2.48(s,3H)。
中间体-7-11(INT-7-11)：1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氯乙酮
{化学式75}
Figure GDA0001218478510001053
在-10℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(674mg，3.79mmol)分批添加到INT-5-8-A(500mg，2.91mmol)的THF(50mL)的溶液中。在相同温度下将混合物搅拌2h。在减压下去除溶剂之后，将残留物溶解于DCM(100mL)中，并用水(3×50mL)和盐水清洗有机相，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-50％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到标题化合物(597mg，82％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 6.88(s,1H),4.42(s,2H),3.95(s,3H),2.07(s,3H)。
中间体-7-12(INT-7-12)：1-(5-溴-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氯乙酮
{化学式76}
Figure GDA0001218478510001061
在-78℃至环境温度的温度下，按照中间体-7-11(INT-7-11)的流程，从INT-5-9-A(193mg，1.13mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(200mg，1.13mmol)制备标题化合物，得到产物(229mg，81％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.38(s,1H),4.36(s,2H),3.64(s,3H),2.27(s,3H)。
中间体-8-1-A(INT-8-1-A)：
3-(2-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮
{化学式77}
Figure GDA0001218478510001062
按照中间体-7-1-A的N-烷基化反应所记载的流程，从8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1-1-A)(1.62g，5.22mmol)、2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(991mg，5.22mmol)及K2CO3(2.16g，15.6mmol)的DMF(15mL)制备标题化合物。将10-80％EtOAc的DCM用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色固体的产物(856mg，46％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.08(d,J＝2.6Hz,1H),9.04(s,1H),8.41(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(s,2H),2.25-1.65(m,8H)。
MS(ESI)m/z：358.2(M+H)+。
按照中间体8-1-A的流程，从表9中的周知或合成的alpha-卤代乙酰基衍生物和乙内酰脲衍生物制备以下乙内酰脲衍生物(INT-8-2-A至INT-8-5-A)。
表9
Figure GDA0001218478510001071
Figure GDA0001218478510001081
中间体-9-1-A(INT-9-1-A)：
3-(2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮
{化学式78}
Figure GDA0001218478510001082
＜步骤-1＞：中间体-9-1-1(INT-9-1-1)：2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙醇
{化学式79}
Figure GDA0001218478510001083
在0℃下，在2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙酮氢溴酸盐(INT-6-8-A)(粗制固体，3.35mmol)的MeOH(15mL)的溶液中添加硼氢化钠(317mg，8.38mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用水使混合物淬灭水，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩而得到黄色粗制油的标题化合物(740mg，78％的收率)。
MS(ESI)m/z：282.9(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-9-1-2(INT-9-1-2)：
3-(2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮
{化学式80}
Figure GDA0001218478510001091
在60℃下，将8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1-1-A)(536mg，2.62mmol)、2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙醇(INT-9-1-1)(740mg，2.62mmol)及Cs2CO3(1.28g，3.94mmol)的DMSO(5mL)的混合物搅拌1h。用H2O稀释混合物，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-70％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶上提纯残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(490mg，46％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.82(s,1H),8.77(s,1H),8.71(s,1H),6.19(d,J＝5.3Hz,1H),4.87(td,J＝6.6,5.3Hz,1H),3.64(ABqd,J＝13.8,6.6Hz,2H),2.20-1.65(m,8H)。
MS(ESI)m/z：406.8(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-9-1-A(INT-9-1-A)：
3-(2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮
{化学式81}
Figure GDA0001218478510001092
在60℃下，将INT-9-1-2(560mg，1.38mmol)、2-碘-5-甲基苯磺酸钾(23mg，0.069mmol)、OXONE(注册商标)(552mg，0.898mmol)的MeCN(10mL)的混合物搅拌1天。用5％Na2S2O3水溶液-饱和的NaHCO3溶液(1:1v/v)使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥4，过滤之后浓缩。将0-50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶上提纯残余固体而得到米色固体的标题化合物(397mg，71％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.09(d,J＝1.3Hz,1H),9.08(s,1H),8.96(s,1H),5.00(s,2H),2.25-1.78(m,8H)。
MS(ESI)m/z：404.9(M+H)+。
中间体-9-2-A(INT-9-2-A)：
3-(2-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
{化学式82}
Figure GDA0001218478510001101
＜步骤-1＞：中间体-9-2-1(INT-9-2-1)：1-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-2-氯乙醇
{化学式83}
Figure GDA0001218478510001102
按照INT-9-1-1的流程，从INT-6-10-A(1.0g，3.93mmol)制备标题化合物，得到产物(796mg，79％的收率)。
MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-9-2-2(INT-9-2-2)：
3-(2-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
{化学式84}
Figure GDA0001218478510001111
按照INT-9-1-2的流程，从INT-9-2-1(796mg，3.90mmol)制备标题化合物，得到产物(968mg，59％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.84(br.s,1H),6.75(d,J＝5.3Hz,1H),4.95(td,J＝7.2,5.3Hz,1H),3.58(dd,J＝7.2,1.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.25-1.3(m,8H)。
＜步骤-3＞中间体-9-2-A(INT-9-2-A)：
3-(2-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
{化学式85}
Figure GDA0001218478510001112
在室温下，在INT-9-2-2(600mg，1.41mmol)的DCM(5mL)的悬浮液中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁试剂)(1.02g，2.40mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭。用DCM萃取生成的混合物，使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。用醋酸乙酯(6mL)使残余固体再结晶而得到白色固体的标题化合物(230mg，38.5％的收率)。使母液浓缩，将20-80％EtOAC的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯生成的固体而第二次得到白色固体的标题化合物(279mg，46.7％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 6.36(br.s,1H),5.02(s,2H),2.50(s,3H),2.50-2.15(m,4H),2.10-1.90(m,4H)。
按照中间体9-1-1的流程，从表10中的合成的alpha-卤代乙酰基衍生物制备以下醇衍生物(INT-10-1-A至INT-10-6-A)。
表10
Figure GDA0001218478510001121
按照中间体9-1-2的流程，从表11中的合成的2-卤代乙醇衍生物和INT-1-4-A制备以下醇衍生物(INT-11-1-A至INT-11-6-A)。
表11
Figure GDA0001218478510001131
Figure GDA0001218478510001141
中间体12-1-A(INT-12-1-A)：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙 基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式86}
Figure GDA0001218478510001142
在80℃下，将3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-7-1-A)(2.00g，4.99mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.46g，5.73mmol)、乙酸钾(1.22g，12.5mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(204mg，0.249mmol)的1,4-二恶烷(20mL)的混合物搅拌3h。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用1,4-二恶烷清洗过滤垫。在真空中使滤液和清洗浓缩而得到残余油，用DCM/己烷粉碎该残余油而得到浅黄色固体的标题化合物(2.03g，91％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.02(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),4.97(s,2H),2.25-1.75(m,8H),1.32(s,12H)。
MS(ESI)m/z：449.2(M+H)+。
中间体-12-2-A(INT-12-2-A)：8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式87}
Figure GDA0001218478510001151
＜步骤-1＞：中间体-12-2-1(INT-12-2-1)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式88}
Figure GDA0001218478510001152
在75℃下，将INT-1-4-A(500mg，2.62mmol)、碳酸铯(1.70g，5.23mmol)及2-(4-溴苯基)环氧乙烷(599mg，3.01mmol)的DMSO(5mL)的混合物搅拌5h。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷(2:1)萃取。用盐水清洗合并的有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-70％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(972mg，95％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),5.03-4.92(m,1H),3.59-3.23(m,4H),2.90(br.s,1H),2.31-1.95(m,6H),1.83-1.68(m,2H)。
MS(ESI)m/z：390.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-12-2-2(INT-12-2-2)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式89}
Figure GDA0001218478510001161
在室温下，在INT-12-2-1(390mg，0.999mmol)的DCM(20mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(721mg，1.699mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。使有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(315mg，81％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.47(s,2H),2.38-2.00(m,6H),2.00-1.80(m,2H)。
MS(ESI)m/z：390.1(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-12-2-A(INT-12-2-A)：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙 基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在80℃下，将INT-12-2-2(200mg，0.515mmol)、双联频哪醇硼酸酯(150mg，0.592mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(21mg，0.026mmol)及乙酸钾(126mg，1.288mmol)的1,4-二恶烷(3mL)的混合物搅拌3h。反应混合物(在二恶烷中为3mL)用于接下来的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。
中间体12-3-A(INT-12-3-A)：
3-(2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二 氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式90}
Figure GDA0001218478510001171
在80℃下，将INT-7-4-A(1.15g，3.15mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(203mg，0.252mmol)、乙酸钾(1.24g，12.6mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂己硼烷)(854mg，3.78mmol)的DMSO(10mL)的混合物搅拌1.5h。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷(2:1)萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-70％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色固体的标题化合物(475mg，38％的收率)。
中间体-12-4-A(INT-12-4-A)：
3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,3- 二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式91}
Figure GDA0001218478510001172
在80℃下，将INT-7-4-A(120mg，0.329mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(21mg，0.026mmol)、乙酸钾(97mg，0.986mmol)及双联频哪醇硼酸酯(100mg，0.394mmol)的DMSO(1mL)的混合物搅拌4h。完成反应之后，反应混合物没有进行进一步提纯而用于接下来的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。
中间体-12-5-A(INT-12-5-A)：
8,8-二氟-3-(2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2- 氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式92}
Figure GDA0001218478510001181
在80℃下，将INT-7-6-A(50mg，0.119mmol)、双联频哪醇硼酸酯(36mg，0.143mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(8mg，0.0095mmol)及乙酸钾(35mg，0.358mmol)的1,4-二恶烷(2mL)的混合物搅拌3h。冷却之后，反应混合物没有进行进一步提纯而用于接下来的步骤。
MS(ESI)m/z：383.2(M-H)-(硼酸衍生物)。
中间体-12-6-A(INT-12-6-A)：
8,8-二氟-3-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2- 氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式93}
Figure GDA0001218478510001182
在80℃下，将INT-7-18-A(120mg，0.286mmol)、双联频哪醇硼酸酯(84mg，0.329mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(19mg，0.023mmol)及乙酸钾(84mg，0.859mmol)的DMF(0.9mL)的混合物搅拌1.5h。冷却之后，反应混合物没有进行进一步提纯而用于接下来的步骤。
中间体-12-7-A(INT-12-7-A)：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙 基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式94}
Figure GDA0001218478510001191
在80℃下，将INT-7-16-A(303mg，0.753mmol)、双联频哪醇硼酸酯(230mg，0.904mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(49mg，0.060mmol)及乙酸钾(222mg，2.26mmol)的1,4-二恶烷(3mL)的混合物搅拌1.5h。冷却之后，在真空中使反应混合物浓缩。将0-30％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残余油而得到黄色固体的标题化合物(332mg，98％)。
MS(ESI)m/z：448.1(M-H)-。
中间体-13-1-A(INT-13-1-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式95}
Figure GDA0001218478510001192
＜步骤-1＞：中间体-13-1-1(INT-13-1-1)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
{化学式96}
Figure GDA0001218478510001193
在75℃下，将1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(200mg，1.29mmol)、碳酸铯(840mg，2.58mmol)及2-(4-溴苯基)环氧乙烷(385mg，1.93mmol)的DMSO(2mL)的混合物搅拌3h。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷萃取(2:1)。用盐水清洗合并的有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-80％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(441mg，97％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),4.97(dt,J＝7.9,3.3Hz,1H),3.52(dd,J＝15.2,3.3Hz,1H),3.39(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),3.19(s,2H),3.20-3.14(m,1H),1.85-1.63(m,4H),1.60-1.32(m,6H)。
MS(ESI)m/z：356.0(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-13-1-A(INT-13-1-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在室温下，在INT-13-1-1(116mg，0.327mmol)的DCM(5mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(278mg，0.655mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用EtOAc萃取。使合并的有机层Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(106mg，92％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),4.65(s,2H),3.39(s,2H),2.00-1.32(m,10H)。
MS(ESI)m/z：354.0(M+H)+。
中间体-13-2-A(INT-13-2-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷- 2-酮
{化学式97}
Figure GDA0001218478510001201
＜步骤-1＞：中间体-13-2-1(INT-13-2-1)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-4-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷- 2-酮
{化学式98}
Figure GDA0001218478510001211
在75℃下，将INT-1-6-A(150mg，0.731mmol)、2-(4-溴苯基)环氧乙烷(145mg，0.731mmol)及碳酸铯(476mg，1.462mmol)的DMSO(5mL)的混合物搅拌5h。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷萃取(2:1)。用盐水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-70％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(245mg，83％的收率，非对映物的混合物)。
MS(ESI)m/z：387.9(M+H-OH)+。
＜步骤-2＞：中间体-13-2-A(INT-13-2-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4-甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷- 2-酮
在室温下，在INT-13-2-1(245mg，0.606mmol)的DCM(10mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(450mg，1.061mmol)。将混合物搅拌1h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到米色固体的标题化合物(217mg，89％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),4.92(d,J＝18.5Hz,1H),4.33(d,J＝18.5Hz,1H),3.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.40-1.98(m,6H),1.93-1.66(m,2H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ESI)m/z：403.8(M+H)+。
中间体-13-3-A(INT-13-3-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4,4-二甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5] 癸烷-2-酮
{化学式99}
Figure GDA0001218478510001221
＜步骤-1＞：中间体-13-3-1(INT-13-3-1)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-4,4-二甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5] 癸烷-2-酮
{化学式100}
Figure GDA0001218478510001222
在85℃下，将INT-1-7-A(175mg，0.798mmol)、2-(4-溴苯基)环氧乙烷(159mg，0.798mmol)及碳酸铯(520mg，1.597mmol)的DMSO(2mL)的混合物搅拌1天。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷(2:1)萃取。用盐水清洗合并的有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制油的标题化合物。
MS(ESI)m/z：419.8(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-13-3-A(INT-13-3-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4,4-二甲基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5] 癸烷-2-酮
在室温下，在INT-13-3-1(粗制)的DCM(10mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(592mg，1.397mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-40％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色固体的标题化合物(265mg，在2个步骤中为80％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),4.52(s,2H),2.39-2.02(m,6H),1.85-1.64(m,2H),1.17(s,6H)。
MS(ESI)m/z：417.8(M+H)+。
中间体-13-4-A(INT-13-4-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4-异丙基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸 烷-2-酮
{化学式101}
Figure GDA0001218478510001231
＜步骤-1＞：中间体-13-4-1(INT-13-4-1)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-羟基乙基)-8,8-二氟-4-异丙基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸 烷-2-酮
{化学式102}
Figure GDA0001218478510001232
在85℃下，将INT-1-8-A(186mg，0.798mmol)、2-(4-溴苯基)环氧乙烷(159mg，0.798mmol)及碳酸铯(520mg，1.597mmol)的DMSO(2mL)的混合物搅拌1天。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷(2:1)萃取。用盐水清洗合并的有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制油的标题化合物。
MS(ESI)m/z：433.8(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-13-4-A(INT-13-4-A)：
3-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-4-异丙基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷- 2-酮
在室温下，在INT-13-4-1(粗制)的DCM(10mL)溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(592mg，1.397mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用5％Na2S2O3水溶液，接着用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将0-40％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色固体的标题化合物(268mg，在2个步骤中为78％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),5.22(d,J＝18.5Hz,1H),4.40(d,J＝18.5Hz,1H),3.60(d,J＝2.0Hz,1H),2.62-2.49(m,1H),2.41-1.72(m,8H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(ESI)m/z：431.8(M+H)+。
中间体-14-1-A(INT-14-1-A)：
8,8-二氟-3-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式103}
Figure GDA0001218478510001241
在2-溴-1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯基)乙酮(1295mg，2.86mmol)的DMF(30mL)的搅拌溶液中添加INT-1-1-A(612mg，3.00mmol)和碳酸钾(987mg，7.14mmol)。在85℃下将混合物加热3.5h。冷却至室温之后，用1M HCl水溶液使混合物淬灭，并用醋酸乙酯-甲苯(8:1)萃取。用水和盐水清洗合并的有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物(浅黄色油)。用30-70％醋酸乙酯的己烷溶液，通过柱色谱法在硅胶上(100g)提纯该粗制产物而得到白色固体的标题化合物(789mg，82％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.58(br.s,1H),8.98(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.84(s,2H),2.25-1.70(m,8H)。
MS(ESI)m/z：339.06(M+H)+。
中间体-15-1-A(INT-15-1-A)：
3-(2-(4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式104}
Figure GDA0001218478510001251
＜步骤-1＞：中间体-15-1-1(INT-15-1-1)：
2-溴-1-(4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮
{化学式105}
Figure GDA0001218478510001252
在室温下，将1-(4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮(INT-6-19-1)(1.0g，3.89mmol)及溴(0.621g，3.89mmol)的25％HBr-AcOH(20mL)的混合物搅拌1.5h。通过氮流使反应混合物浓缩。用IPE和MeOH(2/1v/v)的混合物粉碎残留物而得到黄色固体的标题化合物的一氢溴酸盐(mono-hydrobromide)(1.56g，定量)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.1(s,1H),8.63-8.59(m,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),4.89(s,2H)。
MS(ESI)m/z：337.9(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-15-1-2(INT-15-1-2)：
8,8-二氟-3-(2-(4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式106}
Figure GDA0001218478510001261
在120℃下，在微波照射下将INT-1-1-A(104mg，0.507mmol)、INT-15-1-1(235mg，0.563mmol)及碳酸钾(234mg，1.69mmol)的DMF(5mL)的混合物搅拌20min。冷却之后，用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到浅黄色固体的标题化合物(0.138g，53％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.2(s,1H),9.02(s,1H),8.62-8.57(m,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),4.94(s,2H),2.18-1.81(m,8H)。
MS(ESI)m/z：460.0(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-15-1-A(INT-15-1-A)：
3-(2-(4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在回流下，将INT-15-1-2(138mg，0.300mmol)、铁(101mg，1.80mmol)及固体氯化铵(48mg，0.901mmol)的EtOH/水(4/1v/v)(10mL)的混合物加热2.5h。冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在真空中使滤液和清洗液浓缩。将残留物在EtOAc和2M NaOH水溶液之间分配。用盐水清洗分层的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到棕色固体的标题化合物(75mg，58％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.98(s,1H),8.41(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.59(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.78(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.84(s,2H),2.17-1.85(m,8H)。
MS(ESI)m/z：430.1(M+H)+。
中间体-15-2-A(INT-15-2-A)：
3-(2-(4-((3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3- 二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式107}
Figure GDA0001218478510001271
＜步骤-1＞：中间体-15-2-1(INT-15-2-1)：
2-溴-1-(4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)乙酮氢溴酸盐
{化学式108}
Figure GDA0001218478510001272
按照INT-15-1-1的流程，从INT-6-23-1(740mg，2.73mmol)、溴(126microL，2.46mmol)的25％HBr-AcOH(20mL)制备标题化合物，得到黄色固体的产物(1232mg，定量，一溴化产物的化学纯度：90％)。该物质没有进行进一步提纯而用于接下来的步骤。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.23(br.s,1H),8.53-8.45(m,1H),8.06-7.92(m,4H),7.04-6.96(m,1H),4.90(s,2H),2.52(s,3H)。
MS(ESI)m/z：350.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-15-2-2(INT-15-2-2)：
8,8-二氟-3-(2-(4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3- 二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式109}
Figure GDA0001218478510001281
按照INT-15-1-2的流程，从INT-15-2-1(700mg，1.62mmol)、INT-1-1-A(298mg，1.46mmol)及碳酸钾(786mg，5.68mmol)的DMF(15mL)制备标题化合物，得到黄色固体的产物(314mg，41％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 10.25(br.s,1H),9.02(br.s,1H),8.53-8.46(m,1H),8.10-7.95(m,4H),7.05-6.97(m,1H),4.94(s,2H),2.53(s,3H),2.27-1.75(m,8H)。
MS(ESI)m/z：474.0(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-15-2-A(INT-15-2-A)：
3-(2-(4-((3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3- 二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
按照INT-15-1-A(步骤-3)的流程，从INT-15-2-2(310mg，0.655mmol)、氯化铵(105mg，1.96mmol)及铁(219mg，3.93mmol)的乙醇-水(4:1)(20mL)制备标题化合物，得到暗黄色固体的产物(281mg，97％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.98(br.s,1H),8.37(br.s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),4.98(br.s,2H),4.84(br.s,2H),2.29(s,3H),2.26-1.75(m,8H)。
MS(ESI)m/z：444.0(M+H)+。
中间体-16-1-A(INT-16-1-A)：
4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-[1,1'- 联苯基]-2-羧酸
{化学式110}
Figure GDA0001218478510001291
＜步骤-1＞：中间体-16-1-1(INT-16-1-1)：
4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-[1,1'- 联苯基]-2-羧酸叔丁酯
{化学式111}
Figure GDA0001218478510001292
在100℃下，将8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-12-1-A)(300mg，0.67mmol)、2-碘苯甲酸叔丁酯(244mg，0.80mmol)、磷酸钾(284mg，1.34mmol)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(109mg，0.134mmol)的DMF(8mL)的混合物搅拌2h。冷却至室温之后，用EtOAc稀释反应混合物，并用水清洗。使有机层在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将50％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到白色固体的标题化合物(245mg，73％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.46(m,4H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(s,1H),4.97(s,2H),2.48-2.21(m,4H),2.12-1.90(m,4H),1.29(s,9H)。
MS(ESI)m/z：497.2(M-H)-。
＜步骤-2＞：中间体-16-1-A(INT-16-1-A)：
4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-[1,1'- 联苯基]-2-羧酸
{化学式112}
Figure GDA0001218478510001301
在室温下，将INT-16-1-1(245mg，0.491mmol)和TFA(2mL)的DCM(4mL)的混合物搅拌1h。在真空中使溶剂浓缩而得到白色固体的标题化合物(217mg，＞99％的收率)。
MS(ESI)m/z：441.2(M-H)-。
中间体-16-2-A(INT-16-2-A)：
4-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)- 1H-吲哚-2-羧酸
{化学式113}
Figure GDA0001218478510001302
在120℃下，在微波系统中将INT-12-1-A(150mg，0.335mmol)、4-溴-1H-吲哚-2-羧酸(80mg，0.335mmol)、饱和的NaHCO3溶液(0.6mL)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(27mg，0.033mmol)的1,4-二恶烷(0.6mL)的混合物照射20min。用2M HCl水溶液使混合物酸化，并用DCM萃取。使有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。通过PE-AX提纯残余油而得到棕色固体的标题化合物(100mg，62％)。
MS(ESI)m/z：480.3(M-H)-。
中间体-17-1-A(INT-17-1-A)：
3-(2-(4-(2-(氯甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙 基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式114}
Figure GDA0001218478510001311
在室温下，通过注射器在INT-15-2-A(70mg，0.158mmol)和三乙胺(88microL，0.631mmol)的THF(2.5mL)的搅拌溶液中添加氯乙酰氯(23mg，0.205mmol)的THF(0.5mL)溶液。在室温下搅拌2h之后，使起始原料在TLC上消失。去除溶剂之后，将粗制产物溶解于AcOH(3mL)中，并在100℃下加热2h。去除溶剂之后，将残留物溶解于DCM中，并用饱和的NaHCO3溶液(pH＞10)和盐水清洗。使有机溶液在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将40-100％醋酸乙酯的DCM溶剂用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(12g)上提纯该粗制产物而得到微橙色无定形固体的标题化合物(53.1mg，67％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.05(br.s,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,2H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(br.s,2H),4.96(br.s,2H),2.52(s,3H),2.28-1.78(m,8H)。
MS(ESI)m/z：502.2(M+H)+。
中间体-17-2-A(INT-17-2-A)：
(3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯 基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯
{化学式115}
Figure GDA0001218478510001321
按照INT-17-1的流程，从INT-15-1-A(50mg，0.116mmol)和乙酰氧基乙酰氯(25.4mg，0.186mmol)制备标题化合物，得到黄色无定形固体的产物(55mg，92％的收率)。
MS(ESI)m/z：512.0(M+H)+。
中间体-17-3-A(INT-17-3-A)：
(3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯 基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯
{化学式116}
Figure GDA0001218478510001322
按照INT-17-1的流程，从INT-15-2-A(70mg，0.158mmol)和乙酰氧基乙酰氯(43.1mg，0.316mmol)制备标题化合物，得到微橙色无定形固体的产物(75.9mg，91％的收率)。
MS(ESI)m/z：526.3(M+H)+。
实施例
实施例-1-1：
3-(2-(2,5-二甲基-1-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙基)-8,8- 二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式117}
Figure GDA0001218478510001331
在160℃下，在微波反应器(Biotage Initiator，商标)中将2-氯-1-(2,5-二甲基-1-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙酮(INT-4-8-A)(200mg，0.791mmol)、8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1-1-A)(170mg，0.831mmol)及无水K2CO3(273mg，1.98mmol)的DMF(8mL)的混合物照射15分钟。用10％甲苯的EtOAc和水溶液稀释混合物。使有机层分层，并用10％甲苯的EtOAc(2次)萃取水层。用水，接着用盐水清洗合并的有机萃取物(2次)，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。将50-65％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯该粗制产物而得到黄色无定形固体的标题化合物(257mg，77％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.95(s,1H),6.70(s,1H),6.65(s,1H),4.59(s,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.12(s,3H),2.25-1.70(m,8H)。
MS(ESI)m/z：421.3(M+H)+。
按照实施例-1的流程，从中间体-4-8-A(INT-4-8-A)或表12中的周知的alpha-卤代酮衍生物和周知或合成的氮杂螺衍生物制备以下实施例(1-2至1-15)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表12。
表12
Figure GDA0001218478510001332
Figure GDA0001218478510001341
Figure GDA0001218478510001351
按照实施例-1的流程，从表13中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和氮杂螺衍生物制备以下实施例(2-1至2-18)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表13。
表13
Figure GDA0001218478510001361
Figure GDA0001218478510001371
Figure GDA0001218478510001381
按照实施例-1的流程，从表14中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和氮杂螺衍生物制备以下实施例(3-1至3-27)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表14。
表14
Figure GDA0001218478510001391
Figure GDA0001218478510001401
Figure GDA0001218478510001411
Figure GDA0001218478510001421
实施例3-28：
3-(2-(1-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙 基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式118}
Figure GDA0001218478510001431
＜步骤-1＞：中间体-3-28-1(INT-3-28-1)：
3-(2-(1-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式119}
Figure GDA0001218478510001432
按照实施例-1的流程，从INT-4-7-A(1.00g，3.53mmol)、1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(624mg，3.71mmol)及碳酸钾(1.22g，8.83mmol)的DMF(20mL)制备标题化合物，并在160℃下，在微波照射系统中照射10min。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(100g)上提纯残留物而得到浅黄色无定形固体的化合物(1.33g，91％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.79(s,1H),8.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝6.6Hz 1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.56(s,2H),2.29(s,3H),2.06(s,3H),1.72-1.57(m,8H)。
MS(ESI)m/z：415.2(M+H)+。
＜步骤-2＞：实施例3-28：
3-(2-(1-(6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙 基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在0℃下，在60％氢化钠(14mg，0.362mmol)的DMA(2mL)溶液中添加环丙基甲醇(10mg，0.133mmol)。完成添加之后，在0℃下，在该混合物中添加INT-3-28-1(50mg，0.121mmol)，并在室温下搅拌5h。用饱和的NH4Cl溶液(pH＝5～6)使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到浅棕色无定形标题化合物(9mg，16％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：451.2
tR/方法：1.86min./(QC1)
实施例3-29：
3-(2-(1-(6-(3-羟基呱啶-1-基)吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧 代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式120}
Figure GDA0001218478510001441
在INT-3-28-1(20mg，0.048mmol)的DMSO(1mL)溶液中添加呱啶-3-醇(8mg，0.096mmol)及碳酸铯(79mg，0.241mmol)。在80℃下将混合物搅拌15h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc清洗。用水和盐水清洗滤液和清洗液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％醋酸乙酯的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到浅黄色无定形固体的标题化合物(8mg，35％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：480.2
tR/方法：1.58min./(QC1)
按照实施例-1的流程，从表15中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和氮杂螺衍生物制备以下实施例(4-1至4-12)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表15。
表15
Figure GDA0001218478510001451
Figure GDA0001218478510001461
Figure GDA0001218478510001471
按照实施例-1的流程，从表16中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和乙内酰脲衍生物制备以下实施例(5-1到5-5)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表16。
表16
Figure GDA0001218478510001472
Figure GDA0001218478510001481
按照实施例-1的流程，从表17中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和乙内酰脲衍生物制备以下实施例(5-6至5-14)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表17。
表17
Figure GDA0001218478510001482
Figure GDA0001218478510001491
实施例-5-15：
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式121}
Figure GDA0001218478510001492
＜步骤-1＞：中间体-5-15-1(INT-5-15-1)：
N-(2-((4-乙酰基苯基)氨基)苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺
{化学式122}
Figure GDA0001218478510001501
在室温下，将1-(4-((2-氨基苯基)氨基)苯基)乙酮(170mg，0.751mmol)、2-(苄氧基)乙酰氯(170mg，0.902mmol)及三乙胺(228mg，2.25mmol)的DCM(5mL)的混合物搅拌1h。去除溶剂之后，将5-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到黄色无定形固体的标题化合物(0.289g，定量)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.71(s,1H),7.89-7.74(m,3H),7.36-7.17(m,8H),6.74-6.70(m,2H),6.27(s,1H),4.50(s,2H),4.09(s,2H),2.51(s,3H)。
MS(ESI)m/z：375.1(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-5-15-2(INT-5-15-2)：
1-(4-(2-((苄氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙酮
{化学式123}
Figure GDA0001218478510001502
在60℃下，将INT-5-15-1(289mg，0.772mmol)的乙酸(5mL)溶液加热15h。在真空中使反应混合物浓缩而得到粗制产物。将10-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯该粗制产物而得到黄色无定形固体的标题化合物(246mg，92％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.80-7.75(m,3H),7.34-7.25(m,6H),7.14-7.11(m,2H),4.72(s,2H),4.45(s,2H),2.68(s,3H),2.46(s,3H)。
MS(ESI)m/z：.357.1(M+H)+。
＜步骤-3＞：中间体-5-15-3(INT-5-15-3)：
(1-(4-(2-溴乙酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸甲酯氢溴酸盐
{化学式124}
Figure GDA0001218478510001511
在室温下，将INT-5-15-2(246mg，0.690mmol)和溴(110mg，0.690mmol)的25％HBr-AcOH(5mL)的混合物搅拌1.5h。通过氮流使反应混合物浓缩。用IPE和MeOH(2/1v/v)的混合物粉碎残留物而得到暗黄色无定形固体的标题化合物(352mg，80％的化学纯度)的混合物。
MS(ESI)m/z：270.1(M+H)+。
＜步骤-4＞：实施例-5-15：
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在80℃下，将INT-1-1-A(154mg，0.752mmol)、INT-5-15-3(352mg，2.26mmol)及碳酸钾(312mg，2.26mmol)的DMF(5mL)的混合物加热3h。冷却之后，在反应混合物中添加水，并将混合物搅拌10min。用EtOAc萃取之后，用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(25g)上提纯残留物而得到浅黄色固体的标题化合物(209mg，59％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.06(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.28(m,4H),5.61(t,J＝5.9Hz,1H),5.07(s,2H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),2.19-1.76(m,8H)。
MS(ESI)m/z：469.1(M+H)+。
实施例-5-16：
3-(2-(4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式125}
Figure GDA0001218478510001521
＜步骤-1＞：中间体-5-16-1(INT-5-16-1)：
3-(2-(4-(2-(迭氮甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式126}
Figure GDA0001218478510001522
在0℃下，在实施例-5-15(50mg，0.107mmol)的THF(2mL)溶液中添加迭氮磷酸二苯酯(DPPA)(41mg，0.149mmol)。经过5min之后，在其中添加DBU(19mg，0.128mmol)，并在0℃下将反应混合物搅拌2h。在室温下经过5h之后，用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到无色无定形固体的标题化合物(32mg，61％的收率)。
MS(ESI)m/z：493.9(M+H)+。
＜步骤-2＞：实施例-5-16：
3-(2-(4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在INT-5-16-1(32mg，0.065mmol)的THF(1mL)溶液中添加三苯基膦(24mg，0.091mmol)和水(0.17mL)。在室温下将混合物搅拌3h。接着，将此用25％氢氧化铵水溶液(0.17mL)处理，并在室温下再搅拌1h。用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。使合并的层在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将残留物加载于用1mL的MeOH调节、用5mL的MeOH冲洗、并用5mL的1M NH3/MeOH洗脱的SCX筒(Biotage，ISOLUTE SCX-2；1g/6mL×2)中。通过氮流去除挥发物质而得到无色无定形的标题化合物(23mg，76％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：466.5
tR/方法：1.37min./(QC1)
按照实施例-1的流程，从表18中的周知或合成的alpha-卤代酮衍生物和氮杂螺衍生物制备以下实施例(5-17至5-42)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表18。
表18
Figure GDA0001218478510001531
Figure GDA0001218478510001541
Figure GDA0001218478510001551
Figure GDA0001218478510001561
Figure GDA0001218478510001571
一般流程(条件-A)
{化学式127}
Figure GDA0001218478510001572
在INT-12-1-A(0.067mmol)的1,4-二恶烷(1mL)溶液中添加卤化物衍生物(0.067mmol)、饱和的NaHCO3溶液(0.5mL)及PdCl2(dppf)CH2Cl2(10％mol)。在100℃下，在表19的条件下，在油浴中将混合物搅拌3～15h，或者在微波系统(MW)(Biotage,initiator)进行照射。在反应混合物中添加水和醋酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤混合物。用盐水清洗分层的有机溶液，在Na2SO4上干燥之后，在真空中浓缩。
中性化合物的提纯：使用胺硅胶的短时间过滤或通过柱色谱法的提纯
碱性化合物的提纯：将残留物加载于用1mL的MeOH调节、用5mL的MeOH冲洗、并用5mL的1M NH3/MeOH洗脱的SCX筒(Varian Bond Elute，1g/6mL)中。通过氮流去除挥发物质而得到粗制标题化合物。根据需要，使用SCX进行提纯之前，通过柱色谱法实施提纯。
通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS记录在表20。
除上述条件A以外，还将以下条件(B-F)总结于表19。
表19
Figure GDA0001218478510001581
按照表19中的条件A至F，从表20中的合成的芳基硼酸衍生物(INT-12-1-A)和周知或合成的卤化物衍生物制备以下实施例(6-1至6-53)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表20。
表20
Figure GDA0001218478510001582
Figure GDA0001218478510001591
Figure GDA0001218478510001601
Figure GDA0001218478510001611
Figure GDA0001218478510001621
Figure GDA0001218478510001631
Figure GDA0001218478510001641
Figure GDA0001218478510001651
Figure GDA0001218478510001661
Figure GDA0001218478510001671
实施例-6-54：
8，8-二氟-3-(2-(4-(3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1，3-二 氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
{化学式128}
Figure GDA0001218478510001681
＜步骤-1＞：中间体-6-54-1(INT6-54-1)：
2-氯-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡嗪
{化学式129}
Figure GDA0001218478510001682
在0℃下，在2,3-二氯吡嗪(397mg，2.67mmol)和2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(300mg，2.05mmol)的DMSO(2mL)中添加t-BuOK(299mg，2.67mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。用水稀释混合物，并用EtOAc-己烷(2:1，×2)萃取。使合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将0-30％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色油的标题化合物(350mg，66％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),4.75(t,J＝3.0Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.19-4.05(m,1H),4.00-3.80(m,2H),3.60-3.50(m,1H),1.89-1.48(m,6H)。
＜步骤-2＞：中间体-6-54-2(INT6-54-2)：8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-(2- ((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2, 4-二酮
{化学式130}
Figure GDA0001218478510001683
按照Suzuki-Miyaura交叉偶联反应所记载的条件-C，从INT12-1-A(30mg，0.067mmol)、INT6-54-1(17mg，0.067mmol)及代替PdCl2(dppf)的双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(5.5mg，0.0067mmol)制备标题化合物，并在120℃下，在微波照射系统中照射20min。所获得的粗制棕色油(36mg)没有进行提纯而用于接下来的步骤。
MS(ESI)m/z：545.2(M+H)+。
＜步骤-3＞：实施例-6-54：
8,8-二氟-3-(2-(4-(3-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二 氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在INT6-54-2(在实施例6-54的步骤-2中制备的粗制油)的THF(1mL)溶液中添加2MHCl水溶液(1mL)，并在室温下将混合物搅拌3h。用饱和的碳酸钠溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后浓缩。将30-100％梯度的EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅黄色固体的标题化合物(20mg，在2个步骤中为66％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.33(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,2H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.05(br.s,1H),4.97(s,2H),4.65-4.57(m,2H),4.08-4.00(m,2H),2.58-2.19(m,5H),2.12-1.90(m,4H)。
观察到的MS：459.3
tR/方法：1.41min./(QC1)
实施例-6-55：
3-(2-(2'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮氢氯化物
{化学式131}
Figure GDA0001218478510001701
＜步骤-1＞：中间体-6-55-1(INT-6-55-1)：((4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1, 3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
{化学式132}
Figure GDA0001218478510001702
按照Suzuki-Miyaura交叉偶联反应所记载的流程的条件-A，从INT-12-1-A(838mg，1.87mmol)、2-溴苄基氨基甲酸叔丁酯(642mg，2.24mmol)，在120℃下，在20min的微波照射下制备标题化合物。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc清洗硅藻土垫。用EtOAc萃取滤液和清洗液，并用水和盐水清洗合并的有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(50g)上提纯残留物而得到白色固体的标题化合物(756mg，77％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.50-7.35(m,4H),7.28-7.24(m,2H),6.94(br.s,1H),4.98(s,2H),4.68(br.s,1H),4.29(d,J＝5.3Hz,2H),2.38-2.24(m,4H),2.04-1.98(m,4H),1.63(s,3H),1.43(s,9H)。
MS(ESI)m/z：526.4(M-H)-。
＜步骤-2＞：实施例-6-55：
3-(2-(2'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮氢氯化物
在INT-6-55-1(756mg，1.43mmol)的1,4-二恶烷(3mL)溶液中添加4M HCl-二恶烷(10mL)。在室温下将混合物搅拌3h。通过过滤收集沉淀的固体而得到白色固体的标题化合物(600mg，90％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.05(s,1H),8.33(s,2H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.48(m,4H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.03(s,2H),3.97(s,2H),2.19-1.81(m,8H)。
MS(ESI)m/z：428.3(M+H)-。
实施例-6-56：
3-(2-(4-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式133}
Figure GDA0001218478510001711
＜步骤-1＞：中间体-6-56-1(INT-6-56-1)：
3-(2-(4-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
按照Suzuki-Miyaura交叉偶联反应所记载的流程的条件-A，从INT-12-1-A和(3-溴吡啶-2-基)甲胺制备标题化合物，得到暗红色固体的产物(173mg，21％的收率；73％的化学纯度)。
MS(ESI)m/z：429.29(M+H)+。
＜步骤-2＞：中间体-6-56-2(INT-6-56-2)：
((3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯 基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
{化学式134}
Figure GDA0001218478510001721
在室温下，在粗制的INT-6-56-1(178mg，0.415mmol)和三乙胺(116microL，0.831mmol)的THF(5mL)的搅拌溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(90microL，0.416mmol)。在室温下将混合物搅拌3天。去除溶剂之后，将3-20％甲醇的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(45g)上提纯，接着通过准备好的TLC(1mm×4)，用MeOH-DCM(1:20)(将10％MeOH的DCM溶液用作洗脱剂)提纯粗制产物而得到标题化合物(103.6mg，黄色无定形固体)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.64-8.58(m,1H),8.10-8.00(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.00(br.s,1H),6.00(br.s,1H),4.96(s,2H),4.38(d,J＝3.9Hz,2H),2.50-1.90(m,8H),1.65(s,3H),1.43(s,9H)。
MS(ESI)m/z：529.41(M+H)+。
＜步骤-3＞：实施例-6-56：
3-(2-(4-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
用10％HCl-甲醇(8mL)处理INT-6-56-2(98mg，0.185mmol)的MeOH(3mL)的混合物。在50℃下经过2.5h之后，在真空中使溶剂蒸发。用饱和的碳酸氢钠溶液使残留物碱化至pH＞8，并用DCM(×3)萃取。用盐水清洗合并的溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到浅棕色～黄色固体的标题化合物(74.3mg，94％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.03(br.s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.18-8.10(m,2H),7.75-7.40(m,3H),7.44-7.35(m,1H),5.02(s,2H),3.73(s,2H),2.30-1.75(m,8H).(未观察到由NH引起的讯号)
观察到的MS：427.3
tR/方法：1.23min./(QC1)
实施例-6-57的合成：
N-((3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯 基)吡啶-2-基)甲基)乙酰胺
{化学式135}
Figure GDA0001218478510001731
在室温下，在实施例-6-56(38.1mg，0.089mmol)的DCM(3mL)-THF(1mL)的搅拌悬浮液中添加三乙胺(25microL，0.179mmol)接着添加乙酸酐(10microL，0.107mmol)。在室温下将混合物搅拌5h。去除溶剂之后，通过柱色谱法(Biotage)在胺硅胶(10g)上，用50-100％EtOAc的己烷溶液提纯残留物而得到无色无定形固体的标题化合物(38.6mg，92％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.03(s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8.18-8.10(m,2H),7.75-7.60(m,3H),7.48-7.40(m,1H),5.03(s,2H),4.32(d,J＝4.3Hz,2H),2.30-1.75(m,8H),1.80(s,3H)。
观察到的MS：469.4
tR/方法：1.33min./(QC1)
实施例-6-58：
3-(2-(4-(4-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式136}
Figure GDA0001218478510001741
＜步骤-1＞：中间体-6-58-1(INT-6-58-1)：((3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
{化学式137}
Figure GDA0001218478510001742
按照Suzuki-Miyaura交叉偶联反应所记载的流程的条件-A，从INT-12-1-A(60mg，0.134mmol)和((3-溴吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.161mmol)制备标题化合物，并在120℃下，在微波照射系统中照射20min。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到浅黄色固体的产物(63mg，89％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.02(s,1H),8.59(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝5.3Hz,1H),7.39(d,J＝4.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.11(d,J＝5.3Hz,2H),2.17-1.86(m,8H),1.36(s,9H)。
MS(ESI)m/z：529.3(M-H)-。
＜步骤-2＞：实施例-6-58：
3-(2-(4-(4-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在INT-6-58-1(63mg，0.119mmol)的DCM(1mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室温下将混合物搅拌2h。通过氮流使反应混合物浓缩。将残留物加载于用1mL的MeOH调节、用5mL的MeOH冲洗、并用5mL的1M NH3/MeOH洗脱的SCX筒(Biotage,ISOLUTE-SCX-2，1g/6mL)中。通过氮流去除挥发物质而得到浅黄色无定形固体的标题化合物(41mg，76％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：427.4
tR/方法：1.19min./(QC1)
按照表19中的A至F的条件，从表21中的合成的芳基硼酸衍生物(INT-12-1-A)和周知或合成的卤化物衍生物制备以下实施例(6-59至6-123)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表21。
表21
Figure GDA0001218478510001751
Figure GDA0001218478510001761
Figure GDA0001218478510001771
Figure GDA0001218478510001781
Figure GDA0001218478510001791
Figure GDA0001218478510001801
Figure GDA0001218478510001811
Figure GDA0001218478510001821
Figure GDA0001218478510001831
Figure GDA0001218478510001841
按照表19中的条件A至F，从表22中的合成的芳基硼酸衍生物和周知或合成的卤化物衍生物制备以下实施例(7-1至7-28)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表22。
表22
Figure GDA0001218478510001842
Figure GDA0001218478510001851
Figure GDA0001218478510001861
Figure GDA0001218478510001871
Figure GDA0001218478510001881
按照表19中的A至F的条件，从表23中的现场制备的芳基硼酸衍生物和周知或合成的卤化物衍生物制备以下实施例(8-1至8-9)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表23。
表23
Figure GDA0001218478510001891
Figure GDA0001218478510001901
按照表19中的A至F的条件，从表24-28的合成的卤化物衍生物和周知或合成的硼酸衍生物制备以下实施例(9-1至13-72)。(从对应的溴衍生物现场制备实施例9-22至9-27的硼酸衍生物)通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表24-28。
表24
Figure GDA0001218478510001902
Figure GDA0001218478510001911
Figure GDA0001218478510001921
Figure GDA0001218478510001931
Figure GDA0001218478510001941
表25
Figure GDA0001218478510001942
表26
Figure GDA0001218478510001943
Figure GDA0001218478510001951
表27
Figure GDA0001218478510001952
Figure GDA0001218478510001961
表28
Figure GDA0001218478510001962
Figure GDA0001218478510001971
Figure GDA0001218478510001981
Figure GDA0001218478510001991
Figure GDA0001218478510002001
Figure GDA0001218478510002011
Figure GDA0001218478510002021
Figure GDA0001218478510002031
Figure GDA0001218478510002041
Figure GDA0001218478510002051
Figure GDA0001218478510002061
按照表19中的A至F的条件，从表29-33中的合成的卤化物衍生物和周知或合成的硼酸衍生物制备以下实施例(14-1至18-13)(从对应的溴衍生物现场制备实施例-14-6的硼酸衍生物)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表29-33。
表29
Figure GDA0001218478510002062
Figure GDA0001218478510002071
Figure GDA0001218478510002081
Figure GDA0001218478510002091
Figure GDA0001218478510002101
表30
Figure GDA0001218478510002102
Figure GDA0001218478510002111
Figure GDA0001218478510002121
表31
Figure GDA0001218478510002122
Figure GDA0001218478510002131
Figure GDA0001218478510002141
Figure GDA0001218478510002151
Figure GDA0001218478510002161
Figure GDA0001218478510002171
表32
Figure GDA0001218478510002172
Figure GDA0001218478510002181
Figure GDA0001218478510002191
表33
Figure GDA0001218478510002192
Figure GDA0001218478510002201
Figure GDA0001218478510002211
Figure GDA0001218478510002221
实施例19-1：
3-(2-(6-(甲基(间甲苯基)氨基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
{化学式138}
Figure GDA0001218478510002222
条件-A
在INT-8-3-A(30mg，0.093mmol)的DME(1mL)溶液中添加N-甲基-间甲苯胺(12mg，0.103mmol)、叔丁醇钾(16mg，0.140mmol)及Pd-PEPPSI(商标)-IPr(1.3mg，1.86mmol)。在140℃下，在微波反应器(Biotage Initiator)中将混合物照射30min(或者，在100-150℃下，在油浴中加热3-15h)。用水使混合物淬灭，并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc清洗滤饼，并用盐水清洗滤液和清洗液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。用10-100％EtOAc的己烷溶液，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到标题化合物(13mg，34％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：405.4
tR/方法：1.76min./(QC1)
除上述条件A以外，还将以下条件(B-I)总结于表34。
表34
Figure GDA0001218478510002231
按照表34中的条件A至I，从表35中的合成的卤化物衍生物和周知或合成的胺衍生物制备以下实施例(19-2至19-40)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表35。
表35
Figure GDA0001218478510002232
Figure GDA0001218478510002241
Figure GDA0001218478510002251
Figure GDA0001218478510002261
Figure GDA0001218478510002271
Figure GDA0001218478510002281
Figure GDA0001218478510002291
实施例-19-41：
3-(2-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮 杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式139}
Figure GDA0001218478510002292
在60℃下，将INT-12-1-A(30mg，0.067mmol)、3,5-二甲基-1H-吡唑(12.9mg，0.134mmol)及乙酸铜(II)(12.2mg，0.067mmol)的吡啶(1mL)的混合物搅拌20h。用EtOAc稀释混合物，并用2M HCl水溶液、水及盐水清洗。使有机层在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将EtOAc用作洗脱剂，通过柱色谱法在氨基键合硅-胶上提纯残留物而得到粗制标题化合物。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：417.7
tR/方法：1.56min./(QC1)
实施例-20-1：
3-(2-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4- 二酮
{化学式140}
Figure GDA0001218478510002301
在INT-8-3-A(20mg，0.062mmol)的DMSO(1mL)溶液中添加3-氯苯酚(9.6mg，0.075mmol)和Cs2CO3(61mg，0.186mmol)。在室温下将混合物搅拌15h。通过硅藻土垫过滤混合物，并用EtOAc清洗滤饼。用水和盐水清洗滤液和清洗液，在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％EtOAc的己烷溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法提纯残留物而得到白色固体的标题化合物(18mg，70％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
按照实施例-20-1的流程，从表36中的合成的卤化物衍生物和周知或合成的苯酚、硫醇或醇衍生物制备以下实施例(20-1至20-9)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表36。
表36
Figure GDA0001218478510002302
Figure GDA0001218478510002311
实施例-21-1：
2-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯氧 基)烟腈
{化学式141}
Figure GDA0001218478510002321
在140℃下，在微波反应器(Biotage Initiator)中将INT-14-1-A(35mg，0.10mmol)、2-氯烟腈(20mg，0.145mmol)及K2CO3(29mg，0.207mmol)的DMF(1.5mL)的混合物照射30min。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc清洗滤饼。用水和盐水清洗滤液和清洗液,在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将5-50％EtOAc的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到浅黄色无定形固体的标题化合物(43mg，94％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：439.3
tR/方法：1.53min./(QC1)
实施例-21-2：
3-(2-(4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺 [4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式142}
Figure GDA0001218478510002322
在170℃下，向INT-14-1-A(34mg，0.101mmol)、2-溴-3-氯吡啶(15mg，0.078mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(2.4mg，0.023mmol)、碘化亚铜(I)(4.45mg，0.023mmol)及Cs2CO3(76mg，0.234mmol)的1,4-二恶烷(1.5mL)的混合物照射微波1h。通常的操作之后(用水淬灭、用EtOAc稀释、通过硅藻土过滤、及用EtOAc清洗)，将5-50％EtOAc的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到标题化合物(10mg，29％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：448.2
tR/方法：1.68min./(QC1)
按照实施例-21-2的流程，从表37中的合成的苯酚衍生物(INT-14-1-A)和周知或合成的卤化物衍生物制备以下实施例(21-3至21-10)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表37。
表37
Figure GDA0001218478510002331
Figure GDA0001218478510002341
实施例-21-11：
8,8-二氟-3-(2-(4-((4-甲基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式143}
Figure GDA0001218478510002342
在160℃下，向INT-14-1-A(30mg，0.089mmol)、3-氯-4-甲基哒嗪(13.7mg，0.106mmol，Pd2(dba)3(8.1mg，0.0089mmol)、tBuXPhos(18.8mg，0.044mmol)及K3PO4(56.5mg，0.266mmol)的1,4-二恶烷(1.5mL)的混合物照射微波45min。通常的操作之后(用水淬灭、用EtOAc稀释、通过硅藻土过滤、及用EtOAc清洗)，将5-80％EtOAc的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到标题化合物(10mg，26％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：431.2
tR/方法：1.43min./(QC1)
实施例-21-12：
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯氧 基)哒嗪-4-甲腈
{化学式144}
Figure GDA0001218478510002351
按照实施例-21-11的流程，从INT-14-1-A(30mg，0.089mmol)和3-氯哒嗪-4-甲腈(30.9mg，0.222mmol)制备标题化合物，得到棕色无定形固体的产物(31mg，79％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：442.2
tR/方法：1.43min./(QC1)
实施例-21-13：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(噻唑-2-基氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
{化学式145}
Figure GDA0001218478510002352
在140℃下，向INT-14-1-A(30mg，0.089mmol)、2-氯噻唑(26.5mg，0.222mmol)及Cs2CO3(87mg，0.266mmol)的DMF(1.5mL)的混合物照射微波0.5h。通常的操作之后(用水淬灭、用EtOAc稀释、通过硅藻土过滤、及用EtOAc清洗)，将10-100％EtOAc的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到黄色无定形固体的标题化合物(18mg，48％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：422.1
tR/方法：1.56min./(QC1)
实施例-21-14：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮
{化学式146}
Figure GDA0001218478510002361
按照实施例-21-11的流程，从INT-7-1-A(60mg，0.15mmol)、吡啶-3-醇(17.1mg，0.179mmol)、t-BuXPhos(31.8mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(13.7mg，0.015mmol)及磷酸钾(95mg，0.45mmol)的1,4-二恶烷(3mL)制备标题化合物，得到微黄色固体的产物(19mg，30％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：416.4
tR/方法：1.47min./(QC1)
按照实施例-21-11的流程，从表38中的卤化物衍生物(INT-7-1-A、INT-7-18-A及INT-7-20-A)和周知的苯酚衍生物制备以下实施例(21-15至21-17)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表38。
表38
Figure GDA0001218478510002371
实施例-21-18：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
{化学式147}
Figure GDA0001218478510002372
在室温下，在INT-14-1-A(30mg，0.089mmol)和碳酸钾(37mg，0.266mmol)的DMF(2mL)溶液中添加3-(氯甲基)吡啶(14mg，0.089mmol)。在80℃下将混合物搅拌15h。在其中添加水，用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-80％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到白色固体的标题化合物(33mg，87％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：430.1
tR/方法：1.45min./(QC1)
实施例-21-19：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
{化学式148}
Figure GDA0001218478510002381
在0℃下，在INT-14-1-A(30mg，0.089mmol)的THF(2mL)溶液中添加吡啶-4-基甲醇(10mg，0.089mmol)、DEAD(在甲苯溶液中为2.2M，0.060mL，0.133mmol)及三苯基膦(35mg，0.133mmol)。在室温下搅拌1h之后，在真空中使反应混合物浓缩。将10-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上提纯残留物而得到无色无定形固体的标题化合物(44mg，定量)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：430.2
tR/方法：1.44min./(QC1)
实施例-21-20：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
{化学式149}
Figure GDA0001218478510002382
按照实施例-21-17的流程，从INT-14-1-A(50mg，0.148mmol)、2-(氯甲基)嘧啶(24mg，0.148mmol)及碳酸铯(144mg，0.443mmol)的DMF(2mL)制备标题化合物，得到无色无定形固体的产物(28mg，44％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：431.2
tR/方法：1.34min./(QC1)
按照中间体-9-2-A中的步骤-3的流程，从表39中的合成的醇衍生物(INT-11-1-A至INT-11-6-A)制备以下实施例(22-1至22-6)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表39。
表39
Figure GDA0001218478510002391
Figure GDA0001218478510002401
实施例-23-1：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)苯基)乙 基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式150}
Figure GDA0001218478510002402
在INT-15-1-A(40mg，0.093mmol)的THF(1.5mL)的搅拌溶液中添加CDI(38mg，0.233mmol)和吡啶(18mg，0.233mmol)。在65℃下将混合物搅拌4h。冷却之后，用水使反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将10-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法(Biotage)在硅胶(10g)上提纯残留物而得到白色无定形固体的标题化合物(27mg，64％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯而得到标题化合物(6.1mg)。
观察到的MS：454.4
tR/方法：1.34min./(QC1)
实施例-23-2：
8,8-二氟-3-(2-(4-(5-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)苯基)- 2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式151}
Figure GDA0001218478510002411
按照实施例-23-1的流程，从INT-15-2-A(80mg，0.18mmol)、CDI(73.1mg，0.451mmol)及吡啶(36microL，0.451mmol)的THF(3mL)制备标题化合物，得到暗黄色固体的产物(75mg，89％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：470.4
tR/方法：1.42min./(QC1)
实施例-24-1：
3-(2-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟- 1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式152}
Figure GDA0001218478510002412
在环境温度下，在INT-15-1-A(50.0mg，0.116mmol)和三乙胺(40microL，0.282mmol)的THF(3mL)的搅拌溶液中添加2,2-二氟乙酸酐(24,5mg，0.141mmol)。在室温下经过5h之后，在真空中使溶剂蒸发而得到橙色油的粗制产物(～0.116mmol)，将其溶解于乙酸(3mL)中。在100℃下将混合物加热16h。去除溶剂之后，用饱和的碳酸氢钠溶液使残留物碱化至pH＞10，并用醋酸乙酯(×2)萃取。用盐水清洗合并的溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物(橙色油，146.4mg)。将5-60％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(10g)上提纯该粗制产物而得到橙色固体的标题化合物(36.8mg，65％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：490.1
tR/方法：2.05min./(QC2)
按照实施例-24-1的流程，从表40中的INT-15-1-A和INT-15-2-A制备以下实施例(24-2至24-5)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表40。
表40
Figure GDA0001218478510002421
Figure GDA0001218478510002431
实施例-24-6：
8,8-二氟-3-(2-氧代-2-(4-(2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基) 乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式153}
Figure GDA0001218478510002432
在70℃下，将INT-15-1-A(50mg，0.116mmol)的混合物溶解于三氟乙酸(1mL)中，并将反应物搅拌18h。去除溶剂之后，在其中添加三乙胺，并在70℃下将混合物搅拌2h。去除溶剂之后，将10-90％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(10g)上提纯残余产物而得到橙色固体的标题化合物(53mg，90％的收率；40％的化学纯度)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：508.6
tR/方法：1.58min./(QC1)
实施例-24-7：
8,8-二氟-3-(2-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯 基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式154}
Figure GDA0001218478510002441
在100℃下，向INT-15-2-A(50mg，0.113mmol)的三氟乙酸(1mL)的混合物(悬浮液)照射微波30min。按照实施例-24-6的流程实施反应处理，得到橙色固体的标题化合物(58mg，99％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：522.7
tR/方法：1.67min./(QC1)
实施例-25-1：
3-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)- 2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式155}
Figure GDA0001218478510002442
在45℃下，将INT-17-1-A(30mg，0.06mmol)、2M二甲胺的THF溶液(90microL，0.18mmol)及碳酸钾(41.3mg，0.299mmol)的THF(1.5mL)的混合物加热10h。通过硅藻土垫过滤之后，用THF清洗滤饼。在氮流中使滤液和清洗液浓缩而得到橙色油的标题化合物(35.1mg)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：511.7
tR/方法：1.48min./(QC1)
按照实施例-25-1的流程，从表41中的INT-17-1-A和对应的胺制备以下实施例(25-2至25-6)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表41。
表41
Figure GDA0001218478510002451
Figure GDA0001218478510002461
实施例-26-1：
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代乙 基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式156}
Figure GDA0001218478510002462
在85℃下，将INT-15-1-A(50mg，0.116mmol)、四甲氧基甲烷(0.16mL，1.199mmol)及乙酸(15microL)的THF(1.5mL)的混合物加热18h。去除溶剂之后，将5-70％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(10g)上提纯残留物(棕色油)而得到微紫色固体的标题化合物(43mg，78％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：470.2
tR/方法：2.02min./(QC2)
按照实施例-26-1的流程，从表42中的INT-15-2-A制备以下实施例(26-2至26-4)。在使用代替AcOH的p-TsOH(0.3eq.)的条件下进行实施例-26-2的实施。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表42。
表42
Figure GDA0001218478510002471
实施例-27-1：
3-(4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯基)- 2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈
{化学式157}
Figure GDA0001218478510002472
在120℃下，向实施例-5-29(660mg，1.33mmol)的三氯氧化磷(32mL)的混合物(悬浮液)照射微波30min。在真空中使溶剂蒸发而得到残余产物，用饱和的碳酸氢钠溶液使其碱化至pH＞10，并用醋酸乙酯(×2)萃取。用水和盐水清洗合并的溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。仅将EtOAc用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(100g)上提纯该粗制产物而得到粗制产物(固体)。用微量的AcOEt和过量的己烷粉碎产物而得到白色固体的标题产物(324mg，51％的收率)。
MS(ESI)m/z：479.3(M+H)+。
通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式实施被测样品的进一步的提纯。
观察到的MS：479.2
tR/方法：1.96min./(QC2)
实施例-28-1：
3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代 乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式158}
Figure GDA0001218478510002481
在80℃下，将INT-15-2-A(50mg，0.113mmol)、(二氯甲烷)二甲基氯化铵(43mg，0.338mmol)及三乙胺(22microL，0.451mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)的混合物加热2h。用甲醇使混合物淬灭，并在真空中使溶剂蒸发。将残留物溶解于DCM(50mL)中，并用水和盐水清洗有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物(暗棕色油)。将20-100％醋酸乙酯的DCM溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(10g)上提纯该粗制产物而得到浅黄色薄膜的标题化合物(14.2mg，20％的收率，80％的化学纯度)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：497.8
tR/方法：1.51min./(QC1)
实施例-28-2：
N-(2-((4-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)苯 基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺
{化学式159}
Figure GDA0001218478510002491
在室温下，通过注射器在INT-15-1-A(50mg，0.116mmol)和三乙胺(40.6microL，0,291mmol)的THF(3mL)的搅拌混合物中添加乙酰氯(13.2mg，0.169mmol)。在室温下经过45min之后，用水使混合物淬灭，并用醋酸乙酯萃取。用盐水清洗合并的有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩而得到粗制产物。仅将醋酸乙酯用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶(10g)上提纯该粗制产物而得到微棕褐色固体的标题化合物(34.4mg，62％的收率)。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)：delta 9.56(s,1H),8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.82-7.72(m,3H),7.02-6.95(m,1H),4.87(s,2H),2.25-1.75(m,11H,包含delta 2.12(s,3H))。
MS(ESI)m/z：472.2(M+H)+。
通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进行被测样品的进一步的提纯。
观察到的MS：472.7
tR/方法：1.35min./(QC1)
实施例-28-3：
3-(2-(4-(2-乙酰基异吲哚啉-4-基)苯基)-2-氧代乙基)-8,8-二氟-1,3-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式160}
Figure GDA0001218478510002501
在室温下，在实施例-6-115(32mg，0.073mmol)的DCM(2mL)溶液中添加乙酸酐(0.021mL，0.218mmol)和TEA(0.030mL，0.218mmol)。在室温下将混合物搅拌5h。用饱和的NaHCO3溶液使混合物淬灭，并用DCM萃取。使有机溶液在Na2SO4上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将50-100％梯度的EtOAc溶液用作洗脱剂，接着将0-5％MeOH的EtOAc溶液用作洗脱剂，通过柱色谱法在硅胶上实施提纯而得到浅紫色固体的标题化合物(27mg，77％的收率)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)：delta 8.10-8.06(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.49-7.27(m,3H),6.67(br s,1H),5.00-4.93(m,2H),4.93-4.80(m,4H),2.50-1.90(m,11H)。
MS(ESI)m/z：482.0(M+H)+。
通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：482.3
tR/方法：1.51min./(QC1)
实施例-28-4：
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-氧代 乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式161}
Figure GDA0001218478510002502
在室温下，将INT-17-2-A(52mg，0.102mmol)和碳酸钾(42mg，0.305mmol)的甲醇(3mL)的混合物搅拌16h。通过硅藻土垫过滤之后，在真空中使滤液和清洗液浓缩。将残留物加载于用1mL的MeOH调节、用5mL的MeOH冲洗、并用5mL的1M NH3/MeOH洗脱的SCX筒(VarianBond Elute，1g/6mL)中。通过氮流去除挥发物质而得到标题化合物(21mg，44％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：470.3
tR/方法：1.27min./(QC1)
实施例-28-5：
8,8-二氟-3-(2-(4-(2-(羟基甲基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯 基)-2-氧代乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
{化学式162}
Figure GDA0001218478510002511
按照实施例-28-4的流程，从INT-17-3-A(75.9mg，0.144mmol)和碳酸钾(60mg，0.433mmol)的甲醇(4mL)制备标题化合物，得到白色固体的产物(29mg，41％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。
观察到的MS：484.6
tR/方法：1.33min./(QC1)
实施例-29-1：
4'-(2-(8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-N,N-二 甲基-[1,1'-联苯基]-2-羧酰胺
{化学式163}
Figure GDA0001218478510002521
在室温下，在INT-16-1-A(20mg，0.045mmol)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(34mg，0.090mmol)及TEA(0.025mL，0.181mmmol)的DMF(1mL)的搅拌溶液中添加10％二甲胺的THF(0.2mL)溶液。在50℃下搅拌1h之后，用EtOAc稀释混合物(4mL)，并用水(4mL×2)清洗。使有机分馏物在硫酸钠上干燥，过滤之后在真空中浓缩。将醋酸乙酯用作洗脱剂，通过柱色谱法在氨基键合的硅-胶(1g)上提纯残留物而得到浅黄色胶的标题化合物(20mg，94％的收率)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯而得到标题化合物(12.7mg)。
观察到的MS：470.7
tR/方法：1.49min./(QC1)
按照实施例-29-1的流程，从表43中的INT-16-1-A/INT-16-2-A和对应的胺制备以下实施例(29-2至29-7)。通过准备好的LC-MS系统，以通常的方式进一步实施提纯。将保留时间和通过HPLC-QC方法观察到的MS总结于表43。
表43
Figure GDA0001218478510002522
Figure GDA0001218478510002531
表44
Figure GDA0001218478510002532
Figure GDA0001218478510002541
Figure GDA0001218478510002551
Figure GDA0001218478510002561
Figure GDA0001218478510002571
Figure GDA0001218478510002581
Figure GDA0001218478510002591
Figure GDA0001218478510002601
Figure GDA0001218478510002611
薄荷醇-诱导之Ca2+流入稳定表达人TRPM8之HEK293细胞内之测定
利用稳定表达人TRPM8的HEK293细胞，通过基于细胞的Ca2+流入分析来特定化合物的活性。
使稳定表达人TRPM8的HEK293细胞在5％CO2加湿培养器和T175烧瓶中在37℃的温度下生长至约80％汇合度。培养基组成由达尔伯克氏改良伊格尔培养基(高葡萄糖)、10％胎牛血清(FCS)、100单位/mL的青霉素、100microg/mL的链霉素及600microg/mL的遗传霉素构成。进行分析24小时之前，将细胞以每孔30,000细胞的培养基中的密度接种于多聚-D-赖胺酸涂覆的384-孔板(BD FALCON)，在5％CO2、37℃下生长一夜。实施分析当天，去除生长的培养基，在室温下经1小时在细胞中加载溶解于分析用缓冲液(Hank's balanced saltsolution(HBSS)、19.4mM HEPES pH7.4，2.5mM Probenecid)中的0.5microM Fluo4-AM(Molecular Probes)和0.005％Pluronic F-127。用分析用缓冲液清洗之后，将细胞与各种浓度的化合物预培养5分钟。通过利用Hamamatsu Photonics Functional Drug ScreeningSystem (FDSS)的细胞成像技术来监控由30microM的薄荷醇的添加而引起的细胞间钙浓度的变化。
通过11-点剂量反应研究来决定本发明的化合物的IC50值。使用复孔的平均作为每个数据点来描绘出曲线。最后，根据由XLfit(ID Business Solutions Ltd.)决定的最佳拟合剂量曲线来计算IC50值。
所有被测化合物在上述分析中均对TRPM8显出小于约3microM的IC50。优选的化合物在上述分析中对TRPM8显出小于约500nM的IC50。更优选的化合物在上述分析中对TRPM8显出小于约100nM的IC50。最优选的化合物在上述分析中对TRPM8显出小于约10nM的IC50。
对TRPM8具有＜500nM的IC50的化合物如下：1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-13、1-14、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-18、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-21、3-22、3-23、3-24、3-25、3-26、3-27、3-28、3-29、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、5-1、5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-21、5-22、5-23、5-24、5-25、5-26、5-27、5-28、5-30、5-31、5-32、5-33、5-39、5-40、5-41、6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-21、6-22、6-23、6-24、6-25、6-26、6-27、6-28、6-29、6-30、6-31、6-32、6-33、6-34、6-35、6-36、6-37、6-38、6-39、6-40、6-41、6-42、6-43、6-44、6-45、6-46、6-47、6-48、6-49、6-50、6-51、6-52、6-53、6-54、6-55、6-56、6-57、6-58、6-59、6-62、6-63、6-64、6-65、6-67、6-68、6-69、6-71、6-72、6-76、6-78、6-80、6-81、6-82、6-84、6-85、6-87、6-90、6-92、6-93、6-95、6-96、6-97、6-98、6-99、6-100、6-102、6-104、6-106、6-108、6-110、6-113、6-114、6-116、6-117、6-119、6-120、6-122、7-1、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、7-7、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-21、7-22、7-23、7-24、7-25、7-26、8-1、8-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7、8-8、8-9、9-1、9-2、9-3、9-4、9-5、9-6、9-7、9-8、9-9、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-21、9-22、9-23、9-24、9-25、9-26、9-27、10-1、10-2、11-1、11-2、12-1、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、12-7、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、13-21、13-22、13-23、13-24、13-25、13-26、13-27、13-28、13-29、13-30、13-31、13-32、13-33、13-34、13-35、13-36、13-37、13-38、13-39、13-40、13-41、13-42、13-43、13-44、13-45、13-46、13-47、13-48、13-49、13-50、13-51、13-52、13-53、13-54、13-55、13-56、13-57、13-68、13-69、13-71、13-72、14-1、14-2、14-3、14-4、14-5、14-6、14-7、14-8、14-9、14-10、14-11、14-12、14-13、14-14、14-15、14-16、14-17、14-18、14-19、14-20、14-21、15-1、15-2、15-3、15-4、15-5、15-6、15-7、15-8、15-9、15-10、15-11、15-12、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-12、16-13、16-14、16-15、16-16、16-17、16-18、16-19、16-20、16-21、16-22、16-23、16-24、16-25、16-26、16-27、16-28、16-29、16-30、16-31、16-32、16-33、16-34、16-35、16-36、17-1、17-2、17-3、17-4、17-5、17-6、17-7、17-8、17-9、17-10、17-11、17-12、17-13、17-14、17-15、18-1、18-2、18-3、18-4、18-5、18-6、18-7、18-8、18-9、18-10、18-11、18-12、18-13、19-1、19-2、19-3、19-4、19-5、19-6、19-7、19-8、19-9、19-10、19-11、19-12、19-13、19-14、19-15、19-16、19-17、19-18、19-19、19-20、19-21、19-22、19-23、19-24、19-25、19-26、19-27、19-30、19-33、19-34、19-35、19-37、19-39、20-1、20-2、20-3、20-4、20-5、20-6、20-7、20-8、20-9、21-1、21-2、21-3、21-4、21-5、21-6、21-7、21-8、21-11、21-12、21-13、21-14、21-15、21-16、21-17、22-1、22-2、22-3、22-4、22-6、23-1、23-2、24-1、24-2、24-3、24-4、24-5、24-6、24-7、25-3、25-4、26-1、26-2、26-3、26-4、27-1、28-4及28-5。
对TRPM8具有＜100nM的IC50的化合物如下：1-1、1-2、1-3、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-11、2-12、2-13、2-14、2-15、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-10、5-1、5-2、5-3、5-5、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22、5-25、5-26、5-27、5-28、5-30、5-31、5-32、5-33、5-39、5-41、6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-21、6-22、6-23、6-24、6-25、6-26、6-27、6-28、6-29、6-30、6-31、6-32、6-33、6-34、6-35、6-36、6-37、6-38、6-39、6-40、6-41、6-43、6-44、6-45、6-54、6-55、6-57、6-58、6-63、6-67、6-68、6-76、6-81、6-84、6-87、6-92、6-97、6-98、6-106、6-108、6-114、6-116、6-122、7-1、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、7-7、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-21、7-22、7-24、7-25、7-26、8-1、8-2、8-3、8-4、8-5、8-7、8-8、8-9、9-1、9-2、9-3、9-4、9-5、9-6、9-7、9-8、9-9、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-21、9-22、9-23、9-24、9-25、10-1、10-2、11-1、11-2、12-1、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、13-21、13-22、13-23、13-24、13-25、13-26、13-27、13-28、13-29、13-30、13-31、13-32、13-34、13-35、13-36、13-37、13-38、13-39、13-40、13-41、13-42、13-43、13-44、13-45、13-46、13-47、13-48、13-49、13-51、13-53、13-54、13-55、13-71、13-72、14-1、14-2、14-3、14-4、14-5、14-6、14-7、14-8、14-9、14-10、14-11、14-12、14-13、14-14、14-15、14-16、14-17、15-1、15-2、15-3、15-4、15-5、15-6、15-7、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-12、16-13、16-14、16-15、16-16、16-17、16-18、16-19、16-20、16-21、16-22、16-23、16-24、16-25、16-27、17-1、17-2、17-3、17-4、17-5、17-6、17-7、17-8、17-9、17-10、17-11、18-1、18-2、18-3、18-4、18-5、18-6、18-9、18-10、18-11、19-1、19-2、19-3、19-4、19-5、19-6、19-7、19-8、19-9、19-10、19-11、19-12、19-13、19-14、19-16、19-17、19-18、19-20、19-21、19-22、19-23、19-24、19-25、19-26、19-30、19-33、19-37、20-1、20-6、20-7、20-8、21-1、21-2、21-5、21-8、21-12、21-13、21-14、21-17、22-1、22-3、22-4、23-1、23-2、24-1、24-5、24-6、24-7、26-1、26-2、26-3、26-4、27-1及28-5。
对TRPM8具有＜10nM的IC50的化合物如下：5-7、5-9、5-10、5-14、5-27、5-28、6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、7-1、7-22、9-1、9-2、9-3、9-10、9-11、9-12、12-1、13-34、13-35、13-36、13-37、13-38、13-71、14-5、15-6、16-4、17-6、18-2、19-14、19-30、19-33、24-5、24-7、26-1、26-3及27-1。
薄荷醇-诱导之Ca2+流入人恶性黑色素瘤细胞株中之测定
TRPM8在人恶性黑色素瘤细胞株G-361(Health Science Research ResourcesBank，Osaka，Japan)中表达，因此将G-361细胞用于体外功能分析。
使G-361细胞在5％CO2加湿培养器和T175烧瓶中在37℃的温度下生长至约80％汇合度。培养基组成由McCoy's 5A培养基和10％FCS构成。进行分析48小时之前，将细胞以每孔12,000细胞的培养基中的密度接种于多聚-D-赖胺酸涂覆的96-孔板(Corning)，在5％CO2、37℃下生长一夜。实施分析当天，去除生长的培养基，在室温下经1小时在细胞中加载溶解于分析用缓冲液(HBSS，19.4mM HEPES pH7.4，2.5mM Probenecid)中的5microM Fluo-4AM(Molecular Probes)和0.005％Pluronic F-127。用分析用缓冲液清洗之后，将细胞与各种浓度的化合物预培养5分钟。通过利用FDSS的细胞成像技术来监控由300microM的薄荷醇的添加而引起的细胞间钙浓度的变化。
通过点剂量反应研究来决定本发明的化合物的IC50值。使用复孔的平均作为每个数据点来描绘出曲线。最后，根据由XLfit(ID Business Solutions Ltd.)决定的最佳拟合剂量曲线来计算IC50值。
本发明的化合物显出良好的IC50值，其显示适合于上述用途。
神经病变性疼痛的慢性压迫损伤(CCI)-诱导之模型；异常性冷疼痛
从Charles River Japan,Inc.购入雄性Sprague-Dawley大鼠(实验开始时为7周龄，n＝7-10/一次治疗)进行使用。按照Bennett GJ和Xie YK(Pain 1988,33：87-107)的方法形成CCI状态。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。使左侧共同坐骨神经以去掉粘附组织的状态暴露在大腿部的中间，在其周围利用4-0丝线(Ethicon Inc.)隔着约1mm的间隔松散地结扎4道。除了坐骨神经结扎以外通过相同方式实施假手术。CCI外科手术后经过1-2周后，如Tanimoto-Mori Setal.(Behav Pharmacol.,19:85-90,2008)所记载，使用带温度控制器(Mode13300-0,CAL Controls Inc.)的冷却板(LHP-1700CP，TECA)对异常性冷疼痛进行评价。使动物适应不锈钢板(15×33cm)上的由透明亚克力盒(10×12×12cm)构成的装置。将冷却板的表面维持为10℃，以0.1℃的精确度连续监控板的温度。为了进行实验，将大鼠载置于冷却板上，以120秒为截止值，前后给药化合物，测定缩足潜伏期(PWL)。将本发明的化合物或其媒介物口服给药、皮下给药或腹膜内给药。如下计算抑制率。
{数学式1}
Figure GDA0001218478510002671
本发明的化合物在该模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
神经病变性疼痛的慢性压迫损伤(CCI)-诱导之模型；静态异常性疼痛
从Charles River Japan,Inc.购入雄性Sprague Dawley大鼠(实验开始时为7周龄，n＝7-10/一次治疗)进行使用。按照Bennett GJ和Xie YK(Pain 1988,33：87-107)的方法形成CCI状态。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。使左侧共同坐骨神经以去掉粘附组织的状态暴露在大腿部的中间，在其周围利用4-0丝线(Ethicon Inc.)隔着约1mm的间隔松散地结扎4道。除了坐骨神经结扎以外通过相同方式实施假手术。CCI外科手术后经过2-3周时，如Field MJ et al.(Pain 1999,83:303-311)所记载，通过纤毛机械刺激针(VFH)对静态异常性疼痛进行评价。开始实验之前，使实验动物适应网格底笼子中。将VFH紧贴后足足底，以逐渐增加力的方式进行实验(0.16g、0.4g、0.6g、1g、1.4g、2g、4g、6g、8g、10g、15g及26g)。将各VFH按压于相侧足6秒钟，或者按压至发生收缩反应。出现一次收缩反应，则以更弱的压力按压VFH再次进行实验，直至不发生收缩反应。将诱发反应所需的最低压力记为缩足阈值(PWT)。若实验动物在无害的1.4g VFH以下作出反应，则确定为静态异常性疼痛。将本发明的化合物或其媒介物口服给药、皮下给药或腹膜内给药。如下计算抑制率。
{数学式2}
Figure GDA0001218478510002681
本发明的化合物在该模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
神经病变性疼痛的奥沙利铂-诱导之模型；异常性冷疼痛及静态异常性疼痛
从Charles River Japan,Inc.购入雄性Sprague Dawley大鼠(实验开始时为7周龄，n＝7-10/一次治疗)进行使用。按照Gauchan P et al.(NeuroSci Lett,2009,458,93-95)的方法进行本研究。将奥沙利铂(Yakult Co.,Ltd.)溶解于5％葡萄糖中。在2周期间，以1周2次的频率以腹腔内给药的方式注射奥沙利铂(4mg/kg)。如Tanimoto-Mori S et al.(Behav Pharmacol.,19：85-90,2008)所记载，使用带温度控制器(Mode13300-0,CALControls Inc.)的冷却板(LHP-1700CP,TECA)对异常性冷疼痛进行评价。使动物适应不锈钢板(15×33cm)上的由透明亚克力盒(10×12×12cm)构成的装置。将冷却板的表面维持为10℃，以0.1℃的精确度连续监控板的温度。为了进行实验，将大鼠载置于冷却板上，以120秒为截止值，前后给药化合物，测定PWL。利用VFH对静态异常性疼痛进行评价。开始实验之前，使实验动物适应网格或网眼底笼子。将VFH紧贴后足足底侧面，以逐渐增加力的方式进行实验(0.16g、0.4g、0.6g、1g、1.4g、2g、4g、6g、8g、10g、15g及26g)。若出现一次收缩反应，则以更弱的压力按压VFH来再次进行实验，直至不发生收缩反应。将诱发反应所需的最低压力记为缩足阈值(PWT)。为了进行实验，给药化合物前后测定PWT。将本发明的化合物或其媒介物口服给药、皮下给药或腹膜内给药。如下计算抑制率。
本发明的化合物在模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
神经病变性疼痛的奥沙利铂-诱导之模型；冷痛觉过敏/异常性冷疼痛
从Charles River Japan,Inc.购入雄性Sprague Dawley大鼠(实验开始时为7周龄，n＝8-10/一次治疗)进行使用。将奥沙利铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以注射用途溶解于5％葡萄糖中，制造4mg/mL溶液。在2周期间，以1周2次的频率(第1天、第2天、第8天、第9天)，以1mL/kg的容积腹膜内给药奥沙利铂(4mg/kg)。将治疗第一天定义为第1天。通过丙酮试验对冷痛觉过敏/异常性冷疼痛进行评价。开始实验之前，使实验动物适应网格或网眼底笼子。将丙酮(50mL)涂布于后足足底。涂布之后，将伤害性反应如下计分：0；无反应、1；跺足和/或抬足、2；一次添足/咬足或缩足、3；反复舔足/咬足和/或缩足。将丙酮反复涂布于左侧及右侧后足(各个足2次，总计涂布4次)，因此总分最高12分，最低0分。为了进行实验，给药化合物前后测定总分。将本发明的化合物或其溶剂口服给药、皮下给药或腹膜内给药。
本发明的化合物在该模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
伊西林-诱导之大鼠湿狗样抖动
利用雄性Sprague Dawley大鼠(6-7周龄，Charles River Japan,Inc.，n＝5-8/一次治疗)，用于评价本发明的化合物所具有的伊西林诱导的自发的湿狗样抖动(WDS)行为的阻断效果。注射伊西林之前，使大鼠习惯于观察用箱子(21.5×26.5×25.0cm)至少20分钟。将溶解于PEG400中的伊西林(Sigma)以0.5、1.0或2.5mg/kg腹膜内给药,注射伊西林之后，计数30min自发的WDS。在注射伊西林之前，将本发明的化合物或其媒介物口服给药、皮下给药或腹膜内给药。如下计算抑制率。
{数学式3}
抑制率(％)；[1-(化合物WDS计数/媒介物WDS计数)]×100.
本发明的化合物在该模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
豚鼠的体外排尿频率的测定
用氨基甲酸乙酯麻醉雌性豚鼠(300-450g)。实施中线腹部切开(midlineabdominal incision)手术，使尿管两侧均暴露并进行结扎，将导尿管移植于膀胱极(bladder pole)之后闭合腹部。为了给药化合物而使颈静脉暴露，插入导尿管。进行该手术之后，通过t型导管将膀胱的导尿管和输液泵及压力传感器连接。输注生理盐水，并记录膀胱内压。经过1小时平衡时间，一定的排尿周期成立时，将薄荷醇(0.2-0.6mM)添加到输注生理盐水中。在该时刻，将媒介物(对照组)或TRPM8拮抗剂以静脉内注射方式大量给药。计算对排尿间隔(因膀胱的容量而不同)及排尿压力的治疗效果，并在媒介物-治疗组与化合物-治疗组之间进行比较。
本发明的化合物在该模型中显出较强的活性，其显示适合于上述用途。
麻醉之膀胱炎患者大鼠中之膀胱活性的测定
使用雌性Sprague-Dawley大鼠(7-8周龄，Japan SLC)。将溶解于生理盐水(Otsuka)中的环磷酰胺(Wako)以200mg/kg腹膜内给药。第二天，给药0.9mg/kg的氨基甲酸乙酯，麻醉大鼠。通过中线切开手术来打开腹部，通过膀胱顶(dome)移植聚乙烯导尿管。通过T型导管将膀胱的导尿管连接于压力传感器及微量注射泵。在室温下，以3mL/hour的速度将生理盐水输注于膀胱。在给药被测化合物之前，经约1小时将膀胱内压连续记录在图表笔式记录仪(chart pen recorder)中。
将溶解于含有WellSolve(Celeste)的PBS中的被测化合物以1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg静脉内给药。
在给药被测化合物之后，根据60分钟的排尿间隔计算排尿频率，并由膀胱内压测定数据进行分析。利用Dunnett'方法，与媒介物组作对比来评价由被测化合物介导的频率抑制率。将小于5％的概率水平视为显著差异。通过+/-SEM平均标准误差法，由8-12只大鼠分析资料。
所有被测化合物均对麻醉的患者大鼠中的膀胱异常活动带来显著影响。
人多非利特結合分析
准备人HERG转染HEK293S细胞，在内部(in-house)使其生长。使收集的细胞悬浮于50mM 3-HCl(4℃下，pH为7.4)之后，利用设定为总功率的便携式Polytron PT 1200粉碎机，在冰上均质化20sec。在4℃下，将该均质液以48,000×g离心分离20min。接着，使颗粒再次重悬、均质化之后，以相同的方式离心分离1次以上。使最终颗粒重悬于适当容积的50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃下，pH为7.4)中，均质化、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)及ARVOsx平板读取器(Wallac)的蛋白质浓度测定中，使用膜等分的等份量。结合分析是在384-孔板中30microL的总容积中进行。活性利用荧光偏振技术以PHERAstar(BMG LABTECH)进行测定。在室温下，将10microL的测试化合物与10microL的荧光配体(6nM Cy3B-标记多非利特衍生物)及10microL的膜均质液(6微克的蛋白质)培养120分钟。
在最终浓度下以10microM E4031决定非特异性结合。
与上述记载的TRPM8功能分析中的IC50值相比，本发明的所有被测化合物在人多非利特结合中显出更高的IC50值。
WO2014/130582的实施例2-121所记载的最接近本发明的化合物如下。
{化学式164}
Figure GDA0001218478510002721
所述化合物在人多非利特结合分析中显出19microM的IC50和6.5microM的Ki值，但本发明的化合物在人多非利特结合分析中显出更高的IC50值。因此，会减少发生不良心血管事件的风险。
代谢稳定性分析：
人肝微粒体(HLM)中的半衰期
在96-深孔板上，在37℃下培养测试化合物(1microM)和100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的1mM MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)或0.74mg/mL HLM(Gentest UltraPool150)或0.61mg/mL HLM(Xeno Tech XTreme 200)。根据需要，将反应混合物分为两个组，即非-P450及P450组。NADPH仅添加到P450组的反应混合物中。(并且还使用NADPH生成系统来代替NADPH)在0、10、30及60min时刻收集P450组样品的等份量，其中，0分钟时刻显示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集非-P450组样品的等份量。用含有内标物的乙腈溶液萃取收集的等份量。使沉淀的蛋白质在离心分离器(2000rpm，15min)中旋转。上清液中的化合物浓度是通过LC/MS/MS系统进行测定。
半衰期值通过绘制时间对比化合物/内标物的峰值面积比的自然对数来获得。代谢速度(k)由通过点的最佳拟合线条的倾斜计算出。其利用下述公式换算为半衰期值：
{数学式4}
半衰期＝ln2/k
本发明的化合物显出优选的稳定性，其显示适合上述用途。
WO2014/130582的实施例2-121所记载的接近化合物在HLM中具有小于5分钟的半衰期，固有清除率(CLint)超过215mL/min/kg。相对于此，本发明的化合物在代谢稳定性评价中HLM中的半衰期小于5分钟，CLint为＜100mL/min/kg，这会呈现良好的药物动力学特性。
药物-药物相互作用分析
该方法主要包括对各化合物3microM或0.4-50microM，由探针(对CYP1A2为他克林2microM或非那西汀50microM，对CYP2B6为安非拉酮3microM，对CYP2C8为阿莫地喹2microM，对CYP2C9为双氯高灭酸5或10microM，对CYP2C19为S-美芬妥因40microM，对CYP2D6为右美沙芬5microM或丁呋洛尔5microM，对CYP3A4为咪达唑仑2microM或2.5microM)决定代谢物质生成抑制率。
更具体而言，该分析如下进行。将包含0.1mg蛋白质/mL或0.05mg蛋白质/mL的人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM MgCl2或3.3mM MgCl2及探针的170microL混合物作为基质，将化合物(60microM，10microL)预培养合适的时间(5min或30min)。添加20microL的10mM NADPH或10microL的13microM NADPH来开始进行反应。在37℃下培养分析板。在合适的时刻(例如8min或10min)将乙腈或甲醇添加到培养溶液中。
通过LC/MS/MS系统测定上清液中的代谢产物浓度。
药物-药物相互作用的程度是在测试化合物存在或不存在下，根据代谢产物的生成率(％)或基于测试化合物的浓度的代谢产物的生成比率计算出的IC50值来解释。
本发明的化合物显出优选的结果，其显示适合于上述用途。
血浆蛋白质结合分析
利用96-孔板类型装置，通过平衡透析方法测定测试化合物(1microM)的血浆蛋白质结合。将HTD96a(注册商标)、再生维生素膜(分子量截止值12,000-14,000，22mm×120mm)彻夜浸泡在蒸馏水中之后，浸泡在30％乙醇中15分钟，最后浸泡在透析缓冲液(达尔伯克氏磷酸盐缓冲生理盐水，去除CaCl2和MgCl2)中20分钟。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷冻血浆。组装透析装置，将150microL的化合物-加强血浆(compound-fortifiedplasma)添加到各孔的一侧，并将150microL的透析缓冲液添加到各孔的另一侧。在37℃下，以150r.p.m培养4小时之后，采样血浆及缓冲液的等份量。用300microL的含有分析用内标化合物的乙腈或乙腈/甲醇(1/1)萃取血浆及缓冲液中的化合物。通过LC/MS/MS系统决定化合物浓度。
根据下述式(A)或(B)计算未结合化合物的比率：
{数学式5}
(A)fu＝1-{([血浆]eq-[缓冲液]eq)/([血浆]eq)}
上述式中，[血浆]eq及[缓冲液]eq分别是血浆及缓冲液中化合物的浓度。
{数学式6}
(B)
Figure GDA0001218478510002751
上述式中，Cp是血浆样品内化合物的峰值面积；
Cis，p是血浆样品内内标物的峰值面积；
Cb是缓冲液样品内化合物的峰值面积；
Cis，b是缓冲液样品内内标物的峰值面积；
4及4/3分别是血浆数及缓冲液中的稀释率的倒数。
本发明的化合物显出优选的血浆蛋白质结合，其显示适合于上述用途。
平衡水溶性研究
将各化合物的DMSO溶液(2microL，30mM)分配到96-孔玻璃底板的各孔中。将磷酸钾缓冲溶液(50mM，198microL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下将混合物旋转振荡的同时培养24小时。在2000g下离心分离5分钟之后，通过Isopore膜过滤上清液。通过一般的梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.,95,2115-2122，2006)决定样品的浓度。
本申请中所引用的包括已交付专利、专利申请及期刊论文(但未限于此)的所有公开出版物全部作为参照而分别引用于本申请中。虽然将公开的形态作为参照而在上述中对本发明进行了说明，但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是本发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种变形。因此，本发明仅受权利要求的限制。

Claims (13)

1.下述化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 345547DEST_PATH_IMAGE001
上述式中，
A为苯基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基、噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基或异恶唑基；
B为苯基、噻吩基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异恶唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、
Figure 2662DEST_PATH_IMAGE002
；
L独立地选自由化学键、氧、硫、-NR4-、和-O（CRCRD）t-构成的组，其中RC和RD 各自是氢且t是2；
X独立地选自由-CH2-、氧及NH构成的组；
RA和RB独立地选自（1）氢；或者，RA和RB可形成氧代基（=O）；
R1独立地选自由（2）卤素及（8）（C1-C10）卤代烷基构成的组；
R2独立地选自由（1）氢、（2）卤素、（10）（C1-C10）烷基、（11）（C3-C10）环烷基及（12）（C1-C10）烷氧基构成的组；
R3独立地选自由（1）氢、（2）卤素、（3）氰基、（5）羟基、（8）（C1-C6）烷基磺酰基、（9）-NR5R6、（12）（C1-C10）烷基、（14）（C1-C6）烷氧基（C0-C6）烷基及（16）-C（=O）（C1-C6）烷基构成的组；所述（C1-C10）烷基任意被1至6个独立地选自（2）卤素、（3）羟基、（4）氰基及（9）-NR6R5中的取代基取代；
所述（C1-C6）烷氧基（C0-C6）烷基任意被1个选自（3）羟基及（9）-NH2中的取代基取代；
其中R5 及R6独立地选自由（1）氢、（2）（C1-C10）烷基、（5）羟基（C1-C10）烷基及（6）（C1-C10）烷氧基（C1-C10）烷基构成的组；或者R5和R6可与它们所键合的氮原子一同形成可含有氧原子的3-10元环；所述环任意被1至6个羟基取代基取代；
R4是（1）氢或（2）（C1-C10）烷基
p为1、2或3；
q为1、2、3或4；当q为2以上时，R1相同或不同，
r为1或2；当r为2以上时，R2相同或不同，
s为1、2或3；当s为2以上时，R3相同或不同。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
B是苯基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异恶唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、
Figure 825125DEST_PATH_IMAGE002
；
L独立地选自由化学键、氧及-NR4-构成的组；
RA和RB独立地选自(1)氢；或者RA和RB可形成氧代基（=O）；
R1独立地为(2)卤素；
R3独立地选自由(1) 氢、(2) 卤素、(3) 氰基，(5) 羟基、(8) (C1-C6)烷基磺酰基、(9)-NR5R6、(12) (C1-C10)烷基、(14) (C1-C6)烷氧基(C0-C6)烷基及(16) -C(=O)(C1-C6)烷基构成的组；所述(C1-C10)烷基任意地被1至6个独立地选自(2) 卤素、(3) 羟基、(4)氰基和(9)-NR6R5的取代基取代；
R4是(1) 氢或(2) (C1-C10)烷基；
R5和R6独立地选自由(1)氢和(2) (C1-C10)烷基构成的组；
p是2或3。
3.根据权利要求1所述的组合物或其药学上可接受的盐，其中，
B是苯基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或喹啉基。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下构成的组：
3-（2-（2,5-二甲基-1-（5-甲基异恶唑-3-基）-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-（4-（2-（2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）-2-氰基吡啶；
3-（2-（1-（3-氯苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（1-（3-氟苯基）-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（6-甲基吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-（2-（2'-（羟基甲基）-[1,1'-联苯基]-4-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-甲基吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-（羟基甲基）吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（4-（羟基甲基）吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2,5-二甲基-1-（5-甲基异恶唑-3-基）-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-（羟基甲基）苯基）-4-甲基噻吩-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3-（羟基甲基）吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（4-甲基哒嗪-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）吡嗪-2-甲腈；
3-（2-（1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-（羟基甲基）吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（6-（甲基（吡啶-2-基）氨基）吡啶-3-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（喹啉-8-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吲哚-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（喹啉-2-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（异喹啉-8-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（异喹啉-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（6-（甲基（吡啶-2-基）氨基）吡啶-3-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（6-（甲基（苯基）氨基）吡啶-3-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-氟吡啶-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）异烟腈；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-甲氧基吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（4-甲氧基吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（2-氧代吲哚啉-4-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3-氯吡啶-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吲唑-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（6-（1H-吲唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（5-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基）苯甲腈；
3-（2-（4-（1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（3-氟-4-（喹啉-8-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（5-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-1-甲基-1H-吡咯-2-基）苯甲腈；
3-（5-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-3-甲基噻吩-2-基）苯甲腈；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-（2-羟基乙氧基）吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（3-氟苯基）-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（5-（3-氯苯基）-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（5-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基）苯甲酰胺；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-氟苯基）-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吲唑-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（3-氟苯基）-1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（吡啶-2-基氧基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（5-（3,5-二氟苯基）-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（6-（1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-（2-羟基乙氧基）吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（酞嗪-1-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-4-甲基噻唑-5-基）苯甲腈；
3-（2-（1,4-二甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（3-氟苯基）-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基）苯甲腈；
8,8-二氟-3-（2-（5-（异喹啉-8-基）-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-（羟基甲基）苯基）-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-（羟基甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（3-氟苯基）-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基）苯甲腈；
3-（2-（5-（1H-苯并[d]咪唑-1-基）吡嗪-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2,7-萘啶-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-（羟基甲基）苯基）吡嗪-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（4-甲氧基吡啶-3-基）吡嗪-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（5-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-2,4-二甲基噻吩-3-基）苯甲酰胺；
3-（2-（5-（3,5-二氟苯基）-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（哒嗪-3-基氧基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3（2H）-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（5-（3,5-二氟苯基）-4-甲基噻唑-2-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4'-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈；
2-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯氧基）烟腈；
3-（2-（4-（（3-氯吡啶-2-基）氧基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-（羟基甲基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2'-（氨基甲基）-[1,1'-联苯基]-4-基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（6-（喹啉-8-基）吡啶-3-基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-甲基吡啶-3-基）吡嗪-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2,7-萘啶-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（2-氧代苯并[d]恶唑-3（2H）-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2,5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（5-（2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）吡嗪-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（5-甲基-2-（三氟甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2-（二氟甲基）-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（5-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3（2H）-基）苯基）-2-氧代乙基）1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯氧基）-2-氰基吡啶；
8,8-二氟-3-（2-（4-（5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（3-甲氧基吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-3-氟苯基）吡嗪-2-甲腈；
8,8-二氟-3-（2-（4-（咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（2'-（2-羟基乙基）-[1,1'-联苯基]-4-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-（4'-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）-[1,1'-联苯基]-2-基）乙腈；
3-（2-（4-（1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-8,8-二氟-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（4-（4-甲基哒嗪-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯氧基）哒嗪-4-甲腈；
8,8-二氟-3-（2-（4-（2-（羟基甲基）-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-氧代-2-（4-（吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）烟腈；
8,8-二氟-3-（2-（2-氟-4-（4-甲基哒嗪-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
8,8-二氟-3-（2-（2-氟-4-（3-（羟基甲基）吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-（4-（2-（8,8-二氟-2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）烟腈；
3-（2-（2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2,5-二甲基-1-（间甲苯基）-1H-咪唑-4-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（[2,3'-联吡啶]-5-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
3-（2-氧代-2-（4-（吡啶-2-基氧基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-氧代-2-（4-（哒嗪-3-基氧基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.6]十一烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（2-甲基吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（4-甲基吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3-甲基噻吩-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3,6-二甲基吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（4-（2-（2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基）乙酰基）苯基）氰基吡啶；
3-（2-（4-（4-（羟基甲基）吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-（3-甲基吡嗪-2-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-氧代-2-（4-（吡啶-3-基）苯基）乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（2-氟-4-（吡啶-3-基）苯基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-（2-（4-甲基-5-（吡啶-3-基）噻吩-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；以及
3-（2-（4-甲基-5-（4-甲基吡啶-3-基）噻吩-2-基）-2-氧代乙基）-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或障碍的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，
所述病症或障碍为以下的一种或多种：慢性疼痛；包括异常性冷疼痛和糖尿病性神经病变在内的神经病变性疼痛；术后疼痛；类风湿关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；牙本质过敏症；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；大肠急躁症；雷诺综合症；神经退行性变；纤维肌痛；中风；瘙痒；精神疾病；炎症性疾病；包括COPD、肺动脉高血压在内的气道疾病；包括逼尿肌过度活动症或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症或逼尿肌反射亢进、突发性逼尿肌过度活动症或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生症及下尿路症状在内的泌尿系统疾病或障碍；以及它们的组合。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述炎症性疾病选自：骨关节炎、哮喘和慢性阻塞性肺病。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述精神疾病选自包括其他应激相关病症在内的焦虑症。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症或障碍为以下的一种或多种：炎症、疼痛及泌尿系统疾病或障碍，及其组合。
10.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症或障碍为痛觉。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，
所述药物组合物还包含其他药理活性剂。
13.一种制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂进行混合。
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