BR112016020223B1

BR112016020223B1 - Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e processo para a preparação da mesma

Info

Publication number: BR112016020223B1
Application number: BR112016020223-6A
Authority: BR
Inventors: Yuji Shishido; Masashi Ohmi; Kazuo Ando
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2014-03-14
Filing date: 2015-03-16
Publication date: 2023-06-06

Abstract

COMPOSTO, USO DESTE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM A CONDIÇÃO OU TRANSTORNO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA PREPARÁ-LA A presente invenção diz respeito a derivados de azaspiro da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes, processos para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de várias doenças que são mediadas por meio do receptor TRPM8.

Description

Campo Técnico

[0001] Esta invenção diz respeito a derivativos de azaspiro que atuam como moduladores do receptor TRPM8. A presente invenção também diz respeito a processos para a preparação de novos derivados de azaspiro e a seu uso no tratamento de uma ampla faixa de doenças, síndromes e transtornos, em especial para o tratamento de doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos.

Fundamentos da Técnica

[0002] Canais de receptor de potencial transitório (TRP) são um dos maiores grupos de canais iônicos e eles são divididos em 6 subfamílias (TRPV, TRPM, TRPA, TRPC, TRPP e TRPML). Canais TRP são canais catiônicos seletivos que são ativados por uma variedade de estímulos físicos (por exemplo, temperatura, osmolaridade, mecânica) e químicos. TRPM8 é um membro da família de canal TRP. O receptor foi clonado em 2002 (NPL 1; NPL 2) e verificou-se ser sensível à temperatura fria e ao mentol e, portanto, nomeado como receptor-1 ao mentol e ao frio (CMR-1) (cold menthol receptor-1). TRPM8 pode detectar mudanças de temperatura na faixa tanto de inócuo ao frio (15-28 °C) quanto de nocivo ao frio (<;15 °C), assim como por agentes químicos, tais como mentol e icilina.

[0003] TRPM8 está localizado em neurônios nociceptivos preliminares incluindo fibras A-delta e C- e também é modulado por segundos sinais mensageiros mediados por inflamação (NPL 3; NPL 4). A localização do TRPM8 tanto em fibras A-delta quanto C- pode prover uma base para sensibilidade ao frio anormal em condições patológicas em que estes neurônios são alterados, resultando em dor, frequentemente de natureza ardente (NPL 5; NPL 6; NPL 7, NPL 8, NPL 9). Gauchan et al. relatou que a expressão de TRPM8 nos aferentes primários foi aumentada no modelo de alodinia ao frio induzida por oxaliplatina em camundongos (NPL 10). Oxaliplatina, um fármaco de quimioterapia com base em platina de terceira geração, induz grave neurotoxicidade sensorial em pacientes, que é agravada pela exposição ao frio. Recentemente, o grupo Glenmark relatou que os antagonistas de TRPM8 molecular pequeno produziam uma inibição dependente de dose de lamber a pata nocifensiva em alodinia ao frio induzida por oxaliplatina em camundongos (NPL 11).

[0004] Intolerância ao frio e sensações ardentes paradoxais induzidas por sintomas intimamente paralelos ao resfriamento químico ou térmico vistos em uma ampla faixa de transtornos clínicos e, deste modo, provê uma forte fundamentação para o desenvolvimento de moduladores de TRPM8 como novos agentes antihiperalgésicos ou antialodínicos. TRPM8 também é conhecido por ser expresso no cérebro, odontoblastos, pulmão, bexiga, trato gastrointestinal, vasos sanguíneos, próstata e células do sistema imunológico, desse modo, provendo a possibilidade de modulação terapêutica em uma ampla faixa de enfermidades.

[0005] O pedido de patente internacional WO 2006/040136 (PTL 1) supostamente descreve derivados de 4-benziloxi-fenilmetilamida substituídos como antagonistas de receptor-1 ao mentol e ao frio (CMR-1) para o tratamento de transtornos urológicos. O pedido de patente internacional WO 2006/040103 (PTL 2) supostamente descreve métodos e composições farmacêuticas para tratamento e/ou profilaxia de doenças ou transtornos respiratórios. Recentemente, o pedido de patente internacional WO 2014/025651 (PTL 3) a partir de Amgen Inc. supostamente descreve compostos e derivados de cromano como inibidores de TRPM8 para o tratamento de enxaquecas e dor neuropática.

[0006] Os compostos da presente invenção que têm atividade antagonista de receptor TRPM8 são estruturalmente bem diferentes dos estados da técnica.

[0007] WO 2010/037081(PTL 4) e US005739336A (PTL 5) divulgam derivados de espiropiperidina. Entretanto, as estruturas químicas dos compostos divulgados em ambas as patentes são bem diferentes dos compostos da presente invenção. Além disso, os compostos divulgados em ambas as patentes dizem respeito a inibidores de receptor de melanocortina e antagonistas de receptor 5HT2c seletivo, respectivamente, que é bem diferente do antagonista de receptor TRPM8.

[0008] WO 2012/174342 (PTL 6) e WO 2011/148962 (PTL 7) divulgam derivados espiro[ciclohexano-oxazolidinona]. Entretanto, as estruturas químicas dos compostos divulgados em ambas as patentes são bem diferentes dos compostos da presente invenção. Além disso, os compostos divulgados em ambas as patentes dizem respeito a antagonistas de TRPV4 e agentes antibacterianos, respectivamente, que é bem diferente do antagonista de receptor TRPM8. A invenção em WO 2005/044978 (PTL 8) divulga derivados de espiro que dizem respeito a um antagonista de receptor de αllbβ3 (alfallbbeta3) ativado, é diferente da presente invenção em ambos os aspectos de estruturas químicas e atividades biológicas. Portanto, os derivados de azaspiro na presente invenção que têm atividade antagonista de receptor TRPM8 nunca foram divulgados nos estados da técnica.

Lista de Citações Literatura de Patente

[0009] {PTL 1} WO 2006/040136 {PTL 2} WO 2006/040103 {PTL 3} WO 2014/025651 {PTL 4} WO 2010/037081 {PTL 5} US005739336A {PTL 6} WO 2012/174342 {PTL 7} WO 2011/148962 {PTL 8} WO 2005/044978

Literatura Não Patentária

[0010] {NPL 1} McKemy, D.D., et al., Nature 416, 52-58, 2002 {NPL 2} Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002 {NPL 3} Abe, J., et al., Neurosci Lett, 397(1-2), 140-144, 2006 {NPL 4} Premkumar, L.S., et al., J. Neurosci, 25(49), 11322-11329, 2005 {NPL 5} Kobayashi, K., et al., J Comp Neurol, 493(4), 596-606, 2005 {NPL 6} Roza, C, et al., Pain, 120(1-2), 24-35, 2006 {NPL 7} Xing, H., et al., J Neurophysiol, 95(2), 1221-30, 2006 {NPL 8} European Journal of Pharmacology, Volume 716, Edições 13, 61-76, 2013 {NPL 9} Pain, Volume 152, Edição 10, 2211-2223, 2011 {NPL 10} Gauchan, P., et al., Neurosci Lett, 458, 93-95, 2009 {NPL 11} Sachin, S. Chaudhari, et al., Bioorg. Med. Chem, 21, 65426553, 2013

Resumo da Invenção Problema Técnico

[0011] Há uma necessidade na técnica para antagonistas de TRPM8 que podem ser usados para tratar uma doença, síndrome ou condição em um mamífero em que a doença, síndrome ou condição é afetada pela modulação de receptores de TRPM8, tais como em que a condição ou transtorno é um ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos incluindo, em que a condição ou transtorno é uma ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos incluindo dor crônica; dor neuropática incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética; dor pós-operatória; osteoartrite; dor de artrite reumatoide; dor oncológica; nevralgia; neuropatias; algesia; hipersensibilidade dentinária; lesão de nervo; enxaqueca; cefaleias em salvas e de tensão; isquemia; síndrome do intestino irritável; síndrome de Raynaud; neurodegeneração; fibromialgia; acidente vascular cerebral; coceira; transtornos psiquiátricos incluindo ansiedade e depressão; transtornos inflamatórios incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e das vias aéreas incluindo COPD, hipertensão pulmonar; ansiedade incluindo outros transtornos relacionados ao estresse; e doenças ou transtornos urológicos incluindo hiperatividade detrusora ou bexiga hiperativa, incontinência urinária, hiperatividade detrusora neurogênica ou hiperreflexia detrusora, hiperatividade detrusora idiopática ou instabilidade detrusora, hiperplasia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior; e combinações destes.

[0012] Antagonistas de TRPM8 devem ser bem absorvidos a partir do trato GI, ser metabolicamente estáveis e possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser não tóxicos. Além disso, o fármaco candidato ideal irá existir em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada. Em particular, desejou-se que compostos teriam que se ligar de forma potente ao receptor TRPM8 e mostram atividade funcional como antagonistas. A presente invenção provê novos compostos que têm excelentes atividades antagônicas de TRPM8.

Solução para o Problema

[0013] Com relação a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menos ligação às proteínas plasmáticas, menos interação fármaco-fármaco, boa estabilidade metabólica, atividade inibitória reduzida no canal HERG e/ou prolongamento de QT reduzido.

[0014] A presente invenção provê: [1] um composto da seguinte fórmula (I) [Comp. Quím. 1] em que A é aril e heteroaril; B é aril e heteroaril; L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação química, oxigênio, enxofre, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, - (CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)t-, -(CRCRD)tN(R4)-, -N(R4)(CRCRD)tO-, e - O(CRCRD)t N(R4)-; X é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -CH2-, oxigênio, enxofre e NH; RA e RB são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila (C1-C10), (4) cicloalquila (C3C10) e (5) haloalquila (C1-C10); ou RA e RB podem formar grupo oxo (=O); ou RA e RB podem formar um anel de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; e dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir de (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxi, (4) alquila (C1-C10), (5) cicloalquila (C3-C10), (6) haloalquila (C1-C10), (7) alcoxi (C1-C10) e (8) haloalcoxi (C1-C10); RC e RD são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila (C1-C10), (4) cicloalquila (C3-C10) e (5) haloalquila (C1-C10); ou RC e RD pode formar um anel de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; e dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir de (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxi, (4) alquila (C1-C10), (5) cicloalquila (C3-C10), (6) haloalquila (C1C10), (7) alcoxi (C1-C10) e (8) haloalcoxi (C1-C10); R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) amino, (4) ciano, (5) hidroxila, (6) alquila (C1-C10), (7) cicloalquila (C3-C10), (8) haloalquila (C1-C10), (9) alcoxi (C1-C10) e (10) haloalcoxi (C1-C10); é possível que dois R1 no mesmo carbono ou em carbonos diferentes formem um anel de 3 a 8 membros que pode conter um átomo selecionado a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; e dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir de (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxi, (4) alquila (C1-C10), (5) cicloalquila (C3-C10), (6) haloalquila (C1-C10), (7) alcoxi (C1-C10) e (8) haloalcoxi (C1-C10); R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) amino, (4) -NH alquila (C1-C6), (5) -N[alquil (C1-C6)]2, em que a alquila é igual ou diferente, (6) ciano, (7) hidroxila, (8) nitro, (9) alquiltio (C1-C6), (10) alquila (C1-C10), (11) cicloalquila (C3-C10), (12) alcoxi (C1-C10), (13) haloalquila (C1-C10) e (14) haloalcoxi (C1-C10); R3 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) ciano, (4) nitro, (6) alquiltio (C1-C6), (7) alquilsulfinil (C1-C6), (8) alquilsulfonil (C1-C6), (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (11) trialquilsilil (C1-C6), (12) alquila (C1-C10), (13) cicloalquila (C3-C10), (14) alcoxi (C1-C6) alquila (C0-C6), (15) cicloalcoxi (C3-C10), (16)-C(=O) alquila (C1C6), (17) -C(=O)O alquila (C1-C6) e (18) -C(=O)OH; dita alquila (C1-C10), cicloalquila (C3-C10), alcoxi (C1-C6) alquila (C0-C6) e cicloalcoxi (C3-C10) são opcionalmente substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir de (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) ciano, (5) cicloalquila (C3-C10), (6) haloalquila (C1-C10), (7) alcoxi (C1-C10), (8) haloalcoxi (C1-C10) e (9) -NR6R5; em que R5 e R6, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3 a 10 membros que pode conter um átomo selecionado a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; e dito anel é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir de (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila (C1-C10), (5) cicloalquila (C3-C10), (6) haloalquila (C1-C10), (7) alcoxi (C1-C10) e (8) haloalcoxi (C1-C10); R4, R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) alquila (C1-C10), (3) cicloalquila (C3-C10), (4) haloalquila (C1-C10), (5) hidroxil alquila (C1-C10), (6) alcoxi (C1-C10) alquila (C1-C10), (7) H2N-alquila (C1-C10), (8) [alquila (C1-C10)]NH-alquila (C1-C10), (9) [alquila (C1-C10)]2N-alquila (C1-C10), (10) alquilcarbonil (C1-C10) e (11) alquilsulfonil (C1-C10); p é 1, 2, 3 ou 4; q é 1, 2, 3 ou 4; quando q for dois ou mais do que dois, R1 é igual ou diferente, r é 1, 2, 3 ou 4; quando r for dois ou mais do que dois, R2 é igual ou diferente, s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; quando s for dois ou mais do que dois, R3 é igual ou diferente, t é 1, 2 ou 3; quando t for dois ou mais do que dois, RC e RD são iguais ou diferentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.

[0015] [2] o composto, de acordo com [1], em que A é aril de 6 membros ou heteroaril de 5 a 6 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.

[0016] [3] o composto, de acordo com [1] ou [2], caracterizado pelo fato de que A é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em benzeno, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol e triazol ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.

[0017] [4] O composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [3], o qual é selecionado a partir de: 3-(2-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)picolinonitrila; 3-(2-(1-(3-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(1-(3-fluorofenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)picolinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa- 3-azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-(hidroximetil)fenil)-4-metiltiofen-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)picolinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(quinolin-8-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indol-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(quinolin-2-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(isoquinolin-8-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(isoquinolin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(6-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)isonicotinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxoindolin-4-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indazol-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(1H-indazol-4-il)piridin-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- 1,3-dimetil-1H-pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(3-fluoro-4-(quinolin-8-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1- metil-1H-pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-3- metiltiofen-2-il)benzonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(2-hidroxietoxi)piridinil-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3-clorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- 1,3-dimetil-1H-pirrol-2-il)benzamida; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2'-metil-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(ftalazin-1-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-4- metiltiazol-5-il)benzonitrila; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- 1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(isoquinolin-8-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-hidroxidimetil)fenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2- il)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- 1,3-dimetil-1H-pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(2-(5-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,7-naftiridin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-(hidroximetil)fenil)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(4-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- 2,4-dimetiltiofen-3-il)benzamida; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)- il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 4'-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-2'- metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrila; 2-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)nicotinonitrila; 3-(2-(4-((3-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(hidroximetil)piridinil-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(6-(quinolin-8-il)piridin-3-il)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-metilpiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,7-naftiridin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazin-2-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metoxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2-(difluorometil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)- il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)picolinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-metoxipirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-3- fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2'-(2-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 2-(4'-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)- [1,1'-bifenil]-2-il)acetonitrila; 3-(2-(4-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)piridazina-4-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 4-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)nicotinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(2-fluoro-4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2-fluoro-4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; e 2-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)nicotinonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.

[0018] [5] um uso de um composto, de acordo com qualquer um dentre 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um profármaco deste para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou transtorno mediado pela atividade antagonista de receptor TRPM8;

[0019] [6] um uso, de acordo com [5], em que a condição ou transtorno é um ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos, incluindo dor crônica; dor neuropática, incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética; dor pós-operatória; osteoartrite; dor de artrite reumatoide; dor oncológica; nevralgia; neuropatias; algesia; hipersensibilidade dentinária; lesão de nervo; enxaqueca; cefaleias em salvas e de tensão; isquemia; síndrome do intestino irritável; síndrome de Raynaud; neurodegeneração; fibromialgia; acidente vascular cerebral; coceira; transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão; transtornos inflamatórios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e das vias aéreas, incluindo COPD, hipertensão pulmonar; ansiedade, incluindo outros transtornos relacionados ao estresse; e doenças ou transtornos urológicos, incluindo hiperatividade detrusora ou bexiga hiperativa, incontinência urinária, hiperatividade detrusora neurogênica ou hiperreflexia detrusora, hiperatividade detrusora idiopática ou instabilidade detrusora, hiperplasia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior; e combinações destes.

[0020] [7] um método para o tratamento de uma condição ou transtorno mediado pela atividade antagonista de receptor TRPM8 em um sujeito mamífero incluindo um ser humano, o qual compreende administrar a um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme qualquer um dentre 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um profármaco deste.

[0021] [8] um método, de acordo com [7], em que a condição ou transtorno é um ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos, incluindo dor crônica; dor neuropática, incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética; dor pós-operatória; osteoartrite; dor de artrite reumatoide; dor oncológica; nevralgia; neuropatias; algesia; hipersensibilidade dentinária; lesão de nervo; enxaqueca; cefaleias em salvas e de tensão; isquemia; síndrome do intestino irritável; síndrome de Raynaud; neurodegeneração; fibromialgia; acidente vascular cerebral; coceira; transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão; transtornos inflamatórios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e das vias aéreas, incluindo COPD, hipertensão pulmonar; ansiedade, incluindo outros transtornos relacionados ao estresse; e doenças ou transtornos urológicos, incluindo hiperatividade detrusora ou bexiga hiperativa, incontinência urinária, hiperatividade detrusora neurogênica ou hiperreflexia detrusora, hiperatividade detrusora idiopática ou instabilidade detrusora, hiperplasia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior; e combinações destes.

[0022] [9] uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um profármaco deste, conforme qualquer um dentre [1] a [4], e um transportador farmaceuticamente aceitável;

[0023] [10] uma composição farmacêutica, de acordo com [9], compreendendo, adicionalmente, outro agente farmacologicamente ativo;

[0024] [11] um composto, de acordo com qualquer um dentre [1] a [4], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um profármaco deste para uso no tratamento de uma condição ou transtorno mediado por atividade antagonista de receptor TRPM8; e

[0025] [12] um processo para preparar uma composição farmacêutica, em que o processo compreende a mistura de um composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [4], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um profármaco deste, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0026] Exemplos de condições ou transtornos mediados pela atividade de receptor TRPM8 incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas a TRPM8.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0027] Os compostos da presente invenção mostram a atividade antagonista de receptor TRPM8. Os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção, distribuição, boa solubilidade, menos afinidade de ligação de proteína que não seja receptora de TRPM8, menos interação de fármaco-fármaco e boa estabilidade metabólica.

Descrição de Modalidades

[0028] Como usado aqui, o termo "alquila", como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, alcoxi ou hidroxialquila, se refere a um grupo alquila linear ou ramificado em todas as formas isoméricas. O termo "alquila C1-C4" refere-se a um grupo alquila, como definido acima, contendo pelo menos 1 e no máximo 4 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil. Exemplos de tais grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.

[0029] O termo "cicloalquila", como usado aqui, significa um anel mono ou bicíclico, mas não limitado a, grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbornil e adamantil e similares.

[0030] Então, ciclopropilmetil e ciclopentilmetil são da seguinte forma:

[0031] O termo "halogênio" refere-se ao flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I) e o termo "halo" refere-se ao halogênio: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) e iodo (-I).

[0032] O termo "haloalquila", como usado aqui, significa um radical alquila que é substituído com átomo(s) de halogênio como definido acima, incluindo, mas não limitado a, grupos fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 3- fluoropropil, 4-fluorobutil, clorometil, triclorometil, iodometil, bromometil e similares.

[0033] O termo "haloalcoxi", como usado aqui, significa haloalquil-O-, incluindo, mas não limitado a, grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, iodometoxi, bromometoxi e similares.

[0034] O termo "alcoxi", como usado aqui, significa um grupo de O-alquila em que "alquila" é definido acima.

[0035] O termo "heterociclil", como usado aqui, significa um anel de 3 a 16 membros saturado que compreende um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para as finalidades desta invenção, o heterociclil pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, o qual pode incluir sistemas de anéis fundidos, de ligação ou em espiral. Exemplos de tais grupos heterociclil incluem azetidinil, 1,4-dioxanil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil, 2-oxo-pirrolidinil, 2-oxo-piperidinil, 2-oxo- imidazolinidil, 2-oxo-oxazolidinil, quinuclidinil, azabiciclo[3.2.1]octil, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octil e N-óxidos destes e S-óxidos destes.

[0036] O termo "aril", como usado aqui, significa anel de 6 a 15 membros insaturado e parcialmente saturado que consiste em átomos de carbono. Exemplos de tal aril insaturado incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil e 1,2-dihidronaftil.

[0037] O termo "heteroaril", como usado aqui, significa o anel de 5 a 15 membros, preferencialmente o anel de 6 a 15 membros, em que um anel contendo heteroátomo aromático é fundido a um anel não aromático, tal como o anel de heterociclil ou anel de cicloalquila e também significa o anel de 5 a 15 membros, preferencialmente de 6 a 15 membros, em que um anel de aril é fundido a um anel contendo heteroátomo não aromático, tal como anel de heterociclil. Ou seja, o termo "heteroaril", como usado aqui, significa o seguinte; 1) anel de 5 a 15 membros insaturado e parcialmente saturado, preferencialmente anel de 6 a 15 membros, o qual consiste em átomos de carbono e a partir de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. 2) anel de 5 a 15 membros insaturado e parcialmente saturado, preferencialmente anel de 6 a 15 membros, em que um anel não aromático, tal como anel heterociclil ou anel cicloalquila, é fundido a um heteroaril definido acima 3) anel de 5 a 15 membros insaturado e parcialmente saturado, preferencialmente anel de 6 a 15 membros, em que um anel de aril é fundido a um anel de heterociclil. Exemplos de tal heteroaril incluem, mas não estão limitados a, tiofenil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, tetrazolil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotriazolil, indolil, indazolil, benzoimidazolil, pirrolopiridil, pirrolopirimidinil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, furopiridil, benzoisoxazolil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, imidazopirimidinil, quinolil, isoquinolil, quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil, naftiridinil, piridopirimidinil, N-óxidos destes e S-óxidos destes.

[0038] Exemplos de tal heteroaril também incluem o radical de anel de heteroaril que consiste nos seguintes anéis. [Comp. Quím. 3]

[0039] O termo "C0", como usado aqui, significa ligação direta.

[0040] Os substituintes no anel do composto da presente invenção podem existir em quaisquer átomos se forem quimicamente permitidos.

[0041] O termo "grupo protetor", como usado aqui, significa um grupo protetor hidroxi ou amino que é selecionado a partir de grupos protetores hidroxi ou amino típicos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006);

[0042] O termo "tratar" e "tratamento", como usado aqui, refere- se ao tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reverter, aliviar, inibir o progresso do ou prevenir o transtorno ou condição a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal transtorno ou condição.

[0043] Como usado aqui, o artigo "um" ou "uma" refere-se tanto a forma singular quanto plural do objeto a que se refere, a menos que indicado o contrário.

[0044] No presente relatório descritivo, a letra símbolo é escrita correspondendo à palavra inglesa. Por exemplo, os símbolos, α, β e δ são escritos alfa, beta e delta, respectivamente.

[0045] Estão incluídos no escopo dos "compostos da invenção" todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I).

[0046] Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido destes. Será apreciado que para uso na medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p- toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Alguns dos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas. Além disso, certos compostos que contêm uma função ácida, tal como uma carboxi, podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico em que o contra-íon pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e similares, assim como a partir de bases orgânicas. Também no escopo da invenção são assim chamados "profármacos" dos compostos de fórmula (I). Deste modo, certos derivados de compostos de fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si, quando administrados em ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) com a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "profármacos". Informações adicionais sobre o uso de profármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, Associação Farmacêutica Americana).

[0047] Profármacos em conformidade com a invenção, por exemplo, podem ser produzidos ao se substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de profármacos em conformidade com a invenção incluem:

[0048] (i) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade álcool (-OH), compostos em que o grupo hidroxi é substituído com uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável em vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados in vivo. São preferenciais as frações que substituíram o hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquila, 1-(alcoxicarboniloxi)alquila, ftalidil e aciloxialquilaoxicarbonil, tal como pivaloiloximetiloxicarbonil. (11) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amino, um derivado de amida preparado ao se reagir com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de amida particularmente preferencial como um profármaco é - NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou similares.

[0049] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profármaco podem ser encontrados nas referências mencionadas acima.

[0050] Os compostos de fórmula (I), sais destes e profármacos destes podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina e, se for cristalina, opcionalmente, podem ser hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui em seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos, assim como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente.

[0051] Sais e solvatos com contra-íons farmaceuticamente não aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0052] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como profármacos. Como usado aqui, um "profármaco" de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, após a administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I) in vivo. Administração de um composto de fórmula (I) como um profármaco pode possibilitar que o versado na técnica faça uma ou mais dentre as opções a seguir: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar os profármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[0053] Em certos dos compostos de fórmula (I), pode haver alguns átomos de carbono quiral. Em tais casos, compostos de fórmula (I) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, tais como mistura racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou solucionadas entre si por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas convencionais ou assimétricas.

[0054] Alguns dos compostos neste documento podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.

[0055] A invenção também inclui compostos marcados de forma isotópica, os quais são idênticos àqueles descritos neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I. Compostos da invenção que contém os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Compostos marcados de forma isotópica da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Isótopos de 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons) e isótopos de 125I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), todos úteis em imagens do cérebro. Além disso, substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Compostos marcados de forma isotópica da invenção podem, de modo geral, ser preparados ao se realizar os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, então substituindo um reagente marcado de forma isotópica prontamente disponível com um reagente marcado de forma não isotópica.

[0056] As potências e eficácias dos compostos desta invenção para TRPM8 podem ser determinadas por ensaio repórter executado no receptor humano clonado, como descrito neste documento. Compostos de fórmula (I) demonstraram atividade antagonista no receptor TRPM8, usando o ensaio funcional descrito neste documento.

[0057] Compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são, portanto, de uso no tratamento de condições ou transtornos que são mediados por meio do receptor TRPM8. Em particular, os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são de uso no tratamento de uma ampla faixa de doenças, síndromes e transtornos, em especial, para o tratamento de doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos, tais como em que a condição ou transtorno é um ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos incluindo dor crônica; dor neuropática, incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética; dor pós-operatória; osteoartrite; dor de artrite reumatoide; dor oncológica; nevralgia; neuropatias; algesia; hipersensibilidade dentinária; lesão de nervo; enxaqueca; cefaleias em salvas e de tensão; isquemia; síndrome do intestino irritável; síndrome de Raynaud; neurodegeneração; fibromialgia; acidente vascular cerebral; coceira; transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão; transtornos inflamatórios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e das vias aéreas, incluindo COPD, hipertensão pulmonar; ansiedade, incluindo outros transtornos relacionados ao estresse; e doenças ou transtornos urológicos, incluindo hiperatividade detrusora ou bexiga hiperativa, incontinência urinária, hiperatividade detrusora neurogênica ou hiperreflexia detrusora, hiperatividade detrusora idiopática ou instabilidade detrusora, hiperplasia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior; e combinações destes.

[0058] Atividades do composto (I) para cada doença, síndrome e transtorno descritos acima podem ser confirmadas no modelo adequado conhecido pelo versado na técnica. Por exemplo, atividades de compostos de fórmula (I) para dor neuropática foram confirmadas no modelo de lesão por constrição crônica (CCI) induzida, tal como modelo de alodinia ao frio e alodinia estática.

[0059] Deve-se entender que "tratamento", como usado aqui, inclui profilaxia, assim como alívio de sintomas estabelecidos como descrito acima.

[0060] Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada pela mistura, devidamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, de modo geral, é adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou passíveis de infusão, ou suspensões ou supositórios. Composições administradas por via oral são, de modo geral, preferenciais. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de preenchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes em comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.

[0061] Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0062] Para a administração parenteral, formas de dosagem de fluido unitárias são preparadas utilizando um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril, opcionalmente, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de fórmulas, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógenos, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de ser posto em um frasco ou ampola apropriado e vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para intensificar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o preenchimento do frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, com exceção de que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

[0063] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também irão conter um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes corantes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, também compreendendo um ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.

[0064] Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0065] Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administrados por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0066] Para administração intranasal, os compostos de fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou, alternativamente, como uma mistura de pó com um transportador adequado para administração usando um dispositivo de distribuição adequado. Deste modo, compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, tópica (incluindo oftálmica e nasal), de depósito ou retal, ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (seja através da boca ou do nariz). Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pessários cervicais, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para o olho, orelha ou nariz). Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação adequados. Pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de forma estéril usando componentes esterilizados.

[0067] O antagonista de TRPM8 pode ser combinado de forma útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos. Por exemplo, um antagonista de TRPM8, particularmente um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvente destes, como definido acima, pode ser administrado de forma simultânea, sequencial ou separada em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de:

[0068] - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;

[0069] - um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco;

[0070] - um sedativo barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental;

[0071] - uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;

[0072] - um antagonista H1 com ação sedativa, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina; - um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona;

[0073] - um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina;

[0074] - um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-metoxi-N-metilmorfinano) ou seu dextrorfano metabólito ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinocarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hydroxi-1-piperidinil]-1- hidroxietil}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;

[0075] - um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinila ou 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina;

[0076] - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;

[0077] - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato;

[0078] - um antagonista tachiquinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (alfaR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869, aprepitanto), lanepitanto, dapitanto ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

[0079] - um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;

[0080] - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe ou lumiracoxibe;

[0081] - um analgésico de alcatrão de hulha, em especial, paracetamol;

[0082] - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amissulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetanto, rimonabanto, meclinertanto, Miraxion (marca registrada) ou sarizotana;

[0083] - um agonista (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vaniloide;

[0084] - um agonista ou antagonista de subtipo (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) de canal de cátion de receptor de potencial transitório

[0085] - um beta-andrenérgico, tal como propranolol;

[0086] - um anestésico local, tal como mexiletina;

[0087] - um corticosteroide, tal como dexametasona;

[0088] - um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptana, sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana ou rizatriptana;

[0089] - um antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como R(+)- alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinometanol (MDL- 100907);

[0090] - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR- 2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina;

[0091] - Tramadol (marca registrada);

[0092] - um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1- piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafila), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil- 6-(3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC351 ou tadalafila), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafila), 5-(5-acetil-2-butoxi- 3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-one, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida;

[0093] - um ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (3-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-3- il)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)- 4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)- 6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-((1- (aminometil)ciclohexil)metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H-tetrazol-5- il)metil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4- dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico;

[0094] - um canabinoide;

[0095] - um antagonista de receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluR1);

[0096] - um inibidor de recaptação de serotonina, tal como sertralina, desmetilsertralina metabólito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabólito de citalopram, escitalopram, d,l- fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina e trazodona;

[0097] - um inibidor da recaptação de noradrenalina (norepinefrina), tal como a maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, hidroxibupropiona metabólito de bupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente um inibidor da recaptação seletiva de noradrenalina, tal como reboxetina, em particular (S,S)- reboxetina;

[0098] - um inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina duplo, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabólito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina, milnaciprana e imipramina;

[0099] - um inibidor de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)- amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L- cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3- piridinacarbonitrila; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4- clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5- tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6- (trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5- tiiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3- clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, ou guanidinoetildissulfeto;

[00100] - um inibidor da acetilcolinesterase, tal como donepezila;

[00101] - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1- ({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;

[00102] - um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3- bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) ou DPC-11870,

[00103] um inibidor da 5-lipoxigenase, tal como zileutona, 6-[(3- fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2- quinolona (ZD-2138) ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzoquinona (CV-6504);

[00104] - um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína;

[00105] - um bloqueador de canal de cálcio, como ziconotida, zonisamida, mibefradil;

[00106] - um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona; - um fármaco quimioterápico, tal como oxaliplatina, 5-fluorouracil, leucovorina, paclitaxel; - um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); - um antagonista de bradicinina (BK1 e BK2); - uma bloqueador de canais de sódio dependente de voltagem (Nav1,3, Nav1,7, Nav1,8); - um bloqueador de canal de cálcio dependente de voltagem (tipo N, tipo T); - um antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de íons); - um antagonista de canal de íons de detecção de ácido (ASIC1a, ASIC3); - um antagonista de angiotensina AT2; - um antagonista de receptor de quimiocina CCR2B; - um inibidor de catepsina (B, S, K); - um agonista ou antagonista de receptor sigma1;

[00107] - um cálcio/magnésio

[00108] - um goshajinkigan

[00109] e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes.

[00110] Tais combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia.

[00111] A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10% a 60% em peso do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento dos transtornos mencionados acima irá variar na forma habitual com a gravidade dos transtornos, o peso do portador e outros fatores similares.

[00112] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica deste inclui uma faixa de dose de cerca de 0,05 mg a cerca de 3000 mg, em especial, de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativo em um regime de cerca de uma vez por dia ou mais de uma vez por dia, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia para um ser humano mediano (70 kg); embora, seja evidente para um versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção irá variar assim como irão as doenças, síndromes, condições e transtornos a ser tratados.

[00113] Para administração oral, uma composição farmacêutica é preferencialmente provida na forma de comprimidos contendo cerca de 0,01, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas do composto inventivo como o ingrediente ativo.

[00114] Vantajosamente, um composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três e quatro vezes ao dia.

[00115] Dosagens ideais de um composto de fórmula (I) a ser administrada podem ser prontamente determinadas e irão variar com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição ou transtorno. Além disso, fatores associados com o assunto específico a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do sujeito e tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar a dose para atingir um nível terapêutico apropriado.

[00116] As dosagens acima são, deste modo, exemplares do caso mediano. Certamente, pode haver instâncias individuais em que faixas de dosagem maiores ou menores são merecidas, e estas estão no escopo desta invenção.

[00117] Compostos de fórmula (I) podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou por meio dessas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que o uso de um composto de fórmula (I) for necessário para um sujeito que necessite deste.

[00118] Como antagonistas do canal de íons TRPM8, os compostos de fórmula (I) são úteis em métodos para tratar e prevenir uma doença, uma síndrome, uma condição ou um transtorno em um sujeito, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano em que a doença, a síndrome, a condição ou o transtorno é afetado pela modulação de receptores TRPM8. Tais métodos compreendem, consistem em e consistem essencialmente em administrar a um sujeito, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano que necessite de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvente de fórmula (I). Em particular, os compostos de fórmula (I) são úteis para prevenir ou tratar a dor, ou doenças, síndromes, condições ou transtornos causando tal dor, ou disfunção pulmonar ou vascular. Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) são úteis para prevenir ou tratar a dor inflamatória, condições de hipersensibilidade inflamatória, dor neuropática, ansiedade, depressão e doença cardiovascular agravada pelo frio, incluindo doença vascular periférica, hipertensão vascular, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud e doença arterial coronariana, ao se administrar a um sujeito que necessite deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[00119] Exemplos de dor inflamatória incluem dor devido a uma doença, condição, síndrome, transtorno ou um estado de dor incluindo doença inflamatória intestinal, dor visceral, enxaqueca, dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor na região lombar, dor nas articulações, dor abdominal, dor no peito, trabalho de parto, doenças músculo-esqueléticas, doenças de pele, dor de dente, pirose, queimadura, queimadura de sol, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contato, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável, síndrome de Raynaud, colecistite, pancreatite, síndrome dolorosa pós- mastectomia, dor menstrual, endometriose, cefaleia sinusal, cefaleia tensional ou aracnoidite.

[00120] Um tipo de dor inflamatória é hiperalgesia inflamatória, que pode ser ainda mais distinguida como hiperalgesia somática inflamatória ou hiperalgesia visceral inflamatória. Hiperalgesia inflamatória somática pode ser caracterizada pela presença de um estado de hiperalgesia inflamatória em que existe uma hipersensibilidade aos estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos. Hiperalgesia visceral inflamatória também pode ser caracterizada pela presença de um estado de hiperalgesia inflamatória, em que existe uma irritabilidade visceral intensificada.

[00121] Exemplos de hiperalgesia inflamatória incluem uma doença, síndrome, condição, transtorno ou estado de dor, incluindo inflamação, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor nas articulações, dor abdominal, doenças músculo-esqueléticas, doenças de pele, dor pós-operatória, dores de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura de sol, picada de inseto, bexiga neurogênica, incontinência urinária, cistite intersticial, infecção do trato urinário, tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contato, coceira, eczema, faringite, enterite, síndrome do intestino irritável, síndrome de Raynaud, doenças inflamatórias intestinais, incluindo a doença de Crohn ou colite ulcerativa.

[00122] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um método para tratar hiperalgesia somática inflamatória, em que existe uma hipersensibilidade aos estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero que necessite de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I).

[00123] Uma modalidade adicional da presente invenção é direcionada a um método para tratar hiperalgesia visceral inflamatória, em que existe uma irritabilidade visceral intensificada, compreendendo, consistindo na e/ou consistindo essencialmente na etapa de administrar a um sujeito que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I).

[00124] Uma modalidade adicional da presente invenção é direcionada a um método para tratar alodinia ao frio neuropática, em que existe uma hipersensibilidade a estímulos de resfriamento, compreendendo, consistindo na e/ou consistindo essencialmente na etapa de administrar a um sujeito que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I).

[00125] Exemplos de uma condição de hipersensibilidade inflamatória incluem incontinência urinária, hipertrofia prostática benigna, tosse, asma, rinite e hipersensibilidade nasal, coceira, dermatite de contato e/ou alergia cutânea e doença pulmonar obstrutiva crônica.

[00126] Exemplos de uma dor neuropática incluem dor devido a uma doença, síndrome, condição, transtorno ou estado de dor incluindo câncer, transtornos neurológicos, cirurgia de nervo espinhal e periférico, tumor cerebral, traumatismo crânioencefálico (TBI), trauma de medula espinhal, síndrome de dor crônica, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, nevralgias (nevralgia do trigêmeo, nevralgia de glossofaríngeo, nevralgia pós-herpética e causalgia), lúpus, sarcoidose, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia, dor central, neuropatias associadas à lesão de medula espinhal, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica (ALS), mal de Parkinson, esclerose múltipla, neurite ciática, nevralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto, dor do membro fantasma, fraturas ósseas, dor neuropática oral, dor de Charcot, síndrome complexa de dor regional I e II (CRPS I/II), radiculopatia, síndrome de Guillain-Barré, meralgia parestética, síndrome da boca ardente, neurite óptica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, nevralgia cervicobraquial, nevralgia craniana, nevralgia geniculada, nevralgia do glossofaríngeo, nevralgia migrânea, nevralgia idiopática, nevralgia intercostal, nevralgia mamária, nevralgia de Morton, nevralgia nasociliar, nevralgia occipital, nevralgia vermelha, nevralgia de Sluder, nevralgia esfenopalatina, nevralgia supraorbital, vulvodínia ou nevralgia vidiana.

[00127] Um tipo de dor neuropática é alodinia ao frio neuropática, que pode ser caracterizada pela presença de um estado de alodinia associado à neuropatia em que existe uma hipersensibilidade aos estímulos de resfriamento. Exemplos de alodinia ao frio neuropática incluem alodinia devido a uma doença, condição, síndrome, transtorno ou estado de dor incluindo dor neuropática ou nevralgia, dor decorrente de cirurgia ou trauma de nervo espinhal e periférico, traumatismo crânioencefálico (TBI), nevralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpética, causalgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética, dor central, acidente vascular cerebral, neurite periférica, polineurite, síndrome complexa de dor regional I e II (CRPS I/II) e radiculopatia.

[00128] Exemplos de ansiedade incluem ansiedade social, transtorno de estresse pós-traumático, fobias, fobia social, fobias especiais, transtorno de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade de separação e transtorno de ansiedade generalizada.

[00129] Exemplos de depressão incluem depressão maior, transtorno bipolar, transtorno afetivo sazonal, depressão pós-parto, transtorno maníaco depressivo e depressão bipolar.

Síntese Geral

[00130] Por todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados: AcOH: Ácido acético aq.: aquoso BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil tBuXPhos: 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil CDI: Carbonildiimidazol Cs2CO3: Carbonato de césio DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DavePhos: 2-Diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil DBN: 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM: Diclorometano DEAD: Azodicarboxilato de dietila DIPEA: Diisopropiletilamina DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida DME: 1,2-dimetoxietano DMSO: Dimetilsulfóxido Periodinano de Dess-Martin: 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona ESI: Ionização por eletropulverização Et: Etila EtOAc: Acetato de etila EtOH: Etanol eq.: equivalente HPLC: Cromatografia líquida de alta eficiência INT: Intermediário IPE: Éter isopropílico K2CO3: Carbonato de potássio K3PO4: Fosfato de potássio KO t-Bu: Terc-butóxido de potássio LC: Cromatografia líquida LDA: Diisopropilamida de lítio LG: Grupo lábil tR: Tempo de retenção Me: Metila MeCN: Acetonitrila MeOH: Metanol min: minuto NaHCO3: Bicarbonato de sódio Na2SO4: Sulfato de sódio Na2S2O3: Tiossulfato de sódio NaO t-Bu: Terc-butóxido de sódio MHz: Megahertz mp: ponto de fusão MS: Espectrometria de massa NMP: N-metil-2-pirrolidona NMR: Ressonância magnética nuclear Oxone (marca registrada): Peroximonossulfato de potássio PG: Grupo protetor Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OAc)2: Acetato de paládio (II) PdCl2(dppf) CH2Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), aduto de diclorometano PdCl2(Amphos)2: Bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) PEPPSI (marca registrada)-IPr: Dicloreto de [1,3-Bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno] (3-cloropiridil)paládio(II) Pd(PPh3)4: Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) POCl3: Oxicloreto de fósforo(V) quant.: quantitativa rt: temperatura ambiente sat: saturada TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetraidrofurano THP: 2-tetrahidropiranil p-TsOH: ácido p-toluenossulfônico XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

[00131] O termo "base" não é, da mesma forma, nenhuma restrição particular sobre a natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de bário; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4- metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0] non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina e colidina; amidas de metais alcalinos, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, etilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são preferenciais.

[00132] As reações são, normal e preferencialmente, efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que que possa dissolver reagentes, pelo menos em certa medida. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres, tais como éter etílico, éter diisopropílico, THF e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como, DMF, DMA e hexametil fosfórico triamida; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilpiperidina, piridina, 4- pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina e N,N-dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, incluindo, mas não limitados a, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrila, DCM, dicloroetano e clorofórmio são preferenciais. Exemplos

[00133] A invenção é ilustrada nos exemplos não limitantes a seguir em que, a menos que indicado o contrário: todos os reagentes são comercialmente disponíveis, todas as operações são realizadas na temperatura do local ou temperatura ambiente, ou seja, na faixa de cerca de 18 a 25 °C; a evaporação do solvente é realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60 °C; as reações são monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são fornecidos para fins ilustrativos apenas; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados são asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré- revestidas com sílica gel Merck 60 F254 ou placas de HPTLC pré-revestidas com Merck NH2 F254), espectrometria de massa ou ressonância magnética nuclear (NMR). Reação de micro-ondas é conduzida por Intiator (marca registrada) Sixty (Biotage). Rendimentos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. Os sistemas de cromatografia em coluna são conduzidos por cromatografia rápida Yamazen e Biotage (SP1, Isolera one). Cromatografia em coluna rápida é realizada usando sílica gel 60 Merck (230-400 malha ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) DM2035 (tipo Amino, 30-50 micrômetro), sílica Biotage (32-63 mm, KP-Sil), sílica ligada com amino Biotage (45-75 mm, KP-NH), C-300HGT Wakogel (marca registrada), coluna Hi-Flash (marca registrada) (YAMAZEN, sílica gel, 40 micrômetros, 60 angstrons), Hi-Flash (marca registrada) (YAMAZEN, amino, 40 micrômetros, 60 angstrons). Análise de LC-MS para intermediários e Exemplos são realizados por HPLC Waters 2695 Alliance com espectrômetro de massa ZQ 2000 e detector PDA 2996. Condições analíticas (método-A, método-B, método-C, método-D, método-E e método- F) são da forma a seguir.

[00134] Condições para método-A, método-B e método-C:

[00135] A purificação de compostos usando HPLC (preparativo LC-MS) é executada pelos seguintes aparatos e condições. Aparatos; sistema de autopurificação Waters MS-trigger (marca registrada) Coluna; Waters XTerra C18, 19 x 50 mm, partícula de 5 micrômetros Condição A: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de amônia a 0,01%(v/v) Condição B: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0.05%(v/v) Dados de massa espectral de baixa resolução (ESI) são obtidos pelos seguintes aparatos e condições: Aparatos; Sistema de HPLC Waters Alliance no espectrômetro de massa ZQ ou ZMD e detector de UV. Dados de LC/MS/MS são determinados na espectrometria de massa quádrupla tripla (AB SCIEX API4000) com HPLC (Agilent 1100 series) e amostrador automático (AMR CTC-PAL). Dados de NMR são determinados em 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (JEOL JNM-LA300) ou 600 MHz (Bruker Avance 600), usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou dimetilsulfóxido (99,9% D) como solvente, a menos que indicado o contrário, em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviaturas convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = amplo, etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (mols), mmol (milimols). Cada composto preparado é, de modo geral, nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12.0, CambridgeSoft).

[00136] Condições para determinar o tempo de retenção HPLC: Método: QC1 Aparato: LC de Ultra Eficiência Waters ACQUITY com espectrômetro de massa TUV Detector e ZQ Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, tamanho de partícula de 1,7 micrômetro Temperatura de coluna 60 °C Taxa de fluxo: 0,7 ml/min Tempo de execução: 3 min Detecção de UV: 210 nm Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI Fases móveis: A1: 10 mM de acetato de amônio B1: acetonitrila Programa de gradiente: (QC_neutro_cheio_3min) Método: QC2 Aparato: HPLC Waters 2795 Alliance com espectrômetro de massa ZQ2000 e Detector 2996 PDA Coluna: XBridge C18, 2,1 x 50 mm, tamanho de partícula de 3,5 micrômetros Temperatura de coluna 45 °C Taxa de fluxo: 1,2 ml/min Tempo de execução: 4,5 min Detecção de UV: verificação de 210-400 nm Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI Fases móveis: A: Água B: MeCN C: solução aquosa de HCO2H a 1% D: solução aquosa de NH3 a 1% Programa de gradiente:

[00137] Todos os derivados de azaspiro da fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por métodos específicos descritos na parte de síntese exemplar e parte de síntese intermediária, ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais destes processos para preparar os derivativos de azaspiro da fórmula (I), além de quaisquer novos intermediários usados neles.

[00138] Nos métodos gerais a seguir, descritores são como definidos anteriormente para os derivados de azaspiro da fórmula (I), a menos que indicado o contrário.

[00139] Esquema-1: Síntese de composto de fórmula (I) por meio de composto de fórmula (III) [Comp. Quím. 4]

[00140] Neste esquema-1, um composto de azaspiro da fórmula geral (I) pode ser preparado pela reação de N-alquilação de um composto de azaspiro da fórmula (II) com o composto de alfa-halocetona de fórmula (III) na presença de uma base em um solvente inerte. Uma base preferencial é selecionada a partir de, por exemplo, mas não limitado a: um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, alcóxido, carbonato, haleto ou hidreto, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou uma amina, tal como TEA, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Exemplos de solventes orgânicos aquosos ou não aquosos inertes adequados incluem: éteres, tais como THF ou 1,4-dioxano; acetona; N,N-dimetilformamida; DMSO; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; e piridina; ou misturas destes. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de -80 °C a 200 °C, preferencialmente na faixa de -10 °C a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de 10 minutos a 4 dias, preferencialmente de 10 minutos a 24 horas. Opcionalmente, um forno de micro-ondas pode ser usado para aumentar as taxas de reação.

[00141] Esquema-2: Síntese de composto de fórmula (I) por meio de composto de fórmula (III) [Comp. Quím. 5]

[00142] No esquema-2, um composto da fórmula geral (IV) pode ser preparado a partir de um composto (III) usando um reagente de redução adequado (por exemplo, borohidreto de sódio) em um solvente inerte (por exemplo, metanol). Então, um composto da fórmula geral (V) pode ser preparado a partir de um composto (IV) de acordo com a N-alquilação descrita no método sintético geral no regime-1. Finalmente, um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado a partir de um composto (V) usando um reagente de oxidação adequado (por exemplo, reagente Dess-Martin), em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano).

[00143] Esquema-3: Síntese de compostos de fórmula (I-a) por meio de composto de fórmula (VI) [Comp. Quím. 6]

[00144] No esquema-3, um composto da fórmula geral (I-a) pode ser preparado pela reação de acoplamento cruzado de um composto de haleto de fórmula (VI) com um composto borônico (ou éster borônico) de fórmula (VII) em solvente orgânico ou mistura de água-co-solvente orgânico em condições de acoplamento na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Em uma representação de BR'w, R' significa OH, O-alquila inferior ou flúor e w é 2 ou 3, B é o átomo de boro. Como a representação concreta do substituinte, B(OH)2, B(O-alquila inferior)2, B(alquila inferior)2, trifluoroborato de potássio (BF3-)(BF3K) são descritos, mas quando B(O-alquila inferior)2 pode formar o anel cíclico entre os grupos alquila inferiores. Além disso, um composto da fórmula geral (I-a) também pode ser preparado pela mesma reação de acoplamento cruzado de um composto de haleto de fórmula (IX) com um composto borônico (ou éster borônico) de fórmula (VIII) convertido a partir do composto de haleto de fórmula (VI). Os compostos borônicos (ou éster borônico) de fórmula (VII) e (VIII) são utilizados como reagentes isolados ou os reagentes gerados in situ para a reação de acoplamento cruzado. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), brometo de cobre(I), cloreto de cobre(I), iodeto de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanossulfonato de cobre (II), acetato de cobre(II), brometo de cobre(II), cloreto de cobre(II), iodeto de cobre(II), óxido de cobre(II), trifluorometanossulfonato de cobre(II), acetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Catalisadores preferenciais são tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), acetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado para o solvente anidro e a mistura de água-co-solvente orgânico incluem: THF; 1,4-dioxano; DME; DMF; acetonitrila; álcoois, tais como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2- dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico. Esta reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base, tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e fosfato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2- (diclorohexilfosfino)bifenil, trifenilarsina, cloreto de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de lítio, cloreto de lítio, trietilamina, metóxido de potássio ou de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e/ou iodeto de sódio. A reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 °C a 200 °C, mais preferencialmente de 20 °C a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a 96 horas, mais preferencialmente de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada em um sistema de microondas na presença de uma base em um solvente inerte. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 100 °C a 200 °C, mais preferencialmente na faixa de 120 °C a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de 15 minutos a 1 hora. Diferente de um acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura mostrado acima, reação de acoplamento cruzado de Stille usando trialquilestanho em vez de substituinte B R'w e reação de acoplamento de Negishi usando zinco- halogênio, em que como um halogênio, cloro, bromo, iodeto são citados, em vez de substituinte B R'w poder ser usado.

[00145] Esquema-4: Síntese de composto de fórmula (III) por meio de composto de fórmula (X) e (XI) [Comp. Quím. 7]

[00146] Na etapa-1 do esquema-4, um composto de alfa- halocetona da fórmula geral (III) pode ser preparado pela reação de alfa- halogenação (Hal = Cl, Br, I) do composto (X) usando um reagente de halogenação apropriado. Como um reagente de halogenação apropriado, por exemplo, bromo, cloro, iodeto, cloreto de sulfurila, bromo de hidrogênio, N-bromosuccinimida (NBS), brometo de cobre(II), 5,5-dibromo-2,2-dimetil- 4,6-dioxo-1,3-dioxano, tribrometo de trimetilfenilamônio, tribrometo de benziltrimetilamônio e dicloroiodato de benziltrimetilamônio são citados. Como um solvente orgânico apropriado, por exemplo, ácido acético, solução de brometo de hidrogênio-ácido acético a 25%, solução de brometo de hidrogênio a 48%, dissulfeto de carbono, éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida (DMF), hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono pode ser usado. O período de reação é de cerca de 5 minutos a 96 horas e é, de modo geral, de cerca de 30 minutos a 24 horas. A temperatura de reação é de cerca de 0 °C a 250 °C e é, de modo geral, de cerca de 30 °C a 150 °C. Além disso, na etapa-2 do esquema-4, composto de alfa-halocetona de fórmula geral (III) também pode ser preparado a partir de um composto de éster (XI) de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 38, 3175, 1997. Normalmente, o composto de fórmula (III) é preparado pela reação com um composto de éster (XI) na condição de iodoclorometano e diisopropilamida de lítio (LDA) em tetrahidrofurano (THF) em -78 °C.

[00147] Esquema-5: Síntese de composto de fórmula (XIII) por meio de composto de fórmula (XII) [Comp. Quím. 8]

[00148] No esquema-5, um composto de alfa-halocetona da fórmula geral (XIII) pode ser preparado pela reação de Friedel-Crafts de um composto de pirrol (XII) usando cloreto de cloroacetila e ácido de Lewis apropriado (por exemplo, cloreto de alumínio) em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano).

[00149] Esquema-6: Síntese de composto de fórmula (XV) por meio de composto de fórmula (XIV) [Comp. Quím. 9]

[00150] No esquema-6, um composto da fórmula geral (XV) (a fórmula geral (II): RA e RB são oxo, X é NH) pode ser preparado a partir de compostos da fórmula geral (XIV) pela metodologia (reação de Bucherer- Bergs) descrita na literatura (por exemplo, Chem. Rev.,46 (3), pág. 403-470, 1950). Normalmente, o composto de fórmula (XV) é preparado pela reação de um composto de cetona de fórmula (XIV), na condição de cianeto de potássio (ou cianeto de trimetilsilil) e carbonato de amônio em etanol/água (1:1 v/v) a 70 °C por 20 horas.

[00151] Esquema-7: Síntese de composto de fórmula (XVII) por meio de composto de fórmula (XIV) [Comp. Quím. 10]

[00152] No esquema-7, um composto de fórmula (XVII) (a fórmula geral (II): RA e RB são oxo, e X é O) pode ser preparado a partir de um composto de cianidrina da fórmula geral (XVI). O composto de fórmula (XVI) pode ser preparado a partir de um composto de cetona da fórmula geral (XIV) pela condição de cianeto de trimetilsilil e do iodeto de zinco(II) catalítico, seguido pela desproteção da fração O-trimetilsilil sob a condição ácida na etapa-1. Além disso, um composto de fórmula (XVI) pode ser convertido em um derivado de 2,4-oxazolidinadiona da fórmula (XVII) de acordo com o procedimento descrito em Synthesis, pág. 697 (1991). Normalmente, um composto de fórmula (XVII) é preparado pela reação de um composto de fórmula (XVI) com isocianato de clorossulfonil, seguido por hidrólise ácida na etapa-2.

[00153] Esquema-8: Síntese de composto de fórmula (XX) por meio de composto de fórmula (XVIII) [Comp. Quím. 11]

[00154] No esquema-8, um composto da fórmula geral (XX) (a fórmula geral (II): RA e RB são hidrogênio, e X é O) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula geral (XVIII) (um composto intermediário da fórmula (XVI)). Um composto da fórmula geral (XIX) pode ser preparado sob a condição de reação de redução ao se usar o reagente de redução, tal como complexo de borano-dimetilsulfeto, nesta etapa-1. Além disso, um composto da fórmula geral (XIX) pode ser convertido em um derivado de oxazolidin-2-ona de fórmula (XX) pela reação com o 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) nesta etapa-2.

[00155] Esquema-9: Síntese de composto de fórmula (XXIV) por meio de composto de fórmula (XIV) [Comp. Quím. 12]

[00156] No esquema-9, um composto da fórmula geral (XXIV) (a fórmula geral (II): RA é alquila; RB é hidrogênio ou alquila, e X é O) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula geral (XIV). Um composto da fórmula geral (XXIII) pode ser preparado pela reação de Reformatsky do reagente ativado (XXI) preparado a partir de derivados metal de zinco e de éster de ácido alfa-bromoacético com um composto de fórmula geral (XIV) nesta etapa-1, seguido pela hidrólise alcalina de um composto da fórmula geral (XXII). Além disso, um composto da fórmula geral (XXIII) pode ser convertido em um derivado de oxazolidin-2-ona de fórmula (XXIV) pela reação com a difenilfosforilazida (DPPA) nesta etapa-3.

[00157] Esquema-10: Síntese de composto de fórmula (XXVIII) por meio de composto de fórmula (XXV) e (XXVII) [Comp. Quím. 13]

[00158] No esquema-10, um composto de fórmula geral (XXVIII) pode ser preparado pela reação de um composto de haleto de fórmula (XXV) com o composto de fórmula (XXVI)(etapa-1). Alternativamente, o composto da fórmula geral (XXVIII) também pode ser preparado pela reação de um composto de fenol de fórmula (XXVII) com o composto de fórmula (IX)(etapa- 2) usando o procedimento selecionado a partir da reação de acoplamento de paládio, reação de substituição nucleofílica e reação de Ullmann. A reação de acoplamento pode ser realizada pela combinação de um catalisador de paládio, ligando e base adequados em solvente orgânico ou mistura de água- co-solvente orgânico. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados incluem: acetato de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno] (3-cloropiridil)paládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado para o solvente anidro e a mistura de água-co- solvente orgânico incluem: THF; DME; 1,4-dioxano; DMF; acetonitrila e álcoois, tais como metanol, etanol e álcool terc-butílico. Exemplos de base adequada incluem: bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente de ligando adequado. Exemplos de tais agentes de ligandos incluem: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(BINAP), 2-diciclohexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenil(DavePhos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno(Xantphos) e 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenil(XPhos). A reação de substituição nucleofílica pode ser realizada em solvente orgânico ou mistura de água-co-solvente orgânico em condições de acoplamento na presença de uma base. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido e N- metil-2-pirrolidona. Exemplos de base adequada incluem bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. Além disso, a reação de Ullmann pode ser realizada nas condições de acoplamento ao se usar um reagente de cobre adequado, ligando e base em solvente orgânico. Como um reagente de cobre apropriado, por exemplo, iodeto de cobre(I), brometo de cobre(I) e cloreto de cobre(I) podem ser usados. Como um ligando e base apropriados, por exemplo, ligando, tal como NN,N-dimetilglicina, L-prolina, N,N'-dimetiletilenodiamina e trans-N,N'- dimetilciclohexano-1,2-diamina e base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido e N-metil-2-pirrolidona. Essa reação pode ser realizada a uma temperatura de 20 °C a 200 °C, mais preferencialmente de 100 °C a 160 °C. Tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a 96 horas, mais preferencialmente de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada em um sistema de micro-ondas na presença de uma base em um solvente inerte. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 100 °C a 200 °C, preferencialmente na faixa de 120 °C a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de 15 minutos a 1 hora.

[00159] Esquema-11: Síntese de composto de fórmula (XXXII) por meio de composto de fórmula (XXV) [Comp. Quím. 14]

[00160] No esquema-11, um composto da fórmula geral (XXXII) pode ser preparado pela reação de um composto de haleto de fórmula (XXV) com composto de fórmula (XXIX), (XXX) ou (XXXI) ao se usar o procedimento selecionado a partir da reação de acoplamento de paládio, reação de substituição nucleofílica ou a reação de Ullmann, de acordo com o método sintético geral no esquema-10.

[00161] Preparação de intermediário

[00162] Intermediário-1-1-A (INT-1-1-A): 8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 15]

[00163] Uma mistura de 4,4-difluorociclohexano (3,00 g, 22,37 mmol), cianeto de potássio (2,91 g, 44,7 mmol) e carbonato de amônio (8,60 g, 89,0 mmol) em etanol/água (1:1 v/v, 90 ml) é aquecida a 70 °C por 20 horas. Após o resfriamento à rt, o solvente orgânico (etanol) é evaporado in vacuo até metade de volume. O resíduo é diluído com água fria (250 ml) e agitado por 60 minutos. O sólido precipitado é filtrado e seco na bomba de vácuo a 40 °C (temperatura interna) usando o pentóxido de fósforo para fornecer o composto intitulado (3,75 g, sólido levemente cinza). 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,77 (br.s, 1H), 8,53 (s, 1 H), 2,20-1,65 (m, 8H).

[00164] O seguinte derivado de hidantoína (INT-1-2-A) é preparado de acordo com o procedimento (INT-1-1-A) a partir dos derivados de cetona conhecidos ou sintetizados na Tabela 1.

[00165] Tabela 1

[00166] Intermediário-1-3-A (INT-1-3-A): 8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 16]

[00167] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito em Synthesis, pág. 697 (1991) a partir de 4,4-difluoro- 1-hidroxiciclohexanocarbonitrila (495 mg, 3,07 mmol) e clorossulfonil isocianato (281 microL, 3,23 mmol) e trietilamina (450 microL, 3,23 mmol) em benzeno anidro (10 ml) para fornecer o produto (600 mg, 95% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 12,01 (br.s, 1H), 2,25-1,85 (m, 8H).

[00168] Intermediário-1-4-A (INT-1-4-A): 8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2-ona [Comp. Quím. 17]

[00169] Uma mistura de cloridrato de 1-(aminometil)-4,4- difluorociclohexanol (5,15 g, 25,5 mmol), CDI (12,42 g, 77 mmol) e trietilamina (7,68 ml, 51,1 mmol) em THF (100 ml) é aquecida a 75 °C por 20 horas. Para isso, é adicionada solução aquosa 2 M de NaOH (6 eq.) e a mistura é agitada à rt por 5 horas. A mistura é extraída com DCM (x 3) e os extratos orgânicos combinados são evaporados in vacuo para fornecer um óleo amarelo. O produto bruto é dissolvido em DCM (300 ml) e lavado com solução aquosa 2 M de HCl (x 1), então, a solução saturada de NaHCO3, salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto (um sólido levemente amarelo), que é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 65-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (3,34 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 5,79 (br.s, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,35-1,75 (m, 8H).

[00170] Intermediário-1-5-A (INT-1-5-A): 8,8-difluoro-2- azaspiro[4.5]decano-1,3-diona [Comp. Quím. 18]

[00171] <Etapa-1>: Intermediário-1-5-1 (INT-1-5-1): etil acetato de 2-ciano-2-(4,4-difluorociclohexilideno) [Comp. Quím. 19]

[00172] Uma mistura de 4,4-difluorociclohexanona (1,00 g, 7,46 mmol), 2-cianoacetato de etila (1,10 g, 9,69 mmol), peneiras moleculares de 4 angstrons (1,00 g) e Et3N (2,08 ml, 14,91 mmol) em DCM (10 ml) é agitada à rt por 1 dia. A mistura é filtrada e concentrada. O óleo residual é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 228,3 (M-H)-.

[00173] <Etapa-2>: Intermediário-1-5-2 (INT-1-5-2): 1- (cianometil)-4,4-difluorociclohexanocarbonitrila [Comp. Quím. 20]

[00174] Uma mistura de INT-1-5-1 (7,46 mmol, mistura bruta de 4,4-difluorociclohexanona) e cianeto de potássio (1,46 g, 22,38 mmol) em EtOH (20 ml)-H2O (4 ml) é agitada a 75 °C por 1 dia. Após a remoção do solvente, o óleo residual é diluído com solução saturada de NaHCO3 e extraído com EtOAc. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-20% em hexano para fornecer o composto intitulado (1,01 g, 74% de rendimento em 2 etapas) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): delta 2,75 (s, 2H), 2,32-2,05 (m, 6H), 2,92-2,77 (m, 2H).

[00175] <Etapa-3>: Intermediário-1-5-A (INT-1-5-A): 8,8-difluoro- 2-azaspiro[4.5]decano-1,3-diona [Comp. Quím. 21]

[00176] Uma mistura de INT-1-5-2 (200 mg, 1,09 mmol) em H2SO4 (0,3 ml) e AcOH (1,5 ml) é agitada a 125 °C por 1 hora. A mistura é despejada em água gelada. Então, a mistura é neutralizada com solução aquosa 2 M de NaOH e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (80 mg, 36% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): delta 8,08 (br.s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,41-2,06 (m, 4H), 1,96-1,69 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 202,2 (M-H)-.

[00177] Intermediário-1-6-A (INT-1-6-A): 8,8-difluoro-4-metil-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 22]

[00178] <Etapa-1>: Intermediário-1-6-1 (INT-1-6-1): 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)propanoato de etila [Comp. Quím. 23]

[00179] Uma mistura de 4,4-difluorociclohexanona (1,00 g, 7,46 mmol), 2-bromopropanoato de etila (1,35 g, 7,46 mmol), pó de zinco (561 mg, 8,57 mmol) em dioxano (20 ml) é agitada a 100 °C por 1 dia. A mistura é filtrada ao se usar camada de Celite. Após a remoção do solvente, o óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (1,50 g, 85% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H,), 3,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,751,82 (m, 6H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,3 Hz, 3 H).

[00180] <Etapa-2>: Intermediário-1-6-2 (INT-1-6-2): ácido 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)propanoico [Comp. Quím. 24]

[00181] Uma mistura de INT-1-6-1 (1,50 g, 6,35 mmol), solução aquosa 2 M de NaOH (5 ml, 10 mmol) em THF (10 ml) é agitada a 60 °C por 5 horas. A mistura é acidificada com solução aquosa 2 M de NaOH e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto intitulado (1,43 g) como um óleo bruto. MS (ESI) m/z: 207,1 (M-H)-.

[00182] <Etapa-3>: Intermediário-1-6-A (INT-1-6-A): 8,8-difluoro- 4-metil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona

[00183] Uma mistura de INT-1-6-2 (1,43 g, mistura bruta), fosforazidato de difenil (2,27 g, 8,24 mmol), TEA (1,44 ml, 10,3 mmol) em tolueno (30 ml) é agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura é suprimida com solução aquosa 2 M de NaOH e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (507 mg, 39% de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 5,61 (br.s, 1H), 3,66 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-1,95 (m, 6H), 1,88-1,59 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 206,1 (M+H)+.

[00184] Intermediário-1-7-A (INT-1-7-A): 8,8-difluoro-4,4-dimetil-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 25]

[00185] <Etapa-1>: Intermediário-1-7-1 (INT-1-7-1): 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-metilpropanoato de etila [Comp. Quím. 26]

[00186] Uma mistura de 4,4-difluorociclohexanona (1,00 g, 7,46 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (1,45 g, 7,46 mmol), pó de zinco (561 mg, 8,57 mmol) em dioxano (20 ml) é agitada a 85 °C por 2 dias. A mistura é filtrada ao se usar camada de Celite. Após a remoção do solvente, o óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (1,14 g, 61% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. MS (ESI) m/z: 249,1 (M-H)-.

[00187] <Etapa-2>: Intermediário-1-7-2 (INT-1-7-2): ácido 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-metilpropanoico [Comp. Quím. 27]

[00188] A mistura de INT-1-7-1 (1,14 g, 4,55 mmol), NaOH aquoso de 4 M (5 ml, 20 mmol) em THF (5 ml) é agitada a 90 °C por 2 dias. Após a remoção do material indesejado por IPE, a camada aquosa é acidificada com solução aquosa 2 M de HCl e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado (0,77 g, 76% de rendimento) como um sólido bruto. MS (ESI) m/z: 221,1 (M-H)-.

[00189] <Etapa-3>: Intermediário-1-7-A (INT-1-7-A): 8,8-difluoro- 4,4-dimetil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona

[00190] Uma mistura de INT-1-7-2 (770 mg, 3,46 mmol), fosforazidato de difenil (1,14 g, 4,16 mmol), TEA (0,724 ml, 5,20 mmol) em tolueno (15 ml) é agitada a 85 °C por 1 dia. A mistura é suprimida com solução aquosa 2 M de NaOH e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (567 mg, 75% de rendimento) como um sólido amarelo- claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 5,80 (br s, 1H), 2,33-2,02 (m, 6H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 220,2 (M+H)+.

[00191] Intermediário-1-8-A (INT-1-8-A): 8,8-difluoro-4-isopropil-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decano-2-ona [Comp. Quím. 28]

[00192] <Etapa-1>: Intermediário-1-8-1 (INT-1-8-1): 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)-3-metilbutanoato de etila [Comp. Quím. 29]

[00193] Uma mistura de 4,4-difluorociclohexanona (1,00 g, 7,46 mmol), 2-bromo-3-metilbutanoato de etila (1,56 g, 7,46 mmol), pó de zinco (561 mg, 8,57 mmol) em dioxano (20 ml) é agitada a 85 °C por 2 dias. Após a remoção do solvente, o filtrado é concentrado in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (1,46 g, 74% de rendimento) como um óleo amarelo-claro.

[00194] <Etapa-2>: Intermediário-1-8-2 (INT-1-8-2): ácido 2-(4,4- difluoro-1-hidroxiciclohexil)-3-metilbutanoico [Comp. Quím. 30]

[00195] Uma mistura de INT-1-8-1 (1,25 g, 4.73 mmol), solução aquosa de NaOH de 6 M (5 ml, 30 mmol) em EtOH (5 ml) é agitada a 80 °C por 1 dia. Após a remoção do material indesejado por IPE, a camada aquosa é acidificada com solução aquosa 2 M de HCl e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado (0,88 g, 68% de rendimento) como um sólido bruto. MS (ESI) m/z: 235,1 (M-H)-.

[00196] <Etapa-3>: Intermediário-1-8-A (INT-1-8-A): 8,8-difluoro- 4-isopropil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decano-2-ona

[00197] Uma mistura de INT-1-8-2 (880 mg, 3,72 mmol), fosforazidato de difenil (1,23 g, 4,47 mmol), TEA (0,779 ml, 5,59 mmol) em tolueno (15 ml) é agitada a 85 °C por 1 dia. A mistura é suprimida com solução aquosa 2 M de NaOH e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (476 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo- claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 6,37 (br s, 1H), 3,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,35-2,18 (m, 1H), 2,18-1,98 (m, 5H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H)+.

[00198] Intermediário-2-1-A (INT-2-1-A): 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1- iL)-3-metilisoxazol [Comp. Quím. 31]

[00199] A mistura de 3-metilisoxazol-5-amina (1,50 g, 15,29 mmol), hexano-2,5-diona (1,75 g, 15,29 mmol) e p-TsOH monoidratado (291 mg, 1,53 mmol) em etanol (25 ml) é aquecida a 80 °C por 15 horas. Após a remoção de solvente, o resíduo é suprimido com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (2 vezes) e a solução combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada de in vacuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 5-10% em hexano para fornecer o composto intitulado (2,13 g, 79% de rendimento) como um sólido vermelho- escuro. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): delta 5,92 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 6H).

[00200] Os derivados de pirrol a seguir (INT-2-2-A e INT-2-6-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 2-1-A a partir dos derivados de anilina conhecidos ou sintetizados na Tabela 2.

[00201] Tabela 2

[00202] Intermediário-3-1-A (INT-3-1-A): 2,5-dimetil-1-fenil-1H- imidazol-4-carboxilato de etila [Comp. Quím. 32]

[00203] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 2011/005052 a partir de anilina (3,73 g, 40,1 mmol) e 2-acetamido-3-oxobutanoato de etila (2,50 g, 13,4 mmol). A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com hexano-EtOAc (1:3 v/v) para fornecer o produto (4,06 g, 62% de rendimento) como um sólido levemente marrom. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,60-7,50 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 245,2 (M+H)+.

[00204] Os derivados de imidazol a seguir (INT-3-2-A a INT-3-4-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 3-1-A a partir dos derivados de anilina e de 2-acetamido-3-oxobutanoato de etila conhecidos ou sintetizados na Tabela 3.

[00205] Tabela 3

[00206] Intermediário-3-5-A (INT-3-5-A): 1,4-dimetil-5-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila [Comp. Quím. 33]

[00207] Uma mistura de 1,4-dimetil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (500 mg, 1,58 mmol), ácido piridin-3-il borônico (214 mg, 1,74 mmol), Pd(PPh3)4 (183 mg, 0,158 mmol) e solução aquosa 2 M de Na2CO3 (3,2 ml, 6,32 mmol) em DME (5 ml) é irradiada com micro-ondas a 120 °C por 30 minutos. Após o resfriamento, a mistura de reação é filtrada por meio de camada de Celite e a torta de filtro é lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são lavados com água, salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 10-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (136 mg, 35% de rendimento) como um sólido marrom amorfo. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 9,07 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+.

[00208] Intermediário-4-1-A (INT-4-1-A): 2-cloro-1-(2,5-dimetil-1- (3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)etanona [Comp. Quím. 34]

[00209] A uma solução agitada de 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3- metilisoxazol (2120 mg, 12,03 mmol)(INT-2-1-A) em DCM (40 ml) é adicionado cloreto de 2-cloroacetil (1,15 ml, 14,44 mmol) por meio de uma seringa com resfriamento a gelo. A isto se adicionou o cloreto de alumínio esmagado (3210 mg, 24,06 mmol) em uma porção na mesma temperatura e a mistura é agitada à rt por 1,5 hora. Após suprimir com água gelada seguido pelo ajuste ao pH > 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é filtrada através de uma camada de celite e a torta de filtro é lavada com DCM. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com DCM (2 vezes). A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 10-40% em hexano para fornecer o produto desejado. Finalmente, o produto é recristalizado a partir de acetato de etila-hexano para fornecer o composto intitulado (983 mg, 32% de rendimento) como um sólido caramelo claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 6,31 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 253,17 (M+H)+.

[00210] Os derivados de alfa-cloroacetila a seguir (INT-4-2-A a INT-4-12-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 4-1-A a partir dos derivados de pirrol conhecidos ou sintetizados na Tabela 4.

[00211] Tabela 4

[00212] Intermediário-5-1-A (INT-5-1-A): 2-cloro-1-(2,5-dimetil-1- fenil-1H-imidazol-4-il)etanona [Comp. Quím. 35]

[00213] A uma solução de 2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4- carboxilato de etila (INT-3-1-A) (600 mg, 2,46 mmol) e cloroiodometano (1300 mg, 7,37 mmol) em THF anidro (20 ml) é adicionado LDA (1,09 M em solução de THF; 6,76 ml, 7,34 mmol) a -80 °C e a mistura resultante é agitada à mesma temperatura por 1,5 hora. A mistura é suprimida com solução de NH4Cl (20 ml) e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (45 g) com EtOAc a 3040% em hexano para fornecer o composto intitulado (385 mg, 63% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,62-7,52 (m, 3H), 7,24-7,17 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+.

[00214] Os derivados de alfa-clorometila cetona a seguir (INT-5-2- A a INT-5-19-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 5-1-A a partir dos derivados de éster conhecidos ou sintetizados na Tabela 5.

[00215] Tabela 5

[00216] Halogenação por meio de derivados de cetona (Método-A): Cloração usando dicloroiodato de benziltrimetilamônio Intermediário-6-1-A (INT-6-1-A): 1-(5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2- cloroetanona [Comp. Quím. 36]

[00217] A uma solução agitada de 1-(5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2- il)etanona (480 mg, 2,38 mmol) em THF (8 ml) é adicionado a dicloroiodato de benziltrimetilamônio (1,24 g, 3,56 mmol) em uma porção à rt. A mistura é aquecida a 70 °C por 2 horas (suspensão amarela a marrom-escuro). Após resfriamento, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa 2 M de HCl, solução de tiosulfeto de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 10-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (498 mg, 89% de rendimento).

[00218] (Método-B) Bromação usando o brometo de cobre(II) Intermediário-6-3-A (INT-6-3-A): 2-Bromo-1-(1,4-dimetil-5-fenil-1H- pirrol-2-il)etanona [Comp. Quím. 37]

[00219] Uma mistura de brometo de cobre(II) (1,05 g, 4,69 mmol) e 1-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirrol-2-il)etanona (500 mg, 2,34 mmol) em acetato de etila (10 ml) é aquecido sob refluxo por 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de uma camada de gel de sílica e a torta de filtro é lavada com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas são evaporadas para proporcionar o composto intitulado (41 mg, 6% de rendimento).

[00220] (Método-C) Bromação usando bromo em HBr a 25%- solução de ácido acético Intermediário-6-4-A (INT-6-4-A): hidrobrometo de 2-bromo-1-(5- bromo-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 38]

[00221] A mistura de 1-(5-bromo-1,4-dimetil-1H-imidazol-2- il)etanona (260 mg, 1,20 mmol) e bromo (201 mg, 1,26 mmol) em HBr a 25% em AcOH (5 ml) é agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura é concentrada. O sólido residual é triturado com IPE para fornecer o composto intitulado (451 mg, rendimento quantitativo).

[00222] Os derivados de alfa-halometila cetona a seguir (INT-6-1- A a INT-6-15-A) são preparados de acordo com o procedimento dos métodos (A-C) a partir dos derivados de metil cetona conhecidos ou sintetizados na Tabela 6.

[00223] Tabela 6

[00224] Intermediário-6-2 (INT-6-2): 1-(4-metil-5-feniltiazol-2- il)etanona [Comp. Quím. 39]

[00225] Carbonato de potássio (1,47 g, 10,62 mmol), acetato de paládio (2 mmol%) (32 mg, 0,142 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (4 mol%) (104 mg, 0,283 mmol) e ácido piválico (30 mol%) (217 mg, 2,13 mmol) são pesados ao ar e colocados em um frasco de tampa de rosca, equipado com uma barra de agitação magnética. O frasco é purgado com argônio e DMA (24 ml) é adicionado. A 1-(4- metiltiazol-2-il)etanona (1,00 g, 7,08 mmol) e o bromobenzeno (1,11 g, 7,08 mmol) são adicionados. A mistura de reação é então agitada vigorosamente a 100 °C por 16 horas. A solução é então resfriada à rt, diluída com EtOAc, lavada com H2O, seca com MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 10-50% em hexano para proporcionar o produto correspondente. Este produto é lavado com mistura de acetato de etila-hexano para fornecer o composto intitulado (586 mg, 38% de rendimento). 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 7,48-7,40 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

[00226] Intermediário-6-3 (INT-6-3): 1-(1,4-dimetil-5-fenil-1H- pirrol-2-il)etanona [Comp. Quím. 40]

[00227] N,N-dimetil acetamida (0,714 ml, 7,71 mmol) é resfriada a 0-5 °C e a essa é adicionado tricloreto de fosforila (0,699 ml, 7,71 mmol) lentamente de forma gota a gota. A mistura resultante é então agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura da reação é então diluída com 1,2-dicloroetano (30 ml) e resfriada a 0 °C. À mistura de reação resfriada é então adicionada uma solução de 1,3-dimetil-1H-pirrol (1,20 g, 7,01 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) gota a gota. A mistura de reação é então aquecida para refluxo por 30 minutos. Permite-se que a mistura assim obtida resfrie à temperatura ambiente e seja diluída com solução aquosa de acetato de sódio tri-hidratado (10 g em 25 ml de água). A mistura é adicionalmente aquecida para refluxo por 30 minutos e duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com diclorometano (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada é lavada com água (1 x 50 ml) e seca com Na2SO4 anidro. O solvente da mistura de reação é evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. Este produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 030% em hexano para obter o composto intitulado (1,23 g, 83% de rendimento). 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 7,51-7,37 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

[00228] Intermediário-6-4 (INT-6-4): 1-(5-bromo-1,4-dimetil-1H- imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 41]

[00229] <Etapa-1>: Intermediário-6-4-1 (INT-6-4-1): 1-(4-bromo-1- metil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 42]

[00230] A uma solução de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanona (3,67 g, 29,6 mmol) em MeCN (50 ml) é adicionado N-bromosuccinimida (5,52 g, 31,0 mmol). A mistura é agitada a 60 °C por 1 dia. Após a remoção do solvente, o sólido residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (3,83 g, 64% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 7,00 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 205,1 (M+H)+.

[00231] <Etapa-2>: Intermediário-6-4-2 (INT-6-4-2): 1-(1,4-dimetil- 1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 43]

[00232] Uma mistura de 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2- il)etanona (INT-6-4-1) (500 mg, 2,46 mmol), trimetilboroxina (1,55 g, 12,3 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (101 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml)-solução saturada de NaHCO3 (10 ml) é agitada a 80 °C por 1 dia. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (140 mg, 41% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 6,77 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 139,2 (M+H)+.

[00233] <Etapa-3>: Intermediário-6-4 (INT-6-4): 1-(5-bromo-1,4- dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 44]

[00234] A uma solução de 1-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona (INT-6-4-2) (220 mg, 1,59 mmol) em MeCN (5 ml) é adicionado N- bromosuccinimida (312 mg, 1,75 mmol). A mistura é agitada a 60 °C por 1 hora. Após a remoção do solvente in vacuo, o sólido residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-25% em hexano para fornecer o composto intitulado (270 mg, 78% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 3,96 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 219,1 (M+H)+.

[00235] Intermediário-6-5 (INT-6-5): 1-(5-bromo-4-ciclopropil-1- metil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 45]

[00236] <Etapa-1>: Intermediário-6-5-1 (INT-6-5-1): 1-(4- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 46]

[00237] Uma mistura de 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2- il)etanona (INT-6-4-1) (500 mg, 2,46 mmol), ácido ciclopropilborônico (635 g, 7,39 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (101 mg, 0,12 mmol) em dioxano (10 ml)-solução saturada de NaHCO3 (10 ml) é posta em refluxo por 2 dias. A mistura é diluída com H2O e extraída com EtOAc (x 2). A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (103 mg, 26% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): delta 6,70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,881,82 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 165,2 (M+H)+.

[00238] <Etapa-2>: Intermediário-6-5 (INT-6-5): 1-(5-bromo-4- ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 47]

[00239] A uma solução de 1-(4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-2- il)etanona (INT-6-5-1) (103 mg, 0,63 mmol) em MeCN (5 ml) é adicionado N-bromosuccinimida (128 mg, 0,72 mmol). A mistura é agitada a 60 °C por 30 minutos. Após a remoção do solvente in vacuo, o sólido residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-25% em hexano para fornecer o composto intitulado (96 mg, 63% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 1H-NMR (270MHz, CDCl3): delta 3,94 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 243,1 (M+H)+.

[00240] Intermediário-6-6 (INT-6-6): 1-(5-cloro-1-metil-1H- imidazol-2-il)etanona [Comp. Quím. 48]

[00241] A uma solução de 5-cloro-1-metil-1H-imidazol (500 mg, 4,29 mmol) e o cloreto de acetila (0,31 ml, 4,29 mmol) em DCM (30 ml) é adicionado DIPEA (1,50 ml, 8,58-8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,18-1,81 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 460,0 (M+H)+.

[00242] Intermediário-6-15 (INT-6-15): 1-(4-(piridazin-3- iloxi)fenil)etanona [Comp. Quím. 49]

[00243] A mistura de 1-(4-hidroxifenil)etanona (283 mg, 2,08 mmol), 3-cloropiridazina (238 mg, 2,08 mmol) e carbonato de potássio (574 mg, 4,16 mmol) em DMF (5 ml) é irradiada em um reator de micro-ondas (iniciador Biotage) por 60 minutos a 140 °C. Após o resfriamento, a mistura de reação é filtrada por meio de camada de Celite e a torta de filtro é lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são lavados com água e salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (58 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,07 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 215,1 (M+H)+.

[00244] Os derivados de alfa-bromometila cetona a seguir (INT-6- 16-A a INT-6-31-A) são preparados de acordo com o procedimento dos intermediários 6-4-A (Método-C) ou intermediário 6-1-A (Método-A) a partir dos derivados de metil cetona conhecidos ou sintetizados na Tabela 7.

[00245] Tabela 7

[00246] Síntese de intermediário-6-19 (INT-6-19) derivados de cetona: 1-(4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 50]

[00247] <Etapa-1>: Intermediário-6-19-1 (INT-6-19-1): 1-(4-((2- nitrofenil)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 51]

[00248] Uma mistura de 2-cloro-3-nitropiridina (951 mg, 6,00 mmol), 1-(4-aminofenil)etanona (811 mg, 6,00 mmol), iodeto de sódio (90 mg, 0,60 mmol), BINAP racêmica (224 mg, 0,36 mmol), acetato de paládio (81 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (1659 mg, 12,0 mmol) em tolueno (30 ml) é aquecida a 100 °C por 20 horas. Após o resfriamento à rt, a mistura é diluída com EtOAc e água e filtrada através de uma camada de celite. A torta de filtro é lavada com EtOAc e o filtrado e as lavagens são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 3-5% em DCM para fornecer o composto intitulado (1273 mg, 82% de rendimento) como um sólido amarelo avermelhado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 10,36 (br.s, 1H), 8,62-8,54 (m, 2H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 2,61 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 258,1 (M+H)+.

[00249] <Etapa-2>: Intermediário-6-19-2 (INT-6-19-2): 1-(4-((2- aminofenil)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 52]

[00250] Uma mistura de INT-6-19-1 (2,6 g, 10,11 mmol), ferro (3,39 g, 60,6 mmol) e cloreto de amônio sólido (1,62 g, 30,3 mmol) em EtOH/água (4/1 v/v)(50 ml) é aquecida em refluxo por 2,5 horas. Após o resfriamento à rt, a mistura de reação é filtrada através de uma camada de Celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é particionado entre EtOAc e solução aquosa 2 M de NaOH. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado (2,22 g, 97% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,28 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 228,1 (M+H)+.

[00251] <Etapa-3>: Intermediário-6-19-3 (INT-6-19-3): N-(2-((4- acetilfenil)amino)fenil)acetamida [Comp. Quím. 53]

[00252] Uma mistura de INT-6-19-2 (2,22 g, 9,77 mmol), anidrido acético (1,05 g, 10,26 mmol) e trietilamina (2,97 g, 29,3 mmol) em DCM (40 ml) é agitada à rt por 4 horas. A mistura é concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado, que é usado para a próxima etapa sem a purificação adicional. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,56 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,76-7,71 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 270,1 (M+H)+.

[00253] <Etapa-4>: Intermediário-6-19 (INT-6-19): 1-(4-(2-metil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona

[00254] Uma solução de INT-6-19-3 (2,63 g, 9,77 mmol) em ácido acético (40 ml) é agitada em 100 °C por 15 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é concentrada sob vácuo. O óleo residual é diluído com EtOAc e a mistura é basificada a pH > 10 com solução saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas extraídas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O sólido residual é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (2,32 g, 95% de rendimento) como um sólido marrom-claro. 1H- NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,25 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9, 5,3 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 252,1 (M+H)+.

[00255] Intermediário-6-18 (INT-6-18): 1-(4-(3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 54]

[00256] Uma mistura de INT-6-19-2 (1,49 g, 6,56 mmol) e trietoximetano (30 ml, 180 mmol) é aquecida no refluxo por 15 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (50 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (1,32 g, 85% de rendimento) como um sólido marrom-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,07 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,27-8,17 (m, 5H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 238,1 (M+H)+.

[00257] Intermediário-6-20 (INT-6-20): 1-(4-(1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 55]

[00258] A uma mistura de hidreto de sódio a 60% (170 mg, 4,34 mmol) em DMF (15 ml) é adicionado 1H-imidazo[4,5-b]piridina (310 mg, 2,61 mmol) a 0 °C. Após a adição à mistura, é adicionado 1-(4-fluorofenil)etanona (300 mg, 2,17 mmol) a 0 °C e a mistura é agitada a 60 °C durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com MeOH a 20% em DCM para fornecer o composto intitulado (100 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,99 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,22-8,19 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 2,67 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 238,3 (M+H)+.

[00259] Intermediário-6-21 (INT-6-21): 1-(6-(1H-benzo[d]imidazol- 1 -il)piridin-3-il)etanona [Comp. Quím. 56]

[00260] Uma mistura de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (593 mg, 3,81 mmol), 1H-benzo[d]imidazol (150 mg, 1,27 mmol) e K2CO3 (702 mg, 5,08 mmol) em DMSO (10 ml) é irradiada em um reator de micro-ondas (iniciador Biotage) por 30 minutos a 180 °C. Após o resfriamento, a mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (217 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,467,35 (m, 2H), 2,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 238,1 (M+H)+.

[00261] Intermediário-6-22 (INT-6-22): 1-(6-(2-metil-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-3-il)etanona [Comp. Quím. 57]

[00262] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-21 a partir da 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (200 mg, 1,29 mmol) e 2-metil-1H-benzo[d]imidazol (57 mg, 0,428 mmol) para fornecer o produto (43 mg, 40% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59-8,56 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 252,0 (M+H)+.

[00263] Intermediário-6-23 (INT-6-23): 1-(4-(2,5-dimetil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 58]

[00264] <Etapa-1>: Intermediário-6-23-1 (INT-6-23-1): 1-(4-((6- metil-3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 59]

[00265] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-1 a partir de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (951 mg, 5,51 mmol), 1-(4-aminofenil)etanona (745 mg, 5,51 mmol), iodeto de sódio (83 mg, 0,551 mmol), BINAP racêmica (206 mg, 0,331 mmol), acetato de paládio (74 mg, 0,331 mmol) e carbonato de potássio (1659 mg, 12,0 mmol) em tolueno (30 ml) para fornecer o produto (1290 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo avermelhado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 10,46 (br.s, 1H), 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05-7,95 (m, 2H), 7,93-7,85 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 272,1 (M+H)+.

[00266] <Etapa-2>: Intermediário-6-23-2 (INT-6-23-2): 1-(4-((3- amino-6-metilpiridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 60]

[00267] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-2 a partir do INT-6-23-1 (400 mg, 1,47 mmol), cloreto de amônio (237 mg, 4,42 mmol) e pó de ferro (494 mg, 8,85 mmol) em EtOH (12 ml)-água (3 ml) para fornecer o produto (369 mg, quant.) como um sólido amarelo-escuro amorfo. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (br.s, 1H), 3,33 (br.s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 242,2 (M+H)+.

[00268] <Etapa-3>: Intermediário-6-23 (INT-6-23): 1-(4-(2,5- dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona

[00269] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-3 e INT-6-19 a partir do INT-6-23-2 (350 mg, 1,45 mmol) para fornecer o produto (179 mg, 47% de rendimento em duas etapas) como um sólido amarelo-escuro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,22-8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,48 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 266,2 (M+H)+.

[00270] Intermediário-6-24 (INT-6-24): 3-(4-acetilfenil)-2-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrila [Comp. Quím. 61]

[00271] <Etapa-1>: Intermediário-6-24-1 (INT-6-24-1): 1-(4-((6- cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 62]

[00272] Uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1500 mg, 7,77 mmol), 1-(4-aminofenil)etanona (525 mg, 3,89 mmol) e carbonato de potássio (1343 mg, 9,72 mmol) em 1,4-dioxano (16 ml) é irradiada com micro-ondas a 170 °C por 60 minutos. Após a elaboração habitual, o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (100 g) com DCM apenas para fornecer o composto intitulado (817 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 10,45 (br.s, 1H), 8,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,87-7,75 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).

[00273] <Etapa-2>: Intermediário-6-24-2 (INT-6-24-2): 1-(4-((3- amino-6-cloropiridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 63]

[00274] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-2 a partir do INT-6-24-1 (1640 mg, 5,62 mmol), cloreto de amônio (902 mg, 16,87 mmol) e ferro (1884 mg, 33,7 mmol) em etanol (60 ml)-água (15 ml) para fornecer o produto (1100 mg, 72% de rendimento) como um sólido verde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,45 (br.s, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 262,2 (M+H)+.

[00275] <Etapa-3>: Intermediário-6-24-3 (INT-6-24-3): 1-(4-(5- cloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 64]

[00276] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-3 (uso do cloreto de acetila em vez de anidrido acético) e INT-6-19 (irradiação a 170 °C por 1 hora no sistema de microondas) a partir do INT-6-24-2 (1100 mg, 4,20 mmol) para fornecer o produto (1111 mg, 93% de rendimento em duas etapas) como um sólido levemente caramelo. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,24-8,13 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 286,2 (M+H)+.

[00277] <Etapa-4>: Intermediário-6-24 (INT-6-24): 3-(4-acetilfenil)- 2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrila

[00278] Uma mistura de INT-6-24-3 (555 mg, 1,94 mmol), cianeto de zinco (456 mg, 3,88 mmol) e Pd(PPh3)4 (449 mg, 0,388 mmol) em DMF (16 ml) é irradiada com micro-ondas a 140 °C por 30 minutos. Após a elaboração habitual, o produto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 45-50% em DCM para fornecer o composto intitulado (820 mg, 76% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 277,3 (M+H)+.

[00279] Intermediário-6-25 (INT-6-25): 1-(4-(2-metil-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 65]

[00280] <Etapa-1>: Intermediário-6-25-1 (INT-6-25-1): 1-(4-((3- nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 66]

[00281] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-1 a partir de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (827 mg, 3,47 mmol), 1-(4-aminofenil)etanona (469 mg, 3,47 mmol), iodeto de sódio (52 mg, 0,347 mmol), BINAP racêmica (130 mg, 0,208 mmol), acetato de paládio (46,7 mg, 0,208 mmol) e carbonato de potássio (959 mg, 6,94 mmol) em tolueno (30 ml) para fornecer o produto (1072 mg, 95% de rendimento) como um sólido ocre. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,37 (br.s, 1H), 8,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

[00282] <Etapa-2>: Intermediário-6-25-2 (INT-6-25-2): 1-(4-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 67]

[00283] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-2 a partir do INT-6-25-1 (1060 mg, 3,26 mmol), cloreto de amônio (523 mg, 9,78 mmol) e ferro (1092 mg, 19,55 mmol) em etanol (40 ml)-água (10 ml) para fornecer o produto (962 mg, quant.) como um sólido vermelho-escuro. MS (ESI) m/z: 296,2 (M+H)+.

[00284] <Etapa-3>: Intermediário-6-25-A (INT-6-25-A): 1-(4-(2- metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etanona

[00285] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-19-3 (uso do cloreto de acetila em vez de anidrido acético) e INT-6-19 (irradiação a 170 °C por 1 hora no sistema de microondas) a partir do INT-6-25-2 (~3,26 mmol) para fornecer o produto (699 mg, 67% de rendimento em duas etapas) como um sólido levemente marrom. 1H- NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,24-8,16 (m 2H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 320,1 (M+H)+.

[00286] Intermediário-6-26 (INT-6-26): 1-(4-((6-metilpirazin-2- il)oxi)fenil)etanona [Comp. Quím. 68]

[00287] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-6-15 a partir de 1-(4-hidroxifenil)etanona (200 mg, 1,47 mmol), 2-cloro-6-metilpirazina (264 mg, 2,06 mmol) e carbonato de potássio (406 mg, 2,94 mmol) para fornecer o produto (190 mg, 57%, pureza química de 40%) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,39 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 229,13 (M+H)+.

[00288] Intermediário-6-27 (INT-6-27): 1-(3-(piridazin-3- iloxi)fenil)etanona [Comp. Quím. 69]

[00289] Uma mistura de 1-(3-hidroxifenil)etanona (466 mg, 3,42 mmol), 3-cloropiridazina (784 mg, 6,85 mmol), tBuXPhos (495 mg, 1,17 mmol), Pd2(dba)3 (313 mg, 0,342 mmol) e K3PO4 (2180 mg, 10,27 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) é irradiada com micro-ondas a 160 °C por 90 min. A mistura é filtrada através de uma camada de celite e a torta de filtro é lavada com EtOAc (50 ml). O filtrado e as lavagens são lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila 5-60% em DCM para fornecer o composto intitulado (513 mg, 70% de rendimento) como um sólido marrom-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,04 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).

[00290] Intermediário-6-28 (INT-6-28): 1-(5-cloro-6-(piridin-3- iloxi)piridin-3-il)etanona [Comp. Quím. 70]

[00291] Uma mistura de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etanona (100 mg, 0,526 mmol), piridin-3-ol (60 mg, 0,631 mmol), carbonato de césio (343 mg, 1,052 mmol) em DMSO (0,5 ml) é agitada à rt por 2 horas. A mistura é diluída com água e extraída com DCM. Após a remoção do solvente in vacuo, o óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (120 mg, 92% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H- NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,58-8,54 (m, 3H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+.

[00292] Intermediário-6-29 (INT-6-29): 1-(3-cloro-4'-metil-[2,3'- bipiridin]-5-il)etanona [Comp. Quím. 71]

[00293] Uma mistura de 1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etanona (75 mg, 0,395 mmol), ácido (4-metilpiridin-3-il)borônico (81 mg, 0,592 mmol), solução saturada de NaHCO3 (0,6 ml) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (32 mg, 0,039 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml) é irradiada com micro-ondas em 120 °C por 20 minutos. A mistura é diluída com água e extraída com DCM-MeOH. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel e amino com acetato de etila a 0-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (64 mg, 66% de rendimento) como um sólido amarelo- claro. MS (ESI) m/z: 247,2 (M+H)+.

[00294] Intermediário-6-30 (INT-6-30): 1-(4-(4-metilpiridazin-3- il)fenil)etanona [Comp. Quím. 72]

[00295] Uma mistura de ácido (4-acetilfenil)borônico (561 mg, 3,42 mmol), 3-cloro-4-metilpiridazina (440 mg, 3,42 mmol) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (279 mg, 0,342 mol) em 1,4-dioxano (5 ml) e solução saturada de NaHCO3 (5 ml) é agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura é suprimida com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um sólido preto. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (50 g) com EtOAc a 0-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (265 mg, 36% de rendimento) como um sólido marrom-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 213,3 (M+H)+.

[00296] Intermediário-7-1-A (INT-7-1-A): 3-(2-(4-bromofenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 73]

[00297] A uma solução agitada de 8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1-1-A) (10,2 g, 49,9 mmol) e carbonato de potássio anidro (20,59 g, 149,0 mmol) em DMF anidro (110 ml) sob atmosfera de nitrogênio é adicionado 2,4'-dibromoacetofenona (13,84 g, 49,9 mmol) de forma gota a gota por um período de 10 minutos. Depois de 2 horas a 80 °C, a mistura é despejada em gelo picado e extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionar o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 10-20% em DCM para proporcionar o produto, incluindo um pouco de composto impuro. Finalmente, este composto é triturado com éter terc-butil- metílico para proporcionar o composto intitulado (17,0 g, 79% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,03 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,25-1,75 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 399,0 (M-H)-.

[00298] Os derivados de hidantoína a seguir (INT-7-2-A a INT-7- 20-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 7-1-A a partir dos derivados de alfa-haloacetila e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 8.

[00299] Tabela 8

[00300] Intermediário-7-9 (INT-7-9): 1-(4-bromo-3,5-dimetiltiofen- 2-il)-2-cloroetanona [Comp. Quím. 74]

[00301] Uma suspensão agitada de tricloreto de alumínio (1,09 g, 8,16 mmol) em clorofórmio (10 ml) à temperatura ambiente é tratada sequencialmente com 2-cloro-1-(3,5-dimetiltiofen-2-il)etanona (INT-4-6-A) (700 mg, 3,71 mmol) e bromo (623 mg, 3,90 mmol), agitada por 17 horas, despejada em água gelada e diluída com DCM. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (890 mg, 90% de rendimento). 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 4,48(s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

[00302] Intermediário-7-11 (INT-7-11): 1-(5-bromo-1,4-dimetil-1H- pirrol-2-il)-2-cloroetanona [Comp. Quím. 75]

[00303] N-bromosuccinimida (674 mg, 3.79 mmol) é adicionada porção a porção a uma solução de INT-5-8-A (500 mg, 2,91mmol) em THF (50 ml) a -10 °C. A mistura é agitada na mesma temperatura por 2 horas. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em DCM (100 ml) e a fase orgânica é lavada com água (3 x 50 ml) e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 10-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (597 mg, 82% de rendimento). 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 6,88 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

[00304] Intermediário-7-12 (INT-7-12): 1-(5-bromo-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-il)-2-cloroetanona [Comp. Quím. 76]

[00305] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do intermediário-7-11 (INT-7-11) a partir do INT-5-9-A (193 mg, 1,13 mmol) e N-bromosuccinimida (200 mg, 1,13 mmol) a -78 °C à temperatura ambiente para fornecer o produto (229 mg, 81% de rendimento). 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,38 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

[00306] Intermediário-8-1-A (INT-8-1-A): 3-(2-(6-cloropiridin-3-il)- 2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 77]

[00307] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito na reação de N-alquilação do intermediário-7-1-A a partir de 8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1-1-A) (1,62 g, 5,22 mmol), 2-cloro-1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (991 mg, 5,22 mmol) e K2CO3 (2,16 g, 15,6 mmol) em DMF (15 ml). A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 10-80% em DCM para fornecer o produto (856 mg, 46% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,25-1,65 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 358,2 (M+H)+.

[00308] Os derivados de hidantoína a seguir (INT-8-2-A a INT-8-5- A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 8-1-A a partir dos derivados de alfa-haloacetila e derivados de hidantoína conhecidos ou sintetizados na Tabela 9.

[00309] Tabela 9

[00310] Intermediário-9-1-A (INT-9-1-A): 3-(2-(5-bromopirazin-2- il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 78]

[00311] <Etapa-1>: Intermediário-9-1-1 (INT-9-1-1): 2-bromo-1-(5- bromopirazin-2-il)etanol [Comp. Quím. 79]

[00312] A uma solução de hidrobrometo de 2-bromo-1-(5- bromopirazin-2-il)etanona (INT-6-8-A) (sólido bruto, 3,35 mmol) em MeOH (15 ml) é adicionado o borohidreto de sódio (317 mg, 8,38 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com água e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto intitulado como um óleo bruto amarelo (740 mg, 78% de rendimento). MS (ESI) m/z: 282,9 (M + H)+.

[00313] <Etapa-2>: Intermediário-9-1-2 (INT-9—1-2): 3-(2-(5- bromopirazin-2-il)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 80]

[00314] A mistura de 8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona (INT-1-1-A) (536 mg, 2,62 mmol), 2-bromo-1-(5-bromopirazin-2- il)etanol (INT-9-1-1) (740 mg, 2,62 mmol) e Cs2CO3 (1,28 g, 3,94 mmol) em DMSO (5 ml) é agitada a 60 °C por 1 hora. A mistura é diluída com H2O e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (490 mg, 46% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,82 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 6,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,87 (td, J = 6,6, 5,3 Hz, 1H), 3,64 (ABqd, J = 13,8, 6,6 Hz, 2H), 2,20-1,65 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 406,8 (M+H)+.

[00315] <Etapa-3>: Intermediário-9-1-A (INT-9-1-A): 3-(2-(5- bromopirazin-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 81]

[00316] Uma mistura de INT-9-1-2 (560 mg, 1,38 mmol), 2-iodo-5- metilbenzenossulfonato de potássio (23 mg, 0,069 mmol), OXONE (marca registrada), (552 mg, 0,898 mmol) em MeCN (10 ml) é agitada a 60 °C por 1 dia. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%- solução saturada de NaHCO3 (1:1 v/v) e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido residual é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (397 mg, 71% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,25-1,78 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 404,9 (M+H)+.

[00317] Intermediário-9-2-A (INT-9-2-A): 3-(2-(5-bromo-4- metiltiazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 82]

[00318] <Etapa-1>: Intermediário-9-2-1 (INT-9-2-1): 1-(5-bromo-4- metiltiazol-2-il)-2-cloroetanol [Comp. Quím. 83]

[00319] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-9-1-1 a partir do INT-6-10-A (1,0 g, 3,93 mmol) para fornecer o produto (796 mg, 79% de rendimento). MS (ESI) m/z: 258,0 (M+H)+.

[00320] <Etapa-2>: Intermediário-9-2-2 (INT-9—2-2): 3-(2-(5- bromo-4-metiltiazol-2-il)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona [Comp. Quím. 84]

[00321] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-9-1-2 a partir do INT-9-2-1 (796 mg, 3,90 mmol) para fornecer o produto (968 mg, 59% de rendimento). 1H-NMR (270 MHz, DMSO- d6): delta 8,84 (br.s, 1H), 6,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,95 (td, J = 7,2, 5,3 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25-1,3 (m, 8H).

[00322] <Etapa-3> Intermediário-9-2-A (INT-9-2-A): 3-(2-(5- bromo-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona [Comp. Quím. 85]

[00323] A uma suspensão de INT-9-2-2 (600 mg, 1,41 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H) (reagente de Dess-Martin) (1,02 g, 2,40 mmol) a rt. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, então solução saturada de NaHCO3. A mistura resultante é extraída com DCM e a solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido residual é recristalizado com acetato de etila (6 ml) para fornecer o composto intitulado (230 mg, 38,5% de rendimento) como um sólido branco. O líquido de mãe é concentrado e o sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com AcOEt a 20-80% em hexano para fornecer a segunda coleta do composto intitulado (279 mg, 46,7% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 6,36 (br.s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,50-2,15 (m, 4H), 2,10-1,90 (m, 4H).

[00324] Os derivados de álcool a seguir (INT-10-1-A a INT-10-6-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 9-1-1 a partir dos derivados de alfa-haloacetila sintetizados na Tabela 10.

[00325] Tabela 10

[00326] Os derivados de álcool a seguir (INT-11-1-A a INT-11-6-A) são preparados de acordo com o procedimento do intermediário 9-1-2 a partir dos derivados de 2-haloetanol sintetizados e INT-1-4-A na Tabela 11.

[00327] Tabela 11

[00328] Intermediário-12-1-A (INT-12-1-A): 8,8-difluoro-3-(2-oxo- 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 86]

[00329] Uma mistura de 3-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-7-1-A) (2,00 g, 4,99 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,46 g, 5,73 mmol), acetato de potássio (1,22 g, 12,5 mmol) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (204 mg, 0,249 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) é agitada a 80 °C por 3 horas. Após o resfriamento a rt, a mistura de reação é filtrada através de uma camada de Celite e a camada de filtro é lavada com 1,4-dioxano. O filtrado e as lavagens são concentrados in vacuo para fornecer o óleo residual, que é triturado com DCM/hexano para fornecer o composto intitulado (2,03 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo- claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,02 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,25-1,75 (m, 8H), 1,32 (s, 12H). MS (ESI) m/z: 449,2 (M+H)+.

[00330] Intermediário- 12-2-A (INT-12-2-A): 8,8-difluoro-3-(2-oxo- 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 87]

[00331] <Etapa-1>: Intermediário-12-2-1 (INT-12-2-1): 3-(2-(4- bromofenil)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 88]

[00332] Uma mistura de INT-1-4-A (500 mg, 2,62 mmol), carbonato de césio (1,70 g, 5,23 mmol) e 2-(4-bromofenil)oxirano (599 mg, 3,01 mmol) em DMSO (5 ml) é agitada a 75 °C por 5 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (972 mg, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,03-4,92 (m, 1H), 3,59-3,23 (m, 4H), 2,90 (br.s, 1H), 2,31-1,95 (m, 6H), 1,83-1,68 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 390,1 (M+H)+.

[00333] <Etapa-2>: Intermediário-12-2-2 (INT-12-2-2): 3-(2-(4- bromofenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 89]

[00334] A uma solução de INT-12-2-1 (390 mg, 0,999 mmol) em DCM (20 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (721 mg, 1,699 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, seguida por solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (315 mg, 81% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,38-2,00 (m, 6H), 2,001,80 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 390,1 (M+H)+.

[00335] <Etapa-3>: Intermediário-12-2-A (INT-12-2-A): 8,8- difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1- oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona Uma mistura de INT-12-2-2 (200 mg, 0,515 mmol), bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0,592 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (21 mg, 0,026 mmol) e acetato de potássio (126 mg, 1,288 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) é agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação (3 ml em dioxano) é usada para a próxima reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura.

[00336] Intermediário-12-3-A (INT-12-3-A): 3-(2-(4-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 90]

[00337] Uma mistura de INT-7-4-A (1,15 g, 3,15 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (203 mg, 0,252 mmol), acetato de potássio (1,24 g, 12,6 mmol) e 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (854 mg, 3,78 mmol) em DMSO (10 ml) é agitada a 80 °C por 1,5 hora. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (475 mg, 38% de rendimento) como um sólido amarelo-claro.

[00338] Intermediário-12-4-A (INT-12-4-A): 3-(2-oxo-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 91]

[00339] Uma mistura de INT-7-4-A (120 mg, 0,329 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (21 mg, 0,026 mmol), acetato de potássio (97 mg, 0,986 mmol) e bis(pinacolato)diboro (100 mg, 0,394 mmol) em DMSO (1 ml) é agitada a 80 °C por 4 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é usada para a próxima reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura sem a purificação adicional.

[00340] Intermediário- 12-5-A (INT-12-5-A): 8,8-difluoro-3-(2-(3- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 92]

[00341] Uma mistura de INT-7-6-A (50 mg, 0,119 mmol), bis(pinacolato)diboro (36 mg, 0,143 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (8 mg, 0,0095 mmol) e acetato de potássio (35 mg, 0,358 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) é agitada a 80 °C por 3 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é usada para a próxima etapa sem a purificação adicional. MS (ESI) m/z: 383,2 (M-H)- (como os derivados de ácido borônico).

[00342] Intermediário-12-6-A (INT-12-6-A): 8,8-difluoro-3-(2-(2- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 93]

[00343] Uma mistura de INT-7-18-A (120 mg, 0,286 mmol), bis(pinacolato)diboro (84 mg, 0,329 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (19 mg, 0,023 mmol) e acetato de potássio (84 mg, 0,859 mmol) em DMSO (0,9 ml) é agitada a 80 °C por 1,5 hora. Após o resfriamento, a mistura de reação é usada para a próxima etapa sem a purificação adicional.

[00344] Intermediário-12-7-A (INT-12-7-A): 8,8-difluoro-3-(2-oxo- 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 94]

[00345] Uma mistura de INT-7-16-A (303 mg, 0,753 mmol), bis(pinacolato)diboro (230 mg, 0,904 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (49 mg, 0,060 mmol) e acetato de potássio (222 mg, 2,26 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) é agitada a 80 °C por 1,5 hora. Após o resfriamento, a mistura de reação é concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (332 mg, 98%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 448,1 (M-H)-.

[00346] Intermediário- 13-1-A (INT-13-1-A): 3-(2-(4-bromofenil)-2- oxoetil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 95]

[00347] <Etapa-1>: Intermediário-13-1-1 (INT-13-1-1): 3-(2-(4- bromofenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 96]

[00348] Uma mistura de 1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona (200 mg, 1,29 mmol), carbonato de césio (840 mg, 2,58 mmol) e 2-(4- bromofenil)oxirano (385 mg, 1,93 mmol) em DMSO (2 ml) é agitado a 75 °C por 3 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-80% em hexano para fornecer o composto intitulado (441 mg, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,97 (dt, J = 7,9, 3,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 15,2, 3,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 15,2, 7,9 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,20-3,14 (m, 1H), 1,85-1,63 (m, 4H), 1,60-1,32 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 356,0 (M+H)+.

[00349] <Etapa-2>: Intermediário-13-1-A (INT-13-1-A): 3-(2-(4- bromofenil)-2-oxoetil)-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona

[00350] A uma solução de INT-13-1-1 (116 mg, 0,327 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (278 mg, 0,655 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 3 horas. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, seguida por solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (106 mg, 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,00-1,32 (m, 10H). MS (ESI) m/z: 354,0 (M+H)+.

[00351] Intermediário-13-2-A (INT-13-2-A): 3-(2-(4-bromofenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-4-metil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 97]

[00352] <Etapa-1>: Intermediário-13-2-1 (INT-13-2-1): 3-(2-(4- bromofenil)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-4-metil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2- ona [Comp. Quím. 98]

[00353] Uma mistura de INT-1-6-A (150 mg, 0,731 mmol), 2-(4- bromofenil)oxirano (145 mg, 0,731 mmol) e carbonato de césio (476 mg, 1,462 mmol) em DMSO (5 ml) é agitada a 75 °C por 5 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (245 mg, 83% de rendimento, mistura de diastereômeros) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 387,9 (M+H-OH)+.

[00354] <Etapa-2>: Intermediário-13-2-A (INT-13-2-A): 3-(2-(4- bromofenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-4-metil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona

[00355] A uma solução de INT-13-2-1 (245 mg, 0,606 mmol) em DCM (10 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (450 mg, 1,061 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, seguida por solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-50% em hexano para fornecer o composto intitulado (217 mg, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,40-1,98 (m, 6H), 1,93-1,66 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 403,8 (M+H)+.

[00356] Intermediário-13-3-A (INT-13-3-A): 3-(2-(4-bromofenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-4,4-dimetil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 99]

[00357] <Etapa-1>: Intermediário-13-3-1 (INT-13-3-1): 3-(2-(4- bromofenil)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-4,4-dimetil-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 100]

[00358] Uma mistura de INT-1-7-A (175 mg, 0,798 mmol), 2-(4- bromofenil)oxirano (159 mg, 0,798 mmol) e carbonato de césio (520 mg, 1,597 mmol) em DMSO (2 ml) é agitada a 85 °C por 1 dia. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado como um óleo bruto. MS (ESI) m/z: 419,8 (M+H)+.

[00359] <Etapa-2>: Intermediário-13-3-A (INT-13-3-A): 3-(2-(4- bromofenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-4,4-dimetil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2- ona

[00360] A uma solução de INT-13-3-1 (bruto) em DCM (10 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (592 mg, 1,397 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, seguida por solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-40% em hexano para fornecer o composto intitulado (265 mg, 80% de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,39-2,02 (m, 6H), 1,85-1,64 (m, 2H), 1,17 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 417,8 (M+H)+.

[00361] Intermediário-13-4-A (INT-13-4-A): 3-(2-(4-bromofenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-4-isopropil-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 101]

[00362] <Etapa-1>: Intermediário-13-4-1 (INT-13-4-1): 3-(2-(4- bromofenil)-2-hidroxietil)-8,8-difluoro-4-isopropil-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decan-2-ona [Comp. Quím. 102]

[00363] Uma mistura de INT-1-8-A (186 mg, 0,798 mmol), 2-(4- bromofenil)oxirano (159 mg, 0,798 mmol) e carbonato de césio (520 mg, 1,597 mmol) em DMSO (2 ml) é agitada a 85 °C por 1 dia. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1). A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado como um óleo bruto. MS (ESI) m/z: 433,8 (M+H)+.

[00364] <Etapa-2>: Intermediário-13-4-A (INT-13-4-A): 3-(2-(4- bromofenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-4-isopropil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona

[00365] A uma solução de INT-13-4-1 (bruto) em DCM (10 ml) é adicionado periodinano de Dess-Martin (592 mg, 1,397 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é suprimida com solução aquosa de Na2S2O3 a 5%, seguida por solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A solução orgânica combinada é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-40% em hexano para fornecer o composto intitulado (268 mg, 78% de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,41-1,72 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 431,8 (M+H)+.

[00366] Intermediário-14-1-A (INT-14-1-A): 8,8-difluoro-3-(2-(4- hidroxifenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 103]

[00367] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-((terc- butildifenilsilil)oxi)fenil)etanona (1295 mg, 2,86 mmol) em DMF (30 ml) é adicionado a INT-1-1-A (612 mg, 3,00 mmol) e carbonato de potássio (987 mg, 7,14 mmol). A mistura é aquecida a 85 °C por 3,5 horas. Após o resfriamento à rt., a mistura é suprimida com uma solução aquosa 1 M de HCl e extraída com acetato de etila-tolueno (8:1). A solução orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto (óleo amarelo-claro). O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (100 g) com acetato de etila a 30-70% em hexano para fornecer o composto intitulado (789 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,58 (br.s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,25-1,70 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 339,06 (M+H)+.

[00368] Intermediário-15-1-A (INT-15-1-A): 3-(2-(4-((3- aminopiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 104]

[00369] <Etapa-1>: Intermediário-15-1-1 (INT-15-1-1): 2-bromo-1- (4-((3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 105]

[00370] Uma mistura de 1-(4-((3-nitropiridin-2- il)amino)fenil)etanona (INT-6-19-1) (1,0 g, 3,89 mmol) e bromo (0,621 g, 3,89 mmol) em HBr a 25%-AcOH (20 ml) é agitada à rt por 1,5 hora. A mistura de reação é concentrada por fluxo de nitrogênio. O resíduo é triturado com uma mistura de IPE e MeOH (2/1 v/v) para fornecer o composto intitulado mono- hidrobrometo (1,56 g, quant.) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,1 (s, 1H), 8,63-8,59 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 337,9 (M+H)+.

[00371] <Etapa-2>: Intermediário-15-1-2 (INT-15-1-2): 8,8- difluoro-3-(2-(4-((3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 106]

[00372] Uma mistura de INT-1-1-A (104 mg, 0,507 mmol), INT-15- 1-1 (235 mg, 0,563 mmol) e carbonato de potássio (234 mg, 1,69 mmol) em DMF (5 ml) é agitada sob irradiação de micro-ondas a 120 °C por 20 min. Após o resfriamento, a mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (0,138 mg, 53% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H- NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,2 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,18-1,81 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 460,0 (M+H)+.

[00373] <Etapa-3>: Intermediário-15-1-A (INT-15-1-A): 3-(2-(4- ((3-aminopiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00374] Uma mistura de INT-15-1-2 (138 mg, 0,300 mmol), ferro (101 mg, 1,80 mmol) e cloreto de amônio sólido (48 mg, 0,901 mmol) em EtOH/água (4/1 v/v)(10 ml) é aquecida em refluxo por 2,5 horas. Após o resfriamento à rt, a mistura de reação é filtrada através de uma camada de celite e o filtrado e as lavagens são concentrados sob vácuo. O resíduo é particionado entre EtOAc e solução aquosa 2 M de NaOH. A camada orgânica separada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto intitulado (75 mg, 58% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,78, (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,17-1,85 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 430,1 (M+H)+.

[00375] Intermediário-15-2-A (INT-15-2-A): 3-(2-(4-((3-amino-6- metilpiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 107]

[00376] <Etapa-1>: Intermediário-15-2-1 (INT-15-2-1): hidrobrometo de 2-bromo-1-(4-((6-metil-3-nitropiridin-2- il)amino)fenil)etanona [Comp. Quím. 108]

[00377] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento de INT-15-1-1 a partir de INT-6-23-1 (740 mg, 2,73 mmol), bromo (126 microL, 2,46 mmol) em HBr a 25%-AcOH (20 ml) para fornecer o produto (1232 mg, quant., pureza química do produto mono-bromo: 90%) como um sólido amarelo. Este é usado para a próxima etapa sem a purificação adicional. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,23 (br.s, 1H), 8,53-8,45 (m, 1H), 8,06-7,92 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 350,1 (M+H)+.

[00378] <Etapa-2>: Intermediário-15-2-2 (INT-15-2-2): 8,8- difluoro-3-(2-(4-((6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 109]

[00379] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-15-1-2 a partir de INT-15-2-1 (700 mg, 1,62 mmol), INT-1-1-A (298 mg, 1,46 mmol) e carbonato de potássio (786 mg, 5,68 mmol) em DMF (15 ml) para fornecer o produto (314 mg, 41% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 10,25 (br.s, 1H), 9,02 (br.s, 1H), 8,53-8,46 (m, 1H), 8,10-7,95 (m, 4H), 7,056,97 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,27-1,75 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 474,0 (M+H)+.

[00380] <Etapa-3>: Intermediário-15-2-A (INT-15-2-A): 3-(2-(4- ((3-amino-6-metilpiridin-2-il)amino)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00381] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-15-1-A (etapa-3) a partir do INT-15-2-2 (310 mg, 0,655 mmol), cloreto de amônio (105 mg, 1,96 mmol) e ferro (219 mg, 3,93 mmol) em etanol-água (4:1) (20 ml) para fornecer o produto (281 mg, 97% de rendimento) como um sólido amarelo-escuro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,98 (br.s, 1H), 8,37 (br.s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,98 (br.s, 2H), 4,84 (br.s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,26-1,75 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 444,0 (M+H)+.

[00382] Intermediário-16-1-A (INT-16-1-A): ácido 4'-(2-(8,8- difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-[-1,1'-bifenil-2- carboxílico [Comp. Quím. 110]

[00383] <Etapa-1>: Intermediário-16-1-1 (INT-16—1-1): 4'-(2-(8,8- difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-[ 1,1'-bifenil]-2- carboxilato de terc-butila [Comp. Quím. 111]

[00384] Uma mistura de 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona (INT-12-1-A) (300 mg, 0,67 mmol), 2-iodobenzoato de terc-butila (244 mg, 0,80 mmol), fosfato de potássio (284 mg, 1,34 mmol) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (109 mg, 0,134 mmol) em DMF (8 ml) é agitada a 100 °C por 2 horas. Após o resfriamento à rt, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 50% em hexano para fornecer o composto intitulado (245 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,48-2,21 (m, 4H), 2,12-1,90 (m, 4H), 1,29 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 497,2 (M-H)-.

[00385] <Etapa-2>: Intermediário-16-1-A (INT-16-1-A): ácido 4'-(2- (8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-[1,1'-bifenil]-2- carboxílico [Comp. Quím. 112]

[00386] Uma mistura de INT-16-1-1 (245 mg, 0,491 mmol), TFA (2 ml) e DCM (4 ml) é agitada à rt por 1 hora. O solvente é concentrado in vacuo para fornecer o composto intitulado (217 mg, > 99% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 441,2 (M-H)-.

[00387] Intermediário-16-2-A (INT-16-2-A): ácido 4-(4-(2-(8,8- difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)-1H-indol-2- carboxílico [Comp. Quím. 113]

[00388] Uma mistura de INT-12-1-A (150 mg, 0,335 mmol), ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico (80mg, 0,335 mmol), solução saturada de NaHCO3 (0,6 ml) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (27 mg, 0,033 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 ml) é irradiada em um sistema de micro-ondas a 120 °C por 20 minutos. A mistura é acidificada com solução aquosa 2 M de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por PE-AX para fornecer o composto intitulado (100 mg, 62%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z: 480,3 (M-H)-.

[00389] Intermediário-17-1-A (INT-17-1-A): 3-(2-(4-(2-(clorometil)- 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 114]

[00390] A uma solução agitada de INT-15-2-A (70 mg, 0,158 mmol) e trietilamina (88 microL, 0,631 mmol) em THF (2,5 ml) é adicionada uma solução de cloreto de cloroacetil (23 mg, 0,205 mmol) em THF (0,5 ml) por meio de uma seringa à rt. Após agitação à rt por 2 horas, o material de partida desapareceu em TLC. Após a remoção do solvente, o produto bruto é dissolvido em AcOH (3 ml) e aquecido a 100 °C por 2 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em DCM e lavado com solução saturada de NaHCO3 (pH > 10) e salmoura. A solução orgânica é lavada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (12 g) com acetato de etila a 40-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (53,1 mg, 67% de rendimento) como um sólido levemente laranja amorfo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,05 (br.s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,09 (br.s, 2H), 4,96 (br.s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,28-1,78 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 502,2 (M+H)+.

[00391] Intermediário-17-2-A (INT-17-2-A): acetato de (3-(4-(2- (8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metila [Comp. Quím. 115]

[00392] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-17-1 a partir do INT-15-1-A (50 mg, 0,116 mmol) e cloreto de acetoxiacetila (25,4 mg, 0,186 mmol) para fornecer o produto (55 mg, 92% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo. MS (ESI) m/z: 512,0 (M+H)+.

[00393] Intermediário-17-3-A (INT-17-3-A): acetato de (3-(4-(2- (8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metila [Comp. Quím. 116]

[00394] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do INT-17-1 a partir do INT-15-2-A (70 mg, 0,158 mmol) e cloreto de acetoxiacetila (43,1 mg, 0,316 mmol) para fornecer o produto (75,9 mg, 91% de rendimento) como um sólido levemente laranja amorfo. MS (ESI) m/z: 526,3 (M+H)+. Exemplos

[00395] Exemplo-1-1: 3-(2-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H- pirrol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 117]

[00396] A mistura de 2-cloro-1-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)- 1H-pirrol-3-il)etanona (INT-4-8-A) (200 mg, 0,791 mmol), 8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1-1-A) (170 mg, 0,831 mmol) e K2CO3 anidro (273 mg, 1,98 mmol) em DMF (8 ml) é irradiada em um reator de micro-ondas (iniciador Biotage, marca registrada) por 15 minutos a 160 °C. A mistura é diluída com tolueno a 10% em EtOAc e água. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com tolueno a 10% em EtOAc (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados são lavadas com água (2 vezes), então salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 50-65% em hexano para fornecer o composto intitulado (257 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,95 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,25-1,70 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 421,3 (M+H)+.

[00397] Os exemplos a seguir (1-2 a 1-15) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir do intermediário-4-8-A (INT-4-8-A) ou derivados de alfa-haloacetona conhecidos e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 12. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 12.

[00398] Tabela 12

[00399] Os exemplos a seguir (2-1 a 2-18) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 13. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 13.

[00400] Tabela 13

[00401] Os exemplos a seguir (3-1 a 3-27) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 14. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 14.

[00402] Tabela 14

[00403] Exemplo 3-28: 3-(2-(1 -(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)- 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 118]

[00404] <Etapa-1>: Intermediário-3-28-1 (INT-3-28-1): 3-(2-(1-(6- cloropiridin-2-il)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 119]

[00405] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-1 a partir de INT-4-7-A (1,00 g, 3,53 mmol), 1,3- diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (624 mg, 3,71 mmol) e carbonato de potássio (1,22 g, 8,83 mmol) em DMF (20 ml) em um sistema de irradiação de micro-ondas a 160 °C por 10 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (100 g) com de acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto (1,33 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo-claro amorfo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,79 (s, 1H), 8,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,72-1,57 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 415,2 (M+H)+.

[00406] <Etapa-2>: Exemplo 3-28: 3-(2-(1-(6- (ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00407] A uma solução de hidreto de sódio a 60% (14 mg, 0,362 mmol) em DMA (2 ml) é adicionado ciclopropilmetanol (10 mg, 0,133 mmol) a 0 °C. Após a conclusão da adição, é adicionado à esta mistura INT-3-28-1 (50 mg, 0,121 mmol) a 0 °C e agitado à rt por 5 horas. A mistura de reação é suprimida com solução saturada de NH4Cl (pH = 5~6) e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-80% em hexano para fornecer o composto intitulado (9 mg, 16% de rendimento) como um amorfo marrom-claro. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 451,2 tR/método: 1,86 min./(QC1)

[00408] Exemplo 3-29: 3-(2-(1-(6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2- il)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 120]

[00409] A uma solução de INT-3-28-1 (20 mg, 0,048 mmol) em DMSO (1 ml) é adicionado piperidin-3-ol (8 mg, 0,096 mmol) e carbonato de césio (79 mg, 0,241 mmol). A mistura é agitada a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação é filtrada através de uma camada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são lavados com água, salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (8 mg, 35% de rendimento) como um sólido amarelo-claro amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 480,2 tR/método: 1,58 min./(QC1)

[00410] Os exemplos a seguir (4-1 a 4-12) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 15. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 15.

[00411] Tabela 15

[00412] Os exemplos a seguir (5-1 a 5-5) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 16. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 16.

[00413] Tabela 16

[00414] Os exemplos a seguir (5-6 a 5-14) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de hidantoína conhecidos ou sintetizados na Tabela 17. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 17.

[00415] Tabela 17

[00416] Exemplo 5-1 5: 8.8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 121]

[00417] <Etapa-1>: Intermediário-5-15-1 (INT-5-15-1): N-(2-((4- acetilfenil)amino)fenil)-2-(benziloxi)acetamida [Comp. Quím. 122]

[00418] Uma mistura de 1-(4-((2-aminofenil)amino)fenil)etanona (170 mg, 0,751 mmol), cloreto de 2-(benziloxi)acetila (170 mg, 0,902 mmol) e trietilamina (228 mg, 2,25 mmol) em DCM (5 ml) é agitada à rt por 1 hora. Após a remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 580% em DCM para fornecer o composto intitulado (0,289 g, quant.) como um sólido amarelo amorfo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,71 (s, 1H), 7,89-7,74 (m, 3H), 7,36-7,17 (m, 8H), 6,74-6,70 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H)+.

[00419] <Etapa-2>: Intermediário-5-15-2 (INT-5-15-2): 1-(4-(2- ((benziloxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)etanona [Comp. Quím. 123]

[00420] A uma solução de INT-5-15-1 (289 mg, 0,772 mmol) em ácido acético (5 ml) é aquecida a 60 °C por 15 horas. A mistura de reação é concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (246 mg, 92% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 6H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). MS (ESI) m/z: .357,1 (M+H)+.

[00421] <Etapa-3>: Intermediário-5-15-3 (INT-5-15-3): hidrobrometo de acetato de (1-(4-(2-bromoacetil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metila [Comp. Quím. 124]

[00422] Uma mistura de INT-5-15-2 (246 mg, 0,690 mmol) e bromo (110 mg, 0,690 mmol) em HBr a 25%-AcOH (5 ml) é agitada à rt por 1,5 hora. A mistura de reação é concentrada por fluxo de nitrogênio. O resíduo é triturado com uma mistura de IPE e MeOH (2/1 v/v) para fornecer uma mistura do intitulado composto (352 mg, pureza química de 80%) como um sólido amarelo-escuro amorfo. MS (ESI) m/z: 270,1 (M+H)+.

[00423] <Etapa-4>: Exemplo 5-15: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2- (hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00424] Uma mistura de INT-1-1-A (154 mg, 0,752 mmol), INT-5- 15-3 (352 mg, 2,26 mmol) e carbonato de potássio (312 mg, 2,26 mmol) em DMF (5 ml) é aquecido a 80 °C por 3 horas. Após o resfriamento, é adicionado à reação de mistura água e a mistura é agitada por 10 min. Após a extração com EtOAc, a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (25 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (209 mg, 59% de rendimento) como um sólido amarelo- claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,06 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 4H), 5,61 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,65 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,19-1,76 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 469,1 (M+H)+.

[00425] Exemplo 5-16: 3-(2-(4—(2-(aminometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona [Comp. Quím. 125]

[00426] <Etapa-1>: Intermediário-5-16-1 (INT-5-16-1): 3-(2-(4-(2- (azidometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 126]

[00427] A uma solução do exemplo-5-15 (50 mg, 0,107 mmol) em THF (2 ml) é adicionado a fosforazidato de difenila (DPPA) (41 mg, 0,149 mmol) a 0 °C. Depois de 5 minutos, DBU (19 mg, 0,128 mmol) é adicionado a esta e a mistura de reação é agitada por 2 horas a 0 °C. Após 5 horas à rt, a mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto titulado (32 mg, 61% de rendimento) como um sólido incolor amorfo. MS (ESI) m/z: 493,9 (M+H)+.

[00428] <Etapa-2>: Exemplo 5-16: 3-(2-(4-(2-(aminometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona

[00429] A uma solução de INT-5-16-1 (32 mg, 0,065 mmol) em THF (1 ml) é adicionada trifenilfosfina (24 mg, 0,091 mmol) e água (0,17 ml). A mistura é agitada à rt por 3 horas. Então, é tratada com solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% (0,17 ml) e agitada à rt por uma 1 hora adicional. A mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. As camadas combinadas são secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é carregado em um cartucho SCX (Biotage, ISOLUTE SCX-2; 1 g/6 ml x 2) condicionado com 1 ml de MeOH, enxaguado com 5 ml de MeOH e eluído com 5 ml de 1 M de NH3/MeOH. Voláteis são removidos pelo fluxo de nitrogênio para fornecer o composto intitulado (23 mg, 76% de rendimento) como um amorfo incolor. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 466,5 tR/método: 1,37 min./(QC1)

[00430] Os exemplos a seguir (5-17 a 5-42) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo-1 a partir dos derivados de alfa- haloacetona e derivados de azaspiro conhecidos ou sintetizados na Tabela 18. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 18.

[00431] Tabela 18

[00432] Procedimento Geral (Condição-A) [Comp. Quím. 127]

[00433] A uma solução de INT-12-1-A (0,067 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) é adicionado derivado de haleto (0,067 mmol), solução saturada de NaHCO3 (0,5 ml) e PdCl2(dppf) CH2Cl2 (10% em mol). A mistura é agitada a 100 °C por 3~15 horas em banho de óleo ou irradiada em um sistema de micro-ondas (MW)(Biotage, iniciador) nas condições da Tabela 19. À reação a mistura é adicionada água e acetato de etila e a mistura é filtrada através de uma camada de celite. A solução orgânica separada é lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo. Purificação de composto neutro: filtração curta usando o sílica gel de amina ou a purificação por cromatografia em coluna. Purificação de composto básico: O resíduo é carregado em um cartucho SCX (Varian Bond Elute, 1 g/6 ml) condicionado com 1 ml de MeOH, enxaguado com 5 ml de MeOH e eluído com 5 ml de 1 M de NH3/MeOH. Voláteis são removidos pelo fluxo de nitrogênio para fornecer o composto intitulado bruto. Se necessário, a purificação por cromatografia em coluna é realizada antes da purificação usando SCX. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são mencionados na Tabela 20.

[00434] Além da condição A acima, as seguintes condições (B-F) também estão resumidas na Tabela 19.

[00435] Tabela 19

[00436] Os exemplos a seguir (6-1 a 6-53) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir do derivado de ácido aril borônico sintetizado (INT-12-1-A) e os derivados de haleto conhecidos ou sintetizados na Tabela 20. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 20.

[00437] Tabela 20

[00438] Exemplo 6-54: 88 >-difluoro-3-(2-(4-(3-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 128]

[00439] <Etapa-1>: Intermediário-6-54-1 (INT-6-54-1): 2-cloro-3- (2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)pirazina [Comp. Quím. 129]

[00440] A uma solução de 2,3-dicloropirazina (397 mg, 2,67 mmol) e 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etanol (300 mg, 2,05 mmol) em DMSO (2 ml) é adicionado t-BuOK (299 mg, 2,67 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada à rt por 1 hora. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc-hexano (2:1, x 2). As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 0-30% em hexano para fornecer o composto intitulado (350 mg, 66% de rendimento) como um óleo amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,19-4,05 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 1,89-1,48 (m, 6H).

[00441] <Etapa-2>: Intermediário-6-54-2 (INT-6-54-2): 8,8- difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)pirazin-2- il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 130]

[00442] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito na reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura da condição-C a partir de INT 12-1-A (30 mg, 0,067 mmol), INT 6-54-1 (17 mg, 0,067 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (5,5 mg, 0,0067 mmol) em vez de PdCl2(dppf) em um sistema de irradiação de micro-ondas a 120 °C por 20 minutos. O óleo marrom bruto (36 mg) é obtido e este composto é usado para a próxima etapa sem purificação. MS (ESI) m/z: 545,2 (M+H)+.

[00443] <Etapa-3>: Exemplo 6-54: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00444] A uma solução de INT 6-54-2 (óleo bruto preparado na etapa 2 do exemplo 6-54) em THF (1 ml) é adicionado solução aquosa 2 M de HCl (1 ml) e a mistura é agitada à rt por 3 horas. A mistura é suprimida com solução saturada de carbonato de sódio e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 30-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (20 mg, 66% de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo-claro. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 ( d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,05 (br.s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,65-4,57 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 2,58-2,19 (m, 5H), 2,12-1,90 (m, 4H). MS observada: 459,3 tR/método: 1,41 min./(QC1)

[00445] Exemplo 6-55: cloridrato de 3-(2-(2'-(aminometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 131]

[00446] <Etapa-1>: Intermediário-6-55-1 (INT-6-55-1): ((4'-(2-(8,8- difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-[ 1,1'-bifenil]-2- il)metil)carbamato de terc-butila [Comp. Quím. 132]

[00447] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito na reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura da condição-A a partir do INT-12-1-A (838 mg, 1,87 mmol), 2- bromobenzilcarbamato de terc-butila (642 mg, 2,24 mmol) sob irradiação de micro-ondas a 120 °C por 20 minutos. A mistura de reação é filtrada através da camada de Celite e a camada de Celite é lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são extraídos com EtOAc e a solução orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (50 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (756 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,94 (br.s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,68 (br.s, 1H), 4,29 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,38-2,24 (m, 4H), 2,04-1,98 (m, 4H), 1,63 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 526,4 (M-H)-.

[00448] <Etapa-2>: Exemplo 6-55: cloridrato de 3-(2-(2'- (aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00449] A uma solução de INT-6-55-1 (756 mg, 1,43 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) é adicionado 4 M de HCl-dioxano (10 ml). A mistura é agitada à rt por 3 horas. O sólido precipitado é coletado por filtração para fornecer o composto intitulado (600 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,05 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,19-1,81 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 428.3 (M+H)- .

[00450] Exemplo 6-56: 3-(2-(4-(2-(aminometil)piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 133]

[00451] <Etapa-1>: Intermediário-6-56-1 (INT-6-56-1): 3-(2-(4-(2- (aminometil)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00452] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito na reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura da condição-A a partir do INT-12-1-A e (3-bromopiridin-2-il)metanamina para fornecer o produto (173 mg, 21% de rendimento; pureza química de 73%) como um sólido vermelho-escuro. MS (ESI) m/z: 429,29 (M+H)+.

[00453] <Etapa-2>: Intermediário-6-56-2 (INT-6-56-2): ((3-(4-(2- (8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)piridin-2- il)metil)carbamato de terc-butila [Comp. Quím. 134]

[00454] A uma solução agitada do INT-6-56-1 bruto (178 mg, 0,415 mmol) e trietilamina (116 microL, 0,831 mmol) em THF (5 ml) é adicionado dicarbonato de diterc-butila (90 microL, 0,416 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 3 dias. Após a remoção do solvente, o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (45 g) com de metanol a 3-20% em DCM seguido por TLC preparativo (1 mm x 4) com MeOH-DCM (1:20) (eluição com MeOH a 10% em DCM) para fornecer o composto intitulado (103,6 mg, sólido amarelo amorfo). 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,64-8,58 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,00 (br.s, 1H), 6,00 (br.s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,38 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,50-1,90 (m, 8H), 1,65 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 529,41 (M+H)+.

[00455] <Etapa-3>: Exemplo 6-56: 3-(2-(4-(2-(aminometil)piridin- 3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00456] Uma mistura de INT-6-56-2 (98 mg, 0,185 mmol) em MeOH (3 ml) é tratada com HCl a 10%-metanol (8 ml). Após 2,5 horas a 50 °C, o solvente é evaporado in vacuo. O resíduo é basificado a pH > 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com DCM (x 3). A solução combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto intitulado (74,3 mg, 94% de rendimento) como um sólido marrom-claro ~ amarelo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,03 (br.s, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,18- 8,10 (m, 2H), 7,75-7,40 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,30-1,75 (m, 8H). (Um sinal devido a NH não ser observado). MS observada: 427,3 tR/método: 1,23 min./(QC1)

[00457] Síntese do exemplo-6-57: N-((3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4- dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)piridin-2-il)metil)acetamida [Comp. Quím. 135]

[00458] A uma suspensão agitada do exemplo-6-56 (38,1 mg, 0,089 mmol), em DCM (3 ml)-THF (1 ml) é adicionada trietilamina (25 microL, 0,179 mmol) seguido por anidrido acético (10 microL, 0,107 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 5 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com sílica gel de amina (10 g) com EtOAc a 50-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (38,6 mg, 92% de rendimento) como um sólido incolor amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. 1H-NMR (270MHz, DMSO-d6): delta 9,03 (s, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,248,20 (m, 1H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,32 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,30-1,75 (m, 8H), 1,80 (s, 3H). MS observada: 469,4 tR/método: 1,33 min./(QC1)

[00459] Exemplo 6-58: 3-(2-(4-(4-(aminometil)piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 136]

[00460] <Etapa-1>: Intermediário-6-58-1 (INT-6-58-1): ((3-(4-(2- (8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)piridin-4- il)metil)carbamato de terc-butila [Comp. Quím. 137]

[00461] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento descrito na reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura da condição-A a partir de INT-12-1-A (60 mg, 0,134 mmol), ((3-bromopiridin- 4-il)metil)carbamato de terc-butila (46 mg, 0,161 mmol) em um sistema de irradiação de micro-ondas a 120 °C por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o produto (63 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,02 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,11 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,17-1,86 (m, 8H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 529,3 (M-H)-.

[00462] <Etapa-2>: Exemplo 6-58: 3-(2-(4-(4-(aminometil)piridin- 3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona

[00463] A uma solução de INT-6-58-1 (63 mg, 0,119 mmol) em DCM (1 ml) é adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura é agitada à rt por 2 horas. A mistura de reação é concentrada por fluxo de nitrogênio. O resíduo é carregado em um cartucho SCX (Biotage, ISOLUTE-SCX-2; 1 g/6 ml) condicionado com 1 ml de MeOH, enxaguado com 5 ml de MeOH e eluído com 5 ml de 1 M de NH3/MeOH. Voláteis são removidos pelo fluxo de nitrogênio para fornecer o composto intitulado (41 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo-claro amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 427,4 tR/método: 1,19 min./(QC1)

[00464] Os exemplos a seguir (6-59 a 6-123) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir do derivado de ácido aril borônico sintetizado (INT-12-1-A) e os derivados de haleto conhecidos ou sintetizados na Tabela 21. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 21.

[00465] Tabela 21

[00466] Os exemplos a seguir (7-1 a 7-28) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir dos derivados de ácido aril borônico sintetizados e os derivados de haleto conhecidos ou sintetizados na Tabela 22. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 22.

[00467] Tabela 22

[00468] Os exemplos a seguir (8-1 a 8-9) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir do derivado de ácido aril borônico preparado in situ e os derivados de haleto conhecidos ou sintetizados na Tabela 23. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 23.

[00469] Tabela 23

[00470] Os exemplos a seguir (9-1 a 13-72) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir dos derivados de haleto sintetizados e os derivados de ácido borônico conhecidos ou sintetizados na Tabela 24-28. (Os derivados de ácido borônico do exemplo 9-22 a 9-27 são preparados in situ a partir dos derivados de bromo correspondentes). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 24-28.

[00471] Tabela 24

[00472] Tabela 25

[00473] Tabela 26

[00474] Tabela 27

[00475] Tabela 28

[00476] Os exemplos a seguir (14-1 a 18-13) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 19 a partir dos derivados de haleto sintetizados e os derivados de ácido borônico conhecidos ou sintetizados na Tabela 29-33 (O derivado de ácido borônico do exemplo 14-6 e preparado in situ a partir dos derivados de bromo correspondentes). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 29-33.

[00477] Tabela 29

[00478] Tabela 30

[00479] Tabela 31

[00480] Tabela 32

[00481] Tabela 33

[00482] Exemplo 19-1: 3-(2-(6-(metil(m-tolil)amino)piridin-3-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 138]

[00483] Condição-A A uma solução de INT-8-3-A (30 mg, 0,093 mmol) em DME (1 ml) é adicionado a N-metil-m-toluidina (12 mg, 0,103mmol), terc-butóxido de potássio (16 mg, 0,140 mmol) e Pd-PEPPSI (marca registrada)-IPr (1,3 mg, 1,86 mmol). A mistura é irradiada em um reator de micro-ondas (iniciador Biotage) por 30 minutos a 140 °C (ou aquecida a 100-150 °C por 3-15 horas em banho de óleo). A mistura é suprimida com água e filtrada através de uma camada de Celite. A torta de filtro é lavada com EtOAc e o filtrado e as lavagens são lavados com água, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 10-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (13 mg, 34% de rendimento). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 405,4 tR/método: 1,76 min./(QC1)

[00484] Além da condição A acima, as seguintes condições (B-I) também estão resumidas na Tabela 34.

[00485] Tabela 34

[00486] Os exemplos a seguir (19-2 a 19-40) são preparados de acordo com a condição de A a F na Tabela 34 a partir dos derivados de haleto sintetizados e os derivados de amina conhecidos ou sintetizados na Tabela 35. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 35.

[00487] Tabela 35

[00488] Exemplo 19-41: 3-(2-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)- 2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 139]

[00489] Uma mistura de INT-12-1-A (30 mg, 0,067 mmol), 3,5- dimetil-1H-pirazol (12,9 mg, 0,134 mmol) e acetato de cobre(II) (12,2 mg, 0,067 mmol) em piridina (1 ml) é agitada a 60 °C por 20 horas. A mistura é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa 2 M de HCl, água e salmoura. A camada orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel ligada com amino com EtOAc para fornecer o composto intitulado bruto. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 417,7 tR/método: 1,56 min./(QC1)

[00490] Exemplo-20-1: 3-(2-(6-(3-clorofenoxi)piridin-3-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 140]

[00491] A uma solução de INT-8-3-A (20 mg, 0,062 mmol) em DMSO (1 ml) é adicionado 3-clorofenol (9,6 mg, 0,075 mmol) e Cs2CO3 (61 mg, 0,186 mmol). A mistura é agitada à rt por 15 horas. A mistura é filtrada através de uma camada de celite e a torta de filtro é lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são lavados com água e salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por eluição de cromatografia em coluna com EtOAc a 10-100% em hexano para fornecer o composto intitulado (18 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual.

[00492] Os exemplos a seguir (20-1 a 20-9) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-20-1 a partir dos derivados de haleto sintetizados e derivados de fenol, tiol ou álcool conhecidos ou sintetizados na Tabela 36. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 36.

[00493] Tabela 36

[00494] Exemplo-21-1: 2-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenoxi)nicotinonitrila [Comp. Quím. 141]

[00495] Uma mistura de INT-14-1-A (35 mg, 0,10 mmol), 2- cloronicotinonitrila (20 mg, 0,145 mmol) e K2CO3 (29 mg, 0,207 mmol) em DMF (1,5 ml) é irradiada em um reator de micro-ondas (iniciador Biotage) por 30 minutos a 140 °C. A mistura de reação é filtrada através de uma camada de celite e a torta de filtro é lavada com EtOAc. O filtrado e as lavagens são lavados com água e salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc a 5-50% em DCM para fornecer o composto intitulado (43 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo-claro amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 439,3 tR/método: 1,53 min./(QC1)

[00496] Exemplo-21-2: 3-(2-(4-((3-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 142]

[00497] Uma mistura de INT-14-1-A (34 mg, 0,101 mmol), 2- bromo-3-cloropiridina (15 mg, 0,078 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (2,4 mg, 0,023 mmol), iodeto de cobre(I) (4,45 mg, 0,023 mmol) e Cs2CO3 (76 mg, 0,234 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) é irradiada com micro-ondas a 170 °C por 1 hora. Após a elaboração habitual (supressão com água, diluição com EtOAc, filtração através de celite e lavagem com EtOAc), o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc 5-50% em DCM para fornecer o composto intitulado (10 mg, 29% de rendimento). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 448,2 tR/método: 1,68 min./(QC1)

[00498] Os exemplos a seguir (21-3 a 21-10) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-21-2 a partir dos derivados de fenol sintetizados (INT-14-1-A) e os derivados de haleto conhecidos ou sintetizados na Tabela 37. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 37.

[00499] Tabela 37

[00500] Exemplo-21-11: 8,8-difluoro-3-(2-(4-((4-metilpiridazin-3- il)oxi)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 143]

[00501] Uma mistura de INT-14-1-A (30 mg, 0,089 mmol), 3-cloro- 4-metilpiridazina (13,7 mg, 0,106 mmol), Pd2(dba)3 (8,1 mg, 0,0089 mmol), tBuXPhos (18,8 mg, 0,044 mmol) e K3PO4 (56,5 mg, 0,266 mmol) em 1,4- dioxano (1,5 ml) é irradiada com micro-ondas a 160 °C por 45 minutos. Após a elaboração habitual (supressão com água, diluição com EtOAc, filtração através de celite e lavagem com EtOAc), o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc 5-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (10 mg, 26% de rendimento). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 431,2 tR/método: 1,43 min./(QC1)

[00502] Exemplo-21-12: 3-(4-(2-(8,8-d ifluoro-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenoxi)piridazina-4-carbonitrila [Comp. Quím. 144]

[00503] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-21-11 a partir do INT-14-1-A (30 mg, 0,089 mmol) e 3-cloropiridazina-4-carbonitrila (30,9 mg, 0,222 mmol) para fornecer o produto (31 mg, 79% de rendimento) como um sólido marrom amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 442,2 tR/método: 1,43 min./(QC1)

[00504] Exemplo-21-13: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(tiazol-2- iloxi)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 145]

[00505] Uma mistura de INT-14-1-A (30 mg, 0,089 mmol), 2- clorotiazol (26,5 mg, 0,222 mmol) e Cs2CO3 (87 mg, 0,266 mmol) em DMF (1,5 ml) é irradiada com micro-ondas a 140 °C por 0,5 hora. Após a elaboração habitual (supressão com água, diluição com EtOAc, filtração através de celite e lavagem com EtOAc), o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com EtOAc 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (18 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 422,1 tR/método: 1,56 min./(QC1)

[00506] Exemplo-21-14: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridin-3- iloxi)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 146]

[00507] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-21-11 a partir do INT-7-1-A (60 mg, 0,15 mmol), piridin-3-ol (17,1 mg, 0,179 mmol), t-BuXPhos (31,8 mg, 0,075 mmol), Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol) e fosfato de potássio (95 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) para fornecer o produto (19 mg, 30% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 416,4 tR/método: 1,47 min./(QC1)

[00508] Os exemplos a seguir (21-15 a 21-17) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-21-11 a partir dos derivados de haleto (INT-7-1-A, INT-7-18-A e INT-7-20-A) e os derivados de fenol conhecidos na Tabela 38. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 38.

[00509] Tabela 38

[00510] Exemplo-21-18: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridin- 3-ilmetoxi)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 147]

[00511] A uma solução de INT-14-1-A (30 mg, 0,089 mmol) e carbonato de potássio (37 mg, 0,266 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado 3- (clorometil)piridina (14 mg, 0,089 mmol) à rt. A mistura é agitada a 80 °C por 15 horas. A esta é adicionado água e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 10-80% em DCM para fornecer o composto intitulado (33 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 430,1 tR/método: 1,45 min./(QC1)

[00512] Exemplo-21-19: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 148]

[00513] A uma solução de INT-14-1-A (30 mg, 0,089 mmol) em THF (2 ml) é adicionado piridin-4-ilmetanol (10 mg, 0,089 mmol), DEAD (2,2 M em solução de tolueno, 0,060 ml, 0,133 mmol) e trifenilfosfina (35 mg, 0,133 mmol) a 0 °C. Após agitação a rt por 1 hora, a mistura de reação é concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com acetato de etila a 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (44 mg, quant.) como um sólido incolor amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 430,2 tR/método: 1,44 min./(QC1)

[00514] Exemplo-21-20: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(pirimidin-2- ilmetoxi)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 149]

[00515] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-21-17 a partir do INT-14-1-A (50 mg, 0,148 mmol), 2-(clorometil)pirimidina (24 mg, 0,148 mmol) e carbonato de césio (144 mg, 0,443 mmol) em DMF (2 ml) para fornecer o produto (28 mg, 44% de rendimento) como um sólido incolor amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 431,2 tR/método: 1,34 min./(QC1)

[00516] Os exemplos a seguir (22-1 a 22-6) são preparados de acordo com o procedimento da etapa-3 no intermediário-9-2-A a partir dos derivados de álcool sintetizados (INT-11-1-A a INT-11-6-A) na Tabela 39. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 39.

[00517] Tabela 39

[00518] Exemplo-23-1: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxo- 1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 150]

[00519] A uma solução agitada de INT-15-1-A (40 mg, 0,093 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionado CDI (38 mg, 0,233 mmol) e piridina (18 mg, 0,233 mmol). A mistura é agitada a 65 °C por 4 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é suprimida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Biotage) com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (27 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco amorfo. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual para fornecer o composto intitulado (6,1 mg). MS observada: 454,4 tR/método: 1,34 min./(QC1)

[00520] Exemplo-23-2: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2-oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 151]

[00521] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-23-1 a partir do INT-15-2-A (80 mg, 0,18 mmol), CDI (73,1 mg, 0,451 mmol) e piridina (36 microL, 0,451 mmol) em THF (3 ml) para fornecer o produto (75 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo-escuro. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 470,4 tR/método: 1,42 min./(QC1)

[00522] Exemplo-24-1: 3-(2-(4-(2-(dffluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona [Comp. Quím. 152]

[00523] A uma solução agitada de INT-15-1-A (50,0 mg, 0,116 mmol) e trietilamina (40 microL, 0,282 mmol) em THF (3 ml) é adicionado anidrido 2,2-difluoroacético (24,5 mg, 0,141 mmol) à temperatura ambiente. Após 5 horas à rt, o solvente é evaporado in vacuo para fornecer o produto bruto (~ 0,116 mmol) como um óleo laranja, que é dissolvido em ácido acético (3 ml). A mistura é aquecida a 100 °C por 16 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo é basificado a pH > 10 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (x 2). A solução combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto (óleo laranja, 146,4 mg), que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 5-60% em DCM para fornecer o composto intitulado (36,8 mg, 65% de rendimento) como um sólido laranja. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 490,1 tR/método: 2,05 min./(QC2)

[00524] Os exemplos a seguir (24-2 a 24-5) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-24-1 a partir do INT-15-1-A e INT- 15-2-A na Tabela 40. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC- MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 40.

[00525] Tabela 40

[00526] Exemplo-24-6: 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 153]

[00527] Uma mistura de INT-15-1-A (50 mg, 0,116 mmol) é dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml) e a reação é agitada a 70 °C por 18 horas. Após a remoção do solvente, a esta é adicionado trietilamina e a mistura é agitada a 70 °C por 2 horas. Após a remoção do solvente, o produto residual é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 10-90% em DCM para fornecer o composto intitulado (53 mg, 90% de rendimento; pureza de 40%) como um sólido laranja. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 508,6 tR/método: 1,58 min./(QC1)

[00528] Exemplo-24-7: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 154]

[00529] A mistura (suspensão) do INT-15-2-A (50 mg, 0,113 mmol) em ácido trifluoroacético (1 ml) é irradiada com micro-ondas a 100 °C por 30 minutos. O tratamento da reação é realizado de acordo com o procedimento do exemplo-24-6 para fornecer o composto intitulado (58 mg, 99% de rendimento) como um sólido laranja. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 522,7 tR/método: 1,67 min./(QC1)

[00530] Exemplo-25-1: 3-(2-(4-(2-((dimetilamino)metil)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 155]

[00531] Uma mistura de INT-17-1-A (30 mg, 0,06 mmol), 2 M de dimetilamina em solução de THF (90 microL, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (41,3 mg, 0,299 mmol) em THF (1,5 ml) é aquecida a 45 °C por 10 horas. Após a filtração através da camada de celite, a torta de filtro é lavada com THF. O filtrado e as lavagens são concentrados em fluxo de nitrogênio para fornecer o composto intitulado (35,1 mg) como um óleo laranja. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 511,7 tR/método: 1,48 min./(QC1)

[00532] Os exemplos a seguir (25-2 a 25-6) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-25-1 a partir do INT-17-1-A e as aminas correspondentes na Tabela 41. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 41.

[00533] Tabela 41

[00534] Exemplo-26-1: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metoxi-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 156]

[00535] A mistura de INT-15-1-A (50 mg, 0,116 mmol), tetrametoximetano (0,16 ml, 1,199 mmol) e ácido acético (15 microL) em THF (1,5 ml) é aquecida a 85 °C por 18 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo (óleo marrom) é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 5-70% em DCM para fornecer o composto intitulado (43 mg, 78% de rendimento) como um sólido levemente púrpura. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 470,2 tR/método: 2,02 min./(QC2)

[00536] Os exemplos a seguir (26-2 a 26-4) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-26-1 a partir do INT-15-2-A na Tabela 42. O exemplo-26-2 é realizado na condição de p-TsOH (0,3 eq.) em vez de AcOH. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 42.

[00537] Tabela 42

[00538] Exemplo-27-1: 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carbonitrila [Comp. Quím. 157]

[00539] Uma mistura (suspensão) do exemplo-5-29 (660 mg, 1,33 mmol) em oxicloreto de fósforo(V) (32 ml) é irradiada com micro-ondas a 120 °C por 30 minutos. O solvente é evaporado in vacuo para fornecer o produto residual, que é basificado a pH > 10 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (x 2). A solução combinada é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (100 g) com EtOAc apenas para fornecer o produto bruto (sólido). O produto é triturado com AcOEt mínimo e hexano em excesso para fornecer o produto intitulado (324 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 479,3 (M+H)+. A purificação adicional para a amostra de ensaio é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 479,2 tR/método: 1,96 min./(QC2)

[00540] Exemplo-28-1: 3-(2-(4-(2-(dimetilamino)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 158]

[00541] Uma mistura de INT-15-2-A (50 mg, 0,113 mmol), cloreto de (diclorometano)dimetilimínio (43 mg, 0,338 mmol) e trietilamina (22 microL, 0,451 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml) é aquecido a 80 °C por 2 horas. A mistura é suprimida com metanol e o solvente é evaporado in vacuo. O resíduo é dissolvido em DCM (50 ml) e a solução orgânica é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto (óleo marrom-escuro), que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila a 20-100% em DCM para fornecer o composto intitulado (14,2 mg, 20% de rendimento, pureza química de 80%) como uma película amarelo-claro. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 497,8 tR/método: 1,51 min./(QC1)

[00542] Exemplo-28-2: N-(2-((4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)amino)piridin-3-il)acetamida [Comp. Quím. 159]

[00543] A uma solução agitada de INT-15-1-A (50 mg, 0,116 mmol) e trietilamina (40,6 microL, 0,291 mmol) em THF (3 ml) é adicionado cloreto de acetila (13,2 mg, 0,169 mmol) por meio de uma seringa à rt. Após 45 minutos à rt, a mistura é suprimida com água e extraída com acetato de etila. A solução orgânica combinada é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel (10 g) com acetato de etila apenas para fornecer o composto intitulado (34,4 mg, 62% de rendimento) como um sólido levemente caramelo. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): delta 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,02-6,95 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,25-1,75 (m, 11H, incluindo delta 2,12 (s, 3H)). MS (ESI) m/z: 472,2 (M+H)+. A purificação adicional para a amostra de ensaio é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 472,7 tR/método: 1,35 min./(QC1)

[00544] Exemplo-28-3: 3-(2-(4-(2-acetilisoindolin-4-il)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona [Comp. Quím. 160]

[00545] A uma solução do exemplo-6-115 (32 mg, 0,073 mmol), em DCM (2 ml) são adicionados anidrido acético (0,021 ml, 0,218 mmol) e TEA (0,030 ml, 0,218 mmol) à rt. A mistura é agitada à rt por 5 horas. A mistura é suprimida com solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A solução orgânica é seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação é realizada por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel com um gradiente de EtOAc a 50-100%, então MeOH a 0-5% em EtOAc para fornecer o composto intitulado (27 mg, 77% de rendimento) como um sólido púrpura-claro. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): delta 8,10-8,06 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,49-7,27 (m, 3H), 6,67 (br s, 1H), 5,00-4,93 (m, 2H), 4,93-4,80 (m, 4H), 2,50-1,90 (m, 11H). MS (ESI) m/z: 482,0 (M+H)+. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 482,3 tR/método: 1,51 min./(QC1)

[00546] Exemplo-28-4: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4- diona [Comp. Quím. 161]

[00547] Uma mistura de INT-17-2-A (52 mg, 0,102 mmol) e carbonato de potássio (42 mg, 0,305 mmol) em metanol (3 ml) é agitada à rt por 16 horas. Após a filtração através da camada de celite, o filtrado e as lavagens são concentrados in vacuo. O resíduo é carregado em um cartucho SCX (Varian Bond Elute, 1 g/6 ml) condicionado com 1 ml de MeOH, enxaguado com 5 ml de MeOH e eluído com 5 ml de 1 M de NH3/MeOH. Voláteis são removidos pelo fluxo de nitrogênio para fornecer o composto intitulado (21 mg, 44% de rendimento). A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 470,3 tR/método: 1,27 min./(QC1)

[00548] Exemplo-28-5: 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-5- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona [Comp. Quím. 162]

[00549] O composto intitulado é preparado de acordo com o procedimento do exemplo-28-4 a partir do INT-17-3-A (75,9 mg, 0,144 mmol) e carbonato de potássio (60 mg, 0,433 mmol) em metanol (4 ml) para fornecer o produto (29 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. MS observada: 484,6 tR/método: 1,33 min./(QC1)

[00550] Exemplo-29-1: 4'-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida [Comp. Quím. 163]

[00551] A uma solução agitada de INT-16-1-A (20 mg, 0,045 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)urônio (HBTU) (34 mg, 0,090 mmol) e TEA (0,025 ml, 0,181 mmol) em DMF (1 ml) é adicionado dimetilamina a 10% em THF (0,2 ml) à rt. Após a agitação a 50 °C por 1 hora, a mistura é diluída com EtOAc (4 ml) e lavada com água (4 ml x2). A fração orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de sílica gel ligada com amino (1 g) com acetato de etila para fornecer o composto intitulado (20 mg, 94% de rendimento) como uma goma amarelo- claro. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual para fornecer o composto intitulado (12,7 mg). MS observada: 470,7 tR/método: 1,49 min./(QC1)

[00552] Os exemplos a seguir (29-2 a 29-7) são preparados de acordo com o procedimento do exemplo-29-1 a partir do INT-16-1-A/INT-16- 2-A e as aminas correspondentes na Tabela 43. A purificação adicional é realizada pelo sistema de LC-MS preparativo da forma habitual. O tempo de retenção e a MS observada pelo método de HPLC-QC são resumidos na Tabela 43.

[00553] Tabela 43

[00554] Tabela 44

[00555] Medição do influxo de Ca2+ induzido por mentol em células HEK293 expressando TRPM8 humano de forma estável

[00556] Um ensaio de influxo de Ca2+à base de célula usando células HEK293 expressando TRPM8 humano de forma estável é usado para identificar a atividade de compostos. Células HEK293 expressando TRPM8 humano de forma estável são cultivadas em frascos T175 a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 a 5% a cerca de 80% de confluência. Composição de meios consiste em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (glicose alta), 10% de soro fetal de bezerro (FCS), 100 unidades/ml de penicilina, 100 microg/ml de estreptomicina e 600 microg/ml de geneticina. Em 24 horas antes do ensaio, as células são semeadas em placas com 384 poços revestidos com poli-D- lisina (BD FALCON) a uma densidade de 30.000 células por poço no meio de cultura e cultivadas durante a noite em CO2 a 5% a 37 °C. No dia do ensaio, meios cultivados são removidos e células são carregadas com 0,5 microM Fluo4-AM (sondas moleculares) e 0,005% de Pluronic F-127 dissolvido no tampão de ensaio (solução salina equilibrada de Hank (HBSS), 19,4 mM de HEPES de pH 7,4, 2,5 mM de probenecida) por 1 hora à temperatura ambiente. Após a lavagem com tampão de ensaio, as células são pré-incubadas com várias concentrações dos compostos por 5 minutos. As mudanças na concentração de cálcio intracelular por adição de 30 microM de mentol são monitoradas pela tecnologia de imagem pelo sistema de triagem de fármaco funcional Hamamatsu Photonics (FDSS). Os valores IC50 para compostos da presente invenção são determinados a partir de estudos de resposta de dose de 11 pontos. As curvas são geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados. Finalmente, os valores IC50 são calculados com a curva de dose de melhor ajuste determinada por XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

[00557] Todos os compostos testados mostram menos do que cerca de 3 microM de IC50 contra TRPM8 nos ensaios acima. Compostos preferenciais mostram menos de cerca de 500 nM de IC50 contra TRPM8 nos ensaios acima. Compostos mais preferenciais mostram menos de cerca de 100 nM de IC50 contra TRPM8 nos ensaios acima. Compostos mais preferenciais mostram menos de cerca de 10 nM de IC50 contra TRPM8 nos ensaios acima.

[00558] Compostos com IC50 contra TRPM8 < 500 nM são: 1-1, 1 2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-13, 1-14, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-11, 212, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 39, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 512, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 525, 5-26, 5-27, 5-28, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-39, 5-40, 5-41, 6-1, 6-2, 6-3, 64, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 632, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 645, 6-46, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-56, 6-57, 658, 6-59, 6-62, 6-63, 6-64, 6-65, 6-67, 6-68, 6-69, 6-71, 6-72, 6-76, 6-78, 6-80, 6-81, 6-82, 6-84, 6-85, 6-87, 6-90, 6-92, 6-93, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6 99, 6-100, 6-102, 6-104, 6-106, 6-108, 6-110, 6-113, 6-114, 6-116, 6-117, 6119, 6-120, 6-122, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 921, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 10-1, 10-2, 11-1, 11-2, 12-1, 12-2, 123, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-33, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 13-40, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57, 13-68, 13-69, 13-71, 13-72, 14-1, 14-2, 14-3, 144, 14-5, 14-6, 14-7, 14-8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13, 14-14, 14-15, 1416, 14-17, 14-18, 14-19, 14-20, 14-21, 15-1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6, 157, 15-8, 15-9, 15-10, 15-11, 15-12, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13, 16-14, 16-15, 16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-26, 16-27, 16-28, 16-29, 16-30, 16-31, 16-32, 16-33, 16-34, 16-35, 16-36, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 175, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11, 17-12, 17-13, 17-14, 17-15, 18-1, 182, 18-3, 18-4, 18-5, 18-6, 18-7, 18-8, 18-9, 18-10, 18-11, 18-12, 18-13, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 19-11, 19-12, 19-13, 1914, 19-15, 19-16, 19-17, 19-18, 19-19, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 1925, 19-26, 19-27, 19-30, 19-33, 19-34, 19-35, 19-37, 19-39, 20-1, 20-2, 20-3, 20-4, 20-5, 20-6, 20-7, 20-8, 20-9, 21-1, 21-2, 21-3, 21-4, 21-5, 21-6, 21-7, 21-8, 21-11, 21-12, 21-13, 21-14, 21-15, 21-16, 21-17, 22-1, 22-2, 22-3, 224, 22-6, 23-1, 23-2, 24-1, 24-2, 24-3, 24-4, 24-5, 24-6, 24-7, 25-3, 25-4, 26-1, 26-2, 26-3, 26-4, 27-1, 28-4, 28-5.

[00559] Compostos com IC50 contra TRPM8 < 100 nM são: 1-1, 1 2, 1-3, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 319, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-10, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 510, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22, 5-25, 5-26, 5- 27, 5-28, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-39, 5-41, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 634, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-43, 6-44, 6-45, 6-54, 6-55, 6 57, 6-58, 6-63, 6-67, 6-68, 6-76, 6-81, 6-84, 6-87, 6-92, 6-97, 6-98, 6-106, 6-108, 6-114, 6-116, 6-122, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 711, 7-12, 7-13, 7-14, 7-21, 7-22, 7-24, 7-25, 7-26, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 914, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 10-1, 102, 11-1, 11-2, 12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 1317, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 1328, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 1340, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-51, 1353, 13-54, 13-55, 13-71, 13-72, 14-1, 14-2, 14-3, 14-4, 14-5, 14-6, 14-7, 14 8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13, 14-14, 14-15, 14-16, 14-17, 15-1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6, 15-7, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13, 16-14, 16-15, 16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-27, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 175, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11, 18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-5, 18-6, 189, 18-10, 18-11, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 19-11, 19-12, 19-13, 19-14, 19-16, 19-17, 19-18, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 19-25, 19-26, 19-30, 19-33, 19-37, 20-1, 20-6, 20-7, 20-8, 21-1, 21-2, 21-5, 21-8, 21-12, 21-13, 21-14, 21-17, 22-1, 22-3, 22-4, 23-1, 23-2, 24-1, 245, 24-6, 24-7, 26-1, 26-2, 26-3, 26-4, 27-1, 28-5.

[00560] Compostos com IC50 contra TRPM8 < 10 nM são: 5-7, 5 9, 5-10, 5-14, 5-27, 5-28, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 7-1, 7-22, 9-1, 9-2, 9-3, 9-10, 9-11, 9-12, 12-1, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-71, 145, 15-6, 16-4, 17-6, 18-2, 19-14, 19-30, 19-33, 24-5, 24-7, 26-1, 26-3, 27-1.

[00561] Medição do influxo de Ca2+ induzido com mentol em linhas celulares de melanoma maligno humano

[00562] Uma vez que TRPM8 é expresso em linhas celulares de melanoma maligno humano, G-361 (Health Science Research Resources Bank, Osaka, Japão), as células G-361 são usadas para o ensaio funcional in vitro. Células G-361 são cultivadas em frascos T175 a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 a 5% a cerca de 80% de confluência. A composição de meios consiste em meio A5 McCoy e FCS a 10%. Em 48 horas antes do ensaio, as células são semeadas em placas com 96 poços revestidos com poli-D-lisina (Corning) a uma densidade de 12.000 células por poço no meio de cultura e cultivadas em CO2 a 5% a 37 °C. No dia do ensaio, meios cultivados são removidos e células são carregadas com 5 microM Fluo-4 AM (sondas moleculares) e 0,005% de Pluronic F-127 dissolvido no tampão de ensaio (HBSS, 19,4 mM de HEPES de pH 7,4, 2,5 mM de probenecida) por 1 hora à temperatura ambiente. Após a lavagem com tampão de ensaio, as células são pré-incubadas com várias concentrações dos compostos por 5 minutos. As mudanças na concentração de cálcio intracelular por adição de 300 microM de mentol são monitoradas por FDSS. Os valores IC50 para compostos da presente invenção são determinados a partir de estudos de resposta de dose. As curvas são geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados. Finalmente, os valores IC50 são calculados com a curva de dose de melhor ajuste determinada por XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

[00563] Os compostos desta invenção mostram bons valores IC50, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00564] O modelo induzido por lesão por constrição crônica (CCI) de dor neuropática; alodinia ao fria

[00565] Ratos machos Sprague Dawley (7 semanas de idade no início do experimento, n=7-10/tratamento) adquiridos a partir de Charles River Japan, Inc. são usados. A CCI é feita de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Ratos são anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio. O nervo ciático comum esquerdo é exposto no nível do meio da coxa e quatro ligaduras são atadas de forma frouxa em torno dela ao usar fio de seda 4-0 (Ethicon Inc.) com cerca de 1 mm de espaço. Operação de Sham é executada da mesma forma, com exceção da ligadura de nervo ciático. Uma a duas semanas após a cirurgia de CCI, alodinia ao frio é avaliada usando uma placa fria (LHP- 1700CP, TECA) com um controlador de temperatura (Mode13300-0, CAL Controls Inc.) como descrito por Tanimoto-Mori S et al. (Behav Pharmacol., 19: 85-90, 2008). Os animais estão habituados ao aparato que consiste em uma caixa de acrílico transparente (10 x 12 x 12 cm) em uma placa de aço inoxidável (15 x 33 cm). A superfície da placa fria mantida a 10 °C e a temperatura da placa é monitorada continuamente com uma precisão de 0,1 °C. Para o teste, o rato é colocado sobre a placa fria e a latência de retirada de pata (PWL) é medida antes e após a administração do composto, com um valor de corte de 120 segundos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados por via peroral, subcutânea ou intraperitoneal. As porcentagens de inibição são calculadas da seguinte forma;

[00566] [Mat. 1]

[00567] Compostos desta invenção mostram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00568] O modelo induzido por lesão por constrição crônica (CCI) de dor neuropática; alodinia estática

[00569] Ratos machos Sprague Dawley (7 semanas de idade no início do experimento, n=7-10/tratamento) adquiridos a partir de Charles River Japan, Inc. são usados. A CCI é feita de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Ratos são anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio. O nervo ciático comum esquerdo é exposto no nível do meio da coxa e quatro ligaduras são atadas de forma frouxa em torno dela ao usar fio de seda 4-0 (Ethicon Inc.) com cerca de 1 mm de espaço. Operação de Sham é executada da mesma forma, com exceção da ligadura de nervo ciático. Alodinia estática é avaliada usando filamentos de von Frey (VFHs) de duas a três semanas após a cirurgia de CCI, como descrito pelo campo MJ et al. (Pain, 1999, 83: 303311). Os animais estão habituados a gaiolas com fundo de grade antes do início do experimento. VFHs em ordem crescente de força (0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 e 26 gramas) são aplicados à superfície plantar da pata traseira. Cada VFH é aplicado à pata ipsilateral por 6 segundos ou até que uma resposta de retirada ocorreu. Uma vez que uma resposta de retirada aconteceu, a pata é testada novamente, começando com o próximo VFH descendente até que nenhuma resposta tenha ocorrido. A menor quantidade de força necessária para induzir uma resposta é registrada como limite de retirada de pata (PWT). Alodinia estática é definida como presente se os animais responderam ao ou inferior ao VFH de 1,4 grama inócuo. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados por via peroral, subcutânea ou intraperitoneal. As porcentagens de inibição são calculadas da seguinte forma;

[00570] [Mat. 2]

[00571] Compostos desta invenção mostram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00572] Modelo induzido por oxaliplatina de dor neuropática; alodinia ao frio e estática

[00573] Ratos machos Sprague Dawley (7 semanas de idade no início do experimento, n=7-10/tratamento) adquiridos a partir de Charles River Japan, Inc. são usados. O estudo é conduzido de acordo com o método de Gauchan P et al. (NeuroSci Lett, 2009, 458, 93-95). Oxaliplatina (Yakult Co., Ltd.) é dissolvido em glicose a 5%. Oxaliplatina (4 mg/kg) é injetada por via intraperitoneal duas vezes por semana durante duas semanas. Alodinia ao frio é avaliada usando uma placa fria (LHP-1700CP, TECA) com um controlador de temperatura (Mode13300-0, CAL Controls Inc.) como descrito por Tanimoto-Mori S et al. (Behav Pharmacol., 19: 85-90, 2008). Os animais estão habituados ao aparato que consiste em uma caixa de acrílico transparente (10 x 12 x 12 cm) em uma placa de aço inoxidável (15 x 33 cm). A superfície da placa fria mantida a 10 °C e a temperatura da placa é monitorada continuamente com uma precisão de 0,1 °C. Para o teste, o animal é colocado sobre a placa fria e a PWL é medida antes e após a administração do composto, com um valor de corte de 120 segundos. Alodinia estática é avaliada usando VFHs. Os animais estão habituados a gaiolas com fundo de grade ou malha antes do início do experimento. VFHs em ordem crescente de força (0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 e 26 gramas) são aplicados à superfície plantar da pata traseira. Uma vez que uma resposta de retirada aconteceu, a pata é testada novamente, começando com o próximo VFH descendente até que nenhuma resposta tenha ocorrido. A menor quantidade de força necessária para induzir uma resposta é registrada como limite de retirada de pata (PWT). Para o teste, PWT é medida antes e após a administração do composto. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados por via peroral, subcutânea ou intraperitoneal.

[00574] Compostos desta invenção mostram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00575] Modelo induzido por oxaliplatina de dor neuropática; alodinia/hiperalgesia ao frio

[00576] Ratos machos Sprague Dawley (7 semanas de idade, n=8-10/tratamento) adquiridos a partir de Charles River Japan, Inc. foram usados. Oxaliplatina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi dissolvida em glicose a 5% por injeção para fazer 4 mg/ml de solução. Oxaliplatina (4 mg/kg) foi injetada por via intraperitoneal duas vezes por semana durante duas semanas (nos dias 1, 2, 8, 9) em um volume de 1 ml/kg. O primeiro dia de tratamento foi definido como dia 1. Hiperalgesia/alodinia ao frio foi avaliada pelo teste de acetona. Os animais foram habituados a gaiolas com fundo de grade ou malha antes do início do experimento. Acetona (50 ml) foi aplicada à superfície plantar da pata traseira. Após a aplicação, respostas nociceptivas foram classificadas da seguinte forma: 0; nenhuma resposta, 1; bater e/ou levantar a pata, 2; lamber/morder ou recuar a pata uma vez, 3; lamber/morder e/ou recuar a pata de forma repetida. Acetona foi repetidamente aplicada às patas traseiras esquerda e direita (duas vezes para cada uma, total de 4 aplicações), deste modo, a classificação total foi de no máximo 12 e no mínimo 0. Para o teste, a classificação total foi medida antes e após a administração do composto. Os compostos da invenção ou seus veículos foram administrados por via peroral, subcutânea ou intraperitoneal.

[00577] Compostos desta invenção mostraram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00578] Agitação de cachorro molhado induzida por icilina em ratos

[00579] Ratos machos Sprague Dawley (6-7 semanas de idade, Charles River Japan, Inc., n=5-8/tratamento) são usados para avaliar a capacidade dos compostos da invenção bloquearem o comportamento de agitação de cachorro molhado espontâneo (WDS) induzido por icilina. Ratos são aclimatados em caixas de observação (21,5 x 26,5 x 25,0 cm) pelo menos 20 minutos antes da injeção de icilina. Icilina (Sigma) dissolvida em PEG400 é administrado por via intraperitoneal em 0,5, 1,0 ou 2,5 mg/kg e WDS espontâneo é contado por 30 minutos pós-icilina. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados por via peroral, subcutânea ou intraperitoneal antes da injeção de icilina. As porcentagens de inibição são calculadas da seguinte forma;

[00580] [Mat. 3] % de inibição = [1-(coπtagem de WDS de composto / contagem de WDS de veículo)] x 100.

[00581] Compostos desta invenção mostram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00582] Medição da frequência de micturição em porquinhos-da- índia in vivo

[00583] Porquinhos-da-índia fêmeas (300-450 g) são anestesiados com uretano. É executada uma incisão na linha média abdominal, ambos os ureteres são expostos e ligados, um cateter é implantado no polo da bexiga e o abdome é fechado. Para a administração dos compostos a vena jugularis é exposta e canulada com um cateter. Após esta cirurgia, o cateter da bexiga é conectado por meio de um tubo no formato de t a uma bomba de infusão e a um transdutor de pressão. Solução salina é infundida e pressão interna da bexiga é registrada. Após 1 hora do período de equilíbrio e do estabelecimento de ciclos urinários constantes, mentol (0,2 - 0,6 mM) é adicionado à solução salina infundida. Neste ponto, veículo (grupo de controle) ou antagonistas de TRPM8 também são administrados i.v. como injeção em bólus. O efeito do tratamento no intervalo de micturição (correspondente à capacidade da bexiga) e pressão de micturição são calculados e comparados entre os grupos tratados com veículo e tratados com composto.

[00584] Compostos desta invenção mostram atividades potentes neste modelo, que mostra o uso prático mencionado acima.

[00585] Medição de bexiga hiperativa em ratos com cistite anestesiados

[00586] Ratos fêmeas Sprague-Dawley (7 - 8 semanas de idade / Japan SLC) são usados. Ciclofosfamida (Wako) dissolvida em solução salina (Otsuka) é administrada por via intraperitoneal em 200 mg/kg. No dia seguinte, os ratos são anestesiados pela administração de uretano em 0,9 mg/kg, s.c. O abdome é aberto através de uma incisão de linha mediana, e um cateter de polietileno é implantado na bexiga através da cúpula. O cateter da bexiga está conectado por meio de tubo-T a um transdutor de pressão e uma bomba de microinjeção. Solução salina é infundida à temperatura ambiente na bexiga em uma taxa de 3 ml/hora. Pressão intravesical é continuamente registrada em um registrador de caneta de gráfico por cerca de 1 hora antes de uma administração de composto de teste.

[00587] Um composto de teste dissolvido em PBS contendo WellSolve (Celeste) é administrado por via intravenosa em 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg. A frequência de micturição calculada a partir do intervalo de micturição durante 60 minutos após a administração de composto de teste foi analisada a partir dos dados de cistometria. Os compostos de teste mediados por inibição da frequência foram avaliados usando o método de Dunnett versus veículo. Os níveis de probabilidade inferiores a 5% são aceitos como diferença significativa. Dados são analisados conforme esta média +/- SEM a partir de 8-12 ratos.

[00588] Todos os compostos testados mostram efeito significativo sobre a bexiga ativa em ratos com cistite anestesiados.

[00589] Ensaio de ligação de dofetilida humana Células HEK293S transfectadas com HERG humana são preparadas e cultivadas internamente. As células coletadas são suspensas em 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4 a 4 °C) e homogeneizadas usando um disruptor portátil Polytron PT 1200 definido na potência máxima por 20 segundos no gelo. Os homogeneizados são centrifugados a 48.000 x g a 4 °C por 20 minutos. Os péletes são então suspensos novamente, homogeneizados e centrifugados mais uma vez da mesma forma. Os péletes finais são suspensos novamente em um volume apropriado de 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de KCl, 1 mM de MgCl2 (pH 7,4 a 4 °C), homogeneizados, divididos em partes iguais e armazenados a -80 °C até o uso. Uma parte de frações de membrana é usada para a determinação de concentração da proteína usando o kit de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e leitor de placa ARVOsx (Wallac). Ensaios de ligação são conduzidos em um volume total de 30 microL em placas com 384 poços. A atividade é medida por PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnologia de polarização de fluorescência. Dez microL de compostos de teste são incubados com 10 microL de ligando de fluorescência (6 nM de derivado de dofetilida marcado com Cy3B) e 10 microL de membrana homogeneizada (6 microgramas de proteína) por 120 minutos à temperatura ambiente. Ligação não específica é determinada por 10 microM de E4031 na concentração final. Todos compostos da invenção testados mostram valores IC50 superiores na ligação de dofetilida humana do que valores IC50 em ensaio funcional de TRPM8 descrito acima.

[00590] O composto mais próximo descrito como um exemplo 2 121 em WO2014/130582 para a presente invenção é o composto a seguir.

[00591] [Comp. Quím. 164]

[00592] O composto mais próximo tem 19 microM de IC50 e 6,5 microM de valores Ki no ensaio de ligação de dofetilida humana, considerando que os compostos da presente invenção têm os valores IC50 superiores no ensaio de dofetilida humana, que leva à redução do risco de eventos cardiovasculares adversos.

[00593] Ensaio de estabilidade metabólica: Meia-vida em microssomos de fígado humano (HLM) Compostos de teste (1 microM) são incubados com 1 mM de MgCl2 e 0,78 mg/ml de HLM (HL101) ou 0,74 mg/ml de HLM (Gentest UltraPool 150) ou 0,61 mg/ml de HLM (XenoTech XTreme 200) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37 °C na placa com 96 poços profundos. A mistura de reação é dividida em dois grupos, um sem P450 e um grupo P450 necessário. NADPH só é adicionado à mistura de reação do grupo P450. (Sistema de geração de NADPH também é usado em vez de NADPH). Uma parte das amostras do grupo P450 é coletada no momento 0, 10, 30 e 60 minutos, em que o momento 0 minuto indicou o momento quando NADPH é adicionado na mistura de reação do grupo P450. Uma parte das amostras do grupo sem P450 é coletada no momento -10 e 65 minutos. Partes coletadas são extraídas com solução de acetonitrila contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugada em centrífuga (2000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS.

[00594] O valor de meia-vida é obtido ao se representar graficamente o logaritmo natural da proporção de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. O declive da linha de melhor ajuste através dos pontos produz a taxa de metabolismo (k). Esta é convertida a um valor de meia-vida usando as equações a seguir:

[00595] [Mat. 4] Meia-vida - In 2/k Os compostos desta invenção mostram estabilidade preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima.

[00596] O composto mais próximo, descrito como um exemplo 2 121 em WO2014/130582, tem menos de 5 minutos da meia-vida em HLM e tem a grande folga intrínseca (CLint) de mais do que 215 ml/min/kg, considerando que a presente invenção tem mais do que 5 minutos na meia- vida em HLM e CLint de < 100 ml/min/kg no ensaio de estabilidade de metabolismo, o que leva boas propriedades farmacocinéticas.

[00597] Ensaio de interação de fármaco-fármaco Este método envolve essencialmente determinar a porcentagem de inibição de formação de metabolitos a partir de sondas (2 microM de tacrina ou 50 microM de fenacetina para CYP1A2, 3 microM de bupropiona para CYP2B6, 2 microM de amodiaquina para CYP2C8, 5 ou 10 microM de diclofenaco para CYP2C9, 40 microM de S-mefenitoína para CYP2C19, 5 microM de dextrometorfano ou 5 microM de bufuralol para CYP2D6 e 2 microM ou 2,5 microM de midazolam para CYP3A4) em 3 microM ou 0,4-50 microM de cada composto.

[00598] Mais especificamente, o ensaio é realizado da seguinte forma. Os compostos (60 microM, 10 microL) são pré-incubados em 170 microL de mistura incluindo 0,1 mg de proteína/ml ou 0,05 mg de proteína/ml de microssomos de fígado humano, 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 1 mM de MgCl2 ou 3,3 mM de MgCl2 e sondas como substrato para o momento apropriado (5 minutos ou 30 minutos). A reação é iniciada ao se adicionar 20 microL de 10 mM de NADPH ou 10 microL de 13 microM de NADPH. A placa de ensaio é incubada a 37 °C. Acetonitrila ou metanol é adicionado à solução incubada no momento apropriado (8 minutos ou 10 minutos). A concentração de metabólitos no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS. O grau de interação de fármaco-fármaco é interpretado com base na geração percentual de metabólitos na presença ou ausência de composto de teste. Os compostos desta invenção mostram resultados preferenciais, que mostram o uso prático mencionado acima.

[00599] Ensaio de ligação da proteína plasmática A ligação de proteínas plasmáticas do composto de teste (1 microM) é medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamentos do tipo placa com 96 poços. HTD96a (marca registrada), membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular 12.000-14.000, 22 x 120 mm) estão embebidas durante a noite em água destilada, então por 15 minutos em etanol a 30% e finalmente por 20 minutos em tampão de diálise (solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco, menos CaCl2 e MgCl2). Plasma humano congelado, ratos Sprague-Dawley e cães Beagle são usados. O equipamento de diálise é montado e adicionado 150 microL de plasma enriquecido com composto a um lado de cada poço e 150 microL de tampão de diálise ao outro lado de cada poço. Após 4 horas de incubação a 37 °C por 150 r.p.m, partes iguais de plasma e tampão são amostradas. O composto no plasma e no tampão é extraído com 300 microL de acetonitrila ou acetonitrila/metanol (1/1) contendo compostos padrão internos para análise. A concentração do composto é determinada com análise de LC/MS/MS. A fração do composto não ligado é calculada pela equação (A) ou (B) a seguir:

[00600] [Mat. 5] em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto no plasma e no tampão, respectivamente.

[00601] [Mat. 6] em que Cp é a área de pico do composto na amostra de plasma; Cis,p é a área de pico do padrão interno na amostra de plasma; Cb é a área de pico do composto na amostra de tampão; Cis,b é a área de pico do padrão interno na amostra de tampão; 4 e 4/3 é o quociente recíproco da taxa de diluição no plasma e no tampão, respectivamente. Os compostos desta invenção mostram ligação de proteína plasmática preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima.

[00602] Estudo da solubilidade aquosa de equilíbrio A solução de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada composto é dispensada em cada poço de uma placa de fundo de vidro com 96 poços. Solução tampão de fosfato de potássio (50 mM, 198 microL, pH 6,5) é adicionada a cada poço, e a mistura é incubada a 37 °C com agitação rotativa por 24 horas. Após a centrifugação a 2000 g por 5 minutos, o sobrenadante é filtrado através da membrana Isopore de policarbonato. A concentração das amostras é determinada por um método de HPLC gradiente (J. Pharm. Sci., 95, 2115-2122, 2006).

[00603] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes, pedidos de patentes e artigos periódicos expedidos, citados neste pedido são, cada um, incorporados neste documento para referência em sua totalidade. Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência nas modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica prontamente irão notar que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção. Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Por conseguinte, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I) a seguir: em que A é fenil ou um heteroaril de 5 a 6 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; B é fenil, naftil, indanil, um heteroaril de 5 a 6 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um heteroaril bicícilo de 9 ou 10 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação química, oxigênio, enxofre, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, - (CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)t-, -(CRCRD)tN(R4)-, -N(R4)(CRCRD)tO-, e - O(CRCRD)t N(R4)-; X é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em - CH2-, oxigênio, enxofre e NH; RA e RB são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila (C1-C6), (4) cicloalquila (C3-C7) e (5) haloalquila (C1-C6); ou RA e RB podem formar um grupo oxo (=O);; RC e RD são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) alquila (C1-C6), (4) cicloalquila (C3-C7) e (5) haloalquila (C1-C6); R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (2) halogênio, (3) amino, (4) ciano, (5) hidroxila, (7) cicloalquila (C3C7), (8) haloalquila (C1-C6), (9) alcoxi (C1-C6) e (10) haloalcoxi (C1-C6); R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) amino, (4) -NH alquila (C1-C6), (5) - N[alquila (C1-C6)]2, em que a alquila é igual ou diferente, (6) ciano, (7) hidroxila, (8) nitro, (9) alquiltio (C1-C6), (10) alquila (C1-C6), (11) cicloalquila (C3-C7), (12) alcoxi (C1-C6), (13) haloalquila (C1-C6) e (14) haloalcoxi (C1-C6); R3 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) ciano, (4) nitro, (5) hidroxila, (6) alquiltio (C1-C6), (7) alquilsulfinil (C1-C6), (8) alquilsulfonil (C1-C6), (9) -NR5R6, (10) - C(=O)NR5R6, (11) trialquilsilil (C1-C6), (12) alquila (C1-C6), (13) cicloalquila (C3-C7), (14) alcoxi (C1-C6) alquila (C0-C6), (15) cicloalcoxi (C3-C7), (16) - C(=O) alquila (C1-C6), (17) -C(=O)O alquila (C1-C6) e (18) -C(=O)OH; dito alquila (C1-C6) e alcoxi (C1-C6) alquila (C0-C6) são opcionalmente substituídos com substituintes selecionados a partir de (5) cicloalquila (C3C7) e (9) -NR6R5; em que R5 e R6, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel de 4 a 6 membros que pode conter um átomo de oxigênio; e dito anel é opcionalmente substituído com substituintes selecionados a partir de (3) hidroxila e (7) alcoxi (C1-C6); R4, R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) hidrogênio, (2) alquila (C1-C6), (3) cicloalquila (C3-C7), (4) haloalquila (C1-C6), (5) hidroxil alquila (C1-C6), (6) alcoxi (C1-C6) alquila (C1-C10), (7) H2N-alquila (C1-C6), (8) [alquila (C1-C6)]NH-alquila (C1-C6), (9) [alquila (C1-C6)]2N-alquila (C1-C6), (10) alquilcarbonil (C1-C6) e (11) alquilsulfonil (C1-C6); p é 1, 2, 3 ou 4; q é 1, 2, 3 ou 4; quando q for dois ou mais do que dois, R1 é igual ou diferente, r é 1, 2, 3 ou 4; quando r for dois ou mais do que dois, R2 é igual ou diferente, s é 1, 2, 3 ou 4; quando s for dois ou mais do que dois, R3 é igual ou diferente, t é 1, 2 ou 3; quando t for dois ou mais do que dois, RC e RD são iguais ou diferentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (2) halogênio, (3) amino, (4) ciano, (5) hidroxila, (8) haloalquila (C1-C6), (9) alcoxi (C1-C6) e (10) haloalcoxi (C1-C6); ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é, independentemente, halogênio (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em benzeno, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol e triazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-(2-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)picolinonitrila; 3-(2-(1-(3-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8.8- difluoro-3-(2-(1-(3-fluorofenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8.9- difluoro-3-(2-(4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)picolinonitrila; 8.8- difluoro-3-(2-(2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-metilpirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-fenil-1H-imidazol-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2,5-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1-oxa-3-azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-(hidroximetil)fenil)-4-metiltiofen-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)picolinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(quinolin-8-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indol-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(quinolin-2-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(isoquinolin-8-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(isoquinolin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(6-(metil(fenil)amino)piridin-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)isonicotinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxoindolin-4-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indazol-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(1H-indazol-4-il)piridin-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1,3-dimetil- 1H-pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(2-(4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(3-fluoro-4-(quinolin-8-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1-metil-1H- pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-3- metiltiofen-2-il)benzonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3-clorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1,3-dimetil- 1H-pirrol-2-il)benzamida; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-indazol-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2'-metil-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(ftalazin-1-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-4- metiltiazol-5-il)benzonitrila; 3-(2-(1,4-dimetil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1,4- dimetil-1H-imidazol-5-il)benzonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(isoquinolin-8-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-hidroxidimetil)fenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)- 2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(3-fluorofenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-1,3- dimetil-1H-pirrol-2-il)benzonitrila; 3-(2-(5-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,7-naftiridin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-(hidroximetil)fenil)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(4-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(5-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-2,4- dimetiltiofen-3-il)benzamida; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8- difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)- il)fenil)etil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(5-(3,5-difluorofenil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 4'-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-2'-metoxi- [1,1'-bifenil]-2-carbonitrila; 2-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)nicotinonitrila; 3-(2-(4-((3-cloropiridin-2-il)oxi)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-(hidroximetil)piridinil-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(2'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(6-(quinolin-8-il)piridin-3-il)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-metilpiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,7-naftiridin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)fenil)-2- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2,5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(5-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazin-2-il)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-metoxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(2-(4-(2-(difluorometil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2- oxoetil)-8,8-difluoro-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)fenil)-2- oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 6-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)picolinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(3-metoxipirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-3- fluorofenil)pirazin-2-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2'-(2-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 2-(4'-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetil)-[1,1'- bifenil]-2-il)acetonitrila; 3-(2-(4-(1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)fenil)-2-oxoetil)-8,8-difluoro-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1-oxa-3- azaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 3-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenoxi)piridazina-4-carbonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(4-(2-(hidroximetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)fenil)-2-oxoetil)-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-oxo-2-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)fenil)etil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 4-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)nicotinonitrila; 8,8-difluoro-3-(2-(2-fluoro-4-(4-metilpiridazin-3-il)fenil)-2-oxoetil)-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; 8,8-difluoro-3-(2-(2-fluoro-4-(3-(hidroximetil)pirazin-2-il)fenil)-2-oxoetil)- 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona; e 2-(4-(2-(8,8-difluoro-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetil)fenil)nicotinonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

6. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou transtorno mediado pela atividade antagonista de receptor TRPM8, em que a condição ou transtorno é um ou mais dentre doenças ou transtornos inflamatórios, dolorosos e urológicos, incluindo dor crônica; dor neuropática, incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética; dor pós-operatória; osteoartrite; dor de artrite reumatoide; dor oncológica; neuralgia; neuropatias; algesia; hipersensibilidade dentinária; lesão de nervo; enxaqueca; cefaleias em salvas e de tensão; isquemia; síndrome do intestino irritável; síndrome de Raynaud; neurodegeneração; fibromialgia; acidente vascular cerebral; coceira; transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão; transtornos inflamatórios, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e das vias aéreas, incluindo COPD, hipertensão pulmonar; ansiedade, incluindo outros transtornos relacionados ao estresse; e doenças ou transtornos urológicos, incluindo hiperatividade detrusora ou bexiga hiperativa, incontinência urinária, hiperatividade detrusora neurogênica ou hiperreflexia detrusora, hiperatividade detrusora idiopática ou instabilidade detrusora, hiperplasia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior; e combinações destes.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender a mistura de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.