JP2019512534A - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
−G−は、−O−C(O)−N(Rf)−、−N(Rf)−C(O)−N(Rf)又は−N(Rf)−S(O)2−N(Rf)−を表すか、或いは−G−は、−N(Rf)−C(O)−CH2−、CH2−N(Rf)−C(O)−、−C(O)−N(Rf)−CH2−、−N(Rg)−CH2−CH2−、−S(O)2−N(Rf)−CH2−、−N(Rf)−S(O)2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−、−S(O)−CH2−CH2−、−S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)(N−Rf)−CH2−CH2−、−O−C(O)−CH2−、−O−S(O)2−N(Rf)−、−N(Rf)−C(O)−O−CH2又は−N(Rf)−C=N(Rf)−CH2を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Eは、式(Ea)、(Eb)及び(Ec):
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへのEの結合部位を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−SO2NRbRc、又は−S(O)(N−Rb)Reを表すか、或いはR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ORaを表すか、或いはR2は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R3及びR4は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを独立して表すか、或いはR3及びR4は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されているC1〜6アルキルを独立して表し、
R5及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa又はC1〜6アルキルスルホニルを独立して表すか、或いはR5及びR8は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されているC1〜6アルキルを独立して表し、
R6及びR7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシを独立して表し、
R12は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素若しくはトリフルオロメチルを独立して表すか;又はRb及びRcは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル及び(ジオキソ)−チアジナン−4−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素を表すか、或いはRdは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rfは、水素を表すか、或いはRfは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rgは、水素又は(C2〜6)アルコキシカルボニルを表すか、或いはRgは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CO−(C1〜6)アルキル又は−SO2−(C1〜6)アルキル、−CO−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO2−(C3〜7)シクロアルキル、−SO2−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO2−アリール又は−SO2−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)
を提供する。
(式中、E、G、R5、R6、R7、R8及びR12は、上で定義されている通りである)
である。
(式中、−G−、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR12は、上で定義されている通りである)
を含む。
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル又は(ジオキソ)チアジナン−4−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(式中、
Kは、CH2又はC=Oを表し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びRfは、上で定義されている通りである)
によって表される。
(式中、
Wは、N、C−H又はC−Fを表し、
R9は、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)−アルキル又はアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R10は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
K、R2、R5及びRfは、上で定義されている通りである)
によって表される。
(式中、
R11は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)の基:
を表し、
式中、アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
Uは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NRb)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、テトラゾリル(C1〜6)アルキル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、(C1〜6)アルキルスルホニルアミノカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、(C1〜6)アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキル−アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
R35は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R36及びR37は、C1〜6アルキルを独立して表すか、又は
R36及びR37は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを表し、
W、K、R2、R5、R10、Rb及びRfは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、E、R5、R6、R7、R8及びR12は、上で定義されている通りであり、
X1は、Y、−SO2−Cl、−SH、−OH、−(CH2)n−COORj又は−(CH2)n−NHRfを表し、
Q1は、−(CH2)m−SO2−Cl、−(CH2)m−Y、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−CN、−(CH2)n−COORj又は−(CH2)n−NHRfを表し、
Rfは、上で定義されている通りであり、
Rjは、水素又はメチルを表し、
nは、0又は1を表し、
mは、1又は2を表し、
Yは、好適な脱離基を表す)
の分子内環化を含む、又は式(III)の中間体の反応を含む方法により調製することができる。
(式中、
Bは、−(CH2)n−を表し、
E、R5、R6、R7、R8、R12、n及びX1は、上で定義されている通りである)
を反応させるステップを含む方法により調製することができる。
(式中、R5、R6、R7、R8、R12及びX1は、上で定義されている通りであり、Z1は、ハロゲン、例えばブロモを表す)の反応を含む方法により調製することができる。
(式中、Z1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は、上で定義されている通りである)の中間体の分子内環化及び脱シリル化を含む方法により調製することができる。
(式中、Q2は、−C(O)−Hを表し、Z1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びQ1は、上で定義されている通りである)と、ヨウ化亜鉛及びトリエチルシリルシアニドとを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させるステップを含む方法により調製することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1及びQ2は、上で定義されている通りであり、L1は、好適な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素である)。
(式中、R5、R6、R7、R8及びQ1は、上で定義されている通りである)から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程:
(i)適切な溶媒、例えばTHF中、K3PO4/KHPO4の存在下、中間体(VIII)と(S)−tert−ブチルスルフィンアミドとの反応、
(ii)遷移金属塩、例えば塩化銅の存在下、高温における、工程(i)から得られた化合物と、Z及びQ2が上で定義されている通りであり、L2が好適な脱離基、例えば臭素などのハロゲンである、式L2−Z−Q2の化合物、及び活性化亜鉛金属粉(Journal of Medicinal Chemistry、2013年、56巻(10号)、3980〜3995頁において、Hilpert,Hらにおいて記載されている条件に従って調製)との反応、並びに
(iii)その後の、強無機酸、例えば塩化水素との反応
を含む。
(式中、Z1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、上で定義されている通りである)の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法により調製することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びZ1は、上で定義されている通りであり、Vは、CH=CH2を表す)
から始める多段階工程により調製することができ、この方法は、
(i)カリウムジオキシド(ジオキソ)オスミウム水和物及び2,6−ジメチルピリジンの存在下、中間体(IVb)と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを添加して、VがCH=Oを表す、式(IVb)の対応する中間体を得ること、
(ii)適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン(IV)イソプロポキシドの存在下で、VがCH=Oを表す、式(IVb)の中間体と(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとを反応させて、VがCH=N−(SO)−tert−ブチルを表す、式(IVb)の対応する中間体を得ること、
(iii)適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、スカンジウムトリフラートの存在下で、シアン化ナトリウムとさらに反応させて、式(IVa)の中間体を得ること
を含む。
(式中、V、R5、R6、R7、R8及びZ1は、式(IVb)の中間体に関して、上で定義されている通りである)と、L1がハロゲン、例えばフッ素である、上で定義した式(VI)の中間体とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
(式中、R5、R6、R7、R8及びZ1は、上で定義されている通りである)
から当業者に公知の方法によるカルボニル部分の還元によって、調製することができる。
(i)式(IIId)の中間体と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適切な温度、例えば50℃で、チタン(IV)イソプロポキシドの存在下、2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドとを反応させること、
(ii)適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムメチルの溶液を添加すること、
(iii)適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、強酸、例えばHClの存在下で、tert−ブチルスルフィニル部分を除去すること
を使用して、式(IIId)の中間体から調製することができる。
(式中、Aは、N又はC−R2であり、Q3は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh及びZ1は、上で定義されている通りである)
の分子内環化を含む方法により調製することができる。
(式中、A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh、Z1、Q1及びQ3は、上で定義されている通りであり、L3は、好適な脱離基、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである)。
(式中、A、R1、R3、R4及びRhは、上で定義されている通りである)
と、メルドラム酸の存在下、上で定義した式(VIII)の中間体とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
化合物(A)の調製
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の2つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H2Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。この混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積25μLで、それぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー、又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mMのDMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(例えば、30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに加える60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC50値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
DCM:ジクロロメタン EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド SiO2:シリカ
Et2O:ジエチルエーテル h:時間
THF:テトラヒドロフラン AcOH:酢酸
r.t.:室温 bs.:広い1重線
M:質量
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
TEA:トリエチルアミン
DIPEA:N,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
DIAD:ジイソプロピル(E)−1,2−ジアゼンジカルボキシラート
RT:保持時間
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TLC:薄層クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
TMSCN:トリメチルシリルシアニド
DEA:ジエタノールアミン
pTSA:パラ−トルエンスルホン酸一水和物
TFA:トリフルオロ酢酸
DMA:ジメチルアセトアミド
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−エチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
COMU:1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート
NMRはすべて、300MHz又は400MHzのどちらか一方で得た。
塩基性条件で行ったすべての分析用LCMSの場合の方法1:LCMS塩基性:
QDA Waters単一四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。
この分光計は、ESI源、及びダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えたUPLC Acquity Classicを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのm/z 50〜1000の全MS走査で得る。
逆相分離は、塩基性溶出用の、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)カラム上で、45℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う:
H2O/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶媒A)
ACN/H2O/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶媒B)。
勾配プログラム:
HPLC流速:0.6ml/分〜0.7ml/分
注入容量:1μl
MSにおける全流量。
時間(分) A(%) B(%) 流量(ml/分)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 0 100 0.4
3.25 0 100 0.5
4 0 100 0.5
4.1 9 1 0.4
4.8 90 1 0.4
QDA Waters単一四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。
この分光計は、ESI源、及びダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのm/z 50〜1000の全MS走査で得る。逆相分離は、酸性溶出用の、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)カラム上で、45℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う:
水(溶媒A)
アセトニトリル(溶媒B)
水/アセトニトリル/ギ酸0.5%(溶媒C)
勾配プログラム:
HPLC流速:0.6ml/分〜0.7ml/分
注入容量:1μl
MSにおける全流量。
時間(分) A(%) B(%) C(%) 流量(ml/分)
0 90 0 10 0.6
0.3 90 0 10 0.6
3.2 0 90 10 0.6
3.25 0 90 10 0.7
4 0 90 10 0.7
4.1 90 0 10 0.6
5.4 90 0 10 0.6
機器: Shimadzu 20AB
カラム: Luna−C18(2) 2.0*50mm、5um
カラム温度: 40℃
移動相A(MPA): H2O+0.037%(v/v)TFA
移動相B(MPB): MeCN+0.018%(v/v)TFA
流速: 0.8mL/分(0.01〜4.90分)、1.2mL/分(4.93〜5.50分)
勾配比:
時間(分) MPA% MPB%
0.01 90 10
4.00 20 80
4.90 20 80
4.92 90 10
5.50 90 10
検出(UV): 220nm
機器: Shimadzu LC−20AB分析用HPLCシステム
カラム: Chiralcel OD−H、250*4.6mm i.d.5u
移動相: A:n−ヘキサン及びB:EtOH(0.05%IPA)
勾配: Bを5%含むA
流速: 1mL/分
カラム温度: 35℃
方法1 酸性分取LCMS
2545ポンプ、2998PDA、2767フラクションコレクター及びWaters3100MSを備えたWaters Fraction−Lynxシステム
pH3_35_50フォーカスグラジエント、逆相
Waters XBridge分取C18 OBDカラム、19×100mm、5μM
溶媒A:10mMの炭酸水素アンモニウム+0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN+0.1%ギ酸
時間(分) %A %B
0 90 10
2.3 65 35
11 50 50
11.5 5 95
13 5 95
13.2 90 10
流速:19mL/分(+1mL/分 MeCN ACD)
カラム温度:周囲
2545ポンプ、2998PDA、2767フラクションコレクター及びWaters3100MSを備えたWaters Fraction−Lynxシステム
pH10_35_30フォーカスグラジエント、逆相
Waters XBridge分取C18 OBDカラム、19×100mm、5μM
溶媒A:10mMの炭酸水素アンモニウム+0.1%NH4OH
溶媒B:MeCN+0.1%NH4OH
時間(分) %A %B
0 90 10
2.3 65 35
11 50 50
11.5 5 95
13 5 95
13.2 90 10
流速:19mL/分(+1ml/分 MeCN ACD)
カラム温度:周囲
(N,E)−N−[[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド
300Lの反応器中で、10〜20℃の2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(30Kg、119.5mol)のTHF(133.5kg)の撹拌溶液に、(S)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(15.9Kg、131.5mol)を添加し、続いてTi(OEt)4(40.9Kg、179.3mol)を10〜35℃でゆっくりと添加した(注:添加は発熱であり、温度を40℃未満に維持した)。反応混合物を、30〜40℃で18時間撹拌した(HPLCにより反応が完了するまで)。次いで、反応器に水(42.9kg)及びEtOAc(270.6kg)(多量の固体が形成した)、続いて、セラトム(9.0kg)を添加し、混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをEtOAc(2×405.9kg)で洗浄し、合わせた濾液を水(128.7kg)及び飽和ブライン水溶液(128.7kg)で洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物(40.5kg、収率95.7%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。HPLC:方法3、RT3.48分。
エチル3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]プロパノアート
N2下、15〜20℃で、1000Lの反応器に無水THF(324.4kg)、続いてZn(52.3kg、800.4mol)及びCuCl(17kg、171.5mol)を添加した。反応混合物をN2下、60〜70℃に加温し、1〜2時間撹拌した。次いで、N2下、反応混合物を20〜30℃に冷却し、2−ブロモ酢酸エチル(47.7kg、285.9mol)を添加した(注:2−ブロモ酢酸エチルは、2〜4時間以内で、ゆっくりと添加すべきである。添加は、発熱であり、温度を40℃未満に維持する)。次いで、反応混合物をN2下、50〜60℃で1〜2時間撹拌した後、0〜10℃に冷却し、混合物に無水THF(36.05kg)中の中間体1(40.5kg、114.3mol)を添加した(注:添加は、発熱であり、温度を10℃未満に維持した)。次いで、反応混合物を20〜30℃に加温し、N2下、1〜2時間撹拌した(HPLCによりモニタリングして、反応が完了するまで)。次いで、tert−ブチルメチルエーテル(179.8kg)及びクエン酸(40.5kg)の水溶液(243kg)を20〜30℃で反応器に添加した。層を分離して、水相をtert−ブチルメチルエーテル(179.8kg)で抽出した。合わせた有機物を、水(101.3kg)、飽和NaHCO3水溶液(243kg)及び飽和ブライン水溶液(101.3kg)で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物(47.0kg、92.9%)を褐色油状物として得、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。HPLC:方法3、RT3.33分。
エチル3−アミノ−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート
500Lの反応器中、15〜25℃の中間体2(47.0Kg、106.3mol)及びEtOAc(42.4kg)の撹拌溶液に、HCl/EtOAc(4M、100kg)を添加した(注:添加は発熱であり、温度を40℃未満に維持し、−70〜−50℃で、EtOAc(84.8kg)にHCl(15.5kg、425mol)を添加することにより4M HCl/EtOAc溶液を作製した)。物質が消費されるまで、反応をTLCによりモニタリングした。混合物を、窒素アドボケーティング(advocating)をしながら、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(4x117.5kg)で抽出し、合わせた水層をNa2CO3(47.0kg)でpH8〜9に調整し、EtOAc(2×254.4kg)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液(117.5kg)で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物(34kg、94.7%)を褐色油状物として得た。HPLC:方法3、RT1.69分。
エチル(3R)−3−アミノ−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート
50Lの反応器中、50〜60℃の中間体3(34kg、100.6mol)のtert−ブチルメチルエーテル(151kg)の撹拌溶液に、(S)−マンデル酸(15.3kg、100.6mol)を少量ずつ添加し、反応混合物を50〜60℃で1時間撹拌した後、10〜20℃に冷却した。混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキ及びtert−ブチルメチルエーテル(62.9kg)を反応器に添加し、混合物を15〜20℃で30分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを水(340kg)に溶解し、水溶液をNaHCO3(34kg)でpH8〜9に調整し、EtOAc(2×184kg)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液(68kg)で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物(22kg、64.7%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。HPLC:方法3、RT1.71分、及びHPLC:方法4、3.11分。
エチル(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)プロパノアート
オーバーヘッド式撹拌器を備えた20Lの反応器に、15〜25℃で中間体4(6.5kg、19.22mol)、DIPEA(3.10kg、24.03mol)及び4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(3.14kg、17.87mol)を添加した。反応混合物を、4時間、75〜90℃に加熱した(HPLCによりモニタリングして反応が完了するまで)。反応混合物を20〜25℃に冷却し、EtOAc(15L)を添加し、反応混合物を50Lの反応器に移した。次いで、クエン酸(3.25kg)の水溶液(19L)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。層を分離して、水相をEtOAc(15L)で抽出し、合わせた有機物をブラインに(2×15L)で洗浄して真空下で濃縮して、表題化合物(8.10kg、85%)を黄色固体として得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。HPLC:方法3、RT4.33分。
(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)プロパナール
オーバーヘッド式撹拌器を備えた、50Lの3つ口の丸底反応器に、10〜20℃でTHF(6L)及び中間体5(3.0kg、6.08mol)を添加した。次いで、反応混合物を−65℃〜−75℃(ドライアイス−アセトン浴)に冷却し、次いで、−65〜75℃でDIBAL−H(1M、12.16L)をゆっくりと少量ずつ添加した(注:添加は、発熱であり、温度を−60℃未満に維持した)。次いで、反応物を、−60℃未満で1時間撹拌した(HPLC及びTLCによりモニタリングして反応が完了するまで)。飽和NH4Cl水溶液(12L)を−65〜−70℃で反応器に1〜2時間かけて、ゆっくりと添加した(注:添加は、発熱であり、温度を−40℃未満に維持した)。次いで、水(6L)を−50〜−40℃で反応器に30分間かけて、ゆっくりと添加した(注:添加は、発熱であり、反応温度は−15℃未満に維持した)。クエンチした反応混合物を6×25Lの反応器に移し、水(3L)及びEtOAc(5L)を各反応器に添加して、混合物を撹拌した(注:撹拌混合物は発熱であり、温度は上昇し、混合物の温度がゆっくりと上昇する)。温度が8〜10℃に上昇すると、固体は検知され、セラトム(500g)を各反応器に添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをEtOAc(3×20L)で洗浄して、濾液を採集した。合わせた濾液を分離し、有機層をブライン(10L)で洗浄して真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc10:1から2:1)により精製して、表題化合物(2.00kg、73%収率)を黄色油状物として得た。HPLC:方法3、RT3.84分。
(3R)−3−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)プロパナール
10Lの3つ口の丸底反応器に、THF(1L)及び中間体6(500g、1.01mol)を添加し、これを10〜20℃でゆっくりと溶解した(オーバーヘッド式撹拌器を使用)。次いで、反応混合物を−65〜−75℃(ドライアイス−アセトン浴)に冷却し、−65〜75℃でDIBAL−H(THF中の1M溶液、2.03L)をゆっくりと少量ずつ添加した(注:DIBAL−Hは、2〜3時間以内でゆっくりと添加すべきである。添加は発熱であり、反応温度を−60℃未満に維持する)。添加後、反応混合物を、−60℃未満で1時間撹拌した(HPLC及びTLCによりモニタリングして反応が完了するまで)。反応器に、−65〜−70℃で、飽和NH4Cl水溶液(2.0L)をゆっくりと添加した。(注:飽和NH4Cl溶液を、1〜2時間以内でゆっくりと添加すべきである。添加は発熱であり、反応温度を−40℃未満に維持する)。反応器に、−50〜−40℃で、水(1.0L)をゆっくりと添加した(注:水は、30分以内でゆっくりと添加するべきである。添加は発熱であり、反応温度を−15℃未満に維持する)。クエンチした反応混合物を25Lの反応器に移し、水(3L)及びEtOAc(5L)を添加し、混合物を3時間撹拌した(オーバーヘッド式撹拌器を使用)(注:撹拌混合物は発熱であり、温度が上昇し、混合物の温度をゆっくりと上昇させる)。温度が8〜10℃に上昇すると、固体が検出された。EtOAc(2L)及びセラトム(500g)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を分離して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをEtOAc(3×3L)で洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機層をブライン(10L)で洗浄して濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc10:1から2:1)により精製して、表題化合物(370g、81.3%収率)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.85 (d, J 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 6.68 (t, J 72 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.93-5.95 (m, 1H), 3.50 (dd, J 17.6, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J 17.2 Hz).
(4R)−4−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−(5−クロロ−2−ニトロ−アニリノ)−2−トリメチルシリルオキシ−ブタンニトリル
50Lの3つ口の丸底反応器に、DCM(18L)、続いて、中間体7(2kg、4.45mol)を添加し、温度を30℃未満に維持した。反応器に25〜30℃で、ZnI2(142g、0.445mol)をゆっくりと添加し、続いてTEA(45g、0.445mol)を添加した。次いで、DCM(2L)中のTMSCN(883g、8.90mol)を添加し、温度を30℃未満に維持した。次いで、反応混合物を17時間撹拌した(HPLC及びTLCによりモニタリングして反応が完了するまで)。水(10L)を添加して反応を25〜30℃でクエンチした。層を分離して、水相をDCM(4L)で抽出した。合わせた有機層を水(4L)及びブライン(4L)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、表題化合物(2.3kg)を、さらに精製することなく赤色液体として得た。
(1R)−7−クロロ−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−オール
25〜30℃で、50Lの反応器にEtOH(26.4L)、続いて中間体8(2.2kg、4mol)及びSnCl2(3.8kg、20mol)を添加した。反応混合物の温度を90〜110℃に加温し、出発原料が消費されるまで(HPLCにより1時間毎にモニタリングした)、12時間撹拌した(オーバーヘッド式撹拌器を使用)。反応混合物を25〜30℃に冷却した。反応器に氷水(26.4L)を添加し、温度を30℃未満に維持した。混合物を1N NaOH(30L)を使用して、pH8〜9に塩基性化し、温度を30℃未満に再度、維持した。次いで、混合物をDCM(26.4L)で希釈し、セライトに通して濾過して、ケーキをDCM(2×15L)で洗浄した。次いで、濾液を50Lの反応器に移し、層を分離した。水相をDCM(15L)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaCl水溶液(15L)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。粗製物をヘキサン/EtOAc(4.4L、4/1)で洗浄して濾過して、表題化合物(959g、56%)を薄黄色固体として得た。
(1R,3R)−7−クロロ−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−オール及び(1R,3S)−7−クロロ−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−オール
中間体9(958.1g)をSFCにより分離して、中間体10(360g)及び中間体11(385g)を得、どちらも薄黄色固体として得た。
機器:Thar350分取SFC(SFC−6)
カラム:ChiralCel OD−10u、300×50mmI.D.
移動相A:CO2及びB:メタノール
勾配:B30%、流速:200mL/分、背圧:100bar、カラム温度:38℃
波長:220nm、サイクル時間:約6.9分
試料調製:100gの化合物を3Lのメタノール/DCMに溶解して濾過
注入:注入当たり14ml。
中間体11−RT5.24分;(LCMS (ES+) RT 2.90分, 429/431 (M+H)+)
中間体10−RT6.19分。
(1R,3S)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール
中間体11(20g、46.6mmol)のDMF(120mL)溶液に、イミダゾール(3.96g、58.2mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(8.32g、53.5mmol)を順次添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に冷水(200mL)を添加し、混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮して、表題化合物(25.16g、99%)を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.47分, 543/545/547 (M+H)+.
(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−クロロ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−(プロパ−2−エン−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール
中間体12(5g、9.2mmol)、アリルトリブチルスズ(3.5ml、11.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(323mg、0.46mmol)及びLiCl(1.17g、27.6mmol)を乾燥トルエン(100mL)中に懸濁させた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、一晩、還流状態で加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。2つの相を分離して、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の5%EtOAc)により精製して、表題化合物(3.98g、86%)を無色油状物として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 5.84分, 505 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (dt, J 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.94 (dd, J 8.2, 6.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J 76.7, 70.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.22 (dq, J 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (dq, J 17.1, 1.6 Hz, 1H), 3.80 (ddt, J 16.1, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 3.65 (ddt, J 16.3, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J 13.6, 7.3, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J 13.8, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.28 (s, 3H), 0.20 (s, 3H).
{2−[(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル}酢酸
中間体13(3.75g、7.42mmol)をEtOAc(18mL)、アセトニトリル(18mL)及び水(27mL)に溶解した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム(8.02g、37.1mmol)、続いて塩化ルテニウム(II)(154mg、0.74mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。2つの相を分離して、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J 8.3, 6.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J 75.9, 70.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J 7.5, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (q, J 16.3 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J 13.6, 7.5, 6.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J 13.9, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
メチル{2−[(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル}アセタート
DCM(10mL)及びMeOH(2mL)中の中間体14(2.04g、3.90mmol)の溶液に、0℃で2M(トリメチルシリル)−ジアゾメタンのヘキサン(2.3mL、4.67mmol)溶液を滴下添加した。30分後、酢酸を数滴添加し、過剰のジアゾメタンを中和した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。2つの相を分離して、水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物(定量的収率)を得た。物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 3.27分, 537 (M+H)+.
メチル{2−[(1R,3S)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル}アセタート
中間体15(3.9mmol)のMeOH(40mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.7g、19mmol)を添加し、スラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。2つの相を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(定量的収率)を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 2.31分, 423 (M+H)+.
メチル{2−[(1R,3R)−3−アミノ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル}アセタート
THF(18mL)中、0℃の中間体16(1.85g、4.37mmol)の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.27mL、5.69mmol)、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカー7−エン(915μL、6.12mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で2時間撹拌した後、18時間、50℃で加熱した。次いで、反応物を0℃に冷却し、水(1.8mL)を添加し、続いて、トリメチルホスフィン(トルエン中1M、8.7mL、8.7mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮し、残渣を水及びEtOAcで希釈した。2つの相を分離して、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の4%MeOH)により精製して、表題化合物(1.18g、64%収率)を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 2.13分, 422 (M+H)+.
{2−[(1R,3R)−3−アミノ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル}酢酸
THF(4mL)及び水(1mL)中の中間体17(570mg、1.35mmol)の溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(64mg、1.50mmol)を添加した。10分後、スラリーを室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1,4 ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合物中に溶解した。懸濁液を0℃に冷却し、塩酸(405μl、1.62mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、10分間撹拌した。この時間の後、混合物を蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 1.52分, 408 (M+H)+.
(8R,15R)−12−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5,7,8,15−テトラヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−6−オン
表題化合物は、下記の2つの手順のどちらか一方に従い調製した:
中間体18(50mg、0.104mmol)及びCOMU(56mg、0.126mmol)のDMF(1mL)溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73μL、0.42mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。2つの相を分離して、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取LC−MS(塩基性条件)により精製して、表題化合物(5.5mg、14%)を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.95分, 390 (M+H)+.
中間体17(20mg、0.047mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、トリメチルアルミニウム(80μl、0.191mmol)を室温で添加し、次いで、50℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をDCM及び0.1N HClで希釈した。混合物を5分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。2つの相を分離して、水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取LC−MS(塩基性条件)により精製して、表題化合物(13mg、70%)を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.95 分, 390 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J 14.0, 8.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 13.8, 1.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J 14.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J 13.7 Hz, 1H).
(8R,15R)−12−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−5,7,8,15−テトラヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−6−オン
中間体19(13mg、0.03mmol)のDMF(0.5ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.6mg、0.04mmol、60質量%)を添加した。反応物を室温に加温し、15分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(4μl、0.064mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、2つの相を分離して、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取LC−MS(塩基性条件)により精製して、表題化合物(9.7mg、73%)を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 4.19分, 404 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.13 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.54 (dt, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J 14.0 Hz, 1H).
(8R,15R)−12−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5,7,8,15−テトラヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン
中間体19(33.6mg、0.086mmol)の無水THF(1.5mL)溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(5.2mg、0.13mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、2つの相を分離して、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取LC−MS(塩基性条件)により精製して、表題化合物(13mg、39%)を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 2.42 分, 376 (M+H)+.
1−[(8R,15R)−12−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5,15−ジヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−7(8H)−イル]エタノン
中間体21(13mg、0.034mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、無水酢酸(7.1mg、0.068mmol)、続いてピリジン(8.1mg、0.10mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM及び飽和NH4Cl水溶液で希釈し、2つの相を分離して、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS方法1 (ES+) RT 2.45分, 418 (M+H)+.
(8R,15R)−1−(ジフルオロメトキシ)−12−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,7,8,15−テトラヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−6−オン
中間体19(17mg、0.044mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(29mg、0.11mmol)、第三リン酸カリウム(24mg、0.11mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(2mg、0.0054mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ニパラジウム(0)(2mg、0.0022mmol)を反応管に入れ、続いて、この管にアルゴンを充填した。脱気した1,4 ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)を添加して、得られたスラリーを125℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、EtOAc及び水を添加した。2つの相を分離して水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取LC−MS(塩基性条件)、続いて、CO2中15%EtOHで溶出する、2−エチルピリジンカラム5μを用いたSFC分離により精製して、表題化合物(5mg、22%)を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.44 分, 492 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 3.56分, 492 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 7.99 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.44 (d, J 8.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J 6.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.60 (dt, J 15.8, 8.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J 13.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J 13.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H).
(8R,15R)−1−(ジフルオロメトキシ)−12−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−5,7,8,15−テトラヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−6−オン
表題化合物は、例1に記載されている手順に従い、中間体20(9.7mg、0.024mmol)及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(17mg、0.060mmol)から調製した。粗製物質を塩基性分取LCMS上で2回、連続精製により精製して、表題化合物(4mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.65 分, 506 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 3.69分, 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 2H), 7.97 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J 73.8, 72.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.47 (d, J 14.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J 14.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H).
1−[(8R,15R)−1−(ジフルオロメトキシ)−12−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,15−ジヒドロ−6H−8,15−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾニン−7(8H)−イル]エタノン
表題化合物は、例1に記載されている手順に従い、中間体22(14mg、0.034mmol)及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(23mg、0.084mmol)から調製した。粗製物質を分取LC−MS(塩基性条件)により精製して、表題化合物(7.2mg、41%)を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 1.95分, 520 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 2.08分, 520 (M+H)+.
Claims (13)
- 式(I)の化合物、又はそのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
−G−は、−O−C(O)−N(Rf)−、−N(Rf)−C(O)−N(Rf)又は−N(Rf)−S(O)2−N(Rf)−を表すか、或いは−G−は、−N(Rf)−C(O)−CH2−、CH2−N(Rf)−C(O)−、−C(O)−N(Rf)−CH2−、−N(Rg)−CH2−CH2−、−S(O)2−N(Rf)−CH2−、−N(Rf)−S(O)2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−S−CH2−CH2−、−S(O)−CH2−CH2−、−S(O)2−CH2−CH2−、−S(O)(N−Rf)−CH2−CH2−、−O−C(O)−CH2−、−O−S(O)2−N(Rf)−、−N(Rf)−C(O)−O−CH2又は−N(Rf)−C=N(Rf)−CH2を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Eは、式(Ea)、(Eb)及び(Ec):
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへのEの結合部位を表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−SO2NRbRc、又は−S(O)(N−Rb)Reを表すか、或いはR1はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ORaを表すか、或いはR2は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し、
R3及びR4は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルを独立して表すか、或いはR3及びR4は、1つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを独立して表し、
R5及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa又はC1〜6アルキルスルホニルを独立して表すか、或いはR5及びR8は、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを独立して表し、
R6及びR7は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシを独立して表し、
R12は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
Raは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチルを独立して表すか;又はRb及びRcは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
Rb及びRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル、(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル及び(ジオキソ)−チアジナン−4−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素を表すか、或いはRdは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rfは水素を表すか、或いはRfは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルスルホニルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、及び
Rgは、水素又は(C2〜6)アルコキシカルボニルを表すか、或いはRgは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CO−(C1〜6)アルキル又は−SO2−(C1〜6)アルキル、−CO−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO2−(C3〜7)シクロアルキル、−SO2−(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO2−アリール又は−SO2−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)。 - 式(IIB)より表される請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド又は薬学的に許容されるそれらの塩:
(式中、
Kは、CH2又はC=Oを表し、並びに
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びRfは、請求項1において定義されている通りである)。 - R1が、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール又は(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 本明細書に実施例のいずれか1つにおいて具体的に開示されている、請求項1に記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1に定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は予防における使用のための、請求項1に定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
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