CN109219608B - 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列稠合五环咪唑衍生物，为有效的调节剂，因此有益于治疗和/或预防多种人类疾病，包括自身免疫性和炎症性疾病；神经学和神经变性疾病；疼痛和伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼疾病；和肿瘤学疾病。特别地，本发明涉及5,7,8,15‑四氢‑6H‑8,15‑甲桥苯并咪唑并[1,2‑b][2,5]苯并二氮杂环辛四烯‑6‑酮衍生物及其类似物。

Description

作为TNF活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
本发明涉及稠合五环咪唑衍生物类和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的被取代的稠合五环苯并咪唑衍生物及其类似物。具体而言，本发明涉及5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环辛四烯-6-酮衍生物及其类似物。
这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性疾病、神经学和神经变性疾病、疼痛和伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病和肿瘤学疾病的治疗中。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗
Figure BDA0001884864560000011
和戈利木单抗
Figure BDA0001884864560000012
嵌合抗体诸如英夫利昔单抗
Figure BDA0001884864560000013
和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA0001884864560000014
商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
Figure BDA0001884864560000015
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski,DrugDiscovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等人,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性疾病；神经学和神经变性疾病；疼痛和伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼疾病；和肿瘤学疾病。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
国际专利申请WO2013/186229A1、WO2014/009295A1和WO2014/009296A1涉及稠合的咪唑衍生物，其是TNFα信号传导的调节剂。
2015年6月18日公开的国际专利申请WO2015/086525和WO2015/086526涉及稠合三环咪唑衍生物，其是TNFα信号传导的调节剂。
2016年4月7日公开(WO 2016/050975)的共同未决的国际专利申请PCT/EP2015/072868涉及稠合的五环咪唑衍生物，其是TNFα信号传导的调节剂。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的稠合五环咪唑衍生物的精确结构类别。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0001884864560000021
其中
-G-代表-O-C(O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(O)-N(Rf)或-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)-；或-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-、CH2-N(Rf)-C(O)-、-C(O)-N(Rf)-CH2-、-N(Rg)-CH2-CH2-、-S(O)2-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-S(O)2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-、-S(O)-CH2-CH2-、-S(O)2-CH2-CH2-、-S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-、-O-C(O)-CH2-、-O-S(O)2-N(Rf)-、-N(Rf)-C(O)-O-CH2或-N(Rf)-C＝N(Rf)-CH2，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
E代表稠合杂芳环系统，其选自式(Ea)、(Eb)和(Ec)：
Figure BDA0001884864560000031
其中星号(*)代表E与分子其余部分的连接位点；
R1代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或R1代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基-芳基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、(C3-7)杂环烯基-芳基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)二环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或R2代表C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地代表氢、卤素或三氟甲基；或R3和R4独立地代表C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代；
R5和R8独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺酰基；或R5和R8独立地代表C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代；
R6和R7独立地代表氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R12代表氢或C1-6烷基；
Ra代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或Rb和Rc独立地代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表杂环部分，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基和(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或Rd代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rf代表氢；或Rf代表C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Rg代表氢或(C2-6)烷氧基羰基；或Rg代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、杂芳基、-CO-(C1-6)烷基、或-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)杂环烷基、-SO2-(C3-7)环烷基、-SO2-(C3-7)杂环烷基、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用在治疗中的如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明还提供了式(I)的化合物如上文定义的或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的疾病。
在另一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性疾病、神经学或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病或肿瘤学疾病。
在另一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的疾病。
在另一个方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗炎症性或自身免疫性疾病、神经学或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病或肿瘤学疾病。
本发明还提供了治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的疾病的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防炎症性或自身免疫性疾病、神经学或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病或肿瘤学疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。典型地，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。在本说明书下文进一步描述了式(I)化合物的每个特定基团的合适取代基。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的盐。就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通的有机溶剂或水形成。
本发明在它的范围内还包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的N-氧化物。根据本发明N-氧化物的特定实例包括如实施例中所示的嘧啶N-氧化物和吡啶N-氧化物。
本申请中使用的“烷基”表示脂族烃基，其可以是直链或支链的，且在链中可以包含1-20个碳原子，合适地在链中1-15个碳原子，更合适地在链中1至10个碳原子。本发明使用的化合物可存在的适合的烷基包括直链或支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。示例性的烷基包括甲基和乙基、和直链或支链丙基、丁基和戊基。适合的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。衍生出的表达如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
本申请中使用的“C3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团。适合的C3-7环烷基可以包括其苯并稠合的类似物。示例性的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本申请中使用的术语“C4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。本申请中使用的术语“C4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。示例性的C4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本申请中使用的术语“芳基”表示6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个缩合的环(例如萘基)。示例性的芳基包括苯基。
示例性的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基和苯基丙基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。示例性的杂环烷基包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、二氢苯并-呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、二氢异吲哚啉基、异吲哚啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、四氢-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚基、硫杂二氮杂环庚基、氮杂环辛烷基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基、(氧代)噻嗪烷基、(二氧代)噻嗪烷基、四氢噻吩基、(氧代)四氢噻吩基、(二氧代)四氢噻吩基和(氧代)硫吗啉基。
本申请中使用的术语“C3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。示例性的杂环烯基包括二氢吡喃基、二氢噻喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基和1,2-二氢嘧啶基。
本申请中使用的术语“C4-9杂二环烷基”表示其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的如文本定义的C4-9二环烷基。示例性的杂二环烷基包括3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.2]辛烷基、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷基、3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷基和3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基。
本申请中使用的术语“C4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。示例性的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺-[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本申请中使用的术语“杂芳基”表示具有一个单环或多个稠合环的5-14个原子的芳族碳环基团，其中所述碳原子中的一个或多个已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。示例性的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、
Figure BDA0001884864560000081
唑基、苯并
Figure BDA0001884864560000082
唑基、异
Figure BDA0001884864560000083
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、
Figure BDA0001884864560000084
二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本申请中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，典型地是氟、氯或溴原子。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)，并在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)
Figure BDA0001884864560000091
烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)
Figure BDA0001884864560000092
羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除另有说明或证实外，式(I)，并在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
根据本发明的互变异构体的示例性的实例是2-氧代-(1H)-吡啶基，其是2-羟基-吡啶基的互变异构体。
根据本发明的互变异构体的另一个示例性的实例是2-氧代-(1H)-嘧啶基，其是2-羟基-嘧啶基的互变异构体。
根据本发明的特定亚类化合物是式(IA)的化合物的亚类或其N-氧化物或其药学上可接受的盐,
Figure BDA0001884864560000093
其中E、G、R5、R6、R7R8和R12如上文所定义。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
通常，G-代表-O-C(O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(O)-N(Rf)或-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)-；或-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-、CH2-N(Rf)-C(O)-、-C(O)-N(Rf)-CH2-、-N(Rg)-CH2-CH2-、-S(O)2-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-S(O)2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-、-S(O)-CH2-CH2-、-S(O)2-CH2-CH2-、-S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-、-O-C(O)-CH2-、-O-S(O)2-N(Rf)-、-N(Rf)-C(O)-O-CH2或-N(Rf)-C＝N(Rf)-CH2。
在第一个实施方案中，-G-代表-O-C(O)-N(Rf)-。在第二个实施方案中，-G-代表-N(Rf)-C(O)-N(Rf)-。在第三个实施方案中，-G-代表-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)。在第四个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-N(Rf)-CO-CH2-。在第五个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-CH2-N(Rf)-C(O)-。在第六个实施方案中，-G-代表任选地被取代的–C(O)-N(Rf)-CH2-。在第七个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-N(Rf)-CH2-CH2-。在第八个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-S(O)2-N(Rf)-CH2-。在第九个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-N(Rf)-S(O)2-CH2-。在第十个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-O-CH2-CH2-。在第十一个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-S-CH2-CH2-。在第十二个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-S(O)-CH2-CH2。在第十三个实施方案中，-G-代表任选地被取代的–S(O)2-CH2-CH2-。在第十四个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-。在第十五个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-O-C(O)-CH2-。在第十六个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-O-S(O)2-N(Rf)-。在第十七个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-N(Rf)-C(O)-O-CH2-。在第十八个实施方案中，-G-代表任选地被取代的-N(Rf)-C＝N(Rf)-CH2。
-G-上典型的取代基包括卤素、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、三氟甲基、羧基、(C2-6)烷基羰基和(C2-6)烷氧基羰基。
-G-上的取代基的特定实例包括氟、甲基、羧基、三氟甲基、甲基羰基、氘代甲基、乙氧基羰基、羟基异丙基和羟基甲基。
典型地，-G-代表-O-C(O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(O)-N(Rf)或-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)-；或-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-、CH2-N(Rf)-C(O)-、-C(O)-N(Rf)-CH2-、-N(Rg)-CH2-CH2-、-S(O)2-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-S(O)2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-、-S(O)-CH2-CH2-、-S(O)2-CH2-CH2-、-S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-、-O-C(O)-CH2-或-O-S(O)2-N(Rf)-。
适合地，-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-、CH2-N(Rf)-C(O)-、-C(O)-N(Rf)-CH2-、-N(Rg)-CH2-CH2-、-S(O)2-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-S(O)2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-、-S(O)-CH2-CH2-、-S(O)2-CH2-CH2或S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-。
示例性地，-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-或-N(Rf)-CH2-CH2-。
通常，E代表式(Ea)的稠合杂芳环系统或式(Eb)的稠合杂芳环系统。
示例性地，E代表式(Ea)的稠合杂芳环系统。
在本发明的第一个实施方案中，E代表式(Ea)的稠合杂芳环系统。
在本发明的第二个实施方案中，E代表式(Eb)的稠合杂芳环系统。
在本发明的第三个实施方案中，E代表式(Ec)的稠合杂芳环系统。
根据本发明的化合物的特定亚类包括式(IB)、(IC)和(ID)的化合物。
Figure BDA0001884864560000111
其中-G-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12如上文所定义。
根据本发明的化合物的特定亚类包括式(IB)和(IC)的化合物，其中-G-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12如上文所定义。
根据本发明的化合物的一个特定亚类是式(IB)的化合物的亚类，其中-G-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R12如上文所定义。
通常，R1代表氢、卤素或氰基；或R1代表C3-7杂环烷基、(C3-7)杂环烯基、芳基、杂芳基、杂芳基-芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基、(C3-7)杂环烷基-杂芳基、(C4-9)二环烷基-杂芳基、(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R1代表卤素；或R1代表C3-7杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更典型地，R1代表C3-7杂环烷基、杂芳基、(C3-7)环烷基-杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表杂芳基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R1代表氢。
在第二个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的一个方面，R1代表溴。在该实施方案的另一个方面，R1代表氯。
在第三个实施方案中，R1代表氰基。
在第四个实施方案中，R1代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的苯基。
在第五个实施方案，R1代表任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的氮杂环丁烷基。在该实施方案中的另一个方面，R1代表任选地被取代的哌啶基。
在第六个实施方案中，R1代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，R1代表任选地被取代的吡啶基。
在第七个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1代表任选地被取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二个方面，R1代表任选地被取代的环丁基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1代表任选地被取代的环戊基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1代表任选地被取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R1代表任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第六个方面，R1代表任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第七个方面，R1代表任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第八个方面，R1代表任选地被取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R1代表任选地被取代的环己基吡嗪基-。在该实施方案的第十个方面，R1代表任选地被取代的环丙基吡啶基-。
在第八个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一个方面，R1代表任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二个方面，R1代表任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1代表任选地被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1代表任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五个方面，R1代表任选地被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六个方面，R1代表任选地被取代的硫吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第七个方面，R1代表任选地被取代的二氮杂环庚基吡啶基-。在该实施方案的第八个方面，R1代表任选地被取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九个方面，R1代表任选地被取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十个方面，R1代表任选地被取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一个方面，R1代表任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二个方面，R1代表任选地被取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三个方面，R1代表任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四个方面，R1代表任选地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五个方面，R1代表任选地被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六个方面，R1代表任选地被取代的硫吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十七个方面，R1代表任选地被取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八个方面，R1代表任选地被取代的氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十九个方面，R1代表任选地被取代的二氮杂环庚基嘧啶基-。在该实施方案的第二十个方面，R1代表任选地被取代的硫杂二氮杂环庚基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一个方面，R1代表任选地被取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二个方面，R1代表任选地被取代的哌啶基吡嗪基-。在该实施方案的第二十三个方面，R1代表任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第二十三个方面，R1代表任选地被取代的(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十四个方面，R1代表任选地被取代的(氧代)噻嗪烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十五个方面，R1代表任选地被取代的(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十六个方面，R1代表任选地被取代的(二氧代)四氢噻吩基嘧啶基-。在该实施方案的第二十七个方面，R1代表任选地被取代的四氢噻吩基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十八个方面，R1代表任选地被取代的(二氧代)硫吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十九个方面，R1代表任选地被取代的氮杂环丁烷基吡唑基-。在该实施方案的第三十个方面，R1代表任选地被取代的(氧代)四氢噻吩基嘧啶基-。在第三十一个方面，R1代表任选地被取代的(氧代)硫吗啉基-。
在第九个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)二环烷基-杂芳基-。
在第十个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基-。在该实施方案的第二个方面，R1代表任选地被取代的(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-。在该实施方案的第三个方面，R1代表任选地被取代的(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-。在该实施方案的第四个方面，R1代表任选地被取代的(3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-。
在第十一个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十二个实施方案中，R1代表任选地被取代的(C3-7)杂环烯基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的1,2-二氢吡啶基。在该实施方案的第二个方面，R1代表任选地被取代的1,2-二氢嘧啶基。
在第十三个实施方案中，R1代表任选地被取代的杂芳基-芳基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的咪唑基-苯基。
适合地，R1代表氢、氯或氰基；或R1代表氮杂环丁烷基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、1,2-二氢嘧啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基苯基、环己基吡唑基、环己基吡啶基、环丙基嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、环己基-吡嗪基、环丙基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、四氢吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基吡啶基、吗啉基吡啶基、硫吗啉基-吡啶基、二氮杂环庚基吡啶基、氧杂环丁基嘧啶基、氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、硫吗啉基-嘧啶基、氮杂环庚烷基嘧啶基、氧杂氮杂环庚烷基嘧啶基、二氮杂环庚基嘧啶基、硫杂二氮杂环庚基-嘧啶基、氧杂环丁基吡嗪基、哌啶基吡嗪基、四氢吡喃基吡啶基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基、(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、四氢噻吩基-嘧啶基、(二氧代)硫吗啉基-嘧啶基、(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(氧代)硫吗啉基、(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基、(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基或(3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更适合地，R1代表氯；或R1代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基和(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R1代表嘧啶基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选的取代基的典型的实例包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、磷酸酯(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6链烯基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)环烷基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)链烯基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C2-6)烷氧基羰基-氨基-C1-6烷基、(C1-6)烷基亚磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、二[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)环烷基-氨基、羧基(C3-7)环烷基(C1-6)烷基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、吗啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-亚甲基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基。
R1上的任选的取代基的特定实例包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：羟基、氨基、(C1-6)烷基、(氨基)(C1-6)烷基和(羟基)(C1-6)烷基。
R1上的任选的取代基的特定实例的示例性的实例包括一个、两个或三个选自(羟基)(C1-6)烷基的取代基。
R1上的特定取代基的典型的实例包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、氰基异丙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、异丙基甲基、环丙基、环丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、羟基异丁基、甲氧基、异丙氧基、甲氧基异丙基、三氟乙氧基、羧基环丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基异丙基、二(丙烯基)氨基异丙基、甲氧基乙氨基、N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、甲基磺酰基氨基异丙基、二(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲氨基、(叔丁基)亚磺酰基-氨基、甲基磺酰基氨基异丙基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四氢呋喃基、四唑基、四唑基甲基、羟基噁二唑基、氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基磺酰亚氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基。
R1上的任选的取代基的示例性的实例包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：氨基、羟基、甲基、羟基异丙基、氨基异丙基。
在一个特定的实施方案中，R1被羟基(C1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，R1被羟基异丙基取代。在该实施方案的一个特定方面，R1被2-羟基丙-2-基取代。
R1的示例性的值包括氯、氰基、甲基磺酰基苯基、甲基磺酰亚氨基苯基、羟基异丙基哌啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基、2-氧代-吡啶-(1H)-基、(叔丁氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基-嘧啶基、(甲基磺酰基)(甲基)苯基、(甲基)(羟基异丙基)吡啶基、[羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基](甲基)嘧啶基甲基磺酰基环丙基吡啶基、(二甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(羟基异丙基)(三氟甲基)嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)吡咯烷-吡啶基、(羟基)吡咯烷-吡啶基、(甲氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基磺酰基)哌嗪基-吡啶基、(二甲氨基)异丙基嘧啶基、(氧代)哌嗪基嘧啶基、(N-甲基)吡唑基、(甲硫基)(甲基)苯基、吗啉基嘧啶基、(甲基)吗啉基嘧啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)环丁基吡啶基、(氨基)环丁基吡啶基、氨基环丁基嘧啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、(氨基)氧杂环丁基吡啶基、((叔丁基)磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、(二甲基)咪唑基苯基、(甲基磺酰基)氨基异丙基嘧啶基、甲基羰基氨基异丙基嘧啶基、吡咯烷基-苯基、(氧代)二氮杂环庚基嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基-嘧啶基、硫吗啉基嘧啶基、(氧代)硫吗啉基嘧啶基、(二氧代)硫吗啉基嘧啶基、(二氟)(羟基)环己基嘧啶基、(二氟)(氨基)环己基嘧啶基、(羟基)(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(氨基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)氧杂环丁基嘧啶基、(氨基)氧杂环丁基嘧啶基、(甲基磺酰基)氮杂环丁烷基-2,5-吡唑基、(氧代)(甲基)-1,2-二氢吡啶基、(氧代)-1,2-二氢嘧啶基、(二羟基)(甲基)环己基嘧啶基、氰基异丙基嘧啶基、(氰基)(甲基)氮杂环丁烷基嘧啶基、(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-、(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(氧代)(3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-、(羟基异丙基)氮杂环丁烷基、(二氟)氮杂环丁烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)四氢呋喃基嘧啶基、(甲基)四氢吡喃基嘧啶基、甲基磺酰亚氨基(sulphoxyminyl)吡啶基、(二氟甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(四氢呋喃基)(羟基异丙基)嘧啶基、二(丙烯基)氨基异丙基嘧啶基、硫酸酯-异丙基嘧啶基、羧基-乙基-羰基氧基-异丙基-嘧啶基、(羟基)异丁基嘧啶基(氰基)(氨基)环丁基嘧啶基、(二氟甲基)(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环戊基嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)吡咯烷基嘧啶基和吡咯烷基嘧啶基。
R1的具体的值包括氯、甲基磺酰基-苯基、甲基磺酰亚氨基-苯基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、(氨基)氧杂环丁基嘧啶基、(二氟)(氨基)环己基嘧啶基、(甲基)吗啉基嘧啶基、(氨基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(氨基)四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)四氢呋喃基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、磷酸酯-异丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基、2-氧代-吡啶-(1H)-基、(叔丁氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基-嘧啶基、(甲基磺酰基)(甲基)苯基、(甲基)(羟基异丙基)吡啶基、(氰基)(氨基)环丁基嘧啶基、(二氟甲基)(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环戊基嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)吡咯烷基嘧啶基和吡咯烷基嘧啶基。
R1的特定的值包括羟基异丙基哌啶基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、氨基环丁基嘧啶基、(甲基)吗啉基嘧啶基、(甲基)四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)四氢呋喃基嘧啶基、(氨基)四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)氧杂环丁基嘧啶基、(氨基)氧杂环丁基嘧啶基、(二氟)(氨基)环己基嘧啶基、(甲基)吗啉基嘧啶基、(氨基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(氨基)四氢吡喃基嘧啶基、(氨基)四氢呋喃基嘧啶基、(氰基)(氨基)环丁基嘧啶基、(二氟甲基)(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环丁基嘧啶基、(氨基)环戊基嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)(二氧代)噻嗪烷基嘧啶基、(甲基)吡咯烷基嘧啶基和吡咯烷基嘧啶基。
R1的示例性的值包括羟基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。
典型地，R2代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，R2代表氢或卤素。
R2的示例性的值包括氢。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的一个方面，R2代表氟。在该实施方案的另一个方面，R2代表氯。在第三个实施方案中，R2代表氰基。在第四个实施方案中，R2代表硝基。在第五个实施方案中，R2代表羟基。在第六个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第七个实施方案中，R2代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，R2代表-ORa。在第九个实施方案中，R2代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R2代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R2代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R2代表乙基。在该实施方案的第二个方面，R2代表单取代的甲基或单取代的乙基。
R2上的任选的取代基的典型的实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的特定取代基的典型的实例包括乙氧基羰基。
R2的典型的值包括氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。
R2的适合的值包括氢、溴和氟。
R2的特定的值包括氢和氟。
通常，R3代表氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
典型地，R3代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的一个方面，R3代表氟。在第三个实施方案中，R3代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R3代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R3代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R3代表乙基。在第四个实施方案中，R3代表三氟甲基。
示例性地，R3代表氢或三氟甲基。
在一个特定的实施方案中，R3代表氢。
通常，R4代表氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
典型地，R4代表氢、卤素或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R4代表氢。在第二个实施方案中，R4代表卤素。在该实施方案的一个方面，R4代表氟。在第三个实施方案中，R4代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R4代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R4代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R4代表乙基。在第四个实施方案中，R4代表三氟甲基。
在一个特定的实施方案中，R4代表氢。
典型地，R5代表卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺酰基；或C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，R5代表卤素、-ORa、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在第一个实施方案中，R5代表氢。在第二个实施方案中，R5代表卤素。在该实施方案的一个方面，R5代表氯。在该实施方案的第二个方面，R5代表氟。在第三个实施方案中，R5代表氰基。在第四个实施方案中，R5代表羟基。在第五个实施方案中，R5代表三氟甲基。在第六个实施方案中，R5代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R5代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，R5代表–ORa。在该实施方案的一个方面，R5代表甲氧基。在第九个实施方案中，R5代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R5代表甲基磺酰基。在第十个实施方案中，R5代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R5代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R5代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R5代表乙基。
更适合地，R5代表氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
示例性地，R5代表二氟甲氧基。
通常，R6代表氢、卤素或三氟甲基。
在第一个实施方案中，R6代表氢。在第二个实施方案中，R6代表卤素。在该实施方案的一个方面，R6代表氯。在该实施方案的第二个方面，R6代表氟。在该实施方案的第三个方面，R6代表溴。在第三个实施方案中，R6代表三氟甲基。在第四个实施方案中，R6代表C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R6代表C1-4烷基。在该实施方案的第二个方面，R6代表C1-3烷基。在该实施方案的第三个方面，R6代表C1-2烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R6代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R6代表乙基。在第五个实施方案中，R6代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定方面，R6代表甲氧基。
典型地，R6代表氢、溴或三氟甲基。
适合地，R6代表氢或溴。
示例性地，R6代表氢。
在第一个实施方案中，R7代表氢。在第二个实施方案中，R7代表卤素。在该实施方案的一个方面，R7代表氯。在该实施方案的第二个方面，R7代表氟。在第三个实施方案中，R7代表三氟甲基。在第四个实施方案中，R7代表C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R7代表C1-4烷基。在该实施方案的第二个方面，R7代表C1-3烷基。在该实施方案的第三个方面，R7代表C1-2烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R7代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R7代表乙基。在第五个实施方案中，R7代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定方面，R7代表甲氧基。
适合地，R7代表氢或三氟甲基。
示例性地，R7代表氢。
通常，R8代表氢、卤素或三氟甲基。
在第一个实施方案中，R8代表氢。在第二个实施方案中，R8代表卤素。在该实施方案的一个方面，R8代表氯。在该实施方案的第二个方面，R8代表氟。在第三个实施方案中，R8代表氰基。在第四个实施方案中，R8代表羟基。在第五个实施方案中，R8代表三氟甲基。在第六个实施方案中，R8代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，R8代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，R8代表–ORa。在该实施方案的一个方面，R8代表甲氧基。在第九个实施方案中，R8代表C1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，R8代表甲基磺酰基。在第十个实施方案中，R8代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R8代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R8代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，R8代表未被取代的乙基。在第十一个实施方案中，R8代表三氟甲基。
典型地，R8代表氢、氯或三氟甲基
适合地，R8代表氢或氯。
示例性地，R8代表氢。
通常，R12代表氢或C1-6烷基。
适合地，R12代表氢或甲基。
示例性地，R12代表氢。
通常，Ra代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上可存在的适合的取代基的典型的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re或杂环部分-NRbRc上可存在的具体的取代基的典型的实例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。
适合地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，Ra代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表甲基。在该实施方案的第二个方面，Ra代表被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表甲氧基乙基。在第二个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的第一个方面，Ra代表芳基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表苯基。在该实施方案的第二个方面，Ra代表单取代的芳基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表甲基苯基。在第三个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，Ra代表芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表苄基。在第四个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表杂芳基。在第五个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Ra代表二氧代异吲哚基丙基。在第六个实施方案中，Ra代表C3-7环烷基。在第七个实施方案中，Ra代表C3-7杂环烷基。
合适地，Ra代表C1-6烷基。示例性地，Ra代表甲基。
典型地，Rb代表氢；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Rb代表氢或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，Rb代表氢。在第二个实施方案中，Rb代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rb代表甲基。
典型地，Rc代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Rc代表氢或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，Rc是氢。在第二个实施方案中，Rc代表C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rc代表甲基。在该实施方案的另一个方面，Rc代表乙基。
合适地，Rc代表氢或乙基。
可替换地，部分-NRbRc可以适合地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基或(二氧代)噻嗪烷-4-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc的具体的值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基、氧代高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基和(二氧代)噻嗪烷-4-基。
典型地，Rd代表氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的适合的取代基的选择的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特定取代基的选择的实例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。
适合地，Rd代表氢或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，Rd代表氢。在第二个实施方案中，Rd代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd代表C1-6烷基。在第三个实施方案中，Rd代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表苯基。在第四个实施方案中，Rd代表任选地被取代的杂芳基。
合适地，Rd代表氢或甲基。
典型地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Re上的适合的取代基的选择的实例包括C1-6烷基、尤其是甲基。
在第一个实施方案中，Re代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Re代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，尤其是甲基。在第二个实施方案中，Re代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基。
适合地，Re代表甲基、丙基或甲基苯基。
通常，Rf代表氢；或C1-6烷基、C3-6环烷基或C4-6杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Rf代表氢；或C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rf上的取代基的适合的实例包括卤素和C1-6烷基。
Rf上的取代基的特定实例包括三氟甲基、羧基和羟基。
在第一个实施方案中，Rf代表氢。在第二个实施方案中，Rf代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rf代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Rf代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，Rf代表乙基。在该实施方案的另一个特定的方面，Rf代表异丙基。在该实施方案的另一个方面，Rf代表氘代甲基。在该实施方案的一个另外的方面，Rf代表被取代的C1-6烷基。在第三个实施方案中，Rf代表任选地被取代的C3-6环烷基。在该实施方案的一个方面，Rf代表C3-6环烷基。
Rf的特定的值包括氢、甲基、乙基、异丙基、(羧基)甲基、(三氟甲基)甲基、(羟基异丙基)甲基和氘代甲基。
Rf的示例性的值包括氢和甲基。
通常，Rg代表氢；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)杂环烷基、-SO2-(C3-7)环烷基、-SO2-(C3-7)杂环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、杂芳基或(C2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Rg代表氢；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)杂环烷基、-SO2-(C3-7)环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、杂芳基或(C2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适合地，Rg代表氢、任选地被取代的C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基或-SO2-(C1-6)烷基。
典型地，Rg上的取代基独立地包括卤素、羟基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、(C1-6)烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C4-9杂二环烷基、(C1-6烷基)磺酰基和三(C1-6烷基)甲硅烷基氧基。
Rg上的取代基的适合的实例包括卤素和C1-6烷基。
Rg上的取代基的特定实例独立地包括甲基、三氟甲基、乙氧基羰基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基、甲基磺酰基、(叔丁基)(二-甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟基和甲氧基。
在第一个实施方案中，Rg代表氢。在第二个实施方案中，Rg代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rg代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Rg代表甲基。在该实施方案的另一个特定的方面，Rg代表乙基。在该实施方案的另一个特定的方面，Rg代表异丙基。在第三个实施方案中，Rg代表任选地被取代的C3-6环烷基。在该实施方案的一个方面，Rg代表C3-6环烷基。在第四个实施方案中，Rg代表任选地被取代的–CO-(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，Rg代表–CO-(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Rg代表-CO-CH3。在第五个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-SO2-(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，Rg代表-SO2-(C1-6)烷基。在该实施方案的一个特定的方面，Rg代表-SO2-CH3。在第六个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-CO-(C3-7)杂环烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表-CO-氮杂环丁烷基。在第七个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-SO2-(C3-7)环烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表-SO2-环丙基。在第八个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-SO2-(C3-7)杂环烷基。在第九个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-SO2-芳基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表任选地被取代的-SO2-苯基。在第十个实施方案中，Rg代表任选地被取代的-SO2-杂芳基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表任选地被取代的-SO2-吡啶基。在第十一个实施方案中，Rg代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表任选地被取代的嘧啶基。在第十二个实施方案中，Rg代表任选地被取代的(C2-6)烷氧基羰基。在该实施方案的一个特定方面，Rg代表乙氧基羰基。
Rg的示例性的值包括氢、甲基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、(3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮杂环丁烷基羰基、(甲基磺酰基)氮杂环丁烷基羰基、吡啶基磺酰基、环丙基磺酰基、(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟基乙基、苯基磺酰基、(甲氧基)吡啶基磺酰基、(吡啶-2(1H)-酮)磺酰基、嘧啶基和乙氧基羰基。
Rg的选择的值包括氢、甲基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基和甲基磺酰基。
Rg的示例性的值包括甲基羰基。
上述式(IB)的化合物的一个特定的亚组由式(IIB)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐代表:
Figure BDA0001884864560000281
其中
K代表CH2或C＝O；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Rf如上文所定义。
在一个实施方案中，K代表CH2。在另一个实施方案中，K代表C＝O。
上述式(IIB)的化合物的一个特定的亚组由式(IIB-A)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐代表:
Figure BDA0001884864560000291
其中，
W代表N、C-H或C-F；
R9代表羟基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或氨基(C1-6)烷基；
R10代表氢或C1-6烷基；且
K、R2、R5和Rf如上文所定义。
通常，W代表N或C-H。
适合地，W代表N或C-F。
在一个实施方案中，W代表N。在另一个实施方案中，W代表C-H。在一个另外的实施方案中，W代表C-F。
适合地，R9代表羟基(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基。
适合地，R9代表羟基异丙基或氨基异丙基。
R9的特定的值包括2-羟基-丙-2-基和2-氨基-丙-2-基。
在一个实施方案中，R9代表羟基异丙基。在该实施方案的一个特定方面，R9代表2-羟基-丙-2-基。
在另一个实施方案中，R9代表氨基异丙基。在该实施方案的一个特定方面，R9代表2-氨基-丙-2-基。
在一个实施方案中，R10代表氢。在另一个实施方案中，R10代表C1-6烷基。在该实施方案的一个特定的方面，R10代表甲基。
示例性地，R10代表氢或甲基。
特别地，R10代表氢。
上述式(IIB)的化合物的另一个亚组由式(IIB-B)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐代表，
Figure BDA0001884864560000301
其中
R11代表式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团:
Figure BDA0001884864560000302
其中星号(*)代表与分子其余部分连接的位点；
U代表O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NRb)、N(R31)或C(R32)(R33)；
R31代表氢、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R32代表氢、卤素、氰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰亚氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亚氨基、(C1-6)烷基磺酰基氨基羰基、(C2-6)烷基羰基氨基-磺酰基、(C1-6)烷氧基氨基羰基、四唑基或羟基噁二唑基；
R33代表氢、卤素、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；
R34代表氢、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺酰基氨基或(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基；
R35代表氢或C1-6烷基；
R36和R37独立地代表C1-6烷基；或
R36和R37当与它们都连接的碳原子一起时代表C3-7环烷基；且
W、K、R2、R5、R10、Rb和Rf如上文所定义。
通常，U代表O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。
典型地，U代表O、N(R31)或C(R32)(R33)。
在第一个实施方案中，U代表O。在第二个实施方案中，U代表S。在第三个实施方案中，U代表S(O)。在第四个实施方案中，U代表S(O)2。在第五个实施方案中，U代表S(O)(NRb)。在第六个实施方案中，U代表N(R31)。在第七个实施方案中，U代表C(R32)(R33)。
R31的典型的值包括氢、氰基乙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰基乙基、甲酰基、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
适合地，R31代表氢或C1-6烷基。
R31的适合的值包括氢和甲基。
在第一个实施方案中，R31代表氢。在第二个实施方案中，R31代表C1-6烷基、尤其是甲基。
R32的典型的值包括氢、氟、氰基、羟基、羟基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、氨基磺酰基、甲基磺酰亚氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亚氨基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基和羟基噁二唑基。
适合地，R32代表氢、卤素或氰基。
R32的适合的值包括氢、氟和氰基。
在第一个实施方案中，R32代表氢。在第二个实施方案中，R32代表卤素、尤其是氟。在第三个实施方案中，R32代表氰基。
通常，R33代表氢、卤素、C1-6烷基、二氟甲基或三氟甲基。
R33的典型的值包括氢、氟、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氨基和羧基。
适合地，R33代表氢、卤素或二氟甲基。
R33的适合的值包括氢、氟和二氟甲基。
在第一个实施方案中，R33代表氢。在第二个实施方案中，R33代表卤素。在该实施方案的一个方面，R33代表氟。在第三个实施方案中，R33代表C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R33代表甲基。在该实施方案的第二个方面，R33代表乙基。在该实施方案的第三个方面，R33代表异丙基。在第四个实施方案中，R33代表二氟甲基。在第五个实施方案中，R33代表三氟甲基。在第六个实施方案中，R33代表羟基。在第七个实施方案中，R33代表羟基(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R33代表羟基甲基。在第八个实施方案中，R33代表C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R33代表甲氧基。在第九个实施方案中，R33代表氨基。在第十个实施方案中，R33代表羧基。
在第一个实施方案中，R34代表氢。在第二个实施方案中，R34代表卤素。在该实施方案的一个方面，R34代表氟。在第三个实施方案中，R34代表卤代(C1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，R34代表氟甲基。在第四个实施方案中，R34代表羟基。在第五个实施方案中，R34代表C1-6烷氧基、尤其是甲氧基。在第六个实施方案中，R34代表C1-6烷硫基、尤其是甲硫基。在第七个实施方案中，R34代表C1-6烷基亚磺酰基、尤其是甲基亚磺酰基。在第八个实施方案中，R34代表C1-6烷基磺酰基、尤其是甲基磺酰基。在第九个实施方案中，R34代表氨基。在第十个实施方案中，R34代表C1-6烷基氨基、尤其是甲氨基。在第十一个实施方案中，R34代表二(C1-6)烷基氨基、尤其是二甲氨基。在第十二个实施方案中，R34代表(C2-6)烷基羰基氨基、尤其是乙酰基氨基。在第十三个实施方案中，R34代表(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、尤其是乙酰基氨基甲基。在第十四个实施方案中，R34代表(C1-6)烷基磺酰基-氨基、尤其是甲基磺酰基氨基。在第十五个实施方案中，R34代表(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基、尤其是甲基磺酰基氨基甲基。
适合地，R34代表氢或氨基。
R35的适合的值包括氢和甲基。
在第一个实施方案中，R35代表氢。在第二个实施方案中，R35代表C1-6烷基、尤其是甲基。
适合地，R36代表甲基或乙基、尤其是甲基。
适合地，R37代表甲基或乙基、尤其是甲基。
可替换地，R36和R37当与它们都连接的碳原子一起时可适合地代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
根据本发明的具体的新颖的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物和其共晶。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性疾病；神经学和神经变性疾病；疼痛和伤害感受性疾病；心血管疾病；代谢疾病；眼疾病；和肿瘤学疾病。
炎症性和自身免疫性疾病包括全身性自身免疫疾病、自身免疫性内分泌疾病和器官特异性的自身免疫疾病。系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、炎性肌病(包括多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎)、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、
Figure BDA0001884864560000331
氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌疾病包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫疾病包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化疾病(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)。
另外的炎症性和自身免疫性疾病包括巩膜炎、大动脉炎、巨细胞动脉炎巩膜炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、结节病、风湿性多肌痛、轴型脊柱关节炎。神经学和神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管疾病包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢疾病包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼疾病包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎(包括虹膜炎)和角膜炎。
肿瘤学疾病(其可以是急性的或慢性的)包括增殖疾病，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
根据本发明的化合物可以特别有益于治疗类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节病、轴型脊柱关节炎、青少年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白塞病和大动脉炎。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，典型地100ng/kg至100mg/kg，例如约0.01mg/kg至40mg/kg体重，对于胃肠外施用，约10ng/kg至50mg/kg体重，且对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，约0.05mg至约1000mg，例如约0.5mg至约1000mg。
如需要，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
对于本领域技术人员显而易见的是，存在可以产生本发明的化合物的多种合成途径。以下方法旨在举例说明这些合成途径中的一些，但不应以任何方式解释为对如何制备本发明化合物的限制。
对于本领域技术人员来说也显而易见的是，取决于式(I)化合物的亚类，合成途径可能会改变。
上述式(I)化合物可通过以下方法来制备：包括分子内环化或包括式(III)的中间体的反应，
Figure BDA0001884864560000381
其中E、R5、R6、R7、R8和R12如上文所定义；
X1代表Y、-SO2-Cl、-SH、-OH、-(CH2)n-COORj或-(CH2)n-NHRf；
Q1代表-(CH2)m-SO2-Cl、-(CH2)m-Y、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-CN、-(CH2)n-COORj或-(CH2)n-NHRf；
Rf如上文所定义；
Rj代表氢或甲基；
n代表0或1；
m代表1或2；
Y代表适合的离去基团。
适合地，Y代表卤素或(C1-6)烷基磺酸酯基。
合适地，Y代表溴或甲磺酸酯基。
适合地，Rf代表氢。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-，其中Rf是氢)可通过包括在4-甲基吗啉和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)的存在下、式(III)的中间体(其中，X1代表-(CH2)n-NHRf，其中Rf代表氢，n代表0，Q1代表-(CH2)n-COORj，Rj代表氢，n代表1)的分子内环化的方法来制备。该反应方便地在乙腈中进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-CH2-N(Rf)-C(O)-)可以以类似的方式通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-NHRf，Rf代表氢，n代表1，Q1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表0，且Rj代表氢或甲基)的分子内环化的方法来制备。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-C(O)-N(Rf)-CH2-)可以以类似的方式通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表0，Rj代表氢，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中Rf代表氢，n代表1)的分子内环化的方法来制备。
可替换地，式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中，X1代表-(CH2)n-NHRf，Rf代表氢，n代表0，Q1代表-(CH2)n-COORj，Rj代表甲基，n代表1)的分子内环化的方法来制备。该反应方便地在三甲基铝的存在下、在二氯甲烷中、在升高的温度进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rg)-CH2-CH2-其中Rg代表氢)可通过包括还原-N(Rf)-C(O)-CH2-(其中Rf代表氢)的方法来制备。所述方法方便地在氢化铝锂的存在下、在适合的溶剂例如THF中进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表–S(O)2-N(Rf)-CH2-，其中Rf代表氢)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表磺酰氯，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中n代表1，Rf代表氢)的分子内环化的方法来制备。该反应方便地在适合的碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下、在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。
以类似地方式，式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-SO2-CH2，其中Rf代表氢)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-NHRf，Rf代表氢，n代表0，Q1代表-(CH2)m-SO2Cl，其中m代表1)的分子内环化的方法来制备。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-O-CH2-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表羟基，Q1代表-(CH2)m-Y，其中m代表2，Y代表(C1-6)烷基磺酸酯基)的分子内环化的方法来制备。该反应在适合的碱例如氢化钠的存在下根据本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表–S-CH2-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-SH，Q1代表-(CH2)m-Y，其中m代表2，Y代表(C1-6)烷基磺酸酯基)的分子内环化的类似方法在适合的碱如碳酸钾的存在下来制备。
可替换地，式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-S-CH2-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表Y，Y代表卤素，Q1代表-(CH2)m-Y，其中m代表2，Y代表(C1-6)烷基磺酸酯基)的分子内环化的方法来制备。该反应在碱的存在下与氢硫化钠一起方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表–S(O)-CH2-CH2-)可通过氧化相应的式(I)的化合物(其中-G-代表–S-CH2-CH2-)来制备，例如通过用氧化剂如间氯过苯甲酸处理。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-S(O)2-CH2-CH2-)可通过氧化相应的式(I)的化合物(其中-G-代表-S(O)-CH2-CH2-)来制备，例如通过用氧化剂如间氯过苯甲酸处理。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表S(O)(N-Rf)-CH2-CH2-)可从相应的式(I)的化合物(其中-G-代表–S(O)-CH2-CH2-)通过在过渡金属催化剂和三氟乙酰胺的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中根据类似于C.Bolm和al.在Organic Letters,2004,6(8),1305-1307中所述的条件用氧化剂处理来制备。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-O-C(O)-N(Rf)-，其中Rf代表氢)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表羟基，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中n代表0，Rf代表氢)的分子内环化的方法来制备。该反应方便地在羰基二-咪唑或光气的存在下根据本领域技术人员已知的方法进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-O-C(O)-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表羟基，Q1代表-(CH2)n-COORj，其中Rj代表氢或C1-4烷基，n代表1)的分子内环化的方法来制备。
当Rj代表C1-4烷基时，根据本领域技术人员已知的方法，通过在升高的温度下加热可方便地进行反应。
当Rj代表氢时，该反应根据本领域技术人员已知的方法方便地在适合的偶联剂例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的存在下进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C(O)-N(Rf)-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-NHRf-，其中n代表0，Rf代表氢，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中n代表0，Rf代表氢)的分子内环化的方法来制备。该反应在羰基二-咪唑或光气的存在下根据本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-O-S(O)2-N(Rf)-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表羟基，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中n代表0，Rf代表氢)的分子内环化的方法来制备。该反应在磺酰氯的存在下根据本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-S(O)2-N(Rf)-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-NHRf-，其中n代表0，Rf代表氢，Q1代表-(CH2)n-NHRf，其中n代表0，Rf代表氢)的分子内环化的方法来制备。该反应在磺酰氯的存在下根据本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C(O)-O-CH2-)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表0，Rj代表氢，Q1代表-(CH2)m-OH，其中m代表1)的分子内环化的方法来制备。该反应在二苯基磷酰基叠氮化物的存在下根据方法本领域技术人员已知的方法方便地进行。
式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C＝N(Rf)-CH2)可通过式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C(O)-CH2)的反应来制备。该反应根据本领域技术人员已知的方法方便地在两步骤中进行：(i)用劳森试剂处理形成相应的化合物(其中-G-代表-N(Rf)-C(S)-CH2)，随后(ii)用NH2Rf处理。
可替换地，式(I)的化合物(其中R12代表氢，-G-代表-N(Rf)-C＝N(Rf)-CH2，Rf代表氢)可通过包括式(III)的中间体(其中X1代表-(CH2)n-NHRf-，其中n代表0，Rf代表氢，Q1代表-(CH2)m-CN，其中m代表1)的分子内环化的方法来制备。该反应根据本领域技术人员已知的方法在升高的温度在酸的存在下方便地进行。
式(III)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表0或1，Rj代表氢)可通过包括式(IIIa)的中间体的反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000421
其中
B代表-(CH2)n-；且
E、R5、R6、R7、R8、R12、n和X1如上文所定义。
所述方法在氧化剂如高碘酸钠的存在下、在过渡金属催化剂例如氯化钌(II)的存在下、在适合的溶剂中方便地进行。
式(III)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，n代表1，Rj代表C1-4烷基)可从式(III)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表1，Rj代表氢)根据本领域技术人员已知的酯化方法制备。
式(III)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-NHRf，Rf是氢，n代表0或1)可从式(III)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，其中n代表0或1，Rj代表C1-4烷基或氢)根据涉及库尔提斯重排的方法来制备。当Rj代表C1-4烷基时，所述方法首先包括将中间体(III)与适合的碱反应。库尔提斯重排方便地在二苯基磷酰基叠氮化物的存在下在叔丁醇中进行。随后通过用碱进一步处理来进行胺的脱保护。
式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)m-Y，Y代表(C1-6)烷基磺酸酯基，m分别代表1或2)可根据本领域中技术人员已知的方法从式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，n分别代表0或1，Rj代表氢)通过包括用还原剂还原羧酸部分、随后与(C1-6)烷基磺酰氯反应的方法来制备。
式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)m-OH，其中m代表1或2)可根据本领域中技术人员已知的方法从式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)n-COORj，其中n分别代表0或1，Rj代表氢)通过包括用还原剂还原羧酸部分的方法制备。
式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)m-CN)可从相应的式(IIIa)的中间体(其中Q1代表-(CH2)m-OH或-(CH2)m-Y，其中Y代表(C1-6)烷基磺酸酯基)根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(IIIa)的中间体可通过包括由式(IIIb)表示的中间体的反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000431
其中R5、R6、R7、R8、R12和X1如上文所定义，且Z1代表卤素，例如溴。
当B代表-(CH2)n-且n代表0时，该反应通过将式(IIIb)的中间体与乙烯基三氟硼酸钾在过渡金属催化剂络合物、例如1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和碱例如无机碱如碳酸铯的存在下、在适合的溶剂例如1,4-二噁烷或1,4-二噁烷和水的混合液中反应方便地进行。
当B代表-(CH2)n-且n代表1时，该反应通过将式(IIIb)的中间体与烯丙基三丁基锡在过渡金属催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和碱金属盐例如LiCl的存在下、在适合的溶剂中反应方便地进行。
式(IIIb)的中间体(其中E代表如上文定义的(Ea)，且X1代表羟基)可通过包括式(IV)的中间体的分子内环化和去甲硅烷基化的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000441
其中Z1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如上文所定义。
该反应适合地在氯化锡(II)的存在下、在升高的温度、在极性溶剂例如乙醇中进行。
如上文定义的中间体(IV)可通过包括将中间体(V)与碘化锌和三乙基甲硅烷基氰化物在碱例如三乙胺的存在下反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000442
其中Q2代表-C(O)-H，且Z1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Q1如上文所定义。
典型地，式(V)的中间体(其中Q2代表-C(O)-H)可从相应的中间体(其中Q2代表-CO2Rh，Rh代表C1-6烷基)通过用常规的还原剂(例如金属氢化物，如二异丁基氢化铝(DIBAL-H))还原制备。
式(V)的中间体(其中Q2代表-CO2Rh)可通过包括将式(VI)的中间体与式(VII)的中间体反应的方法获得，
Figure BDA0001884864560000443
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1和Q2如上文所定义；且L1是适合的离去基团，例如卤素原子，例如溴。
该反应方便地在碱例如无机碱如碳酸钾的存在下、在适合的溶剂例如非极性溶剂如乙腈中、在升高的温度进行。
式(VII)的中间体可通过由式(VIII)的中间体起始的多步骤方法来制备，
Figure BDA0001884864560000451
其中R5、R6、R7、R8和Q1如上文所定义；所述方法包括以下步骤:
(i)将中间体(VIII)与(S)-叔丁基亚磺酰胺在K3PO4/KHPO4的存在下、在适合的溶剂例如THF中反应；
(ii)由步骤(i)得到的化合物与式L2-Z-Q2的化合物(其中Z和Q2如上文所定义，且L2是适合的离去基团，例如卤素，如溴)和根据Hilpert,H.等人Journal of MedicinalChemistry,2013,56(10),3980-3995中所述的条件制备的活化的锌金属粉末在过渡金属盐例如氯化铜的存在下、在升高的温度反应；
(iii)随后与强无机酸、例如氯化氢反应。
通过包括以下步骤的方法可将式(VIII)的中间体(其中R5代表卤素，例如氯)转化为相应的式(VIII)的中间体(其中R5代表二氟甲氧基)：(i)在低温下，与氢氧化钾在水中反应，和(ii)在低温下，与(溴二氟甲基)膦酸二乙酯反应。
式(III)的中间体(其中E代表如上文定义的(Ea)，且-X1代表-NH(Rf)，Rf代表氢)可通过包括式(IVa)的中间体的还原、分子内环化和脱亚磺化(desulfination)的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000461
其中Z1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义。
该反应适合地如下进行：在氯化锡(II)的存在下，随后加入强酸例如氯化氢，在升高的温度，在极性溶剂例如乙醇中。
可替换地，还原和环化可通过包括以下步骤的方法进行(i)使用氢气在压力下在溴化锌和活性炭负载铂的存在下还原和(ii)加入强酸，例如氯化氢，在升高的温度，在极性溶剂例如乙醇中。
式(IVa)的中间体由相应的中间体(IVb)起始的多步骤方法来制备:
Figure BDA0001884864560000462
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z1如上文所定义，且V代表CH＝CH2，所述方法包括:
(i)将中间体(IVb)与高碘酸钠在锇酸钾水合物和2,6-二甲基吡啶的存在下反应，随后加入硫代硫酸钠，得到相应的式(IVb)的中间体，其中V代表CH＝O；
(ii)将式(IVb)的中间体(其中V代表CH＝O)与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在过渡金属催化剂例如异丙氧基钛(IV)的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，得到相应的式(IVb)的中间体，其中V代表CH＝N-(SO)-叔丁基；
(iii)与氰化钠在三氟甲磺酸钪的存在下、在适合的溶剂例如四氢呋喃中进一步反应，得到式(IVa)的中间体。
式(IVb)的中间体(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z1如上文所定义，且V代表CH＝CH2)可通过包括将式(VIIa)的中间体与如上文定义的式(VI)的中间体(其中L1是卤素，例如氟)在类似于制备式(V)中间体所述的条件下反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000471
其中V、R5、R6、R7、R8和Z1如上文对式(IVb)的中间体所定义。
式(VIIa)的中间体可以通过类似于对式(VII)的中间体所述的方法制备，但其中Q2被V替代。
式(IIIb)的中间体(其中E代表如上文定义的(Eb)或(Ec)，且其中X1代表羟基)可从式(IIId)的中间体根据本领域技术人员已知的方法通过还原羰基部分来制备，
Figure BDA0001884864560000472
其中R5、R6、R7、R8和Z1如上文所定义。
式(III)的中间体(其中X1代表-NH(Rf)，Rf代表氢，R12代表甲基)可从式(IIId)的中间体使用以下步骤次序制备:
(i)将式(IIId)的中间体与2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在异丙氧基钛(IV)的存在下、在溶剂例如四氢呋喃中、在适合的温度例如50℃反应；
(ii)在低温、在适合的溶剂例如二氯甲烷中加入甲基溴化镁溶液；
(iii)在强酸例如HCl的存在下、在适合的溶剂例如1,4-二噁烷中除去叔丁基亚磺酰基部分。
式(IIId)的中间体可通过包括在碱的存在下、在适合的溶剂中、在升高的温度下，式(IX)的中间体的分子内环化的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000481
其中A是N或C-R2，Q3是吸电子基团、优选酯部分，且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh、Z1如上文所定义。
式(IX)的中间体可通过包括将式(X)的中间体与式(XI)的中间体反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000482
其中A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh、Z1、Q1和Q3如上文所定义；且L3是适合的离去基团、通常是卤素原子，例如溴。
该反应在升高的温度、在适合的溶剂例如(C1-4)烷醇、如乙醇或醚如1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷中、并在硫酸镁的存在下方便地进行。
可替换地，式(IX)的中间体(其中Q3是-CO2H)可根据包括将式(XII)的中间体与如上文定义的式(VIII)的中间体反应的方法来制备，
Figure BDA0001884864560000483
其中A、R1、R3、R4和Rh如上文所定义；所述反应在麦氏酸的存在下根据类似于国际专利申请WO 2009/156091中或M.Kerr等人在J.Org.Chem 2013,78,10534中描述的方法进行。
该反应方便地在适合的溶剂例如乙腈中、在脯氨酸和硫酸镁的存在下、在升高的温度例如80℃进行。
当它们不可商购时，式(VI)、(VIII)、(X)、(XI)和(XII)的原料可通过类似于所附实施例中所述的方法或通过本领域熟知的标准方法来制备。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1代表氨基)可从式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1是羟基)通过包括以下步骤的方法制备：(i)用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、在适合的溶剂例如四氢呋喃中、在低温例如0℃处理，和(ii)随后使用三苯基膦在适合的溶剂例如水和甲苯的混合液中进行氮杂-维悌希反应。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中E代表如上文定义的(Eb)或(Ec)，且其中X1代表氨基)可从式(IIId)的中间体(其中R5、R6、R7、R8和Z1如上文所定义)通过包括以下步骤的方法制备：将式(IIIA)的中间体与C1-6烷基亚磺酰胺例如(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在过渡金属催化剂例如四乙醇钛的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，随后用适合的还原剂例如硼氢化钠在适合的溶剂例如四氢呋喃中还原。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1代表离去基团Y，例如卤素或(C1-6)烷基磺酸酯基)可从式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1是羟基)根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1代表-SH)可从式(III)的中间体(其中X1是羟基或离去基团Y)根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
例如，通过与氢硫化钠反应可将式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1是卤素)转化为式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1是-SH)。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1代表-SO2Cl)可从式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中X1是-SH)根据本领域技术人员已知的标准方法制备。
通过与相应的任选地被取代的C1-6烷基卤化物或氘代等价物(例如C1-6烷基碘或其氘代等价物)在碱，例如碳酸铯或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)的存在下、在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺或THF中反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表氢)进一步转化为相应的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表任选地被取代的C1-6烷基)或其氘代等价物。
通过与乙酸酐在碱例如吡啶的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表氢)进一步转化为相应的式(I)的化合物或式(III)的中间体(其中Rf或Rg代表乙酰基)。
通过与甲醛在适合的溶剂例如2,2,2-三氟乙醇中反应，随后与适合的还原剂例如硼氢化钠反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表氢)进一步转化为相应的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表甲基)。
通过用适当的(C1-6)烷基磺酰卤，例如甲磺酰氯、在适合的碱例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中处理，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表氢)进一步转化为相应的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中Rf或Rg代表(C1-6)烷基-磺酰基)。
通过用适当的烷基卤化物、在碱例如氢化钠或氧化银的存在下处理可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含羟基)烷基化。
通过用二乙氨基三氟化硫(DAST)或二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)处理可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含羟基)转化为相应的氟代化合物。通过包括以下步骤的两步骤方法可以将包含羟基的式(I)的化合物转化为相应的二氟-取代的化合物:(i)用氧化剂例如二氧化锰处理；和(ii)用DAST处理由此得到的含羰基化合物。
通过用适当的烷基卤化物处理可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含N-H部分)烷基化，所述处理通常在升高的温度，在有机溶剂如乙腈中；或在环境温度，在碱例如氢氧化钾的存在下，在适合的溶剂例如THF中，在四丁基溴化铵的存在下；或在升高的温度，在碱例如氢化钠的存在下，有或没有四丁基碘化铵的情况下，在适合的溶剂例如THF中；或在升高的温度，在碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适合的溶剂例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行。通过用甲醛在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下处理可以将包含N-H部分的式(I)的化合物甲基化。
通常在环境温度、在碱例如有机碱如三乙胺的存在下通过用适当的酰基氯例如乙酰氯处理或用适当的羧酸酐例如乙酸酐处理，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含N-H部分)酰化。
通常在环境温度、在碱例如有机碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙基-胺的存在下通过用适当的C1-6烷基磺酰氯例如甲磺酰氯处理或用适当的C1-6烷基磺酸酐例如甲磺酸酐，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含N-H部分)转化为相应的化合物(其中氮原子被C1-6烷基-磺酰基例如甲基磺酰基取代)。
通过用相应的C1-6烷氧基-羰基卤化物在碱例如碳酸钾的存在下、在适合的溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺中处理，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含N-H部分)转化为相应的化合物(其中氮原子被C1-6烷氧基-羰基例如甲氧基羰基取代)。
在适合的碱例如N,N-二异丙基乙胺的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷中、通过用适当的C1-6烷基磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯)处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为相应的被C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基-氨基或二[(C1-6)烷基磺酰基]氨基，例如二(甲基磺酰基)氨基)取代的化合物。
类似地，分别从相应的(C3-7)环烷基-磺酰卤、(C3-7)杂环烷基-磺酰卤、芳基-磺酰卤或杂芳基-磺酰卤，可将被氨基取代的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为被NH-SO2-(C3-7)环烷基、NH-SO2-(C3-7)杂环烷基、NH-SO2-芳基或NH-SO2-杂芳基取代的相应的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体。
类似地，通过用适当的C1-6烷基-磺酰卤(例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-OH)取代的式(I)的化合物转化成被C1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
通过用(溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷、在适合的碱例如碳酸钾的存在下、在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺中、在升高的温度处理，可以将被氨基(-NH2)取代的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为相应的被(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基-NH-取代的化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含部分-S-)转化为相应的含部分-S(O)-的化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S(O)-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。可替换地，通过用
Figure BDA0001884864560000521
(过一硫酸钾)处理，可以将含有部分-S-的式(I)的化合物转化成含有部分-S(O)2-的对应化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含芳族氮原子的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为相应的N-氧化物衍生物。
通过在合适的溶剂例如THF中用合适的硼氢化物(例如三仲丁基硼氢化锂或硼氢化钠)处理，可以将包含羰基的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为相应的醇。
通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中R1代表卤素，例如溴)转化为相应的化合物(其中R1代表任选被取代的芳基或杂芳基部分)。该反应通常在升高的温度、在过渡金属催化剂(例如[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或二[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷络合物)和碱(例如无机碱，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或磷酸钾)的存在下、在适合的溶剂(例如1,4-二噁烷或1,4-二噁烷和水的混合液)中进行。
可替换地，在过渡金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三环己基四氟硼酸鏻的存在下、在碱例如磷酸钾的存在下、在适合的溶剂例如环醚如1,4-二噁烷中，通过用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸处理，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中R1代表卤素，例如溴)转化为相应的化合物(其中R1代表任选被取代的芳基或杂芳基部分)。该反应方便地在升高的温度进行，且可使用微波技术。式(I)的化合物(其中R1代表2-氧代-(1H)-吡啶基)可通过在升高的温度例如160℃用吡啶盐酸盐处理相应的式(I)化合物(其中R1代表2-甲氧基-吡啶基)获得。
式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中R1代表酯部分)可通过在过渡金属催化剂、通常二(二环己基膦基)丙烷]钯(II)的存在下将相应的式(I)化合物或式(III)的中间体(其中R1是卤素，例如氯化物)与碱例如碳酸钠和相应的醇部分反应来获得。
式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(其中R1代表氰基)可通过将相应的式(I)化合物或式(III)的中间体(其中R1是卤素，例如氯化物)与氰化锌、在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯的存在下、在适合的溶剂例如，N,N-二甲基甲酰胺中反应来获得。该反应方便地在升高的温度例如180℃使用微波技术进行。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-C＝C-官能团的式(I)的化合物转化成含有-CH-CH-官能团的对应化合物，典型地通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如钯炭)处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(含酯部分，例如C2-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧基羰基)转化为含有羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
可替换地，通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(含酯部分，例如C2-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧基羰基)转化成含有羧基(-CO2H)部分的相应化合物。
通过在缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)的存在下用适当的胺处理，可以将含羧基(-CO2H)部分的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为含酰胺部分的相应化合物。
通过用甲基溴化镁处理可以将含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为含-C(CH3)(OH)-部分的相应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理可以将含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化为含-C(CF3)(OH)-部分的相应化合物。通过用硝基甲烷处理可以将含羰基(C＝O)部分的式(I)的化合物转化为含-C(CH2NO2)(OH)-部分的相应化合物。
通过用氧化剂如戴斯-马丁氧化剂处理，可以将含有羟基甲基部分的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体转化成含有甲酰基(-CHO)部分的相应化合物。通过用氧化剂(如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟基甲基部分的式(I)的化合物转化成含有羧基部分的相应化合物。
在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺中根据本领域技术人员已知的方法通过分别与N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含芳基或杂芳基部分)转化为相应的化合物(包含芳基或杂芳基部分，其中氢原子已经被氯或溴取代基取代)。
通过与二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、在适合的溶剂例如THF中、在低温反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含带有二氟甲氧基的芳基部分)转化为相应的化合物(包含芳基部分，其中二氟甲氧基已经被羟基取代)。
通过分别与以下各项反应，可将式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体(包含芳基或杂芳基部分)转化为相应的化合物(包含芳基或杂芳基部分，其中氢原子已经被三氟甲基取代基取代)：(i)三氟乙酸，在适合的溶剂例如乙腈中，(ii)加入三氟甲磺酰氯，随后加入[4,4'-二(叔丁基)-2,2'-联吡啶]二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(III)六氟磷酸盐，根据McMillan等人在Nature,2011,480,224中所述的类似的条件。
应当理解，任何最初从任何上述方法获得的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体可以在适当时随后通过本领域已知的技术被精制成另外的式(I)的化合物或式(III)、(IIIa)或(IIIb)的中间体。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。或者，可以根据本领域技术人员已知的方法，或根据所附实施例中描述的方法，在酸或碱的存在下将非所需的对映体外消旋化成所需的对映体。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的化合物在被称为HEK-BlueTMCD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞分泌SEAP由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本申请中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的化合物表现出50μM或更小、通常20μM或更小、经常5μM或更小、典型地1μM或更小、适当地500nM或更小、理想地100nM或更小和优选地25nM或更小的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
当在本文所述的荧光偏振测定中测试时，根据本发明的某些化合物有效地抑制荧光缀合物与TNFα的结合。实际上，当在该测定中测试时，本发明的化合物显示出50μM或更小、通常为20μM或更小、通常为5μM或更小、典型为1μM或更小、合适地为500nM或更小、理想地为100nM或更小、优选25nM或更小的IC50值(如前所述，技术人员会理解，约低的IC50值表示越有活性的化合物)。
当在一个或两个下述的测定中试验了实施例的化合物。
荧光偏振测定
化合物(A)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-(在下文中被称作“化合物(A)”-)可以通过在WO 2013/186229的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(A)(27.02mg，0.0538mmol)溶解在DMSO(2mL)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg，0.0510mmol)(Invitrogen目录号:C1311)溶解在DMSO(1mL)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μL等分试样取出并在AcOH:H2O的80:20混合物中稀释用于1200RR-6140 LC-MS系统上的LC-MS分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(M+H)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(M+H)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(A)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取20μL等分试样，如前稀释并进行LC-MS分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在UV-指导的制备型HPLC系统上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型HPLC纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与TNFα的结合的抑制
从25μM开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％DMSO的最终测定浓度，在环境温度在20mM Tris、150mM NaCl、0.05％吐温20中与TNFα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μL的总测定体积中，TNFα和荧光缀合物的终浓度分别是10nM和10nM。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如Analyst HT平板读数器；或Envision平板读数器)上读出平板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物都被发现表现出50μM或更好的IC50值。
当在荧光偏振测定中测试时，所附实施例的化合物显示IC50值一般在约0.01nM至约50μM的范围内、通常在约0.01nM至约20μM的范围内、典型地在约0.01nM至约5μM的范围内、适合地在约0.01nM至约1μM的范围内、理想地在约0.01nM至约500nM的范围内、适当地在约0.01nM至约100nM的范围内、优选在约0.01nM至约25nM的范围内。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L是在融合至五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下的、稳定的HEK-293转染的、表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞分泌SEAP被TNFα以剂量依赖性的方式刺激，对于人TNFα而言具有0.5ng/mL的EC50。将化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度0.3％DMSO)稀释以得到10点3倍系列稀释曲线(10-point3-fold serial dilution curve)(例如，30,000nM至2nM终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，然后加入384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度是0.5ng/mL。使用比色测量底物QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTMDetection介质(InvivoGen)，确定上清液中的SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的化合物均被发现表现出50μM或更好的IC50值。
当在报告基因测定中测试时，所附实施例的化合物显示IC50值一般在约0.01nM至约50μM的范围内、通常在约0.01nM至约20μM的范围内、典型的在约0.01nM至约5μM的范围内、通常在约0.01nM至约1μM的范围内、适合地在约0.01nM至约500nM的范围内、理想地在约0.01nM至约100nM的范围内、适当地在约0.01nM至约25nM的范围内。
以下实施例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
缩写
DCM: 二氯甲烷 EtOAc: 乙酸乙酯
DMF: N,N-二甲基甲酰胺 MeOH: 甲醇
DMSO: 二甲基亚砜 SiO2: 二氧化硅
Et2O: 乙醚 h: 小时
THF: 四氢呋喃 AcOH: 乙酸
r.t.: 室温 b s.: 宽单峰
M: 质量
Brine: 饱和的氯化钠水溶液
HPLC: 高效液相色谱
LCMS: 液相色谱法质谱法联用
ES+: 电喷射正电离
TEA: 三乙胺
DIPEA: N,N-二-异丙基乙胺
DIAD: (E)-1,2-二氮烯二甲酸二异丙基酯
RT: 保留时间
TBAF: 四丁基氟化铵
TLC: 薄层色谱法
MeCN: 乙腈
DIBAL-H:二异丁基氢化铝
TMSCN: 三甲基甲硅烷基氰化物
DEA: 二乙醇胺
pTSA 对-甲苯磺酸一水化物
TFA: 三氟乙酸
DMA: 二甲基乙酰胺
HATU: N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-乙基甲胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物
KHMDS:二(三甲基甲硅烷基)氨基钾
COMU:1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
分析条件
在300MHz或400MHz得到所有NMR。
在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行所有涉及空气-或水分-敏感的试剂的反应。
所有化合物LCMS数据均使用以下方法测定：
方法1用于在碱性条件下完成的所有分析LCMS:LCMS碱性:
QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LC-MS分析。
该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC AcquityClassic。
数据以完全MS扫描从m/z 50至1000以正模式获得，酸性洗脱。
反相分离在45℃在Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1x50mm)柱上进行，碱性洗脱。
使用以下进行梯度洗脱:
H2O/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶剂A)
ACN/H2O/甲酸铵(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶剂B)。
梯度程序:
HPLC流速:0.6ml/min至0.7ml/min,
进样体积:1μl
全流量至MS。
Figure BDA0001884864560000601
Figure BDA0001884864560000611
方法2用于酸性条件下的所有分析型LCMS:LCMS酸性:
QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LC-MS分析。
该质谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210至400nm)的UPLC AcquityClassic。
数据以完全MS扫描从m/z 50至1000以正模式获得，酸性洗脱。反相分离在45℃在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x 50mm)柱上进行，酸性洗脱。
使用以下进行梯度洗脱:
水(溶剂A)
乙腈(溶剂B)
水/乙腈/甲酸0.5％(溶剂C)
梯度程序:
HPLC流速:0.6ml/min至0.7ml/min,进样体积:1μl
全流量至MS。
Figure BDA0001884864560000612
方法3
Figure BDA0001884864560000613
Figure BDA0001884864560000621
梯度比:
Figure BDA0001884864560000622
方法4
Figure BDA0001884864560000623
对于本领域技术人员显而易见的是，如果使用不同的分析条件，则可以获得LCMS的不同保留时间(RT)。
制备型HPLC-MS方法:
方法1酸性制备型LCMS
Waters Fraction-Lynx系统，配有2545泵、2998 PDA、2767级分收集器和Waters3100 MS
pH3_35_50聚焦梯度(focused gradient)，反相
Waters XBridge Prep C18OBD柱,19x 100mm,5μM
溶剂A:10mM碳酸氢铵+0.1％甲酸
溶剂B:MeCN+0.1％甲酸
Figure BDA0001884864560000631
流速:19mL/min(+1mL/min MeCN ACD)
柱温:环境温度
方法2碱性制备型LCMS
Waters Fraction-Lynx系统，配有2545泵、2998PDA、2767级分收集器和Waters3100 MS
pH10_35_30聚焦梯度(focused gradient)，反相
Waters XBridge Prep C18 OBD柱,19x 100mm,5μM
溶剂A:10mM碳酸氢铵+0.1％NH4OH
溶剂B:MeCN+0.1％NH4OH
Figure BDA0001884864560000632
Figure BDA0001884864560000641
流速:19mL/min(+1mL/min MeCN ACD)
柱温:环境温度。
中间体1
(N,E)-N-[[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在300L反应器中在10-20℃向2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(30kg，119.5mol)在THF(133.5kg)中的搅拌的溶液中加入(S)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(15.9kg，131.5mol)，在10-35℃随后缓慢加入Ti(OEt)4(40.9kg，179.3mol)。(注意：加入是放热的，温度保持低于40℃)。将该反应混合物在30-40℃搅拌18小时(直至通过HPLC监测完成反应)。然后将水(42.9kg)和EtOAc(270.6kg)加入反应器中(形成大量固体)，随后加入硅藻土(9.0kg)，将该混合物过滤，得到滤饼和滤液。将滤饼用EtOAc(2x 405.9kg)洗涤，并将合并的滤液用水(128.7kg)和饱和的盐水溶液(128.7kg)洗涤，将合并的有机层在真空下浓缩，得到标题化合物(40.5kg，收率95.7％)，为棕色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC:方法3 RT 3.48分。
中间体2
3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]丙酸乙酯
在15-20℃在N2下向1000L反应器中加入无水THF(324.4kg)，随后加入Zn(52.3kg，800.4mol)和CuCl(17kg，171.5mol)。将该反应混合物在N2下温至60-70℃，并搅拌1-2小时。然后将该反应混合物冷却至20-30℃，并在N2下加入2-溴乙酸乙酯(47.7kg，285.9mol)。(注意：2-溴乙酸乙酯应在2-4小时内缓慢加入。加入是放热的，温度应保持在40℃以下)。然后将该反应混合物在50-60℃在N2下搅拌1-2h，随后冷却至0-10℃，并将在无水THF(36.05kg)中的中间体1(40.5kg，114.3mol)加入该混合物中。(注意：加入是放热的，温度保持低于10℃)。然后将该反应混合物温至20-30℃，并在N2下搅拌1-2h(直至反应完成，通过HPLC监测)。然后在20-30℃将叔丁基甲基醚(179.8kg)和柠檬酸(40.5kg)在水(243kg)中的溶液加入反应器中。将各层分离，并将水相用叔丁基甲基醚萃取(179.8kg)。将合并的有机物用水(101.3kg)、饱和的NaHCO3水溶液(243kg)和饱和的盐水溶液(101.3kg)洗涤，并在真空下浓缩为标题化合物(47.0kg，92.9％)，为棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。HPLC:方法3RT 3.33分。
中间体3
3-氨基-3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
在15-25℃向中间体2(47.0kg，106.3mol)和EtOAc(42.4kg)在500L反应器中的搅拌的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，100kg)。(注意：加入是放热的，温度保持低于40℃，通过在-70至-50℃下将HCl(15.5kg，425mol)加入到EtOAc(84.8kg)中制备4M HCl/EtOAc溶液)。通过TLC监测反应直到材料被消耗。将该混合物在20℃氮气鼓吹下搅拌1h。将该反应混合物用水(4x117.5kg)萃取，并用Na2CO3(47.0kg)将合并的水层调节至pH 8-9，并用EtOAc萃取(2x254.4kg)。将合并的有机层用饱和的盐水水溶液(117.5kg)洗涤，并减压浓缩，得到标题化合物(34kg，94.7％)，为棕色油状物。HPLC:方法3 RT 1.69分。
中间体4
(3R)-3-氨基-3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
在50L反应器中在50-60℃向中间体3(34kg，100.6mol)在叔丁基甲基醚(151kg)中的搅拌的溶液中分批加入(S)-扁桃酸(15.3kg，100.6mol)，并将该反应混合物在50-60°搅拌1小时，随后冷却至10-20℃。将该混合物过滤，得到滤饼和滤液。将滤饼和叔丁基甲基醚(62.9kg)加入反应器中，并将该混合物在15-20℃搅拌30分，然后过滤。将滤饼溶于水(340kg)中，将该水溶液用NaHCO3(34kg)调节至pH 8-9，并用EtOAc萃取(2x 184kg)。将合并的有机相用饱和的盐水水溶液(68kg)洗涤，并减压浓缩，得到标题化合物(22kg，64.7％)，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。HPLC:方法3RT 1.71分，和HPLC:方法4 3.11分。
中间体5
(3R)-3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-(5-氯-2-硝基-苯胺基)丙酸乙酯
在15-25℃向向顶部搅拌的20L反应器中加入中间体4(6.5kg，19.22mol)、DIPEA(3.10kg，24.03mol)和4-氯-2-氟-1-硝基-苯(3.14kg，17.87mol)。将该反应混合物加热至75-90℃达4小时(直至通过HPLC监测反应完成)。将该反应混合物冷却至20-25℃，加入EtOAc(15L)，并将该反应混合物转移至50L反应器。然后加入柠檬酸(3.25kg)在水(19L)中的溶液，并将该反应混合物搅拌30分钟。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(15L)，将合并的有机物用盐水(2x 15L)洗涤，并减压浓缩，得到标题化合物(8.10kg，85％)，为黄色固体。将粗制的产物未经进一步纯化地用于下一个步骤。HPLC:方法3RT 4.33分。
中间体6
(3R)-3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-(5-氯-2-硝基-苯胺基)丙醛
在10-20℃向在顶部搅拌下向50L三颈圆底反应器中加入THF(6L)和中间体5(3.0kg，6.08mol)。然后将该反应混合物冷却至-65至-75℃(干冰-丙酮浴)，然后在-65至-75℃分批缓慢加入DIBAL-H(1M，12.16L)。(注意：加入是放热的，温度保持低于-60℃)。然后将反应在-60℃以下搅拌1小时(直至通过HPLC和TLC监测反应完成)。在-65至-70℃历经1-2小时将饱和的NH4Cl水溶液(12L)缓慢加入反应器中。(注意：加入是放热的，温度保持在-40℃以下)。然后在-50至-40℃下历经30分钟将水(6L)缓慢加入反应器中。(注意：加入是放热的，将反应温度保持在-15℃以下)。将淬灭的反应混合物转移到6x 25L反应器中，将水(3L)和EtOAc(5L)加入每个反应器中，并搅拌混合物。(注意：搅拌混合物是放热的，温度会升高，使混合物的温度缓慢上升)。当温度升至8至10℃时，检测到固体，将硅藻土(500g)加入每个反应器中，并将该混合物再搅拌30分钟。过滤混合物，得到滤饼和滤液。将滤饼用EtOAc(3x20L)洗涤，收集滤液。将合并的滤液分离，将有机层用盐水(10L)洗涤，并在真空下浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经柱色谱纯化(SiO2，己烷/EtOAc10:1至2:1)，得到标题化合物(2.00kg，73％收率)，为黄色油状物。HPLC:方法3RT 3.84分。
中间体7
(3R)-3-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-(5-氯-2-硝基-苯胺基)丙醛
向10L三颈圆底反应器中加入THF(1L)和中间体6(500g，1.01mol)，其在10-20℃缓慢溶解(使用顶部搅拌)。然后将该反应混合物冷却至-65至-75℃(干冰-丙酮浴)，在-65至-75℃分批缓慢加入DIBAL-H(1M在THF中的溶液，2.03L)。(注意：DIBAL-H应在2-3小时内缓慢加入。加入是放热的，保持反应温度低于-60℃)。添加后，将该反应混合物在-60℃以下搅拌1h(直至通过HPLC和TLC监测反应完成)。在-65至-70℃将饱和的NH4Cl水溶液(2.0L)缓慢加入反应器中。(注意：饱和的NH4Cl溶液应在1-2小时内缓慢加入。加入是放热的，保持反应温度低于-40℃)。在-50至-40℃将水(1.0L)缓慢加入反应器中。(注意：应在30分钟内缓慢加入水。加入时放热，保持反应温度低于-15℃)。将猝灭的反应混合物转移到25L反应器中，加入水(3L)和EtOAc(5L)，并将该混合物搅拌(使用顶部搅拌)3小时。(注意：搅拌混合物是放热的，温度会升高，使混合物的温度缓慢上升)。当温度升至8至10℃时，检测到固体。加入EtOAc(2L)和硅藻土(500g)，并将混合物再搅拌30分钟。分离混合物，得到滤饼和滤液。将滤饼用EtOAc(3x 3L)洗涤。分离合并的滤液，将有机层用盐水(10L)洗涤，并浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经柱色谱纯化(SiO2，己烷/EtOAc10:1至2:1)，得到标题化合物(370g，81.3％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.85(d,J 8Hz,1H),8.09(d,J 9.2Hz,1H),7.46-7.48(m,1H),7.11-7.20(m,3H),6.68(t,J 72Hz,1H),6.63(dd,J 9.2,2.0Hz,1H),5.93-5.95(m,1H),3.50(dd,J 17.6,8.4Hz,1H),3.08(d,J 17.2Hz)。
中间体8
(4R)-4-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-4-(5-氯-2-硝基-苯胺基)-2-三甲基甲硅 烷基氧基-丁腈
向50L三颈圆底反应器中加入DCM(18L)，随后加入中间体7(2kg，4.45mol)，保持温度低于30℃。缓慢加入ZnI2(142g，0.445mol)，随后在25-30℃将TEA(45g，0.445mol)加入反应器中。然后加入在DCM(2L)中的TMSCN(883g，8.90mol)，保持温度低于30℃。然后将该反应混合物搅拌17小时(通过HPLC和TLC监测直至反应完成)。在25-30℃将水(10L)加入以淬灭反应。将各层分离，并用DCM(4L)萃取水相。将合并的有机层用水(4L)和盐水(4L)洗涤。将有机层在真空下浓缩，得到标题化合物(2.3kg)，为红色液体，无需进一步纯化。
Figure BDA0001884864560000681
中间体9
(1R)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪 唑-3-醇
向50L反应器中加入EtOH(26.4L)，随后在25-30℃加入中间体8(2.2kg，4mol)和SnCl2(3.8kg，20mol)。将该反应混合物的温度温至90-110℃，并搅拌12小时(使用顶部搅拌)，直至所有原料消耗(通过HPLC每小时监测)。将该反应混合物冷却至25-30℃。将冰水(26.4L)加入反应器中，保持温度低于30℃。将该混合物使用1N NaOH(30L)碱化至pH 8-9，再次保持温度低于30℃。然后将混合物用DCM(26.4L)稀释，并经硅藻土过滤，用DCM(2x15L)洗涤滤饼。然后将滤液转移到50L反应器中，分离各层。将水相用DCM萃取(15L)。将合并的有机物用饱和的NaCl水溶液(15L)洗涤，然后减压浓缩，得到粗制的产物，为棕色固体。将粗品用己烷/EtOAc(4.4L,4/1)洗涤，并过滤，得到标题化合物(959g，56％)，为淡黄色固体。
Figure BDA0001884864560000691
中间体10和11
(1R,3R)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯 并咪唑-3-醇和(1R,3S)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2- a]苯并咪唑-3-醇
通过SFC分离中间体9(958.1g)，得到中间体10(360g)和中间体11(385g)，得到淡黄色固体。
分离条件:
仪器:Thar 350制备型SFC(SFC-6),
柱:ChiralCel OD-10u,300×50mmI.D。
流动相:A:CO2和B:甲醇
梯度:B 30％,流速:200mL/min,反压:100bar,柱温:38℃
波长:220nm，周期:～6.9min
样品制备:将100g化合物溶于3L甲醇/DCM中，并过滤
进样:每次进样14ml。
中间体11-RT 5.24min；(LCMS(ES+)RT 2.90mins,429/431(M+H)+)
中间体10-RT 6.19min。
中间体12
Figure BDA0001884864560000692
(1R,3S)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}- 7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
向中间体11(20g，46.6mmol)在DMF(120mL)中的溶液中依次加入咪唑(3.96g，58.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.32g，53.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入冷水(200mL)，并将该混合物用乙醚萃取(3x 100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(25.16g，99％)，为白色固体。LCMS方法1(ES+)RT 3.47min,543/545/547(M+H)+。
中间体13
Figure BDA0001884864560000701
(1R,3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-1-[2-(二氟甲氧基)-6- (丙-2-烯-1-基)苯基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
将中间体12(5g，9.2mmol)、烯丙基三丁基锡(3.5ml，11.0mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(323mg，0.46mmol)和LiCl(1.17g，27.6mmol)混悬于干燥的甲苯(100mL)中。将该反应混合物在回流下在氩气氛下加热过夜。将该反应混合物用EtOAc和水稀释。分离两相，并将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品经色谱纯化(SiO2，5％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物(3.98g，86％)，为无色油状物。LCMS方法1(ES+)RT 5.84min,505(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J 8.6Hz,1H),7.33(t,J 8.0Hz,1H),7.18(dd,J7.7,1.2Hz,1H),7.12(dd,J 8.7,2.1Hz,1H),6.91(dt,J 8.2,1.4Hz,1H),6.59(d,J 2.1Hz,1H),6.13-6.00(m,1H),5.94(dd,J 8.2,6.3Hz,1H),5.71(dd,J 76.7,70.2Hz,1H),5.46(dd,J 7.3,2.3Hz,1H),5.22(dq,J 10.4,1.5Hz,1H),5.05(dq,J 17.1,1.6Hz,1H),3.80(ddt,J 16.1,6.4,1.7Hz,1H),3.65(ddt,J 16.3,5.6,1.8Hz,1H),3.15(ddd,J 13.6,7.3,6.3Hz,1H),2.86(ddd,J 13.8,8.2,2.4Hz,1H),0.95(s,9H),0.28(s,3H),0.20(s,3H)。
中间体14
Figure BDA0001884864560000711
{2-[(1R,3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基}乙酸
将中间体13(3.75g，7.42mmol)溶于EtOAc(18mL)、乙腈(18mL)和水(27mL)中。然后加入高碘酸钠(8.02g，37.1mmol)，随后加入氯化钌(II)(154mg，0.74mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc和水稀释。分离两相，将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。
将粗制残余物经色谱纯化(SiO2，20-50％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物(2.12g，55％)。LCMS方法1(ES+)RT 2.19min,523(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J 8.7Hz,1H),7.34(t,J 8.0Hz,1H),7.21(dd,J7.8,1.2Hz,1H),7.09(dd,J 8.7,2.0Hz,1H),6.96(d,J 8.2Hz,1H),6.77(d,J 2.0Hz,1H),5.97(dd,J 8.3,6.0Hz,1H),5.73(dd,J 75.9,70.3Hz,1H),5.49(dd,J 7.5,2.5Hz,1H),3.98(q,J 16.3Hz,2H),3.16(ddd,J 13.6,7.5,6.1Hz,1H),2.95(ddd,J 13.9,8.3,2.5Hz,1H),0.90(s,9H),0.22(s,3H),0.16(s,3H)。
中间体15
Figure BDA0001884864560000721
{2-[(1R,3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基}乙酸甲酯
在0℃向中间体14(2.04g,3.90mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2mL)中的溶液中滴加2M(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷中己烷中的溶液(2.3mL，4.67mmol)。30分钟后，加入几滴乙酸加入以中和过量的重氮甲烷。将该反应混合物用DCM和水稀释。分离两相，将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(定量收率)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS方法1(ES+)RT 3.27min,537(M+H)+。
中间体16
Figure BDA0001884864560000722
{2-[(1R,3S)-7-氯-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二 氟甲氧基)苯基}乙酸甲酯
向中间体15(3.9mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水化物(3.7g，19mmol)，并将该浆体在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离两相，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(定量收率)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS方法1(ES+)RT 2.31min,423(M+H)+。
中间体17
Figure BDA0001884864560000731
{2-[(1R,3R)-3-氨基-7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二 氟甲氧基)苯基}乙酸甲酯
在0℃向中间体16(1.85g，4.37mmol)在THF(18mL)中的混悬液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.27mL，5.69mmol)，随后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(915μl，6.12mmol)。使该反应混合物温至室温，并在室温搅拌2小时，随后在50℃加热18小时。然后将该反应在0℃冷却，并加入水(1.8mL)，随后滴加三甲基膦(1M在甲苯中，8.7mL，8.7mmol)。使该反应温至室温，并搅拌2小时。将挥发物在真空下浓缩，并将残余物用水和EtOAc稀释。分离两相，并将有机层进一步用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制残余物经色谱纯化(SiO2，4％在DCM中的MeOH)，得到标题化合物(1.18g，64％收率)，为白色固体。LCMS方法1(ES+)RT 2.13min,422(M+H)+。
中间体18
Figure BDA0001884864560000732
{2-[(1R,3R)-3-氨基-7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二 氟甲氧基)苯基}乙酸
在0℃向中间体17(570mg，1.35mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水化物(64mg，1.50mmol)。10分钟后，将浆液温热至室温，并搅拌3小时。将该反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物中。将混悬液冷却至0℃，并缓慢加入盐酸(405μl，1.62mmol)。使该反应混合物温至室温，并搅拌10分。此后将该混合物蒸发，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS方法1(ES+)RT1.52min,408(M+H)+。
中间体19
Figure BDA0001884864560000741
(8R,15R)-12-氯-1-(二氟甲氧基)-5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1, 2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮
按照下述两种方法之一制备标题化合物：
方法1:中间体18的环化:
在0℃向中间体18(50mg，0.104mmol)和COMU(56mg，0.126mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(73μL，0.42mmol)。使该反应混合物温至室温，并搅拌过夜。然后将该反应混合物用EtOAc和水稀释。分离两相，并将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的化合物经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，得到标题化合物(5.5mg，14％)。LCMS方法1(ES+)RT 3.95min,390(M+H)+。
方法2:中间体17的环化:
将中间体17(20mg，0.047mmol)溶于干燥的DCM(2mL)中，在室温加入三甲基铝(80μl，0.191mmol)，然后在50℃加热2小时。然后将该反应混合物用DCM和0.1N HCl稀释。将该混合物搅拌5分，然后用饱和的NaHCO3水溶液碱化。分离两相，并将水层用DCM进一步萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的物质经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，得到标题化合物(13mg，70％)。LCMS方法1(ES+)RT 3.95min,390(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J 8.7Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.20(d,J8.2Hz,1H),7.17(d,J 1.9Hz,1H),7.12(dd,J 7.5,1.2Hz,1H),6.71(t,J 73.3Hz,1H),6.50(d,J 7.0Hz,1H),6.33(d,J 8.8Hz,1H),4.93(t,J 7.5Hz,1H),3.54(dt,J 14.0,8.5Hz,1H),3.06(dd,J 13.8,1.3Hz,1H),2.48(d,J 14.0Hz,1H),1.72(d,J 13.7Hz,1H)。
中间体20
Figure BDA0001884864560000751
(8R,15R)-12-氯-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪 唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮
在0℃向中间体19(13mg，0.03mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入氢化钠(1.6mg，0.04mmol，60质量％)。使该反应温至室温，并搅拌15分。然后加入碘甲烷(4μl，0.064mmol)，并将该反应混合物搅拌2小时。然后将该反应混合物用EtOAc和水稀释，分离两相，并将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的物质经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，得到标题化合物(9.7mg，73％)。LCMS方法1(ES+)RT 4.19min,404(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J 8.7,0.6Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.13(dd,J 7.6,1.3Hz,1H),6.70(t,J 73.3Hz,1H),6.32(d,J 8.8Hz,1H),4.96(d,J 8.3Hz,1H),3.54(dt,J 13.8,8.5Hz,1H),3.17(s,3H),3.12(d,J 14.0Hz,1H),2.43(d,J 14.1Hz,1H),1.74(d,J 14.0Hz,1H)。
中间体21
Figure BDA0001884864560000752
(8R,15R)-12-氯-1-(二氟甲氧基)-5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1, 2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯
在0℃向中间体19(33.6mg，0.086mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(5.2mg，0.13mmol)，然后将该反应混合物温至室温，并搅拌过夜。然后将该反应混合物用EtOAc和水稀释，分离两相，并将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的物质经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，得到标题化合物(13mg，39％)。LCMS方法1(ES+)RT 2.42min,376(M+H)+。
中间体22
Figure BDA0001884864560000761
1-[(8R,15R)-12-氯-1-(二氟甲氧基)-5,15-二氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1, 2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-7(8H)-基]乙酮
向中间体21(13mg，0.034mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入乙酸酐(7.1mg，0.068mmol)，随后加入吡啶(8.1mg，0.10mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物用DCM和饱和的NH4Cl水溶液稀释，分离两相，并将有机层进一步用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
LCMS方法1(ES+)RT 2.45min,418(M+H)+。
实施例1
Figure BDA0001884864560000762
(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,7,8,15-四 氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮
将中间体19(17mg，0.044mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(29mg，0.11mmol)、磷酸三钾(24mg，0.11mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(2mg，0.0054mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg，0.0022mmol)置于反应管中，随后用氩气填充该反应管。加入脱气的1,4二噁烷(0.5mL)和水(0.05ml)，并将得到的浆体在125℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，随后加入EtOAc和水。分离两相，并将水层用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的物质经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，随后使用2-乙基吡啶柱5μ(用15％在CO2中的EtOH洗脱)进行SFC分离，得到标题化合物(5mg，22％)，为白色固体。LCMS方法1(ES+)RT 3.44min,492(M+H)+。LCMS方法2(ES+)RT 3.56min,492(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.99(d,J 8.5Hz,1H),7.52(d,J 8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J 11.6Hz,1H),7.21(d,J 8.1Hz,1H),7.13(d,J 7.6Hz,1H),6.74(t,J73.3Hz,1H),6.53-6.46(m,1H),6.44(d,J 8.9Hz,1H),4.99(t,J 6.9Hz,1H),4.63(s,1H),3.60(dt,J 15.8,8.4Hz,1H),3.09(d,J 13.8Hz,1H),2.53(d,J 14.1Hz,1H),1.79(d,J13.7Hz,1H),1.62(s,6H)。
实施例2
Figure BDA0001884864560000771
(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-5,7, 8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮
根据对实施例1所述的方法从中间体20(9.7mg，0.024mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(17mg，0.060mmol)制备标题化合物。将粗制的物质在制备型碱性LCMS上连续两次纯化，得到标题化合物(4mg，33％)，为类白色固体。LCMS方法1(ES+)RT3.65min,506(M+H)+.LCMS方法2(ES+)RT 3.69min,506(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(s,2H),7.97(d,J 8.5Hz,1H),7.52(dd,J 8.5,1.7Hz,1H),7.36(d,J 1.7Hz,1H),7.27(d,J 5.7Hz,1H),7.18(d,J 8.8Hz,1H),7.14(dd,J 7.6,1.3Hz,1H),6.73(dd,J 73.8,72.9Hz,1H),6.43(d,J 8.8Hz,1H),5.02(d,J 8.2Hz,1H),4.62(s,1H),3.68-3.51(m,1H),3.20(s,3H),3.15(d,J 14.0Hz,1H),2.47(d,J 14.3Hz,1H),1.81(d,J 14.0Hz,1H),1.62(s,6H)。
实施例3
Figure BDA0001884864560000781
1-[(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,15-二 氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-7(8H)-基]乙酮
根据对实施例1所述的方法从中间体22(14mg，0.034mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(23mg，0.084mmol)制备标题化合物。将粗制的物质经制备型LC-MS纯化(碱性条件)，得到标题化合物(7.2mg，41％)，为白色固体。LCMS方法1(ES+)RT1.95min,520(M+H)+.LCMS方法2(ES+)RT 2.08min,520(M+H)+。

Claims (9)

1.式(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003293077980000011
其中
K代表CH2或C＝O；
R1代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、环丁基嘧啶基、环戊基嘧啶基、环己基嘧啶基、氧杂环丁基嘧啶基、四氢呋喃基嘧啶基、吡咯烷基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基或(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基，所述基团可以任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢或三氟甲基；
R4代表氢、卤素或C1-6烷基；
R5代表卤素、-ORa、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R6代表氢、卤素或三氟甲基；
R7代表氢或三氟甲基；
R8代表氢、卤素或三氟甲基；
Ra代表C1-6烷基，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基；且
Rf代表氢、C1-6烷基羰基或C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
2.如权利要求1中所要求的化合物，其中R1代表嘧啶基，其可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代。
3.如权利要求1中所要求的化合物，其中R5代表二氟甲氧基。
4.如权利要求1中所要求的化合物，其中R3、R4、R6、R7和R8独立地代表氢。
5.如权利要求1中所要求的化合物，其选自：
(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮；
(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-5,7,8,15-四氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-6-酮；和
1-[(8R,15R)-1-(二氟甲氧基)-12-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,15-二氢-6H-8,15-甲桥苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮杂环壬四烯-7(8H)-基]乙酮。
6.药物组合物，其包含如权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6中所要求的药物组合物，其还包含另外的药物活性成分。
8.如权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的疾病。
9.如权利要求1中所定义的式(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性或自身免疫性疾病、神经学或神经变性疾病、疼痛或伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼疾病或肿瘤学疾病。
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