CN104428293A - 调节TNFα的苯并咪唑类 - Google Patents

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Abstract

一系列的苯并咪唑衍生物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫性和炎性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症。

Description

调节TNFα的苯并咪唑类
本发明涉及一类型的苯并咪唑衍生物，和其在治疗中的应用。这类化合物为TNFα的发信号的调节剂，因而作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症中是有益的。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因子(TNF)的超级家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的共同结构特征是形成结合和激活具体的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已市售。上述全部都已被批准用于治疗例如风湿性关节炎和克罗恩病的炎症和自身免疫性疾病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑制人TNFα结合其受体起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。市售的抗TNFα抗体的实例包括例如阿达木单抗和戈利木单抗的完全人抗体，例如英夫利昔单抗的嵌合抗体，和例如certulizumab pegol的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受体融合蛋白的实例是依那西普
TNF超家族成员，包括TNFα本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski，Drug Discovery Today,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等,J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。
此外，根据本发明所述化合物可以有益于用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方式中，本发明的某些化合物可以偶合到荧光团，以提供可在测定(例如，荧光极化测定法)中检测药理学活性化合物使用的荧光共轭物。
根据本发明的化合物，在被称为HEK-蓝TMCD40L市售的HEK-293衍生的报道分子细胞系中，强效中和TNFα的活性。该细胞系是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制的表达SEAP(分泌的碱性磷酸酶)的稳定的转染子。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定测试时，本发明化合物呈现的IC50值为50μM或更小，一般为20μM或更小，通常为5μM或更小，典型为1μM或更小，合适为500nM或更少的，理想为100nM或更小，优选为20nM或更小(本领域技术人员将会理解较低的IC50值表示较高活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
其中
E表示共价键；或E表示-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链；
Q表示共价键；或Q表示-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选包含一个、两个或三个独立地选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链；
Y表示C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，或杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示氢，卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基，或杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，其中的每一部分可任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示衍生自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基；
Z2表示芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基，(C4-9)杂二环烷基，(C4-9)螺杂环烷基，或杂芳基；
R1,R2和R3独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-OSO2Ra,-SF5,-NRbRc,-NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基，C3-7环烷基,C4-7环烯基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，C4-9杂二环烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-，(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立表示氢，或者C1-6烷基；
Ra表示三氟甲基，或者C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)-烷基，芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)-烷基，芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc,当与它们二者连接的氮原子一起时，表示氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢，或者C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基，C3-7杂环烷基或者杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基,芳基，或杂芳基，其中任何一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病。
另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
本发明也提供了用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
当表述上述式(I)化合物任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或者多个取代基取代。
用于医药时，式(I)化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学可接受的盐。用于本发明中的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如，其通过混合用于本发明中的化合物的溶液和例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的药学可接受的酸的溶液来形成。此外，当本发明中使用的化合物携带例如羰基的酸性部分时，其合适的药学可接受的盐可包括例如钠或钾盐的碱金属盐，例如钙或镁盐的碱土金属盐，铵盐，和例如季铵盐的与合适的有机配体形成的盐。
本发明在其范围内包括上式(I)化合物的溶剂化物。该溶剂化物可以使用常见的有机溶剂形成：例如苯或甲苯的烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷的氯化溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇的醇溶剂，例如乙醚或四氢呋喃的醚溶剂，或例如乙酸乙酯的酯溶剂。或者，式(I)化合物的溶剂化物可以使用水形成，在这种情况下，它们为水合物。
本发明在其范围内也包括共晶。技术术语“共晶”用来表示中性分子成分按照明确的化学计量比存在于晶体化合物中的情况。药学上的共晶的制备使得能够实现对于活性药学成分的晶体形式进行的改变，其在不损害其预期的生物活性的情况下，可以改变其生理化学属性(参见，Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSC Publishing,2012)。可以与活性药学成分一起存在于共晶中的共晶形成物的典型实例包括L-抗坏血酸，柠檬酸，戊二酸，脲和烟酰胺。
可以存在于用于本发明的化合物中的合适的烷基基团包括例如C1-4烷基的直链和支链的C1-6烷基基团。典型例子包括甲基和乙基基团，和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“C1-6烷氧基”,“C1-6烷基硫基”,“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。
表述“C1-4亚烷基链”指包含1和4个碳原子的二价直链或支链亚烷基链。典型例子包括亚甲基，1,2-亚乙基、甲基亚甲基，乙基亚甲基，和二甲基亚甲基。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基基团包括乙炔基和炔丙基。
包含其苯并稠合类似物的合适的C3-7环烷基基团包括环丙基,环丁基,苯并环丁烯基,环戊基,2,3-二氢化茚基,环己基和环庚基。
合适的C4-7环烯基基团包括环丁烯基,环戊烯基,环己烯基，和环庚烯基。
典型的二环烷基基团包括二环[3.1.0]己基。
合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苯甲基，苯基乙基,苯基丙基和萘基甲基。
用于本文的术语“C3-7杂环烷基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且包含其苯并稠合类似物。合适的杂环烷基基团包括氧杂环丁烷基,氮杂环丁烷基,四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，二氢吲哚基,异二氢吲哚基,噁唑烷基,噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基,苯并二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶基,1,2,3,4-四氢喹啉基,1,2,3,4-四氢-异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基,高哌嗪基，吗啉基,苯丙噁嗪基,硫代吗啉基,二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
用于本文的术语“C3-7杂环烯基”指包含3到7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的单不饱和或多不饱和单环，且包含其苯并稠合类似物。合适的杂环烯基基团包括噻唑啉基,咪唑啉基,二氢吡喃基,二氢硫代吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。
典型的杂二环烷基基团包括奎宁环基,3-氮杂二环[3.1.0]-己基,5-氮杂-2-氧杂二环[2.2.1]庚基,6-氧杂二环[3.2.0]庚基,3-氮杂二环-[4.1.0]庚基,5-氮杂-2-氧杂二环[2.2.2]辛基,3-氮杂二环[3.2.1]辛基,8-氮杂二环[3.2.1]辛基,3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]-壬基。
合适的螺杂环烷基基团包括5-氮杂螺[2.4]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基,2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基。
合适的杂芳基基团包括呋喃基,苯并呋喃基，二苯并呋喃基,噻吩基,噻吩并[2,3-c]吡唑基,噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烯基,苯并噻吩基,二苯并噻吩基,吡咯基,吲哚基,吡咯并[2,3-b]吡啶基,吡咯并[3,4-b]吡啶基,吡咯并[3,2-c]吡啶基,吡唑基,吡唑并[1,5-a]吡啶基,吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基,4,5,6,7-四氢吲唑基,噁唑基,苯并噁唑基,异噁唑基,噻唑基,苯并噻唑基,异噻唑基,咪唑基,苯并咪唑基,咪唑并[2,1-b]噻唑基,咪唑并[1,2-a]吡啶基,咪唑并[4,5-b]吡啶基,嘌呤基,咪唑并[1,2-a]嘧啶基,咪唑并[1,2-a]吡嗪基,噁二唑基,噻二唑基,三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，苯并三唑基，四唑基,吡啶基,喹啉基,异喹啉基,1,5-二氮杂萘基,哒嗪基,噌啉基,2,3-二氮杂萘基,嘧啶基,喹唑啉基,吡嗪基,喹喔啉基,蝶啶基，三嗪基，和苯并二氢吡喃基(chromenyl)基团。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
当式(I)化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明中使用化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除另说明外，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(I)化合物可以作为以下形式存在：例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟基亚胺(N＝COH)互变异构体。除另说明外，式(I)和下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。
可以理解：存在于式(I)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H,2H(氘)或3H(氚)原子、优选1H存在。类似的，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C,13C或14C原子、优选12C存在。
另一方面，本发明提供了如上述式(I)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶,其中，
Q表示-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选包含一个、两个或三个独立地选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链；
Z表示C3-7环烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基或杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2,其中的每一部分可任选地被一个或多个取代基取代；
E,Y,R1,R2,R3,R5,Z1和Z2如上定义。
另一方面，本发明提供了如上述式(I)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶,其中，
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,C3-7杂环烯基,C4-9杂二环烷基,杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；和
E,Q,Y,Z,R2和R3如上定义。
另一方面，本发明提供了如上述式(I)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶,
其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,C3-7杂环烯基,C4-9杂二环烷基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；和
E,Q,Y,Z,R2和R3如上定义。
另一方面，本发明提供了如上述式(I)化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物,
其中
R1表示卤素或氰基；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,C3-7杂环烯基,C4-9杂二环烷基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；和
E,Q,Y,Z,R2和R3如上定义。
当本发明中化合物包含任选取代的直链或支链亚烷基链时，其典型的示例包括亚甲基(-CH2-),甲基亚甲基,1,2-亚乙基(-CH2CH2-),乙基亚甲基,二甲基-亚甲基，甲基亚乙基,亚丙基(-CH2CH2CH2-),丙基亚甲基和二甲基亚乙基，该链的任何一种可以任选地被一个或多个取代基取代。合适地，该链为未被取代的、被单取代的、或被双取代的。该链典型为未被取代的或被单取代的。在一个实施方式中，该链为未被取代的。在另一个实施方式中，该链为被单取代的。在再一个实施方式中，该链为被双取代的。
存在于本发明化合物中的亚烷基链上的典型取代基的实例包括卤素，三氟甲基，氧代，羟基，C1-6烷氧基，三氟甲氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
存在于本发明化合物中的亚烷基链上的合适的取代基实例包括卤素，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基和氨基。
存在于本发明化合物中的亚烷基链上的合适的取代基实例包括氟，三氟甲基，羟基，甲氧基和氨基。
E典型为表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
E典型地表示-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
在所选择的一个方面，E表示任选被取代的直链或支链C1-4亚烷基链。
合适地，E表示共价键；或E表示-N(R4)-；或E表示亚甲基(-CH2-),甲基亚甲基或乙基亚甲基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
E的合适的示例包括-N(R4)-,-CH2-,-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-；或E可表示共价键。
在第一实施方式中，E表示共价键，由此Y整体直接连接到苯并咪唑核。
在第二实施方式中，E表示-S(O)2-。
在第三实施方式中，E表示-N(R4)-。
在第四实施方式中，E表示-CH2-。
在第五实施方式中，E表示-CH(CH3)-。在该实施方式的特别方面，E表示的-CH(CH3)-连接基为(S)立体化学构型。
在第六实施方式中，E表示-CH(CH2CH3)-。
在第一实施方式中，Q表示共价键，由此Z整体直接连接到苯并咪唑核。
在第二实施方式中，Q表示-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-。在该实施方式的第一方面，Q表示-O-。在该实施方式的第二方面，Q表示-S-。在该实施方式的第三方面，Q表示-S(O)-。在该实施方式的第四方面，Q表示-S(O)2-。在该实施方式的第五方面，Q表示-N(R5)-。在该实施方式的第六方面，Q表示-C(O)N(R5)-。在该实施方式的第七方面，Q表示-N(R5)C(O)-。在该实施方式的第八方面，Q表示-S(O)2N(R5)-。在该实施方式的第九方面，Q表示-N(R5)S(O)2-。
在第三实施方式，Q表示任选地包含一个、两个或三个独立地选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选地被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。在该实施方式的第一方面，Q表示可任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链。在该实施方式的第二方面，Q表示任选地包含一个独立选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选地被取代的直链或支链C1-6亚烷基链。在该实施方式的第三方面，Q表示任选地包含两个独立选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。在该实施方式的第四方面，Q表示任选地包含三个独立选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。在该实施方式的第五方面，Q表示任选地包含一个，两个或三个独立选自-O-,-S-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。
Q典型地表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示任选地包含一个或两个选自-O-,-S-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,和-N(R5)C(O)-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链。
Q表示的连接基上的典型的取代基的所选择的实例包括卤素，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基和氨基。
Q表示的连接基上的典型的取代基的特定实例包括氟，三氟甲基，羟基，甲氧基和氨基。
Q适当地表示共价键；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示-CH2-,-CH(F)-,-CF2-,-CH(CH3)-,-CH(OH)-,-CH(OCH3)-,-CH(NH2)-,-CH2CH2-,-CH(OH)CH2-,-CH(OH)CF2-,-CH(OCH3)CH2-,-CH2O-,-CH(CH3)O-,-C(CH3)2O-,-CH(CH2CH3)O-,-CH(CF3)O-,-CH2S-,-CH2N(R5)-,-CH2CH2CH2-,-CH(OH)CH2CH2-,-CH(OCH3)CH2CH2-,-CH2CH2O-,-CH2OCH2-,-CH2OCH(F)-,-CH2OCF2-,-CH2OCH(CH3)-,-CH(CH3)OCH2-,-CH2OC(CH3)2-,-C(CH3)2OCH2-,-CH2SCH2-,-CH2CH2N(R5)-,-CH2N(R5)CH2-,-CH2CH2OCH2-,-CH2CH2N(R5)C(O)-,-CH2OCH2CH2-,-CH2OCH2CF2-,-CH2OCH2CH(CH3)-,-CH2OCH(CH3)CH2-,-CH2OC(CH3)2CH2-,-CH2OCH2CH(CH3)CH2-,-CH2OCH2CH2O-,-CH2OCH2C(O)N(R5)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。另外的示例包括-N(R5)-,-CH(CH2OH)-,-CH2S(O)-,-CH2S(O)2-,-CH2S(O)CH2-,-CH2S(O)2CH2-,和-CH2N(R5)C(O)-。
Q的特别的示例包括-CH2-,-CH2O-,-CH2S-,和-CH2OCH2-。在第一实施方式中，Q表示-CH2-。在第二实施方式中，Q表示-CH2O-。在第三实施方式中，Q表示-CH2S-。在第四实施方式中，Q表示-CH2OCH2-。
Y一般地表示C3-7环烷基,芳基或杂芳基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，Y可表示C3-7杂环烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Y典型地表示芳基或杂芳基,所述基团的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外,Y可表示C3-7杂环烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，Y表示任选地被取代的C3-7环烷基。在该实施方式的一方面，Y表示未取代的C3-7环烷基。在该实施方式的另一方面，Y表示单取代的C3-7环烷基。在该实施方式的再一方面，Y表示双取代的C3-7环烷基。
在第二实施方式中，Y表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一方面，Y表示未取代的芳基。在该实施方式的另一方面，Y表示单取代的芳基。在该实施方式的再一方面，Y表示双取代的芳基。
在第三实施方式中，Y表示任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方式的一方面，Y表示未取代的C3-7杂环芳基。在该实施方式的另一方面，Y表示单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方式的再一方面，Y表示双取代的C3-7杂环烷基。
在第四实施方式中，Y表示任选地被取代的杂芳基。在该实施方式的一个方面，Y表示未取代的杂芳基。在该实施方式的另一方面，Y表示单取代的杂芳基。在该实施方式的再一方面，Y表示双取代的杂芳基。
Y适当地表示苯并环丁烯基，苯基，噻唑基，或吡啶基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，Y可表示吡咯烷基,噻吩并[2,3-c]吡唑基,吲唑基,异噁唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在选择的实施方式中，Y表示苯基,该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
在选择的实施方式中，Y表示噻唑基,特别为噻唑-4-基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。
存在于Y部分上的任选的取代基的实例包括一个，二个或三个独立地选自于卤素，氰基，硝基，C1-6烷基,三氟甲基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基，C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基-氨基,芳基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,C3-6环烷基羰基,C3-6杂环烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基的取代基。另外的实例包括苯甲基和亚甲二氧基。
Y部分上的任选的取代基的实例包括卤素,C1-6烷基,三氟甲基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基和氨基。另外的实例包括苯甲基和亚甲二氧基。
Y部分上的特别的取代基的实例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，异丙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基硫基，甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,氨基,甲基氨基,叔丁基氨基,二甲基氨基,苯基氨基,乙酰氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,环丙基羰基,氮杂环丁烷基羰基,吡咯烷基羰基,哌啶基-羰基，哌嗪基羰基，吗啉基羰基，羧基，甲氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括苯甲基，乙氧基和亚甲二氧基。
Y部分上的特别的取代基的典型实例包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和氨基。另外的实例包括溴，苯甲基，乙氧基和亚甲二氧基。
Y的合适的示例包括苯并环丁烯基，苯基,氟苯基(包括2-氟苯基,3-氟苯基和4-氟苯基),氯苯基(包括2-氯苯基,3-氯苯基和4-氯苯基),二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基),(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基),二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基),甲基苯基(包括4-甲基苯基),二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基),(三氯甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基],(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基],(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基],双(三氟-甲基)苯基[包括2,5-双(三氟甲基)苯基],甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基),(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基],(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟-甲氧基)-5-氟苯基和5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基],(氯)-(二氯甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氯甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基],(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基],(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯苯基),甲基噻唑基(包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基),(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯2-甲基-1,3-噻唑-4-基)和吡啶基(包括吡啶-3-基和-4-基)。另外的示例包括(氟)(甲氧基)苯基,(二氟)(二氟甲氧基)苯基,(二氯)(二氯甲氧基)苯基,(溴)(二溴甲氧基)苯基,(二氟-甲氧基)(甲基)苯基,(二氟甲氧基)(甲氧基)苯基,双(二氟甲氧基)-苯基,(二氟甲氧基)(亚甲基二氧基氧基)苯基,(氯)(三氯甲氧基)苯基,苄基吡咯烷基,(甲基)(三氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡唑基,甲基吲哚基，甲基异噁唑基，二甲基噻唑基,(甲基)(三氟甲基)噻唑基,(乙氧基)-(甲基)噻唑基和氯咪唑并[2,1-b]噻唑基。
在特别的实施方式中，Y表示2-(二氟甲氧基)苯基。
在一个实施方式中，Z表示氢。
在另一个实施方式中，Z不为氢。
在选择的实施方式中，Z表示氢；或Z表示C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基或杂芳基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2,二者任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在再一个实施方式中，Z表示C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基或杂芳基,其中的任何一个基团可任选被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2,二者任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z典型地表示氢,氟或三氟甲基；或Z表示甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,苯基,四氢呋喃基,吡咯烷基,二氢吲哚基,四氢吡喃基,哌啶基,1,2,3,4-四氢喹啉基,吗啉基,氮杂环辛烷基，噻唑烷基,呋喃基,噻吩基,吡唑基,4,5,6,7-四氢吲唑基,苯并噁唑基,异噁唑基,噻唑基,苯并噻唑基,咪唑基,苯并咪唑基,[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基,四唑基,吡啶基,喹啉基,异喹啉基,2,3-二氮杂萘基,嘧啶基或吡嗪基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2,两者的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。Z另外表示二氢-苯并噻吩基,二氢异二氢吲哚基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,哒嗪基或三嗪基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
部分Z1表示衍生自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。典型地，部分Z1表示衍生自苯基，吡咯烷基,哌嗪基,吡唑基,噻唑基,三唑基,四唑基或吡啶基基团,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。部分Z1的典型的示例包括式(Za),(Zb),(Zc),(Zd),(Ze),(Zf),(Zg),(Zh)和(Zj)的组:
其中
符号#表示部分Z1到分子剩余部分的连接点；和
星号(*)表示任选的取代基的连接位点。
部分Z1的另外的示例包括式(Zk):
其中
#和*如上定义。
部分Z1的特别示例包含如上所述式(Za),(Zc),(Ze),(Zf),(Zg),(Zh)和(Zj)的组。
部分Z2可表示芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基或杂芳基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。另外,Z2可表示(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,二者中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z2典型地表示苯基,吡咯烷基,噁唑烷基,咪唑烷基,吗啉基,咪唑烷基,噻唑基,咪唑基,四唑基或吡啶基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，Z2可表示氮杂环丁烷基,异噻唑烷基,哌啶基,哌嗪基,6-杂氮二环[3.2.0]-庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,三唑基或嘧啶基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
存在于部分Z,Z1或Z2上的任选的取代基的实例包括一个，二个或三个独立选自卤素，氰基，硝基,C1-6烷基,三氟甲基,氧代,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,二氟-甲氧基,三氟甲氧基,C1-3亚烷基二氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷氨基-羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基,二(C1-6)烷基氨基磺酰基,氨基羰基氨基和肼基羰基的取代基。另外的实例包括硫代,N-[(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基羰基]氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基,氰基(C1-6)烷基氨基羰基和(C3-7)环烷基脲基。
部分Z,Z1或Z2上的任选的取代基的典型实例包括卤素，氰基，硝基,C1-6烷基,三氟甲基,氧代,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,C1-3亚烷基二氧基,C1-6烷基磺酰基,氨基,二(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷基羰基氨基,C1-6烷基-磺酰基氨基,甲酰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基-羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基羰基氨基和肼基羰基。另外的实例包括硫代,C1-6烷基硫基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基-羰基]氨基,N-[(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基,氰基(C1-6)烷基氨基-羰基,氨基磺酰基和(C3-7)环烷基脲基。
部分Z,Z1或Z2上的特别的取代基的实例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，氧代,羟基,羟基甲基,甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,亚甲基二氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,氨基,甲基氨基,叔丁基氨基,二甲基氨基,二甲基氨基甲基,二甲基氨基乙基,乙酰基氨基,甲基磺酰基-氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,叔丁氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基,二甲基氨基磺酰基,氨基羰基氨基和肼基羰基。另外的实例包括硫代，乙氧基,N-乙酰基-N-甲基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基,氰基甲基氨基羰基和环丙基脲基的取代基。
部分Z,Z1或Z2上的特别的取代基的典型实例包括氟,氯,溴,氰基,硝基,甲基,乙基,三氟甲基,氧代,羟基,羟基甲基,甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,亚甲二氧基,甲基磺酰基,氨基,二甲基氨基,二甲基氨基甲基,二甲基氨基乙基,乙酰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,羧基,甲氧基羰基,叔-丁氧基羰基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基羰基氨基和肼基羰基。另外的实例包括硫代，甲硫基,乙氧基,N-乙酰基-N-甲基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,氰基甲基氨基羰基,氨基磺酰基和环丙基脲基。
Z2的典型的示例包括苯基,羟基苯基,氧代吡咯烷基,二氧代-吡咯烷基,(羟基)(氧代)吡咯烷基,(氨基)(氧代)吡咯烷基,(氧代)噁唑烷基,氧代咪唑烷基,吗啉基,咪唑烷基,甲基噻唑基,甲酰基噻唑基,咪唑基,四唑基和吡啶基。另外,Z2可表示氧代环丁烷基，(甲基)(氧代)吡咯烷基,(羟基甲基)(氧代)吡咯烷基,二氧代噻唑烷基,氧代哌啶基,(甲基)(氧代)哌嗪基,氧代吗啉基,氧代-6-氮杂二环[3.2.0]-庚基,氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,乙氧基三唑基或嘧啶基。
Z2的选择的示例包括氧代吡咯烷基和(氧代)噁唑烷基。在一个实施方式中，Z2表示氧代吡咯烷基。在另一个实施方式中，Z2表示(氧代)噁唑烷基。
Z的典型示例包括氢，氟，三氟甲基，甲基，乙基,正-丙基,异丙基,异丁基,叔-丁基,环丙基,环戊基,环己基,氧代-环己基,苯基,溴苯基,氰基苯基,硝基苯基,甲氧基苯基,二氟-甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基,亚甲二氧基苯基,甲基磺酰基苯基,二甲基氨基苯基,乙酰基氨基苯基,甲基磺酰基氨基苯基,羧基苯基,氨基羰基苯基,甲基氨基羰基苯基,二甲基氨基羰基苯基,氨基羰基氨基苯基,四氢呋喃基,氧代吡咯烷基,二甲基氨基-吡咯烷基,叔-丁氧基羰基吡咯烷基,二氢吲哚基,四氢吡喃基,哌啶基,乙基哌啶基,叔-丁氧基羰基哌啶基,氨基羰基哌啶基,2-氧代-3,4-二氢喹啉基,吗啉基,氮杂环辛烷基,氧代噻唑烷基,呋喃基,羟基甲基呋喃基,噻吩基,甲基吡唑基,二甲基吡唑基,4,5,6,7-四氢吲唑基,苯并噁唑基,甲基异噁唑基,二甲基异噁唑基,甲基噻唑基,氨基噻唑基,苯并噻唑基,甲基苯并噻唑基,氨基苯并噻唑基,咪唑基,甲基咪唑基,甲基-苯并咪唑基,二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基,二甲基氨基乙基四唑基,吡啶基,氟吡啶基,氯吡啶基,氰基吡啶基,甲基吡啶基,(氰基)-(甲基)吡啶基,三氟甲基吡啶基,氧代吡啶基,甲氧基吡啶基,二甲基-氨基甲基吡啶基,乙酰基氨基吡啶基,羧基吡啶基,甲氧基羰基-吡啶基,氨基羰基吡啶基,(氨基羰基)(氟)吡啶基，甲基氨基-羰基吡啶基,二甲基氨基羰基吡啶基,肼基羰基吡啶基,喹啉基,异喹啉基,(甲基)(氧代)2,3-二氮杂萘基,嘧啶基,吡嗪基,氧代吡咯烷基苯基,二氧代吡咯烷基苯基,(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基,(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基,(氧代)噁唑烷基苯基,氧代咪唑烷基苯基,咪唑烷基苯基,甲基噻唑基苯基,甲酰基噻唑基苯基,咪唑基苯基,四唑基苯基,苯基吡咯烷基,羟基苯基哌嗪基,(甲基)(苯基)-吡唑基,氧代咪唑烷基噻唑基,羟基苯基噻唑基,吗啉基四唑基,氧代吡唑烷基吡啶基,(氧代)噁唑烷基吡啶基,氧代咪唑烷基吡啶基,吡啶基噻唑基,吡啶基四唑基和吗啉基羰基苯基。另外的示例包括二氟甲基,氨基羰基氨基甲基,二氟苯基,氯苯基,甲基苯基,二甲基苯基,二甲氧基苯基,(甲基硫基)苯基,苯基亚磺酰基-苯基,(溴)(甲基磺酰基)苯基,(甲基)(甲基磺酰基)苯基,氰基苯基-氨基羰基苯基,三氧代二氢苯并噻吩基,吡咯烷基,甲基吡咯烷基,氧代二氢异二氢吲哚基,氧代哌啶基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,氨基磺酰基-吡唑基,环丙基脲基噻唑基,[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基,羟基吡啶基,二甲基氨基吡啶基,N-乙酰基-N-甲基氨基吡啶基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基吡啶基,哒嗪基,氧代嘧啶基,(氨基)(二甲基)-嘧啶基,(氧基)(硫代)三嗪基,吡啶基哌嗪基,嘧啶基哌嗪基,氧代吡咯烷基噻唑基,氧代氮杂环丁烷基吡啶基，(甲基)(氧代)吡咯烷基吡啶基,(羟基)(氧代)吡咯烷基吡啶基,(羟基甲基)(氧代)吡咯烷基吡啶基,(氨基)(氧代)吡咯烷基吡啶基,二氧代异噻唑烷基吡啶基,氧代哌啶基-吡啶基,(甲基)(氧代)哌嗪基吡啶基,氧代吗啉基吡啶基,氧代-6-氮杂二环[3.2.0]庚基吡啶基,氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基吡啶基和乙氧基三唑基吡啶基。
Z的特别的示例包括氢，甲基，甲基磺酰基苯基,吡啶基,氧代吡咯烷基苯基,(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)噁唑烷基苯基。在第一实施方式中，Z表示氢。在第二实施方式中，Z表示甲基。在第三实施方式中，Z表示甲基磺酰基苯基。在该实施方式的一个方面，Z表示3-(甲基磺酰基)苯基。在第四实施方式中，Z表示吡啶基。在该实施方式的一个方面，Z表示吡啶-4-基。在第五实施方式中，Z表示氧代吡咯烷基苯基。在该实施方式的一个方面，Z表示3-(2-氧代吡咯-1-烷基)苯基。在第六实施方式中，Z表示(羟基)(氧代)吡咯烷基苯基。在该实施方式的一个方面，Z表示3-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在该实施方式的另一个方面，Z表示3-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第七实施方式中，Z表示(氧代)噁唑烷基苯基。在该实施方式的一个方面，Z表示3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基。
R1,R2和R3通常独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基,-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRbRc,-NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb和-SO2NRbRc；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基，C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,C3-7杂环烯基,C4-9杂二环烷基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1,R2和R3通常独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，羟基,三氟甲基,三氟甲氧基，-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-NRbRc,-NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-7环烷基,C4-7环烯基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,C3-7杂环烯基,C4-9杂二环烷基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1,R2和R3典型地独立表示氢，卤素，氰基，或-CO2Rd；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1,R2和R3可独立地表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,二者任一可任选地被一个或多个取代基取代。另外，R1,R2和R3可独立地表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1,R2和R3合适地独立表示氢，卤素，氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外地，R1,R2和R3可独立表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,二者之一可任选地被一个或多个取代基取代。另外地，R1,R2和R3可独立表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)-二环烷基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
存在于R1,R2或R3上的任选的取代基的实例包括一个，两个，或三个独立选自卤素，氰基，氰基(C1-6)-烷基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基，C1-3亚烷基二氧基,C1-6烷氧基(C1-6)-烷基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基-(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基氨基-羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基-(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基,羧酸等排体或前药部分Ω,-(C1-6)烷基-Ω,和氨基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括二氟甲基,二氟乙基,C1-6烷基亚磺酰基,羟基(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)-烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,C3-6烯基羰基氨基,双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基,N-[羰基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)-烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基,(C3-7)环烷基羰基,苯基羰基和羟基(C1-6)烷基氨基羰基的取代基。
“羧酸等排体或前药部分”的表述指因相似而能够被生物系统所识别的，并因此能够模拟羧酸部分的，或可直接被活体内生物系统转为羧酸部分的，结构上明显区别于羧酸部分的任何基团。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(参见，特别是图25和26)发表了一个关于一些常见羧酸等排体的概要。Ω所表示的羧酸等排体或前药部分的典型实例，包括式(i)到(xli)的基团:
其中
星号(*)表示与分子剩余部分的连接点；
n为0,1或2；
X表示氧或硫；
Rf表示氢,C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；
Rg表示C1-6烷基,三氟甲基,-CH2CH2F,-CH2CHF2,-CH2CF3或-CF2CF3；
Rh表示氢,氰基或其中Rd定义如上的-CO2Rd；和
Rj表示氢或卤素。
在一个实施方式中，n为0。在另一个实施方式中，n为1。在再一个实施方式中，n为2。
在一个实施方式中，X表示氧。在另一个实施方式中，X表示硫。
在一个实施方式中，Rf表示氢。在另一个实施方式中，Rf表示C1-6烷基，特别为甲基。在再一个实施方式中，Rf为-CH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方式中，Rg表示C1-6烷基，特别为甲基。在另一个实施方式中，Rg表示三氟甲基,-CH2CH2F,-CH2CHF2,-CH2CF3或-CF2CF3。在该实施方式的第一方面，Rg表示三氟甲基。在该实施方式的第二方面，Rg表示-CH2CH2F。在该实施方式的第三方面，Rg表示-CH2CHF2。在该实施方式的第四方面，Rg表示-CH2CF3。在该实施方式的第五方面，Rg表示-CF2CF3。
在一个实施方式中，Rh为氢。在另一个实施方式中，Rh表示氰基。在再一个实施方式中，Rh表示-CO2Rd，特别为甲氧基羰基。
在一个实施方式中，Rj表示氢。在另一个实施方式中，Rj表示卤素，特别为氯。
在一个选择的实施方式中，Ω表示四唑基，特别为如上所述式(xxiv)或(xxv)的C-连接的四唑基部分，特别如上所述的式(xxiv)的基团。
在另一个实施方式，Ω表示C1-6烷基磺酰基氨基羰基,即如上所述其中Rg表示C1-6烷基的式(iii)部分。
在另一个实施方式中，Ω表示C1-6烷基氨基磺酰基,即如上所述其中Rg表示C1-6烷基的式(x)部分。
在另一个实施方式中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺酰基,即如上所述其中Rg表示C1-6烷基的式(v)部分。
存在于R1,R2或R3上的任选的取代基的合适的实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基，氰基-(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,羟基(C1-6)-烷基,C1-6烷氧基，三氟乙氧基，C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代，氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基-(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基和氨基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括二氟甲基,二氟乙基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基氨基,羟基(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)-环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基-氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基]羰基氨基,C3-6烯基羰基氨基,双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C2-6烷氧基-羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基,甲酰基,(C3-7)环烷基羰基,苯基羰基,C1-6烷基氨基羰基,羟基(C1-6)烷基-氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基和氨基磺酰基。
存在于R1,R2或R3上的任选的取代基的典型实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基，氰基-(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,二(C1-6)-烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基和氨基羰基。
R1,R2或R3上的特别的取代基的实例包括氟，氯，溴，氰基，氰基乙基，硝基,甲基,乙基,叔-丁基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,甲氧基,异丙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,亚甲二氧基,亚乙二氧基,甲氧基甲基,甲基硫基,甲基磺酰基,甲基-磺酰基乙基,氧代,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰氨基,甲氧基羰基氨基,乙氧基羰基-氨基,乙基氨基羰基氨基,丁基氨基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基,甲基-氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括羟基乙基,羟基异丙基和氨基羰基甲基。另外的实例包括异丙基,异丁基,二氟-甲基,二氟乙基,羟基甲基,甲氧基乙基,甲基亚磺酰基,乙基氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基氨基乙基-氨基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基,羟基甲基环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)-(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基氨基,乙基-噁二唑基氨基,甲基噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基,噻唑基乙基氨基,嘧啶基甲基氨基,甲基吡唑基氨基,N-乙酰基-N-甲基氨基,N-异丙基羰基-N-甲基氨基,乙烯基羰基氨基,双(乙烯基羰基)氨基,N-环丙基羰基-N-甲基氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基-乙基)-N-甲基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,甲氧基羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,异丙基羰基,环丙基羰基,苯基-羰基和羟基乙基氨基羰基。
R1,R2或R3上的特别的取代基的合适的实例包括氟，氯，氰基，氰基乙基,甲基,乙基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,羟基乙基,羟基异丙基,甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基-乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基和氨基羰基甲基。另外的实例包括异丙基,异丁基,二氟甲基,二氟乙基,羟基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲基亚磺酰基,乙基-氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基-氨基乙基氨基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基,羟基甲基环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基-氨基,乙基噁二唑基氨基,甲基噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基,噻唑基-乙基氨基,嘧啶基甲基氨基，甲基吡唑基甲基氨基,乙酰氨基,N-乙酰基-N-甲基氨基,N-异丙基羰基-N-甲基氨基,乙烯基羰基氨基,双(乙烯基羰基)氨基,N-环丙基羰基-N-甲基氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,甲氧基-羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,甲酰基,异丙基羰基,环丁基羰基,苯基羰基,甲氧基羰基,甲基氨基羰基,羟基乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1,R2或R3上的特别的取代基的典型实例包括氟,氯,氰基,氰基乙基,甲基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基，甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基-甲基,乙氧基羰基乙基和氨基羰基。
在一个特别实施方式中，R1连接到如上式(I)化合物的苯并咪唑基核的6-位。
R1典型地表示氢，卤素,氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-烷基芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,所述基团的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1适当地表示卤素,氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1典型地表示卤素或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,所述基团的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,所述基团的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
R1更典型地表示卤素或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。R1另外地可表示三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)-二环烷基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R1表示氢。
在第二实施方式中，R1表示卤素。在该实施方式的一个方面，R1表示溴。在该实施方式另一个方面，R1表示氯。
在第三实施方式中，R1表示氰基。
在第四实施方式中，R1表示-CO2Rd。
在第五实施方式中，R1表示表示被任选取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R1表示被任选取代的甲基。在该实施方式的一个方面，R1表示任选取代的乙基。
在第六实施方式中，R1表示被任选取代的芳基。在该实施方式的一个方面，R1表示被任选取代的苯基。
在第七实施方式中，R1表示被任选取代的C3-7杂环烷基。
在第八实施方式中，R1表示被任选取代的C3-7杂环烯基。
在第九实施方式中，R1表示被任选取代的杂芳基。在该实施方式所选方面，R1表示苯并呋喃基，噻吩基，吲哚基,吡唑基,吲唑基，异噁唑基,咪唑基,吡啶基,喹啉基，哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基,其中任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。在再另一方面，R1表示被任选取代的噻唑基。
在第十实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方式的第一方面，R1表示被任选取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方式的第二方面，R1表示被任选取代的哌嗪基甲基苯基-。在该实施方式的第三方面，R1表示被任选取代的吗啉基甲基苯基-。
在第十一实施方式中，R1表示被任选取代的杂芳基(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方式的一个方面，R1表示被任选取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十二实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面，R1表示苯任选取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方式的第二方面，R1表示被任选取代的环丁基嘧啶基。在该实施方式的第三方面，R1表示被任选取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方式的第四方面，R1表示被任选取代的环己基嘧啶基-。
在第十三实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面，R1表示被任选取代的环丙基甲基嘧啶基-。
在第十四实施方式中，R1表示被任选取代的(C4-7)-环烯基-杂芳基-。
在第十五实施方式中，R1表示被任选取代的(C4-9)二环烷基-杂芳基-。在该实施方式的一个方面，R1表示被任选取代的二环[3.1.0]己基嘧啶基-。
在第十六实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面，R1表示被任选取代的氮杂环丁基吡啶基-。在该实施方式的第二方面，R1表示被任选取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方式的第三方面,R1表示被任选取代的异噻唑烷基吡啶基-。在该实施方式的第四方面,R1表示被任选取代的咪唑烷基吡啶基-。在该实施方式的第五方面,R1表示被任选取代的哌啶基-吡啶基-。在该实施方式的第六方面,R1表示被任选取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方式的第七方面,R1表示被任选取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方式的第八方面，R1表示被任选取代的硫代吗啉基吡啶基-。在该实施方式的第九方面，R1表示被任选取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方式的第十方面，R1表示被任选取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十一方面,R1表示被任选取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十二方面,R1表示被任选取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方式的第十三方面,R1表示被任选取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十四方面,R1表示被任选取代的异噻唑烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十五方面,R1表示被任选取代的四氢吡喃基嘧啶基-。在该实施方式的第十六方面,R1表示被任选取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方式的第十七方面,R1表示被任选取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方式的第十八方面,R1表示被任选取代的吗啉基-嘧啶基-。在该实施方式的第十九方面，R1表示被任选取代的硫代吗啉基嘧啶基-。
在第十七实施方式中,R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方式第一方面，R1表示被任选取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方式的第二方面，R1表示被任选取代的吗啉基乙基吡唑基-。在该实施方式的第三方面,R1表示被任选取代的杂氮环丁基甲基-吡啶基-。在该实施方式的第四方面，R1表示被任选取代的哌嗪基甲基吡啶基-。在该实施方式的第五方面,R1表示被任选取代的吗啉基甲基吡啶基-。在该实施方式的第六方面，R1表示被任选取代的硫代吗啉基甲基吡啶基-。在该实施方式的第七方面，R1表示被任选取代的吗啉基甲基嘧啶基-。
在第十八实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十九实施方式中，R1表示被任选取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第二十实施方式中，R1表示被任选取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第二十一实施方式中,R1表示-ORa。
在第二十二实施方式中,R1表示-SO2Ra。
在第二十三实施方式中,R1表示-OSO2Ra。
在第二十四实施方式中,R1表示-CONRbRc。
在第二十五实施方式中,R1表示三氟甲基。
在第二十六实施方式中,R1表示被任选取代的杂芳基-(C1-6)烷基。在该实施方式的第一方面，R1表示被任选取代的咪唑基甲基。在该实施方式的第二方面，R1表示被任选取代的三唑基甲基。在该实施方式的第三方面，R1表示被任选取代的吡啶基甲基。
在第二十七实施方式中,R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烷基-芳基-。在该实施方式中的一个方面,R1表示被任选取代的哌嗪基苯基。
在第二十八实施方式中，R1表示被任选取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-。在该实施方式的一个方面，R1表示可被任选取代的吗啉基吡啶基甲基。
适当地，R1表示氢，溴，氰基，或-CO2Rd；或乙基,苯基,哌啶基，哌嗪基,吗啉基,1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,吲唑基,异噁唑基,咪唑基,吡啶基,喹啉基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基-吡嗪基,环丁基嘧啶基,环丙基甲基嘧啶基,吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基-吡啶基,二氮杂环庚烷基吡啶基,吡咯烷基嘧啶基,四氢吡喃基嘧啶基,哌啶基嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]辛基嘧啶基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外,R1可表示氯,三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra或-CONRbRc；或甲基,二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烯基,二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基,咪唑基甲基,三唑基甲基,吡啶基甲基,哌嗪基苯基,吗啉基甲基苯基,环丙基嘧啶基,环戊基嘧啶基,环己基嘧啶基,环己烯基-嘧啶基,二环[3.1.0]己基嘧啶基,氮杂环丁烷基吡啶基,异噻唑烷基-吡啶基,咪唑烷基吡啶基,氧杂环丁烷基嘧啶基,氮杂环丁烷嘧啶基,四氢呋喃基嘧啶基,异噻唑烷基嘧啶基,氮杂环丁烷甲基吡啶基,哌嗪基甲基吡啶基,吗啉基甲基吡啶基,硫代吗啉基甲基-吡啶基,吗啉基甲基嘧啶基,3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基,3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基,3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基吡啶基,5-氮杂螺[2.4]庚基嘧啶基,7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]-壬基嘧啶基或吗啉基吡啶基甲基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地,R1表示氢,溴,氰基或-CO2Rd；或乙基,苯基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,吲唑基,异噁唑基,咪唑基,吡啶基,喹啉基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基-哌嗪基,吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基吡啶基,二氮杂环庚烷基吡啶基,吡咯烷基-嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基-嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]辛基嘧啶基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R1上所有的任选的取代基的合适的实例包括独立地一个，两个，或三个选自以下的取代基：卤素，氰基，氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基和氨基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括二氟甲基,二氟乙基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基氨基,羟基(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫代](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)-环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基-氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,C3-6烯基羰基氨基,双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)环烷基羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C2-6烷氧基-羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基,甲酰基,(C3-7)环烷基羰基,苯基羰基,C1-6烷基氨基羰基,羟基(C1-6)烷基-氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1上的任选的取代基的典型实例包括个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基，氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代，氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基和氨基羰基。
R1上的特别的取代基的合适实例包括一个，两个或三个独立地选自以下的取代基：氟，氯，氰基，氰基乙基，甲基,乙基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,羟基乙基,羟基异丙基,甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基和氨基羰基甲基。另外的实例包括异丙基,异丁基,二氟甲基,二氟乙基,羟基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲基亚磺酰基,乙基氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基氨基乙基-氨基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基,羟基甲基环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)-(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基氨基,乙基-噁二唑基氨基,甲基噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基,噻唑基乙基氨基,嘧啶基甲基氨基,甲基吡唑基甲基氨基,乙酰基氨基,N-乙酰基-N-甲基-氨基,N-异丙基羰基-N-甲基氨基,乙烯基羰基氨基，双(乙烯基羰基)-氨基,N-环丙基羰基-N-甲基氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,甲氧基羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,甲酰基,异丙基羰基,环丁基羰基,苯基羰基,甲氧基羰基,甲基氨基羰基,羟基乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基和氨基磺酰基。
R1上的特别的取代基典型实例包括一个，两个，或三个独立地选择以下的取代基：氟，氯，氰基，氰基乙基，甲基，三氟甲基，三氟乙基，乙烯基，羟基，甲氧基,异丙氧基，三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代，氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基和氨基羰基。
R1的特别的示例包括氢，溴，氰基，-CO2Rd,乙氧基羰基-乙基,氯苯基,羟基苯基,乙酰苯基,氨基羰基苯基,氧代哌啶基,甲基磺酰基哌嗪基,吗啉基,叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢-吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,甲基吡唑基,二甲基吡唑基,甲基吲唑基,二甲基异噁唑基,甲基咪唑基,吡啶基,氟吡啶基,氰基吡啶基,甲基吡啶基,(氰基)(甲基)吡啶基,二甲基吡啶基,三氟-甲基吡啶基,乙烯基吡啶基,甲氧基吡啶基,(甲氧基)(甲基)吡啶基,异丙氧基吡啶基,三氟乙氧基吡啶基,(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基,氧代吡啶基,(甲基)(氧代)吡啶基,(二甲基)(氧代)吡啶基,氨基吡啶基,二甲基氨基吡啶基,甲氧基乙基氨基吡啶基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)-氨基吡啶基,羧基吡啶基,喹啉基,羟基哒嗪基,嘧啶基,(乙基)(甲基)嘧啶基,(羟基乙基)(甲基)嘧啶基,(羟基异丙基)-(甲基)嘧啶基,甲氧基嘧啶基,氧代嘧啶基,氨基嘧啶基,二甲基氨基嘧啶基,甲氧基乙基氨基嘧啶基,(氨基羰基甲基)-(甲基)嘧啶基,羟基吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基-苯基,吡啶基哌嗪基,(环丁基)(甲基)嘧啶基,(环丙基甲基)-(甲基)嘧啶基,吡咯烷基吡啶基,羟基吡咯烷基吡啶基,哌啶基-吡啶基,乙酰基哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,(甲基)(哌嗪基)-吡啶基,氰基乙基哌嗪基吡啶基,三氟乙基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基,氧代哌嗪基吡啶基,乙酰基哌嗪基吡啶基,(叔-丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基,羧基甲基哌嗪基吡啶基,羧基乙基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基吡啶基,氧代硫代吗啉基吡啶基,二氧代硫代吗啉基吡啶基,氧代二氮杂环庚烷基吡啶基,羟基吡咯烷基嘧啶基,(甲基)(四氢吡喃基)嘧啶基,(甲基)(哌啶基)嘧啶基,(甲基)-(甲基磺酰基哌啶基)嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,甲基磺酰基-哌嗪基嘧啶基,氧代哌嗪基嘧啶基,叔-丁氧基羰基哌嗪基-嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基-噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基。另外的示例包括氯,三氟甲基,-ORa,-SO2Ra,-OSO2Ra,-CONRbRc,N-异丙基羰基-N-甲基氨基甲基,N-环丙基羰基-N-甲基氨基甲基,甲基亚磺酰基苯基,甲基磺酰基-苯基,(甲基)(甲基磺酰基)苯基,乙烯基羰基氨基苯基,叔-丁氧基-羰基氨基苯基,苯基羰基苯基,氨基磺酰基苯基,异丙基羰基-哌啶基,环丁基羰基哌啶基,甲氧基羰基哌啶基,甲基噻吩基,二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烯基,氧代二氢吡咯并[3,4-b]吡啶基,羟基异丙基-吡啶基,甲基磺酰基吡啶基,(二氟甲基)(氧代)吡啶基,(氧代)(三氟-甲基)吡啶基,(甲氧基)(氧代)吡啶基,乙酰基氨基吡啶基,双(乙烯基羰基)-氨基吡啶基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基吡啶基,甲酰基吡啶基,氨基羰基吡啶基,(氨基羰基)(甲基)吡啶基,甲基氨基羰基-吡啶基,羟基乙基氨基羰基吡啶基,二甲基氨基羰基吡啶基,(异丙基)(甲基)嘧啶基,(异丁基)(甲基)嘧啶基,羟基异丙基-嘧啶基,(甲氧基甲基)(甲基)嘧啶基,(甲氧基乙基)(甲基)嘧啶基,甲基磺酰基嘧啶基,二氧代嘧啶基,乙基氨基嘧啶基，羟基乙基-氨基嘧啶基,羟基丙基氨基嘧啶基,(羟基)(甲基)丙基氨基-嘧啶基,(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基嘧啶基,(羟基)-(甲基硫基)丁基氨基嘧啶基,二甲基氨基乙基氨基嘧啶基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基嘧啶基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基嘧啶基,羟基甲基环戊基氨基嘧啶基,羟基环丁基甲基氨基嘧啶基,(环丙基)(羟基)丙基氨基-嘧啶基,吗啉基乙基氨基嘧啶基,氧代吡咯烷基甲基氨基-嘧啶基,乙基噁二唑基氨基嘧啶基,甲基噻二唑基氨基嘧啶基,噻唑基甲基氨基嘧啶基,噻唑基乙基氨基嘧啶基,嘧啶基甲基-氨基嘧啶基,甲基吡唑基甲基氨基嘧啶基,乙酰基氨基嘧啶基,N-乙酰基-N-甲基氨基嘧啶基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基嘧啶基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基嘧啶基,甲氧基羰基乙基氨基嘧啶基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基嘧啶基,吡嗪基,甲基咪唑基甲基,三唑基甲基,甲基吡啶基甲基,甲氧基吡啶基甲基,哌嗪基苯基,吗啉基甲基苯基,(环丙基)(甲基)嘧啶基,羟基环丁基-嘧啶基,(环戊基)(甲基)嘧啶基,羧基环己基嘧啶基,羧基-环己烯基嘧啶基,羧基二环[3.1.0]己基嘧啶基,氧代吡咯烷基-吡啶基,二氧代异噻唑烷基吡啶基,氧代咪唑烷基吡啶基,(羟基)(甲基)-哌啶基吡啶基,(氯)(哌嗪基)吡啶基,二氟乙基哌嗪基吡啶基,(甲基)(氧代哌嗪基)吡啶基,(甲基)(吗啉基)吡啶基,氧代吗啉基-吡啶基,(甲基)(硫代吗啉基)吡啶基,(甲基)(氧代硫代吗啉基)吡啶基,羟基氧杂环丁烷基嘧啶基,羟基氮杂环丁烷基嘧啶基,羟基甲基氮杂环丁烷基-嘧啶基,(叔-丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基嘧啶基,(甲基)-(四氢呋喃基)嘧啶基,羟基甲基吡咯烷基嘧啶基,甲氧基甲基-吡咯烷基嘧啶基,氧代吡咯烷基嘧啶基,(甲基)(氧代)吡咯烷基-嘧啶基,二甲基氨基吡咯烷基嘧啶基,二氧代异噻唑烷基嘧啶基,羟基四氢吡喃基嘧啶基,羟基哌啶基嘧啶基,羟基甲基-哌啶基嘧啶基,甲氧基哌啶基嘧啶基,氧代哌啶基嘧啶基,羧基哌啶基嘧啶基,(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基,(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基,(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基,氨基羰基哌啶基嘧啶基,羟基乙基哌嗪基嘧啶基,(甲基)(氧代哌嗪基)嘧啶基,甲基吗啉基嘧啶基,氧代吗啉基-嘧啶基,二氧代硫代吗啉基嘧啶基，羟基甲基氮杂环丁烷基羰基-吡啶基,哌嗪基羰基吡啶基,甲基哌嗪基羰基吡啶基,吗啉基羰基吡啶基,硫代吗啉基羰基吡啶基,二氧代硫代吗啉基-羰基吡啶基,(甲基)(吗啉基甲基)嘧啶基,羧基-3-氮杂二环-[3.1.0]己基嘧啶基,羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基,羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基,甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-嘧啶基,氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基吡啶基,二氟-5-氮杂螺[2.4]-庚基嘧啶基,7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和吗啉基-吡啶基甲基。
R1所选择的示例包括氢，溴，氰基,-CO2Rd,乙氧基羰基-乙基,氯苯基,羟基苯基,乙酰苯基,氨基羰基苯基,氧代哌啶基,甲基磺酰基哌嗪基,吗啉基,叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢-吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基，吡唑基,甲基吡唑基,二甲基吡唑基,甲基吲唑基,二甲基异噁唑基,甲基咪唑基,吡啶基,氟吡啶基,氰基吡啶基,甲基吡啶基,(氰基)(甲基)吡啶基,二甲基吡啶基,三氟-甲基吡啶基,乙烯基吡啶基,甲氧基吡啶基,(甲氧基)(甲基)吡啶基,异丙氧基吡啶基,三氟乙氧基吡啶基,(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基,氧代吡啶基,(甲基)(氧代)吡啶基,(二甲基)(氧代)吡啶基,氨基吡啶基,二甲基氨基吡啶基,甲氧基乙基氨基吡啶基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)-氨基吡啶基,羧基吡啶基,喹啉基,羟基哒嗪基,嘧啶基,甲氧基嘧啶基,氧代嘧啶基,氨基嘧啶基,二甲基氨基嘧啶基,甲氧基乙基氨基嘧啶基,羟基吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基哌嗪基,吡咯烷基吡啶基,羟基-吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,乙酰基哌啶基吡啶基,哌嗪基-哌啶基,(甲基)(哌嗪基)哌啶基,氰基乙基哌嗪基哌啶基,三氟乙基-哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基乙基-哌嗪基吡啶基,氧代哌嗪基吡啶基,乙酰基哌嗪基吡啶基,(叔-丁氧基-羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基,羧基甲基哌嗪基吡啶基,羧基-乙基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基-乙基哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基吡啶基,氧代硫代吗啉基吡啶基,二氧代硫代吗啉基吡啶基,氧代二氮杂环庚烷基吡啶基,羟基吡咯烷基嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基,氧代哌嗪基嘧啶基,叔-丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基。
R2典型地表示氢，卤素，或被任选取代的C1-6烷基。
R2上的任选的取代基的典型实例包括C2-6烷氧基羰基。
R2上的特别的取代基的典型实例包括乙氧基羰基。
在第一实施方式中，R2表示氢。在第二实施方式中,R2表示卤素。在该实施方式的一个方面，R2表示氟。在该实施方式的另一个方面，R2表示氯。在第三实施方式中，R2表示被任选取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R2表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R2的所选的示例包括氢，氟，和乙氧基羰基乙基。另外地，R2可另外地表示氯。
在特别的实施方式中，R3表示氢。
R4合适地表示氢或甲基。
在第一实施方式中，R4表示氢。在第二实施方式中，R4表示C1-6烷基，特别为甲基。
R5合适地表示氢，甲基或乙基。
在第一实施方式中，R5表示氢。在第二实施方式中，R5表示C1-6烷基，特别为甲基或乙基。在该实施方式的一个方面，R5表示甲基。在该实施方式的另一个方面，R5表示乙基。
Ra,Rb,Rc,Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的典型实例包括卤素，C1-6烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,羟基,羟基(C1-6)烷基,氨基(C1-6)烷基,氰基,三氟甲基,氧代,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷基羰基氧基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,苯基氨基,吡啶基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
Ra,Rb,Rc,Rd或Re或杂环部分-NRbRc上的特定取代基的典型实例包括氟，氯，溴，甲基，乙基,异丙基,甲氧基,异丙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,甲氧基甲基,甲基硫基,乙基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,羟基,羟基甲基,甲基乙基,氨基甲基,氰基,三氟甲基,氧代,乙酰基,羧基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙酰氧基,氨基,甲基氨基,乙基氨基,二甲基氨基,苯基氨基,吡啶基氨基,乙酰基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,乙酰基氨基甲基,甲基磺酰基氨基,氨基羰基,甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
Ra一般地表示C1-6烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。Ra另外地可表示三氟甲基；或C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,所述基团中的每一个可任选地被一个或多个取代基所取代。
Ra合适地表示C1-6烷基,芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基所取代。另外地，Ra可表示三氟甲基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基-(C1-6)烷基或杂芳基,其任一基团可任选被一个或多个取代基所取代。
Ra的选择的示例包括甲基，乙基，苯甲基和异吲哚基丙基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外的示例包括三氟甲基,丙基,异丁基,苯基,氧杂环丁烷基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基和吡啶基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Ra上的适合的取代基的所选择的的实例包括C1-6氧烷基和氧代。另外的实例包括卤素,C1-6烷基,二(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Ra上的特定的取代基的所选的实例包括甲氧基和氧代。另外的实例包括氟，甲基，二甲基氨基，乙酰基，和叔-丁氧基羰基。
在一个实施方式中，Ra表示被任选取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面,Ra理想地表示未取代的C1-6烷基，特别为甲基，乙基，丙基，或异丁基。在该实施方式的另一个方面，Ra理想地表示被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基，二甲基氨基乙基，或三氟丙基。在另一个实施方式中，Ra表示被任选取代的芳基。在该实施方式的一个方面，Ra表示未取代的芳基,特别为苯基。在该实施方式的另一个方面，Ra表示单取代的芳基,特别为甲基苯基。在另一个实施方式中，Ra表示被任选取代的芳基(C1-6)烷基，理想地为未取代的芳基(C1-6)烷基，特别为苯甲基。在再一个实施方式中，Ra表示被任选取代的杂芳基。在该实施方式的多个方面，Ra表示甲氧基-吡啶基,氧代吡啶基和(甲基)(氧代)吡啶基。在再一个实施方式中，Ra表示被任选取代的杂芳基(C1-6)烷基,例如二氧代异吲哚基丙基。在再一个实施方式中，Ra表示可被任选取代的C3-7杂环烷基,例如氧杂环丁烷基,氮杂环丁烷基或乙酰基氮杂环丁烷基。在再一个实施方式中，Ra表示被任选取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,例如乙酰基吡咯烷基甲基或叔-丁氧基羰基吡咯烷基甲基。在另一个实施方式中，Ra表示三氟甲基。
Ra的特定示例包括甲基,甲氧基乙基,苯甲基和二氧代异吲哚基-丙基。另外的示例包括三氟甲基,乙基,二甲基氨基乙基,丙基,三氟丙基,异丁基,甲基苯基,氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基,乙酰氮杂环丁烷基,乙酰基吡咯烷基甲基,叔-丁氧基羰基吡咯烷基甲基,甲氧基吡啶基,氧代吡啶基和(甲基)(氧代)吡啶基。
在特别的方面，Rb表示氢，或三氟甲基；或C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)烷基,芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
Rb选择的示例包括氢；或C1-6烷基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,其任一基团可被任选地被一个或多个取代基取代。另外的示例包括C3-7环烷基和杂芳基,所述基团的每一个可任选地被一个或多个取代基所取代。
Rb的典型示例包括氢和C1-6烷基。另外的示例包括C3-7环烷基和杂芳基,所述基团的每一个可任选地被一个或多个取代基所取代。
示例性地，Rb表示氢或三氟甲基；或甲基,乙基,正-丙基,异丙基,正-丁基,2-甲基丙基,叔-丁基,戊基,己基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基甲基,环己基甲基,苯基,苯甲基,苯基乙基,氮杂环丁烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,吡咯烷基,哌啶基,高哌啶基,吗啉基,氮杂环丁烷基甲基,四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,噻唑烷基甲基，咪唑烷基乙基,哌啶基甲基,哌啶基乙基,四氢喹啉基甲基,哌嗪基丙基,吗啉基甲基,吗啉基乙基,吗啉基丙基,吡啶基,吲哚基甲基,吡唑基甲基,吡唑基乙基,咪唑基甲基,咪唑基乙基,苯并咪唑基甲基,噻唑基甲基,吡啶基甲基或吡啶基乙基,其任一基团可以任选被一个或多个取代基取代。Rb另外地可表示2,3-二氢化茚基,该基团可以任选被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性的示例包括氢；或甲基,乙基,正-丙基,苯甲基,吡咯烷基或吗啉基丙基,其任一基团可任选被一个或多个取代基取代。Rb另外地可表示2,3-二氢化茚基，或吡啶基,所述基团的每一个可以任选地被一个或多个取代基所取代。
Rb上的合适的取代基的所选择的的实例包括C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,羟基,氰基,C2-6烷氧基羰基,二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上的特定取代基的选择的示例包括甲氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,羟基,氰基,叔-丁氧基羰基,二甲基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
Rb的特定示例包括氢,甲基,甲氧基乙基,甲基硫代基乙基,甲基亚磺酰基乙基,甲基磺酰基乙基,羟基乙基,氰基乙基,二甲基氨基-乙基,叔-丁氧基羰基氨基乙基,二羟基丙基,苯甲基,吡咯烷基,叔-丁烷氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。Rb另外地可表示2,3-二氢化茚基或吡啶基。
在一个实施方式中，Rb表示氢。在另一个实施方式中，Rb表示C1-6烷基,特别为甲基。
Rc的选择的示例包括氢；或C1-6烷基,C3-7环烷基或C3-7杂环烷基,其任一基团可以任选被一个或多个取代基取代。
在特别的一方面，Rc表示氢,C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性的示例包括氢；或甲基,环丁基,环戊基,环己基，四氢吡喃基和哌啶基,其任一基团可以被一个或多个取代基取代。
Rc上的合适取代基的选择的实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc上的特定取代基的选择的实例包括乙酰基和叔-丁氧基羰基。
Rc的特定示例包括氢，甲基,环丁基,环戊基,环己基,四氢吡喃基,乙酰基哌啶基和叔-丁氧基羰基哌啶基。
Rc合适地表示氢或C1-6烷基。在一个实施方式中，Rc表示氢。在另一个实施方式中,Rc表示C1-6烷基,特别为甲基或乙基,尤其为甲基。在另一个实施方式中，Rc表示C3-7环烷基,例如环丙基,环丁基,环戊基或环己基。
可选择地，部分-NRbRc也可合适地表示氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,噁唑烷-3-基,异噁唑烷-2-基,噻唑烷-3-基,异噻唑烷-2-基,哌啶-1-基,吗啉-4-基,硫代吗啉-4-基,哌嗪-1-基,高哌啶-1-基,高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基,其任一基团可以任选地被一个或几个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的所选实例包括C1-6烷基,C1-6烷基磺酰基,羟基,羟基(C1-6)烷基,氨基(C1-6)烷基,氰基,氧代,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基,C2-6烷基羰基-氨基,C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上的特定取代基的所选择的实例包括甲基,甲基磺酰基,羟基,羟基甲基,氨基甲基,氰基,氧代，乙酰基,羧基,乙氧基羰基,氨基,乙酰基氨基,乙酰基氨基甲基,叔-丁氧基羰基氨基,甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的特定示例包括氮杂环丁烷-1-基,羟基氮杂环丁烷-1-基,羟基甲基氮杂环丁烷-1-基,(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基,氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基,氰基氮杂环丁烷-1-基,羧基氮杂环丁烷-1-基,氨基氮杂环丁烷-1-基,氨基羰基氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,氨基甲基吡咯烷-1-基,氧代吡咯烷-1-基,乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基,叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基,氧代-噁唑烷-3-基,羟基异噁唑烷-2-基,噻唑烷-3-基,氧代噻唑烷-3-基,二氧代-异噻唑烷-2-基,哌啶-1-基,羟基哌啶-1-基,羟基甲基哌啶-1-基,氨基哌啶-1-基,乙酰基氨基哌啶-1-基,叔-丁氧基羰基氨基哌啶-1-基,甲基磺酰基氨基哌啶-1-基,吗啉-4-基,哌嗪-1-基,甲基哌嗪-1-基,甲基磺酰基哌嗪-1-基,氧代哌嗪-1-基,乙酰基哌嗪-1-基,乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
Rd合适地表示氢；或C1-6烷基,芳基或杂芳基,其任一基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适的示例的所选实例包括氢,甲基,乙基,异丙基,2-甲基丙基,叔-丁基,环丙基,环丁基,苯基,噻唑烷基,噻吩基,咪唑基和噻唑基,其任一基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd上的合适的取代基的所选择的实例包括氢,C1-6烷基,C1-6烷氧基,氧代,C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
Rd上的特别的取代基所选择的实例包括氟,甲基,甲氧基,氧代,乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方式中,Rd表示氰基。在另一个实施方式中,Rd表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，Rd理想地表示未取代的C1-6烷基,例如甲基,乙基,异丙基,2-甲基丙基或叔-丁基,特别为甲基。在该实施方式的另一个方面,Rd理想地表示被取代的C1-6烷基,例如被取代的甲基或被取代的乙基,包括乙酰氧基甲基,二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方式中，Rd表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一方面，Rd表示未被取代的芳基,特别为苯基。在该实施方式的另一个方面，Rd表示单取代的芳基,特别为甲基苯基。在该实施方式中的再一个方面，Rd表示双取代的芳基,例如二甲氧基苯基。在另一个实施方式中，Rd表示任选地被取代的杂芳基,例如噻吩基,氯噻吩基,甲基噻吩基,甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方式中，Rd表示任选地被取代的C3-7环烷基,例如环丙基或环丁基。在另一个实施方式中，Rd表示任选地被取代的C3-7杂环烷基,例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd的特定示例的所选择的实例包括氢,甲基,乙酰氧基-甲基,二甲基氨基甲基,乙基,三氟乙基,异丙基,2-甲基丙基,叔-丁基,环丙基,环丁基,苯基,二甲氧基苯基,噻唑烷基,氧代噻唑烷基,噻吩基,氯噻吩基,甲基噻吩基,甲基咪唑基和噻唑基。
Re合适地表示C1-6烷基或芳基,所述基团的每一个可任选地被一个或多个取代基所取代。
Re上的合适的取代基的所选择的实例包括C1-6烷基,特别为甲基。
在一个实施方式中,Re表示任选地被取代的C1-6烷基,理想地为未取代的C1-6烷基,例如甲基或丙基,特别为甲基。在另一个实施方式中，Re表示任选地被取代的芳基。在该实施方式的一个方面，Re表示未取代的芳基,特别为苯基。在该实施方式的另一个方面,Re表示单取代的芳基,特别为甲基苯基。在再一个实施方式中，Re表示任选地被取代的杂芳基。
Re的选择的示例包括甲基,丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个亚类型由式(IIA)和其N-氧化物、和其药学可接受的盐或溶剂化物、和其葡糖苷酸衍生物,和其共晶表示：
其中
R11表示卤素，或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)-环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代；
R12表示氢，卤素,三氟甲基或任选被取代的C1-6烷基；
R15和R16独立地表示氢，卤素,氰基,硝基,C1-6烷基,三氟甲基,羟基,C1-6烷氧基，二氟甲氧基,三氟甲氧基，C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,芳基氨基,C2-6烷基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,C3-6环烷基羰基,C3-6杂环烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；和
E,Q和Z如上定义。
本发明也提供了如上所式(IIA)的化合物其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其共晶，其中
R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R12表示氢；和
E,Q,Z,R15和R16如上定义。
本发明也提供了如上所式的式(IIA)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：
其中
R11表示卤素，或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代；
R12表示氢；和
E,Q,Z,R15和R16如上定义。
R11适当地表示卤素或氰基；或C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,所述基团的每一个可任选地被一个或多个取代基所取代。另外，R11可表示杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)-二环烷基-杂芳基-或(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或多个取代基取代。
存在于R11上的任选的取代基的实例包括一个，两个，或三个独立地选自以下的取代基：卤素，氰基，氰基(C1-6)烷基,硝基,C1-6烷氧基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,C1-3烯基二氧基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基-硫基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基氨基羰基-氨基,C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基,C1-6烷基氨基-羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。另外的实例包括羟基(C1-6)烷基,本文定义的羧酸等排体或前药部分Ω,-(C1-6)烷基-Ω,和氨基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括二氟甲基,二氟乙基,C1-6烷基亚磺酰基,羟基(C1-6)烷基-氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基-氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)-环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,C3-6烯基羰基氨基，双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)-烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基,(C3-7)环烷基羰基,苯基羰基和羧基(C1-6)烷基氨基-羰基。
R11上的特别取代基的实例包括氟,氯,溴，氰基,氰基乙基,硝基,甲基,乙基,叔-丙基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,甲氧基，异丙氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,亚甲基二氧基,乙烯基二氧基,甲氧基甲基,甲基硫基,甲基磺酰基,甲基-磺酰基乙基,氧代,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基氨基,甲氧基羰基氨基,乙氧基羰基-氨基,乙基氨基羰基氨基,丁基氨基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基,甲基-氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括羟基乙基,羟基异丙基和氨基羰基甲基。另外的实例包括异丙基,异丁基,二氟-甲基,二氟乙基,羟基甲基,甲氧基乙基,甲基亚磺酰基,乙基氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基氨基乙基-氨基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基,羟基甲基环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)-(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基氨基,乙基-噁二唑基氨基,甲基噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基,噻唑基乙基氨基，嘧啶基甲基氨基,甲基吡唑基甲基氨基,N-乙酰基-N-甲基氨基,N-异丙基羰基-N-甲基氨基,乙烯基羰基氨基,双(乙烯基羰基)氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基,叔-丁氧基羰基-氨基,甲氧基羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,异丙基-羰基,环丁基羰基,苯基羰基和羟基乙基氨基羰基。
R11典型地表示C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外,R11可表示(C3-7)环烷基-杂芳基-或(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,其任一基团可任选地被一个或几个取代基取代。另外,R11可表示杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-或(C4-9)二环烷基-杂芳基-,其任一个基团可以被一个或多个取代基取代。
一般地,R11表示C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可表示杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
更典型地,R11表示C1-6烷基,芳基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烯基,杂芳基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外,R11可表示杂芳基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-或(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中,R11表示卤素。在该实施方式的一个方面，R11表示溴。
在第二实施方式中，R11表示氰基。
在第三实施方式中，R11表示任选被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R11表示任选被取代的甲基。在该实施方式的另一个方面，R11表示任选被取代的乙基。
在第四实施方式中，R11表示任选被取代的芳基。在该实施方式的一个方面，R11表示任选被取代的苯基。
在第五实施方式中，R11表示任选被取代的C3-7杂环烷基。
在第六实施方式中，R11表示任选被取代的C3-7杂环烯基。
在第七实施方式中，R11表示任选被取代的杂芳基。在该实施方式的所选方面，R11表示苯并呋喃基，噻吩基，吲哚基，吡唑基,吲唑基，异噁唑基,咪唑基,吡啶基，喹啉基,哒嗪基,嘧啶基或哌嗪基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。在另一方面，R11表示任选地被取代的噻唑基。
在第八实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-。在该实施方式的第一方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在该实施方式的第二方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基甲基苯基-。在该实施方式的第三方面，R11表示任选地被取代的吗啉基甲基苯基-。
在第九实施方式中，R11表示任选地被取代的杂芳基-(C3-7)-杂环烷基-。在该实施方式的一个方面，R11表示任选地被取代的吡啶基哌嗪基-。
在第十实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面,R11表示任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方式的第二方面，R11表示任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方式的第三方面，R11表示任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方式的第四方面，R11表示任选地被取代的环己基嘧啶基-。
在第十一实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方式的一个方面，R11表示任选地被取代的环丙基甲基嘧啶基-。
在第十二实施方式中，R11表示任选地被取代的(C4-7)环烯基-杂芳基-。
在第十三实施方式中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-二环烷基-杂芳基-。在该实施方式的一个方面，R11表示任选地被取代的二环[3.1.0]己基嘧啶基-。
在第十四实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面，R11表示任选地被取代的氮杂环丁烷基吡啶基-。在该实施方式的第二方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方式的第三方面，R11表示任选地被取代的异唑烷基吡啶基-。在该实施方式的第四方面，R11表示任选地被取代的咪唑烷基吡啶基-。在该实施方式的第五方面，R11表示任选地被取代的哌啶基-吡啶基-。在该实施方式的第六方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方式的第七方面，R11表示任选地被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方式的第八方面，R11表示任选地被取代的硫代吗啉基吡啶基-。在该实施方式的第九方面，R11表示任选地被取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-.在该实施方式的第十方面，R11表示任选地被取代的氧杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十一方面，R11表示任选地被取代的氮杂环丁烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十二方面，R11表示任选地被取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方式的第十三方面，R11表示任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十四方面，R11表示任选地被取代的异噻唑烷基嘧啶基-。在该实施方式的第十五方面，R11表示任选地被取代的四氢吡喃基嘧啶基-。在该实施方式的第十六方面，R11表示任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方式的十第七方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方式的第十八方面，R11表示任选地被取代的吗啉基-嘧啶基-。在该实施方式的第十九方面，R11表示任选地被取代的硫代吗啉基嘧啶基-。
在第十五实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-。在该实施方式的第一方面，R11表示任选地被取代的吗啉基甲基噻吩基-。在该实施方式的第二方面，R11表示任选地被取代的吗啉基乙基吡唑基-。在该实施方式的第三方面，R11表示任选地被取代的氮杂环丁基甲基-嘧啶基-。在该实施方式的第四方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基甲基吡啶基-。在该实施方式的第五方面，R11表示任选地被取代的吗啉基甲基吡啶基-。在该实施方式的第六方面，R11表示任选地被取代的硫代吗啉基甲基吡啶基-。在该实施方式的第七方面，R11表示任选地被取代的吗啉基甲基-嘧啶基-。
在第十六实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烯基-杂芳基-。
在第十七实施方式中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。
在第十八实施方式中，R11表示任选地被取代的(C4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十九实施方式中，R11表示任选地被取代的(C3-7)-杂环烷基-芳基-。在该实施方式的一个方面，R11表示任选地被取代的哌嗪基苯基。
在第二十实施方式中，R11表示任选地取代的杂芳基-(C1-6)烷基。在该实施方式的第一方面，R11表示任选地被取代的噻唑基甲基。在该实施方式的第二方面，R11表示任选地被取代的吡啶基甲基。
适当地,R11表示溴，或氰基；或乙基,苯基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,吲唑基,异噁唑基,咪唑基,吡啶基，喹啉基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基-哌嗪基,环丁基嘧啶基,环丙基甲基嘧啶基,吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基-吡啶基,二氮杂环庚烷基吡啶基,吡咯烷基嘧啶基,四氢吡喃基嘧啶基,哌啶基嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外，R11可表示甲基,二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烯基,二氢吡咯并[3,4-b]-吡啶基,三唑基甲基,吡啶基甲基,哌嗪基苯基,吗啉基甲基苯基,环丙基嘧啶基,环戊基嘧啶基,环己基嘧啶基,环己烯基-嘧啶基,二环[3.1.0]己基嘧啶基,氮杂环丁烷基吡啶基,异噻唑烷基-吡啶基,咪唑烷基吡啶基,氧杂环丁烷基嘧啶基,氮杂环丁烷基嘧啶基,四氢呋喃基嘧啶基,异噻唑烷基嘧啶基,氮杂环丁烷基甲基吡啶基,哌嗪基甲基吡啶基,吗啉基甲基吡啶基,硫代吗啉基甲基-吡啶基,吗啉基甲基嘧啶基,3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基,3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基,3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基吡啶基,5-氮杂螺[2.4]庚基嘧啶基或7-氧杂-2-氮杂螺-[3.5]壬基嘧啶基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
合适地,R11表示溴或氰基；或乙基,苯基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,吲唑基,异噁唑基,咪唑基,吡啶基,喹啉基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基-哌嗪基,吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基吡啶基,二氮杂环庚烷基吡啶基,吡咯烷基-嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基-嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基嘧啶基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺-[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R11上的任选的取代基的合适的实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基,氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基,C2-6烷基羰基,羧基，羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基和氨基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括二氟甲基,二氟乙基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基氨基,羟基(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)-环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基-(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基-氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,C3-6烯基羰基氨基,双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)-烷基磺酰基]氨基,甲酰基,(C3-7)环烷基羰基,苯基羰基,C1-6烷基氨基-羰基,羟基(C1-6)烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基和氨基-磺酰基。
R11上的任选的取代基的典型实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基,氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基和氨基羰基。
R11上的特别的取代基的合适的实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：氟，氯，氰基,氰基乙基,甲基,乙基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基，羟基乙基,羟基异丙基,甲氧基，异丙氧基,三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基和氨基羰基甲基。另外的实例包括异丙基,异丁基,二氟甲基,二氟乙基,羟基甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙基,甲基亚磺酰基,乙基氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基氨基乙基-氨基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)-氨基,羟基甲基环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)-(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基氨基,乙基-噁二唑基氨基,甲基噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基，噻唑基乙基氨基,嘧啶基甲基氨基,甲基吡唑基甲基氨基,乙酰基氨基,N-乙酰基-N-甲基-氨基,N-异丙基羰基-N-甲基氨基,乙烯基羰基氨基,双(乙烯基羰基)-氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,甲氧基羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基,甲酰基,异丙基羰基,环丁基羰基,苯基羰基,甲氧基羰基,甲基氨基羰基,羟基乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基和氨基-磺酰基。
R11上的特别取代基的典型实例包括一个，两个或三个独立选自以下的取代基：氟，氯,氰基,氰基乙基,甲基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基和氨基羰基。
R11上的特别的示例包括溴,氰基,乙氧基羰基乙基,氯苯基,羟基苯基,乙酰苯基,氨基羰基苯基,氧代哌啶基,甲基磺酰基-哌嗪基,吗啉基,叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,甲基吡唑基,二甲基吡唑基,甲基吲唑基,二甲基异噁唑基,甲基咪唑基,吡啶基,氟吡啶基,氰基吡啶基,甲基吡啶基,(氰基)(甲基)吡啶基,二甲基吡啶基,三氟甲基吡啶基,乙烯基吡啶基,甲氧基吡啶基,(甲氧基)(甲基)吡啶基,异丙氧基吡啶基,三氟乙氧基吡啶基,(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基,氧代吡啶基,(甲基)-(氧代)吡啶基,(二甲基)(氧代)吡啶基,氨基吡啶基,二甲基氨基吡啶基,甲氧基乙基氨基吡啶基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基,羧基-吡啶基,喹啉基,羟基哒嗪基,嘧啶基,(乙基)(甲基)嘧啶基,(羟基乙基)(甲基)嘧啶基,(羟基异丙基)(甲基)嘧啶基,甲氧基-嘧啶基,氧代嘧啶基,氨基嘧啶基,二甲基氨基嘧啶基,甲氧基-乙基氨基嘧啶基,(氨基羰基甲基)(甲基)嘧啶基,羟基吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基哌嗪基,(环丁基)-(甲基)嘧啶基,(环丙基甲基)(甲基)嘧啶基,吡咯烷基吡啶基,羟基吡咯烷基吡啶基,哌啶基吡啶基,乙酰基哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,(甲基)(哌嗪基)吡啶基,氰基乙基哌嗪基吡啶基,三氟乙基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基,氧代哌嗪基吡啶基,乙酰哌嗪基-吡啶基,(叔-丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基,羧基甲基哌嗪基-吡啶基,羧基乙基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基-吡啶基,氧代硫代吗啉基吡啶基,二氧代硫代基吗啉基吡啶基,氧代二氮杂环庚烷基-吡啶基,羟基吡咯烷基嘧啶基,(甲基)(四氢吡喃基)嘧啶基,(甲基)(哌啶基)嘧啶基,(甲基)(甲基磺酰基哌啶基)嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基,氧代哌嗪基-嘧啶基,叔-丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺基[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基。另外的示例包括N-异丙基羰基-N-甲基氨基甲基，甲基亚磺酰基-苯基,甲基磺酰基苯基,(甲基)(甲基磺酰基)苯基,乙烯基羰基-氨基苯基,叔-丁氧基羰基氨基苯基,苯基羰基苯基,氨基磺酰基-苯基，异丙基羰基哌啶基,环丁基羰基哌啶基,甲氧基羰基-哌啶基,甲基噻吩基,二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁烯基,氧代二氢吡咯并[3,4-b]-吡啶基,羟基异丙基吡啶基,甲基磺酰基吡啶基,(二氟甲基)(氧代)-吡啶基,(氧代)(三氟甲基)吡啶基,(甲氧基)(氧代)吡啶基,乙酰基氨基-吡啶基,双(乙烯基羰基)氨基吡啶基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基-吡啶基,甲酰基吡啶基,氨基羰基吡啶基,(氨基羰基)(甲基)吡啶基,甲基氨基羰基吡啶基,羟基乙基氨基羰基吡啶基,二甲基氨基-羰基吡啶基,(异丙基)(甲基)嘧啶基,(异丁基)(甲基)嘧啶基,羟基异丙基嘧啶基,(甲氧基甲基)(甲基)嘧啶基,(甲氧基乙基)-(甲基)嘧啶基,甲基磺酰基嘧啶基,二氧代嘧啶基,乙基氨基-嘧啶基,羟基乙基氨基嘧啶基,羟基丙基氨基嘧啶基,(羟基)(甲基)丙基氨基嘧啶基,(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基-嘧啶基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基嘧啶基,二甲基氨基乙基氨基-嘧啶基,(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基嘧啶基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基嘧啶基,羟基甲基环戊基氨基嘧啶基,羟基环丁基甲基氨基嘧啶基,(环丙基)(羟基)丙基氨基-嘧啶基,吗啉基乙基氨基嘧啶基,氧代吡咯烷基甲基氨基-嘧啶基,乙基噁二唑基氨基嘧啶基,甲基噻二唑基氨基嘧啶基,噻唑基甲基氨基嘧啶基,噻唑基乙基氨基嘧啶基,嘧啶基甲基-氨基嘧啶基,甲基吡唑基甲基氨基嘧啶基,乙酰基氨基嘧啶基,N-乙酰基-N-甲基氨基嘧啶基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基嘧啶基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基嘧啶基,甲氧基羰基乙基氨基嘧啶基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基嘧啶基,吡嗪基,噻唑基甲基,甲基-吡啶基甲基,甲氧基吡啶基甲基,哌嗪基苯基,吗啉基甲基苯基，(环丙基)(甲基)嘧啶基,羟基环丁基嘧啶基,(环戊基)(甲基)-嘧啶基,羧基环己基嘧啶基,羧基环己烯基嘧啶基,羧基-二环[3.1.0]己基嘧啶基,氧代吡咯烷基吡啶基,二氧代异噻唑烷基-吡啶基,氧代咪唑烷基吡啶基,(羟基)(甲基)哌啶基吡啶基,(氯)-(哌嗪基)吡啶基,二氟乙基哌嗪基吡啶基,(甲基)(氧代哌嗪基)-吡啶基,(甲基)(吗啉基)吡啶基,氧代吗啉基吡啶基,(甲基)-(硫代吗啉基)吡啶基,(甲基)(氧代硫代吗啉基)吡啶基,羟基氧杂环丁烷基-嘧啶基,羟基氮杂环丁烷基嘧啶基,羟基甲基氮杂环丁烷基嘧啶基,(叔-丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基嘧啶基,(甲基)(四氢呋喃基)嘧啶基,羟基甲基吡咯烷基嘧啶基,甲氧基甲基吡咯烷基嘧啶基,氧代-吡咯烷基嘧啶基,(甲基)(氧代)吡咯烷基嘧啶基,二甲基氨基-吡咯烷基嘧啶基,二氧代异噻唑烷基嘧啶基,羟基四氢吡喃基-嘧啶基,羟基哌啶基嘧啶基,羟基甲基哌啶基嘧啶基,甲氧基哌啶基嘧啶基,氧代哌啶基嘧啶基,羧基哌啶基-嘧啶基,(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基,(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基,(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基,氨基羰基哌啶基-嘧啶基,羟基乙基哌嗪基嘧啶基,(甲基)(氧代哌嗪基)嘧啶基,甲基吗啉基嘧啶基,氧代吗啉基嘧啶基,二氧代硫代吗啉基-嘧啶基,羟基甲基氮杂环丁烷基羰基吡啶基,哌嗪基羰基吡啶基,甲基哌嗪基羰基吡啶基,吗啉基羰基吡啶基,硫代吗啉基-羰基吡啶基,二氧代硫代吗啉基羰基吡啶基,(甲基)(吗啉基-甲基)嘧啶基,羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基嘧啶基,羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基嘧啶基,羧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基,甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛基嘧啶基,氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]-辛基吡啶基,二氟-5-氮杂螺[2.4]庚基嘧啶基和7-氧杂-2氮杂螺-[3.5]壬基嘧啶基。
R11所选择的示例包括溴,氰基,乙氧基羰基乙基,氯苯基,羟基苯基,乙酰苯基,氨基羰基苯基,氧代哌啶基,甲基磺酰基-哌嗪基,吗啉基,叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶基,苯并呋喃基,噻吩基,吲哚基,吡唑基,甲基吡唑基,二甲基吡唑基,甲基吲唑基,二甲基异噁唑基,甲基咪唑基,吡啶基,氟吡啶基,氰基吡啶基,甲基吡啶基,(氰基)(甲基)吡啶基,二甲基吡啶基,三氟甲基吡啶基,乙烯基吡啶基,甲氧基吡啶基,(甲氧基)(甲基)吡啶基,异丙氧基吡啶基,三氟乙氧基吡啶基,(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基,氧代吡啶基,(甲基)-(氧代)吡啶基,(二甲基)(氧代)吡啶基,氨基吡啶基,二甲基氨基吡啶基,甲氧基乙基氨基吡啶基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基,羧基-吡啶基,喹啉基,羟基哒嗪基,嘧啶基,甲氧基嘧啶基,氧代-嘧啶基,氨基嘧啶基,二甲基氨基嘧啶基,甲氧基乙基氨基-嘧啶基,羟基吡嗪基,吡咯烷基甲基苯基,哌嗪基甲基苯基,吡啶基哌嗪基,吡咯烷基吡啶基,羟基吡咯烷基吡啶基,哌啶基-吡啶基,乙酰基哌啶基吡啶基,哌嗪基吡啶基,(甲基)(哌嗪基)-吡啶基,氰基乙基哌嗪基吡啶基,三氟乙基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基哌嗪基吡啶基,甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基,氧代哌嗪基吡啶基,乙酰基哌嗪基吡啶基,(叔-丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基,羧基甲基哌嗪基吡啶基,羧基乙基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基,乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基,吗啉基吡啶基,硫代吗啉基吡啶基,氧代硫代吗啉基吡啶基,二氧-硫代吗啉基吡啶基,氧代二氮杂环庚烷基吡啶基,羟基吡咯烷基嘧啶基,哌嗪基嘧啶基,甲基磺酰基哌嗪基嘧啶基,氧代哌嗪基-嘧啶基,叔-丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基,吗啉基嘧啶基,硫代吗啉基嘧啶基,吗啉基甲基噻吩基,吗啉基乙基吡唑基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基嘧啶基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基嘧啶基。
R12上的任选的取代基的典型实例包括C2-6烷氧基羰基。
R12上的特别取代基的典型实例包括乙氧基羰基。
在第一实施方式中，R12表示氢。在第二实施方式中，R12表示卤素。在该实施方式的一个方面，R12表示氟。在该实施方式的另一个方面，R12表示氯。在第三实施方式中，R12表示三氟甲基。在第四实施方式中，R12表示任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R12表示未取代的甲基。在该实施方式的另一个方面，R12表示未取代的乙基。在该实施方式的再一个方面，R12表示单取代的甲基或单取代的乙基。
R12的典型示例包括氢，氟,氯,三氟甲基,甲基和乙氧基羰基乙基。
R12的合适示例包括氢,氟,氯,三氟甲基和甲基。
R15和R16典型地可独立表示氢,氟,氯,溴,氰基,硝基,甲基,异丙基,三氟甲基,羟基，甲氧基,二氟-甲氧基,三氟甲氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,氨基,甲基-氨基,叔-丁基氨基,二甲基氨基,苯基氨基,乙酰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,环丙基羰基,氮杂环丁基羰基,吡咯烷基羰基,哌啶基-羰基,哌嗪基羰基,吗啉基羰基,羧基,甲氧基羰基,氨基-羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基-磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R15的典型示例包括氢,卤素,C1-6烷基,三氟甲基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在第一实施方式中，R15表示氢。在第二实施方式中,R15表示卤素。在该实施方式的第一方面，R15表示氟。在该实施方式的第二方面，R15表示氯。在第三实施方式中，R15表示C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R15表示甲基。在第四实施方式中，R15表示三氟甲基。在第五实施方式中，R15表示C1-6烷氧基。在该实施方式的一个方面，R15表示甲氧基。在第六实施方式中，R15表示二氟甲氧基。在第七实施方式中,R15表示三氟甲氧基。
R15的选择的示例包括氢，氟,氯,甲基,三氟甲基,甲氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。
R16的典型示例包括氢，卤素，C1-6烷基,三氟甲基，二氟甲氧基和氨基。
在第一实施方式中,R16表示氢。在第二实施方式中,R16表示卤素。在该实施方式的第一方面，R16表示氟。在该实施方式的第二方面，R16表示氯。在第三实施方式中，R16表示C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R16表示甲基。在第四实施方式中,R16表示三氟甲基。在第五实施方式中，R16表示二氟甲氧基。在第七实施方式中,R16表示氨基。
R16的选择的示例包括氢，氟，氯，甲基,三氟甲基，二氟甲氧基和氨基。
在特别的实施方式中，相对于整体R15，R16连接在苯环的对位位置。
上述式(IIA)的化合物的特别的亚组由式(IIB)的化合物和其N-氧化物，和其药学可接受的盐和溶剂化物，和其葡糖苷酸衍生物，和其共晶表示：
其中
V表示C-R22或N；
R21表示氢,卤素,氰基,C1-6烷基,三氟甲基,C2-6烯基,C2-6炔基,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟-甲氧基,三氟乙氧基,C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,羟基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)-烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基-氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)-烷基(C3-7)环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基-杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,双[(C3-6)烯基-羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)-烷基磺酰基]氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,羟基(C1-6)烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基-氨基羰基,氨基羰基(C1-6)烷基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基,(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基,(C4-7)环烯基,(C4-9)二环烷基,(C3-7)杂环烷基，(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烯基,(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,其任一个基团可任选地被一个或几个取代基取代；
R22表示氢,卤素或C1-6烷基；
R23表示氢或C1-6烷基；和
E,Q,Z,R12,R15和R16如上所定义。
本发明也提供了如上所式的式(IIB)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶,其中：
R21表示氢,卤素,氰基,C1-6烷基,三氟甲基,C2-6烯基,C2-6炔基,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟-甲氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基-氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基羰基(C1-6)烷基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基,(C4-7)环烯基,(C3-7)杂环烷基,(C3-7)杂环烯基,(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代；
R12表示氢；和
E,Q,Z,V,R15,R16和R23如上定义。
本发明也提供了如上所式的式(IIB)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中
V表示CH或N；
R21表示氢,卤素,氰基,C1-6烷基,三氟甲基,C2-6烯基,C2-6炔基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-氨基磺酰基；或R21表示(C4-7)环烯基,(C3-7)杂环烷基,(C3-7)杂环烯基,(C4-9)杂二环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代；
R12和R23各自表示氢；和
E,Q,Z,R15和R16如上定义。
在一个实施方式中,V表示C-R22。在另一个实施方式中,V表示N。
R21合适地表示氢，卤素,氰基,C1-6烷基,三氟甲基,C2-6烯基,羟基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]-氨基,羧基或氨基羰基(C1-6)烷基；或R21表示(C3-7)环烷基,(C3-7)环烷基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。另外,R21可表示C1-6烷氧基(C1-6)烷基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基氨基,羟基(C1-6)-烷基氨基,[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)-烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基,羟基(C1-6)烷基(C3-7)环烷基氨基,(羟基)[(C3-7)-环烷基(C1-6)烷基]氨基,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基,氧代(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基氨基,杂芳基(C1-6)烷基氨基,(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)-烷基羰基]氨基,双[(C3-6)烯基羰基]氨基,N-[羧基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)-烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,羟基(C1-6)烷基氨基-羰基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或R21可表示(C4-7)环烯基,(C4-9)二环烷基,(C4-9)杂二环烷基或(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R21典型地表示氢,卤素,氰基,C1-6烷基,三氟甲基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,三氟乙氧基,氨基,二(C1-6)烷基氨基,(C1-6)-烷氧基(C1-6)烷基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基或羧基；或R21表示(C3-7)杂环烷基或(C4-9)螺杂环烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基基团时,典型的示例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基和环庚基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)环烷基(C1-6)烷基基团时,典型示例包括环丙基甲基,环丁基甲基,环戊基甲基和环己基甲基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-7)环烯基基团时,典型示例包括环丁烯基,环戊烯基,环己烯基和环庚烯基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)二环烷基基团时,典型示例为二环[3.1.0]己基,该基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烷基基团时,典型示例包括氧杂环丁烷基,氮杂环丁烷基,四氢呋喃基,吡咯烷基,异噻唑烷基,咪唑烷基,四氢吡喃基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基和二氮杂环庚烷基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基基团时,典型示例包括氮杂环丁烷基甲基,哌嗪基甲基,吗啉基甲基和硫代吗啉基甲基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C3-7)杂环烯基基团时,典型示例为任选地被取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)杂二环烷基基团时,典型示例包括奎宁环基，5-氮杂-2-氧杂二环[2.2.1]庚基,3-氮杂二环-[3.1.0]己基,3-氮杂二环[4.1.0]庚基,5-氮杂-2-氧杂二环[2.2.2]辛基,3-氮杂二环[3.2.1]辛基,8-氮杂二环[3.2.1]辛基,3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
当R21表示任选地被取代的(C4-9)螺杂环烷基基团时,典型示例包括5-氮杂螺[2.4]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基,2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基,其任一个基团可任选地被一个或多个取代基取代。
R21上的任选的取代基的实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：卤素，氰基,氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C2-6烯基,羟基,C1-6烷氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基-磺酰基(C1-6)烷基,氧代,氨基,C1-6烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基,C2-6烷基羰基-氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,如本文定义的羧酸等排体或前药部份Ω,氨基羰基,C1-6烷基-氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基-磺酰基。另外的实例为-(C1-6)烷基-Ω,其中Ω为如本文定义的。另外的实例包括二氟乙基,羟基(C1-6)烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基。
R21上的任选的取代基的合适实例包括一个，两个，或三个独立选自以下的取代基：氟,氯,溴,氰基,氰基甲基,甲基,乙基,三氟甲基,三氟乙基,乙烯基,羟基,甲氧基,乙氧基,二氟-甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,甲基硫基,甲基磺酰基,甲基-磺酰基甲基,氧代,氨基,甲基氨基,二甲基氨基,乙酰基氨基,甲氧基-羰基氨基,乙氧基羰基氨基,叔-丁氧基羰基氨基,甲基磺酰基氨基,甲酰基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基,甲氧基羰基甲基,乙氧基羰基甲基,氨基羰基,甲基氨基羰基,二甲基氨基羰基,氨基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的实例包括二氟乙基,羟基甲基,羟基乙基和甲氧基甲基。
R21上任选的取代基的选择的实例包括一个，两个或三个独立选自以下的取代基：氰基(C1-6)烷基,三氟乙基,羟基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,氧代,C2-6烷基羰基,羧基-(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基和C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基。另外的实例包括卤素,C1-6烷基,二氟乙基,羟基(C1-6)烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-(C1-6)烷基,氨基,二(C1-6)烷基氨基,羧基和氨基羰基。
R21上的特别的取代基的实例包括氰基乙基,三氟乙基,羟基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,氧代,乙酰基,羧基甲基,羧基-乙基,叔-丁氧基羰基,乙氧基羰基甲基和乙氧基羰基乙基。另外的实例包括氟,甲基,二氟乙基,羟基甲基,羟基乙基,甲氧基，甲氧基甲基,氨基,二甲基氨基,羧基,甲氧基羰基和氨基羰基。
R21合适地表示氢,氟,氰基,甲基,乙基,三氟甲基,乙烯基,羟基,羟基乙基,羟基异丙基,甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基氨基，N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,羧基,氨基羰基甲基,环丁基,环丙基甲基,吡咯烷基,羟基吡咯烷基,四氢吡喃基,哌啶基,乙酰基哌啶基,甲基磺酰基哌啶基,哌嗪基,氰基乙基哌嗪基,三氟乙基哌嗪基,甲基磺酰基哌嗪基,甲基磺酰基乙基哌嗪基,氧代哌嗪基,乙酰基哌嗪基,叔-丁氧基羰基-哌嗪基,羧基甲基哌嗪基,羧基乙基哌嗪基,乙氧基羰基甲基-哌嗪基,乙氧基羰基乙基哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,氧代硫代吗啉基,二氧代硫代吗啉基,氧代二氮杂环庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基或2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基。另外,R21可表示异丙基，异丁基,甲氧基-甲基,甲氧基乙基,甲基磺酰基,乙基氨基,羟基乙基氨基,羟基丙基-氨基,(羟基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基,(羟基)(甲基硫基)丁基氨基,二甲基氨基乙基氨基,(二甲基氨基)(甲基)-丙基氨基,N-(二甲基氨基乙基)-N-(羟基乙基)氨基,羟基甲基-环戊基氨基,羟基环丁基甲基氨基,(环丙基)(羟基)丙基氨基,吗啉基乙基氨基,氧代吡咯烷基甲基氨基,乙基噁二唑基氨基,甲基-噻二唑基氨基,噻唑基甲基氨基,噻唑基乙基氨基,嘧啶基甲基氨基，甲基吡唑基甲基氨基,乙酰基氨基,N-乙酰基-N-甲基氨基,双(乙烯基-羰基)氨基,N-(羧基甲基)-N-甲基氨基,N-(羧基乙基)-N-甲基氨基,甲氧基羰基乙基氨基,N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基,氨基羰基,甲基氨基羰基,羟基乙基氨基羰基,二甲基氨基羰基,环丙基,羟基环丁基,环戊基,羧基环己基,羧基环己烯基,羧基-二环[3.1.0]己基,羟基氧杂环丁烷基,羟基氮杂环丁烷基,羟基甲基氮杂环丁烷基,(叔-丁氧基羰基)(羟基)氮杂环丁烷基,四氢呋喃基,羟基甲基吡咯烷基,甲氧基甲基吡咯烷基,氧代吡咯烷基,(甲基)(氧代)吡咯烷基,二甲基氨基-吡咯烷基,二氧代异噻唑烷基,氧代咪唑烷基,羟基四氢吡喃基,羟基哌啶基,羟基甲基哌啶基,甲氧基哌啶基,氧代哌啶基,羧基哌啶基,(羧基)(甲基)哌啶基,(氨基)(羧基)哌啶基,(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基,氨基羰基哌啶基,二氟乙基哌嗪基,羟基乙基哌嗪基,(甲基)(氧代)哌嗪基,甲基吗啉基,氧代吗啉基,羟基甲基氮杂环丁烷基羰基,哌嗪基羰基,甲基哌嗪基羰基,吗啉基甲基,吗啉基羰基,硫代吗啉基羰基,二氧代-硫代吗啉基羰基,羧基-3-氮杂二环[3.1.0]己基,甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.1.0]己基,羧基-3-氮杂二环[4.1.0]庚基,羧基-3-氮杂二环-[3.2.1]辛基,二氟-5-氮杂螺[2.4]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基或7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基。
R21典型地表示氢,氟,氰基,甲基,三氟甲基,乙烯基,羟基,甲氧基,异丙氧基,三氟乙氧基,氨基,二甲基氨基,甲氧基乙基-氨基,N-(羟基乙基)-N-(甲基)氨基,羧基,吡咯烷基,羟基吡咯烷基,哌啶基,乙酰基哌啶基,哌嗪基,氰基乙基哌嗪基,三氟乙基-哌嗪基,甲基磺酰基哌嗪基,甲基磺酰基乙基哌嗪基,氧代-哌嗪基,乙酰基哌嗪基,叔基-丁氧基羰基哌嗪基,羧基甲基哌嗪基,羧基乙基哌嗪基,乙氧基羰基甲基哌嗪基,乙氧基羰基乙基-哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,氧代硫代吗啉基,二氧代硫代吗啉基,氧代二氮杂环庚烷基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基,2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基,2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬基或2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基。
在特别的实施方式中，R21表示羟基(C1-6)烷基。在该实施方式的一个方面，R21表示羟基异丙基,特别为2-羟基丙-2-基。
一般地,R22表示氢或C1-6烷基。
R22合适地表示氢,氯或甲基。
R22典型地表示氢或甲基。
在一个实施方式中,R22表示氢。在另一个实施方式中，R22表示C1-6烷基,特别为甲基。在另一个实施方式中，R22表示卤素，特别为氯。
R23典型地表示氢或甲基。
在一个实施方式中，R23表示氢。在另一个实施方式中,R23表示C1-6烷基,特别为甲基。
上述式(IIB)的化合物的特别的亚组由式(IIC),(IID)和(IIE)的化合物和其N-氧化物，和其药学可接受的盐和溶剂化物，和其葡糖苷酸衍生物，和其共晶所表示：
其中
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
W表示O,S,S(O),S(O)2,N(R31)或C(R32)(R33)；
R31表示氢,羟基(C1-6)烷基,氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟-甲基,二氟乙基,三氟乙基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,羧酸等排体或前药部分Ω,-(C1-6)烷基-Ω,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R32表示卤素,C1-6烷氧基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基,羧酸等排体或前药部分Ω,或-(C1-6)烷基-Ω；
R33表示氢,卤素,C1-6烷基或氨基；和
V,E,Q,Z,R12,R15,R16,R23和Ω如上定义。
在第一实施方式中，T表示-CH2-。在第二实施方式中，T表示-CH2CH2-。
W典型地表示O,S,S(O),S(O)2,N(R31)或CF2；
W合适地表示O,S,S(O),S(O)2或N(R31)。
在第一实施方式中,W表示O。在第二实施方式中,W表示S。在第三实施方式中，W表示S(O)。在第四实施方式中，W表示S(O)2。在第五实施方式中，W表示N(R31)。在第六实施方式中，W表示C(R32)(R33)。在第六实施方式的一个方面，W表示CF2。
R31典型地表示氢,氰基(C1-6)烷基,C1-6烷基,三氟甲基,三氟乙基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,甲酰基,C2-6烷基-羰基,羧基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基,羧酸等排体或前药部分Ω,-(C1-6)烷基-Ω,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基氨基羰基,氨基磺酰基或二(C1-6)烷基-氨基磺酰基。
R31合适地表示氢,氰基(C1-6)烷基,三氟乙基,C1-6烷基磺酰基,(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基,C2-6烷基羰基,羧基(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基或C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基。另外,R31可表示羟基(C1-6)烷基或二氟乙基。
R31的特别的示例包括氢,氰基乙基,甲基,乙基,乙丙基,三氟甲基,三氟乙基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,甲酰基,乙酰基,羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔-丁氧基-羰基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,氨基羰基,甲基氨基-羰基,二甲基氨基羰基,甲基磺酰基,甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的示例包括羟基乙基和二氟乙基。
R31的选择的示例包括氢,氰基乙基,三氟乙基,甲基磺酰基,甲基磺酰基乙基,乙酰基,羧基甲基,羧基乙基,叔-丁氧基-羰基,乙氧基羰基甲基和乙氧基羰基乙基。另外的示例包括羟基乙基和二氟乙基。
一般地,R32表示卤素,羧酸,羧酸(C1-6)烷基,C2-6烷氧基羰基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,羧酸等排体或前药部分Ω,或-(C1-6)烷基-Ω。
R32典型地表示羧基，C2-6烷氧基羰基或四唑基。另外,R32可表示C1-6烷氧基或氨基羰基。
R32的典型示例包括氟，羧基,羧基甲基,羧基乙基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,甲氧基羰基甲基,甲氧基羰基乙基,乙氧基羰基甲基,乙氧基羰基乙基,四唑基,四唑基甲基和四唑基乙基。另外的示例包括甲氧基和氨基羰基。
R32的特别示例包括羧基,甲氧基羰基,乙氧基羰基和四唑基。另外的示例包括甲氧基和氨基羰基。
在所选择的实施方式中，R32表示羧基。
一般地,R33表示氢,卤素或C1-6烷基。
R33合适地表示氢，或C1-6烷基。
在第一实施方式中，R33表示氢。在第二实施方式中，R33表示卤素。在该实施方式的一个方面，R33表示氟。在第三实施方式中，R33表示C1-6烷基。在该实施方式的一个方面，R33表示甲基。在第四实施方式中,R33表示氨基。
上述式(IIB)的化合物的另一亚组由式(IIF)的化合物、其N-氧化物、其药学可接受的盐和溶剂化物、其葡糖苷酸衍生物及其共晶表示：
其中
R34表示氢,卤素,羟基,C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；和
E,Q,Z,V,W,R12,R15,R16和R23如上所定义。
在第一实施方式中,R34表示氢。在第二实施方式中，R34表示卤素。在该实施方式的一个方面,R34表示氯。在第三实施方式中,R34表示羟基。在第四实施方式中，R34表示C1-6烷氧基,特别为甲氧基。在第五实施方式中,R34表示C1-6烷硫基,特别为甲基硫基。在第六实施方式中,R34表示C1-6烷基亚磺酰基,特别为甲基亚磺酰基。在第七实施方式中,R34表示C1-6烷基磺酰基,特别甲基磺酰基。在第八实施方式中,R34表示氨基。在第九实施方式中,R34表示C1-6烷基氨基,特别为甲基氨基。在第十实施方式中，R34表示二(C1-6)烷基氨基,特别为二甲基氨基。
R34的选择的的示例包括氢,氟,羟基,甲氧基,甲基硫基,甲基亚磺酰基,甲基磺酰基,氨基,甲基氨基和二甲基氨基。
R34合适地表示氢或羟基。
上述式(IIB)的化合物的另外的亚组由式(IIG),(IIH),(IIJ),(IIK)和(IIL)的化合物，和其N-氧化物，其药学可接受的盐或和溶剂化物，其葡糖苷酸衍生物，和其共晶表示：
其中
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
E,Q,Z,V,W,R12,R15,R16,R23和R34如上定义。
在一个实施方式中,-M-表示-CH2-。在另一个实施方式中,-M-表示-CH2CH2-。
本发明的特别的新化合物包括其制备如实例2,3A,3B,5-531,532-540,和541-1105中所述的每一种化合物，和其药学可接受的盐或溶剂化物，和其共晶。
本发明的化合物有益于治疗和/或预防各种人类疾病。这些包括自身免疫性病症和炎症性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症；和肿瘤病症。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症，自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫病症。全身性自身免疫性病症包括全身性红斑狼疮(SLE),银屑病,银屑性关节炎,脉管炎,多肌炎,硬皮病,多发性硬化,系统性硬化病,强直性脊柱炎,风湿性关节炎,非特异性炎症性关节炎,青少年炎症性关节炎,青少年特发性关节炎(包括其寡关节的和多关节的形式),慢性贫血病(ACD),斯蒂尔病症(青少年期和/或成年期发病),贝赫斯特病和舍格伦病。自身免疫性内分泌病症包括甲亢腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病症,溶血性或恶性贫血,急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI),糖尿病肾病(DN),阻塞性尿路病(包括顺铂诱导的阻塞性尿路病),肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合症,免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)联合的肾小球肾炎),狼疮肾炎(LN),轻微改变型肾炎，格雷夫斯病,特发性血小板减少性紫癜,炎性肠炎(包括克隆病,溃疡性结肠炎,不确定性结肠炎和隐窝炎),天疱疮,特应性皮炎,自身免疫性肝炎,元原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性肺炎,自身免疫性心炎,重症肌无力，自发性不育,骨质疏松症,骨质减少,侵蚀的骨病,软骨炎,软骨退化和/或破坏,纤维性病症(包括各种形式的肝脏纤维化和肺纤维化),哮喘,鼻炎,慢性阻塞性肺疾病(COPD),呼吸窘迫综合症,败血症,发烧,肌营养不良症(包括迪谢内肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经学和神经变性病症包括阿尔茨海默尔氏病,帕金森氏病,亨廷顿病,局部缺血,中风,肌萎缩侧索硬化,脊髓损伤,头损伤,癫痫发作和癫痫。
心血管病症包括血栓形成,心脏肥大,高血压,不规则心脏收缩(例如在心力衰竭过程中),和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂也可用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人.,JAMA,2013,309,2043-2044)。
代谢性疾病包括糖尿病(包括胰岛素依赖性糖尿病和青少年糖尿病),血脂异常和代谢综合征。
眼部病症包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变,增殖性视网膜病变,非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病),黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿),年龄相关性黄斑变性(ARMD),血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成),视网膜静脉闭塞,和各种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
可为急性或慢性的肿瘤学病症包括增生性病症，特别为癌症,和癌症关联的并发症(包括骨骼并发症,恶病质和贫血)。癌症的特别的分类包括血液学的恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学的恶性肿瘤(包括固体肿瘤癌症,肉瘤,脑膜瘤,多形性胶质母细胞瘤,神经细胞瘤,黑素瘤，胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可为骨髓性的或淋巴性的。各种白血病包括成淋巴细胞的T细胞白血病,慢性骨髓性白血病(CML),慢性淋巴细胞的/淋巴组织样的白血病(CLL),毛样细胞白血病,急性淋巴母细胞白血病(ALL),急性骨髓性白血病(AML),骨髓增生异常综合症,慢性嗜中性染色的白血病,急性成淋巴细胞的T细胞白血病,浆细胞瘤，成免疫细胞的大细胞白血病,套细胞白血病,多发性骨髓瘤,急性巨核细胞的白血病,急性巨核细胞的白血病,前髓细胞性白血病和红白血病。各种淋巴瘤包括恶性淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,成淋巴细胞的T细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,滤泡的淋巴瘤,MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学的各种恶性肿瘤包括前列腺癌，肺癌，乳腺癌，直肠癌，结肠癌，淋巴结癌，膀胱癌，肾癌，胰腺癌，肝癌，卵巢癌，子宫癌，子宫颈癌，脑癌，皮肤癌，骨癌，胃癌和肌肉癌。TNFα功能的调节剂也可被用于增加TNF的强效抗癌效果的安全性。(参见F.V.Hauwermeiren等人.,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本发明也提供了药物组合物，其包括如上所述的本发明的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物联合一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服，口腔，肠胃外，鼻内，局部，眼科，或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式。这些形式可以通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖,微晶的纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁,滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液，糖浆剂，或悬液的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其他合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂，乳化剂，非水的媒介物或防腐剂。合适的话，这些制剂也可包括缓冲盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂。
式(I)化合物可被配制用于通过注射例如通过单次快速静脉注射或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用于用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外,式(I)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，本发明的化合物可方便地以用于使用合适的推进剂例如二氯氟甲烷,氟三氯甲烷,二氯四氟乙烷,二氧化氮或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括,例如,矿物油,液体石油，丙二醇,聚氧乙烯，聚氧丙烯,乳化蜡和水。或者,用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括，例如,矿物油，硬脂酸山梨糖醇酐酯,聚山梨酯60,十六烷基酯蜡,鲸蜡硬脂醇,苯甲醇,2-辛基十二烷醇和水。
对于眼药给药，用于本发明的化合物可被合适地配制备为在等渗的,pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂,例如，硝酸苯汞，苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者,用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括，例如，可可脂，蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量，根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg,典型为100ng/kg到100mg/kg,例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重；和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg,例如从约0.5mg到约1000mg,。
如果需要,本发明的化合物可与另一种药学活性成分共同给药，例如，抗炎症分子例如甲氨蝶呤或泼尼松龙。
上述式(I)的化合物可通过包括将式Z-Q-CO2H的化合物或其羧酸盐(例如与碱金属例如锂，钠，或钾的羧酸盐)与式(III)的化合物反应的步骤的方法制备:
其中E,Q,Y,Z,R1,R2和R3如上定义。
该反应可有利地在肽偶合剂如邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓离子六氟磷酸盐(HATU)存在下,任选地在合适的碱例如有机碱例如N,N-二异丙乙胺的存在下进行。该反应方便地在环境温度或升高温度在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶剂例如二氯甲烷中方便地发生。由此获得的产物合适地用酸理想为有机酸例如乙酸或无机酸例如盐酸典型地在升高的温度下处理。
或者,该反应可在偶合剂例如盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)存在下,典型地在环境温度下，在合适的溶剂例如氯化溶剂例如二氯甲烷中,在合适的碱例如有机碱例如三乙胺的存在下,方便地发生。
或者,该反应可在升高的温度下在无机酸例如盐酸的存在下方便地发生。
或者,该反应可在升高的温度下，在低级烷醇例如C1-4烷醇例如甲醇的存在下方便地发生。
在可选择的程序中，上述式(I)的化合物(其中，E表示共价键，或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链)可通过包括将式L1-E1-Y化合物和式(IV)化合物反应的步骤的方法制备:
其中Q,Y,Z,R1,R2和R3如上定义,E1表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链,和L1表示合适的离去基团。
离去基团L1典型为卤素原子，例如氯或溴。
在环境温度或升高温度下和例如N,N-二甲甲酰胺或例如二氯甲烷的氯化溶剂的合适溶剂中，该反应方便地发生。该反应可在合适的碱例如无机碱例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠的存在下进行。
在与对于化合物(III)和式Z-Q-CO2H或其羧酸盐反应所述的条件类似的条件下，上述式(IV)的中间体可通过将式Z-Q-CO2H的化合物或其羧酸盐(例如具有碱金属例如锂，钠，或钾的的羧酸盐)与式(V)的化合物反应来制备:
其中Q,Z,R1,R2和R3如上定义。
上述式(III)的中间体可由还原式(VI)的化合物来制备:
其中E,Y,R1,R2和R3如上定义。
该转化可以方便地通过化合物(VI)的催化氢化而发生，所述化合物(VI)的催化氢化反应典型地包括在例如钯碳的氢化催化剂的存在下，将化合物(VI)用气态氢处理。
或者，化合物(VI)的还原反应可以通过在升高温度和氯化铵的存在下，用元素铁或锌处理而发生。
或者，化合物(VI)的还原反应，可以通过典型地在升高温度和例如盐酸的无机酸的存在下，用氯化锡(II)处理而发生。
在与对于化合物(IV)式L1-E1-Y的化合物之间的反应所述的条件类似的条件下，式(VI)的中间体(其中E表示共价键或任选取代的直链或直链C1-4亚烷基链)可通过将式L1-E1-Y的化合物与式(VII)的化合物反应制备:
其中E1,Y,R1,R2,R3和L1如上定义；在类似于如上所述的化合物(IV)式L1-E1-Y的化合物的反应的条件下。
或者，式(VI)的中间体(其中E表示共价键或任选地被取代直链或直链的C1-4亚烷基链)可通过将式Y-E1-NH2的化合物与式(VIII)的化合物反应制备:
其中E1,Y,R1,R2和R3如上定义。
在环境温度或升高温度下，在合适的溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),环醚例如四氢呋喃，或偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，该反应方便地发生。该反应可在例如碳酸钾的无机碱的合适的碱存在下进行。
在另一个程序中，如上式(I)的化合物(其中Q对应于式-CH(OH)-Q1-的基团)可通过包括将式OHC-Q1-Z的醛与式(IX)的化合物反应的方法制备:
其中E,Y,Z,R1,R2和R3如上定义。
该反应在例如正-丁基锂或二异丙氨锂(LDA)的强碱的存在下方便地发生。该反应可在合适溶剂例如环醚例如四氢呋喃的中进行。
在与对于化合物(IV)式L1-E1-Y的化合物之间的反应所述的条件类似的条件下，上式(IX)的中间体(其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链)可通过将式L1-E1-Y化合物与式(X)化合物的反应制备:
其中E1,Y,R1,R2,R3和L1如上定义。
或者,式(IX)的中间体可通过将如上定义的式(III)的化合物与甲酸,理想在环境温度下反应制备。
在过渡金属催化剂的存在下，上述式(IX)的中间体(其中E表示-N(H)-)可通过将式L2-Y的化合物与式(XI)的化合物的反应制备:
其中Y,R1,R2和R3如上定义,和L2表示合适的离去基团。
离去基团L2典型地为卤素原子，例如溴。
用于上述反应中的合适的过渡金属催化剂为三(二亚苄亚基丙酮)二钯(0),在这种情况下，该反应在2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯存在下，方便地进行。该反应在升高的温度下，在例如N,N-二甲甲酰胺的合适溶剂中，典型地在例如碳酸铯的无机碱的存在下，合适地进行。
在另外的程序中，上述式(I)的化合物(其中Z表示1H-[1,2,3]三唑-1-基部分,在4-位置任选地被取代)可通过包括将式H-C≡C-Rz的化合物与式(XII)的化合物的反应的方法制备:
其中E,Q,Y,R1,R2和R3如上定义,和Rz表示在Z上任选的取代基。
该反应在五水硫酸铜和抗坏血酸钠的存在下方便地进行。该反应合适地在环境温度，在合适的溶剂例如环醚例如四氢呋喃特别与水的混合物中进行。
上述式(XII)的中间体(其中E表示共价键或任选地被取代的直链或支链C1-4亚烷基链)可通过以下来制备：将式(XIII)的化合物与叠氮化钠反应:
其中Q,R1,R2和R3如上所定义,和L3表示合适的离去基团；随后在与对于化合物(IV)与式L1-E1-Y的化合物之间的反应所述的条件类似的条件下，产生的化合物与式L1-E1-Y的化合物反应。
离去基团L3典型地为卤素原子，例如氯。
化合物(XIII)和叠氮化钠之间的反应在环境温度下和合适的溶剂例如N,N-二甲甲酰胺中，合适地发生。
上述式(I)的化合物(其中Q表示-S-)可通过包括将式Z-S-Z的化合物与如上定义的式(IX)的化合物的反应的方法制备。
该反应在环境温度下和合适的溶剂例如N,N-二甲甲酰胺中，合适地发生。该反应可在合适的碱例如无机碱例如碳酸钾的存在下进行。
在另外的程序中，上述式(I)的化合物可通过包括将式(XIV)的化合物的环化的方法制备:
其中E,Q,Y,Z,R1,R2和R3如上所定义。
该环化反应可以通过在乙酸中加热化合物(XIV)合适地发生。
在还原剂的存在下，上述式(XIV)的中间体可通过包括将式Y-E2-CHO的醛衍生物与式(XV)的化合物反应的方法制备:
其中Q,Y,Z,R1,R2和R3如上所定义,和-E2-CH2-对应于如上定义的基团E。
用于上述反应中的还原剂合适地为三乙酰氧-硼氢化钠或硼氢化钠。
在另外的程序中,上述式(I)的化合物(其中-Q-Z表示二甲氨基)可通过包括将如上定义的式(III)的化合物与(二氯亚甲基)二甲氯化铵反应的方法制备。
该反应在合适的溶剂例如氯化溶剂例如二氯甲烷中，典型地在碱例如有机碱例如N,N-二异丙乙胺的存在下，合适地发生。
可以理解，上述式(IX)的化合物对应于(I)的化合物(其中Q表示共价键和Z为氢)。
当它们在市场上买不到时，式(V),(VII),(VIII),(X),(XI),(XIII)和(XV)的原料可以通过与随后的实施例中所述方法类似的方法或本领域中公知的标准方法制备。
可以理解：通过上述任何程序最初所得的任何式(I)的化合物,在适当时，随后通过本领域内已知的技术转化为另外的式(I)的化合物。例如，包含羟基基团的式(I)的化合物在碱例如氢化钠或碳酸铯或氧化银存在下，通过用合适的卤代烷处理，可以被烷基化。式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)可以通过两步的程序被芳基化，所述两步的程序包括:(i)用亚硫酰氯处理；和(ii)用合适的芳基或杂芳基氢氧化物处理得到的氯的衍生物。式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)通过两步的程序被转化为相应的式(I)的化合物(其中Q表示-CH2S-)，所述两步的程序包括i)用亚硫酰氯处理；和(ii)典型的在碱例如无机碱例如碳酸钾的存在下，用式Z-SH的化合物处理得到的氯的衍生物。通过用三氟化二乙氨基硫(DAST)处理，含羟基的式(I)的化合物可以被转化为相应的氟取代的化合物。包含羟基基团的式(I)的化合物通过两步的程序可被转化为相应的二氟取代的化合物，所述两步的程序包括:(i)用氧化剂例如二氧化锰处理；和(ii)用DAST处理得到的含羰基的化合物。
式(I)的化合物(其中-Q-Z表示-CH2OH)通过两步的程序，可被转化为相应的其中-Q-Z表示-CH(OH)Z的化合物，所述两步的程序包括(i):用合适的氧化剂例如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)或氧化锰(IV)氧化反应；和(ii)用格氏试剂,例如式Z-MgBr或Z-MgCl的化合物处理得到的醛的衍生物。
式(I)的化合物(其中-Q-Z表示CH2OH)通过两步的程序可被转化为相应的其中-Q-Z表示-CH(OH)CF3的化合物，所述两步的程序包括(i):用合适的氧化剂例如戴斯-马丁试剂或氧化锰(IV)氧化；和(ii)用三氟甲基三甲基甲硅烷和氟化铯处理处理得到的醛的衍生物反应。
典型地在升高温度，在例如乙腈的有机溶剂中，任选在碱例如无机碱例如氢化钠的存在下，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用合适的卤代烷处理而被烷基化。或者，任选在碱例如无机碱例如氢化钠或有机碱例如1,8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU)的存在下，包含N-H部分的式(I)的化合物可通过用合适的甲苯磺酸烷基酯处理被烷基化。
典型地在环境温度下，在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下，通过用合适的C1-6烷基磺酰基卤化物例如C1-6烷基磺酰基氯化物例如甲基磺酰基氯化物处理，包含N-H部分的式(I)的化合物可被转化成其中氮原子被C1-6烷基磺酰基氯化物例如甲基磺酰基取代的相应化合物。
典型地在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下，通过用合适的磺酰基卤化物例如式RaSO2Cl的磺酰基氯化物处理，包含-OH的式(I)的化合物可被转化为包含-OSO2Ra部分的相应的化合物。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，包含-S-部分的式(I)化合物可被转化为包含-S(O)-部分的相应的化合物。类似的，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，包含-S(O)-部分的式(I)的化合物可被转化为包含-S(O)2-部分的相应的化合物。
通过用3-氯过氧苯甲酸处理，包含芳香氮原子的式(I)化合物可被转化为相应的N-氧化物衍生物。
通过用吡咯烷-2-酮或噁唑烷-2-酮或其合适的被取代的类似物处理，式(I)的溴苯基衍生物可被转化为相应的任选地被取代的2-氧代吡咯烷-1-基苯基或2-氧代噁唑烷-3-基苯基衍生物。在升高的温度下，在碘化亚铜(I)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺和例如碳酸钾的无机碱的存在下，该反应方便地发生。
通过用合适的被取代的芳基或杂芳基硼酸或与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇、新戊二醇形成的其环脂处理，其中R1表示卤素例如溴的式(I)化合物可被转化为其中R1表示任选地被取代的芳基或杂芳基部分的相应的化合物。该反应典型地在过渡金属催化剂例如1,1′-双(三苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0),和碱,例如无机碱例如碳酸钠或碳酸钾存在下发生。
式(I)化合物(其中R1表示卤素例如溴)通过两步的程序可被转化为相应的化合物(其中R1表示任选地被取代的芳基或杂芳基部分)，所述两步的程序包括:(i)与联硼酸频那醇酯反应；和(ii)与合适的被取代的溴芳基或溴杂芳基衍生物处理得到的化合物反应。步骤(i)可方便地在过渡金属催化剂例如[1,1′-双-(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下发生。步骤(ii)可方便地在过渡金属催化剂例如四(三苯基磷)钯(0)和碱例如无机碱例如碳酸钠的存在下发生。
典型地,在乙酸铜(II)和有机碱例如N,N,N′,N′-四甲基乙烯二胺(TMEDA)的存在下，通过用合适的被取代的咪唑衍生物处理，式(I)化合物(其中R1表示卤素例如溴)可被转化为相应的化合物(其中R1表示任选地被取代的咪唑-1-基部分)。
通过两步的程序，式(I)的化合物(其中R1表示卤素例如溴)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-(甲氧基羰基)-乙基)，所述两步的程序包括:(i)与丙烯酸甲酯反应；和(ii)在氢气气氛下，典型地通过用氢化催化剂例如钯碳处理，对得到的烯基衍生物进行催化氢化。步骤(i)典型地在过渡金属催化物例如乙酸钯(II)和例如三(邻-甲苯基)膦的试剂的存在下发生。
通过用盐酸吡啶处理，式(I)化合物(其中R1表示6-甲氧基吡啶-3-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢-吡啶-5-基)。
在氢化催化剂如氧化铂(IV)的存在下，典型地通过用气态氢处理，通过催化氢化，式(I)化合物(其中R1表示2-氧代-1,2-二氢吡啶-5-基)可被转化为相应的化合物(其中R1表示2-氧代哌啶-5-基)。
通过用酸例如无机酸例如盐酸处理，包含酯部分例如C2-6烷氧基羰基基团例如甲氧基羰基或乙氧基羰基的式(I)化合物可被转化为包含羧基(-CO2H)部分的相应的化合物。或者,该转化可通过用碱典型地为无机碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化锂或有机碱例如甲醇钠处理而发生。
通过用酸例如无机酸例如盐酸或有机酸例如三氟乙酸处理，包含N-(叔-丁氧基羰基)部分的式(I)化合物可被转化为相应的包含N-H部分的化合物。
式(I)化合物(其中R1表示包含至少一个氮原子的取代基,该取代基通过氮原子连接到分子的剩余部分)可通过将式(I)化合物(其中R1表示卤素，例如溴)与包含合适的式R1-H化合物[例如1-(吡啶-3-基)哌嗪]反应来制备。该反应方便地在过渡金属催化剂例如三(二亚苄亚基丙酮)二钯(0)的辅助下,在氨基化配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如无机碱例如叔-丁氧钠的存在下发生。
式(IIA)化合物(其中R11表示卤素,例如溴)通过四步的程序可被转化为相应的式(IIB)化合物(其中V为N，和R23表示甲基)，所述四步的程序包括:(i)与醋酸异丙烯基酯反应；(ii)用氟化钾处理；(iii)理想地在升高温度下，用N,N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇处理获得的2-氧代丙基衍生物；和(iv)用得到的物质与由此得到合适的式R21-C(NH)NH2的脒衍生物反应。步骤(i)方便地在过渡金属催化剂例如乙酸钯(II)的辅助下,典型地在三正丁基甲氧基锡和试剂例如三(邻-甲苯基)膦的存在下发生。步骤(iv)典型地在以下条件下发生：在升高的温度下，在合适溶剂例如C1-4链烷醇例如甲醇或乙醇中,在碱例如碱金属醇盐例如乙醇钠或叔丁醇钾或碱金属碳酸盐例如碳酸钾的存在下。
式(IIB)化合物(其中R21表示乙烯基)可通过将式(IIB)的化合物(其中R21表示卤素，例如氯)与乙烯三氟硼酸钾反应来制备。该反应典型地在过渡金属催化剂例如[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碱例如有机碱例如三乙胺的存在下而发生。
在碱例如有机碱例如三乙胺的存在下，式(IIB)的化合物(其中R21表示取代基包括至少一个氮原子,其取代基通过氮原子连接到分子的剩余部分)可通过将式(IIB)化合物(其中R21表示卤素,例如氯)与合适的式R21-H化合物[例如2-甲氧基乙胺,吡咯烷-3-醇,1-(甲基磺酰基)哌嗪,哌嗪-2-酮,硫代吗啉,1,4-二氮杂庚-5-酮或合适的取代的氮杂螺烷烃]反应来制备。
在升高温度，在过渡碱金属盐例如乙酸钯(II)、2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-双萘(BINAP),和碱典型无机碱,例如碳酸盐例如碳酸铯的存在下，通过用包含-NH-C(O)-或-NH-S(O)2-官能度的合适的酰胺或磺酰胺衍生物处理，包含卤素原子例如氯的式(I)的化合物可被转化为相应的含-N-C(O)-或-N-S(O)2-部分的化合物。
在邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓离子六氟磷酸盐(HATU),和碱典型的有机碱例如N,N-二异丙乙胺存在下，通过用合适的式H-NRbRc的胺处理，包含羧基(-CO2H)部分的式(I)化合物可被转化为相应的包含-CONRbRc部分的化合物。
当由用于制备本发明化合物的上述任何方法得到产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过例如制备HPLC或利用例如二氧化硅和/或氧化铝与合适的溶剂系统联合的柱色谱法的常规方法，由其分离。
当上述用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规方法分离。特别为，当期望获得式(I)化合物的特定对映异构体时，这可通过应用任何合适的用于拆分对映异构体的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。所以，例如,非对映异构体衍生物例如盐可通过将式(I)的对映异构体混合物例如外消旋物和合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。非对映异构体可然后通过任何合适的方法分离,例如通过结晶,且在该非对映异构体式盐的情况下该期望的对映异构体可通过用酸处理来回收。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋物可应用手性HPLC分离。此外，如果期望,特定的对映异构体可通过在一种上述方法中，应用合适的手性中间体来获得。或者,特别的对映异构体可通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如应用酯酶的酯水解,然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的水解的酸。当期望获得本发明的特别的几何异构体时，色谱法，重结晶和其他常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团是必须和/或期望的。这可通过常规保护基团，例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编著,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,第三版,1999中所述的常规保护基团。该保护基团可在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
下面实施例说明本发明的化合物的制备。
在以下分析中，本发明的化合物强效地抑制TNFα-诱导的NF-κB的活化。
TNFα-诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道分子细胞系购于InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L为在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制的表达SEAP(分泌的碱性磷酸酶)的稳定的转染子。这些细胞的分泌SEAP由TNFα以剂量依赖方式刺激(0.5ng/mL)。化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度为0.3％)稀释以产生10个点的3倍连续稀释曲线(30,000nM至2nM的最终浓度)。将它们在384孔的微滴板上与细胞和刺激配体混合，温孵18小时。SEAP的活性通过应用比色底物QUANTI-BlueTM(InvivoGen)在上层清液中测定。在DMSO对照和最大的抑制(通过过量的对照化合物)之间计算化合物稀释的抑制百分比，通过应用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50。
当在上述分析中测试时,后续实施例的化合物被发现显示出IC50值为50μM或更好。
实施例
缩写
DCM:二氯甲烷  EtOAc:乙酸乙酯
DMF:N,N-二甲基甲酰胺  MeOH:甲醇
DMSO:二甲基亚砜  EtOH:乙醇
Et2O:乙醚  MeCN:乙腈
THF:四氢呋喃  DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DAST:三氟化二乙氨基硫  LDA:二异丙酰胺锂
mCPBA:3-氯过氧苯甲酸  Pd(OAc)2:乙酸钯(I I)
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮  DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
TFA:三氟乙酸  DME:1,2-二甲氧基乙烷
pTSA:对-甲苯磺酸  TBAF:四-正-丁基氟化铵
SiO2:二氧化硅  h:小时
r.t.:室温  RT:保留时间
br:宽  M:质量
HPLC:高效液相色谱法
LCMS:液相色谱质谱
ES+:       电喷雾正电离
盐水:      氯化钠水溶液
EDC:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯
TMEDA:N,N,N′,N′-四甲基乙二胺
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2:双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PdCl2(dppf):[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(I I)
Pd2(dba)3:三[二亚苄基丙酮]二钯(0)
XPhos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
BINAP:2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联二萘
命名法
借助于ACD/Name Batch(Network)version 11.01和/或AccelrysDraw 4.0对化合物命名。
分析条件
所有NMRs在300MHz或400MHz下得到。
所有包含空气敏感试剂或湿气敏感试剂的反应都在氮气气氛下使用干燥溶剂和玻璃器皿进行反应。
除非另有说明，LCMS的分析数据通过使用下列方法1或2得到。
所要求的中间体1-31和示例1-55的所有化合物的制备HPLC都使用下面的方法3进行。所有库化合物的制备HPLC都使用下面的方法4进行。
根据方法J合成的化合物的制备LCMS使用下面的方法5进行。
实施例56-403,410-443,446-488,500-507,512,519-523和525-528的分析LCMS数据使用下面的方法6得到。实施例404-409,444,445,489-499,508-511,513-518和524的分析LCMS数据使用下面的方法7得到。
全部引用的LCMS RT和QC RT值为分钟。
方法1:Waters X-Bridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm柱。
流动相A:于水中的10mM甲酸铵+0.1％甲酸
流动相B:乙腈+5％流动相A+0.1％甲酸
梯度程序(流速1.0mL/min,柱温40℃):
方法2:Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm柱。
流动相A:于水中的10mM甲酸铵+0.1％氨溶液
流动相B:乙腈+5％溶剂A2+0.1％氨溶液
梯度程序(流速1.0mL/min,柱温40℃):
方法3:Luna C18,21.2mm,5mm柱,pH 2.5。
流动相A:99.92％水和0.08％甲酸。
流动相B:99.92％乙腈和0.08％甲酸。
梯度程序(流速25mL/min,柱温：环境温度):可变的梯度。
方法4:Waters XBridge Prep MS C18ODB,30x 50mm,5μm柱。流动相A:水。
流动相B:乙腈。
流动相C:在水中的NH4HCO2(40g/5L)。
梯度程序(流速35mL/min至60mL/min):
方法5:
柱:Waters X-Select C-18,150x 19mm,5μm ODB和WatersX-Select guard C-18,10x 19mm,5μm组合
洗脱剂A:99％乙腈+1％10mM碳酸氢铵(pH9.5)在MilliQ水中
洗脱剂B:10mM碳酸氢铵(pH 9.5)在MilliQ水中
流速:25mL/min
收集:质量和UV
梯度:0min 70％B,3.0min 70％B,10.0min 30％B,10.01min0％B,17.5min 0％B,17.51min 70％B,19.5min 70％B
方法6:Waters Acquity SQD(QC LCMS)
Waters Acquity SQD系统包含Acquity PDA,Acquity ColumnManager,Acquity Sample Manager和Acquity Sample Organiser,Acquity Binary Solvent Manager和Waters SQD质谱仪。该系统由MassLynx 4.1控制。
SQD质谱计-ESI电喷雾电离源
色谱
梯度:
方法7:
柱:X-Select(50x 2.1mm,3.5μm)
流速:0.8mL/min
柱温:25℃
洗脱剂A:95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵
洗脱剂B:10mM碳酸氢铵在水中
Lin.Gradient:0min 5％A,3.5min 98％A,6min 98％A
检测:DAD(220-320nm)
检测:MSD(ESI pos/neg)质量范围100-800
中间体1
(1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
将4N HCl(30mL)加入苯-1,2-二胺(5.0g,46.3mmol)和乙醇酸(10.5g,138.0mmol)的混合物中。将该反应混合物在95℃回流下加热2小时，然后冷却至0℃，并用饱和NaOH水溶液中和。通过过滤分离沉淀固体，并在真空下干燥，产生该标题化合物(5g,73％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)12.20(br s,1H),7.49-7.47(dd,J 5.8,3.2Hz,2H),7.13-7.11(dd,J 5.8,3.2Hz,2H),4.68(s,2H).LCMS(ES+)149(M+H)+。
中间体2
1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，向苯并咪唑(4.0g,34.0mmol)的DMF(60mL)溶液中加入碳酸铯(22.0g,100.0mmol)和正-丁基碘化铵(12.5g,34.0mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌十分钟，然后加入2,5-二甲基苄基溴(6.7g,34.0mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。用50mL冰冷的水和3x 40mL乙酸乙酯萃取该混合物。使用硫酸钠干燥有机层，在真空下除去溶剂，产生该标题化合物(8.0g,75％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)8.23(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.10(d,J 7.6Hz,1H),7.01(d,J 7.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.45(s,2H),2.25(s,3H),2.14(s,3H).LCMS(ES+)237(M+H)+。
中间体3
2-(叠氮基甲基)-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑
将叠氮化钠(0.22g,3.30mmol)加入到2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(0.50g,3.00mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，室温下搅拌3小时。将2,5-二甲基苄基溴(0.72g,3.60mmol)加入到反应混合物中,然后加入碳酸钾(1.04g,7.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入10mL水，并将所得混合物倒入乙酸乙酯/水中。分离有机层，使用MgSO4干燥并真空浓缩，产生标题化合物(824mg,94％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)7.73(m,1H),7.37(m,1H),7.24(m,2H),7.13(d,J 7.6Hz,1H),6.98(m,1H),6.15(s,1H),5.50(s,2H),4.70(s,2H),2.32(s,3H),2.06(s,3H).LCMS(ES+)292(M+H)+。
中间体4
2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑
在110℃下，将苯-1,2-二胺(0.67g,6.18mmol)和吡啶-4-基乙酸盐酸盐(1.61g,9.25mmol)在5M HCl(5mL)中搅拌18小时。使用饱和碳酸钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯分配。分离有机层，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以产生棕色油。将该油重新溶于最少量的热乙酸乙酯，并将溶液冷却以产生期望产物，为苍白色晶体。过滤该沉淀并真空干燥，以产生该标题化合物(285mg,22％)，为浅黄色晶体。δH(d6-DMSO)12.34(s,1H),8.51(m,2H),7.48(m,2H),7.34(d,J 5.8Hz,2H),7.15(dd,J 6.0,2.5Hz,2H),4.22(s,2H).LCMS(ES+)210(M+H)+。
中间体5
N-(2,5-二甲基苄基)-2-硝基苯胺
在0℃下，将氢化钠(于矿物油中的60％的分散体,7.81g,195.0mmol)加入到搅拌的2-硝基苯胺(30.0g,217.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。10分钟后,将2,5-二甲基苄基溴(43.28g,217.0mmol)加入，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时,用水淬灭，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥并真空浓缩，将残余物用柱色谱法(SiO2,5％EtOAc/己烷)纯化,产生该标题化合物(30.0g,54％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)8.40(t,J 5.2Hz,1H),8.09(dd,J 8.4,1.2Hz,1H),7.48(t,J 7.6Hz,1H),7.09(d,J 8.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J 7.6Hz,1H),6.89(d,J 8.4Hz,1H),6.69(td,J 7.6,1.2Hz,1H),4.53(d,J 5.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。
中间体6
N 1 -(2,5-二甲基苄基)苯-1,2-二胺
将Pd-C(20％w/w,0.176g)加入到搅拌的中间体5(8.8g,34.0mmol)于乙酸乙酯(100mL)中的溶液，并将该混合物在室温下和氢气气氛下搅拌18小时。该反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，产生残余物，使用柱色谱法(SiO2,15％EtOAc/己烷)纯化,产生该标题化合物(10.8g,90％)，为棕色固体。δH(d6-DMSO)7.10(s,1H),7.05(d,J 7.6Hz,1H),6.95(d,J 7.6Hz,1H),6.55(dd,J 7.2,1.6Hz,1H),6.46-6.38(m,2H),6.32(dd,J 7.2,1.6Hz,1H),4.77(d,J 5.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.16(d,J 5.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.21(s,3H).LCMS(ES+)357(M+H)+.
中间体7
1-[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇
将乳酸钠(1.24g,11.1mmol)加入到溶解在5M HCl(5mL)的中间体6(0.25g,1.11mol)中，并将该反应混合物在110℃加热4.5小时。用饱和碳酸钠水溶液(10mL)中和该反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL)分配。将该有机层分离，用MgSO4过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱法(SiO2,1:1EtOAc/己烷)纯化,产生该标题化合物(0.17g,55％)，为棕色固体。δH(d6-DMSO)7.66(d,J 7.1Hz,1H),7.24(m,1H),7.15(m,3H),6.95(d,J 7.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.60(d,J6.3Hz,1H),5.55(s,2H),4.91(quint,J 6.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.03(s,3H),1.53(d,J 6.5Hz,3H).LCMS(ES+)281(M+H)+。
中间体8
2-硝基-N-(1-苯基乙基)苯胺
在0℃下，将三乙胺(20mL,141.0mmol)加入到搅拌的1-氟-2-硝基苯(10.0g,70mmol)和α-甲基苄氨(17.1g,141.0mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中。该反应混合物加热至80℃持续6小时，并真空浓缩，并将该残余物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用饱和盐水(2x 20mL)洗涤有机层，萃取，经MgSO4干燥并真空浓缩，以产生该标题化合物(12.0g,70％)，为黄色固体。δH(CDCl3)8.42(br s,1H),8.17(dd,J 8.4,0.8Hz,1H),7.34-7.23(m,6H),6.64-6.58(m,2H),4.72-4.65(m,1H),1.64(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体9
N 1 -(1-苯基乙基)苯-1,2-二胺
在0℃，将锌(61.56g,941.0mmol)和甲酸铵(49.2g,780.0mol)加入到搅拌的中间体8(38.0g,156.0mmol)于甲醇(300mL)中的溶液。该反应混合物升温到室温持续5小时。该反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，以产生残余物，将残余物使用柱色谱法(SiO2,10％EtOAc/己烷)纯化,产生该标题化合物(25g,75％)，为棕色固体。δH(d6-DMSO)7.35(d,J 8.4Hz,1H),7.27(t,J 7.6Hz,2H),7.16(t,J 7.6Hz,2H),6.50(d,J 7.2Hz,1H),6.33-6.26(m,2H),6.15(d,J 8.4Hz,1H),4.83(d,J 6.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.46(t,J 6.8Hz,1H),1.44(d,J 7.2Hz,3H)。LCMS(ES+)213(M+H)+。
中间体10(方法A)
[1-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
将中间体9(20.0g,94.0mmol)和乙醇酸(21.5g,282.0mol)于甲醇(20mL)中的混合物加热到80℃持续18小时。该反应混合物在真空下浓缩，并该残余物在乙醚中研磨，产生该标题化合物(15.0g,63％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)7.58(d,J 7.6Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),7.11-6.97(m,4H),6.14-6.08(m,1H),5.76(t,J 5.6Hz,1H),4.82(d,J 5.6Hz,2H),1.93(d,J 6.8Hz,3H).LCMS(ES+)253(M+H)+。
中间体11
1-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将氢化钠(4.40g,110.0mmol)加入到苯并咪唑(11.8g,100.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌10分钟,然后加入α-甲基苄基溴(100.0mmol,18.5g)，并将反应混合物升温至室温，然后加热至60℃持续1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取该反应混合物。将该有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,20-100％EtOAc/异己烷)纯化该残余物，以产生该标题化合物(0.85g,7％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.54(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.25(m,5H),7.17-7.12(m,2H),5.48(q,J 7.1Hz,1H),1.96(d,J 7.1Hz,3H)。
中间体12
5-溴-2-硝基-N-(1-苯基乙基)苯胺
在0℃下，将三乙胺(37.9mL,272.0mmol)加入到搅拌的4-溴-2-氟-1-硝基苯(30.0g,136.0mmol)和α-甲基苄胺(32.9g,272.0mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至80℃持续6小时,然后冷却并真空浓缩。将该残余物溶解在EtOAc(90mL)中并用饱和盐水洗涤(2x 30mL)。将该合并的有机物萃取，并经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生黄色固体。将该残余物用异己烷研磨，产生该标题化合物(32.0g,74％)，为黄色固体。δH(CDCl3)8.43(br s,1H),8.01(d,J 8.0Hz,1H),7.48-7.26(m,5H),6.83(s,1H),6.70(d,J8.8Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),1.64(d,J 6.8Hz,3H)。
中间体13
5-溴-N 1 -(1-苯基乙基)苯-1,2-二胺
在0℃，将锌(13.4g,205.0mmol)和甲酸铵(10.79g,171.0mmol)加入到搅拌的中间体12(11.0g,34.2mol)于MeOH(150mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌持续5小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩，以产生残余物，将残余物使用柱色谱法(SiO2,10％EtOAc/异己烷)纯化,产生该标题化合物(9.0g,90％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)7.35-7.16(m,5H),6.42(s,2H),6.20(s,1H),5.13(d,J 6.4Hz,1H),4.86(br s,2H),4.46-4.43(m,1H),1.43(d,J 6.4Hz,3H).LCMS(ES+)291(M+H)+。
中间体14
[6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据方法A，由中间体13和乙醇酸制备该标题化合物。δH(d6-DMSO)7.69(m,1H),7.53(dd,J 8.6,1.7Hz,1H),7.41(m,6H),6.18(q,J 7.1Hz,1H),4.96(m,2H),1.97(d,J 7.1Hz,3H).LCMS(ES+)333(M+H)+。
中间体15
5-溴-2-硝基苯胺
将2-氟-4-溴-1-硝基苯(0.5g,2.2mmol)加入到甲醇氨(10mL)中并在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用异己烷研磨，以产生该标题化合物(0.48g,97％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)7.88(d,J 8.8Hz,1H),7.53(br s,2H),7.25(d,J 3.0Hz,1H),6.75(dd,J 9.2,2.0Hz,1H)。
中间体16
5-溴-N-(2,5-二甲基苄基)-2-硝基苯胺
在0℃下，将氢化钠(于油中的60％分散体,0.82g,20.7mmol)加入到搅拌的中间体15(5.0g,23.0mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将2,5-二甲基-苄基溴(4.56g,23.0mmol)加入并将反应混合物升温到室温，并搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，用水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,5％EtOAc/异己烷)将该残余物纯化,产生该标题化合物(4.89g,63％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)8.42(br s,1H),8.01(d,J 8.8Hz,1H),7.12-6.86(m,4H),6.85(d,J 7.2,1.6Hz,1H),4.54(d,J 5.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
中间体17
5-溴-N 1 -(2,5-二甲基苄基)苯-1,2-二胺
将SnCl2(20.2g,89.4mmol)加入到搅拌的中间体16(10.0g,29.8mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至80℃持续5小时。然后将该反应混合物真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和该残余物，并用DCM(3x 100mL)萃取。用水(2x 50mL)洗涤合并的有机物，萃取，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,5％MeOH/DCM)将该残余物纯化，产生该标题化合物(5.4g,69％)，为深棕色油。δH(d6-DMSO)7.08(s,1H),7.06(d,J 7.6Hz,2H),6.97(d,J 7.6Hz,1H),6.53(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.47(d,J 8.0Hz,1H),6.45(d,J 2.0Hz,1H),5.06(t,J 5.4Hz,1H),4.77(br s,2H),4.15(d,J 5.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.22(s,3H).LCMS(ES+)305(M+H)+。
中间体18
[6-溴-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据方法A，由中间体17和乙醇酸制备该标题化合物。δH(d6-DMSO)7.60(m,2H),7.33(dd,J 7.2,1.2Hz,1H),7.12(d,J 7.6Hz,1H),6.97(d,J 7.6Hz,1H),6.09(s,1H),5.66(t,J 5.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.60(d,J 6.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.04(s,3H).LCMS(ES+)347(M+H)+。
中间体19
2-(氯甲基)-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将亚硫酰氯(33.3g,281.0mmol)加入到搅拌的实施例1(25.0g,93.0mmol)于DCM(500mL)中的溶液中。将该反应混合物升温到室温，并搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，并用乙醚研磨该残余物，产生该标题化合物(16.0g,71％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)7.79(d,J 7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.14(d,J 8.0Hz,1H),7.00(d,J 7.2Hz,1H),6.30(s,1H),5.64(s,2H),5.15(s,2H),2.33(s,3H),2.06(s,3H).LCMS(ES+)285(M+H)+。
中间体20(方法G)
N-{4-溴-2-[(2,5-二甲基苄基)氨基]苯基}-2-(吡啶-4-基甲基)乙 酰胺
在0℃下，将4-吡啶乙酸盐酸盐(14.8g,108.0mol)加入到搅拌的中间体17 (22.0g,72.0mmol)于DCM(400mL)中的溶液中,随之加入HATU(41.1g,108.0mmol)和DIPEA(24.8mL,144.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18小时。加入水(100mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。将该有机层萃取，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,7％MeOH/DCM)纯化该残余物,产生该标题化合物(31.0g,85％)，为黄色固体。δH(d6-DMSO)9.56(br s,1H),8.67(d,J 6.0Hz,2H),7.68(d,J 6.0Hz,2H),7.09-7.07(m,3H),6.98(d,J7.6Hz,1H),6.71(dd,J 7.2,2.0Hz,1H),6.64(d,J 2.0Hz,1H),5.68(br s,1H),4.22(s,2H),3.90(s,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H).LCMS(ES+)424(M+H)+。
中间体21(方法H)
6-溴-1-(2,5-二甲基苄基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑
将4N HCl(45mL)加入到中间体20(30.0g,70.0mmol)中，并将该混合物加热至80℃持续5小时,然后冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(2x 200mL)将该混合物萃取，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,4％MeOH/DCM)将该残余物纯化,产生该标题化合物(22.0g,89％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.38(dd,J 6.4,1.2Hz,2H),7.65(d,J 1.2Hz,1H),7.64(dd,J 13.6,3.6Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.18(d,J 4.8Hz,1H),7.07(d,J7.6Hz,1H),6.90(d,J 7.6Hz,1H),5.78(s,1H),5.47(s,2H),4.23(s,2H),2.29(s,3H),1.92(s,3H).LCMS(ES+)408(M+H)+.
中间体22
N-{4-溴-2-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
根据方法G，由中间体13和4-吡啶乙酸盐酸盐制备该标题化合物。δH(d6-DMSO)9.60(br s,1H),8.53(d,J 4.8Hz,2H),7.40-7.19(m,7H),7.07(d,J 8.8Hz,1H),6.65(dd,J 8.4,1.6Hz,1H),6.47(d,J 1.6Hz,1H),5.38(d,J 6.4Hz,1H),4.55-4.52(m,1H),3.77(s,2H),1.39(d,J 6.8Hz,3H)。LCMS(ES+)410(M+H)+。
中间体23
6-溴-1-(1-苯基乙基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑
根据方法H，由中间体22制备该标题化合物。δH(d6-DMSO)8.47(d,J 5.2Hz,2H),7.55(d,J 8.4Hz,2H),7.34-7.14(m,8H),6.01-5.96(m,1H),4.41(s,2H),1.76(d,J 6.8Hz,3H).LCMS(ES+)394(M+H)+。
中间体24
(苯并咪唑-1-基)(2,5-二甲基苯基)胺
将苯并咪唑-1-基胺(0.55g,4.1mmol),2-溴-1,4-二甲基苯(0.84g,4.5mmol),碳酸铯(2.67g,8.3mmol),三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.19g,0.21mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯(0.39g,0.83mmol)在无水DMF(40mL)中溶解。将该反应混合物脱气，然后在100℃加热℃持续4小时。将该反应混合物在真空下浓缩并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配。将该有机层萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,5％MeOH/DCM)将该残余物纯化,产生该标题化合物(0.54g,55％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.95(s,1H),8.34(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.29-7.22(m,3H),7.03(d,J 7.5Hz,1H),6.62-6.58(m,1H),5.67(s,1H),2.28(s,3H),1.99(s,3H).LCMS(ES+)238(M+H)+。
中间体25
2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯
将碘甲烷(0.39mL,6.4mmol)和氢化钠(于矿物油中的60％分散体,0.23g,6.4mmol)加入到4-吡啶乙酸乙酯(1.0g,6.1mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌48小时然后真空浓缩。用DCM(100mL)和NaHCO3的水溶液(100mL)分配剩余的油。将该有机层分离，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,5％MeOH/DCM)将该残余物纯化,产生该标题化合物(0.34g,31％)，为澄清的油。δH(d6-DMSO)8.54-8.50(m,2H),7.32-7.29(m,2H),4.08(qd,J 7.1,1.2Hz,2H),3.84(q,J 7.1Hz,1H),1.40(d,J 7.1Hz,3H),1.14(t,J 7.1Hz,3H).LCMS(ES+)180(M+H)+。
中间体26
{1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苄基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇
根据方法B，由在DCM中的2-甲基-5-(三氟甲基)苄基氯和中间体1制备该标题化合物。LCMS(ES+)321(M+H)+。
中间体27
[1-(2-氯-5-硝基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据方法B，由在DCM中的2-氯-5-硝基苄基氯和中间体1制备该标题化合物。LCMS(ES+)318(M+H)+。
中间体28
[1-(5-氨基-2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
在氢气气氛下，将Pd/C(0.01g)加入到中间体27(0.10g,0.32mmol)的乙醇(10mL)溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该催化剂过滤掉，并将该反应混合物真空浓缩。用反相制备HPLC将该残余物纯化,以产生该标题化合物(0.04g,49％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)7.65(m,1H),7.31(m,1H),7.20(m,2H),7.11(d,J8.5Hz,1H),6.46(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),5.80(d,J 2.0Hz,1H),5.64(t,J 4.8Hz,1H),5.50(s,2H),5.13(s,2H),4.68(d,J4.6Hz,2H)。LCMS(ES+)288(M+H)+。
中间体29
6-溴-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑
在室温下，将中间体17(0.40g,1.31mmol)和甲酸(10mL)的混合物搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液将该残余物分配。用无水硫酸钠将该有机层干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,20-75％EtOAc/异己烷)将粗制的残余物纯化,产生标题产物(0.20g,48％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.24(s,1H),7.74(d,J 1.7Hz,1H),7.64(d,J 8.6Hz,1H),7.34(dd,J 8.6,1.9Hz,1H),7.12(d,J 7.7Hz,1H),7.02(d,J 7.8Hz,1H),6.61(s,1H),5.47(s,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H).LCMS(ES+)316(M+H)+。
中间体30
[6-溴-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基](吡啶-4-基)甲醇
将正-丁基锂(12.5mL,于己烷中的1.6M)加入到冷却到0℃的于THF(10mL)中的二异丙胺(2.8mL)中，并在0℃将所产生的混合物搅拌10分钟。在-78℃下，将新鲜制备的LDA(1.8mL,1.62mmol)的等分部分加入到中间体29(0.25g,0.81mmol)的THF(5mL)溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌2小时，然后将吡啶-4-甲醛(0.15mL,1.62mmol)加入，并在-78℃下将该反应混合物搅拌10分钟。用饱和氯化钠水溶液将该混合物淬灭，并让其升温到室温。用乙酸乙酯(3x 40mL)将该混合物萃取。经无水硫酸钠干燥该有机层，并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,0-10％MeOH/DCM)将该残余物纯化,产生该标题化合物(0.18g,51％)，为白色固体。LCMS(ES+)423(M+H)+。
中间体31
1-(2,5-二甲基苄基)-2-(苯基硫烷基)-1H-苯并咪唑
根据方法B，由在THF中的二苯二硫和中间体2制备该标题化合物。δH(d6-DMSO)7.69-7.65(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.26-7.20(m,2H),7.10(d,J 7.6Hz,1H),6.94(d,J 7.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.50(s,2H),2.33(s,3H),1.99(s,3H).LCMS(ES+)345(M+H)+。
中间体32
5-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶
将6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(40.0g,262mmol),4-溴-2-氟-1-硝基苯(52.3g,238mmol)和碳酸钠(76g,713mmol)混合在1,2-二甲氧基乙烷(1200mL)和水(300mL)中。将该反应混合物用氩气吹扫。将Pd(PPh3)2Cl2(8.34g,11.89mmol)加入，并将该混合物加热至90℃持续1.5小时。将EtOAc和水加入。将有机相分离，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后将溶剂在真空中除去。将该残余物从甲苯中重结晶，产生该标题化合物(42.00g,169.2mmol,71％)。MS[ESI+]m/z:249[M+H]+。
中间体33
N-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-硝基苯胺
将2-(二氟甲氧基)苄胺(2.093g,12.09mmol)溶解在NMP(20mL)中。将中间体32(2g,8.06mmol)和K2CO3(1.336g,9.67mmol)加入。将该混合物在150℃下微波照射加热持续30分钟。将EtOAc和水加入。将有机相分离，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次，并用盐水洗涤两次。经Na2SO4干燥后，在真空下将溶剂除去。将该残余物从庚烷/EtOAc(100/25mL)中重结晶，以产生该标题化合物(2.513g,6.26mmol,78％)。MS[ESI+]m/z:402[M+H]+。
中间体34
N 1 -[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯-1,2-二胺
将钯碳催化剂(1.10g,10wt％)加入到用氩气吹洗(flush)的中间体33(2.512g,6.26mmol)于EtOAc(150mL)中的溶液中。将该气氛替换为H2气氛，并将该反应混合物在1bar氢气下搅拌1小时。将该混合物通过硅藻土层过滤。将滤液在真空下浓缩。经于庚烷中的7-60％EtOAc快速柱色谱法纯化，产生该标题化合物(2.07g,5.57mmol,89％)。MS[ESI+]m/z:372[M+H]+。
中间体35
5-{4-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苄基氨基]苯基}吡啶-2(1H)-酮
将吡啶盐酸盐(10.64g,92mmol)加入到中间体34(6.84g,18.42mmol)中。将该反应在开口容器中加热至165℃持续3分钟。将水加入，并将该混合物声处理。将该沉淀物滤出，然后将沉淀物用沸腾的乙腈研磨。将沉淀物过滤以产生该标题化合物(3.822g,9.95mmol,54％)。MS[ESI+]m/z:358[M+H]+。
中间体36
N-[(5-氯-2-甲基噻唑-4-基)甲基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-硝 基苯胺
将中间体32(19.07g,77mmol)加入到搅拌的(5-氯-2-甲基噻唑-4-基)甲胺(14.2g,77mmol)和K2CO3(15.93g,115mmol)于NMP(250mL)中的混合物。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在搅拌下倒入水(1.5L)中,然后将异丙醚(200mL)和EtOAc(20mL)加入并继续搅拌。2小时后将所得沉淀物经过滤收集。将该沉淀物用异丙醚(200mL)研磨以产生该标题化合物(31.07g,71.5mmol,93％)。δH(DMSO-d6,300MHz)2.62(s,3H)；3.92(s,3H)；4.71(d,2H,J 5.4Hz)；6.97(d,1H,J 8.7Hz)；7.05(dd,1H,J 1.8,9.0Hz)；7.32(d,1H,J 1.8Hz)；8.18(m,2H)；8.58(d,1H,J 2.4Hz)；8.68(m,1H)。MS[ESI+]m/z:392[M+H]+。
中间体37
N 1 -[(5-氯-2-甲基噻唑-4-基)甲基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯 -1,2-二胺盐酸盐
将铁粉(17.72g,317mmol)加入到搅拌的NH4Cl(16.97g,317mmol)于水(400mL)中的溶液中。加入中间体36(31.0g,79mmol)于甲醇/THF(1:1,400mL)中的溶液。将所得混合物在70℃下搅拌。将水(1L),甲醇(1L)和EtOAc(1L)在搅拌下加入。然后将该混合物经硅藻土过滤。将各层分离，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将该残余物在DCM(100mL)中搅拌，并过滤除去盐。将氯化氢(80mL,在Et2O的1M)在搅拌下加入。将沉淀物滤出，然后用水(150mL)研磨过夜。将该沉淀物过滤以产生该标题化合物(9.85g,23.55mmol,30％)。δH(DMSO-d6,300MHz)2.62(s,3H)；4.40(s,2H)；6.92(d,1H,J 8.7Hz)；6.98(d,1H,J 1.8Hz)；7.14(d,1H,J 1.8Hz)；7.30(d,1H,J 8.1Hz)；7.97(dd,1H,J 2.4,8.7Hz)；8.45(d,1H,J 2.3Hz)；9.71(br s,2H)。3H OMe信号被DMSO遮掩。MS[ESI+]m/z:362[M+H]+。
中间体38
5-{4-氨基-3-[(5-氯-2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]苯基}-1H-吡啶 -2-酮
根据中间体35的方法，由中间体37合成该标题化合物。
中间体39
3-[2-(二氟甲氧基)苄基氨基]-4-硝基苄腈
将3-氟-4-硝基苄腈(19.19g,116mmol)加入到[2-(二氟甲氧基)苯基]甲胺(20g,116mmol)和K2CO3(19.16g,139mmol)于THF(200mL)中的混合物中。16小时后，将该反应混合物用DCM稀释到至1L总体积，然后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，并经异丙醚提取以产生该标题化合物(36.8g,115mmol,100％)。MS[ESI+]m/z:320[M+H]+。
中间体40
4-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苄基氨基]苄腈
将钯碳催化剂(1g,10wt％)加入到用氩气吹洗的中间体39(36.8g,115mmol)于EtOAc(800mL)中的溶液中。将氩气气氛替换为H2气氛，并将该反应混合物在1bar氢气下搅拌16小时。将该混合物经硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩。然后将该残余用异丙醚(200mL)研磨。将沉淀物过滤以产生该标题化合物(25.4g,88mmol,76％)。δH(DMSO-d6,300MHz)4.33(d,2H,J 5.7Hz)；5.44(t,1H,J 5.7Hz)；5.64(s,2H)；6.49(d,1H,J 1.5Hz)；6.60(d,1H,J 8.3Hz)；6.86(dd,1H,J 1.8,8.1Hz)；7.23(m,2H)；7.26(t,1H,J 74.3Hz)；7.35(m,2H)。MS[ESI+]m/z:290[M+H]+。
中间体41
3-(2,5-二氯苄基氨基)-4-硝基苄腈
将K2CO3(9.42g,68.2mmol)加入到(2,5-二氯苯基)-甲胺(10.00g,56.8mmol)和3-氟-4-硝基苄腈(9.44g,56.8mmol)于THF(200mL)中的混合物中。16小时后，将Et2O和水加入。将有机相分离，并将水相用Et2O萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥,然后将溶剂真空除去。将水层用EtOAc萃取两次，并将该合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，然后将溶剂加入到第一次蒸发后的残余物中。然后将溶剂在真空下除去，产生该标题化合物(17.94g,52.3mmol,92％)。δH(DMSO-d6,300MHz)4.72(d,2H,J 6.6Hz)；7.09(dd,1H,J 1.8,8.7Hz)；7.41(m,3H)；7.54(dd,1H,J 4.2,5.1Hz)；8.24(d,1H,J 8.7Hz)；8.64(t,1H,J 6.3Hz)。MS[ESI+]m/z:323[M+H]+。
中间体42
4-氨基-3-(2,5-二氯苄基氨基)苄腈
将钯碳催化剂(0.2g,10wt％)加入到经氩气吹洗的中间体41(10g,31.0mmol)和溴化锌(6.88g,31.0mmol)于EtOAc(200mL)中的溶液中。将氩气气氛替换为H2气氛，并将该反应混合物在1巴氢气下搅拌5小时。然后用氩气气氛替换氢气气氛，加入钯碳催化剂(0.4g,10wt％),然后在氢气气氛继续进行反应5小时。经硅藻土过滤反应混合物，并随后用水和盐水洗涤。经Na2SO4过滤后，真空浓缩溶剂。用异丙醚(150mL)研磨残余物。过滤收集沉淀物，以产生标题化合物(6.98g,23.9mmol,77％)。δH(DMSO-d6,300MHz)4.38(d,2H,J 5.7Hz)；5.56(t,1H,J 5.7Hz)；6.49(d,1H,J 1.5Hz)；6.63(d,1H,J 8.1Hz)；6.89(dd,1H,J 1.5,8.1Hz)；7.39(m,2H)；7.53(m,1H).MS[ESI+]m/z:293[M+H]+.
中间体43
(R)-4-硝基-3-(1-苯基乙基氨基)苄腈
将3-氟-4-硝基苄腈(15.00g,90mmol)加入到(R)-1-苯基乙胺(10.94g,90mmol)于THF(300mL)中的溶液中。将K2CO3(14.98g,108mmol)加入。16小时后,将(R)-1-苯基乙胺(2.189g,18.06mmol)加入。1小时后,将EtOAc和水加入。将该有机相分离，并将该水相用EtOAc萃取两次。将该合并的有机层经Na2SO4干燥，然后将该溶剂真空除去。将该残余物用Et2O研磨。将该沉淀物滤出,以产生该标题化合物(14.86g,55.6mmol,62％)。
中间体44
(R)-4-氨基-3-(1-苯基乙基氨基)苄腈
将钯碳催化剂(8.23g,10wt％)加入到经氩气吹洗的中间体43(13.78g,51.6mmol)于EtOAc(1000mL)中的溶液中。将氩气气氛替换为H2气氛，并将该反应混合物在1bar的H2下搅拌3小时。将该混合物经硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩,以产生该标题化合物(11.98g,50.5mmol,98％)。δH(CDCl3,300MHz)1.55(d,3H,J 6.9Hz)；3.63(s,1H)；3.83(s,2H)；4.45(m,1H)；6.62(d,1H,J 1.5Hz)；6.66(d,1H,J 7.8Hz)；6.94(dd,1H,J 1.8,7.8Hz)；7.28(m,5H)。MS[ESI+]m/z:238[M+H]+。
中间体45
(S)-4-硝基-3-(1-苯基乙基氨基)苄腈
将3-氟-4-硝基苄腈(15g,90mmol)加入到(S)-1-苯基乙胺(11.49ml,90mmol)于THF(150mL)中的溶液中。将K2CO3(18.72g,135mmol)加入。2小时后,将(S)-1-苯基乙胺(3ml,23.57mmol)加入。16小时后，将反应混合物在搅拌下用DCM稀释至1L总体积。15分钟后将沉淀的盐经硅藻土过滤除去。将滤液在真空下浓缩以产生标题化合物(24.14g,90mmol,100％)。
中间体46
(S)-4-氨基-3-(1-苯基乙基氨基)苄腈
将钯碳催化剂(1g,10wt％)加入到经氩气吹洗的中间体45(24.06g,90mmol)于EtOAc(500mL)中的溶液中。将该氩气气氛替换为H2气氛，并将该反应混合物在1bar H2气氛下搅拌5小时。将该混合物经硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。将该残余物用异丙醚(100mL)研磨。将该沉淀物过滤以产生标题化合物(19.2g,81mmol,90％)。δH(DMSO-d6,300MHz)1.46(d,3H,J 6.6Hz)；4.54(q,1H,J 6.6Hz)；5.32(d,1H,J 6.3Hz)；5.74(s,2H)；6.34(d,1H,J 1.5Hz)；6.55(d,1H,J 7.8Hz)；6.76(dd,1H,J 1.7,8.0Hz)；7.19(m,1H)；7.32(m,4H)。MS[ESI+]m/z:238[M+H]+。
中间体47(方法K)
6-溴-1-(2-二氟甲氧基苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
第1步:将4-溴-2-氟硝基苯(6.68g,30.3mmol)和碳酸钾(4.80g,34.68mmol)加入到2-(二氟甲氧基)苄胺(5.00g,28.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下搅拌过夜。这之后，将该混合物用水(100mL)稀释，并冷却到室温。将产生的固体沉淀物滤出,用水洗涤，并在真空中干燥,以产生5-溴-N-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-硝基苯胺(10.00g,93％)，为黄色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)8.64(t,J6.1Hz,1H),8.02(d,J 9.1Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.32(t,J 74.0Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.09(d,J 1.8Hz,1H),6.86(dd,J 9.1,1.9Hz,1H),4.66(d,J 6.2Hz,2H)。
第2步:将氯化锡(II)(4.57g,24.12mmol)加入到前述物(3.00g,8.04mmol)于乙醇(30mL)和10％HCl(15mL)中的溶液中。将该混合物在80℃搅拌过夜。这之后，将该混合物用10％NaOH水溶液(25mL)碱化，并将该混合物冷却至室温。然后将混合物用EtOAc(4x 100mL)萃取,并将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将粗制的产物通过色谱法(SiO2；5-30％EtOAc/己烷)纯化以得到5-溴-N1-[2-(二氟-甲氧基)苄基]苯-1,2-二胺(1.74g,63％)，为黄色油。δH(DMSO-d6,400MHz)7.32-7.39(m,2H),7.27(t,J 74.2Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),6.48-6.56(m,2H),6.34(d,J 2.0Hz,1H),5.33(t,J 5.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.30(d,J 5.8Hz,2H)。LCMS(ES+)344(M+H)+,RT2.44分钟。
第3步:将前述物质(545mg,1.59mmol)于乙酸(10mL)中的溶液在80℃加热18小时。将该反应混合物冷却至环境温度,将挥发物在真空下除去,并将粗制的产物通过色谱法(SiO2；20-60％EtOAc/己烷)纯化,以得到标题化合物(479mg,82％)，为棕色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)7.68(d,J 1.8Hz,1H),7.52(d,J 8.7Hz,1H),7.37-7.47(m,1H),7.32(t,J 74.2Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.17(td,J 7.68,0.9Hz,1H),6.75(dd,J 7.6,1.2Hz,1H),5.49(s,2H),2.48(s,3H)。LCMS(ES+)368(M+H)+,RT 2.67分钟。
中间体48
6-溴-1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据方法K，由2,5-二氯苄胺制备。
中间体49
6-溴-1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据方法K，由5-氯-2-(二氟甲氧基)-苄胺制备。
中间体50
6-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据方法K，由4-溴-2,5-二氟硝基苯和2-(二氟甲氧基)苄胺制备。
中间体51
6-溴-1-(2,5-二氯苄基)-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据方法K，由4-溴-2,5-二氟硝基苯和2,5-二氯苄胺制备。
中间体52
2-(氯甲基)-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将实施例488(2.5g,7.2mmol)用亚硫酰氯(6mL)处理，并在室温下搅拌30分钟。之后，将反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物在DCM和饱和Na2CO3水溶液中分配。将水相用另外的DCM萃取，并将合并的有机部分通过相分离柱干燥,然后真空蒸发,以产生标题化合物(2.7g,98％)，为灰白色固体。δH(300MHz,DMSO)8.08(d,1H,J0.9Hz),7.88(d,1H,J 8.4Hz),7.65(dd,1H,J 8.4,1.5Hz),7.41(m,1H),7.10(t,1H,J 73.8Hz),7.25(m,1H),7.17(m,1H,),6.84(m,1H),5.70(s,2H),5.08(s,2H)。LCMS(ES+)348(M+H)+,RT 3.5分钟。
中间体53
2-{[(3-溴苯基)硫烷基]甲基}-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-苯并 咪唑-6-甲腈
将中间体52(500mg,1.44mmol)于DMF(10mL)中的溶液用K2CO3(397mg,2.88mmol)和3-溴苯硫酚(550mg,2.88mmol)处理，并在室温下搅拌24小时。然后，将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物在EtOAc和水中分配。将该水相用另外的EtOAc萃取，并将该合并的有机部分用盐水洗涤。在通过相分离柱干燥后，将有机层真空蒸发，并将该残余物用柱色谱(SiO2,0-50％EtOAc在DCM中)提纯以产生标题化合物(256mg,36％)，为蜡状固体。δH(300MHz,DMSO)8.00(d,1H,J 0.9Hz),7.75(d,1H,J 8.4Hz),7.60(m,2H),7.30(m,6H),7.12(m,1H),6.70(dd,1H,J 7.6,1.2Hz),5.67(s,2H),4.62(s,2H)。LCMS(ES+)501(M+H)+,RT 2.80分钟。
中间体54
5-溴-N-(2,5-二氯苄基)-2-硝基苯胺
根据对于中间体47,第1步所述的程序，由4-溴-2-氟硝基苯和2,5-二氯苄胺制备。
中间体55
N-(2,5-二氯苄基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯胺
将中间体54(12.5g,33.6mmol),吡啶-4-基硼酸(5.0g,40.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.95g,1.3mmol)溶解于饱和Na2CO3水溶液(50mL)和1,4-二噁烷(250mL)的混合物中。将该溶液用氮气脱气，然后在120℃下加热5小时。将1,4-二噁烷真空除去，然后将所产生的油在EtOAc(200mL)和水(200mL)中分配。将该有机层分离，干燥并真空浓缩以产生该标题化合物(9.95g)，为粗制的油，其未经色谱法处理而使用。
中间体56
N 2 -(2,5-二氯苄基)-4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺
将中间体55(9.95g,26.6mmol)溶解在乙醇(100mL)中。将氯化锡(II)(15.1g,80mmol)和HCl(10％的溶液,49mL)按顺序加入到该反应混合物中，然后将该反应混合物加热至100℃。5小时后,将2M NaOH水溶液(50mL)加入，并将该反应混合物冷却至室温。将该溶液用EtOAc(3x 200mL)萃取，将有机层合并并干燥，并将溶剂减压除去。将所产生的油用MeCN研磨以产生该标题化合物(5.1g,55％)，为苍白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.44(m,2H),7.52(m,2H),7.43(m,2H),7.36(dd,1H,J 8.5,2.7Hz),6.98(dd,1H,J 8.0,2.0Hz),6.68(m,2H),5.44(m,1H),5.09(s,2H),4.48(d,2H,J 5.9Hz)。LCMS(ES+)346.2(M+H)+,RT 1.39分钟(pH 10)。
中间体57
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼戊环-2-基)-1H-苯并咪唑
将中间体47(4.00g,10.9mmol),联硼酸频那醇酯(3.87g,15.3mmol),乙酸钾(3.23g,32.8mmol)和PdCl2(dppf)(400mg,5mol％)溶解于DMSO(25mL)中，并加热至100℃30分钟。将该混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(250mL)萃取。将该有机层用饱和盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将该残余物用色谱法(二氧化硅,50％EtOAc,50％异己烷梯度到100％EtOAc)纯化，以产生该标题化合物(2.50g,55％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)7.69(s,1H),7.57(d,1H,J 8.0Hz),7.51(m,1H),7.37(m,1H),7.34(t,1H,JH-F 73.9Hz),7.28(d,1H,J 7.6Hz),7.13(dt,1H,J 7.6,1.0Hz),6.53(dd,1H,J 7.7,1.1Hz),5.53(s,2H),2.49(s,3H在d6-DMSO信号下),1.28(s,12H)。LCMS(ES+)415(M+H)+。
中间体58
4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶 -2-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将下面的实验平行进行三次，并将粗制的反应混合物混合以处理和纯化。
将4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基甲酸叔-丁酯(20g,54.5mmol),中间体47(24.5g,63.14mmol),PdCl2(dppf)(0.8g,1.1mmol)和2M碳酸钠的水溶液(25mL)于1,4-二噁烷(200mL)中的混合物脱气，并在回流下氮气气氛中加热过夜。将冷却的反应混合物合并，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤2次。将有机层经MgSO4干燥，并将该溶剂经旋转蒸发除去。将粗制的残余物通过使用VersaFlash柱用EtOAc-己烷(3:2,然后1:1,然后2:1)，然后100％EtOAc洗脱的柱色谱法纯化。将产生物用乙醚研磨，过滤,用更多的乙醚洗涤，并干燥以产生该标题化合物(50.5g,56％)，为膏状固体。δH(DMSO-d6)8.44(d,J 2.3Hz,1H),7.85(dd,J18.9Hz,J22.6Hz,1H),7.66(d,J 1.3Hz,1H),7.60(d,J 8.4Hz,1H),7.41(m,2H),7.35(t,JH,F 76Hz,1H),7.27(m,1H),7.16(m,1H),6.92(m,1H),6.79(m,1H),5.54(s,2H),3.52(m,4H),3.44(m,4H),2.50(s,3H),1.43(s,9H)。LCMS(ES+)550(M+H)+,RT 1.61分钟。
中间体59
6-(6-氯吡啶-3-基)-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲 基)-1H-苯并咪唑
将6-氯吡啶-3-基硼酸(2.3g,18mmol),实施例444(3.5g,8.8mmol)和2N K3PO4(25mL)的水溶液于DMF(50mL)中的悬浮物用四(三苯基膦)钯(0)(61mg,0.53mmol)处理，并在氮气下加热至65℃。将另外的DMF(20mL)加入,以产生橘黄色/黄色溶液。将该混合物在65℃下加热2小时。将该反应混合物用另外的四(三苯基膦)钯(0)(200mg,1.72mmol)处理。将该反应混合物加热至71℃持续1小时,然后冷却至环境温度。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)稀释，并分离层。将水相用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取，并将该合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。真空除溶剂产生粗制的黄色固体，其经用二氯甲烷:乙酸乙酯(1:1体积比)洗脱的SiO2柱色谱法纯化，以产生黄色固体(1g)。经用二氯甲烷:乙酸乙酯(1:1体积比)洗脱的SiO2的柱色谱法进一步纯化，产生该标题化合物(0.65g,17％)，为黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.71(d,1H),8.14(dd,1H),7.86(s,1H),7.78(d,1H),7.56-7.65(m,3H),7.33-7.38(m,1H),7.25(d,1H),7.12(t,1H),6.74(d,1H),5.64(s,2H),4.66(s,2H),3.25(s,3H)。LCMS(6120B,3分钟方法,pH 10)m/z 430.2,RT1.15分钟。
中间体60
5-溴-N-(2,5-二甲基苄基)-2-硝基苯胺
根据对于中间体47第1步所述的程序，由4-溴-2-氟硝基苯和2,5-二甲基苄胺开始制备。
中间体61
4-溴-N 2 -(2,5-二甲基苄基)苯-1,2-二胺
将锌粉末(5.8g,89.2mmol)加入到搅拌的中间体60(10g,29.9mmol)和饱和氯化铵水溶液(60mL)于乙醇(180mL)中的悬浮物中，并将该混合物在50℃下搅拌。1.5小时后，LCMS显示50％的转化。因而，将另外的锌粉(5g)加入，并在同一温度继续搅拌直至LCMS指示反应已完成(另外1小时)。该反应混合物经硅藻土过滤，并将该固体用DCM充分洗涤。然后将该合并的滤液用2M氢氧化钠水溶液洗涤，并经MgSO4干燥。经旋转蒸发除去该溶剂以产生该标题化合物(5.2g,100％)，为棕色糖浆，其未需进一步纯化可使用。δH(CDCl3)7.15(m,2H),7.13(m,1H),7.07(m,1H),6.84(m,1H),6.81(m,1H),6.62(d,J 8.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.53(br s,1H),3.28(br s,1H),2.36(s,3H),2.34(s,3H)。LCMS(ES+)306和307(M+H)+,RT 162分钟。
中间体62
N-{4-溴-2-[(2,5-二苯基苄基)氨基]苯基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
将2-(吡啶-4-基)乙酸盐酸盐(4.0g,23.1mmol)和HATU(11.6g,30.5mmol)于DCM(75mL)中的混合物在冰浴中搅拌。将DIPEA(15.5mL,89.9mmol)加入，并将该混合物搅拌10分钟,然后将中间体61(6.2g,20.3mmol)于DCM(40mL)中的溶液逐渐地加入，并搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，并经旋转蒸发浓缩。将粗制的残余物经用EtOAc-己烷(1:1然后2:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，随后从乙醚中结晶，以产生该标题化合物(2.64g,31％)，为灰白色固体。δH(DMSO-d6)9.51(s,1H),8.48(m,2H),7.33(d,J 5.9Hz,2H),7.10(m,3H),7.00(m,1H),6.72(dd,J18.3Hz,J22.1Hz,1H),6.69(m,1H),5.56(t,J 5.4Hz,1H),4.22(d,J 5.4Hz,2H),3.72(s,2H),2.27(s,3H),2.23(s,3H)。LCMS(ES+)424和426(M+H)+,RT 1.51分钟。
中间体63
6-溴-1-(2,5-二甲基苄基)-2-(吡啶-4-基甲基)苯并咪唑
将中间体62(2.64g,6.23mmol)于冰醋酸(50mL)中的悬浮物在100℃搅拌1小时，直至LCMS分析显示反应已完成。将反应混合物浓缩，并将该残余物溶解在DCM中,然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将有机相经MgSO4干燥，并浓缩。将乙醚加入，并将所得晶体产物过滤，用更多的乙醚洗涤并干燥，以产生该标题化合物(2.3g,91％)，为灰白色固体。δH(DMSO-d6)8.39(m,2H),7.64(m,2H),7.34(dd,J18.5Hz,J21.9Hz,1H),7.20(m,2H),7.08(d,J 7.6Hz,1H),6.92(d,J 7.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.48(s,2H),4.24(s,2H),2.31(s,3H),1.95(s,3H)。LCMS(ES+)407和408(M+H)+,RT 1.49分钟。
中间体64
4-({4-[1-(2,5-二甲基苄基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
将中间体63(230mg,0.57mmol),4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(320mg,0.79mmol),四(三苯基膦)钯(0)(33mg,0.028mmol)，和2M碳酸钠的水溶液(1mL)于1,4-二噁烷中的混合物(4mL)脱气，并在回流温度下和氮气下加热过夜。LCMS显示反应完成。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将粗制的残余物经用EtOAc-MeOH(30:1,然后20:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以产生该标题化合物(300mg,88％)，为浅黄色糖浆。δH(DMSO-d6)8.39(m,2H),7.72(d,J 8.4Hz,1H),7.66(d,J 1.2Hz,1H),7.60(d,J 8.2Hz,2H),7.52(dd,J18.4Hz,J21.6Hz,1H),7.35(d,J 8.1Hz,2H),7.22(d,J 5.9Hz,2H),7.08(m,1H),6.90(dd,J17.4Hz,J20.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.53(m,2H),4.26(s,2H),3.50(m,2H),3.32(m,4H),2.33(m,7H),1.94(s,3H),1.39(s,9H)。LCMS(ES+)602(M+H)+,RT 1.61分钟。
中间体65
6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪 唑
将2-氯嘧啶-5-基硼酸(533mg,3.27mmol),Pd(PPh3)4(158mg,0.136mmol),2M碳酸钠水溶液(13mL)和1,4-二噁烷(60mL)加入到氮气气氛下的中间体47(1.0g,2.72mmol)中。将该反应在105℃和氮气下搅拌18小时。这之后，将PdCl2(dppf)(100mg,5mol％)和另外量的2-氯嘧啶-5-基硼酸(266mg,0.5当量)加入。在105℃下将继续加热5小时。将该反应通过加水(50mL)处理。将该水相用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，并将该合并的有机层真空浓缩至黑色油。该粗制的残余物经快速硅胶柱色谱(10-50％乙酸乙酯/DCM)纯化，以产生该标题化合物(460mg,42％)，为粉红色固体。δH(d6-DMSO,400MHz)9.12(2H,s),8.01(1H,d,J 1.3Hz),7.72(1H,d,J 8.4Hz),7.66-7.53(2H,m),7.40-7.35(1H,m),7.27(1H,d,J 7.5Hz),7.19-7.13(1H,m),6.73-6.71(1H,m),5.58(2H,s),在2.50ppm的d6-DMSO峰之下未观察到3H(CH3)。LCMS(pH 3)401.6,MH+,RT 1.67分钟,100％UV。LCMS(pH 10)401.6,MH+,RT 2.09分钟,94.9％UV。
中间体66
[1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据方法B,由中间体1和1-溴苯并环丁烯产生该标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)7.60(d,1H,J 8.0Hz),7.47(m,1H),7.35(m,2H),7.19(d,1H,J 7.2Hz),7.12(m,1H),6.98(m,1H),6.58(d,1H,J 8.2Hz),6.38(dd,1H,J 4.8,2.4Hz),5.67(t,1H,J 5.8Hz),4.82(m,2H),3.89(dd,1H,J 14.4,5.2Hz),3.59(m,1H)。LCMS(ES+)251(M+H)+,RT 1.87分钟(方法2)。
中间体67
1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1H-苯并咪唑
根据方法B,由苯并咪唑和1-溴苯并环丁烯产生该标题化合物，随后未进一步纯化而使用。
中间体68
1-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)丙-2- 酮
将中间体47 (1.1g,3.0mmol),三-正-丁基甲氧基锡(2.8g,8.6mmol),乙酸异丙烯酯(0.86g,8.6mmol),乙酸钯(II)(0.065g,0.29mmol)和三-邻-甲苯基膦(0.91g,3.0mmol)于甲苯(7.5mL)中在微波照射和100℃下加热2小时。然后将该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并将4M氟化钾的水溶液(5mL)加入。将该反应混合物搅拌10分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤三次。将合并的有机层分离，并经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将得到的黑色油用色谱法(SiO2；50-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，以产生该标题化合物(0.60g,58％)，为棕色油。δH(DMSO-d6,300MHz)7.49(d,1H,J 8.2Hz),7.34-7.41(m,1H),7.34(t,1H,J 73.8Hz),7.23-7.29(m,1H),7.21(d,1H,J 0.8Hz),7.14(td,1H,J 7.6,1.0Hz),6.97(dd,1H,J 8.2,1.5Hz),6.65(dd,1H,J 7.6,1.2Hz),5.44(s,2H),3.76(s,2H),2.47(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS(ES+)345(M+H)+,RT 1.68分钟(pH 10)；和(ES+)345(M+H)+,RT 1.32分钟(pH 3)。
中间体69
(Z)-3-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-(二甲基-氨基)丁-3-烯-2-酮
将中间体68(0.56g,1.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇(3mL)在60℃加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将该产生的物质用Et2O(5mL)研磨纯化，然后过滤，并真空干燥，以产生该标题化合物(0.426g,62％)，为浅黄色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)7.45(d,1H,J 10.3Hz),7.45(s,1H),7.33-7.40(m,1H),7.31(t,1H,J 98.4Hz),7.22-7.27(m,1H),7.13(td,1H,J 10.2,1.4Hz),7.05(d,1H,J 1.2Hz),6.89(dd,1H,J 10.7,2.0Hz),6.72(dd,1H,J 10.2,1.7Hz),5.44(s,2H),2.47-2.54(m,9H),1.84(s,3H)。LCMS(ES+)400(M+H)+,RT 1.75分钟(pH 10)；和(ES+)400(M+H)+,RT 1.29分钟(pH 3)。
中间体70
4-脒基(carbamimidoyl)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.65g,4.4mmol)加入到冷却至0℃的4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔-丁酯(1.0g,4.4mmol)于无水DCM(10mL)的溶液中，并将该反应混合物搅拌3小时。然后加入于甲醇中的氨(7M；11mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物真空浓缩，以产生标题性化合物(1.4g,定量产率)，为黄色泡沫。δH(DMSO-d6,400MHz)8.25-8.56(m,3H),4.02-4.14(m,2H),2.63-2.79(m,2H),2.58(tt,J12.4,3.4Hz,1H),1.73-1.80(m,2H),1.52-1.64(m,2H),1.41(s,9H)。LCMS(ES+)228(M+H)+,RT1.06分钟(pH 10)；和(ES+)228(M+H)+,RT 0.87分钟(pH 3)。
中间体71
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔-丁酯
将中间体70(0.22g,0.56mmol),中间体69(0.27g,1.2mmol)和乙醇钠(0.058g,0.84mmol)在乙醇(4mL)中在微波照射和80℃下加热6小时,然后在100℃下2小时,然后在130℃下11小时。将该反应混合物真空浓缩。然后将该残余物溶解于DCM(20mL)中，并用水(20mL)洗涤。分离层，并将水层然后用DCM(3x 20mL)反萃取。将有机层合并，通过相分离器，并真空浓缩。然后将该得到的棕色油用色谱法(SiO2；50-100％EtOAc/己烷,然后0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化，以产生该标题化合物(0.13g,43％)，为灰白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.51(s,1H),7.66(d,1H,J 8.2Hz),7.52(d 1H,J 1.2Hz),7.35-7.41(m,1H),7.31(t,1H,J 73.7Hz),7.21-7.27(m,2H),7.14-7.19(m,1H),6.82-6.89(m,1H),5.51(s,2H),2.64-3.06(m,4H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),2.18-2.30(m,1H),1.89-1.98(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS(ES+)564(M+H)+,RT2.68分钟(pH 10)；和(ES+)508(M+H-tBu)+,RT 2.43分钟(pH 3)。
中间体72
6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲 基-苯并咪唑
将中间体50(0.5g,1mmol),(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(0.3g,2mmol),Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和2M碳酸钠的水溶液(2mL)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物脱气并在110℃搅拌。6小时后，将另外的(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(60mg)和Pd(dppf)Cl2(10mg)加入,并将该反应混合物脱气，并在相同温度下搅拌4小时。将冷却的反应混合物在EtOAc和盐水中分配,然后将有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制的剩余物用柱色谱法(己烷:EtOAc,3:2到1:1)纯化，以产生该标题化合物(200mg,40％)，为白色晶体固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.98(d,J1.5Hz,2H),7.86(d,J 6.8Hz,1H),7.61(m,1H),7.39(m,1H),7.34(t,J 72,76Hz,1H),7.26(d,J 7.7Hz,1H),7.16(m,1H),6.76(dd,J 7.7,1.3Hz,1H),5.56(s,1H),2.50(s,3H)。LCMS(pH 10)MH+419,RT 1.53分钟。
中间体73
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]二环[3.1.0]己-2-烯基-6-甲酸乙酯
将中间体72(0.2g,0.5mmol),中间体172(0.2g,0.7mmol),Pd(dppf)Cl2(20mg,24.5μM)和2M碳酸钠水溶液(2mL)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物脱气，并在110℃搅拌1.5小时。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤，然后将有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制的残余物用柱色谱法(EtOAc:己烷,2:1)纯化以产生该标题化合物(150mg,60％)，为无色胶状物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(d,J 1.6Hz,2H),7.83(d,J 6.8Hz,1H),7.63(m,1H),7.38(t,J72,76Hz,1H),7.44(m,1H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),7.17(d,J 1.8Hz,1H),6.89(dd,J 7.5,0.9Hz,1H),5.60(s,2H),4.12(m,2H),3.19(m,1H),3.05(m,1H),2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.39(m,1H),1.33(m,1H),1.26(m,4H)。LCMS(pH 10)MH+535,RT 1.61分钟。
中间体74
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将10％钯碳(20mg)加入到中间体73(150mg,0.28mmol)和三乙胺(40μL,0.287mmol)于乙醇(4mL)中的溶液/悬浮物中。将该反应混合物用氢气吹洗，并在正常气压下氢化过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并用柱色谱法(EtOAc:己烷,3:2)纯化，以产生该标题化合物(0.14g,93％)，为澄清的胶状物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(m,2H),7.83(m,1H),7.58(m,1H),7.38(m,1H),7.33(t,J 72,76Hz,1H),7.27(m,1H),7.16(m,1H),6.79(m,1H),5.56(s,2H),4.01(m,2H),3.74(m,1H),2.50(s,3H),2.42(m,3H),1.88(m,2H),1.42(m,1H),1.14(m,4H)。LCMS(pH 10)MH+537,RT 1.61分钟。
中间体75
6-溴-1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基-苯并咪 唑
第1步:在0℃，将三乙胺(12.47g,0.123mol)加入到搅拌的1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(9.8g,0.04mol)和[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(10g,0.04mol)于乙醇(100mL)中的溶液中。将该反应物质在80℃加热16小时。将该反应混合物真空浓缩。将该粗制的物质用己烷洗涤(2x 100mL)纯化，以得到5-溴-N-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基]-4-氟-2-硝基苯胺(15g,88％)，为黄色固体。δH(400MHz,CDCl3)8.22(br s,1H),7.99(d,J 6.4Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.15(d,J 7.6Hz,1H),6.99(d,J 6.0Hz,1H),6.60(t,J 72.8Hz,1H),4.54(d,J 6.4Hz,2H)。
步骤2:将锌(13.76g,0.211mol)和甲酸铵(13.34g,0.211mol)加入到搅拌的在0℃下的上述物质(15g,0.035mol)于甲醇(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在25-28℃搅拌1小时。将该反应混合物通过硅藻土床过滤，并用甲醇(200mL)洗涤。将该滤液在真空浓缩。将该残余物经使用100-200筛目的硅胶和于己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化，以产生5-溴-N1-[5-氯-2-(二氟甲基)苄基]-4-氟苯-1,2-二胺(12.1g)，为棕色胶状物。δH(400MHz,CDCl3)7.39(d,J 2.4Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.11(d,J 8.4Hz,1H),6.69(d,J 6.4Hz,2H),6.56(t,J 73.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.55(br s,3H)。LCMS M+397,RT 3.24分钟。
步骤3:将上述物质(12.10g,0.0306mol)于乙酸(150mL)中的溶液在100℃下回流加热16小时。将该反应混合物真空浓缩。将该残余物用碳酸氢钠的水溶液(50mL)碱化，并用己酸乙酯(2x 500mL)洗涤。将该有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将如此得到的残余物经使用100-200筛目的硅胶和于己烷中的60％己酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化,以产生该标题化合物(6g,50％)，为棕色固体。δH(400MHz,CDCl3)7.48(d,J 8.4Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.16(d,J 8.4Hz,1H),6.63(t,J 72.8Hz,-OCHF2,1H),6.53(d,J 2.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.04(s,2H)。LCMS M+421.0,RT 2.73分钟。
中间体76
4-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基-苯并 咪唑-6-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将中间体75(1g,2.383mmol),中间体178 (1.195g,3.336mmol),Pd(dppf)Cl2(0.0496g,0.0595mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.5mL)于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物脱气，并在110℃搅拌2小时。将该反应混合物在EtOAc/盐水中分配，然后将该水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将该粗制的物质用柱色谱法(EtOAc:己烷,1:1到3:2)纯化，产生晶体残余物，该晶体残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚/己烷洗涤并干燥，以产生该标题化合物(1.1g,81％)，为浅黄色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.95(d,J 1.6Hz,2H),7.83(d,J 6.8Hz,1H),7.58(m,1H),7.49(m,1H),7.33(t,J72,76Hz,1H),7.31(m,2H),6.87(d,J 2.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.12(m,2H),2.79(m,1H),2.65(m,1H),2.50(s,3H),2.55(m,3H),2.12(m,1H),1.73(m,1H),1.21(m,3H)。LCMS(pH 10)MH+571,RT 1.68分钟。
中间体77
4-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将中间体49(1g,2.490mmol),中间体178(1.249g,3.487mmol),Pd(dppf)Cl2(0.0519g,0.0623mmol)和2M碳酸钠水溶液于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物脱气，并在110℃搅拌5小时。将该反应混合物在EtOAc/盐水中分配,然后将该水层用EtOAc萃取。将该合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥,浓缩并过柱(EtOAc:己烷,2:1到3:1)。将得到的物质从乙醚中结晶，在冰箱中储存过夜,过滤,然后用乙醚/己烷洗涤，并干燥，以产生该标题化合物(1.16g,84％)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,2H),7.96(d,J 1.1Hz,1H),7.70(m,1H),7.63(m,1H),7.48(dd,J 8.8,2.6Hz,1H),7.36(t,J72,76Hz,1H),7.33(m,1H),7.27(m,1H),6.83(d,J 2.5Hz,1H),5.57(s,2H),4.12(m,2H),2.78(m,1H),2.67(m,1H),2.50(s,3H),2.49(m,3H),2.12(m,1H),1.74(m,1H),1.22(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(pH 10)MH+553,RT 1.63分钟。
中间体78
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将中间体50(0.35g,0.91mmol),中间体178(0.46g,1.3mmol),Pd(dppf)Cl2(19mg,0.023mmol)和2M碳酸钠的水溶液(4mL)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物脱气，并在110℃下搅拌1.5小时。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤，然后将该有机层干燥(MgSO4)，并浓缩。将该粗制的物质用色谱法(EtOAc:己烷,1:1至3:2)纯化。将所得物质从乙醚中结晶，过滤，用乙醚/己烷洗涤并干燥，以产生该标题化合物(0.245g,50％)，为膏状固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.93(d,J 1.5Hz,2H),7.79(d,J 6.8Hz,1H),7.57(m,1H),7.40(m,1H),7.33(t,J 72,76Hz,1H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),6.82(m,1H),5.56(s,2H),4.11(m,2H),2.76(m,1H),2.66(m,1H),2.50(m,3H),2.49(m,3H),2.12(m,1H),1.74(m,1H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(pH 10)MH+537,RT 1.62分钟。
中间体79
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]环己烷甲酸乙酯
将甲醇(12mL)中的中间体78(245mg,0.47mmol)和10％钯碳催化剂(50mg)脱气，并在常压下氢化40小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤。将该合并的滤液和洗液浓缩，并用柱色谱法(EtOAc:己烷,1:1到3:2)纯化,以产生该标题化合物(0.24g,98％)，为无色胶状物。1H NMR显示比例为2.5:1的2种异构体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.90(m,2H),7.79(m,1H),7.57(m,1H),7.39(m,1H),7.32(t,J 72,76Hz,1H),7.26(m,1H),7.18(m,1H),6.79(m,1H),5.55(s,2H),4.09(m,2H),2.99(m,1H),2.66(m,1H),2.50(s,3H),1.99(m,4H),1.84(m,2H),1.69(m,2H),1.20(m,3H)。LCMS(pH10)MH+539,RT 1.62分钟。
中间体80
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)- 嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯
将中间体65(0.15g,0.37mmol),中间体177(0.15g,0.56mmol),Pd(dppf)Cl2(8mg,0.001mmol)和2M碳酸钠水溶液(2mL)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物脱气，并在110℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物在EtOAc/盐水中分配,然后将该有机萃取物经MgSO4干燥。将该物质经溶剂蒸发结晶，并用乙醚研磨，过滤,用乙醚洗涤，并干燥以产生该标题化合物(0.164g,87％)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)9.08(s,2H),7.93(d,J 1.2Hz,1H),7.70(m,1H),7.62(m,1H),7.38(m,1H),7.27(d,J 7.6Hz,2H),7.16(m,1H),7.35(t,J72,76Hz,1H),6.80(m,1H),5.57(s,2H),3.65(s,3H),2.70(m,2H),2.59(s,3H),2.49(m,3H),2.11(m,1H),1.73(m,1H)。LCMS(pH 10)MH+505,RT 1.50分钟。
中间体81
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)- 嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯
将MeOH(8mL)中的中间体80(0.164g,0.325mmol)和10％钯碳催化剂(20mg)脱气，并在常压下氢化过夜。将另外的10％钯碳催化剂(30mg)加入,并将该反应混合物脱气，并在50℃下氢化持续6小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并过柱,首先用4:1EtOAc-己烷,然后EtOAc,以产生该标题化合物(130mg,79％)，为无色胶状物。δH(400MHz,DMSO-d6)9.03(m,2H),7.90(d,J 1.2Hz,1H),7.69(m,1H),7.58(m,1H),7.39(m,1H),7.35(t,J 72,76Hz,1H),7.26(m,1H),7.16(m,1H),6.78(d,J 7.6Hz,1H),5.56(s,2H),3.61(s,3H),2.98(m,1H),2.68(m,1H),2.50(s,3H),1.98(m,4H),1.82(m,2H),1.68(m,2H)。LCMS(pH 10)MH+507,RT 1.48分钟。
中间体82
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)- 嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸乙酯
将中间体47(0.16g,0.44mmol),[2-(1-乙氧基羰基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)嘧啶-5-基]硼酸(0.19g,0.65mmol),Pd(dppf)Cl2(0.0091g,0.011mmol)，和2M碳酸钠的水溶液(2mL)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物脱气，并在110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在EtOAc/盐水中分配。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗制的残余物用柱色谱法(EtOAc:己烷,2:1到4:1)纯化，并将该物质从乙醚中结晶，过滤，用乙醚/己烷洗涤并干燥，以产生该标题化合物(0.14g,60％)，为白色晶状固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.68(m,2H),7.69(d,J 1.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.43(dd,J 8.3,1.6Hz,1H),7.39(m,1H),7.35(t,J 72,76Hz,1H),7.27(m,1H),7.17(m,1H),6.79(m,1H),5.54(m,2H),4.35(m,1H),4.27(m,1H),4.09(m,2H),3.70(m,1H),3.41(m,1H),2.50(s,3H),2.11(m,1H),1.81(m,1H),1.72(m,1H),1.27(m,1H),1.19(t,J 7.1Hz,3H),0.83(dd,J 6.4,4.5Hz,1H)。LCMS(pH 10)MH+534,RT 1.58和1.55分钟。
中间体83
(1R)-3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯
将中间体65(0.2g,0.5mmol),(1R)-3-氮杂二环[3.1.0]-己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.1g,0.6mmol)和三乙胺(0.1g,1mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在80℃下搅拌5小时。加入另外的三乙胺(0.1mL)，并将该反应混合物在相同温度下搅拌另外8小时。将该反应混合物浓缩，并将该残余物在EtOAc/盐水中分配。将该有机层用盐水再洗涤一次，然后经MgSO4干燥,以产生该标题化合物(0.23g,90％)，为白色泡沫。δH(400MHz,DMSO-d6)8.66(s,2H),7.68(s,1H),7.61(d,J 8.3Hz,1H),7.39(m,2H),7.35(t,J 78Hz,1H),7.27(d,J 8.1Hz,1H),7.16(m,1H),6.80(d,J 7.6Hz,1H),5.53(s,2H),3.96(m,1H),3.86(m,2H),3.67(s,3H),3.59(m,1H),2.50(s,3H),2.25(m,1H),1.55(dd,J 8.3,4.5Hz,1H),0.96(t,J 5.0Hz,1H)。LCMS(pH 10)MH+506,RT 1.51分钟。
中间体84[除去]
中间体85
{2-[(1R,5S,8r)-8-甲氧基羰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶 -5-基}硼酸
将(1R,5S,8r)-3-(叔-丁氧基羰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(9.0g,35.3mmol)悬浮于HCl溶液(在MeOH中的2.25M)中，并将该反应混合物加热至回流4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩以产生白色固体。将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(5.58g,35.2mmol)加入，并将该混合物悬浮于EtOH(130mL)中。将三乙胺(9.90mL,70.5mmol)加入，并将该反应混合物在80℃加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后加入水(30mL)。将该反应混合物浓缩至约1/3体积，然后将更多的水(100mL)加入。将灰白色固体沉淀出，将其过滤并用水(2x 30mL)洗涤,以产生该标题化合物(8.9g,86％)，为灰白色粉末。δH(300MHz,d6-DMSO)8.59(2H,s),8.02(2H,s),4.45(2H,dd,J 13.1,3.4Hz),3.62(3H,s),2.98(2H,br d,J 12.4Hz),2.77(1H,s),2.59(2H,br s),1.66-1.63(2H,m),1.38-1.33(2H,m)。HPLC-MS(pH10):MH+m/z 292,RT 0.97分钟。
中间体86
(1R,5S,8r)-3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
将中间体50(500mg,1.17mmol),中间体85(510mg,1.75mmol)和2M K3PO4的水溶液(2.0mL)悬浮在1,4-二噁烷(12mL)中。将该混合物脱气(用氮气排空和重充满3次)。将双[3-(二苯基-膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.06mmol)加入，并将该混合物再次脱气，然后在90℃加热36小时。将该混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将该合并的有机层用水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥，并用硅胶色谱法(用在异己烷中的35-100％乙酸乙酯洗脱)纯化,以产生该标题化合物(325mg,50％)，为灰白色固体。δH(400MHz,d6-DMSO)8.50(2H,d,J 1.7Hz),7.60(1H,d,J 7.0Hz),7.48(1H,d,J 11.4Hz),7.40-7.34(1H,m),7.32(1H,t,J 73.8Hz),7.25(1H,dd,J 8.2,0.7Hz),7.16(1H,td,J 7.6,1.1Hz),6.80(1H,dd,J 8.0,1.9Hz),5.51(2H,s),4.46-4.40(2H,m),3.63(3H,s),3.28(3H,s),3.03(2H,br d,J 12.7Hz),2.79(1H,br s),2.62(2H,br s),1.70-1.65(2H,m),1.43-1.38(2H,m)。LCMS(pH 10):MH+m/z 552,RT 2.35分钟。
中间体87
4-甲基哌啶-1,4-二甲酸叔-丁酯4-乙酯
将LDA(2M于THF中的溶液；25.0mL,50mmol)逐滴加入到溶解于THF(50mL)中、并在氮气下冰浴中冷却至0℃的的哌啶-1,4-二甲酸叔丁酯4-乙酯(10.03g,39.0mmol)中。将该混合物在0℃搅拌40分钟。然后加入碘甲烷(3.2mL,51mmol)，并将该混合物在0℃搅拌3小时，然后升温至室温。将该反应混合物置于室温下2小时。加入EtOAc(150mL)，并将该混合物用盐水(2x 100mL)洗涤。将该有机层分离，经Na2SO4干燥，并减压过滤。将该溶剂真空除去以产生棕色油，将其经使用100％异己烷到100％EtOAc的二氧化硅快速柱色谱法纯化，随后真空浓缩，以产生该标题化合物(7.92g,75％)，为橘黄色油。δH(300MHz,DMSO-d6)4.10(q,J 7.1Hz,2H),3.60(dt,J 13.6,4.4Hz,2H),2.94(brt,J 11.7Hz,2H),1.95-1.84(m,2H),1.39(s,9H),1.30(ddd,J14.0,10.2,4.1Hz,2H),1.18(t,J 7.1Hz,3H),1.14(s,3H)。
中间体88
4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
将于乙醚(31.0mL)中的2M HCl加入到溶解在DCM(50mL)的中间体87(7.92g,29.2mmol)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去以产生该标题化合物(6.16g,102％)，为橘黄色/棕色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.70(br s,2H),4.13(t,J 7.1Hz,2H),
3.24-3.11(m,2H),2.93-2.75(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.61(ddd,J 14.5,10.6,4.1,2H),1.20(t,J 7.1Hz,3H),1.19(s,3H)。
中间体89
[2-(4-乙氧基羰基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]硼酸
将中间体88(4.09g,23.9mmol)和乙醇(40mL)加入到(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(4.00g,25.3mmol)中。将三乙胺(9.0mL,64mmol)加入，并将该混合物在80℃加热3小时，然后真空浓缩。将该混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)中分配。将该水层分离，并用EtOAc(2x 100mL)再萃取。将该有机层合并，并用盐水(100mL)洗涤，然后分离，经Na2SO4干燥,在减压下过滤，并真空除去溶剂。将所得棕色泡沫经使用100％DCM到30％MeOH/DCM的二氧化硅的柱色谱法纯化，以产生该标题化合物(4.00g,74％纯度)，为棕色油。LCMS(pH 10):MH+m/z 294,RT 0.65分钟(74％)。
中间体90
6-溴-1-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑
根据对于中间体47所述的程序，由6-氯-2-(二氟甲氧基)苄胺开始合成该标题化合物。LCMS(pH 10):(M+H)+m/z 403和401,RT 3.58分钟。
中间体91
4-[(6-溴-2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)噻 唑
根据对于中间体47所述的程序，由[2-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-基]-甲胺开始合成该标题化合物。LCMS(pH 10):(M+H)+m/z 390和391,RT 2.65分钟。
中间体92
(1S,5R,8r)-3-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯 并咪唑-6-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
将中间体75(501mg,1.19mmol),中间体85(523mg,1.80mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(50mg,0.061mmol)悬浮于1,4-二噁烷(10mL)和2M磷酸三钾的水溶液(2mL)中。将该反应混合物脱气(真空/氮气)，然后在氮气下，在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温过夜。将该反应混合物然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(2x 50mL)洗涤。将该水层用EtOAc(2x 50mL)反萃取。将该合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空干燥至棕色泡沫。将该粗制的物质用柱色谱法(SiO2,在己烷中的25-75％EtOAc)纯化，并将该所得物质从乙腈/水中冷冻干燥以产生该标题化合物(488mg,69％)，为灰白色固体。δH(DMSO-d6)8.52(d,2H,J 1.7Hz),7.64(d,1H,J 7.0Hz),7.44-7.53(m,2H),7.32(t,1H,J 73.4Hz),7.27-7.32(m,1H),6.83(d,1H,J 2.5Hz),5.51(s,2H),4.44(dd,2H,J 13.0,3.5Hz),3.63(s,3H),3.27-3.33(m,3H)(CH3基团在水峰下，由D2O振动确认),3.00-3.07(m,2H),2.79-2.81(s,1H),2.59-2.66(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.36-1.46(m,2H)。LCMS(ES+)587(M+H)+,RT 2.81分钟。
中间体93
6-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2- 甲基-苯并咪唑
将中间体47(2.01g,5.47mmol)和(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(1.12g,6.53mmol)溶解于1,4-二噁烷(20mL)中。将磷酸三钾(1mL,2.0mmol)加入，并将该混合物经3次真空和氮气循环脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(3mol％)后,将该反应混合物加热至80℃持续3小时。将另外的(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(935mg,5.45mmol)加入，并将该反应混合物加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。加入水，并将该水层用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用快速柱色谱法(BiotageSNAP 100g,Isolera)(用5-10％EtOH/DCM洗脱)纯化,以产生该标题化合物(1.57g,69％)。δH(300MHz,d6-DMSO)8.19(s,1H),7.64(d,J 8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J 1.1Hz,1H),7.37(m,1H),7.32(t,J 73.8Hz,1H),7.24(dd,J 8.1,0.6Hz,1H),7.17(dd,J 8.3,1.6Hz,2H),6.83(dd,J 7.6,1.4Hz,1H),5.51(s,2H),2.52(s,3H),2.21(s,3H)。LC-MS(pH 3)MH+m/z 414.2,RT 1.40分钟。LC-MS(pH10)MH+m/z 414.2,RT 1.52分钟。
中间体94
1-(5-二羟硼基嘧啶-2-基)-4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸
根据对于中间体89所述的程序，通过4-(叔-丁氧基羰基氨基)-哌啶-4-羧酸和(2-氯嘧啶-5-基)硼酸的反应制备该标题化合物。
中间体95
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]苯并咪唑-6-腈
根据对于中间体41和42所述的程序，随后根据方法J用甲酸环化，由4-氰基-2-氟硝基苯和2,5-二甲基苄胺合成该标题化合物。
中间体96
3-(2,5-二甲基苄基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
根据对于中间体16所述的方法，由3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和2,5-二甲基苄胺制备。所得的该标题化合物(2g,63％)为黄色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.45(br s,1H),8.19(d,J 8.8Hz,1H),7.44(d,J 1.6Hz,1H),7.15(dd,J 8.8,1.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.09(d,J 6.0Hz,1H),6.99(d,J 7.2Hz,1H),4.57(d,J 6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)。
中间体97
4-氨基-3-(2,5-二甲基苄基氨基)苯甲酸甲酯
根据对于中间体17所述的方法，由中间体96制备，以产生该标题化合物(1g,56％)，为灰白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)7.14(d,J 8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J 7.6Hz,1H),6.97(d,J7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.55(d,J 7.6Hz,1H),5.51(br s,2H),5.00(t,J 5.2Hz,1H),4.19(d,J 4.8Hz,2H),3.69(s,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS[M+H]+m/z 285,RT 3.45分钟。
中间体98
1-(2,5-二甲基苄基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
根据方法J,通过将中间体97用乙醇酸环化制备，以产生该标题化合物(0.7g,70％)，为棕色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)7.95(s,1H),7.84(dd,J 8.6,1.2Hz,1H),7.75(d,J 8.4Hz,1H),7.13(d,J 7.2Hz,1H),6.97(d,J 6.8Hz,1H),6.12(s,1H),5.68(br s,1H),5.61(s,2H),4.66(d,J 6.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.34(s,3H),2.63(s,3H)。LCMS m/z 325,RT 2.95分钟。
中间体99
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-(羟基甲基)苯并咪唑-6-羧酸
将在水(5mL)中的LiOH(0.281g,0.007mmol)加入到搅拌的中间体98(0.72g,0.002mmol)于THF(10mL)中的溶液中，随后在25-31℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将该残余物分布于水(15mL)中，并用乙酸乙酯(3份，每份20mL)洗涤。将该水层通过加入HCl水溶液酸化。将所得固体沉淀物通过过滤收集，并真空干燥，以产生该标题化合物(0.51g,73％)，为粉红色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)7.92(s,1H),7.82(d,J 8.8Hz,1H),7.71(d,J 8.0Hz,1H),7.13(d,J7.2Hz,1H),6.96(d,J 7.6Hz,1H),6.11(s,1H),5.59(s,2H),4.68(s,2H),2.35(s,3H),2.02(s,3H)。LCMS m/z 311,RT 2.39分钟。
中间体100
1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-6-羧酸
通过与对于合成中间体99所述的程序类似的程序，可以由2,5-二氯苄胺合成该标题化合物。
中间体101
1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-6-醇
将BBr3(2.65mL,0.028mol)加入到搅拌的冷却至-78℃的实施例1013(3g,0.009mol)于DCM(20mL)中的溶液中，并将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在25-28℃下3小时。该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM(3x 30mL)萃取。将该合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将该粗制的残余物通过柱色谱法(使用100-200筛目的硅胶和于DCM中的3％甲醇为洗脱剂)纯化，以得到该标题化合物(2.5g,87％)，为粉红色固体。δH(DMSO-d6)10.05(br s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.52(dd,J 6.4,2.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(dd,J 6.8,2.0Hz,1H),6.82(d,J 2.0Hz,1H),5.69(s,2H),2.82(s,3H)。LCMS m/z 307,RT 2.43分钟。
中间体102
3-{1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-6-基}氧氮杂环丁 -1-甲酸叔-丁酯
将Cs2CO3(0.635g,1.95mmol)加入到中间体101(0.2g,0.65mmol)于DMF(4mL)中的溶液中，并将所的混合物搅拌10分钟，随后加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(0.174g,0.781mmol)。将该反应混合物在100℃加热16小时。将该反应混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将该合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤,经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制的残余物通过(使用100-200筛目尺寸的硅胶和于DCM中的5％MeOH为洗脱剂)柱色谱法纯化。
中间体103
1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-5-醇
根据对于中间体101所述的方法，由1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯制备该标题化合物。LCMS[M+H]+m/z 307,RT 1.92分钟。
中间体104
2-(2-氯吡啶-4-基氧)乙酸叔-丁酯
将2-氯吡啶-4-醇(12g,93mmol)溶解于DMF(450mL)中，并冷却至0℃。加入NaH(4.45g,111mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。将2-溴乙酸叔-丁酯(19.51g,100mmol)逐滴加入，并将该所得溶液在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并用3份EtOAc萃取。将该合并的有机层用盐水(3次)洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩。将该粗制的物质经硅胶(于DCM中的0-10％MeOH)纯化以获得该标题化合物(17.1g,70％产率,92％纯度)，为微黄色油。LCMS(酸):[M+H]+244,RT 1.97分钟。
中间体105
2-[(2-氯吡啶-4-基)氧]乙酸三氟乙酸盐
将中间体104(9.6g,39.4mmol)溶解于DCM(100mL)中。加入TFA(65.1g,571mmol,44mL)，并将该溶液搅拌48小时。将该混合物真空浓缩，并与甲苯共蒸发以得到该标题化合物(19.0g,61％)，为黄色油。LCMS(碱):[M+H]+188,RT 0.49分钟。δH(400MHz,DMSO-d6)15.00-12.00(br s,4H),8.22(d,J 5.8Hz,1H),7.13(d,J 2.2Hz,1H),7.01(dd,J 2.2,5.8Hz,1H),3.88(s,2H)。
中间体106
2-[(2-氯吡啶-4-基)氧]乙酸甲酯
将中间体105(6.84g,22.68mmol)溶解于无水甲苯(200mL)、无水MeCN(200mL)和DMF(0.094mg,1.286μmol,0.1mL)中。加入亚硫酰氯(113g,950mmol)，并将该溶液在80℃加热18小时。真空浓缩和与甲苯共蒸发后，将所得物质溶解于干燥的MeCN(150mL)中。将该溶液加入到甲醇(158g,4931mmol)和三乙胺的(48.0g,474mmol)的冰冷的溶液中。在搅拌20分钟后，将该混合物真空浓缩。加入EtOAc(250mL)，并将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层分离,涂覆于hydromatrix上，并经硅胶(80g,于己庚烷中的5-35％EtOAc)纯化，以得到该标题化合物(3.4g,74％产率,>95％纯度)，为橘黄色固体。LCMS(碱):[M+H]+202,RT 1.84分钟。
中间体107
2-[(2-氯吡啶-4-基)氧]乙酸锂
将中间体106(3.40g,16.86mmol)溶解于THF(40mL)、水(20mL)和甲醇(20mL)中。加入氢氧化锂一水合物(0.849g,20.24mmol)，并将该溶液在室温搅拌36小时。将该混合物真空浓缩，并与甲苯共蒸发以得到该标题化合物(3.3g)，为黄色固体。LCMS(碱):[M+H]+188,RT0.3分钟。
中间体108
4-[({[(2-氯吡啶-4-基)氧]甲基}羰基)氨基]-3-[2-(二氟甲氧 基)-苄氨基]苄腈
将中间体40(4.60g,15.9mmol)溶解于干燥DMF(100mL)中，并加入中间体107(3.30g,17.05mmol)。加入HATU(13.30g,35.0mmol)后，将该混合物在室温和氮气气氛下搅拌18小时。将该混合物浓缩，溶解于EtOAc(250mL)中，并用水(100mL)洗涤。分离层，并将水层用EtOAc(100mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥，并涂覆于hydromatrix上。将涂覆的物质经硅胶(80g,于庚烷中的10-60％EtOAc)纯化，以产生该标题化合物(6.2g,85％产率,>95％纯度)，为褐色的泡沫。LCMS(碱):[M+H]+459,RT 2.27分钟。
中间体109
2-{[(2-氯吡啶-4-基)氧]甲基}-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-苯 并[d]咪唑-6-腈
将中间体108(0.7g,1.21mmol)溶解于乙酸中(20mL)，并在氮气气氛和80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、稀释的NaHCO3水溶液(1:1饱和NaHCO3水溶液/水,50mL)和盐水(100mL)洗涤。将该有机相分离,经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将该粗制的物质经硅胶(12g,于庚烷中的10-70％EtOAc)纯化以产生该标题化合物100mg,19％产率,>95％纯度)，为米色固体。LCMS(碱):[M-H]-439,RT 2.24分钟。
中间体110
6-(6-氯吡啶-3-基-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并[d] 咪唑
将中间体47(400mg,1.089mmol)和(6-氯吡啶-3-基)硼酸(171mg,1.089mmol)溶解于DME(15mL)中。加入碳酸铯(1065mg,3.27mmol)于水中(5mL)的溶液，并将该混合物用氩气脱气，然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(89mg,0.109mmol)。将该反应混合物在100℃微波照射下加热0.5小时。冷却后，将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,真空蒸发并经硅胶(100g,于DCM中的0-10％MeOH)纯化以得到该标题化合物，为灰白色的固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.56(d,J 2.5Hz,1H),7.82(d,J 8.3Hz,1H),7.81(d,J 8.3Hz,1H),7.43(dd,J 1.6,8.3Hz),7.36(d,J 8.4Hz),7.37-7.29(m,2H),7.19(d,J 7.9Hz,1H),7.09(t,J 7.7Hz),6.84-6.48(t,J 73.2Hz,1H),6.67(d,J～6.3Hz,1H),5.44(s,2H),2.61(s,3H)。LCMS(酸):[M+H]+400,RT 1.85分钟。
中间体111
5-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(25g,105mmol),(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(19.28g,126mmol)和碳酸钠(33.4g,315mmol)于DME(800mL)和水(200mL)中的悬浮物用氩气脱气。加入双(三苯基膦基)氯化钯(I I)(3.69g,5.25mmol)，并将该混合物在80℃加热1小时。冷却后，加入EtOAc和水,分离层，并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空蒸发,以得到该标题化合物(29.3g,92％产率,88％纯度)。LCMS(酸):[M+H]+267,RT 2.19分钟。
中间体112
(S)-4-氟-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-硝 基苯胺
将中间体111(5g,18.78mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(4.44g,31.9mmol,4.3mL)溶解于干燥THF(80mL)中。加入碳酸钾(3.12g,22.54mmol)，并将该反应混合物在回流下加热8天。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空蒸发，以得到该标题化合物(7.8g,89％产率,82％纯度)，为橘黄色固体。LCMS(碱):[M+H]+386,RT 2.59分钟。
中间体113
(S)-4-氟-N 1 -[1-(4-氟苯基)乙基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯 -1,2-二胺
将中间体112(5g,12.97mmol)悬浮于甲醇(50mL)中。加入于水中(150mL)的氯化铵(3.47g,64.9mmol),随后加入铁粉(3.62g,64.9mmol)。将该反应混合物在80℃剧烈搅拌16小时,然后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。将该残余物溶解于水(20mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)洗涤。将该有机层合并,经硫酸钠干燥并真空蒸发。将该粗制的物质经硅胶(120g,于庚烷中的0-50％EtOAc)纯化，以产生该标题化合物(3.15g,68％产率,98％纯度)为棕色油。LCMS(碱):[M+H]+356,RT 2.38分钟。
中间体114
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-{5-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-4-(6- 甲氧基-吡啶-3-基)苯基}乙酰胺
将中间体113(5g,14.07mmol),6-氯-3-吡啶乙酸(4.83g,28.1mmol)和DIPEA(5.46g,42.2mmol,7.23mL)溶解于DME(100mL)中。加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(3.58g,14.07mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌2小时。将该混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离层，并将水相用EtOAc(2x 100mL)洗涤。将该合并的有机层真空蒸发以产生该标题化合物(8.7g)，为棕色油。LCMS(碱):[M+H]+509,RT 2.40分钟。
中间体115
(S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-氟-1-[1-(4-氟苯基)乙 基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
将中间体114(8.7g,17.09mmol)溶解于乙酸(200mL)中，并在110℃加热3小时。蒸发乙酸，并将粗制的物质涂覆于hydromatrix上,然后经硅胶(40g,于庚烷中的0-100％EtOAc)纯化,以产生该标题化合物(4.36g,52％产率,98％纯度)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.31(d,J 2.3Hz,1H),8.11(d,J 1.7Hz,1H),7.66-7.63(dt,J 2.2,8.6Hz,1H),7.60-7.57(dd,J 2.5,5.8Hz,1H),7.53(d,J 10.7Hz,1H),7.27(d,J 8.0Hz,1H),7.08-6.96(m,4H),6.89(d,J6.6Hz,1H),6.78(d,J 8.6Hz,1H),5.68(d,J 7.0Hz,1H),4.35-4.25(dd,J 16.2,5.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.81(d,J 7.1Hz,3H)。LCMS(碱):[M+H]+491,RT 2.40分钟。
中间体116
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪 唑-2-甲醛
通过用在二氯甲烷中的戴斯-马丁试剂处理，由实施例238合成该标题化合物。
中间体117
{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}硼酸
通过对于中间体89所述的方法，由(2-氯嘧啶-5-基)硼酸和1-(甲基磺酰基)哌嗪合成该标题化合物。
中间体118
6-溴-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]苯并咪唑
根据方法J，由中间体17和甲酸合成该标题化合物。
中间体119
{1-[(1R)-1-苯基乙基]苯并咪唑-2-基}甲醇
根据对于中间体10所述的程序，由(R)-1-苯基乙胺开始合成该标题化合物。
中间体120
4-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酰胺
根据方法J，由4-溴-1,2-苯二胺和2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙酸制备以产生该标题化合物(2.80g,72％)，为浅棕色固体。δH(d6-DMSO)7.87-7.76(m,4H),7.53(d,1H,J 8.5Hz),7.34(dd,1H,J 8.5,1.7Hz),7.22-7.13(m,3H),5.39(s,2H)。
中间体121
4-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-5-基)-哌啶 -1-甲酸叔-丁酯
根据方法L，由中间体47和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁酯，随后用在乙醇中的5mol％钯碳催化剂催化氢化，制备该标题化合物。
中间体122
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-(哌啶-4-基)苯并咪唑
通过以下可以由中间体121制备：将该化合物溶解于二氯甲烷和三氟乙酸(5:1v:v)的混合物中，并在环境温度下搅拌16小时。可以通过真空除去挥发物以产生该标题化合物，为三氟乙酸盐。
中间体123
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-{[5-(1-{[2-(二氟甲氧 基)苯基]-甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]氧}四氢吡喃-2-甲 酸甲酯
将实施例405(100mg,0.26mmol)和碳酸银(290mg,1.04mmol)悬浮于甲苯中(10mL)，并在室温下搅拌15分钟，然后将于甲苯(5mL)中的乙酰基溴-α-D-葡萄糖醛酸甲酯(110mg,0.28mmol)逐滴加入。将该反应混合物在回流下加热4小时。将该反应混合物然后冷却至室温。将该悬浮物经真空过滤除去固体，并将该滤饼用EtOAc(3x 25mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，然后将该残余物用制备HPLC纯化，并从乙腈/水中冷冻干燥,以产生该标题化合物(49mg,26％)，为白色固体。δH(DMSO-d6)8.48-8.51(m,1H),8.07(dd,1H,J 8.6,2.5Hz),7.77(d,1H,J 1.3Hz),7.64(d,1H,J 8.4Hz),7.48(dd,1H,J 8.4,1.6Hz),7.33-7.40(m,1H),7.35(t,1H,J 73.8Hz),7.23-7.29(m,1H),7.14(td,1H,J 7.6,1.1Hz),6.96(d,1H,J 8.6Hz),6.75(dd,1H,J 7.7,1.3Hz),6.47(d,1H,J 8.2Hz),5.61(t,1H,J 9.5Hz),5.54(s,2H),5.14(dd,1H,J 9.5,8.1Hz),5.06(t,1H,J 9.7Hz),4.71(d,1H,J 9.8Hz),3.61(s,3H),2.48-2.52(m,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。LCMS(ES+)698(M+H)+,RT 2.33分钟。
中间体124
[(氨基)(3-氧代哌嗪-1-基)亚甲基]氯化铵
将哌嗪-2-酮(200mg,2.00mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(293mg,2.00mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并在80℃加热4.5小时。将该反应混合物冷却至40℃，并过滤以产生该标题化合物(213mg,60％)，为浅黄色固体。δH(DMSO-d6)8.31(s,1H),7.56(s,4H),3.94(s,2H),3.53-3.59(m,2H),3.25-3.32(m,2H)。
中间体125
叔-丁基-{(R,E)-[2-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基}-氧化-锍
将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40.6g,335mmol)和2-(二氟甲氧基)-苯甲醛(160g,279mmol)在氢气下溶解于四氢呋喃(300mL)中。加入乙醇钛(126mL,613mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用水淬灭，并经硅藻土过滤。将该滤液用EtOAc和水稀释，并分离层。将水层用EtOAc萃取三次。将有机层合并，并用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥，真空浓缩，并与二氯甲烷共蒸发,以产生该标题化合物(74.7g)，为黄色油。LCMS(pH 3):(M+H)+m/z 276,RT 2.09分钟。
中间体126
(R)-N-{(R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(异构体A)
在氩气下和-30℃下，将于无水四氢呋喃(100mL)的中间体125(35g,127mmol)逐滴(温度保持在低于-20℃)加入到甲基溴化镁于Et2O(127mL,381mmol)和于无水四氢呋喃(300mL)的溶液中。将该混合物在-30℃搅拌30分钟。将该混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中。将该混合物用EtOAc和水稀释,并分离层。将该水层用EtOAc萃取3次。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以产生黄色油(40.13g)。将该批量用连续柱色谱法(于庚烷中的50-80％EtOAc,随后于庚烷中的30-70％EtOAc)纯化，以产生主要的非对映异构体(异构体A)，为黄色油(29g)。
中间体127
(R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙胺盐酸盐(异构体A)
甲醇中的4N HCl可以通过在0℃下逐滴将SOCl2(17.60mL,241mmol)加入到甲醇(118mL)中来制备。将该溶液加入到甲醇(100mL)中的中间体126(17.5g,60.3mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物浓缩，并与乙醇和DCM共蒸发3次，以产生黄色油。将该批量用二异丙醚结晶，并将该批量研磨过夜。将该混合物滤除，并用二异丙醚清洗。将该残余物风干，并将该标题物(11.8g)分离为白色固体。LCMS:m/z 188(M+H)+。
中间体128
叔-丁基-{(S,E)-[2-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基}-氧化-锍
根据对于中间体125所述的方法，由(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备该标题化合物。LCMS(pH 3)m/z 276(M+H)+,RT 2.09分钟。
中间体129
(S)-N-{(R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(异构体B)
根据对于中间体126所述的方法，由中间体128制备，以产生该标题化合物，为黄色油。
中间体130
(R或S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙胺盐酸盐(异构体B)
根据对于中间体127所述的方法，由中间体129制备，以产生该标题化合物(11g)，为白色固体。LCMS:m/z 188(M+H)+。
中间体131
5-溴-N 1 -{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-苯-1,2-二胺(异构体B)
根据方法K的前两步，将中间体130与4-溴-2-氟-1-硝基苯反应，以产生该标题化合物。LCMS(pH 10):357.0(M+H)+,RT 1.17分钟。
中间体132
5-溴-N 1 -{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-苯-1,2-二胺(异构体A)
根据方法K的前两步，将中间体127与4-溴-2-氟-1-硝基苯反应，以产生该标题化合物。LCMS(pH 10):357.0(M+H)+,RT 1.17分钟。
中间体133
6-溴-5-氯-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑
根据对于中间体47所述的程序，由4-溴-5-氯-2-氟硝基苯和2-(二氟甲氧基)苄胺制备该标题化合物。LCMS(pH 10):RT 1.57分钟,m/z401.0,402.0和403.0。
中间体134
5-氯-6-(2-氯嘧啶-5-基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲 基-苯并咪唑
根据方法L,由中间体133和(2-氯嘧啶-5-基)硼酸制备该标题化合物。LCMS(pH 10):RT 1.51分钟,弱离子化。
中间体135
4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-醇
将2,5-二溴吡啶(2g,8.44mmol)在氮气和-78℃下、甲苯(40mL)中搅拌，并将己烷中(3.38mL)的2.5M丁基锂经10分钟逐滴加入。将该混合物在-78℃搅拌45分钟，然后将1-甲基哌啶-4-酮(1.46g,0.013mol)经10分钟逐滴加入。将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后使其升温至室温。将氯化铵的水溶液(5％,75mL)加入到反应混合物中，并将该产物用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤,经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将该粗制的产物用Biotage isolera 4,SNAP HP 50g柱纯化,用在DCM中的0-10％7N甲醇氨洗脱，以产生该标题化合物(1.24g,54％)，为浅黄色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.57(d,J 2.2Hz,1H),7.83(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),7.30(d,J 8.5Hz,1H),4.82(s,1H),2.91-2.73(m,2H),2.54(td,J 12.2,2.5Hz,2H),2.39(s,3H),2.11(td,J 13.0,4.6Hz,2H),1.64(dd,J 13.6,2.3Hz,2H)。
中间体136
5-溴-2-{1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]哌啶-4-基}吡啶
将中间体135(0.5g,1.84mmol)和咪唑(251mg,3.69mmol)在DCM(10mL)中搅拌，并将该黄色溶液在冰盐水浴中冷却。将三甲基甲硅烷基氯化物(0.26mL,2.03mmol)逐份加入,除去冰浴，并将该反应混合物在20℃搅拌35分钟。将另外的三甲基甲硅烷基氯化物(0.05mL,0.37mmol)加入到反应混合物中，并在20℃继搅拌续1小时。将该反应混合物用水(2x 10mL)洗涤,经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以产生该标题化合物(644mg,101.7％)，为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.59(d,J 2.3Hz,1H),7.79(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.40(d,J 8.5Hz,1H),2.67(d,J 11.1Hz,2H),2.48(td,J 11.1,2.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.17(td,J 12.5,11.3,4.2Hz,2H),1.98(d,J 12.5Hz,2H),-0.08(s,9H)。
中间体137
2-{1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]哌啶-4-基}-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
将中间体136(594mg,1.73mmol),联硼酸频那醇酯(diboronpinacol ester)(527mg,2.1mmol)和乙酸钾(509mg,5.2mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中搅拌，并经氮气流脱气10分钟。加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(71mg,0.09mmol)，并将该混合物在密封管中80℃加热30分钟。将该反应混合物冷却，并经硅藻土过滤,用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将残余物真空浓缩以产生黑色油,与2:1庚烷/叔-丁基甲基醚共沸。然后将该残余物在2:1庚烷/叔-丁基甲基醚(5mL)中声处理5分钟。将所得深灰色沉淀过滤，并用庚烷(5mL)洗涤以产生该标题化合物(170mg,16.4％)，为灰色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.87(dd,J 1.7,0.9Hz,1H),8.02(dd,J 7.9,1.8Hz,1H),7.46(dd,J 7.9,0.9Hz,1H),2.67(d,J 10.8Hz,2H),2.58-2.39(m,2H),2.29(m,5H),1.99(d,J 12.6Hz,2H),1.34(s,12H),-0.10(s,9H)。
中间体138
({4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑 -6-基)-2-吡啶基]-1-甲基哌啶-4-基}氧代)(三甲基)硅烷
将中间体137(50.68mg,0.13mmol),中间体50(50mg,0.13mmol)和于水(0.2mL)中的2M碳酸钠在1,4-二噁烷(1mL)中搅拌，并在氮气流下脱气10分钟。加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(6mg,6.49μmol)，并将该反应混合物在80℃加热1.5小时。将该反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩，并经制备HPLC(方法D)纯化,以产生该标题化合物(48mg,62％)，为黄色油。δH(500MHz,CDCl3)8.64(s,1H),7.85(dt,J 8.3,2.0Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.18(d,J 6.4Hz,2H),7.09(t,J 7.6Hz,1H),6.81-6.47(m,2H),5.40(s,2H),2.68(d,J 23.3Hz,2H),2.58(s,3H),2.48(t,J 10.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.27-2.16(m,2H),2.04(d,J 12.6Hz,2H),-0.07(s,9H)。方法D 7分钟uPLC-MS:MH+m/z 569,RT 2.20分钟(92％)。
中间体139
4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-醇
将5-溴-2-碘代嘧啶(2g,7.02mmol)溶解于干燥甲苯(30mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。将己烷(2.95mL)中的2.5M正-丁基锂逐滴加入，并将该反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入1-甲基哌啶-4-酮(0.9mL,0.01mol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。使反应混合物升温至室温,并用氯化铵的水溶液(5％,50mL)稀释,然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥，然后将该溶剂真空除去。将该粗制的残余物(1.55g)在乙酸乙酯(10mL)和DCM(1mL)中声处理，然后加入庚烷。将所得固体过滤以产生该标题化合物(580mg(29.4％)，为棕色固体。LCMS方法E:MH+m/z 272/274,RT 1.20分钟(100％)。
中间体140
5-溴-2-{1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]哌啶-4-基}嘧啶
将中间体139(97％,570mg,2.03mmol)和咪唑(280mg,4.06mmol)在4:1DCM/DMF(12.5mL)中搅拌，并将该溶液在冰/盐水浴中冷却。将三甲基甲硅烷基氯化物(0.28mL,2.23mmol)逐滴加入。使该反应混合物升温至室温，并搅拌3.5小时。将反应混合物用水(2x10mL)和盐水(5mL)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将所得粘性的残余物在乙酸乙酯中声处理，加入庚烷。将所得固体过滤出，并在40℃真空干燥以产生该标题化合物(316mg,45.2％)，为棕色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.80(s,2H),3.47(d,J 13.4Hz,2H),3.32-3.10(m,2H),2.81(d,J4.9Hz,3H),2.77-2.63(m,2H),2.45(d,J 13.7Hz,2H),-0.09(d,J 1.7Hz,9H)。
中间体141
2-{1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]哌啶-4-基}-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶
将中间体140(316mg,0.92mmol),联硼酸频那醇酯(280mg,1.1mmol)和乙酸钾(270mg,2.75mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中搅拌，并用氮气脱气5分钟。加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(37mg,0.05mmol)。将该管在氮气下密封，并在80℃加热5.5小时。将该反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤,并浓缩以产生黑色油。然后将该残余物在2:1庚烷/叔-丁基甲基醚(5mL)中声处理5分钟。将所得深灰色沉淀过滤，并将该滤液浓缩以产生粗制的产物。将该过程重复2次以产生该标题化合物(232mg,26％)，为灰色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.00(s,2H),2.60(s,4H),2.35(m,5H),2.13(d,J 12.2Hz,2H),1.36(s,12H),-0.07(s,9H)。
中间体142
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并咪唑
将联硼酸频那醇酯(1.21g,4.75mmol)和乙酸钾(500mg,5.01mmol)加入到搅拌中的中间体50(86％,760mg,1.7mmol)于1,4-二噁烷(35mL)中的溶液中。将该搅拌的混合物用氮气脱气10分钟，然后加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(70mg,0.086mmol)，并将该混合物在110℃搅拌5小时。使该反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并经硅藻土过滤，用另外的二氯甲烷(30mL)充分洗涤。将该滤液真空浓缩以产生黑色油状固体(2.47g)，将其悬浮于乙醚/庚烷的1:2混合物(15mL)中，并声处理5分钟。将所得细的悬浮物经过滤收集，并用真空干燥箱干燥，以产生该标题化合物(573mg,70％)，为深棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.58(d,J 4.5Hz,1H),7.39(d,J 9.8Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.19(d,J 8.0Hz,1H),7.07(t,J7.5Hz,1H),6.67(t,J 73.2Hz,1H),6.55(d,J 7.6Hz,1H),5.39(s,2H),2.52(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体143
3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
将5-溴-2-碘代嘧啶(2g,7.02mmol)溶解于干燥甲苯(30mL)中，并在N2下冷却至-78℃。将己烷中的正-丁基锂(2.5M,2.95mL)逐滴加入，并将该反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入氧杂环丁-3-酮(0.452mL,7.72mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟,然后使其升温至室温1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物连续地用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将该溶剂减压除去以产生棕色油状固体。将该粗制的物质用最少量DCM吸收至25g KP-Sil biotage柱,并将该产物用BiotageIsolera 4和庚烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱,以产生该标题化合物(687mg,42％)，为晶体黄色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.07(s,2H),6.43(s,1H),4.94(d,J 6.5Hz,2H),4.67(d,J 6.5Hz,2H)。
中间体144
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁-1-醇
将5-溴-2-碘代嘧啶(1g,3.51mmol)悬浮于干燥甲苯(15mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。将加入间-二甲苯(6mL)，直至该反应混合物为溶液。将己烷(2.5M,1.5mL)中的正-丁基锂逐滴加入，并将该反应混合物搅拌20分钟，然后逐滴加入环丁酮(300mg,4.28mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后使其升温至室温。将该反应用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将该合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并将该溶剂真空除去。将所得棕色油溶解于最少量的DCM中，并加载于25g二氧化硅柱。将其在Biotage Isolera 4上,用梯度为庚烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，以产生该标题化合物(396mg,49％)，为亮黄色固体。δH(500MHz,CD3OD)8.90(s,2H),2.71-2.63(m,2H),2.37(ddd,J 12.7,9.8,8.2Hz,2H),2.04-1.86(m,2H)。
中间体145
2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
将2,5-二溴吡啶(5g,0.021mol)溶解于甲苯(100mL)中。将该混合物冷却至-78℃。将2.5M正-丁基锂于己烷(8.44mL,0.021mol)中的溶液逐滴加入。将该混合物搅拌30分钟，随后加入无水丙酮(10mL)。将该混合物搅拌45分钟，然后使其升温至室温1小时。将该混合物用氯化铵的水溶液(5％,100mL)、水(100mL)和然后盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物通过用在庚烷中的0至10％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以产生该标题化合物(2.21g,48％)，为黄色油。δH(500MHz,CDCl3)8.57(d,J 2.1Hz,1H),7.81(dd,J 8.4,2.3Hz,1H),7.31(d,J 8.4Hz,1H),4.41(s,1H),1.53(s,6H)。
中间体146
5-溴-2-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧]丙-2-基}吡啶
将中间体145(1g,4.63mmol)和咪唑(630mg,9.26mmol)溶解于DCM(20mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却，然后加入三甲基甲硅烷基氯化物(553mg,5.09mmol)。将冰浴除去，并将该反应混合物在室温搅拌0.75小时。将另外的三甲基甲硅烷基氯化物(1.65eq)加入，并将该反应混合物搅拌45分钟。将该反应混合物用水(2x 20mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶剂减压除去以产生该标题化合物(1.142g,82％)，为无色油。δH(500MHz,CDCl3)8.54(d,J 2.3Hz,1H),7.76(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.56(d,J 8.5Hz,1H),1.58(s,6H),0.15(s,9H)。
中间体147
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-{2-[(三甲基甲 硅烷基)氧代]丙-2-基}吡啶
在压力管中，用联硼酸频那醇酯(211mg,0.83mmol)和乙酸钾(205mg,2.09mmol)处理搅拌的在1,4-二噁烷(8mL)中的中间体146(200mg,0.69mmol)。将该搅拌混合物用氮气脱气10分钟,然后加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(29mg,0.04mmol)。将该压力管密封，并将内含物在80℃搅拌1小时，然后在100℃搅拌1小时。使该反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将该滤液真空浓缩以产生深棕色油，将其用2:1乙醚:庚烷(10mL)研磨。将该悬浮物过滤，并将该滤液真空浓缩以产生棕色油，将其加载于10g HP-二氧化硅柱，并在Biotage Isolera 4上由于庚烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(185mg,80％)，为浅棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.85(s,1H),8.03(d,J 7.8Hz,1H),7.64(d,J 7.9Hz,1H),1.61(s,6H),1.34(s,12H),0.14(s,9H)。
中间体148
{1-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑 -6-基)-吡啶-2-基]-1-甲基乙氧基}(三甲基)硅烷
将中间体147(185mg,0.55mmol)和中间体50(175mg,0.45mmol)溶解于无水1,4-二噁烷(8mL)中，并加入2M碳酸钾水溶液(0.7mL)。将该混合物在氮气下脱气5分钟。加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(20mg,0.024mmol)。将该混合物在100℃氮气下搅拌7小时。使该反应混合物冷却，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生粗制的产物，为黑色油(318mg)。将该物质加载于10g HP-二氧化硅柱，并在Biotage Isolera 4上用在庚烷中的0-70％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(166mg,71％)，为无色油。δH(500MHz,CDCl3)8.61(s,1H),7.85(d,J 8.0Hz,1H),7.72(d,J 8.2Hz,1H),7.53(d,J 10.8Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.13-7.06(m,1H),6.80-6.45(m,2H),5.43-5.37(m,2H),2.61(s,3H),1.65(s,6H),0.17(s,9H)。
中间体149
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯
将无水甲苯(25mL)中的5-溴-2-碘代嘧啶(2g,7.02mmol)在氮气下搅拌中冷却至-78℃,形成稠的浆状物。然后将正-丁基锂于己烷(2.5M,2.83mL)中的溶液经10分钟逐滴加入。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将固体3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(1.33g,7.74mmol)逐滴加入。使该反应混合物升温至环境温度，并搅拌1小时。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，并进一步用水(20mL)洗涤。将该粗制的物质用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生棕色油(2.66g),将其加载于50g KP-二氧化硅柱，并用iotage isolera 4经于庚烷中的0-90％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(1.083g,46.7％)，为黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.84(s,2H),4.91(s,1H),4.35(d,J 9.0Hz,2H),4.22(d,J 9.1Hz,2H),1.48(s,9H)。
中间体150
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧代]氮杂环丁烷-1-甲 酸叔-丁酯
将中间体149(1.07g,3.24mmol)和咪唑(265mg,3.89mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液经三甲基甲硅烷基氯化物(0.44mL,3.41mmol)在室温下处理，并在氮气下搅拌1小时。加入另外的咪唑(100mg)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.15mL)，并继续在室温下搅拌另1小时。将该反应混合物用水(2x 20mL)洗涤。将水洗涤物用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得的粗制的棕色油(1.19g)加载于25g KP-二氧化硅柱，并用biotage isolera4经于庚烷中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱,以产生该标题化合物(814mg,62％)，为浅黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.82(s,2H),4.48(d,J 9.5Hz,2H),4.17(d,J 9.5Hz,2H),1.45(s,9H),0.05(s,9H)。
中间体151
3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2- 基]-3-[(三甲基甲硅烷基)氧代]氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯
将联硼酸频那醇酯(610mg,2.40mmol)和乙酸钾(600mg,6.11mmol)加入到中间体150(810mg,2.01mmol)于1,4-二噁烷(20mL)的搅拌溶液中。将该搅拌混合物用氮气脱气5分钟,然后加入DCM与Pd(dppf)Cl2的络合物(80mg,0.098mmol)，并将该混合物在100℃搅拌3小时。使该反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)充分洗涤。将该滤液真空浓缩以产生黑色油，将其加载于25g KP-二氧化硅柱，并用biotage isolera 4系统经庚烷中的0-80％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(578mg,64％)为棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)9.04(s,2H),4.52(d,J 9.2Hz,2H),4.17(d,J 9.2Hz,2H),1.45(s,9H),1.36(s,12H),0.02(s,9H)。
中间体152
4-(5-溴嘧啶-2-基)噁烷-4-醇
将5-溴-2-碘代嘧啶(2g,7.02mmol)溶解于干燥甲苯(30mL)中，并在N2下冷却至-78℃。将于己烷中的正-丁基锂(2.5M,2.95mL)逐滴加入，并将该反应搅拌15分钟，然后逐滴加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.77g,7.72mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤,然后将溶剂减压除去。将所得橘黄色油(1.91g)吸附至50g KP-Sil柱，并将该产物用BiotageIsolera 4经庚烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱,以产生该标题化合物(762mg,42％)，为黄色油。δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),4.24(s,1H),3.99-3.89(m,4H),2.37(td,J 12.3,11.6,6.3Hz,2H),1.54(dd,J 13.6,2.0Hz,2H)。
中间体153
5-溴-2-{4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]噁烷-4-基}嘧啶
将三甲基甲硅烷基氯化物(277mg,2.55mmol)加入到中间体152(85％,740mg,2.43mmol)和咪唑(198mg,2.91mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，并将该反应混合物搅拌1小时。加入另外的三甲基甲硅烷基氯化物(0.25eq)和咪唑，并继续搅拌1小时。将该反应混合物用水(2x 15mL)洗涤，并将该水相用DCM(20mL)再萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将所得黄色油用BiotageIsolera Snap 25g KP-Sil柱(用庚烷中的0-15％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生该标题化合物(623mg,77％)，为黄色油，将其经放置结晶.δH(500MHz,CDCl3)8.80(s,2H),3.90(td,J 11.0,2.5Hz,2H),3.74(dt,J 11.4,4.1Hz,2H),2.26(ddd,J 14.1,10.4,4.4Hz,2H),1.99(dt,J 11.6,2.1Hz,2H),-0.05(s,9H)。
中间体154
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-{4-[(三甲基甲 硅烷基)氧代]噁烷-4-基}-嘧啶
将中间体153(623mg,1.88mmol)于干燥1,4-二噁烷(25mL)中的溶液用联硼酸频那醇酯(573mg,2.26mmol)和乙酸钾(0.35mL,5.64mmol)处理。将该混合物用N2脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(77mg,0.09mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，并重溶解于乙酸乙酯(30mL)中,然后用10％w/v柠檬酸溶液(30mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，并将溶剂减压除去。将所得粗制的棕色油用Biotage Isolera(Snap 25g KP-sil)(用在庚烷中的10-40％乙酸乙酯洗脱)纯化。然而，未观察到良好的色谱。将含产物的级分合并以产生该标题化合物(228mg,25％)，为黄色油，将其经放置结晶。δH(500MHz,CDCl3)9.01(s,2H),3.91(t,J 9.9Hz,2H),3.79-3.69(m,2H),2.38-2.23(m,2H),1.98(d,J 13.2Hz,2H),1.36(s,12H),-0.06(s,9H)。
中间体155
5\溴-N-{[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-4-氟-2-硝基苯胺
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.3g,9.66mmol),[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲胺(2g,0.01mol)和三乙胺(1.48mL,0.01mol)在室温下在DMF(10mL)中搅拌过夜。加入水(20mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将该有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得黄色液体用Biotage Isolera 4(用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生该标题化合物(3.96g,100％)，为黄色-橘黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.29-8.13(m,1H),7.99(d,J 8.6Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),7.04(d,J 5.7Hz,1H),6.45(t,J 73.3Hz,1H),4.56(d,J 5.7Hz,2H)。
中间体156
6-溴-1-{[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-5-氟-2-甲基-苯并咪 唑
将中间体155(3.96g,9.68mmol)溶解于EtOH(50mL)和冰乙酸(4mL)中。加入铁粉(2.69g,48.2mmol)，并将该反应混合物在70℃加热45分钟。将该反应混合物冷却至室温，并经硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。将该棕色滤液真空浓缩以产生黑色胶状物。加入原乙酸三甲酯(14mL,116.31mmol)，随后加入浓HCl(0.3mL),并将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释,然后经水(50mL),饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和盐水(10mL)洗涤。每个水洗部分都用DCM(20mL)再萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得的绿色/棕色固体用乙酸乙酯/庚烷研磨。将所得的绿色固体溶解于乙酸乙酯(10mL)和庚烷(30mL)中，并声处理以产生细的棕色悬浮物，将其经过滤收集，以产生该标题化合物(1.4g,36％)，为浅棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.54-7.37(m,2H),7.18-7.08(m,2H),6.54(s,1H),6.36(t,J 73.0Hz,1H),5.33(s,2H),2.64(s,3H)。
中间体157
5-溴-N-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-4-氟-2-硝基 苯胺(异构体B)
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(800mg,3.36mmol),中间体130(800mg,3.58mmol)和DIPEA(1.2mL,7.24mmol)于DMF(10mL)中的混合物在55℃搅拌7小时，然后在室温下放置过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(3x 50mL)洗涤。将水层分离，并进一步用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得橘黄色油(2.3g)加载于25g KP-二氧化硅柱，并用biotageisolera 4经在庚烷中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱，以获得该标题化合物(1.20g,86％)，为橘黄色油。δH(500MHz,CDCl3)8.26(d,J 6.0Hz,1H),7.93(d,J 8.7Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.88(d,J 5.8Hz,1H),6.69(t,J 73.3Hz,1H),5.03(dq,J 6.6Hz,1H),1.63(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体158
6-溴-1-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-5-氟-2-甲基- 苯并咪唑(异构体B)
将中间体157(1.2g,2.90mmol)于乙醇(20mL)和冰乙酸(2mL)混合物中的溶液用铁粉(810mg,14.5mmol)处理，并将该混合物在70℃搅拌45分钟。使该反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤,经乙酸乙酯(100mL)充分洗涤。将滤液真空浓缩。将所得黑色油溶解于原乙酸三甲酯(4.5mL),用浓HCl(0.1mL)处理，并在室温搅拌45分钟。将该反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤。将有机层/悬浮物分离，并经硅藻土过滤。将滤液经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得棕色油加载于10g HP-二氧化硅柱，并用biotage isolera 4经庚烷的0-90％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(249mg,19％)，为棕色固体。LCMS pH 10:MH+:m/z 399/401,RT 1.93分钟(89％)。
中间体159
5-溴-N-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-4-氟-2-硝基 苯胺(异构体A)
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.0g,8.40mmol),中间体127(2g,8.94mmol)和DIPEA(3mL,18.11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在室温下搅拌20小时，随后在50℃搅拌5小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用水(3x 50mL)洗涤。将该合并的水层进一步用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得的橘黄色油(3.60g)加载于50g KP-二氧化硅柱，并用biotage isolera 4经庚烷中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱，以产生该标题化合物(3.1g,85.6％)，为橘黄色油。δH(500MHz,CDCl3)8.26(d,J 6.0Hz,1H),7.93(d,J 8.7Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.88(d,J 5.8Hz,1H),6.69(t,J 73.4Hz,1H),5.03(dq,J 6.6Hz,1H),1.62(d,J 6.7Hz,3H)。
中间体160
6-溴-1-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-5-氟-2-甲基- 苯并咪唑(异构体A)
将中间体159(3.1g,7.65mmol)于乙醇(50mL)和冰乙酸(4mL)混合物中的溶液用铁粉(2g,35.81mmol)处理，并将该混合物在70℃搅拌45分钟。使该反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)充分洗涤。将该滤液真空浓缩以产生黑色油，将其溶解于原乙酸三甲酯(11mL)中,用浓HCl(0.3mL)处理，并在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤。将有机层/悬浮物分离，并经硅藻土过滤。将该滤液经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生棕色固体，将其悬浮于热乙酸乙酯(10mL)中。将该悬浮物用庚烷(30mL)稀释，并使其冷却。将所得的沉淀经过滤收集，并用真空干燥箱干燥以产生该标题化合物(2.26g,77.9％)，为浅的米色固体。LCMS方法B:MH+:m/z 399/401,RT 1.83分钟(99％)。
中间体161
3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基])氮 杂环丁-3-醇
根据对于中间体154所述的方法，由中间体143和联硼酸频那醇酯制备该标题化合物。
中间体162
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪 唑-2-甲醛
将实施例238(2.80g,9.25mmol)悬浮于1,4-二噁烷(100mL)和二氯甲烷(30mL)中。将该混合物脱气，并加入活性氧化锰(IV)(8.05g,92.5mmol)。将该混合物搅拌和在氮气下在30℃保温6小时。在仍温时，将该反应混合物经硅藻土垫过滤，并用1,4-二噁烷充分洗涤。将该有机层真空浓缩以产生该标题化合物(2.05g,74％)，为浅紫色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)10.02(s,1H),8.54(m,1H),8.03(m,3H),7.67(m,1H),7.25(m,4H),6.92(m,1H),6.72(m,1H),5.97(s,2H),3.89(s,3H)。LCMS(pH10):MH+410.6,RT 2.48分钟,97％纯度由UV。
中间体163
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-甲酸甲酯
通过与制备中间体47的方法类似的方法，由3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯开始,以产生该标题化合物(12.7g,83％)，为棕色固体。LCMS(pH 10)m/z 347[M+H]+,RT 2.32分钟。
中间体164
(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)甲醇
将溶解于THF(10mL)中的中间体163(11.7g,0.033mol)在0℃逐滴加入到搅拌的氢化铝锂(2.55g 0.067mol)于THF(20mL)的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，并通过加入乙酸乙酯和水淬灭。过滤残余物，然后将该滤液经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以产生该标题化合物(6.8g,63％)，为黄色固体。LCMS(pH 10)m/z 319[M+H]+,RT 1.72分钟。
中间体165
6-(氯甲基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑
将亚硫酰二氯(8.3g,0.07mol)加入到冷却至0℃的搅拌的中间体164(7.5g,0.02mol)于DCM(40mL)中的溶液中，并将该反应物在室温搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩以产生粗制的固体，将其用乙醚洗涤，以产生该标题化合物(7.8g,98％)，为灰白色固体化合物。LCMS(pH 10)m/z 337[M+H]+,RT 2.45分钟。
中间体166
5-(氯甲基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑
通过与制备中间体165的方法类似的方法，由4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯开始，制备该标题化合物。
中间体167
(叔-丁基)(环戊-3-烯-1-基氧基)二甲基硅烷
在0℃将环戊-3-烯-1-醇(10g,118.9mmol)溶解于DMF(100mL)中，然后加入1H-咪唑(17.29mL,261.5mmol)，随后加入(叔-丁基)(氯)-二甲基硅烷(21.5g,142.7mmol)。使该反应混合物升温，然后在室温下搅拌14小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用5％LiCl水溶液(2x 100mL)和盐水(50mL)洗涤,然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该粗制的残余物经色谱法(用在己烷中的0-10％EtOAc洗脱)纯化，以产生该标题化合物(17.2g,73％)，为无色澄清液体。δH(250MHz,CDCl3)5.66(s,2H),4.53(tt,J 7.0,3.6Hz,1H),2.57(dd,J 15.2,6.8Hz,2H),2.27(dd,J 15.3,3.6Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
中间体168
3-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代]二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
在室温氮气下，将DCM(4mL)中的1-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)二氮烯(6.07mL,48.4mmol)通过注射泵经6小时缓慢加入到中间体167(8g,40.3mmol)和乙酸铑(II)(178.24mg,0.4mmol)于DCM(150mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物搅拌14小时，然后经硅藻土过滤并减压浓缩。将所得粗制的浅棕色油通过柱色谱法(用在庚烷中的5-30％乙酸乙酯洗脱)纯化,以产生该标题化合物(7.15g,59％)，为异构体混合物(外:内；2.5:1)，为无色澄清的油。δH(500MHz,CDCl3)4.12-4.03(m,2H),2.13(dd,J 13.0,7.2Hz,1H),2.05(ddd,J 13.2,5.8,3.4Hz,1H),1.88-1.69(m,4H),1.51(d,J 14.7Hz,1H),1.28-1.19(m,4H),0.88-0.82(m,9H),0.04-0.03(m,6H)。
中间体169
3-羟基二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
在室温下，将TBAF(1M,68.13mL)逐滴加入到中间体168(95％纯度,10.2g,34.06mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中，然后将该混合物在50℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所得淡褐色的油用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(2x 100mL)和盐水(50mL)洗涤,然后经硫酸镁干燥，并减压浓缩,以提供该标题化合物(9.4g粗制的产物,假设100％转化)，为浅红色油。δH(500MHz,CDCl3)4.15-4.05(m,2H),2.26(dd,J13.1,7.1Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.92-1.84(m,4H),1.84-1.75(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.30-1.20(m,3H)。
中间体170
(1R,5S,6S)-3-氧代二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将中间体169(60％纯度,9.4g,33.14mmol)溶解于DCM(100mL)中,然后将戴斯-马丁试剂(28.11g,0.07mol)以1份加入，并将该混合物在室温搅拌15小时。将该混合物用DCM(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 100mL),水(100mL)和盐水(50mL)洗涤,然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得粗制的粘性灰白色固体经快速色谱法(用在庚烷中的30-100％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生该标题化合物(3.15g,56％)，为浅棕色油。δH(500MHz,CDCl3)4.15(q,J 7.1Hz,2H),2.66(ddt,J 18.5,3.9,1.6Hz,2H),2.31(d,J 1.8Hz,1H),2.27(d,J 1.7Hz,2H),2.18(td,J 3.4,1.6Hz,2H),1.31-1.23(m,4H)。
中间体171
(1S,5S,6R)-3-(三氟甲烷磺酰基氧基)二环[3.1.0]己-2-烯-6-甲 酸乙酯
将中间体170(3g,17.84mmol)溶解于干燥甲苯(60mL)中,加入DIPEA(12.5mL,71.35mmol)，并将该反应混合物加热至45℃。加入三氟甲磺酸酐(12mL,71.35mmol)，并将温度升至70℃。将该反应混合物用冰浴冷却。将该混合物在45℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 100mL)洗涤。将该水洗涤物用乙酸乙酯(200mL)萃取，并用饱和碳酸氢钠溶液(2x 100mL)洗涤。将该水洗涤物萃取(100mL),然后将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制的产物经色谱法(用在庚烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生该标题化合物(2.73g,51％)。δH(250MHz,CDCl3)5.87(d,J 1.9Hz,1H),4.14(q,J 7.1Hz,2H),3.00(dd,J 17.2,6.2Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.46-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.16(m,3H)。
中间体172
(1S,5S,6R)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)二环 [3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯
将中间体171(2.73g,9.09mmol)溶解于1,4-二噁烷(60mL)中，并在氮气下脱气5分钟。将联硼酸频那醇酯(3.46g,13.64mmol),乙酸钾(2.68g,27.28mmol),1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.15g,0.27mmol)及二氯甲烷与Pd(dppf)Cl2的络合物(0.22g,0.27mmol)加入，并将该反应混合物在氮气下90℃加热18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 100mL)洗涤。将该水洗涤物用乙酸乙酯(50mL)再萃取。将该有机萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将该粗制的残余物经色谱法(用在庚烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生包含联硼酸频那醇酯杂质的标题化合物(2.0g,59％)。δH(250MHz,CDCl3)6.66(d,J 1.9Hz,1H),4.11(q,J 7.1Hz,2H),2.88-2.73(m,1H),2.66-2.44(m,2H),2.33-2.22(m,1H),1.34-1.18(m,16H)。
中间体173
6-溴-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-(甲氧基甲基)-苯 并咪唑
通过与方法K类似的方法，由1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯和2-(二氟甲氧基)苄胺开始,和用甲氧基乙酸实现形成苯并咪唑，制备该标题化合物。LCMS(pH 10)m/z 417.6[M+H]+,RT 2.46分钟。
中间体174
2-甲基-1-(1-苯基乙基)苯并咪唑-6-醇
通过与用于制备中间体101的方法类似的方法，根据中间体47的方法，由2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯和1-苯基-乙胺开始,随后根据中间体101的方法脱甲基，可以制备该标题化合物。QC LCMS m/z 253(M+H)+,RT 1.65分钟。
中间体175
{6-溴-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]苯并咪唑2-基}(苯基)甲醇
通过对于中间体30所述的方法，由苯甲醛合成该标题化合物。
中间体176
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯并咪唑
根据方法K的前两步和随后用甲酸环化，由1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)-苯和(2,5-二甲基苯基)甲胺合成该标题化合物。
中间体177
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-甲酸 乙酯
在-78℃和惰性气氛中，将THF/乙基苯中的双三甲基硅基胺基锂(1M,5.55mL)逐滴加入到的4-氧代环己烷甲酸乙酯(900mg,5.29mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。经5分钟加入于THF(5mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲烷磺酰胺(1.98g,5.55mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。然后将该反应混合物升温至室温，并搅拌12小时。将该混合物用NaHSO4淬灭，并用乙酸乙酯(250mL)稀释,然后用0.5M NaOH水溶液(2x 20mL),饱和NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将该有机部分然后经MgSO4干燥，并减压浓缩。将所得物质(1.9g,83％)溶解于1,4-二噁烷(30mL)中,加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(1.68g,6.6mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(73mg,0.13mmol)，并将该混合物用N2脱气5分钟。加入双[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯化钯二氯甲烷络合物(108mg,0.13mmol)，并将该反应混合物在90℃加热18小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经MgSO4干燥，并减压浓缩。将该残余物用硅胶色谱法(用在庚烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以产生2批量的该标题化合物(440mg,26％,73％纯度；和362mg,12％,42％纯度)，为无色油。方法B HPLC-MS:MH+m/z 281,RT 2.37分钟(73％)。
中间体178
4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]环己 -3-烯-1-甲酸乙酯
将中间体177(13.6g,48.5mmol),5-溴-2-碘-嘧啶(13.83g,48.5mmol)和碳酸钠(15.43g,146mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(300mL)和水(100mL)中的搅拌的混合物用氩气吹洗(3组真空-氩气循环)。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(1.189g,1.456mmol)，并将所得混合物在90℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并用水(500mL)淬灭。在搅拌下加入盐水(200mL)和EtOAc(200mL)。分离层，并将水层用EtOAc萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得棕色油状固体(20.8g)未经另外纯化而直接使用。将上述物质(12.9g,20.73mmol,50％),联硼酸频那醇酯(12.9g,22.86mmol,45％)和乙酸钾(6.10g,62.2mmol)于无水1,4-二噁烷(120mL)中的搅拌的混合物用氩气吹洗(3次真空-氩气循环)5分钟。将1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.508g,0.622mmol)加入，并将所得混合物在90℃搅拌1小时，以产生深棕-黑色悬浮物。将该反应混合物冷却至室温，并经硅藻土垫过滤，将其用EtOAc清洗。将该滤液真空浓缩以产生粗制的固体，将其在沸腾的庚烷/二异丙醚(1:1,100mL)中研磨。将整体经硅藻土过滤，并用热的庚烷/二异丙醚(3x100mL)清洗。将滤液真空浓缩，以产生该标题化合物(11.0g)，为浅米色固体。LCMS(pH 10):m/z 277(硼酸衍生物的质量离子),RT 1.76分钟。
实施例1(方法B)
[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基-]甲醇
将2,5-二甲基苄基氯(20.9g,135.0mmol)和碳酸钾(37.3g,270.0mmol)加入到中间体1(20.0g,135.0mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌18小时。加入水(50mL)，并将该混合物倒入乙酸乙酯/水中。将该有机层分离，经MgSO4干燥，并真空浓缩以产生该标题化合物(21.6g,60％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)7.64(d,J 7.2Hz,1H),7.26(d,J 7.2Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.11(d,J 7.2Hz,1H),6.96(d,J 7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.61(t,J 5.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.63(d,J 6.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)267(M+H)+。
实施例2(方法C)
[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基](吡啶-4-基)甲醇
在-78℃下，将1.6M正-丁基锂(0.79mL,1.27mmol)缓慢地逐滴加入到中间体2(0.25g,1.06mmol)于THF(10mL)的溶液中，并将该反应混合物搅拌20分钟。将于THF(1mL)中的异烟醛(isonicotinaldehyde)(0.17g,1.59mmol)缓慢地逐滴加入。在另外10分钟后，将反应混合物用水(1mL)淬灭，并使其升温至室温。将该反应混合物倒入乙酸乙酯/水中。将该有机层分离，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将该残余物经柱色谱法(SiO2,0-30％MeOH/DCM)纯化,以产生该标题化合物(0.2g,55％)，为灰白色固体。δH(CDCl3)8.31(d,J 5.9Hz,2H),7.69(d,J 8.0Hz,1H),7.28-7.16(m,4H),7.00-6.95(m,2H),6.87-6.85(m,1H),6.16(s,1H),5.84(s,1H),5.35-5.09(dd,JAB17.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.89(s,3H)。LCMS(ES+)344(M+H)+。
实施例3A和3B
(R)-[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲醇和 (S)-[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲醇
根据方法C,由中间体2和苯甲醛制备。δH(CDCl3)7.77(d,J8.1Hz,1H),7.26-7.13(m,7H),6.99-6.95(m,2H),6.86-6.84(m,1H),5.93(s,2H),5.06(dd,JAB 11.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.93(s,3H)。LCMS(ES+)342(M+H)+。将2个对映体通过手性制备色谱法(Chiralpak AD,100*500,300mL/min,庚烷/异丙醇95:5)分离,RT 7.91分钟和10.75分钟。
参比实施例4
1-[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2基]丙-1-醇
该标题化合物从Specs&Biospecs BV,Delft,荷兰购买。LCMS(ES+)295(M+H)+。
实施例5到10
根据方法C，用中间体2和适当的被取代的醛，合成下列化合物。
实施例11
3-(1-{[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}-1H-[1,2,3]三唑-4-基)酚
将3-乙炔基酚(0.07mL,0.7mmol)和CuSO4.5H2O(0.02g,0.7mmol)加入到中间体3(0.2g,0.7mmol)于THF/水(1:1,4mL)的溶液中。加入催化剂量的抗坏血酸钠，并在室温搅拌混合物5分钟。然后将反应混合物倒入DCM/水中。将有机层分离，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2,0-40％EtOAc/DCM)纯化,产生标题化合物(0.06g,21％)，为浅棕色固体。δH(d6-DMSO)9.47(s,1H),8.48(s,1H),7.68(d,J 3.5Hz,1H),7.35(d,J 5.5Hz,1H),7.26-7.17(m,4H),7.17(d,J 7.9Hz,1H),6.88(d,J 7.3Hz,1H),6.71(d,J 7.2Hz,1H),5.95(s,3H),5.59(s,2H),2.35(s,3H),1.94(s,3H)。LCMS(ES+)410(M+H)+。
实施例12(方法D)
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
在0℃，将氢化钠(于油中的60％的分散体,0.022g,0.56mmol)加入到搅拌的实施例1(0.05g,0.19mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.06g,0.23mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中,并在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中。将有机层分离，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经柱色谱法(SiO2,0-40％EtOAc/DCM)纯化，以产生标题化合物(0.05g,83％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.43(d,J5.6Hz,2H),7.71(m,1H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.11(m,2H),6.94(d,J 7.6Hz,1H),6.17(s,1H),5.52(s,2H),4.83(s,2H),4.57(s,2H),2.32(s,3H),1.96(s,3H)。LCMS(ES+)358(M+H)+。
实施例13
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
根据方法D，由实施例1和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐合成。LCMS(ES+)358(M+H)+。
实施例14
1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑
根据方法B,由中间体4和2,5-二氯苄溴制备该标题化合物，并将其分离出为黄色固体。δH(d6-DMSO)8.36(d,J 5.9Hz,2H),7.69(m,1H),7.50(d,J8.5Hz,1H),7.37(m,1H),7.31(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),7.22(m,4H),6.15(d,J2.4Hz,1H),5.58(s,2H),4.35(s,2H)。LCMS(ES+)368(M+H)+。
实施例15
1-(2,5-二甲基苄基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑
根据方法B,由中间体4和2,5-二甲基苄溴制备该标题化合物，并将其分离出为黄色固体。δH(d6-DMSO)8.39(m,2H),7.65(m,1H),7.32(m,1H),7.19(m,4H),7.08(d,J 7.6Hz,1H),6.91(d,J 7.6Hz,1H),5.89(s,1H),5.46(s,2H),4.27(s,2H),2.31(s,3H),1.93(s,3H)。LCMS(ES+)328(M+H)+。
实施例16
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[1-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-苯并咪 唑
根据方法D，由中间体7和4-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。LCMS(ES+)372(M+H)+。
实施例17(方法E)
1-(2,5-二甲基苄基)-2-{[(2-硝基苄基)氧]甲基}-1H-苯并咪唑
将中间体1(0.20g,0.75mmol),2-硝基苄基溴(0.16g,0.75mmol)和氧化银(0.52g,2.25mmol)的混合物在室温于DCM中、在黑暗中搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并真空浓缩以产生残余物，将其用制备HPLC纯化，以产生标题化合物。LCMS(ES+)402(M+H)+。
实施例18
1-(1-苯基乙基)-2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
根据方法E,由在DMF中的4-(溴甲基)-嘧啶氢溴酸盐和中间体10制备标题化合物。LCMS(ES+)344(M+H)+。
实施例19
2-[(二氟)(吡啶-4-基)甲基]-1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑
将MnO2(1.3g,14.6mmol)加入到中间体2(0.25g,0.73mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌混合物15分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用DCM洗涤几次,然后真空浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中,加入DAST(0.2mL,1.46mmol)，并在室温搅拌混合物18小时。将反应混合物倒入2M NaOH(15mL)水溶液/DCM中,然后将有机层分离,经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2,0-30％EtOAc/DCM)纯化,产生标题化合物(0.04g,14％)，为浅棕色固体。δH(CDCl3)8.64(d,J 5.6Hz,2H),7.77(d,J 6.1Hz,1H),7.44(d,J 5.9Hz,2H),7.27-7.20(m,2H),7.07(d,J6.9Hz,1H),7.02(d,J7.7Hz,1H),6.89(d,J7.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.48(s,2H),2.29(s,3H),1.97(s,3H)。LCMS(ES+)364(M+H)+。
实施例20
[1-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基(吡啶-4-基)甲醇
根据方法C,由中间体11和异烟醛制备标题化合物。(ES+)330(M+H)+。
实施例21
(S)-[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基(苯基)甲胺
将DIPEA(0.20mL,1.0mmol),HATU(0.4g,1.0mmol)和(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(0.25g,1.0mmol)加入到中间体6(0.22g,1.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，将在室温搅拌混合物4小时。将反应混合物在DCM和5％HCl水溶液中分配，并将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层萃取，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于乙酸(5mL)中，并加热至60℃持续18小时。真空浓缩反应混合物，并将残余物经柱色谱法(SiO2,0-50％EtOAc/异己烷)纯化。将回收的物质溶解于DCM(2mL)和于1,4-二噁烷(2mL)的4N HCl中，并在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，并将残余物用制备HPLC纯化,产生标题化合物(0.05g,7％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)7.69(d,J 7.9Hz,1H),7.32(m,2H),7.19(m,5H),7.07(d,J 7.6Hz,1H),6.89(d,J 7.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.42(m,2H),5.29(s,1H),2.30(s,3H),1.91(s,3H).LCMS(ES+)342(M+H)+。
实施例22
6-溴-1-(1-苯基乙基)-2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
根据方法E，由在DMF中的4-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐和中间体14,制备标题化合物。δH(d6-DMSO)8.82(d,J 6.6Hz,2H),7.86(d,J6.4Hz,2H),7.66(d,J8.5Hz,1H),7.34(m,7H),6.14(m,1H),5.07(s,2H),4.93(s,2H),1.95(d,J7.1Hz,3H).LCMS(ES+)424(M+H)+。
实施例23(方法F)
1-{4-[1-(2,5-二甲基苄基)-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯 基}乙酮
将4-乙酰基苯基硼酸(0.05g,0.31mmol),和2M碳酸钠的水溶液(1mL)加入到中间体18(0.10g,0.29mmol)于1,4-二噁烷:水(4:1,5mL)中的溶液中，并将反应混合物脱气10分钟。将PdCl2(dppf)(0.01mg,0.05mmol)加入，并将反应混合物脱气10分钟，然后在Biotage微波反应器中加热至100℃持续60分钟。将乙酸乙酯加入,并将混合物经硅藻土垫过滤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经制备HPLC纯化,产生标题化合物，为白色固体。LCMS(ES+)385(M+H)+。
实施例24到28
根据方法F,由中间体18和适当的硼酸合成标题化合物。
实施例29
7-{[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}异喹啉
根据方法D，由中间体19和7-羟基-异喹啉制备标题化合物。LCMS(ES+)394(M+H)+。
实施例30
1-(2,5-二甲基苄基)-2-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧]甲基}-1H-苯并 咪唑
根据方法D，由中间体19和2-甲基吡啶-3-醇制备标题化合物。LCMS(ES+)358(M+H)+。
实施例31
2-({[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}硫烷基)苯并 噻唑
将碳酸钾(0.19g,1.40mmol)、随后中间体19(0.20g,0.7mmol)加入到搅拌的2-巯基苯并噻唑(0.12g,0.7mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3-4小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机层用水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠并真空浓缩。将残余物经制备HPLC纯化,产生标题化合物。LCMS(ES+)416(M+H)+。
实施例32
4-{[1-(2,5-二甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N,N-二甲基 苯胺
在0℃，将2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酸(0.18mg,1.0mmol)加入到搅拌的中间体6(0.20g,0.88mmol)于DCM(6mL)的溶液、EDC(0.19g,0.97mmol)和三乙胺(0.37mL,2.65mmol)中,并在室温搅拌18小时。将反应用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物经制备HPLC纯化,产生标题化合物。LCMS(ES+)370(M+H)+。
实施例33到35
根据方法F,由中间体21和适当的硼酸合成下列化合物。
实施例36到39
根据方法F,由中间体23和适当的硼酸合成下列化合物。
实施例40
[1-(2,5-二甲基苯基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基](吡啶-4-基)甲醇
根据方法C，由中间体24和异烟醛制备标题化合物。δH(d6-DMSO)8.84(s,1H),8.48-8.42(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.14-7.08(m,1H),7.01(d,J 7.6Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),6.44(d,J6.0Hz,1H),5.97(d,J 6.0Hz,1H),5.51(s,1H),2.32(s,3H),1.91(s,1H)。LCMS(ES+)345(M+H)+。
实施例41
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑
将中间体25(0.34g,1.91mmol)溶解于THF(5mL)中,并加入氢氧化锂(0.09g,2.10mmol)于水(5mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌18小时，然后真空浓缩以产生粗制的羧酸酯。然后将此物加入到中间体6(0.47g,2.11mmol)和HATU(0.88g,2.30mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物升温至50℃，并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶解于冰乙酸(20mL)中，并在90℃加热另外3小时。将反应混合物真空浓缩，并将剩余油在DCM(50mL)和NaHCO3水溶液(50mL)中分配。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，并将所得溶液真空浓缩以产生澄清的油。将残余物用柱色谱(SiO2,5％MeOH/DCM)纯化,产生标题化合物(0.08g,12％)，为澄清的油。δH(d6-DMSO)8.35-8.32(m,2H),7.73(dd,J 7.0,1.1Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.12(m,4H),7.06-7.00(m,1H),6.88-6.83(m,1H),5.68(s,1H),5.46(d,J 17.5Hz,1H),5.30(d,J 17.5Hz,1H),4.48(q,J 6.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.84(s,3H),1.67(d,J 6.9Hz,3H)。LCMS(ES+)342(M+H)+。
实施例42
1-[2-甲基-5-(三氟甲基)苄基]-2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-1H- 苯并咪唑
根据方法D，由中间体26和4-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐制备标题化合物。LCMS(ES+)412(M+H)+。
实施例43
4-氯-3-({2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}甲基) 苯胺
根据方法D,由中间体28和4-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐制备该标题化合物。LCMS(ES+)379(M+H)+。
实施例44
[1-(2,5-二甲基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑 -2-基](吡啶-4-基)甲醇
根据方法F，由中间体30和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。δH(d6-DMSO)8.39(dd,J4.5,1.6Hz,2H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J 8.8Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.28(d,J5.6Hz,2H),7.06(d,J7.7Hz,1H),6.87(d,J6.8Hz,1H),6.70(d,J 5.5Hz,1H),6.01(d,J5.5Hz,1H),5.83(s,1H),5.63-5.43(m,2H),3.82(s,3H),2.33(s,3H),1.92(s,3H)。LCMS(ES+)424(M+H)+。
实施例45
[1-(2,5-二甲基苄基)-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4- 基}-1H-苯并咪唑-2-基](吡啶-4-基)甲醇
根据方法F,由中间体30和4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吗啉制备标题化合物。δH(d6-DMSO)8.40(dd,J 4.5,1.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J 8.9Hz,1H),7.43(m,2H),7.28(d,J 5.8Hz,2H),7.06(d,J 7.7Hz,1H),6.87(d,J 7.5Hz,1H),6.70(d,J 5.5Hz,1H),6.02(d,J 5.5Hz,1H),5.84(s,1H),5.63-5.43(m,2H),4.20(t,J6.6Hz,2H),3.53(t,J 4.6Hz,4H),2.70(t,J 6.4Hz,2H),2.39(t,J 4.6Hz,4H),2.34(s,3H),1.92(s,3H)。LCMS(ES+)523(M+H)+。
实施例46(方法I)
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(甲基硫烷基)甲基]-1H-苯并咪唑
在0℃，将2-(甲基硫烷基)乙酸(0.11g,1.06mmol)加入到中间体6(0.20g,0.88mmol)于DCM(6mL)的搅拌溶液、EDC(0.19g,0.97mmol)和三乙胺(0.37mL,2.65mmol)中，并在室温搅拌18小时。将反应混合物用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层分离，并经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生粗制的产物，将其用制备HPLC纯化,产生标题化合物。LCMS(ES+)297(M+H)+。
实施例47
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑
根据方法I,由中间体6和3-(1H-咪唑-4-基)丙酸制备标题化合物。LCMS(ES+)331(M+H)+。
实施例48
1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(氟)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑
将DAST(0.11mL,0.88mmol)加入到实施例2(0.15g,0.44mmol)于氯仿(10mL)的溶液中。将混合物加热至50℃持续30分钟，然后并将反应混合物倒入2M的NaOH(15mL)水溶液/DCM中。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/DCM)纯化,产生标题化合物(0.05g,33％)，为白色固体。δH(CDCl3)8.55(d,J 5.8Hz,2H),7.90(d,J7.9Hz,1H),7.38-7.25(m,4H),7.16(d,J 8.0Hz,1H),7.06(d,J 8.0Hz,1H),6.95(d,J 7.6Hz,1H),6.87(d,JHF 46Hz,1H),6.07(s,1H),5.33(dd,JAB 17.0Hz,2H),2.30(s,3H),2.03(s,3H).LCMS(ES+)346(M+H)+。
中间体49
1-(2,5-二甲基苄基)-2-(苯基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑
在0℃，将mCPBA(0.210g,1.2mmol)加入到中间体31(0.20g,0.58mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭，然后使其升温至环境温度。将反应混合物倒入DCM/饱和碳酸钠的水溶液中。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2,0-20％EtOAc/DCM)纯化,产生标题化合物(0.20g,96％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)7.92(d,J 8.2Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.37-7.24(m,5H),7.04(t,J 8.5Hz,2H),6.86(d,J 7.7Hz,1H),5.70(d,JAB 16.9Hz,2H),5.65(s,1H),2.33(s,3H),1.86(s,3H)。LCMS(ES+)361(M+H)+。
实施例50
1-(2,5-甲基苄基)-2-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑
在0℃，将mCPBA(0.50g,2.8mmol)加入到实施例49 (0.10g,0.28mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭，并使其升温至环境温度。将反应混合物倒入DCM/饱和碳酸钠水溶液中。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物经柱色谱(SiO2,0-20％EtOAc/DCM)纯化,产生标题化合物(0.04g,38％)，为白色固体。δH(CDCl3)7.98-7.96(m,1H),7.83(d,J 8.2Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),7.40-7.33(m,4H),7.21-7.19(m,1H),7.12(d,J 7.7Hz,1H),6.92(d,J 7.6Hz,1H),5.81(s,2H),5.72(s,1H),2.44(s,3H),1.85(s,3H)。LCMS(ES+)377(M+H)+。
实施例51
3-{1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(羟基)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪 唑-6-基}丙酸甲酯
将2,5-二甲基苄氯(7.9g,50.8mmol)和碳酸钾(14.0g,102.0mmol)加入到5-溴苯并咪唑(10.0g,50.8mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。加入水(50mL)，并将混合物倒入乙酸乙酯/水中。将有机层分离，经MgSO4分离，并真空浓缩，并将残余物经柱色谱法(SiO2,0-20％EtOAc/DCM)纯化,产生浅棕色固体(6.7g,42％)。将新鲜制备的LDA(0.9M在THF中,14.0mL,12.6mmol)在-78℃经1分钟加入至所得物质(2.0g,6.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后经1分钟加入异烟醛(1.35g,12.6mmol)于THF(2mL)的溶液。经过另外的10分钟后，将反应用水(1mL)淬灭，并使其升温至室温。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中；并将有机层分离,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物经柱色谱法(SiO2,0-20％MeOH/DCM)纯化,产生浅棕色固体(1.9g,70％)。将丙烯酸甲酯(0.08mL,0.96mmol),Pd(OAc)2(0.006g,0.024mmol),P(邻-甲苯基)3(0.020g,0.048mmol)和三乙胺(4mL)加入到所得物质(0.20g,0.48mmol)于DMF(5mL)的溶液中。将混合物在氮气下脱气，并在回流下加热1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中，并将有机层分离,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物经柱色谱法(SiO2,0-20％EtOAc/DCM)纯化,产生黄色油。将所得物质溶解于EtOH/EtOAc(10mL/5mL)中，并将Pd/C(Degussa,5wt％,～300mg)加入。将悬浮物在H2气氛(气球)下脱气并在室温搅拌18小时。将混合物经硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物经制备HPLC纯化,产生标题化合物。δH(CDCl3)8.28(d,J 4.5Hz,2H),7.59(d,J 8.3Hz,1H),7.12(d,J 6.0Hz,2H),7.05(dd,J 8.3,1.4Hz,1H),6.93(d,J 7.7Hz,1H),6.79-6.82(m,2H),5.94(s,1H),5.78(s,1H),5.09(dd,JAB 17.2Hz,2H),3.51(s,3H),2.91(t,J 7.6Hz,2H),2.51(t,J 7.6Hz,2H),2.16(s,3H),1.86(s,3H)。LCMS(ES+)430(M+H)+。
实施例52
3-{1-(2,5-二甲基苄基)-2-[(羟基)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪 唑-5-基}丙酸甲酯
由实施例51中所述的反应得到标题化合物，为分离的区域异构体。δH(CDCl3)8.31(d,J 4.5Hz,2H),7.49(s,1H),7.13(d,J 5.9Hz,2H),6.81-6.99(m,4H),5.94(s,1H),5.85(s,1H),5.10(dd,JAB 17.1Hz,2H),3.60(s,3H),2.99(t,J 7.6Hz,2H),2.60(t,J 7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.87(s,3H)。LCMS(ES+)430(M+H)+。
实施例53
[1-(2,5-二甲基苄基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](吡 啶-4-基)甲醇
根据方法F,由中间体30和1H-吡唑-4-基硼酸制备标题化合物。δH(d6-DMSO)12.85(s,NH,1H),8.40(dd,J 4.5,1.5Hz,2H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J 8.8Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),7.28(d,J 5.8Hz,1H),7.16(d,J 8.0Hz,1H),7.07(d,J7.7Hz,1H),6.85(m,1H),6.70(d,J 5.5Hz,1H),6.01(d,J 5.4Hz,1H),5.85(s,1H),5.54(dd,JAB 36.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.92(s,3H)。LCMS(ES+)410(M+H)+。
实施例54
{1-(2,5-二甲基苄基)-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪 唑-2-基}(吡啶-4-基)甲醇
根据方法F,由中间体30和1-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]哌嗪制备标题化合物。δH(CDCl3)8.30(dd,J1.5,4.6Hz,2H),8.23(d,J 2.4Hz,1H),7.70(d,J 8.4Hz,1H),7.48(dd,J 2.6,8.8Hz,1H),7.35(dd,J 1.6,8.4Hz,1H),7.19-7.16(m,2H),6.96(s,1H),6.91(d,J 7.7Hz,1H),6.80-6.78(m,1H),6.53(d,J 8.9Hz,1H),6.03(s,1H),5.82(s,1H),5.15(d,JAB 17.1Hz,2H),3.44-3.40(m,4H),2.90-2.88(m,4H),2.17(s,3H),1.84(s,3H)。LCMS(ES+)505(M+H)+。
实施例55
{1-(2,5-二甲基苄基)-5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H-苯并咪唑-2- 基}(吡啶-4-基)甲醇
将2,5-二甲基苄氯(7.9g,50.8mmol)和碳酸钾(14.0g,102.0mmol)加入到5-溴苯并咪唑(10.0g,50.8mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。加入水(50mL)，并将混合物倒入乙酸乙酯/水中。将有机层分离，经MgSO4干燥，并真空浓缩，并将残余物经柱色谱法(SiO2,0-20％EtOAc/DCM)纯化,产生浅棕色固体(6.7g,42％)。将新鲜制备的LDA(0.9M在THF中,14mL,12.6mmol)在－78℃经1分钟加入至所得物质(2.0g,6.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后经1分钟加入异烟醛(1.35g,12.6mmol)于THF(2mL)中的溶液。在另外10分钟后，将反应用水(1mL)淬灭，并使其升温至室温。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中,并将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2,0-20％MeOH/DCM)纯化,产生浅棕色固体(1.87g,70％)。将4-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪基]苯基硼酸频哪醇(0.36g,0.95mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g,0.026mmol),随后2M Na2CO3(2mL)水溶液加入到所得物质(0.20g,0.47mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。将混合物在氮气气氛下脱气，并在回流下加热2小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2,0-60％EtOAc/DCM)纯化。将所得固体溶解于DCM(5mL)中，并将4N HCl于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液加入。将混合物在室温搅拌2小时,然后真空浓缩。将残余物经制备HPLC纯化,产生标题化合物(0.04g,15％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO)8.41(dd,J 4.6,1.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.43(d,J 8.3Hz,1H),7.32(d,J 5.4Hz,2H),7.20(d,J 8.7Hz,1H),7.06(d,J 7.7Hz,1H),6.96(d,J 8.9Hz,1H),6.87(d,J 7.6Hz,1H),6.75(d,J 5.0Hz,1H),6.11(d,J 4.3Hz,1H),5.90(s,1H),5.51(dd,JAB 11.6Hz,2H),3.08-3.03(m,4H),2.86-2.84(m,4H),2.31(s,3H),1.92(s,3H)。LCMS(ES+)504(M+H)+。
实施例56到106(方法J)
将适当的甲酸(2当量)加入到HATU(2当量)于DMF(2mL)的溶液中。将混合物搅拌30分钟。当使用HCl盐时，加入DIPEA(3当量)。将适当中间体(1当量)于DMF(2mL)中的溶液加入，并将混合物在室温搅拌24小时。然后将温度升高至50℃，并搅拌持续24小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于乙酸(4mL)中，并加热至80℃5小时。将乙酸蒸发除去。将残余物在50℃在水/氯仿(1:1,6mL)中分配。将层用相分离器分离。将水层用氯仿(4mL)洗涤，并将有机层蒸发至干燥。将残余物分布于DMSO(1mL)中，并经制备LCMS纯化以产生预期产物。
根据上述步骤，用中间体35和适当的羧酸合成下列化合物。
实施例107和108
根据方法J，由中间体38和适当的羧酸合成下列化合物。
实施例109到112
通过对应于制备中间体33,34和35的步骤顺序，随后通过方法J，利用适当的胺和羧酸，可以合成这些化合物。制备下列化合物。
实施例113到221
根据方法J,由中间体40,42,44或46和适当的羧酸可以合成这些化合物。制备下列化合物。
实施例165:备选制备
2-[(3-溴苯氧基)甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-苯并咪唑 -6-腈
将中间体52(2.5g,7.2mmol)于DMF(50mL)中的溶液用K2CO3(2.7g,14.4mmol)和3-溴酚(2.5g,14.4mmol)处理，并在室温搅拌72小时。然后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物在DCM和水中分配。将水相用另外的DCM萃取，并将所合并的有机部分用10％氢氧化钠溶液洗涤。在干燥(相分离器)后，将有机层真空蒸发，并将残余物用柱色谱法(SiO2,于DCM中的0-50％EtOAc)纯化，以产生标题化合物(2.7g,77％)，为蜡状固体。δH(300MHz,DMSO)8.15(d,1H,J0.9Hz),7.89(d,1H,J8.4Hz),7.65(dd,1H,J 8.4,1.5Hz),7.19(m,7H),6.84(m,1H),6.65(dd,1H,J7.6,1.2Hz),5.67(s,2H),5.46(s,2H)。LCMS(ES+)485(M+H)+,RT 3.00分钟。
实施例210:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]磺 酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-腈
根据方法P制备，以产生标题化合物(67mg,33％)，为白色粉末。δH(400MHz,DMSO)8.00(d,1H,J0.9Hz),7.79(d,1H,J8.4Hz),7.57(m,3H),7.29(m,6H),6.75(m,1H),5.65(s,2H),4.56(s,2H),3.76(t,2H,J7.0Hz),2.47(m,2H),2.04(m,2H)。LCMS(ES+)505(M+H)+,RT 2.30分钟。
实施例211:备选制备(方法P)
1-[(2-二氟甲氧基)苄基]-2-({3-[(3S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1- 基]苯氧基}-甲基)-1H-苯并咪唑-6-腈
将实施例165(100mg,0.21mmol),CuI(8mg,0.042mmol),反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(6mg,0.042mmol),K2CO3(55mg,0.42mmol)和(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮(35mg,0.35mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在140℃微波照射加热搅拌2小时。然后，将反应混合物在EtOAc和H2O中分配。将有机层经通过相分离器柱干燥，并真空蒸发。将残余物经柱色谱法(SiO2,于己烷中的20-100％EtOAc)纯化，以产生标题化合物(42mg,40％)，为白色固体。δH(300MHz,DMSO)8.14(d,1H,J0.9Hz),7.89(m,1H),7.65(dd,1H,J8.4,1.5Hz),7.25(m,7H),6.71(m,2H),5.77(d,1H,J5.8Hz),5.69(s,2H),5.43(s,2H),4.28(m,1H),3.64(m,2H),1.81(dd,1H,J 12.5,9.2Hz)。LCMS(ES+)505(M+H)+,RT 2.10分钟。
实施例219:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-({3-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1- 基]苯氧基}-甲基)-1H-苯并咪唑-6-腈
根据方法P制备，以产生标题化合物(75mg,48％)，为白色粉末。δH(400MHz,DMSO)8.13(d,1H,J0.9Hz),7.90(d,1H,J8.4Hz),7.65(dd,1H,J8.4,1.5Hz),7.38(m,1H),7.25(m,4H),7.10(m,2H),6.74(dd,1H,J7.5,1.1Hz),6.68(m,1H),5.69(s,2H),5.43(s,2H),5.33(d,1H,J3.6Hz),4.38(m,1H),3.97(dd,1H,J10.6,5.2Hz),3.52(d,1H,J10.4Hz),2.82(dd,1H,J17.0,6.2Hz),2.30(dd,1H,J17.0,1.7Hz)。LCMS(ES+)505(M+H)+,RT 2.00分钟。
实施例220:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-{[3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯氧 基]甲基}-1H-苯并咪唑6-腈
根据方法P制备，以产生标题化合物，为白色粉末。δH(300MHz,DMSO)8.14(d,1H,J0.9Hz),7.89(d,1H,J8.4Hz),7.65(dd,1H,J8.4,1.5Hz),7.33(m,5H),7.08(td,1H,J7.6,1.0Hz),6.99(m,1H),6.69(m,2H),5.69(s,2H),5.44(s,2H),4.42(m,2H),3.97(m,2H)。LCMS(ES+)491.6(M+H)+,RT 2.26分钟(pH 10)。
实施例221:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-({3-[(4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1- 基]苯氧基}-甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
根据方法P制备，以产生标题化合物(60mg,38％)，为白色粉末。δH(300MHz,DMSO)8.13(d,1H,J0.9Hz),7.89(dd,1H,J8.4,0.3Hz),7.64(dd,1H,J8.4,1.5Hz),7.41(m,1H),7.24(m,4H),7.10(m,2H),6.70(m,2H),5.69(s,2H),5.43(s,2H),5.33(d,1H,J3.7Hz),4.37(m,1H),3.96(dd,1H,J 10.6,5.2Hz),3.51(dd,1H,J10.5,0.6Hz),2.81(dd,1H,J17.0,6.1Hz),2.29(dd,1H,J 16.8,1.9Hz).LCMS(ES+)505(M+H)+,RT 2.00分钟。
实施例222到241
可以通过以下合成这些化合物：对应于制备中间体33和34的步骤顺序，接下来根据方法J使用适当的胺和羧酸。制备下列化合物。
实施例242到280
可以通过以下合成这些化合物：对应于制备中间体32，33和34的步骤顺序，接下来根据方法J使用吡啶-4-基-硼酸，适当的胺和适当。制备下列化合物。
实施例253:备选制备
1-(2,5-二氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑
将中间体56(150mg,0.43mmol)溶解于2-甲氧基乙酸(1mL)中，并在100℃加热5小时。通过加入NaHCO3水溶液(25mL)淬灭反应，并将有机物在DCM(25mL)中萃取。将有机层分离并干燥，并将溶剂真空除去以产生苍白色油。通过制备级反相HPLC纯化，产生标题化合物(40mg,34％)，为白色固体。δH(DMSO,300MHz)8.61(d,2H,J5.8Hz),8.03(d,1H,J1.2Hz),7.84(m,1H),7.73(m,3H),7.60(d,1H,J8.6Hz),7.41(dd,1H,J8.6,2.5Hz),6.52(d,1H,J2.5Hz),5.72(s,2H),4.68(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(ES+)398.0(M+H)+,RT2.28分钟(pH 10)。
实施例281到319
可以通过以下合成这些化合物：对应于制备中间体32，33和34的步骤顺序，接下来根据方法J用1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸、适当的胺和适当的羧酸。制备下列化合物。
实施例320到403
可以通过以下合成这些化合物：对应于制备中间体32，33和34的步骤顺序，接下来根据方法J，用适当的硼酸、适当的胺和适当的羧酸。类似地，可以通过以下合成6-溴衍生物：对应于制备中间体33和34的步骤顺序，接下来通过根据方法J，用适当的胺和适当的羧酸。实施例354和355起始于2-氟硝基苯。N-氧化物的衍生物可以通过用mCPBA氧化来制备。制备下列化合物。
实施例404(方法L)
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-1H-苯 并咪唑
将于1,4-二噁烷(10mL)中的Pd(PPh3)4(45mg,0.039mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基-硼酸(1.56mmol)和中间体47(476mg,1.30mmol),及2M Na2CO3水溶液(2mL)的混合物脱气，并用N2吹洗3次。在搅拌下在90℃加热反应混合物，直至TLC或LCMS分析表明反应完成。使反应混合物冷却至室温，并真空蒸发。将粗制的残余物悬浮于EtOAc(30mL)中，并用水洗涤。将水相用另外的EtOAc(4x 30mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。将粗制的产物用色谱法(SiO2；2-50％EtOAc于DCM)纯化以产生标题化合物。δH(MeOD-d4,400MHz)8.32(dd,J 2.5,0.5Hz,1H),7.91(dd,J 8.7,2.6Hz,1H),7.67(d,J 8.4Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.47(dd,J 8.4,1.7Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.17(td,J 7.6,1.1Hz,1H),6.97(t,J 73.6Hz,1H),6.89-6.93(m,1H),6.87(dd,J 8.7,0.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.95(s,3H),2.61(s,3H)。LCMS(ES+)396(M+H)+,RT 2.28分钟。
实施例405(方法M)
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶 -2(1H)-酮
将实施例404(11.37g,28.8mmol)和盐酸吡啶(13.29g,115mmol)放置到小圆底烧瓶，并在160℃放置到预热的沙浴中。固体一旦融化，将混合物在160℃加热另外10分钟。将混合物冷却至环境温度，并在强烈搅拌下加入冰水。将所产生的固体产物通过过滤收集。将粗制的物质用2-丙醇研磨，并真空下干燥以产生标题化合物(3.20g,29％),为棕色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)11.22-12.16(m,1H),7.82(dd,J9.6,2.8Hz,1H),7.61-7.66(m,2H),7.57(d,J 8.4Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.35(t,J 73.9Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.66-6.70(m,1H),6.41(d,J 9.5Hz,1H),5.52(s,2H),2.46(s,3H)。LCMS(ES+)382(M+H)+,RT 1.55分钟。
实施例406(方法N)
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-6-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑
将中间体48(50mg,0.14mmol),1-(吡啶-3-基)哌嗪(44mg,0.27mmol),XPhos配体(12.9mg,0.027mmol),Pd2(dba)3(12.4mg,0.0135mmol)和叔-丁氧化钠(26mg,0.27mmol)于甲苯中(2.5mL)中的混合物脱气，并用N2吹洗3次。将反应混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并真空除去挥发物。将残余物用5％MeOH/DCM(2mL)稀释，并用水洗涤(1mL)。将有机相通过相分离器并真空浓缩。将粗制的产物经质量-导向的制备HPLC纯化以产生标题化合物(6.6mg,10％)，为白色固体。δH(DMSO-d6,400MHz)8.36(d,J 2.9Hz,1H),8.02(dd,J 4.6,1.2Hz,1H),7.61(d,J 8.6Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.24(dd,J 8.4,4.6Hz,1H),7.04(d,J 2.1Hz,1H),6.97(dd,J 8.7,2.2Hz,1H),6.45(d,J 2.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.32-3.37(m,4H),3.22-3.27(m,4H),2.41(s,3H)。LCMS(ES+)453(M+H)+,RT 1.25分钟。
实施例407到409
根据方法N,由中间体48和适当的胺合成下列化合物。
实施例410到433
根据方法L,由中间体48或适当的硼酸或其酯(例如频哪醇酯)可以合成这些化合物。如果需要，PdCl2(dppf)可作为备选催化剂。含NH基团的试剂可被保护为N-BOC衍生物，并在随后合适阶段通过用三氟乙酸或盐酸处理来脱保护。制备下列化合物。
实施例434
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑
通过用在DCM中的mCPBA氧化，由实施例413产生标题化合物。LCMS385(M+H)+,RT 1.72分钟。
实施例435
5-[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]哌啶-2-酮
通过用氢(100psi)和催化PtO2的还原，由实施例432产生标题化合物。LCMS 389(M+H)+,RT 1.27分钟。
实施例436
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据方法K，由2-氟硝基苯和2,5-二氯苄胺制备。LCMS 292(M+H)+,RT 2.27分钟。
实施例437
1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基 -1H-苯并咪唑
根据方法L,由中间体49和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸产生标题化合物。LCMS 430(M+H)+,RT 1.58分钟。
实施例438
5-{1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}吡 啶-2(1H)-酮
根据方法M,由实施例437产生标题化合物。LCMS 416(M+H)+,RT1.28分钟。
实施例439
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}吡 啶-2(1H)-酮
根据方法L,由中间体50和6-羟基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯产生标题化合物。LCMS 400(M+H)+,RT 1.25分钟。
实施例440
6-溴-1-[(5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-2-甲基-1H-苯并咪 唑
根据方法K,由(5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺产生标题化合物。LCMS 357(M+H)+,RT 1.54分钟。
实施例441
5-{1-[(5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-2-甲基-1H-苯并咪唑 -6-基}-吡啶-2(1H)-酮
根据方法L,由实施例440和6-羟基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯产生标题化合物。LCMS 371(M+H)+,RT 1.17分钟。
实施例442
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-腈
根据方法K,由3-氟-4-硝基苄腈和2,5-二氯苄胺产生标题化合物。LCMS 317(M+H)+,RT 1.45分钟。
实施例443
5-[1-(2,5-二氯苄基)-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]吡啶 -2(1H)-酮
根据方法L,由中间体51和6-羟基吡啶-3-基硼酸频哪醇酯产生标题化合物。LCMS 403(M+H)+,RT 1.28分钟。
实施例444
6-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑
将5-溴-N1-[2-(二氟甲氧基)苄基]苯-1,2-二胺(中间体47,步骤2)(8.3g,24mmol)于DCM(50mL)中的溶液用DIPEA(8.4mL,48mmol)和甲氧基乙酸(2.2mL,29mmol)及随后的HATU(11g,29mmol)处理，将混合物在环境温度和N2下搅拌1小时。然后用DCM(100mL)稀释混合物，并用水(100mL)洗涤。用二氯甲烷(200mL)萃取水层，并用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂产生粗制的胶状物(23g),将其分布于乙酸(30mL)中，并在N2下加热至100℃3小时。真空浓缩混合物，并将残余物悬浮于Na2CO3(10％水溶液,200mL)中，用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机萃取物，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂产生粗制的固体，将其通过使用短硅胶垫(加载二氯甲烷,用乙酸乙酯:异己烷(2:3体积比)洗脱)的色谱法纯化，以产生标题化合物(6.2g,65％),为白色固体。δH7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.32-7.39(m,3H),7.25(d,1H),7.14(t,1H)6.71(d,1H),5.56(s,2H),4.64(s,2H),3.23(s,3H)。LCMS(6120B,3分钟方法,pH10)m/z397.2,RT 1.04分钟。
实施例445(方法O)
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-6-[2-(吗啉-4-基)吡 啶-5-基]-1H-苯并咪唑
将4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]吗啉(44mg,0.144mmol),Pd(PPh3)4(7.5mg,0.006mmol),2M Na2CO3水溶液(0.5mL)和1,4-二噁烷(2.5mL)加入到实施例444(50mg,0.12mmol)中。用氮气吹洗反应混合物，并在氮气气氛中加热至105℃18小时。使反应混合物冷却至环境温度，加入MP-TMT树脂(Biotage,0.76mmol/g,300mg,0.25mmol)，并在室温搅动溶液过夜。加入乙酸乙酯(20mL)，并将混合物通过二氧化硅垫柱，用另外的乙酸乙酯(2x 5mL)洗脱，并最终用在乙酸乙酯(2x 10mL)中的20％甲醇溶液洗脱。真空浓缩合并的有机相。用反相制备HPLC纯化粗制的残余物以产生标题化合物(17mg,30％)，为白色固体。LCMS(pH3)M+H 483,RT 1.92分钟,UV纯度100％；LCMS(pH10)M+H 483,RT 2.23分钟,UV纯度100％。
实施例446到462
根据方法O,由中间体444和适当的硼酸或其酯(例如频哪醇酯)可以合成这些化合物。含NH基团的试剂可被保护为N-BOC衍生物，并在以后适宜的阶段，经用三氟乙酸或盐酸处理而脱保护。制备下列化合物。
实施例463
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
根据方法K,由3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯产生标题化合物。LCMS质量离子347,RT 1.44分钟。
实施例464到487
通过对应于方法K然后方法L的步骤顺序,使用适当的硼酸或其酯(例如频哪醇酯)、适当的胺和适当的羧酸，可以合成这些化合物。含NH基团的试剂可被保护为N-BOC衍生物，并在以后适宜的阶段，通过用三氟乙酸或盐酸处理来脱保护。可通过用mCPBA氧化来制备N-氧化物的衍生物。制备下列化合物。
实施例471:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌 嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑
将实施例490(67mg,0.13mmol),DBU(38μL,0.25mmol)和对甲苯磺酸2,2,2-三氟-乙酯(71mg,0.28mmol)溶解于乙腈(1mL)中，并在微波照射180℃下加热2小时。LCMS显示24％的期望产物。在200℃进行另外的微波加热2小时，然后在215℃1小时，LCMS显示40％转化。真空除去溶剂，并用色谱法(二氧化硅,梯度：于二氯甲烷中的0至7％MeOH)纯化残余物,以产生标题化合物(19mg,26％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.41(d,1H,J 2.3Hz),7.82(dd,1H,J 8.8,2.4Hz),7.64-7.57(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.35(t,1H,JH-F73.8Hz),7.26(d,1H,J 8.8Hz),7.15(t,1H,J 7.5Hz),6.90(d,1H,J 8.8Hz),6.77(d,1H,J 6.7Hz),5.52(s,2H),3.54-3.51(m,4H),3.23(q,2H,JH-F 10.2Hz),2.73-2.69(m,4H),2.49(s,3H隐藏于DMSO信号中)。LCMS(ES+)532(M+H)+。
实施例472:备选制备
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -3-基]-1H-苯并咪唑
将实施例405(250mg,0.65mmol)溶解于干燥THF(5mL)中，并加入NaH(于油中的60％分散体,29mg,0.71mmol)。在室温搅拌混合物5分钟直至气体发生停止。然后加入对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(182mg,0.71mmol)，并加热混合物至80℃18小时。冷却混合物，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(75mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，并真空浓缩。用色谱法(二氧化硅,梯度：于DCM中的0至7％MeOH)纯化残余物以产生标题化合物(31mg,10％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.41(dd,1H,J 2.5,0.5Hz),8.02(dd,1H,J 8.6,2.5Hz),7.70(d,1H,0.5Hz),7.56(d,1H,J 8.4Hz),7.41(dd,1H,8.4,1.7Hz),7.32(m,1H),7.28(t,1H,JH-F 73.8Hz),7.19(d,1H,J 7.5Hz),7.08(dt,1H,J 7.5,1.2Hz),6.99(dd,1H,J 8.6,0.5Hz),6.68(dd,1H,7.5,1.4Hz),5.48(s,2H),4.96(q,2H,JH-F 9.1Hz),2.49(s,3H隐藏于DMSO信号中)。LCMS(ES+)464(M+H)+。
实施例488
1-[2-(二氯甲氧基)苄基]-2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
根据方法J,由中间体40和乙醇酸合成。
实施例489
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-(4-甲基咪唑-1-基)-1H-苯并 咪唑
将TMEDA(0.20mL,1.34mmol)加入到中间体57(250mg,0.67mmol),4-甲基咪唑(82mg,1.00mmol)和Cu(OAc)2(122mg,0.67mmol)于甲醇:水(4:1,30mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物24小时。真空除去溶剂并用柱色谱法(SiO2,梯度：于二氯甲烷中的0至10％MeOH)纯化残余物。真空浓缩产物级分。通过制备HPLC进一步纯化所得物质，并冷冻-干燥以产生标题化合物(45mg,18％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.01(d,1H,J 1.0Hz),7.71(d,1H,J 2.0Hz),7.64(d,1H,J 8.5Hz),7.40-7.35(m,3H),7.35(t,1H,JH-F73.8Hz),7.27(d,1H,J 8.0Hz),7.15(m,1H),6.73(d,1H,J 7.2Hz),5.53(s,2H),2.47(s,3H),2.15(s,3H)。LCMS(ES+)369(M+H)+。
实施例490
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3- 基]-1H-苯并咪唑
下列实验平行进行2次。
将三氟乙酸(100mL)按份加入到冷却(0℃)的中间体58(25.25g,46mmol)于DCM(50mL)的溶液中，并在冰浴搅拌30分钟。蒸发每个反应混合物至稀薄的浆状，倒入搅拌的NaHCO3/冰/水的混合物中，并搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤若干次并抽吸干燥。用1:1比例的2-丙醇和1-丁醇的混合物重结晶固体以产生标题化合物(34g,82％)，为膏状固体。δH(DMSO-d6)8.41(d,J2.4Hz,1H),7.81(dd,J18.9Hz,J22.6Hz,1H),7.64(d,J1.3Hz,1H),7.59(m,1H),7.40(m,2H),7.35(t,JH,F76Hz,1H),(m,1H),7.16(m,1H),6.86(d,J8.9Hz,1H),6.78(m,1H),5.53(s,2H),3.43(m,4H),2.79(m,4H),2.50(s,3H)。LCMS(ES+)450(M+H)+,RT 1.30分钟。
中间体491(方法Q)
2-[4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基} 吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯
将实施例490(450mg,1.00mmol)和溴乙酸乙酯(167mg,1.00mmol)溶解于乙腈(15mL)中，并加热至70℃5小时。真空除去溶剂，并用色谱法(二氧化硅,梯度：于DCM中的0至6％MeOH)纯化残余物以产生浅黄色油。经制备HPLC可实现进一步的纯化，在冷冻-干燥后，产生标题化合物(143mg,26％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.44(d,1H,J 2.4Hz),7.86(dd,1H,J 8.7,2.2Hz),7.70(s,1H),7.63(d,1H,8.1Hz),7.47(d,1H,J 8.1Hz),7.39(m,1H),7.35(t,1H,JH-F 73.8Hz),7.27(d,1H,J 8.1Hz),7.17(m,1H),6.94(d,1H,J 8.9Hz),6.86(d,1H,J 7.6Hz),5.57(s,2H),4.14(q,2H,J 7.1Hz),3.59(m,2H),2.80-2.60(br m,8H),2.54(s,3H),1.24(t,3H,J 7.1Hz)。LCMS(ES+)536(M+H)+。
实施例492
2-[4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基} 吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]乙酸HCl盐
将实施例491(120mg,0.22mmol)溶解于THF(3mL)和水(4mL)中,并加入浓HCl(2mL)。加热混合物至60℃18小时，然后真空浓缩。用制备HPLC(pH3)纯化残余物，在冷冻-干燥后，产生标题化合物(45mg,37％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)8.42(d,1H,J 2.4Hz),7.82(dd,1H,J 8.8,2.5Hz),7.64(d,1H,J 1.0Hz),7.59(d,1H,8.4Hz),7.42-7.35(m,2H),7.35(t,1H,JH-F 73.8Hz),7.26(d,1H,J 8.3Hz),7.16(m,1H),6.90(d,1H,J 9.0Hz),6.78(d,1H,J 7.3Hz),5.53(s,2H),3.22(s,2H),2.70-2.62(m,8H),2.50(s,3H,被DMSO信号隐藏)。LCMS(ES+)508(M+H)+。
实施例493(方法R)
4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基}吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
用微波照射加热在密封容器中的中间体59(50mg,0.12mmol),三乙胺(33μL,0.23mmol)和哌嗪-2-酮(35mg,0.35mmol)于DMSO(0.2mL)中的溶液至190℃10分钟，然后加热至220℃10分钟。用制备-HPLC纯化粗制的混合物(7mg)，为白色固体。LCMS(pH 10)m/z 495,RT 1.96分钟。
实施例494
4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基}吡啶-2-基)硫代吗啉
用微波照射加热在密封管中的中间体59(300mg,0.7mmol),三乙胺(197μL,1.40mmol)和硫代吗啉(211μL,2.09mmol)于DMSO(1.2mL)中的溶液至190℃10分钟，随后加热至200℃15分钟，并加热至205℃15分钟。用制备HPLC纯化粗制的反应混合物，以产生标题化合物(80mg)，为白色，蜡状固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.40(d,1H),8.81(dd,1H),7.59-7.71(m,2H),7.47(d,1H),7.33-7.38(t,2H),7.26(d,1H),7.13(t,1H),6.91(d,1H),6.76(d,1H),5.60(s,2H),4.65(s,2H),3.93(m,4H),3.25(s,3H),2.59(m,4H)。LCMS(pH10)498(M+H)+,RT 2.49分钟。
实施例495
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-6-[6-(1-氧化硫代吗 啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑
将实施例494(70mg,0.14mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至0℃并用经1分钟逐份加入的mCPBA(75％,32mg,0.14mmol)处理。使混合物经1小时升温至环境温度,然后用焦亚硫酸盐钠(5％水溶液,50mL)淬灭。分离层，并真空浓缩有机相。用制备HPLC纯化残余物，以产生标题化合物(17mg)，为白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.45(d,1H),7.86(dd,1H),7.59-7.72(m,2H),7.49(dd,1H),7.32-7.38(m,2H),7.26(d,1H),7.03-7.15(m,2H),6.76(d,1H),5.61(s,2H),4.66(s,2H),4.17(d,2H),3.95(t,2H),3.25(s,3H),2.87(t,2H),2.68(t,2H)。LCMS(pH 10)m/z 513.7,RT 1.88分钟。
实施例496
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-6-[6-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)吡啶 -3-基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑
将实施例494(70mg,0.14mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至0℃，并用经1分钟逐份加入的mCPBA(75％,32mg,0.14mmol)处理。使混合物经1小时升温至环境温度，然后用焦亚硫酸盐钠(5％水溶液,50mL)淬灭。分离层，并真空浓缩有机相。用制备HPLC纯化残余物以产生标题化合物(10mg)，为白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.45(d,1H),7.90(dd,1H),7.59-7.73(m,2H),7.50(dd,1H),7.24-7.38(m,3H),7.09-7.15(m,2H),6.76(d,1H),5.61(s,2H),4.66(s,2H),4.09(s,4H),3.25(s,3H),3.11(s,4H)。LCMS(pH10)m/z529.6,RT 2.09分钟。
实施例497
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-6- 基}-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺
将中间体59(50mg,0.12mmol),三乙胺(33μL,0.23mmol)和2-甲氧基乙胺(30μL,0.35mmol)于DMSO(0.2mL)中的溶液在密封容器中，用微波照射加热至170℃10分钟，然后至190℃10分钟。用制备HPLC纯化粗制的混合物，以产生标题化合物(3mg)，为白色固体。LCMS(pH10)469.8(M+H)+,RT 2.14分钟。
实施例498
1-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基}吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮
用微波照射加热在密封管中的中间体59(50mg,0.12mmol),三乙胺(49μL,0.35mmol)和1,4-二氮杂环庚-5-酮(40mg,0.35mmol)于DMSO(0.2mL)中的溶液至205℃25分钟，然后使其冷却。用制备HPLC纯化粗制的反应混合物以产生标题化合物(8mg)，为白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.41(d,1H),7.82(dd,1H),7.70(d,1H),7.62(m,2H),7.47(dd,1H),7.33-7.38(m,1H),7.34(t,1H),7.26(d,1H),7.12-7.15(m,1H),6.90(d,1H),6.77(d,1H),5.60(s,2H),4.66(s,2H),4.76-3.83(m,4H),3.29(s,2H),3.26(s,3H),3.15-3.20(m,2H)。LCMS(pH10)m/z494.8,RT 1.96分钟。
实施例499
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]-2-(吡啶-4-基 甲基)-1H-苯并咪唑
将于1,4-二噁烷中的盐酸(4N；4mL)加入到中间体64(300mg,0.5mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中，并搅拌混合物1小时。LCMS显示反应完成。减压除去溶剂。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发浓缩至干燥。用乙醚研磨所得固体物，过滤，用乙醚洗涤，并抽吸干燥，以产生标题化合物(205mg,82％)，为浅黄色固体。δH(DMSO-d6)8.39(m,2H),7.72(d,J8.4Hz,1H),7.66(d,J1.2Hz,1H),7.60(d,J8.2Hz,2H),7.52(dd,J18.4Hz,J21.6Hz,1H),7.35(d,J8.1Hz,2H),7.22(d,J5.9Hz,2H),7.08(m,1H),6.90(dd,J17.4Hz,J20.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.53(m,2H),4.26(s,2H),3.43(m,2H),2.67(m,4H),2.30(s,3H),2.23(m,4H),1.92(s,3H)。LCMS(ES+)503(M+H)+,RT 1.31分钟。
实施例500到502
根据方法Q,由实施例490和适当的烷化剂可以合成这些化合物。制备下列化合物(对于实施例501和502的烷化剂分别为甲烷磺酰基乙烯和丙烯腈)。
实施例503
3-[4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基} 吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]丙酸
根据实施例495中描述的程序进行实施例500的水解。LCMS RT 1.40分钟
实施例504到507
根据方法R，由中间体59和适当的胺合成下列化合物。
实施例508
1-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6- 基}-3′,4′,5′,6′-四氢-2′H-[2,4′]联吡啶-1′-基)乙酮
将1-(5-溴-3′,4′,5′,6′-四氢-2′H-[2,4′]联吡啶-1′-基)乙酮(376mg,1.33mmol),Pd(PPh3)4(64mg,0.055mmol),2M Na2CO3水溶液(7mL)和1,4-二噁烷(35mL)加入到中间体57(458mg,1.11mmol)中。在N2下105℃搅拌反应混合物4小时。冷却反应混合物至环境温度，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取,并真空浓缩合并的有机层。用二氧化硅快速柱色谱法(用0-20％MeOH/乙酸乙酯洗脱)纯化粗制的残余物，以产生标题化合物(348mg,64％)。δH(d6-DMSO,300MHz)8.78(1H,d,J 2.2Hz),7.90(1H,dd,J 8.2,2.5Hz),7.77(1H,d,J 1.3Hz),7.64(1H,d,J 8.4Hz),7.49(1H,dd,J 8.3,1.6Hz),7.40-7.34(3H,m,incl.1H,t,J 73.8Hz),7.25(1H,d,J 7.6Hz),7.15(1H,dt,J 7.5,1.1Hz),6.76(1H,dd,J 7.6,1.2Hz),5.55(2H,s),4.53-4.43(1H,m),4.04-3.90(1H,m),3.27-3.11(1H,m),3.01-2.92(1H,m),2.73-2.58(1H,m),在2.50ppm的d6-DMSO峰之下未观察到3H(CH3)，2.03(3H,s),1.90-1.81(2H,m),1.80-1.46(2H,m)。LCMS(pH 3)491.8,MH+,RT 1.47分钟,100％UV。LCMS(pH10)491.8,MH+,RT 2.05分钟,100％UV。
实施例509
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}-3-甲基 吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-3-甲基吡啶-2-醇(76mg,0.41mmol),Pd(PPh3)4(20mg,0.016mmol),2M Na2CO3水溶液(2mL)和1,4-二噁烷(10mL)加入到中间体57(140mg,0.34mmol)。在105℃搅拌反应混合物4小时。加入另外的Pd(PPh3)4(20mg,0.016mmol)和Na2CO3溶液(1mL)，并在105℃搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至环境温度，用水(1mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。真空浓缩合并的有机层并用二氧化硅快速柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化粗制的残余物，然后用制备HPLC纯化，在冷冻-干燥后，产生标题化合物(3mg,2％)，为白色固体。δH(d6-DMSO)11.59-11.25(1H,br s),7.72(1H,d,J 1.4Hz),7.63-7.49(3H,m),7.40-7.33(3H,m),7.26(1H,d,J 7.6Hz),7.16-7.11(1H,m),6.68-6.65(1H,m),5.52(2H,s),2.45(3H,s),2.00(3H,s)。LCMS(pH3)396.8,MH+,RT 1.33分钟,100％UV。LCMS(pH10)396.8,MH+,RT 1.66分钟,100％UV。
实施例510(方法S)
4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}嘧啶-2- 基)-哌嗪-2-酮
将哌嗪-2-酮(19mg,0.19mmol)和三乙胺(19mg,0.19mmol)加入到中间体65(76mg,0.19mmol)于乙醇(2mL)的溶液中。在85℃搅拌反应混合物18小时。冷却反应混合物至环境温度，并加入水(2mL)。通过过滤收集所得沉淀物，并用二氧化硅的快速柱色谱法(用在乙酸乙酯中的5-10％MeOH洗脱)纯化，以产生标题化合物(30mg,34％)，为白色固体。δH(d6-DMSO,300MHz)8.74(2H,s),8.13(1H,s),7.74(1H,d,J 1.3Hz),7.62(1H,d,J 8.5Hz),7.47-7.43(1H,m),7.37-7.34(2H,m),7.25(1H,d,J 7.5Hz),7.18-7.11(1H,m),6.78-6.75(1H,m),5.53(2H,s),4.21(2H,s),3.95-3.92(2H,m),3.34-3.30(2H,m),在2.50ppm的d6-DMSO峰之下未观察到3H(CH3)。LCMS(pH3)465.8,MH+,RT 1.38分钟,100％UV。LCMS(pH10)465.7,MH+,RT 1.69分钟,100％UV。
实施例511
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]- 嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑
将1-(甲基磺酰基)哌嗪(22mg,0.125mmol)和三乙胺(17μL)加入到中间体65(50mg,0.125mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中。在90℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至环境温度。加入水(2mL)。通过过滤收集所得沉淀物，并用快速柱色谱法(二氧化硅)(用100％乙酸乙酯到在乙酸乙酯中的3％甲醇洗脱)纯化,以产生标题化合物(22mg,33％)，为灰白色固体。δH(d6-DMSO,300MHz)8.72(2H,s),7.72(1H,d,J 1.3Hz),7.65-7.51(2H,m),7.46-7.35(2H,m),7.25(1H,d,J 7.6Hz),
7.18-7.11(1H,m),6.78-6.75(1H,m),5.53(2H,s),3.90(4H,t,J 5.0Hz),3.19(4H,t,J 5.0Hz),2.89(3H,s),在2.50ppm的d6-DMSO峰之下未观察到3H(CH3)。LCMS(pH3)529.8,MH+,RT 1.67分钟,100％UV。LCMS(pH10)529.7,MH+,RT 2.15分钟,99.4％UV.
实施例512到518
根据方法S,由中间体65和适当的胺合成下列化合物。
实施例519到522
根据方法C,由中间体2和适当的被取代的醛，可以制备这些化合物。含羟基基团的试剂可被保护为叔-丁基二甲基硅烷基氧基衍生物，并在以后合适的阶段用常规方法脱保护。制备下列化合物。
实施例523
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯并 咪唑
根据实施例489的方法，使用2-甲基咪唑，由中间体57产生标题化合物。LCMS 369(M+H)+,RT 1.32分钟。
中间体524
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-6-(6-乙烯基吡啶-3-基)-2-(甲氧基甲 基)-1H-苯并咪唑
将乙烯基三氟硼酸钾(35mg,1.2当量),三乙胺(40μL,1.1当量)和PdCl2(dppf)(5％)加入到中间体59(118mg,0.27mmol)于异丙醇(6mL)中的溶液中。将混合物脱气，并在氮气回流下加热3小时。然后冷却混合物至室温。加入水(5mL)，并搅拌混合物另外10分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯/水中，并分离层。然后用盐水洗脱有机层3次，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。用梯度二氧化硅柱色谱(用在DCM中的0-60％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，随后用制备色谱法,以产生标题物(20mg,17％)，为白色固体。δH(400MHz,CDCl3)8.77(d,J1.9Hz,1H),7.89(d,J 8.3Hz,1H),7.83(dd,J 8.1,2.4Hz,1H),7.52(dd,J 8.4,1.7Hz,1H),7.39-7.42(m,2H),7.25-7.35(m,1H),7.19-7.35(m,1H),7.11(dt,J 7.7,1.1Hz,1H),6.76-6.89(m,2H),6.64(t,J 73.3Hz,1H),6.23(d,J 17.5Hz,1H),5.61(s,2H),5.50(dd,J 10.8,1.2Hz,1H),4.77(s,2H),3.40(s,3H)。LCMS(ES+)(M+H)+348,RT 2.06分钟(方法I)；(M+H)+423,RT 2.30分钟(方法2)。
实施例525到528
通过相当于制备中间体32,33和34的步骤顺序，随后根据方法J,用6-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基硼酸、适当的胺和适当的羧酸，可以合成这些化合物。在之后适当的阶段，通过用三氟乙酸或盐酸处理除去BOC保护基。制备下列化合物。
实施例529
1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲氧基)甲 基]-1H-苯并咪唑二盐酸盐
根据方法D,由中间体66和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，产生标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.80(d,2H,J6.1Hz),7.81(d,2H,J5.6Hz),7.75(d,2H,J8.2Hz),7.51(m,1H),7.31(m,3H),7.18(m,2H),6.78(d,1H,J 8.0Hz),6.42(m,1H),5.15(m,2H),4.91(m,2H),3.90(m,1H),3.60(m,1H)。LCMS(ES+)342(M+H)+,RT2.29分钟(方法2)。
实施例530
[1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基](吡啶 -4-基)甲醇
根据方法C,由中间体67和4-吡啶甲醛，产生标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.58(d,2H,J6.0Hz),7.64(d,1H,J2.9Hz),7.45(m,4H),7.16(m,2H),6.91(m,2H),6.62(m,1H),6.41(m,1H),6.26(m,2H),3.75(m,1H),3.21(m,1H)。LCMS(ES+)328(M+H)+,RT 2.09分钟(方法2)。
实施例531
1-(1-环戊基乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
通过对应于制备中间体33和34的步骤顺序，随后根据方法J,用1-环戊基乙胺和乙酸合成，以产生标题化合物。LCMSm/z 336(M+H)+,RT2.47分钟(方法6).
实施例532
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-[4-甲基-2-(吡啶-4- 基)-嘧啶-5-基]苯并咪唑
将于1,4-二噁烷(5mL)中的4M HCl加入到中间体71(0.13g,0.24mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物18小时,然后通过加入10％NaOH水溶液碱化反应混合物。真空下蒸发除去甲醇，并用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取剩余水溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机层,过滤并真空浓缩。用色谱法(SiO2；2％/18％/80％-4％/36％/60％NH3/MeOH/DCM)纯化粗制的残余物,并从乙腈/水/甲醇冷却-干燥所得固体物，以产生标题化合物(0.062g,56％)，为白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.49(s,1H),7.65(d,1H,J8.2Hz),7.51(d,1H,J1.1Hz),7.34-7.41(m,1H),7.31(t,1H,J 73.9Hz),7.13-7.27(m,3H),6.83(dd,1H,J7.5,1.4Hz),5.51(s,2H),2.98-3.08(m,2H),2.80-2.92(m,1H),2.55-2.66(m,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.78-1.89(m,2H),1.64-1.76(m,2H)。LCMS(ES+)464(M+H)+,RT 1.91分钟(pH 10)；和(ES+)464(M+H)+,RT 1.11分钟(pH 3)。
实施例533
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-{4-甲基-2-[1-(甲基 磺酰基)-哌啶-4-基]嘧啶-5-基}苯并咪唑
将三乙胺(22μL,0.16mmol)和甲烷磺酰氯(8.8μL,0.11mmol)加入到实施例532(0.048g,0.10mmol)于DCM(2mL)的溶液中。在室温搅拌反应混合物1.5小时。用盐水(2mL)洗涤反应混合物。将有机层通过相分离器分离，然后真空浓缩。从乙腈/水冷冻-干燥所得固体。用色谱法(SiO2；0-18％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化所得浅黄色固体,然后通过制备HPLC进一步纯化，以产生标题化合物(0.022g,39％)，为白色固体。δH(DMSO-d6,300MHz)8.53(s,1H),7.66(d,1H,J8.3Hz),7.52(d,1H,J1.2Hz),7.34-7.41(m,1H),7.32(t,1H,J73.8Hz),7.20-7.27(m,2H),7.16(td,1H,J7.6,1.1Hz),6.83(dd,1H,J7.6,1.3Hz),5.51(s,2H),3.61-3.70(m,2H),2.82-3.01(m,6H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.04-2.15(m,2H),1.74-1.90(m,2H)。LCMS(ES+)542(M+H)+,RT 2.07分钟(pH 10)；和(ES+)542(M+H)+,RT1.71分钟(pH 3)。
实施例534
2-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-嘧啶-2-基]乙酰胺
将乙醇钠(0.025g,0.38mmol)加入到中间体69(0.1g,0.25mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟，随后加入盐酸3-氨基-3亚氨基丙酰胺(0.057g,0.53mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。真空浓缩反应混合物,然后用水(3mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，在制备HPLC纯化后，产生标题化合物(20mg)。δH(400MHz,CDCl3)7.70(d,J 8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(t,J 7.8Hz,1H),7.17(d,J8.2Hz,1H),7.14-7.00(m,3H),6.67(d,J 7.7Hz,1H),6.63(s,2H),6.46(s,2H),5.78(br s,1H),5.37(s,2H),2.58(s,3H),2.26(s,3H)。LCMS m/z 438,RT 1.83分钟。
实施例535
2-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-嘧啶-2-基]丙-2-醇
将K2CO3(0.20g,1.51mmol)加入到中间体69(0.20g,0.50mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟，随后加入2-羟基-2-甲基丙脒(0.108g,1.1mmol)。在70℃加热混合物16小时。真空除去挥发物，然后用水(5mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并有机层，过滤并真空浓缩，在用制备HPLC纯化后，产生标题化合物(48mg)。δH(400MHz,CDCl3)8.49(s,1H),7.81(d,J8.2Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),7.19(ddd,J8.0,6.3,1.5Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),6.71-6.64(m,1H),6.63(s,1H),5.41(s,2H),4.91(br s,1H),2.62(s,3H),2.44(s,3H),1.61(s,6H)。LCMS m/z 439,RT 2.10分钟。
实施例536
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(2-乙基-4-甲基嘧啶-5- 基)-2-甲基-苯并咪唑
将K2CO3(0.21g,1.50mmol)加入到中间体69(0.2g,0.50mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟，随后加入盐酸丙脒(0.12g,1.06mmol)。在70℃加热反应混合物16小时。将反应混合物真空浓缩,然后用水(3mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，用制备HPLC纯化后，产生标题化合物(48mg)。δH(400MHz,CDCl3)8.43(s,1H),7.80(d,J8.2Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.13-6.99(m,2H),6.68(d,J 7.7Hz,1H),6.63(s,1H),5.40(s,2H),2.97(q,J 7.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),1.38(t,J 7.6Hz,3H)。LCMS m/z 409,RT 2.14分钟。
实施例537
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-[4-甲基-2-(四氢吡喃 -4-基)-嘧啶-5-基]苯并咪唑
将K2CO3(0.21g,1.50mmol)加入到中间体69(0.2g,0.50mmol)于MeOH(3mL)的溶液中。搅拌混合物10分钟,然后加入盐酸四氢-2H-吡喃-4-甲脒(0.174g,1.063mmol)。在70℃加热反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物,然后用水(3mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，用制备HPLC纯化后，产生标题化合物(27mg).δH(400MHz,CDCl3)8.45(s,1H),7.80(d,J8.3Hz,1H),7.40-7.28(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.71-6.65(m,2H),6.63(s,1H),5.41(s,2H),4.10(ddd,J 11.7,4.3,2.0Hz,2H),3.57(td,J 11.6,2.4Hz,2H),3.11(tt,J 11.4,4.1Hz,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.12-1.90(m,4H)。LCMS m/z 465,RT 2.11分钟。
实施例538
6-(2-环丁基-4-甲基嘧啶-5-基)-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲 基}-2-甲基苯并咪唑
将K2CO3(0.21g,1.50mmol)加入到中间体69(0.2g,0.50mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟,随后加入盐酸环丁烷甲脒(0.14g,1.06mmol)。在70℃加热反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物,然后用水(3mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，用制备HPLC纯化后，产生标题化合物(67mg)。δH(400MHz,CD3OD)8.45(s,1H),7.70(d,J8.3Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.24(td,J 5.6,2.9Hz,2H),7.17(t,J7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),5.56(s,2H),3.80(m,J 8.7Hz,1H),2.63(s,3H),2.58-2.30(m,7H),2.21-1.88(m,2H)。LCMS m/z435,RT 2.48分钟。
实施例539
6-[2-(环丙基甲基)-4-甲基嘧啶-5-基]-1-{[2-(二氟甲氧基)苯 基]-甲基}-2-甲基苯并咪唑
将K2CO3(0.21g,1.50mmol)加入到中间体69(0.2g,0.50mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟，随后加入盐酸2-(环丙基)乙脒(0.14g,1.06mmol)。在70℃加热反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物,然后用水(3mL)稀释残余物，并乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，在制备HPLC纯化后，产生标题化合物(14mg)。δH(400MHz,CD3OD)8.45(s,1H),7.71(d,J 8.3Hz,1H),7.37(q,J7.4,5.8Hz,2H),7.29-7.20(m,2H),7.17(t,J 7.6Hz,1H),6.96(d,J 7.7Hz,1H),6.93(s,1H),5.56(s,2H),2.80(d,J 7.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.40(s,3H),1.23(ddt,J10.4,7.6,4.5Hz,1H),0.59-0.45(m,2H),0.30(m,J 4.6Hz,2H)。LCMS m/z 435,RT 2.33分钟。
实施例540
1-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-嘧啶-2-基]乙醇
将叔-丁醇钾(0.11g,1.00mmol)加入到中间体69(0.2g,0.50mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟,随后加入盐酸2-羟基丙脒(0.13g,1.06mmol)。在80℃加热反应混合物16小时。真空浓缩反应混合物，然后用水(3mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥所得溶液，过滤并真空浓缩，用制备HPLC纯化后，产生标题化合物(5mg)。δH(400MHz,CD3OD)8.51(d,J 1.8Hz,1H),7.71(dd,J 8.2,1.7Hz,1H),7.36(d,J8.9Hz,2H),7.30-7.19(m,2H),7.17(t,J7.6Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),5.56(s,2H),4.10(m,1H),2.64(d,J 1.7Hz,3H),2.42(d,J 1.6Hz,3H),1.54(dd,J 6.6,1.7Hz,3H)。LCMS m/z 425,RT 1.90分钟。
实施例541&542
(1R,5S)-3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基-苯 并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]二环[3.1.0]乙烷-6-羧酸钠
将氢氧化钠水溶液(相当于10.5mg,0.26mmol)加入到中间体74(0.14g,0.26mmol)于THF-MeOH-水(1:1:1；6mL)的溶液中，并搅拌过夜。在60℃搅拌反应混合物4小时，然后在70℃3小时。浓缩反应混合物,用水稀释,并经硅藻土过滤除去混浊。冷冻-干燥所得澄清无色水溶液以产生白色冷冻干燥的固体(90mg,70％)，其由2种可通过制备HPLC分离的立体异构体组成。
得到的异构体A(22mg,37％)为白色冷冻干燥的固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.88(d,J1.7Hz,2H),7.76(d,J6.9Hz,1H),7.57(m,1H),7.37(m,1H),7.32(t,J 72,76Hz,1H),7.26(m,1H),7.16(m,1H),6.79(m,1H),5.54(s,2H),3.14(m,1H),2.50(s,3H),2.21(m,4H),1.86(s,2H),1.63(t,J2.8Hz,1H)。LCMS(pH 10)MH+509,RT 1.44分钟。
得到的异构体B(17mg,28％)为白色冷冻干燥的固体δH(300MHz,DMSO-d6)8.88(d,J1.5Hz,2H),7.77(m,1H),7.56(m,1H),7.38(m,1H),7.32(t,J 72,76Hz,1H),7.26(m,1H),7.16(m,1H),6.80(dd,J 7.7,0.8Hz,1H),5.55(s,2H),3.15(m,1H),2.50(s,3H),2.26(m,2H),2.17(m,2H),1.87(m,2H),1.64(t,J2.8Hz,1H)。LCMS(pH 10)MH+509,RT 1.84分钟。
实施例543
4-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪 唑-6-基)嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-羧酸
将2M氢氧化钠溶液(0.350mL,0.70mmol)加入到中间体76(200mg,0.35mmol)于THF-MeOH-水(1:1:1；6mL)的溶液中，在室温搅拌3天。浓缩反应混合物,然后加入冰-水并用乙酸中和。过滤固体，用水洗涤，并抽吸干燥。通过HPLC纯化级分，以产生标题化合物(12mg,6％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(d,J1.7Hz,2H),7.82(m,1H),7.58(m,1H),7.47(dd,J 8.8,2.6Hz,1H),7.32(t,J 72,76Hz,1H),7.29(m,2H),6.86(m,1H),5.54(s,2H),2.75(m,1H),2.50(s,3H),2.45(m,4H),2.10(m,1H),1.70(m,1H)。LCMS(pH10)MH+543,RT 2.19分钟。
实施例544
4-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]环己-3-烯-1-羧酸
将2M氢氧化钠溶液(0.375mL,0.75mmol)加入到中间体77(200mg,0.36mmol)于THF-MeOH-水(1:1:1；6mL)的溶液中，并在室温搅拌3天。减压浓缩反应混合物，然后加入冰-水并用乙酸中和。过滤所得固体，用冷水洗涤并抽吸干燥，以产生标题化合物(0.2g,100％)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)12.2(br,1H,COOH),9.09(s,2H),7.96(d,J1.1Hz,1H),7.70(m,1H),7.63(dd,J 8.4,1.5Hz,1H),7.48(dd,J 8.8,2.6Hz,1H),7.35(t,J 72,76Hz,1H),7.33(m,1H),7.26(m,1H),6.83(d,J2.5Hz,1H),5.56(s,2H),2.77(m,1H),2.50(s,3H),2.49(m,4H),2.11(m,1H),1.72(m,1H)。LCMS(pH 10)MH+526,RT 1.32分钟。
实施例545
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]环己烷羧酸钠
将中间体79(0.1g,0.186mmol)溶解于MeOH(5mL)中并加入于甲醇中的甲醇钠(2当量)。在60℃搅拌澄清溶液过夜，然后在相同温度下搅拌另外24小时。加入水(1mL)并在相同温度下搅拌1小时。浓缩并冷冻-干燥反应混合物。将白色冷冻干燥的固体溶解于水，然后加载在C18柱上，并用水,10％,20％和最后30％MeOH洗脱。浓缩并冷冻-干燥纯的级分以产生标题化合物(61mg,60％)，为白色冷冻干燥的固体。2种异构体的比例为3:1。δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(m,2H),7.78(m,1H),7.57(m,1H),7.38(m,1H),7.26(m,1H),7.32(t,J 72,76Hz,1H),7.16(m,1H),6.79(m,1H),5.55(s,2H),2.77(m,1H),2.50(s,3H),2.07(m,1H),1.94(m,3H),1.83(m,1H),1.56(m,2H),1.39(m,2H)。LCMS(pH 10)MH+511,RT 1.72分钟(主要的异构体)和RT 2.01分钟(较少的异构体)。
实施例546
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)- 嘧啶-2-基]环己烷羧酸钠
将中间体81(130mg,0.257mmol)溶解于MeOH(2mL)中，并加入甲醇钠(2当量)并在70℃搅拌44小时。浓缩反应混合物除去MeOH,用水稀释并用乙醚洗涤。冷冻-干燥水层。将冷冻干燥的固体溶解于水中并应用RP柱色谱法(40％MeOH)。浓缩并冷冻-干燥分离开纯净物质，以产生标题化合物(98mg,74％)，为白色冷冻干燥的固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.99(m,2H),7.88(d,J0.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.56(m,1H),7.38(m,1H),7.35(t,J 72,76Hz,1H),7.27(m,1H),7.16(m,1H),6.79(d,J7.1Hz,1H),5.56(s,2H),2.78(m,1H),2.50(s,3H),1.98(m,4H),1.82(m,1H),1.57(m,2H),1.40(m,2H)。LCMS(pH 10)MH+493,RT 1.58和1.94分钟。
实施例547
(1S,6R)-3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑 -6-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-羧酸钠
在60℃搅拌中间体82(134mg,0.25mmol)和氢氧化钠(10mg,0.25mmol)于THF-MeOH-水(1:1:1；6mL)中的混合物2小时。浓缩反应混合物,用水稀释，用乙醚洗涤。冷冻-干燥水层以产生标题化合物(0.135g,98％)，为白色冷冻干燥的固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.35(s,2H),7.42(s,1H),7.35(m,1H),7.15(m,2H),7.10(t,J 72,76Hz,1H),7.01(d,J8.1Hz,1H),6.92(m,1H),6.54(m,1H),5.27(m,2H),3.96(m,2H),3.40(m,1H),3.05(m,1H),2.5(s,3H),1.72(m,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H),0.67(m,1H),-0.04(m,1H)。LCMS(pH 10)MH+506,RT 1.17分钟。
实施例548
(1R,5R)-3-[5-[1-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-2-甲基苯并咪唑 -6-基]嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羧酸钠
将中间体83(0.24g,0.47mmol)溶解于THF-MeOH-水(1:1:1；4mL)中,加入氢氧化钠(21mg,0.47mmol)，并在70℃搅拌混合物2小时。浓缩澄清溶液，用水稀释并用EtOAc洗涤。冷冻-干燥水层以产生标题化合物(0.23g,95％),为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.61(s,2H),7.66(s,1H),7.60(m,1H),7.38(m,2H),7.35(t,J 74Hz,1H),7.27(d,J8.1Hz,1H),7.16(m,1H),6.80(d,J7.5Hz,1H),5.52(s,2H),3.87(m,1H),3.74(m,2H),3.52(dd,J 11.1,4.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.68(m,1H),1.31(m,1H),0.33(m,1H)。LCMS(pH 10)MH+492,RT 1.53分钟。
实施例549
(1R,5S,8r)-3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
将中间体86(365mg,0.66mmol)溶解于THF(10mL)和水(5mL)中。加入氢氧化锂一水合物(111mg,2.65mmol)，并在室温搅拌混合物6小时。用水(50mL)和EtOAc(50mL)分配混合物，并分离相。用2M HCl酸化水相至pH 3-4。形成沉淀并过滤，以产生标题化合物(182mg,51％)，为灰白色固体。δH(300MHz,d6-DMSO)12.20(1H,s),8.50(2H,d,J 1.7Hz),7.61-7.56(1H,m),7.48(1H,d,J 11.3Hz),7.41-7.34(1H,m),7.32(1H,t,J 73.9Hz),7.27-7.22(1H,m),7.18-7.13(1H,m),6.81-8.78(1H,s),5.51(2H,s),4.45-4.40(2H,m),3.28(3H,s),3.03-2.99(2H,m),2.66(1H,s),2.59(2H,br s),1.71-1.66(2H,m),1.42-1.36(2H,m)。LCMS(pH10):MH+m/z 538,RT 1.98分钟(100％)。LCMS(pH3):MH+m/z 538,RT 2.14分钟(100％)。
实施例550
1-[5-(1-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸
在微波瓶中将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(45.5mg,0.062mmol)加入至中间体90(258mg,0.642mmol)中，并将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气。向干燥反应物加入2M碳酸钾水溶液(0.63mL,1.26mmol)和溶解于THF(4mL)中的中间体89(269mg,0.68mmol)。将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气，并在100℃微波照射下加热3小时。冷却反应混合物至室温，并放置过夜。用水(5mL)和DCM(5mL)分配反应混合物，并经相分离柱过滤。真空浓缩溶液。通过二氧化硅快速柱色谱法(用50％EtOAc/异己烷到100％EtOAc洗脱)纯化所得物质。将THF(4mL),水(1mL)和氢氧化锂一水合物(66.5mg,1.585mmol)加入到所得棕色油(187mg,0.328mmol,51％)中。在室温搅拌混合物3天。在80℃加热反应混合物3小时。加入THF(4mL)并在70℃加热混合物过夜。加入MeOH(1mL)并在70℃加热反应混合物3小时。冷却反应混合物至室温，并用2M盐酸水溶液酸化至pH～3。用EtOAc(20mL)和水(20mL)分配混合物。除去水层并用水(20mL)洗涤有机层。分离有机层，干燥(Na2SO4),并减压过滤。真空除去溶剂以产生棕色油。通过制备HPLC纯化反应混合物以产生标题化合物(40.9mg,23％)，为白色固体，从水/乙腈冷冻-干燥过夜。δH(300MHz,DMSO-d6)8.49(s,2H),7.60-7.01(m,7H),5.58(s,2H),4.26(br d,J13.4Hz,2H),3.36-3.22(m,2H),2.59(s,3H),2.01(br d,J12.5Hz,2H),1.39-1.24(m,2H),1.16(s,3H)。LCMS(pH 3):MH+m/z 543,RT 1.80分钟(94％)。LCMS(pH 10):MH+m/z 543,RT 1.99分钟(97.8％)。
实施例551
1-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)嘧 啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸
根据对于实施例550描述的程序，由中间体47和中间体89制备，产生标题化合物(57mg)，为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.64(s,2H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.41(dd,J 8.4,1.2Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.36(t,J82.3Hz,1H),7.26(d,J8.0Hz,1H),7.15(t,J7.6Hz,1H),6.79(d,J7.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.24(dt,J 14.0,4.3Hz,2H),3.36-3.24(m,2H),2.49(s,在DMSO峰之下,3H),2.05-1.94(m,2H),1.42-1.29(m,2H),1.16(s,3H)。LCMS(pH 3):MH+m/z 509,RT 1.64分钟(100％).LCMS(pH 10):MH+m/z 509,RT 1.27分钟(100％)。
实施例552
4-甲基-1-[5-(2-甲基-1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲 基}-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸
根据对于实施例550所述的程序，由中间体91和中间体89制备，以产生标题化合物(30mg)，为白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)12.35(br s,1H),8.58(s,2H),7.56(d,J1.3Hz,1H),7.51(d,J8.4Hz,1H),7.34(dd,J 8.2,1.7Hz,1H),5.58(s,2H),4.25-4.14(m,2H),3.30-3.19(m,2H在水峰之下),2.51(d,J0.7Hz,3H),2.48(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.36-1.24(m,2H),1.11(s,3H)。LCMS(pH 3):MH+m/z 532,RT 2.02分钟(94％)。LCMS(pH 10):MH+m/z 532,RT 2.06分钟(94％)。
实施例553
(1S,5R)-3-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲 基-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
将于水(8mL)中的氢氧化锂一水合物(144mg,3.4318mmol)加入到搅拌的中间体92(487mg,0.83mmol)于THF(20mL)的溶液中，并在室温搅拌反应混合物18小时。用2M HCl水溶液酸化反应混合物,用水(10mL)稀释,并用EtOAc(7x 25mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制的物质,并由乙腈/水冷冻-干燥所得物质,以产生标题化合物(105mg,22％)，为灰白色固体。δH(DMSO-d6)12.03-12.61(m,1H),8.51(d,2H,J1.7Hz),7.64(d,1H,J7.0Hz),7.49(d,1H,J11.2Hz),7.47(dd,1H,J 8.8,2.8Hz),7.32(t,1H,J73.4Hz),7.29(d,1H,J8.8Hz),6.83(d,1H,J2.6Hz),5.51(s,2H),4.43(dd,2H,J12.9,3.2Hz),3.01(d,2H,J12.1Hz),2.56-2.65(m,3H),2.48-2.53(m,3H)(CH3基团在DMSO峰下),1.65-1.74(m,2H),1.33-1.43(m,2H)。LCMS(ES+)573(M+H)+,RT1.80分钟。
实施例554
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-吡啶-2-基]硫代吗啉
将中间体93(840mg,2.03mmol),三乙胺(0.57mL,4.06mmol)和硫代吗啉(0.62mL,6.09mmol)溶解于NMP(2.5mL)中，并在200℃微波照射下加热3小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩并减少。用快速柱色谱法(Biotage SNAP 50g)(用在DCM中的0-100％DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1v/v/v)洗脱)纯化粗制的物质。用制备HPLC进一步纯化，以产生标题化合物(205mg,21％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.91(s,1H),7.59(d,J 8.2Hz,1H),7.38(t,J 7.4Hz,1H),7.32(t,J 74.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J 8.1Hz,1H),7.17(t,J 7.6Hz,1H),7.11(dd,J 8.2,1.1Hz,1H),6.84(d,J7.3Hz,1H),6.76(s,1H),5.49(s,2H),3.92(m,4H),2.60(m,4H),2.53(s,3H),2.13(s,3H)。LCMS(pH 3)MH+m/z 481.8,RT 1.52分钟。LCMS(pH10)MH+m/z481.8,RT 2.33分钟。
实施例555
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1,4-噻嗪烷(thiazinane)1-氧化物
将实施例554(425mg,0.88mmol)溶解于DCM(10mL)中，并冷却至0℃。加入3-氯过氧基苯甲酸(228mg,1.32mmol)，并搅拌反应混合物90分钟，然后用5％焦亚硫酸钠淬灭。用DCM萃取水层。用碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用快速柱色谱法(Biotage SNAP 50g,Isolera)(用在DCM中的0-50％DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1v/v/v)洗脱)纯化，并随后真空浓缩，产生标题化合物(160mg,36％).δH(400MHz,DMSO-d6)7.95(s,1H),7.59(d,J 8.3Hz,1H),7.38(t,J 7.7Hz,1H),7.32(t,J 73.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J 8.1Hz,1H),7.17(t,J 7.7Hz,1H),7.12(d,J 8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J 7.5Hz,1H),5.58(s,2H),4.13(m,2H),3.95(m,2H),2.88(m,2H),2.65(m,2H),2.54(s,3H),2.15(s,3H)。LCMS(pH 3)MH+m/z 497.6,RT 1.22分钟。LCMS(pH10)MH+m/z 497.8,RT 1.88分钟。
实施例556
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-4-甲基-吡啶-2-基]哌嗪-2-酮
将中间体93,三乙胺(0.23mL,1.65mmol)和哌嗪-2-酮(246mg,2.46mmol)溶解于NMP(2.5mL)中，并在200℃微波照射下加热5小时。加入另外1当量的哌嗪-2-酮(82mg,0.82mmol)，并在200℃加热反应混合物另外3小时。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩和减少。用快速柱色谱法(Biotage SNAP 50g)(用在DCM中的50-90％DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1v/v/v)洗脱)纯化粗制的产物。真空浓缩产生黄色油，向其中加入水和乙腈。过滤产生标题化合物(285mg,73％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.07(br s,1H),7.92(s,1H),7.58(d,J 8.3Hz,1H),7.37(t,J 7.8Hz,1H),7.32(t,J 73.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(m,1H),7.16(td,J 7.5,1.0Hz,1H),7.10(dd,J 8.2,1.6Hz,1H),6.85(dd,J 7.6,1.3Hz,1H),6.76(s,1H),5.49(s,2H),4.00(s,2H),3.73(m,2H),3.28(m,2H),2.52(s,3H),2.13(s,3H)。LCMS(pH 3)MH+m/z 478.8,RT 1.14分钟。LCMS(pH10)MH+m/z 478.8,RT 1.67分钟。
实施例557
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-5- 基)-4-甲基-吡啶-2-基]吗啉
将中间体93(680mg,1.64mmol),三乙胺(0.46mL,3.28mmol)和吗啉(0.43mL,4.92mmol)溶解于NMP(2.5mL)中，并在200℃微波照射下加热5小时。然后用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩减少。通过制备HPLC纯化产生标题化合物(490mg,64％)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.92(s,1H),7.58(d,J 8.4Hz,1H),7.37(m,1H),7.31(t,J 74.1Hz,1H),7.30(d,J 1.1Hz,1H),7.24(m,1H),7.16(td,J 7.6,1.1Hz,1H),7.09(dd,J 8.2,1.6Hz,1H),6.84(dd,J 7.6,1.3Hz,1H),6.75(s,1H),5.49(s,2H),3.70(m,4H),3.43(m,4H),2.53(s,3H),2.12(s,3H)。LCMS(pH 3)MH+m/z 465.8,RT 1.38分钟。LCMS(pH10)MH+m/z 465.8,RT 1.90分钟。
实施例558到615
通过以下由2-(二氟甲氧基)苄基-胺和4-溴-2-氟硝基苯可以合成下列化合物：根据中间体47第1和2步中所述的合成顺序，随后根据方法J用适当羧酸环化，和(当6-取代基为溴时除外)随后根据方法L与适当硼酸或其酯反应。
实施例616到625
按照中间体47第1和2步的所述的合成顺序，随后根据方法J用适当羧酸环化，和随后根据方法L与适当的硼酸反应，由5-氯-2-(二氟甲氧基)-苄胺和4-溴-2-氟硝基苯可以合成下列化合物。
实施例626到645
按照中间体47第1和2步的所述的合成顺序，随后根据方法J用适当羧酸环化，和(当6-取代基为溴或氰基时除外)根据方法L与适当硼酸或酯反应，由(S)-1-(4-氟苯基)乙基-胺和4-溴-2-氟硝基苯或4-氰基-2-氟硝基苯，可以合成下列化合物。
实施例646到648
按照中间体47的第1和2步所述的合成顺序，随后根据方法J用适当羧酸环化，和根据方法L与适当硼酸或酯反应，由6-氯-(2-二氟甲氧基)-苯胺和4-溴-2-氟硝基苯，可以合成下列化合物。
实施例649到741
通过对应于制备中间体34的步骤顺序，随后根据方法J用适当硼酸(当6-取代基为溴时除外)、适当的胺和适当的羧酸，可以制备下列化合物。实施例649,687,689,690,693,695,698-700,702,707和712-714起始于2-氟硝基苯。
实施例742到768
根据方法J用适当的羧酸环化，随后根据方法L与适当的硼酸或酯反应，可以由中间体17制备实施例742,748-750和757-768。
合适的话，根据方法J,用适当的羧酸环化，可以由中间体6或中间体9合成实施例743-747和751-756。
实施例769到773
根据方法L,可以由中间体18和适当的硼酸或酯合成下列化合物。
实施例774&775
根据方法L,通过用适当的硼酸处理，可以由中间体47合成实施例774。
通过对应于制备中间体47的步骤顺序，以3-溴-2-氟硝基苯开始，随后根据方法L与适当的硼酸或酯反应，可以合成实施例775。
实施例776
通过对应于制备中间体47的步骤顺序，以5-溴-2-氟硝基苯开始，随后根据方法L与适当的硼酸或酯反应，可以合成以下化合物。
实施例777到780
根据方法L,由中间体49和适当的硼酸或酯可以合成下列化合物。
实施例781到784
根据方法L,可以由中间体75和适当的硼酸或酯合成下列化合物。
实施例785到789
根据方法L,由中间体50和适当的硼酸或酯可以合成下列化合物。
实施例790到800
根据方法L,由中间体47和适当的硼酸或酯可以合成实施例790,791和793-800。
实施例792可以通过类似的程序来制备。
实施例801到840
根据方法S,由中间体65和适当的胺，可以合成下列化合物。
实施例841到859
将4-[5-(4-乙酰氨基-3-氨基苯基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(200mg,0.486mmol)和适当的醛溶解于二氯甲烷中，然后逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(155mg,0.729mmol)。在室温搅拌反应混合物几个小时。当需要时，加入硼氢化钠(45mg,1.189mmol)并搅拌混合物过夜。然后用水淬灭反应。分离层并用DCM萃取水层2次。经硫酸钠干燥有机层，并真空除去溶剂。溶解所得物质于乙酸(2mL)中，并在80℃加热6小时,随后蒸发至干燥。经用二氧化硅的柱色谱法纯化粗制的物质。然后溶解所得物质于二氯甲烷中，并用在乙醚(2mL)中的1M HCl处理。真空除去溶剂以产生标题化合物，为盐酸盐。
实施例860到867
根据对于实施例534所述的实验方案，由中间体69和适当的脒可以合成下列化合物。
实施例868到882
根据方法J,由中间体40和适当的羧酸可以合成下列化合物。
实施例883到896
在氮气气氛下，将中间体115(0.102mmol)溶解于脱气的干燥甲苯(4mL)中。加入BINAP(0.020mmol),碳酸铯(0.204mmol),适当的酰胺,脲或磺酰胺(0.122mmol)，和乙酸钯(0.015mmol)，并在90℃加热反应混合物18小时。真空蒸发反应混合物,悬浮于水(2mL)中，并用DCM(2x 4mL)萃取。将有机层蒸发至干燥，溶解于DMSO(1mL)中,并用制备质量导向的HPLC纯化，以产生标题化合物。
实施例897到904(方法T)
将HATU(0.56g,1.4mmol)和DIPEA(0.3g,2.9mmol)加入到搅拌的5-溴吡啶-2-甲酸(0.2g,1.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物10分钟，随后加入适当的胺(1.1mmol)。在25-28℃搅拌反应物质18小时,然后用DCM(50mL)稀释反应混合物，并用水(两份，每份30mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。无需进一步的纯化，所得物质用于根据方法L及中间体57的钯催化的偶合反应中。
实施例905到920
将适当的酰胺,脲或磺酰胺(0.150mmol),中间体65或110(0.125mmol),BINAP(0.025mmol)和碳酸铯(0.2mmol)于甲苯(5mL)中的悬浮物用氩气脱气同时搅拌15分钟。加入乙酸钯(I I)(0.020mmol)，并在90℃加热反应混合物18小时。用水(2x 2mL)洗涤反应混合物。真空蒸发有机层。用制备型质量导向的HPLC纯化粗制的物质以产生标题化合物。
实施例921到934
将适当的酰胺或磺酰胺(0.250mmol),中间体109(0.227mmol),BINAP(0.045mmol)和碳酸铯(0.340mmol)于甲苯(5mL)中的悬浮物用氩气脱气同时搅拌15分钟。加入乙酸钯(I I)(0.034mmol)并在90℃加热反应混合物18小时。用水(2x 2mL)洗涤反应混合物。合并水层，并用EtOAc(2x 3mL)萃取。用盐水(2mL)洗涤合并的有机层，并真空蒸发。通过制备型质量导向的HPLC纯化粗制的物质，以产生标题化合物。
实施例935到963
根据方法J,由中间体46和适当的羧酸可以合成下列化合物。
实施例964到973
通过制备中间体46的步骤顺序，以4-氰基-2-氟-硝基苯和(5-氯-2-甲基噻唑-4-基)甲胺开始,随后根据方法J用适当的羧酸环化，可以合成以下化合物。
实施例974到986
根据方法J,由中间体44和适当的羧酸可以合成下列化合物。
实施例987到995
根据方法J,由中间体42和适当的羧酸可以合成下列化合物。
实施例996到1002
根据方法L,由中间体48和适当的硼酸或酯可以合成下列化合物。
实施例1003到1006
根据方法C,由中间体2和适当的醛可以合成下列化合物。
实施例1007
(1S,5R,8r)-3-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
根据方法L,由中间体49和中间体85制备，产生标题化合物(510mg)，为苍白色粉末。δH(300MHz,DMSO-d6)8.66(s,2H),7.72(m,H),7.62(d,H),7.46(m,H),7.48(t,1H,J 74Hz),7.30(d,1H,J 8.8Hz),6.79(d,H,J 3.0Hz),5.51(s,2H),4.43(dd,2H,J 12.9,3.4Hz),3.63(s,3H),3.33(s,3H),3.02(d,H,J 12.1Hz),2.78(s,1H),2.61(s,2H),1.66(m,2H),1.40(m,2H)。QC LCMS m/z 569,RT 1.67分钟。
实施例1008
(1S,5R,8r)-3-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸钠
将实施例1007(485mg,0.85mmol)于THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液用NaOH水溶液(10％w/v,3mL)处理，并在70℃加热2小时。真空浓缩混合物(至3mL)，并加入AcOH酸化(至大约pH 4.5),然后通过过滤收集所得灰色固体沉淀物。将粗制的固体悬浮于水(50mL)中，并用NaOH水溶液(10％w/v,370μL,0.85mmol)和MeCN(20mL)处理,然后冷冻-干燥,以产生标题化合物(429mg,87％)为白色固体。QCLCMSm/z554,RT 1.21分钟。
实施例1009
4-氨基-1-[5-(1-{[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并 咪唑-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐
根据方法L,由中间体49和中间体94，随后用于1,4-二噁烷中的6M HCl处理来制备，以产生标题化合物(315mg)为浅褐色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.78(m,5H),8.12(s,1H),7.87(s,2H),7.60(t,1H,J 74Hz),7.50-7.57(m,2H),7.31(d 1H),5.75(s,2H),4.11(m,2H),3.92(m,2H),2.84(s,3H),2.10(m,2H),1.92(m,2H)。QC LCMS m/z 543,RT 1.18分钟。
实施例1010
1-[5-(1-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基苯并咪唑 -6-基)-嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸
根据方法L,由实施例1058和1-(5-二羟硼基嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸合成标题化合物。QC LCMS m/z509,RT 1.17分钟。
实施例1011
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2,5-二甲基苄基)-2-(羟基甲 基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
在0℃，将HATU(135mg,0.35mmol)加入到搅拌的中间体99(100mg,0.32mmol)于DCM:DMF(1:1；6mL)的溶液中，随后加入茚满-2-胺(42mg,0.32mmol)和DIPEA(49μL,0.48mmol)。在25-31℃搅拌反应混合物12小时。用水(60mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(三份，每份10mL)萃取。真空浓缩有机层，并通过制备HPLC纯化残余物，以产生标题化物。QC LCMS m/z 426,RT 2.34分钟。
实施例1012
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰 胺
通过与对于实施例1011所述的方法类似的方法，由中间体100和4-氨基吡啶制备标题化合物。QC LCMSm/z 412,RT 1.34分钟。
实施例1013
1-(2,5-二氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑
根据对于中间体47所述的程序，由2-氟-4-甲氧基硝基苯和2,5-二氯苄基胺合成标题化合物。δH(DMSO-d6)7.60(d,J8.4Hz,1H),7.47-7.01(m,3H),7.01(d,J2Hz,1H),6.40(d,J2.4Hz,1H),5.50(s,2H),3.72(s,3H),2.40(s,3H)。QC LCMS m/z 321[M+H]+,RT1.53分钟。
实施例1014
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基2-甲基丙烷-1-磺酸 酯
在0℃将三乙胺(0.077g,0.76mmol)加入至中间体101(0.1g,0.26mmol)于DCM(4mL)的溶液中。搅拌所得混合物10分钟,然后加入2-甲基丙烷磺酰氯(97mg,0.63mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时,然后用水(5mL)淬灭反应混合物，并用DCM(10mL)萃取。用盐水(2x 20mL)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),并浓缩。使用硅胶柱色谱法(用在DCM中的甲醇(8％v/v)洗脱)纯化粗制的物质，以产生标题化合物。QC LCMSm/z 427,RT 1.61分钟。
实施例1015
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基乙烷磺酸酯
根据对于实施例1014所述的程序，由中间体101和乙烷磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 399,RT 1.49分钟。
实施例1016
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基3,3,3-三氟丙烷-1- 磺酸酯
根据对于实施例1014所述的程序，由中间体101和3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 467,RT 1.59分钟。
实施例1017
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基丙烷-1-磺酸酯
根据对于实施例1014所述的程序，由中间体101和丙烷-1-磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 413,RT 1.56分钟。
实施例1018
6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪 唑
将中间体102于二氯甲烷中的溶液用三氟乙酸(5:1v:v)处理,在环境温度搅拌直至反应完成。真空除去挥发物。通过以下分离游离碱：溶解残余物于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。用盐水另外洗涤有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以产生标题化合物。QC LCMS m/z 362,RT 1.31分钟。
实施例1019
3-({[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲基)- 吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
通过与用于制备中间体102的方法类似的方法，由中间体101和3-(溴-甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物。QC LCMS m/z 490,RT 1.66分钟。
实施例1020
1-[3-({[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲 基)吡咯烷-1-基]乙酮
如对于实施例1018所述通过用三氟乙酸处理，随后用在二氯甲烷中的1.5当量的三乙胺和乙酸酐处理，由实施例1019制备。在环境温度搅拌反应混合物直至完成。用水淬灭反应混合物，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后真空除去溶剂以产生标题化合物。QC LCMSm/z 432,RT 1.39分钟。
实施例1021
1-[3-({[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}甲 基)吡咯烷-1-基]乙酮
使用对于制备实施例1020所述的方法，由中间体103制备标题化合物。QC LCMS m/z 432,RT 1.45分钟。
实施例1022
1-(2,5-二氯苄基)-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基-1H-苯 并咪唑
根据方法P,经铜催化的偶合，由中间体103和3-溴-6-甲氧基吡啶制备标题化合物。QC LCMS m/z 414,RT 1.59分钟。
实施例1023
5-{[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}吡啶 -2(1H)-酮
根据方法M,由实施例1022制备标题化合物。QC LCMS m/z 400,RT1.35分钟。
实施例1024
5-{[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
通过用在DMF中的氢化钠处理实施例1023并用甲基碘淬灭来制备。在环境温度搅拌所得反应混合物直至反应完成。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并过滤，然后真空除去挥发物。通过制备HPLC纯化所得粗制的残余物。QC LCMSm/z 414,RT 1.41分钟。
实施例1025
{6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(1S)-1-苯基乙基]苯并咪唑-2- 基}[4-(甲基-磺酰基)苯基]甲醇
在开放空气中，在四氯化碳(2.5mL)回流下，加热实施例717(0.5g,1.01mmol),N-溴琥珀酰亚胺(18mg,1.01mmol)和2,2′-氮杂双(2-甲基丙腈)(10mg,0.06mmol)。4小时后，真空除去挥发物，并用柱色谱法纯化残余物，以产生标题化合物(30mg)，为灰白色固体。δH(300MHz,DMSO-d6)8.17(d,1H,J2.5Hz),7.97(m,1H),7.89(m,1H),7.76(m,2H),7.73(m,1H),7.69(dd,1H,J8.5,2.4Hz),7.35(m,4H),7.20(d,1H,J2.0Hz),7.12(s,1H),7.04(dd,1H,J12.3,1.2Hz),6.98(m,1H),6.79(d,1H,J8.6Hz),6.41(d,1H,J16.3Hz),6.18(m,1H),3.85(s,3H),3.31(s,3H),3.19(d,3H,J 14.7Hz)。LCMS(pH3)(M+H)+514.7,RT 2.13分钟。LCMS(pH10)(M+H)+514.70,RT 1.50分钟。
实施例1026
(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪 唑-2-基)-[4-(甲基硫烷基)苯基]甲醇
将中间体116(0.5g,1.2mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中并冷却至0℃,然后加入4-苯甲硫醚溴化镁(2.9mL,1.46mmol,0.50mol/L)。2小时后，通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，以产生标题化合物，经硅胶的柱色谱法纯化该样品。δH(300MHz,DMSO-d6)8.40(m,1H),7.93(dd,1H,J8.6,2.6Hz),7.74(d,1H,J8.4Hz),7.53(m,2H),7.34(m),7.24(m,4H),7.11(m,2H),6.93(m,1H),6.86(dd,1H,J8.6,0.4Hz),6.55(d,1H,J5.2Hz),6.30(dd,1H,J 7.8,1.1Hz),6.05(d,1H,J5.1Hz),5.60(m,2H),3.86(s,3H),2.41(s,3H)。LCMS(pH3)(M+H)+517,RT 2.69分钟。LCMS(pH10)(M+H)+517,RT 2.83分钟。
实施例1027
(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪 唑-2-基)-[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇
在0℃溶解实施例1026(200mg,0.375mmol)于二氯甲烷(10mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(136mg,0.79mmol)。2小时后，在0℃用硫代硫酸钠和碳酸钠水溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，并蒸发至二氧化硅上。用柱色谱法纯化产生标题化合物(100mg,47％).δH(300MHz,CDCl3)8.15(d,1H,J2.4Hz),7.76(d,1H,J8.4Hz),7.65(m,2H),7.56(m,3H),7.39(dd,1H,J8.4,1.5Hz),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.71(m,2H),6.59(t,1H,J73.2Hz),6.29(s,1H),6.04(d,1H,J7.4Hz),5.55(m,1H),5.21(m,1H),3.85(s,3H),2.93(s,3H)。LCMS(pH3)(M+H)+566,RT 2.21分钟。LCMS(pH10)(M+H)+566,RT 2.25分钟。
实施例1028
1-(4-{[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-苯基乙基)苯并咪唑-2-基] 甲基}噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮
通过对应于制备中间体34的步骤顺序和随后方法J，由6-甲氧基吡啶-3-基硼酸,(S)-1-苯基乙胺和2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-4-基]乙酸合成标题化合物。QC LCMS m/z 511(M+H)+,RT 1.52分钟。
实施例1029
5-(2-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-4-基]甲基}-1-(1-苯基乙基) 苯并咪唑-6-基)-1H-吡啶-2-酮
根据方法M,将实施例1028(20mg,0.04mmol)用盐酸吡啶(18mg,0.16mmol)处理，以产生标题化合物(10mg,51％)。δH(300MHz,DMSO-d6)11.72(m,1H),7.57(m,3H),7.45(m,1H),7.30(m,6H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),6.38(d,1H,J9.4Hz),6.14(m,1H),4.37(d,2H,J0.4Hz),3.89(m,2H),3.43(m,2H),1.86(d,3H,J 7.0Hz)。LCMS(pH3)(M+H)+497.7,RT 1.32分钟。LCMS(pH10)(M+H)+497.6,RT 1.54分钟。
实施例1030
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]磺酰基-甲基}苯并咪唑-6-甲腈
溶解实施例210(50mg,0.10mmol)于DCM(5mL)中，并用冰浴冷却。加入mCPBA(18mg,0.10mmol)，并搅拌反应混合物1小时。用DCM(10mL)稀释反应混合物，并用碳酸钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空蒸发。溶解残余物于DCM(5mL)中,加入另外1当量的mCPBA(18mg,0.10mmol)，并搅拌反应混合物1小时。用DCM(10mL)稀释反应混合物，并用碳酸钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法纯化残余物(SiO2,于DCM中的1-15％MeOH)，以产生标题化合物(10mg,19％)，为白色粉末。LCMS(ES+)537(M+H)+,RT 2.10分钟。
实施例1031
4-甲基-1-[5-(2-甲基-1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲 基}-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
在微波瓶中，将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47.1mg,0.063mmol)加入到中间体91(250mg,0.64mmol)中，并将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气。将碳酸钾(0.63mL,2M溶液,1.26mmol)和溶解于四氢呋喃(4mL)中的中间体89(269mg,0.68mmol)加入至干燥反应物中。将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气，并在100℃微波照射下加热3小时。冷却反应混合物至室温，并放置过夜。用水(5mL)和二氯甲烷(5mL)分配反应混合物，并经相分离柱过滤，然后真空浓缩有机层。经用二氧化硅的快速柱色谱法纯化粗制的物质。用50％乙酸乙酯/异己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，产生标题化合物(154mg,43％)。LCMS(pH3):MH+m/z 560,RT 2.51分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 560,RT 2.84分钟(98％)。
实施例1032
1-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)- 嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
通过对于实施例1031所述的方法，由中间体47和中间体89合成标题化合物。LCMS(pH3):MH+m/z 537,RT 2.39分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z未观测到质量离子,RT 2.77分钟(98％)。
实施例1033
1-[5-(1-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯
通过对于实施例1031所述的方法，由中间体89和中间体90合成标题化合物。LCMS(pH3):MH+m/z 571,RT 2.34分钟(93％)。LCMS(pH10):MH+m/z 571,RT 2.57分钟(93％)。
实施例1034
2-甲基-4-[(2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5- 基}-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)噻唑
向中间体117(105mg,0.37mmol)中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11.6mg,0.016mmol)和中间体91(118.0mg,0.30mmol)。将固体密封于微波瓶中，并经3次真空和氮气循环脱气。向其中加入1,2-二甲氧基乙烷(3mL),并将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气混合物。向其中加入2M碳酸钾水溶液(0.3mL,0.6mmol),并将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气，然后在100℃加热3小时。用水(5mL)和二氯甲烷(5mL)分配反应混合物,经相分离柱过滤有机层，并真空除去溶剂。用制备HPLC纯化粗制的反应物以产生标题化合物(10mg)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.72(s,2H),8.46(s,4.06H,甲酸酯),7.67(d,J1.2Hz,1H),7.60(d,J8.3Hz,1H),7.44(dd,J8.3,1.6Hz,1H),5.67(s,2H),5.59(s,J0.4Hz,0.17H),3.89-3.95(m,4H),3.19-3.24(m,4H),2.91(m,3H),2.91(s,3H),2.59(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS(pH 3):MH+m/z 553,RT 2.14分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 553,RT 1.90分钟(100％)。
实施例1035
1-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺 酰基)-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯并咪唑
通过对于实施例1034所述的方法，由中间体117和中间体90制备标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.58(s,2H),8.39(s,formate,0.55H),7.57(d,J8.3Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.30(t,J72.3Hz,1H),7.27(dd,J6.5,2.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.88-3.94(m,4H),3.19-3.24(m,4H),2.91(s,3H),2.59(s,3H)。LCMS(pH 3):MH+m/z 564,RT 1.90分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 564,RT 2.11分钟(100％)。
实施例1036
1-{[2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-{2-[4-(甲基磺 酰基)-哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯并咪唑
通过对于实施例1034所述的方法，由中间体117和中间体49制备标题化合物。δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(s,2H),8.53(s,formate,0.09H),7.78(s,1H),7.62-7.68(m,2H),7.49(dd,J8.3,1.2Hz,1H),7.19(dd,J8.7,2.7Hz,1H),7.10(t,J73.5Hz,1H),6.29(d,J2.6Hz,1H),5.61(s,2H),3.88-3.94(m,4H),3.17-3.24(m,4H),2.90(s,3H),2.48(s,3H)。LCMS(pH3):MH+m/z 564,RT 2.01分钟(100％)。LCMS(pH10):RT 2.24分钟(100％)。
实施例1037
4-(1-{6-[5-氯-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-甲基苯并咪唑-1-基}乙 基)-2-甲基噻唑
根据方法L,将4-溴-2-氟硝基苯与[5-氯-6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]硼酸反应。溶解所得物质于DMF中，并用1-(2-甲基噻唑-4-基)乙胺(1.2当量)和碳酸钾(1.5当量)处理。在60℃加热反应混合物直至LCMS证实反应完成。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层并过滤，并真空除去挥发物。溶解所得物质于乙醇中，并用锌(5当量)和氯化铵(10当量)处理。在环境温度或60℃搅拌混合物直至LCMS证实反应完成。用二氯甲烷稀释反应混合物，并经硅藻土过滤。用盐水洗涤有机相，分离，并经硫酸钠干燥，并过滤。真空除去挥发物。溶解残余物于冰乙酸中，并加热至100℃直至LCMS证实反应完成。真空除去挥发物，并用质量导向的制备HPLC纯化粗制的残余物,以产生标题化合物(19mg,61％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.47(d,J 2.1Hz,1H),8.01(d,J2.2Hz,1H),7.70(d,J0.8Hz,1H),7.65(d,J1.2Hz,1H),7.57(d,J8.4Hz,1H),7.43(dd,J8.3,1.6Hz,1H),5.98(q,J6.8Hz,1H),3.18-3.25(m,4H),2.83-2.90(m,4H),2.58(s,3H),2.58(s,3H),1.96(d,J7.2Hz,3H)。LCMS(pH 10):MH+m/z 454,RT 1.80分钟(100％)。LCMS(pH 3):MH+m/z 454,RT 1.07分钟(100％)。
实施例1038
6-氯-5-{[2-(甲氧基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪唑-1- 基]甲基}-咪唑[2,1-b]噻唑
根据对于中间体33所述的方法，随后根据方法J与2-甲氧基乙酸反应，由中间体32和(6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲胺合成，以产生标题化合物。LCMS(pH 3):MH+m/z 440.6,RT 1.94分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 440.6,RT 2.00分钟(100％)。
中间体1039
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪 唑
通过对于实施例1037所述的程序，使用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸和1-苄基吡咯烷-3-胺，合成标题化合物。LCMS(pH 3):MH+m/z 400,RT 1.25分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 400,RT 2.58分钟(100％)。
中间体1040
{6-溴-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]苯并咪唑-2-基}(吡啶-4-基)甲 醇
在-78℃逐滴将二异丙胺锂(10mL,7.77mmol)加入至搅拌的中间体118(2.00g,6.37mmol)于四氢呋喃(50mL)的溶液中。在-78℃搅拌混合物2小时，然后逐滴加入4-吡啶甲醛(1.3mL,1.46g,13.61mmol)。搅拌混合物10分钟，然后用盐水(20mL)淬灭和升温至环境温度。用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)分配混合物。分离有机层，并用乙酸乙酯(4x 100mL)再萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并过滤,并真空除去溶剂。用异己烷/乙酸乙酯研磨所得深棕色油，以产生固体，将其减压过滤并用异-己烷洗涤，以产生标题化合物(1.61g,60％)，为棕色固体。LCMS(pH3):MH+m/z 424,RT 1.82分钟(93％)。LCMS(pH 10):MH+m/z 424,RT 2.32分钟(92％)。
实施例1041&1042
(R)-和(S)-{1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)苯 并咪唑-2-基}(吡啶-4-基)甲醇
将水(10mL)加入至在1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中的实施例1040(1.71g,3.73mmol)，并将反应混合物经3次真空和氮气循环脱气。加入1-甲基吡唑-4-基硼酸酯(1.26g,6.06mmol)，并将混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(480mg,0.42mmol)和2M碳酸钠水溶液(4.1mL,8.2mmol)，并将混合物脱气。将混合物加热至80o 2小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物并用水(100mL)洗涤。分离有机相，并用乙酸乙酯(2x 100mL)重洗涤水相。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并减压过滤以产生棕色油，将其经用二氧化硅的快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/异己烷到100％乙酸乙酯,100％二氯甲烷到20％乙醇/二氯甲烷)纯化,以产生外消旋混合物。用手性制备HPLC纯化1份，以产生标题化合物的分离的对映异构体，为灰白色固体。
对映异构体A:LCMS(pH 3):MH+m/z 424,RT 1.40分钟(94％)。LCMS(pH10):MH+m/z 424,RT 1.84分钟(100％)。
对映异构体B:LCMS(pH 3):MH+m/z 424,RT 1.39分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 424,RT 1.84分钟(94％)。
实施例1043
1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-[(羟基)(吡啶-4-基)甲基]苯并咪 唑-6-甲腈
通过对于实施例1040所述的程序，由中间体95制备标题化合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.41(d,2H,J 6.1Hz),7.85-7.91(m,1H),7.61(d,1H,J 9.9Hz)7.30(d,2H,J 5.8Hz),6.98(m,2H),6.11(s,1H),5.72(s,1H),5.62(q,2H),2.31(s,3H),1.91(s,3H)。QC LCMS m/z370,RT 1.39分钟。
实施例1044
1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(吡啶-4-基甲氧基甲基)苯并咪唑
将氢化钠(于矿物油中60％的分散体,46mg,1.14mmol)加入至溶解于DMF(1.5mL)中的溴化氢4-(溴甲基)吡啶(96mg,0.38mmol)和中间体119(100mg,0.40mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并用碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)分配混合物。分离有机层，并用二氯甲烷(20mL)再萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并减压过滤,然后真空除去溶剂。经NH-二氧化硅的快速柱色谱法(100％异己烷至100％乙酸乙酯)纯化所得深棕色油以产生标题化合物(52mg,51％)，为稻草色胶状物。LCMS(pH3):MH+m/z 344,RT 1.17分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 344,RT 2.08分钟(100％)。
实施例1045
1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(吡啶-4-基甲氧基甲基)苯并咪唑
通过与对于实施例1044所述的程序类似的程序由(S)-1-苯基乙胺开始制备。用制备HPLC纯化粗制的物质，以产生标题化合物(159mg,28％)，为无色胶状物。LCMS(pH3):MH+m/z344,RT 1.22分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 344,RT 2.08分钟(100％)。
实施例1046
6-溴-1-[1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基苯并咪唑
根据对于实施例1037的所述的程序，省略Suzuki偶合步骤，以1-(2-氟-苯基)乙胺开始，制备标题化合物。乙酸环化步骤要求随后与pTSA(1.0当量)在甲苯中加热至100℃。除去溶剂后，所得甲苯磺酸盐为灰白色固体。δH(d6-DMSO)7.94(m,1H),7.78(s,1H),7.73(d,1H,J 8.6Hz),7.62(d,1H,J 8.6Hz),7.53-7.47(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.11(d,2H,J 7.8Hz),6.39(q,1H,J 7.1Hz),2.83(s,3H),2.30(s,3H),2.02(d,3H,J 7.1Hz)。LCMS(pH10),MH+(333/335),RT 2.31分钟。
实施例1047
4-({6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲 基]苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酰胺
由中间体120通过方法B使用3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑，随后根据方法L与2-(二甲基氨基)吡啶-5-基-硼酸的Suzuki偶合经两步制备，并随后用质量导向的HPLC随后纯化,以产生标题化合物，为浅粉红色固体。LCMS(pH10),MH+m/z 483,RT2.14分钟。
中间体1048
(环丁基)(4-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6- 基}-哌啶-1-基)甲酮
根据方法G,由中间体122和环丁烷-甲酸制备标题化合物。QC LCMSm/z 545,RT 1.52分钟。
实施例1049
1-(4-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}哌啶 -1-基)-2-甲基丙-1-酮
根据方法G,由中间体122和2-甲基丙酸制备标题化合物。QC LCMSm/z 442,RT 1.45分钟。
实施例1050
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-6-[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]-2-甲基 -1H-苯并咪唑
通过与用于制备实施例533的方法类似的方法，使用中间体122和乙烷磺酰基氯，制备标题化合物。QC LCMS m/z 464,RT 1.46分钟。
实施例1051
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-{[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲 基苯并咪唑-6-基)吡啶-2-基]氧基}-3,4,5-三羟基四氢吡喃-2-甲酸
将1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(0.75mL)加入至搅拌的中间体123(43mg,0.062mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中。在室温搅拌所得混合物2小时,然后真空浓缩反应混合物。用制备HPLC纯化粗制的物质，并从乙腈/水冷冻干燥,以产生标题化合物(23mg,68％)，为白色固体。δH(CD3OD)8.24(d,1H,J 2.3Hz),7.86(dd,1H,J 8.6,2.5Hz),7.57(d,1H,J 8.4Hz),7.47(d,1H,J 1.2Hz),7.40(dd,1H,J8.4,1.6Hz),7.24-7.31(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.07(td,1H,J 7.5,1.0Hz),6.88(d,1H,J 8.7Hz),6.86(t,1H,J 73.6Hz),6.84(dd,1H,J 7.9,1.4Hz),5.66-5.71(m,1H),5.49(s,2H),3.79-3.85(m,1H),3.42-3.50(m,3H),2.52(s,3H)。LCMS(ES+)558(M+H)+,RT 0.82分钟。
实施例1052
4-(5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}-4- 甲基-嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
将乙醇钠(68mg,1.25mmol)加入至搅拌的中间体69(200mg,0.50mmol)和中间体124(179mg,1.25mmol)于乙醇中的溶液中，并在80℃加热反应混合物48小时。之后，冷却反应混合物至室温,真空浓缩，并在DCM(25mL)和水(25mL)之间分配。分离层，并用10％MeOH/DCM(3x 25mL)反萃取水相。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2,于DCM中的2.5-5％MeOH)纯化粗制的物质,并从乙腈/水冷冻-干燥,以产生标题化合物(67mg,30％)，为白色固体。δH(DMSO-d6)8.13(s,1H),8.03-8.06(m,1H),7.54(d,1H,J 8.3Hz),7.28-7.35(m,2H),7.26(t,1H,J 73.9Hz),7.18(dd,1H,J 8.0,0.6Hz),7.04-7.13(m,2H),6.79(dd,1H,J 7.7,1.3Hz),5.43(s,2H),4.13(s,2H),3.86(t,2H,J5.2Hz),3.18-3.24(m,2H),2.46(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS(ES+)479(M+H)+,RT 1.82分钟。
实施例1053
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
溶解中间体40(200mg,0.69mmol)于DCM(7mL)中,然后顺序加入Hünig’s碱(0.13mL,0.76mmol)和二氯亚甲基二甲基氯化铵(112mg,0.69mmol)。然后在N2下搅拌反应混合物18小时。在DCM(10mL)和10％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配反应混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥，然后减压除去溶剂。用硅胶色谱法纯化所得油以产生标题化合物(61mg,26％)。LCMS(pH 10)344(M+H)+,RT 2.34分钟。
实施例1054
1-(2,5-二氯苄基)-2-[(4-氧代环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲 腈
根据方法J,将中间体42(1g,3.4mmol)与2-(4-氧代环己基)乙酸(1.06g,6.8mmol)合并，以产生标题化合物(142mg,10％)。LCMS(pH10)412(M+H)+,RT 2.23分钟。
实施例1055
1-{3-[(6-溴-1-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑-2- 基)-甲氧基]苯基}吡咯烷-2-酮(异构体B)
根据方法J,将2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙酸(0.36g,1.54mmol)与中间体131反应，以产生标题化合物(0.19g,24％)，为苍白色固体。LCMS(pH 10)557(M+H)+,RT 2.66分钟。
实施例1056
1-{3-[(1-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-6-(6-氧代吡啶-3-基) 苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯基}吡咯烷-2-酮(异构体B)
根据方法L,将实施例1055与2-甲氧基吡啶-5-基硼酸(0.14g,0.91mmol)偶合。根据方法M,然后将所得物质脱甲基以产生标题化合物(37mg,16％)。LCMS(pH 10)572(M+H)+,RT 1.93分钟。
实施例1057
1-{3-[(6-溴-1-{(1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-1H-苯并咪唑 -2-基)-甲氧基]苯基}吡咯烷-2-酮(异构体A)
根据方法J,将2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙酸(0.36g,1.54mmol)与中间体132反应以产生标题化合物(0.45g,58％)为苍白色固体。LCMS(pH 10)557(M+H)+,RT 2.67分钟。
实施例1058
6-溴-1-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基苯并咪唑 (异构体B)
根据方法K,由中间体130和4-溴-2-氟硝基苯产生标题化合物(101mg)，为灰白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)7.88(1H,dd,J 7.7,1.4Hz),7.50-7.45(1H,m),7.45-7.37(2H,m),7.28(1H,d,J1.8Hz),7.19(1H,dd,J8.5,1.8Hz),7.15(1H,br d,J8.0Hz),7.12(1H,t,J73.8Hz),5.98(1H,q,J7.2Hz),2.58(3H,s),1.88(3H,d,J 7.2Hz)。LCMS(pH3):MH+m/z 212,RT 1.79分钟(100％)。LCMS(pH10):MH+m/z 214,RT 2.33分钟(100％)。
中间体1059
4-[5-(5-氯-1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮
根据方法S,由中间体134和哌嗪-2-酮制备标题化合物。LCMS(pH＝10):m/z 499.235Cl(M+H)+,502.237Cl(M+H)+,RT 1.30分钟。
实施例1060
2-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]丙-2-醇
将中间体50(0.5g,1.543mmol),2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(0.57g,2.16mmol),Pd(dppf)Cl2(32mg,0.039mmol)和2M碳酸钠水溶液(3mL)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物脱气，并在110℃搅拌。在EtOAc/brine之间分配反应混合物,并干燥(MgSO4)有机层。蒸发溶剂并用柱色谱法(EtOAc:己烷，3:2至2:1)纯化粗制的物质。从乙醚/己烷结晶所得物质,过滤,用乙醚/己烷洗涤并干燥，以产生标题物(0.32g,50％)为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(d,J1.6Hz,2H),7.81(d,J6.8Hz,1H),7.59(d,J11.4Hz,1H),7.39(m,1H),7.33(t,J 72,76Hz,1H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),6.83(m,1H),5.56(s,2H),2.50(s,3H),1.54(s,6H).LCMS(pH 10)MH+443,RT 2.09分钟。
实施例1061
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-吡啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-醇
将于THF中的TBAF(1M,0.82mL)加入至中间体138(60％,128mg,0.14mmol)于THF(1mL)的溶液中，并在20℃搅拌2.5小时。真空浓缩反应混合物，用EtOAc(5mL)稀释，并用水(3x 2mL)和盐水(2mL)洗涤,然后经硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。用制备HPLC(方法D)纯化所得粗制的产物，以产生标题化合物(16mg,25％)，为浅棕色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.62(s,1H),7.88(dt,J8.2,1.9Hz,1H),7.52(d,J10.9Hz,1H),7.43(d,J8.2Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.17(dd,J15.2,7.2Hz,2H),7.10(t,J7.6Hz,1H),6.81-6.48(m,2H),5.40(s,2H),5.23(s,1H),2.82(d,J11.0Hz,2H),2.61-2.51(m,5H),2.39(s,3H),2.14(td,J13.0,4.4Hz,2H),1.68(d,J11.6Hz,2H)。LCMS方法D:MH+m/z497.1,RT1.41分钟(100％)。
实施例1062
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-醇
搅拌在1,4-二噁烷(3mL)中的中间体141(232mg,0.59mmol)和中间体50(150mg,0.39mmol)，并加入2M碳酸钠水溶液(0.61mL)。用氮气将混合物脱气5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(0.02g,0.02mmol)。密封管并在85℃加热反应混合物1.5小时。冷却反应混合物并加入于THF中的TBAF(1M,2.34mL)，并搅拌反应混合物19小时。用水(1mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x10mL)萃取,然后用盐水(5mL)洗涤,经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在使用SNAP HP 10g柱的Biotage isolera 4上纯化(用在DCM中的0-10％7N甲醇胺洗脱)粗制的产物。用制备HPLC(方法D)进一步纯化所得物质，以产生标题化合物(28.7mg,14.8％)为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)8.85(d,J 1.6Hz,2H),7.56(d,J1 0.8Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),7.23-7.06(m,3H),6.65(t,J 73.2Hz,1H),6.65(d,J 5.5Hz,1H),5.41(s,2H),4.51(s,1H),2.83(d,J 10.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.60-2.42(m,4H),2.39(s,3H),1.67(d,J 11.6Hz,2H)。LCMS方法D:MH+m/z498.1,RT1.38分钟(100％)。
实施例1063
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-醇
将中间体142(146mg,0.63mmol)和中间体143(385mg,0.76mmol)溶解于无水1,4-二噁烷(8mL)中，并加入2M碳酸钾水溶液(0.96mL)。在氮气下将混合物脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(23mg,0.032mmol)。在105℃加热在密封管中的混合物3小时。冷却反应混合物，加入乙酸乙酯(10mL)，并经过硅藻土塞子过滤混合物，用EtOAc(30mL)洗涤。用盐水(15mL)洗涤有机溶液,经硫酸钠干燥，并过滤，然后真空除去溶剂。用制备HPLC(方法C)纯化所得粗制的深棕色油，以产生标题化合物(39mg,14％)，为灰白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.05(d,J 1.5Hz,2H),7.82(d,J 6.8Hz,1H),7.59(d,J 11.3Hz,1H),7.38(td,J 8.3,1.4Hz,1H),7.33(t,J 73.8Hz,1H),7.25(d,J8.1Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),6.81(d,J 6.7Hz,1H),6.39(s,1H),5.56(s,2H),5.02(d,J 6.6Hz,2H),4.71(d,J 6.5Hz,2H),3.32(s,3H)。LCMS方法D:MH+m/z457.1,RT1.99分钟(100％)。
实施例1064
1-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]环丁醇
将中间体142(150mg,0.655mmol)和中间体144(598mg,1.18mmol)溶解于无水1,4-二噁烷(8mL)中，并加入2M碳酸钾水溶液(1.0mL)。在氮气下将混合物脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(24mg,0.033mmol)。在105℃加热密管中的混合物3小时。冷却反应混合物,加入乙酸乙酯(10mL)并经硅藻土塞子过滤混合物,用EtOAc(30mL)洗涤。用盐水(15mL)洗涤有机溶液,经硫酸钠干燥,并过滤，然后真空除去溶剂。用Biotage Isolera 4(用在DCM中的5％到10％MeOH洗脱)纯化所得粗制的深棕色油。用制备HPLC(方法D)纯化所得物质以产生标题化合物(27.8mg,9％)，为晶体白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.89(s,2H),7.59(d,J10.8Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.22(d,J 8.2Hz,1H),7.19(d,J 6.3Hz,1H),7.14(t,J 7.6Hz,1H),6.70(d,J 7.6Hz,1H),6.67(t,J 73.2Hz,1H),5.44(s,2H),5.03(s,1H),2.76-2.66(m,2H),2.65(s,3H),2.55(q,J9.9Hz,2H),2.21-2.11(m,1H),2.07(ddt,J 15.7,10.4,4.8Hz,1H)。LCMS方法D:MH+m/z456.1,RT 2.54分钟(100％)。
实施例1065
2-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-吡啶-2-基]丙-2-醇
将于THF中的TBAF(1M,1mL)加入至搅拌的中间体148(161mg,0.31mmol)于乙腈(5mL)的溶液中，并在室温氮气下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，并用水(20mL)洗涤。分离有机层,经硫酸钠干燥并真空浓缩。用制备HPLC(方法C)纯化所得无色油(138mg)，以产生标题化合物(45mg,32％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.61(s,1H),7.88(dt,J 8.2,2.0Hz,1H),7.54(d,J 10.8Hz,1H),7.43(d,J8.2Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.11(t,J7.6Hz,1H),6.68-6.65(m,1H),6.65(t,J 73.2Hz,1H),5.41(s,2H),2.62(s,3H),1.58(s,6H)。LCMS方法D:MH+m/z442,RT 1.98分钟(98％)。
实施例1066
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)嘧啶-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯
将中间体151(570mg,1.27mmol)和中间体50(94％,420mg,1.03mmol)溶解于1,4-二噁烷(20mL)中，并加入2M碳酸钾水溶液(1.7mL)。用氮气将混合物脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(45mg,0.055mmol)。氮气下在100℃搅拌混合物17小时。冷却反应混合物,经硫酸钠过滤并真空浓缩。将所得黑色油(810mg)加载于25g KP-二氧化硅柱上，并在Biotage Isolera 4上用在己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱,以产生标题化合物(269mg,44.4％)，为浅黄色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.91(s,2H),7.59(d,J 10.7Hz,1H),7.36(t,J7.8Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.13(t,J 7.5Hz,1H),6.71(d,J 7.5Hz,1H),6.65(t,J 73.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.25(s,1H),4.41(d,J 8.4Hz,2H),4.25(d,J 8.9Hz,2H),2.65(s,3H),1.48(s,9H).。LCMS方法D:MH+m/z556,RT 2.92分钟(94％)。
实施例1067
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐
将实施例1066(240mg,0.43mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用在1,4-二噁烷(2mL)中的4M盐酸处理。将所得粘性胶状物放置在声浴中15分钟,然后在室温搅拌1小时。真空浓缩所得细的悬浮物，并用在己烷中的乙酸乙酯(1:1)研磨残余物。过滤所得固体，并在真空箱中干燥。通过制备HPLC(方法A)纯化所得的粗制灰白色固体，以产生标题化合物(30mg,13％)，为灰白色固体。δH(500MHz,CD3OD)9.06(d,J 1.5Hz,2H),8.40(s,1H),7.61(d,J 6.5Hz,1H),7.51(d,J 11.0Hz,1H),7.38(td,J 8.3,1.5Hz,1H),7.24(d,J 7.8Hz,1H),7.17(td,J7.6,0.9Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.97(t,J73.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.63(d,J 11.8Hz,2H),4.32(d,J11.7Hz,2H),2.62(s,3H).。LCMS方法D:MH+m/z456,RT 1.26分钟(95％)。
实施例1068
4-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-嘧啶-2-基]四氢吡喃-4-醇
将中间体154(57mg,0.15mmol)和中间体50(52mg,0.14mmol)溶解于2M碳酸钾水溶液(0.23mL)和1,4-二噁烷(1mL)的混合物中。在氮气流下将溶液脱气10分钟，然后加入PdCl2(dppf)与DCM的络合物(12mg,15μmol)。在110℃微波照射下加热反应混合物1小时。冷却反应混合物至环境温度，并用在THF中的TBAF(1M,0.9mL)处理1小时。真空浓缩反应混合物和并注射至Biotage isolera 4(Snap HP-sil 10g)上,用在己烷中的40-100％EtOAc洗脱。通过制备HPLC(方法A)纯化残余物，以产生标题化合物(18.6mg,24％)，为白色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.87(d,J 1.2Hz,2H),7.58(d,J10.7Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.19(dd,J 10.6,7.3Hz,2H),7.12(t,J 7.6Hz,1H),6.68(m,2H),5.42(s,2H),4.02-3.92(m,4H),2.63(s,3H),2.44(td,J 12.8,6.1Hz,2H),1.57(d,J 11.9Hz,2H)。LCMS方法D:MH+m/z485,RT 2.22分钟(95％)。
实施例1069
2-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪 唑-6-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇
将中间体156(95％,200mg,0.47mmol),2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(137mg,0.52mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.71mL)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(19mg,0.02mmol)。用氮气进一步将混合物脱气5分钟，然后加热至100℃1小时。冷却反应混合物至室温，并用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后过滤并减压蒸发。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。分配有机相，并经硫酸镁干燥，然后过滤，并减压蒸发滤液。通过制备HPLC(方法C)纯化所得粗制的物质,并从乙酸乙酯/己烷重结晶所得物质,以产生标题化合物(107mg,49％)，为白色固体。δH500MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),7.89(d,J 6.8Hz,1H),7.58(d,J 11.2Hz,1H),7.34(t,J 9.3Hz,1H),7.20(m,1H),7.10(t,J 72.5Hz,1H),6.86(dd,J 5.9,2.9Hz,1H),5.61(s,2H),5.13(s,1H),2.55(s,3H),1.54(s,6H)。LCMS方法D:MH+m/z461,RT 2.51分钟(100％)。
实施例1070
2-[5-(1-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-氟-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(异构体B)
用氮气将2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(88mg,0.33mmol)和中间体158(124mg,0.38mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液和2M碳酸钾水溶液(0.45mL)脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(12mg,0.015mmol)，并在100℃氮气下搅拌混合物1.5小时。冷却反应混合物至室温，并经硫酸钠过滤。真空浓缩滤液以产生黑色油，将其加载于10g HP-二氧化硅柱和用Biotage Isolera 4(于己烷中的0％到85％乙酸乙酯)洗脱。通过制备HPLC(方法D)进一步纯化所得粗制的无色固体(66mg)，以产生标题化合物(43mg,32％)，为无色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.73(d,J1.4Hz,2H),7.73-7.67(m,1H),7.54(d,J 10.7Hz,1H),7.47(td,J7.8,1.2Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.11(d,J 8.1Hz,1H),7.07(d,J 6.5Hz,1H),6.32(dd,J 74.5,72.3Hz,1H),5.99(q,J 7.2Hz,1H),4.66(s,1H),2.78(s,3H),2.01(d,J 7.2Hz,3H),1.67(s,6H)。LCMS方法D:MH+m/z457,RT 2.26分钟(94％)。
实施例1071
2-[5-(1-{(1R或1S)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-5-氟-2-甲基 -苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(异构体A)
用氮气将2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(143mg,0.54mmol)和中间体160(180mg,0.45mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液和2M碳酸钾水溶液(0.7mL)脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(20mg,0.024mmol)，并在100℃氮气下搅拌混合物1.5小时。冷却反应混合物至室温，并经硫酸钠过滤。真空浓缩滤液以产生黑色油(361mg)，将其加载至10g HP-二氧化硅柱，并用Biotage Isolera 4(于己烷中的0％到85％乙酸乙酯)洗脱。合并产物级分并真空浓缩。通过制备HPLC(方法D)进一步纯化所得粗制的无色固体(110mg)，以产生标题化合物(71mg,34.5％)，为无色固体。δH(500MHz,CDCl3)8.70(d,J 1.4Hz,2H),7.69-7.64(m,1H),7.50(d,J 10.8Hz,1H),7.45(td,J7.9,1.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.09(d,J 8.1Hz,1H),7.03(d,J 6.5Hz,1H),6.29(dd,J 74.6,72.3Hz,1H),5.96(q,J 7.2Hz,1H),4.65(s,1H),2.74(s,3H),1.98(d,J 7.2Hz,3H),1.64(s,6H)。LCMS方法D:MH+m/z457,RT 2.25分钟(100％)。
实施例1072
3-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-5-氟-2-甲基苯并咪 唑-6-基)嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-醇
将中间体156(200mg,0.5mmol),中间体161(50％,382mg,0.55mmol)和2M碳酸钾溶液(0.74mL)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，并用氮气脱气混合物15分钟。加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(20mg,0.02mmol)。用氮气进一步将混合物脱气5分钟，然后在100℃加热2小时。冷却反应混合物至室温，并用乙酸乙酯(10mL)稀释,然后过滤，并加压蒸发。溶解粗制的物质于乙酸乙酯(10mL)中,然后加入TBAF(1.24mL)，并在室温搅拌反应混合物1小时。用水(5mL)洗涤反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取,然后经硫酸镁干燥，并过滤。减压蒸发滤液。通过制备HPLC(方法C)纯化所得粗制的物质(100mg)，以产生标题化合物(46mg,19％)，为白色固体。δH(500MHz,DMSO-d6)9.04(d,J1.4Hz,2H),7.89(d,J 6.8Hz,1H),7.57(d,J 11.3Hz,1H),7.31(t,J9.3Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),7.08(t,J74Hz,1H),6.84(dd,J 6.0,3.0Hz,1H),6.38(brs,1H),5.59(s,2H),5.00(d,J 6.6Hz,2H),4.70(d,J 6.6Hz,2H),2.53(s,3H)。LCMS方法A:MH+m/z475,RT 3.21分钟(99％)。
实施例1073
5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮
通过以上对于制备实施例472(备选制备)所述的方法来制备。所得标题化合物(56mg,18％)为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(d,1H,J 2.3Hz),7.89(dd,1H,J 2.7,9.6Hz),7.64-7.60(m,2H),7.40-7.25(m,3H),7.36(t,1H,JH-F73.9Hz),7.17-7.12(m,1H),6.69(dd,1H,J 1.4,7.7Hz),6.58(d,1H,J 9.6Hz),5.52(s,2H),4.90(q,2H,JH-F 9.2Hz),2.48(s,3H)。LCMS(pH 10):MH+(464),RT2.05分钟,98％UV纯度。
实施例1074
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-{6-[4-(2,2-二氟乙基) 哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯并咪唑
将实施例490和甲苯磺酸2,2-二氟乙酯(125mg,0.53mmol)溶解于乙腈(2mL)中，并在210℃(18bar压力)微波照射下加热30分钟。通过硅胶柱色谱法(用在二氯甲烷中的0到5％甲醇梯度洗脱)、然后制备HPLC纯化混合物,以产生标题化合物(63mg,22％)，在冷冻干燥后为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.42(d,1H,J 2.3Hz),7.82(dd,1H,J 2.5,8.9Hz),7.64(d,1H,J 1.3Hz),7.59(d,1H,J 8.3Hz),7.43-7.36(m,2H),7.35(t,1H,JH-F 73.8Hz),7.26(d,1H,J 8.3Hz),7.18-7.14(m,2H),6.91(d,1H,J 8.9Hz),6.78(dd,1H,J 1.3,8.3Hz),6.19(tt,1H,J 4.3,55.7Hz),3.55-3.51(m,4H),2.79(dt,2H,J 4.3,15.7Hz),2.65-2.60(m,4H),2.48(s,3H)。LCMS(pH 10):MH+(514.8),RT 2.42分钟,96％UV所得纯度。
实施例1075
1-[1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并 咪唑-2-基]-2,2,2-三氟乙醇
将中间体162(1.00g,2.44mmol)溶解于干燥THF(30mL)中，并加入三氟甲基三甲基甲硅烷(416mg,2.93mmol),随后加入氟化铯(445mg,2.93mmol)。在室温氮气下搅拌混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，并真空浓缩。将所得物质的四分之一溶解于甲醇(20mL)中，并加入2M碳酸钠水溶液(20mL)。搅拌1小时后，萃取混合物至乙酸乙酯，并用水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，并真空浓缩。通过用硅胶色谱法(用在二氯甲烷中的0到6％甲醇梯度洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物(300mg,26％)，为浅紫色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.43(d,1H,J 2.2Hz),7.97(dd,1H,J 8.6,2.6Hz),7.82(d,1H,J 8.4Hz),7.60(m,2H),7.34(m,4H),7.10(m,1H),6.89(d,1H,J8.6Hz),6.62(m,1H),5.73(s,2H),5.64(m,1H),3.87(s,3H)。LCMS(pH 10):MH+(480.6),RT 2.47分钟，98％UV所得纯度。
实施例1076
1-[1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并 咪唑-2-基]-2-甲基丙-1-醇
将中间体162(112mg,0.27mmol)溶解于干燥THF中,用冰/CaCl2浴冷却至-15℃，并加入异丙基氯化镁(于乙醚中的2M,160μL,0.32mmol)。升温反应混合物至室温，并搅拌3小时。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并真空浓缩。通过制备HPLC纯化，产生标题化合物(14mg,11％)，为白色固体。δH(400MHz,DMSO-d6)8.43(dd,1H,J2.5,0.5Hz),7.97(dd,1H,J8.6,2.6Hz),7.73(d,1H,J8.4Hz),7.63(s,1H),7.49(dd,1H,J8.4,1.7Hz),7.32(m,4H),7.10(m,1H),6.88(dd,1H,J8.6,0.5Hz),6.55(dd,1H,J7.8,1.1Hz),5.71(m,3H),4.38(dd,1H,J8.6,6.0Hz),3.87(s,3H),2.16(m,1H),1.01(d,3H,J6.6Hz),0.70(d,3H,J 6.7Hz)。LCMS(pH 10):MH+(454.7),RT 2.48分钟,95％UV纯度。
实施例1077
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲 基]-2-甲基-苯并咪唑
根据方法L,由中间体165和适当的硼酸制备标题化合物。QC LCMSm/z 410[M+H]+,RT 1.56分钟。
实施例1078
1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基-6-[(2-甲基吡啶-4-基) 甲基]-苯并咪唑
根据类似于方法L的方法,由中间体165和适当的硼酸制备标题化合物。QC LCMS m/z 394[M+H]+,RT 1.41分钟。
实施例1079
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-5-[(2-甲基吡啶-4-基)甲 基]-1H-苯并咪唑
根据类似于方法L的方法,由中间体166和适当的硼酸制备标题化合物。QC LCMS m/z 394[M+H]+,RT 1.55分钟。
实施例1080
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基 -1H-苯并咪唑
根据类似于方法L的方法,由中间体166和适当的硼酸制备标题化合物。QC LCMS m/z 410[M+H]+,RT 1.51分钟。
实施例1081
1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-5-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基] 甲基}-1H-苯并咪唑
根据类似于方法L的方法,由中间体166和适当的硼酸制备标题化合物。QC LCMS m/z 465[M+H]+,RT 1.53分钟。
实施例1082
6-溴-1-(2,5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑
使用类似于方法K的方法，从1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯和2,5-二氯苄胺开始，和使用甲氧基乙酸实现苯并咪唑的形成，制备标题化合物。LCMS(pH10):m/z 419.5,RT 2.85分钟。
实施例1083
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-5-氟-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑 -6-基}-吡啶-2(1H)-酮
根据方法L,由中间体173和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡啶-2-酮合成标题化合物。LCMS(pH10):m/z 430.6,RT1.70分钟。
实施例1084
5-[1-(2,5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基] 吡啶-2(1H)-酮
根据方法L,由实施例1082和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡啶-2-酮合成标题化合物。LCMS(pH 10):m/z 432.6[M+H]+,RT 1.88分钟。
实施例1085
4-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}哌啶-1- 甲酸甲酯
使用与制备实施例533的方法类似的方法，由中间体122和氯甲酸甲酯制备标题化合物。QC LCMS m/z 430[M+H]+,RT 1.46分钟。
实施例1086
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-1H-苯 并咪唑
使用类似于方法B的方法，由中间体165和1,2,3-三唑制备标题化合物。QC LCMS m/z 372[M+H]+,RT 1.35分钟。
实施例1087
N-{[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-N,2-二 甲基-丙酰胺
通过以下可以从中间体165制备标题化合物：用甲胺处理，随后真空浓缩，并随后用类似于方法G的方法用2-甲基丙酸酰化。QC LCMS m/z404[M+H]+,RT 1.47分钟。
实施例1088
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H- 苯并咪唑
根据类似于方法B的方法，由中间体166和2-甲基咪唑制备标题化合物。QC LCMS m/z 385[M+H]+,RT 1.41分钟。
实施例1089
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-1H-苯 并咪唑
使用类似于方法B的方法，由中间体166和1,2,3-三唑制备标题化合物。QC LCMS m/z 372[M+H]+,RT 1.39分钟。
实施例1090
N-{[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-N-甲基 -环丙烷甲酰胺
通过以下由中间体166制备标题化合物：用甲胺处理，随后真空浓缩，并随后用类似于方法G的方法用环丙烷甲酸酰化，。QC LCMS m/z 402[M+H]+,RT 1.48分钟。
实施例1091
甲磺酸1-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基酯
根据实施例1014的制备，由中间体101和甲磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 385[M+H]+,RT 1.46分钟。
实施例1092
4-甲基苯磺酸1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基酯
根据实施例1014的制备，由中间体101和甲苯磺酰氯制备标题化合物。QC m/z 461[M+H]+,LCMS RT 1.66分钟。
实施例1093
三氟甲磺酸2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基酯
根据实施例1014的制备，由中间体174和三氟甲-磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 385[M+H]+,RT 1.62分钟。
实施例1094
1-(2,5-二氯苄基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
根据与对于实施例1011所述的方法类似的方法，由中间体100和二甲胺制备标题化合物。QC LCMS m/z 362[M+H]+,RT 1.35分钟。
实施例1095
1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1H-苯并咪 唑
使用与用于制备中间体102的方法类似的方法，由中间体103制备标题化合物。QC LCMS m/z 363[M+H]+,RT 1.47分钟。
实施例1096
2-{[1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}-N,N-二 甲基-乙胺
使用与用于制备中间体102的方法类似的方法，由中间体103制备标题化合物。QC LCMS m/z 378[M+H]+,RT 1.45分钟。
实施例1097
甲磺酸1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基酯
根据实施例1014的制备，由中间体103和甲磺酰氯制备标题化合物。QC LCMS m/z 385[M+H]+,RT 1.48分钟。
实施例1098
5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-甲基-1H-苯并咪 唑
通过与用于制备中间体102和实施例1018的方法类似的方法，由中间体103制备标题化合物。QC LCMS m/z 362[M+H]+,RT 1.37分钟。
实施例1099
1-(3-{[1-(2,5-二氟苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}氮杂 环丁烷-1-基)乙酮
使用实施例1020的方法，由实施例1098制备标题化合物。QC LCMSm/z 404[M+H]+,RT 1.41分钟。
实施例1100
5-{1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}吡啶-2- 胺
使用与方法L类似的方法,由中间体47和适当的硼酸制备标题化合物。LCMS(pH 10):m/z 381[M+H]+,RT 1.79分钟。
实施例1101
N-[5-(1-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基苯并咪唑-6-基)吡 啶-2-基]-N-(丙-2-烯酰基)丙-2-烯酰胺
用2当量的氢化钠对苯胺脱质子化，并用2当量于四氢呋喃中的丙烯酰氯处理，由实施例1100制备标题化合物。LCMS(pH10):m/z 489[M+H]+,RT 2.25分钟。
实施例1102
{1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]苯并咪唑 -2-基}-(苯基)甲醇
对在1,4-二噁烷(10mL)中的Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol)、4-[4-(叔-丁氧基羰基)-哌嗪基]苯基硼酸频哪醇酯(364mg,0.95mmol)和中间体175(200mg,0.47mmol)及2M Na2CO3水溶液(2mL)的混合物，用N23次脱气并吹洗。在搅拌下、90℃下，加热反应混合物直至TLC或LCMS分析表明反应完成。冷却反应混合物至室温，并真空蒸发。将粗制的残余物悬浮于EtOAc(30mL)中，并用水洗涤。用另外的EtOAc(4x 30mL)萃取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。用色谱法(SiO2；于DCM中的2-50％EtOAc)纯化粗制的产物。溶解所得黄色固体(160mg)于DCM(5mL)中，并加入4N HCl于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。在室温搅拌混合物2小时，然后真空浓缩。用制备色谱法纯化残余物，以产生标题化合物(70mg,27％)，为灰白色固体。δH(CD3OD,400MHz)7.75(d,J 8.46Hz,1H),7.52(d,J6.94Hz,1H),7.39-7.50(m,4H),7.15-7.25(m,4H),7.03(d,J 6.96Hz,3H),6.86(d,J7.6Hz,1H),6.18(s,1H),5.93(s,1H),5.50(dd,J 17.0Hz,2H),3.32-3.43(m,8H),2.27(s,3H),1.94(s,3H)。LCMS(ES+)(M+H)+502,RT 2.43分钟。
实施例1103
{1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]苯并咪唑-2-基}(3-氟吡啶-4-基)甲 醇
根据方法C,由中间体2和3-氟吡啶-4-甲醛合成标题化合物(162mg,19％)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.46(d,J 4.8Hz,1H),8.43(d,J 1.2Hz,1H),7.76(t,J 5.6Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.10-7.12(m,1H),6.95(d,J 7.5Hz,1H),6.20(s,1H),6.09(s,1H),5.64(d,J 18.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.02(s,3H)。LCMS(pH 10):(ES+)(M+H)+362,RT 1.98分钟。
实施例1104
{1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]苯并咪唑 -2-基}-(吡啶-4-基)甲醇
根据对于实施例1102所述的方法，由中间体30合成标题化合物。QC LCMS:m/z 504(M+H)+,RT 1.99分钟。
实施例1105
{1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基}-(吡 啶-4-基)-甲醇
根据方法C,由中间体176和吡啶-4-甲醛合成标题化合物。QC LCMS:m/z 412(M+H)+,RT 2.38分钟。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶：
其中
E表示共价键；或E表示-S(O)2-或-N(R4)-；或E表示任选被取代的直链或支链的C1-4亚烷基链；
Q表示共价键；或Q表示-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q表示任选包含一个、两个或三个独立地选自-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-N(R5)-,-C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)-,-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-的含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的C1-6亚烷基链；
Y表示C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，或杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示氢，卤素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基，或杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，其中的每一部分可任选地被一个或多个取代基取代；
Z1表示衍生自芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基的二价基；
Z2表示芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基，(C4-9)杂二环烷基，(C4-9)螺杂环烷基，或杂芳基；
R1,R2和R3独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa,-SRa,-SORa,-SO2Ra,-OSO2Ra,-SF5,-NRbRc,-NRcCORd,-NRcCO2Rd,-NHCONRbRc,-NRcSO2Re,-N(SO2Re)2,-NHSO2NRbRc,-CORd,-CO2Rd,-CONRbRc,-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基，C3-7环烷基,C4-7环烯基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，C4-9杂二环烷基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-,(C3-7)环烷基-杂芳基-，(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C3-7)杂环烯基-杂芳基-,(C4-9)杂二环烷基-杂芳基-,(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-或(C3-7)杂环烷基-杂芳基(C1-6)烷基-,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4和R5独立表示氢，或者C1-6烷基；
Ra表示三氟甲基，或者C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)-烷基，芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立表示氢或三氟甲基；C1-6烷基,C3-7环烷基,C3-7环烷基(C1-6)-烷基，芳基,芳基(C1-6)烷基,C3-7杂环烷基,C3-7杂环烷基(C1-6)烷基,杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基,其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc,当与它们二者连接的氮原子一起时，表示氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢，或者C1-6烷基,C3-7环烷基,芳基，C3-7杂环烷基或者杂芳基，其中任一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re表示C1-6烷基,芳基，或杂芳基，其中任何一个基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，其中
Y表示苯基或噻唑基，其中每一个基团可以任选被一个或多个取代基取代；
R1表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，其中每一个基团可以任选被一个或多个取代基取代；和
E,Q,Z,R2和R3如权利要求1中所定义。
3.式(IIA)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶：
其中
R11表示卤素或氰基；或C1-6烷基,芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烯基，杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，(C3-7)杂环烷基-芳基-,(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-,杂芳基-(C3-7)杂环烷基-、(C3-7)-环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-,(C4-7)环烯基-杂芳基-,(C4-9)二环烷基-杂芳基,(C3-7)杂环烷基-杂芳基，(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-，(C3-7)杂环烯基-杂芳基-，(C4-9)-杂二环烷基-杂环芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，其中任一个基团可以任选被一个或多个取代基取代；
R12表示氢，卤素，三氟甲基或任选取代的C1-6烷基；
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芳基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C3-6环烷基羰基，C3-6杂环烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；和E，Q和Z如权利要求1中所定义。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R11表示杂芳基或(C3-7)杂环烷基-杂芳基-，其中每一个基团可以任选被一个或多个取代基取代。
5.如权利要求3所述的化合物，由式(IIB)表示，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物或其共晶：
其中，
V表示C-R22或N；
R21表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，羟基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，[(C1-6)烷氧基](羟基)(C1-6)烷基氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)-烷基]氨基,[(C1-6)烷基硫基](羟基)(C1-6)烷基氨基,二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基-氨基,N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基，羟基(C1-6)-烷基(C3-7)环烷基氨基，(羟基)[(C3-7)环烷基(C1-6)烷基]氨基，(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基氨基，氧代(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基杂芳基氨基，杂芳基(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基杂芳基(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基,双[(C3-6)烯基-羰基]氨基,N-[羰基(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基]氨基,C2-6烷氧基羰基氨基,C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)-烷基磺酰基]氨基,甲酰基,C2-6烷基羰基,羰基,C2-6烷氧基羰基,氨基羰基,C1-6烷基氨基羰基,羟基(C1-6)烷基氨基羰基,二(C1-6)烷基-氨基羰基,氨基羰基(C1-6)烷基,氨基磺酰基,C1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；或R21表示(C3-7)环烷基,(C3-7)环烷基(C1-6)-烷基,(C4-7)环烯基,(C4-9)双环烷基,(C3-7)杂环烷基,(C3-7)-杂环烷基(C1-6)烷基,(C3-7)杂环烯基,(C4-9)杂二环烷基或者(C4-9)螺杂环烷基，其中任一个基团可以任选被一个或多个取代基取代；
R22表示氢，卤素，或C1-6烷基；
R23表示氢或者C1-6烷基；
E,Q和Z如权利要求1中所定义；和
R12,R15和R16如权利要求3中所定义
6.如权利要求5所述的化合物，其中R21表示羟基(C1-6)烷基。
7.如权利要求5所述的化合物，由式(IIC),(IID),(IIE),(IIF),(IIG),(IIH),(IIJ),(IIK)或(IIL)表示，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
其中，
T表示-CH2-或-CH2CH2-；
W表示O,S,S(O),S(O)2,N(R31)或C(R32)(R33)；
-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；
R31表示氢，羟基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，C1-6烷基，三氟甲基，二氟乙基，三氟乙基，C1-6烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，羧基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基羰基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基，羧酸等排体或前药部分Ω，-(C1-6)烷基-Ω，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；
R32表示卤素，C1-6烷氧基，羧基，羧基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基羰基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基,氨基羰基,羧酸等排体或前药部分Ω，或-(C1-6)烷基-Ω；
R33表示氢，卤素,C1-6烷基或氨基；
R34表示氢，卤素,羟基，C1-6烷氧基,C1-6-烷基硫基,C1-6-烷基亚磺酰基,C1-6烷基磺酰基,氨基,C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；
E，Q和Z如权利要求1中所定义；
R12,R15和R16如权利要求3中所定义；和
V和R23如权利要求5中所定义。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R34表示氢或羟基。
9.如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中E表示-CH2-或-CH(CH3)-。
10.如权利要求3至9中的任一项所述的化合物，其中R12表示氢或氟。
11.如权利要求3至10中任一项所述的化合物，其中R15表示二氟甲氧基。
12.化合物，其在本文中实施例2，3A，3B，5-531，532-540，和541-1105中的任何一个中明确地公开。
13.如权利要求1定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
14.药物组合物，其包含如权利要求1定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，与药学可接受的载体联合。
15.如权利要求14所述的药物组合物，还包括额外的药物活性成分。
16.用于治疗和/或预防适于施用TNFα功能调节剂的疾病的方法,所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。
17.用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。
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