CN1404390A - TNF－α抑制剂 - Google Patents

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池谷一晟
北吉正人
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明涉及可作炎性疾病预防/治疗剂的TNF－α抑制剂，其中包括具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物。

Description

TNF-α抑制剂
发明背景
本发明涉及用作炎性疾病预防/治疗剂的TNF-α抑制剂，其中包括具有血管紧张素II拮抗作用的杂环化合物、其前药或盐。
背景技术
TNF(肿瘤坏死因子)-α被认为在许多疾病中起着重要作用。例如，慢性类风湿病关节炎是一种炎性疾病，TNF-α生成的增加可导致关节组织破坏。
因此需要研制出新的TNF-α抑制剂，它应具有足够优良的药学特性，例如对炎性疾病具有优良的预防或治疗效果，并且没有副作用。
发明内容
为了解决上述问题，我们对TNF-α抑制剂进行了深入的研究，最终发现了某类通式所代表的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物，这些化合物可非常有效地抑制TNF-α，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。
本发明涉及：
(1)一种TNF-α抑制剂，其中包括具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物(具有血管紧张素II受体拮抗作用的杂环化合物)及其前药或盐，其结构式如下：
Figure A0180501900051
其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但是下式所示的化合物除外：
Figure A0180501900061
[5，7-二甲基-1-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮])；
(2)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物分子中含有氧原子；
(3)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物含有醚键或羰基；
(4)如上述(1)的抑制剂，其中环B是任选取代的含氮芳族杂环；
(5)如上述(1)的抑制剂，其中环B是任选取代的5-6元含氮杂环；
(6)如上述(1)的抑制剂，其中环B是任选取代的咪唑杂环；
(7)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物是下式(I)所示的化合物：其中R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，n等于1或2的整数，环A是任选取代的其他苯环，R2为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，R3是可通过杂原子结合的任选取代的烃残基；
(8)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物是洛沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosaltan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依贝沙坦(irbesartan)、奥米沙坦(olmesartan)或他索沙坦(tasosartan)；
(9)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物是2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸；
(10)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物是1-(环己氧基羰氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧化物；
(11)如上述(1)的抑制剂，其中杂环化合物是2-乙氧基-1-[[(2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸；
(12)如上述(1)的抑制剂，是TNF-α相关疾病(例如，可因TNF-α存在而发展或恶化的疾病)的预防或治疗剂；
(13)如上述(1)的抑制剂，是抗炎剂；
(14)具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐在抑制TNF-α中的用途；
(15)具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐在生产用于抑制TNF-α的药物中的用途；
(16)抑制哺乳动物TNF-α的方法，包括将有效量的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐给予哺乳动物，所述杂环化合物具有下式结构：其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但是[5，7-二甲基-1-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮]除外)；
(17)具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐在生产TNF-α抑制剂中的用途，所述杂环化合物具有下式结构：其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但[5，7-二甲基-1-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮]除外)。
本发明具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐可用来抑制TNF-α(例如，通过抑制TNF-α的生成或抑制TNF-α受体而抑制TNF-α)。
本发明中的血管紧张素II拮抗活性是指对血管紧张素II与细胞膜上血管紧张素II受体结合的竞争性或非竞争性抑制作用，这种作用可降低血管紧张素引起的血管收缩作用或血管平滑肌增殖作用。
本发明中所用的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物，优选是具有持久血管紧张素II拮抗活性的非肽类杂环化合物。此类具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物优选是分子中含有氧原子的化合物，尤其优选为含有醚键或羰基的化合物(其中羰基可偶联成羟基)，更优选为含有醚键化合物或酮衍生物，和最优选为醚衍生物。
上述结构中，环B所代表的“任选取代的含氮杂环”优选是任选取代的含氮芳族杂环。环B所代表的“任选取代的含氮杂环”优选是任选取代的5-6元含氮杂环，特别是任选取代的5-6元含氮芳族杂环(例如，该环可稠合(fuse)成任选取代的芳环例如苯环(可与下面环A中的示例取代基类似)、任选取代的咪唑环；典型地为咪唑环，任选取代的苯并咪唑环)。在环B所代表的“任选取代的含氮杂环”中，“含氮杂环”上的取代基可与下面环A中的示例取代基类似。
具有血管紧张素II拮抗活性的示例性非肽类杂环化合物包括但不限于：JP-A-56-71073、JP-A-56-71074、JP-A-57-98270、JP-A-58-157768、USP4355040和USP4340598等中公开的咪唑衍生物，EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277、JP-A-63-23868和JP-A-1-117876等中公开的修饰的咪唑衍生物，USP5183899、EP-323841、EP-409332和JP-A-1-287071等中公开的吡咯、吡唑和三唑衍生物，USP4880804、EP-0392317、EP-0399732、EP-0400835、EP-425921、EP-459136和JP-A-3-63264等中公开的苯并咪唑衍生物，EP-399731等中公开的氮杂茚衍生物(azaindene)，EP-407324等中公开的嘧啶酮衍生物，EP-411766等中公开的喹唑啉衍生物，EP-430300等中公开的黄嘌呤衍生物，EP-434038等中公开的稠合咪唑衍生物，EP-442473等中公开的嘧啶二酮衍生物，EP-443568等中公开的噻吩并吡啶酮衍生物，以及EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-588299、EP603712等中公开的杂环化合物等。上述化合物中的代表性化合物也可参见Journal of Medicinal Chemistry，39卷，2期，625-656页，1996年。具有血管紧张素II拮抗活性的非肽类杂环化合物，也可以是除上述示例化合物之外的具有血管紧张素II拮抗活性的其他非肽类杂环化合物，他们优选为洛沙坦(DuP753)、依普沙坦(SK&F108566)、坎地沙坦酯(TCV-116)、替米沙坦(BIBR277)、依贝沙坦(SR47436)、他索沙坦(ANA-756)、奥米沙坦及其代谢活性物质(例如坎地沙坦)。
具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物，优选采用具有以下结构的苯并咪唑衍生物及其盐：其中R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，n等于1或2的整数，环A是任选取代的其他苯环，R2为可形成阴离子的基团或者是可转化成这种基团的基团，R3是可通过杂原子结合的任选取代的烃残基(优选通过氧原子结合的任选取代的烃类残基)。
在上述结构式中，能形成阴离子的基团(可释放质子的氢原子的基团)R1例如为(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺胺基(-NHSO2CF3)，(4)磷酸，(5)磺酸，(6)5-7元(优选5-6元)含有选自N、S和O的一个或多于2个杂原子的单环、任选取代的杂环残基。
上述示例性的“5-7元(优选5-6元)含有选自N、S和O的一个或多于2个杂原子的单环、任选取代的杂环残基”包括：
Figure A0180501900101
杂环残基R1与连接到杂环残基上的苯基之间的键并非仅是上述的C-C键，而且还可以是通过氮原子之一而结合的键(当上式中的g代表-NH-时)。例如，当R1具有以下结构时：
Figure A0180501900112
特别包括以下类型的键：或
Figure A0180501900114
氮原子居间的其他键包括：
Figure A0180501900121
在上式中，g代表-CH2-、-NH-、-O-或-S(O)m-，每个＞＝Z、＞＝Z′、＞＝Z″分别为羰基、硫羰基或任选氧化的硫原子(S、S(O)、S(O)2等)(优选为羰基、硫羰基，更优选为羰基)，和m为0、1或2的整数。
R1代表的杂环残基优选为具有质子供体-NH-或-OH-和质子受体羰基、硫羰基和亚硫酰基(sulfinyl)的基团，例如噁二唑啉环(oxadiazolone)、噁二唑硫酮环(oxadiazothione)或噻二唑啉环(thiadiazolone)。R1代表的杂环残基可与环状取代基形成稠环，其中R1代表的杂环残基优选为5-6元环残基，更优选为5元环残基。
R1代表的杂环残基优选为具有下式结构的基团：其中i为-O-或-S-，j为＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，和m的定义如上(他们优选为2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，尤其是2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)。
上述杂环残基(R1)可为以下互变异构形式。例如，当Z＝O和g＝O时，下式：
互变异构形式的a′、b′和c′的结构式分别为：
Figure A0180501900132
下式所代表的杂环残基应理解为包括所有上述a′、b′和c′。
Figure A0180501900133
R1代表可形成阴离子的基团，在其可取代的位置上经任选取代(C1-4)烷基或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基)等对其进行保护。
任选取代的低级(C1-4)烷基包括：例如(1)低级(C1-4)烷基，它可被具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的1-3个苯基所取代(例如甲基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)；(2)低级(C1-4)烷氧基-低级(C1-4)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基)；和(3)式-CH(R4)-OCOR5代表的基团[其中R4为(a)氢，(b)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基)，(c)具有2-6个碳原子的直链或支链低级链烯基，或(d)具有3-8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基)，和R5为(a)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基)，(b)具有2-6个碳原子的直链或支链低级链烯基，(c)具有1-3个碳原子的直链或支链低级烷基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基取代(如，环戊基、环乙基、环庚基)，或是被任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代(例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基、甲基、环己基甲基)，(d)具有2-3个碳原子的直链或支链低级链烯基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基取代，或是被任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代(例如具有链烯基部分例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基的基团，包括苯烯丙基)，(e)任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基，包括苯基、对甲苯基、萘基)，(f)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)，(g)具有2-8个碳原子的直链或支链低级链烯氧基(例如，烯丙氧基、异丁烯氧基)，(h)具有3-8个碳原子的环烷氧基(例如，环戊氧基、环己氧基、环庚氧基)，(i)具有1-3个碳原子的低级烷氧基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环丁基)取代，或是被任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代，(例如含有烷氧基部分的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，包括苄氧基、苯乙基氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基)，(j)具有2-3个碳原子的低级链烯氧基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基)取代，或是被任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代，(例如含有链烯氧基部分例如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基和异丙烯氧基的基团，包括苯丙烯基氧基)，或者(k)任选取代的芳氧基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯氧基或萘氧基，包括苯氧基、硝基苯氧基、萘氧基)。
在R1代表的可形成阴离子的基团中，除了含有上述保护基(例如，任选取代的低级(C1-4)烷基和酰基例如(C2-5)烷酰基、苯甲酰基)之外，还可含有其他取代基，例如任选取代的低级(C1-4)烷基(例如，与上述能形式阴离子的R1的示例保护基“任选取代的低级(C1-4)烷基”类似)，以及卤原子、硝基、氰基、低级(C1-4)烷氧基和可被1个或2个低级(C1-4)烷基取代的氨基。
在上述结构式中，R1代表的可形成阴离子(含有可以质子形式释放的氢原子)的基团，也可以是在生物即生理条件下转化为能形成阴离子的基团(即前药)(例如，经体内反应例如氧化、还原或活体(intravital)酶水解而形成阴离子)，或者是可经化学反应而形成R1所示的阴离子基团(即合成中间体)，例如氰基、N-羟基脒基(-C(＝N＝OH)-OH2)以及经任选取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护的下述(1)-(6)基团：(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺胺(-NHSO3CF3)，(4)磷酸基团，(5)磺酸基因和(6)5-7元(优选5-6元)含有选自N、S和O的一个或多于2个杂原子的任选取代的单环、杂环残基。
R1优选为羧基、四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基(优选四唑基)，它可经任选取代的低级(C1-4)烷基(例如，甲基、三苯甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)或酰基((例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基)、或者氰基、N-羟基脒基(优选氰基)保护，特别优选采用四唑基。
在上述结构式中，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的邻亚苯基和苯基(优选直接键)，这种含有2个或更少原子链的间隔基可以是任何二价链，其中构成直链部分的原子数目为1或2，它也可含有侧链。示例性X是其构成直链部分的原子数目为1或2的低级(C1-4)亚烷基，典型地为-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
在上述结构式中，n为1或2的整数(优选为1)。
在上述结构式中，环A是除了具有R2取代基以外还有其他取代基的苯环，所述取代基包括：(1)卤素(例如，F、Cl、Br)，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选取代的低级(C1-4)烷基，(5)低级(C1-4)烷氧基，(6)任选取代的氨基(例如，氨基，N-低级(C1-4)烷基氨基(例如甲氨基)，N，N-二低级(C1-4)烷基氨基(例如二甲氨基)，N-芳氨基(例如苯氨基)，脂环族(例如吗啉基、哌啶子基、哌嗪基(piperazino)、N-苯基哌啶基)，(7)式-COD′所示的基团[其中D′为羟基或低级(C1-4)烷氧基，其中的烷基部分可被羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基)、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基)或低级(C3-6)环烷氧基羰氧基(例如环己基羰氧基)所取代，或者(8)可被任选取代的低级(C1-4)烷基(例如，与上述R1的示例保护基“任选取代的低级(C1-4)烷基”类似)或酰基(例如，低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基)保护的四唑基、三氟甲磺胺基、磷酸基团或磺酸基团。
当上述1-2个取代基同时出现在苯环的可取代位置上时，环A上的另一种不同于R2的取代基优选为任选取代的低级(C1-4)烷基(例如，可任选被羟基、羧基、卤素取代的低级(C1-4)烷基)和卤素，更优选环A上除了取代基R2之外不含任何其他取代基。
在上述结构式中，R2代表的可形成阴离子(含有以质子形式释放的氢原子)的基团包括：(1)任选酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺胺基(-NHSO2CF3)，(4)磷酸，(5)磺酸，以及可被任选取代的低级(C1-4)烷基(例如，与上述R1的示例保护基“任选取代的低级(C1-4)烷基”类似)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基)保护的任何基团，R2也可以是能形成阴离子的基团或者是在生物即生理条件下转化为能形成阴离子的基团(即前药)(例如，经体内反应例如氧化、还原或活体酶水解而形成阴离子)的基团，或者是可经化学反应而形成的基团。R2代表的任选酯化或酰胺化的羧基包括：式-CO-D-所示的基团[其中D为(1)羟基，(2)任选取代的氨基(例如，氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基)或(3)任选取代的烷氧基(例如，(i)其烷基部分可被羟基取代的低级(C1-6)烷氧基，任选取代的氨基(例如，氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基、哌啶子基、吗啉基)，卤素，低级(C1-6)烷氧基，低级(C1-6)烷基硫基，低级(C3-8)环烷氧基或任选取代的间二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)(例如5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)，或(ii)式-O-CH(R6)-OCOR7-所示的基团[其中R6为(a)氢，(b)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基)，(c)具有2-6个碳原子的直链或支链低级链烯基，或(d)具有3-8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基)，和R7为(a)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基)，(b)具有2-6个碳原予的直链或支链低级链烯基，(c)具有1-3个碳原子的低级烷基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基)取代，或是任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)(例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基)，(d)具有2-3个碳原子的直链或支链低级链烯基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基取代，或是任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代(例如具有链烯基部分的基团，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基，包括苯烯丙基)，(e)任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基，包括苯基、对甲苯基、萘基)，(f)具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲叔丁基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)，(g)具有2-8个碳原子的直链或支链低级链烯氧基(例如，烯丙氧基、异丁烯氧基)，(h)具有3-8个碳原子的环烷氧基(例如，环戊氧基、环己氧基、环庚氧基)，(i)具有1-3个碳原子的低级烷氧基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基(例如环戊基、环己基、环丁基)取代，或是任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代，(例如含有烷氧基部分例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基的基团，包括苄氧基、苯乙基氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基)，(j)具有2-3个碳原子的低级链烯氧基，它可被具有3-8个碳原子的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基)取代，或是任选取代的芳基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯基或萘基)取代，(例如含有链烯氧基部分例如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基和异丙烯氧基的基团，包括苯烯丙基氧基)，或者(k)任选取代的芳氧基(例如，含有卤原子、硝基的、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基的苯氧基或萘氧基，包括苯氧基、硝基苯氧基、萘氧基)])]。
R2优选为任选酯化的羧基，其典型示例包括：-COOH及其盐，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰氧基甲氧基羰基，1-(环己氧基羰氧基)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲氧基羰基，乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，正丁酰氧基甲氧基羰基，异丁酰氧基甲氧基羰基，1-(乙氧基羰氧基)乙氧基羰基，1-(乙酰氧基)乙氧基羰基，1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基，环己基羰氧基甲氧基羰基，苯甲酰氧基甲氧基羰基，肉桂酰氧基羰基，环戊基羰氧基甲氧基羰基等，和可形成阴离子的基团(例如COO-及其衍生物)或者在生物即生理条件下转化为能形成阴离子的基团(即前药)(例如，经体内反应例如氧化、还原或活体酶水解而形成阴离子)的基团，或者是可经化学反应而形成阴离子的基团，或者是羧基及其前药。
上述R2基团优选为式-CO-D-所示的基团，其中D为(1)羟基，或(2)低级(C1-4)烷氧基，其中的烷基部分可被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基)、低级(C3-8)环烷氧基羰氧基(例如环己氧基羰氧基)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基所取代，尤其优选为其羧基被低级(C1-4)烷基(优选为甲基或乙基)酯化的基团。
在上述结构式中，R3所代表的“可通过杂原子结合的任选取代的烃类残基”中的“烃类残基”包括：(1)烷基，(2)链烯基，(3)炔基(alkynyl)，(4)环烷基，(5)芳基，(6)芳烷基等，其中优选为烷基、链烯基和环烷基。
上述(1)烷基可以是具有1-8个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
上述(2)链烯基可以是具有2-8个碳原子的直链或支链低级链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、2-辛烯基等。
上述(3)炔基可以是可以是具有2-8个碳原子的直链或支链低级炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-辛炔基等。
上述(4)环烷基可以是具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
上述任何烷基、链烯基、炔基或环烷基，可被羟基、任选取代的氨基(例如，氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基)、卤素、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)烷基硫基等所取代。
上述(5)芳烷基可以是苯基-低级(C1-4)烷基，例如苄基和苯乙基，而上述(6)芳基可以是苯基。
在上述芳烷基或芳基的苯环中的任何位置上，可包含卤素(例如，F、Cl、Br)、硝基、任选取代的氨基(例如，氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二低级(C1-4)烷基氨基)、低级(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、低级(C1-4)烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基)、低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基)。
在上述基团中，R3所代表的“可通过杂原子结合的任选取代的烃类残基”中的“烃类残基”，优选为任选取代的烷基或链烯基(例如可被羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基取代的低级(C1-5)烷基或低级(C2-4)链烯基)，其中尤其优选低级(C1-5)烷基(更优选为乙基)。
R3所代表的“可通过杂原子结合的任选取代的烃类残基”中的“杂原子”包括：-O-，-S(O)m-[m为0-2的整数]，-NR′-[R′为氢原子或低级(C1-4)烷基]，其中尤其优选为-O-。
在上述所列基团中，R3优选为可通过-O-、-S(O)m-[m为0-2的整数]或-NR′-[R′为氢原子或低级(C1-4)烷基]结合的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，它可被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基，更优选为低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基(尤其是乙氧基)。
在式(I)所代表的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物中，优选为下式结构的苯并咪唑-7-羧酸衍生物：
Figure A0180501900191
其中R1为(1)羧基，(2)四唑基，或(3)下式代表的基团：其中i为-O-或-S-，j为＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，和m如上定义，环A为可被取代基取代的苯环，所述取代基除了R2取代基以外还包括任选取代的低级(C1-4)烷基(例如可被羟基、羧基或卤素取代的低级(C1-4)烷基)或者卤素(优选苯环上不含任何不同于R2的取代基)，R2为式-CO-D-所示的基团[其中D为(1)羟基，(2)低级(C1-4)烷氧基，其中的烷基部分可被以下基团所取代：羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(例如乙酰氧基、新戊酰氧基)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基)、低级(C3-8)环烷氧基羰氧基(例如环己基羰氧基)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基]，R3为可通过-O-、-S(O)m-[m为0-2的整数]或-NR′-[R′为氢原子或低级(C1-4)烷基]结合的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)链烯基，它可被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基(优选为低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基，更优选是乙氧基)，或者优选是苯并咪唑-7-羧基衍生物的可药用盐，其中尤其优选为2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[坎地沙坦]、1-(环己氧基羰氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧化物[坎地沙坦酯]、新戊酰氧基甲基2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧化物、2-乙氧基-1-[[(2′-(2，5-二H-5-氧代5-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸及其盐。
可按已知方法制备上述任何苯并咪唑，例如EP-425921、EP-459136、EP-553879、EP-578125、EP-520423、EP-668272中描述的方法或者其他类似方法。当采用坎地沙坦酯时，优选采用EP-459136中描述的稳定C形态结晶。
本发明所用的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物或其前药可以是其本身或者其可药用盐的形式。当所述具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物含有酸基例如羧基时，这种盐可以包括：与无机碱(例如，碱金属例如钠和钾，碱土金属例如钙和镁，过渡金属例如锌、铁和铜)或者与有机碱(例如，有机胺例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N′-二苄基乙二胺、碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)所形成的盐。
当所述具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物含有碱基例如氨基时，这种盐可以包括：与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟醋酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)或与酸性氨基酸例如天门冬氨酸、谷氨酸所形成的盐。
本发明所用的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物(以下指AII-拮抗杂环化合物)，其前药是在体内生理条件下与酶或胃酸作用而形成AII-拮抗杂环化合物的化合物，即一种可经酶促氧化、还原或水解成AII-拮抗杂环化合物的化合物，可经胃酸水解而转化成AII-拮抗杂环化合物的化合物。AII-拮抗杂环化合物的前药包括：对AII-拮抗杂环化合物的氨基进行乙酰化、烷基化或磷酸化而形成的化合物(例如，对AII-拮抗杂环化合物的氨基进行二十酰基化、丙氨酰基化(alanylation)、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化而形成的化合物)；对AII-拮抗杂环化合物的羟基进行乙酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而形成的化合物(例如，对AII-拮抗杂环化合物的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰基化、新戊酰基化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰基化、二甲氨基甲基羰基化而形成的化合物)；和对AII-拮抗杂环化合物的羧基进行酯化或酰胺化而形成的化合物(例如，对AII-拮抗杂环化合物的羧基进行乙基-酯化、苯基-酯化、羧甲基-酯化、二甲氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、苯并呋喃酮基-酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己氧基羰氧基乙基-酯化和甲基酰胺化而形成的化合物)等。按已知方法，可制得上述任一化合物。
AII-拮抗杂环化合物的前药是指在生理条件下可转化成AII-拮抗杂环化合物的化合物，例如“IYAKUHINNOKAIHATSU”(药物研究)，第7卷，分子设计，163-198页，1990年，HIROKAWASHOTEN出版，所描述的那些化合物。
AII-拮抗杂环化合物可以是水合物和无水物(anhydride)。
本发明所用的具有血管紧张素II(AII)拮抗活性的杂环化合物及其可药用盐的毒性较低，其本身或者其与药用载体混合的药物组合物形式，可作为TNF-α抑制剂给予哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、犬、猫、牛、马、猪、猴子等)。
在此所用的药用载体可以是通常用作药物材料的各种有机或无机载体，例如：用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、渗透压调节剂、缓冲剂和止痛剂。如有必要，也可使用药用添加剂例如防腐剂、抗氧剂、着色剂和甜味剂。
优选的示例赋形剂包括：乳糖、糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、糊精、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸铝镁等。
优选的示例润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶等。
优选的示例粘合剂包括：α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
优选的示例崩解剂包括：乳糖、糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、氨烷基钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸、低取代的羟丙基纤维素等。
优选的示例溶剂包括：注射用水、生理盐水、林格溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等。
优选的示例增溶剂包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三-氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、醋酸钠等。
优选的示例助悬剂包括：表面活性剂例如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苯乙氯铵(benzethoniumchloride)、甘油一硬脂酸酯等；亲水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚溶剂化物(polysolvate)和聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
优选的示例渗透压调节剂包括：氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。
优选的示例缓冲剂包括：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。
优选的示例止痛剂包括苯甲醇等。
优选的示例防腐剂包括：对羟苯甲酮、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
优选的示例抗氧剂包括：亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
优选的示例着色剂包括：水溶性食用构橼黄(tar)染料(食用染料例如食用红No.2和No.3，食用黄No.4和No.5，食用蓝No.1和No.2)；水不溶性色沉染料(例如上述水溶性食用构橼黄染料的铝盐)；天然染料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、铁丹)等。
优选的示例甜味剂包括：糖精钠、甘草次酸二钾、阿司帕坦(azpartame)、甜菊等。
药物组合物的制剂包括可经口服或非肠道途径安全给药的制剂：口服制剂，例如片剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊剂)、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂等；和非肠道制剂，例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、玻璃体内注射剂)，输液剂，外用制剂(例如鼻腔制剂、经皮制剂、软膏)，栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)，小丸、滴剂等。
采用制药领域的常规技术(例如日本药典描述的方法)可制得本发明药物组合物。下面将描述生产该药物组合物的典型方法。
例如，向活性组分中加入赋形剂(例如，乳糖、糖、D-甘露醇、淀粉、D-山梨醇)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙)、粘合剂(例如，α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、PEG6000)，然后压制成型，如有需要，可采用已知方法对其进行掩味、肠溶或缓释等目的的包衣，即可制得口服制剂。
上述包衣所用的包衣材料包括：糖包衣料，水溶性薄膜衣料，肠溶薄膜衣料，缓释薄膜衣料等。
糖包衣料可采用糖，也可与一种或多种其他衣料联用，所述衣料选自：滑石粉，沉淀碳酸钙，明胶，阿拉伯胶，支链淀粉，巴西棕榈蜡等。
水溶性薄膜衣料包括：含纤维素的聚合物，例如羟丙基纤维素、羟羧丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯缩醛、二乙基氨基乙酸酯、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商标名)，Rohm Pharm公司]、聚乙烯吡咯烷酮；多糖例如支链淀粉等。
肠溶薄膜衣料包括：含纤维素的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯等；含丙烯酸的聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)，Rohm Pharm公司]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)，Rohm Pharm公司]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)，RohmPharm公司]等；和天然材料例如虫胶。
缓释薄膜衣料包括：含纤维素的聚合物例如乙基纤维素，和含丙烯酸的聚合物，例如氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)，RohmPharm公司]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液[Eudragit NE(商标名)，Rohm Pharm公司]等。
上述的两种或更多包衣料可以适当的比例混合使用。包衣中可添加蔽光剂例如氧化钛和Fe3O2。
将活性组分溶解、混悬或乳化于适宜的水性溶剂中(例如，蒸馏水、生理盐水和林格溶液)或油性溶剂中(例如，植物油例如橄榄油、芝麻油、棉籽油和玉米油，丙二醇)中，即可制得注射制剂，其中溶剂中可含有分散剂(例如，聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠、防腐剂(例如，尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚)、渗透压调节剂(例如，氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖)。在这种情况下，如有必要，可加入添加剂，例如增溶剂(例如水杨酸钠、醋酸钠)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、止痛剂(例如苯甲醇)等。
根据治疗的对象、给药途径、所治疗疾病和状况等，变化本发明所用的具有血管紧张素II(AII)拮抗活性的杂环化合物及其可药用盐的每日剂量。例如，经口服给予哺乳动物、尤其是成年人(50kg体重)，所述化合物及其可药用盐的单剂量约为0.001-1000mg，优选约0.1-50mg，优选每天给药1-3次。
本发明TNF-α抑制剂可用于哺乳动物预防和治疗与TNF-α有关的疾病，所述哺乳动物包括人、小鼠、大鼠、兔、犬、牛、马、猪、猴。这种与TNF-α有关的疾病可因TNF-α的存在而发展或恶化，抑制TNF-α可治疗这种疾病。所述疾病包括：炎性疾病[糖尿病并发症例如视网膜病，肾病，神经病和大血管疾病，糖尿病肾病；关节炎例如慢性类风湿关节炎，骨关节炎，类风湿脊髓炎和骨膜瘤形成；术后/外伤后炎症；治疗肿胀的药物；咽炎；膀胱炎；肺炎；心肌炎；心肌病；特应性皮炎；炎性肠内疾病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脑膜炎；炎性眼病；炎性肺病例如肺炎，矽肺结核，肺结节病和肺结核]，循环疾病(例如，慢性心衰包括心律失常，心绞痛，心肌梗塞，心功能不全和充血的性心衰，动脉硬化包括动脉粥样硬化，高血压，深部静脉血栓形成，闭塞性周围循环衰竭，局部缺血性循环衰竭，弥散性血管内凝血综合征，雷诺氏病，伯格氏病)，门静脉高压症，肺性高血压，变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎、结膜炎、消化道变态反应、花粉病和过敏反应，慢性闭塞性肺病，胶原病(例如，红斑狼疮，厚皮症，多动脉炎)，克罗恩氏病，自体免疫性溶血性贫血，牛皮癣，肝病例如肝炎包括慢性疾病和肝硬化，胰腺疾病例如胰腺炎，神经变性疾病(例如，Alzheimer病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、AIDS脑病)，中枢神经系统障碍(例如，脑血管障碍例如脑出血和脑梗塞及其后遗症、颅外伤、脊柱损伤、脑水肿、痴呆、记忆障碍、意识障碍和多发性硬化)，毒血症(例如，败血症、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、毒素休克综合征)，妊娠中毒，肥胖症，高脂血症，高胆甾醇症，异常葡糖耐量症，实体瘤，肿瘤(例如，恶性黑素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官例如胃和肠癌症，癌症和伴随的恶病质，内分泌疾病(阿狄森氏病、库兴氏综合征、黑素细胞瘤、原发性醛固酮症)，Creutzfeldt-Jacob病，病毒性感染(例如巨细胞病毒感染、流行性感冒病毒、疱疹等)，经皮冠状动脉成形术后血管肥大或闭合、PTCA/斯滕特氏印模/旁路外科术后血管再闭合/再狭窄，介入后血管肥大或闭合、植入(implantatin)抑制所引起的血管障碍和排斥，透析性高血压，青光眼，高眼压，肌无力，慢性疲劳，骨疾病(例如，骨折、再骨折、骨质疏松症、骨质软化症、骨Behet病、强直性脊柱炎、慢性类风湿性关节炎、骨关节炎以及相关疾病中的关节组织破坏)。
本发明TNF-α抑制剂可单独或与其他活性组分联合用于治疗，这些活性组分包括：低脂血剂或低胆固醇剂，HMG-Co A还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂，心肌保护剂，冠状动脉疾病治疗剂，其他高血压治疗剂，慢性心衰治疗剂，糖尿病治疗剂，其他胰岛素敏感性调节剂，甲状腺功能低下治疗剂，肾病治疗剂，抗炎剂(NSAIDS等)，骨疾病治疗剂(骨质疏松症治疗剂等)或慢性肾衰治疗剂等，这些组分优选以口服制剂形式施用，如有必要也可采用。栓剂形式的直肠给药制剂。例如，可以联用的上述组分包括：氯贝特(例如，氯贝特，苯扎贝特，GEMFIBRODIL)，烟硷及其衍生物和类似物(例如，ACIPIMOX和普罗布考)，结合胆酸的树脂(例如，考来烯胺(chol estyramine)、考来替泊)，胆固醇吸收抑制剂(例如，谷甾醇、新霉素)，鲨烯环氧酶抑制剂(例如，NB-598及其类似物)等。
可联用的其他组分为氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶，例如萘烷衍生物、氮杂萘烷衍生物和二氢茚衍生物。
高血压治疗剂：利尿剂[例如，呋塞米(Lasix)，布美他尼(Lunetoron)，阿佐塞米(Diart)]，低血压剂[例如，ACE抑制剂(马来酸依那普利(Renivace))和钙拮抗剂(美尼地平，氨氯地平)，α或β受体阻滞剂]。
慢性心衰治疗剂：强心剂[例如，强心苷(地高辛等)，β受体兴奋剂(chatecholamine制剂例如地诺帕明和多巴酚丁胺)和PDE抑制剂]，利尿剂[例如，呋塞米(Lasix)，螺内酯(Aldactone)]，ACE抑制剂[马来酸依那普利(Renivace)]，钙拮抗剂(例如氨氯地平)和β受体阻滞剂。
抗心律失常剂：双异丙吡胺，利多卡因，硫酸奎尼丁，醋酸氟卡尼，盐酸美西律，盐酸胺碘酮和β受体阻滞剂、钙拮抗剂等。
糖尿病治疗剂：Actos，Rosigilidazone，Kinedak，BENFIL，Humulin，Euglucon，Glimicron，Daonil，Nobolin，Monotard，胰岛素，Glucobay，Dimelin，Rastinon，BASILCON，Deamelin S，Iszilin。
甲状腺功能减退治疗剂：干燥甲状腺制剂(Thyreoid)，左旋甲状腺素钠(Thyradin S)，liothylronidine钠(Thyronin，Thyronamin)。
肾病综合征治疗剂：通常，首选采用泼尼松龙(Predonine)，泼尼松龙琥珀酸钠(Predonine)，琥钠甲强龙(Solu-medrol)，倍他米松(Rinderon)等的甾类疗法。抗凝疗法可采用抗血小板剂和抗凝剂例如潘生丁(BELSANTIN)，盐酸地拉卓(Comelian)，tyropidine，氯吡格雷，Fxa抑制剂。
HMG-Co A还原酶抑制剂：西立伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，伊伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，(+)-3R，5S-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺)嘧啶-5-基]-3，5-羟基-6(E)-庚烯酸等。
骨疾病治疗剂：钙制剂(例如碳酸钙)，降钙素制剂，活性维生素D3制剂(例如，α-骨化醇(Alfarol等)，骨化三醇(Rocaltrol))，性激素(例如，雌激素、雌烷二醇)，激素制剂[例如，共轭的雌激素(Premarin)]，IPRIFLAVON制剂(Osten等)，维生素K2，维生素K2制剂[例如，维生素K2(Glakay)等]，含二膦酸的制剂(羟乙二磷酸盐等)，前列腺素Al，氟化物(例如氟化钠)，成骨蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-β)，转化生长因子-1和2(IGF-1、-2)，甲状旁腺激素(PTH)，EP-A1-376197、EP-A1-460488和EP-A1-719782中描述的化合物(例如，(2R，4S)-(-)-(N)-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-4H-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并噻庚英-2-酰胺)等。
慢性肾衰治疗剂：利尿剂[例如，呋塞米(Lasix)，布美他尼(Lunetoron)，阿佐塞米(Diart)]，低血压剂[例如，ACE抑制剂(马来酸依那普利(Renivace))和钙拮抗剂(美尼地平)，α受体阻滞剂等；均可与本发明TNF-α抑制剂联用，并优选经口服途径施用。
另外，本发明TNF-α抑制剂还可用来预防和治疗血栓症。对于这种病例，可单独给予本发明TNF-α抑制剂或与下面的已知药物联用，优选经口服途径施用。
血栓症的预防和治疗剂：抗凝剂[例如，肝素钠，肝素钙，华法林钙(Warfarin)，凝血因子Xa抑制剂和凝血-纤维蛋白原平衡-调节剂]，血栓溶解剂[例如，t PA，尿激酶]，抗血小板剂[例如，阿司匹林，苯磺唑酮(ANTULAN)，潘生丁(Persantin)，噻氯匹定(Panaldine)，西洛他唑(Pletal)，GPIIb/IIIa拮抗剂(ReoPro)]等。
冠状血管扩张剂：硝苯地平，硫氮卓酮，NICORADLL，亚硝酸盐制剂等。
心肌保护剂：心脏ATP-K开放剂，Na-H交换抑制剂，内皮素拮抗剂，尾加压素拮抗剂等。
抗炎剂：阿司匹林，对乙酰氨基酚，非甾体抗炎剂[例如，吲哚美辛]，甾类[例如地塞米松]等。
抗过敏剂：抗组胺剂[例如，马来酸氯苯胺]，刺激治疗剂[例如布西拉明]，以及氮卓斯汀，塞曲司特，曲尼司特，奥沙米特，更强的Neo-MinophagenC，止血环酸，甲哌噻庚酮富马酸盐等。
抗肿瘤剂：烷化剂，代谢拮抗剂，抗肿瘤抗生素制剂，抗肿瘤植物组分制剂和其他抗肿瘤剂。
中枢神经系统药物：抗焦虑剂，催眠或镇静药，麻醉药，解痉剂，植物神经系统药物(autonomice agents)，抗帕金森病剂和其他精神神经病药物。
另外，还包括抗肥胖剂，抗风湿剂等。
另外，生物因子或各自的基因转导(respective gene transduction)(例如，采用血管生成促进因子例如HGF和VEGF或各自的基因转导治疗局部缺血疾病的方法)等。
本发明TNF-α抑制剂可与上述任一药物同时或在一定时间间隔内联用。
当联用这些药物时，每种药物可分别或同时与药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，制得可经口服或非肠道给药的药物组合物制剂。当活性组分分别配制时，可在使用之前，用例如稀释剂混合所得的独立制剂，而独立制剂也可同时或以一定的时间间隔给予同一受治疗者。本发明包括用来混合独立制剂(用前需使用稀释剂)的试剂盒制品(例如，含有安瓿的注射剂试剂盒，其中安瓿中含有独立的粉剂和使用前用于混合和溶解两种或更多药物的稀释剂)，和用来同时或以一定间隔给予分别制备的独立制剂的试剂盒制品。
本发明所用的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物可经口服和非肠道途径给药，经注射、滴注、吸入、直肠给药或局部施用化合物或药物组合物制剂(例如，散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、混悬剂、溶液剂)。即本发明具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物可单独或与药用载体(辅料、赋形剂、助剂和/或稀释剂)混合物的形式施用。
可采用已知方法制备药物组合物。通常将活性组分与添加剂(例如赋形剂、稀释剂、载体等)混合/捏和即可制得上述制剂。术语“非肠道”给药包括经皮下注射、静脉注射剂、肌内注射、腹膜内注射和滴注给药。利用已知技术，采用适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂，即可制得用于注射的制剂，例如无菌水中的混悬剂或油性混悬剂。无菌注射剂制剂是稀释剂或溶剂(无毒且可非肠道给药)中的可注射的无菌溶液，例如水性溶液。可用的赋形剂溶媒和溶剂为水、林格溶液、等渗盐水等。另外，无菌的非挥发油通常可用作溶剂和混悬介质。为了这个目的，可采用任何非挥发油和脂肪酸，其中包括天然或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，以及天然或合成或半合成的一-，二-和三-甘油酯。
将混悬成分与适宜的非刺激性助剂混合，即可制得用于直肠给药的栓剂，所述助剂(例如可可脂和聚乙二醇)在周围温度下呈固态而在肠内温度下呈液态，因此可在直肠中熔化而释放出活性组分。
用于口给药的固体剂型可以是上述的散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。通常将活性组分与至少一种添加剂混合/捏和即可制得上述剂型的制剂所述添加剂例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇(D-甘露醇)、麦芽糖醇、右旋糖酐、淀粉(例如玉米淀粉)、微晶纤维素、琼脂、藻酸盐、甲壳素、脱乙酰甲壳素、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。这种剂型中通常还可还原其他添加剂，例如，惰性稀释剂，润滑剂例如硬脂酸镁，防腐剂例如尼泊金酯和山梨酸，抗氧剂例如抗坏血酸、α-生育酚和半胱氨酸，崩解剂(例如交联纤维素钠)，粘合剂(例如羟丙基纤维素)，增稠剂，缓冲剂，调味剂，芳香剂，香料等。还可对片剂或丸剂进行肠溶衣包衣。供口服用的液体制剂包括可药用乳剂、糖浆剂、混悬剂和溶液剂，如有必要，其中可含有常规的惰性稀释剂例如水和添加剂。采用常规方法(例如将活性化合物与惰性稀释剂例和其他添加剂混合)即可制得这类制剂。虽然活性化合物的含量可随剂型的不同而变化，但是本发明活性化合物在口服制剂中含量通常为0.01-99％wt，优选0.1-90％wt和一般为0.5-50％wt。
对某些病人的施用剂量取决于年龄、体重、全身状况、性别、饮食习惯、给药时间、给药方式、排泄率、药物的联用、所治疗疾病的严重性以及其他因素。
TNF-α抑制剂(包括本发明具有血管紧张素II拮抗作用的杂环化合物及其盐)的每日量取决于病人的状况和体重、所用化合物的类型或施用途径等，它可作为炎性疾病的预防/治疗剂给予成人(体重约60kg)，其中口服每日剂量约为0.01-1000mg、优选约为0.1-50mg，而非肠道每日剂量约为0.001-100mg、优选为0.01-50mg，通常约为0.1-20mg。
本发明的最佳实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，但并不对本发明加以任何限制。
实施例
按以下示例处方，制备包括本发明具有血管紧张素II拮抗作用的杂环化合物及其盐的TNF-α抑制剂。
实施例1.胶囊剂
(1)地沙坦酯(candesartan cilexetil)    30mg
(2)乳糖                               90mg
(3)微晶纤维素                         70mg
(4)硬脂酸镁                           10mg
   每个胶囊                           200mg
将组分(1)、(2)、(3)和半量的(4)混合，然后将所得混合物制粒。再加入余量(4)，然后填入明胶胶囊中。
实施例2.片剂
(1)地沙坦酯                                 30mg
(2)乳糖                                     35mg
(3)玉米淀粉                                 150mg
(4)微晶纤维素                               30mg
(5)硬脂酸镁                                 5mg
   每片                                     250mg
将组分(1)、(2)、(30)、2/3量(4)以及1/2量(5)混合，然后将所得混合物制粒。将余量(4)和(5)加入所得颗粒中，然后压制成片剂。
实验实施例1
TNF-α抑制剂的作用
按K.Murase等在Diabetologia 41：257-264，1998年中描述的方法，将待试药物给予患肥胖症和糖尿病的模型动物，并测定血液或组织中TNF-α水平的变化，即可证实本发明化合物的TNF-α抑制作用。
工业实用性
本发明TNF-α抑制剂具有优良的TNF-α抑制作用，并可作炎性疾病的预防/治疗剂。

Claims (15)

1.一种TNF-α抑制剂，其中包括具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物或前药或盐，所述化合物具有下式结构：其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成能形成阴离子的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但5，7-二甲基-1-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮除外)。
2.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物分子中含有氧原子。
3.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物含有醚键或羰基。
4.如权利要求1的抑制剂，其中环B是任选取代的含氮芳族杂环。
5.如权利要求1的抑制剂，其中环B是任选取代的5-6元含氮杂环。
6.如权利要求1的抑制剂，其中环B是任选取代的咪唑环。
7.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物是下式(I)所示的化合物：
Figure A0180501900022
其中R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成能形成阴离子的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，n等于1或2的整数，环A是任选取代的其他苯环，R2为可形成阴离子的基团或者是可转化成能形成阴离子的基团，R3是可通过杂原子结合的任选取代的烃残基。
8.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物是洛沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、坎地沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、奥米沙坦或他索沙坦。
9.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物是2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
10.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物是1-(环己氧基羰氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧化物。
11.如权利要求1的抑制剂，所述杂环化合物是2-乙氧基-1-[[(2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
12.如权利要求1的抑制剂，是TNF-α相关疾病的预防或治疗剂。
13.如权利要求1的抑制剂，是抗炎剂。
14.用于哺乳动物抑制TNF-α的方法，包括将有效量的具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐给予哺乳动物，所述杂环化合物具有下式结构：
Figure A0180501900031
其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成能形成阴离子的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但5，7-二甲基-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮除外)。
15.具有血管紧张素II拮抗活性的杂环化合物及其前药或盐在生产用于抑制TNF-α的药物中的用途，所述杂环化合物具有下式结构：
Figure A0180501900032
其中环B为任选取代的含氮杂环，R1为可形成阴离子的基团或者是可转化成能形成阴离子的基团，X表示直接或经2个或更少原子链的间隔基结合的亚苯基和苯基，和n等于1或2的整数(但5，7-二甲基-1-{[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基}-3，4-二氢-1，6-亚萘基-2(1H)-酮除外)。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104428293A (zh) * 2012-06-11 2015-03-18 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
CN110023300A (zh) * 2016-12-09 2019-07-16 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性的调节剂的取代的苯并咪唑衍生物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100224601B1 (ko) * 1997-05-13 1999-10-15 윤종용 복합기의 자동 급지장치
WO2002034263A1 (fr) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents preventifs/remedes destines a l'hypertension portale
CA2436361C (en) * 2001-01-29 2010-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Angiotensin ii antagonistic compound for use as analgesic and antiinflammatory agent
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MXPA03009622A (es) * 2001-04-23 2005-03-07 Amaxa Gmbh Solucion amortiguadora para electroporacion y metodo que comprende el uso de la misma.
CA2466659A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
AU2002349673A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7790681B2 (en) * 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
EP1579872B8 (en) * 2002-12-27 2012-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Body weight gain inhibitor
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
CN101163489A (zh) * 2004-04-23 2008-04-16 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20050288272A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists
EP1784398A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Purification of olmesartan medoxomil
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
ATE526963T1 (de) * 2006-05-04 2011-10-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
BRPI0809522A2 (pt) * 2007-03-28 2014-10-14 Takeda Pharmaceutical Composição farmacêutica sólida, métodos para estabilizar um composto, e para melhorar dissolução de um composto, e, uso de um agente de controle de ph.
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3108245B1 (en) 2014-02-18 2020-07-22 Robert I. Henkin Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
KR20190140011A (ko) * 2017-04-28 2019-12-18 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5605919A (en) 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
CA2115985A1 (en) 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5824696A (en) 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
WO1995021609A1 (en) 1994-02-08 1995-08-17 Ciba-Geigy Ag Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists
SE9501881D0 (sv) 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
EP0831911B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-17 G.D. Searle & Co. Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
EP0835106A4 (en) * 1995-06-30 1998-09-30 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING KIDNEY DISEASES USING AN ACE INHIBITOR AND AII ANTAGONIST
SI0914158T2 (sl) 1996-04-05 2006-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Farmacevtska kombinacija, ki vsebuje spojino z angiotenzin II-antagonisticno aktivnostjo in spojino, ki povecuje inzulinsko obcutljivost
KR20000070046A (ko) * 1997-01-10 2000-11-25 폴락 돈나 엘. 심부전증을 치료하기 위한, 안지오텐신 ⅱ 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
AU747110B2 (en) * 1998-02-25 2002-05-09 Merck & Co., Inc. Method for decreasing QT dispersion or inhibiting the progression of QT dispersion with an angiotensin II receptor antagonist
BR9908474A (pt) * 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
JP2000159671A (ja) 1998-12-01 2000-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104428293A (zh) * 2012-06-11 2015-03-18 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
CN104428293B (zh) * 2012-06-11 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
CN110023300A (zh) * 2016-12-09 2019-07-16 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性的调节剂的取代的苯并咪唑衍生物

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