CN1411447A - 赛利可喜的多态晶型 - Google Patents

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Abstract

提供包括一种或更多口服释放剂量单位、每个包括治疗有效量的低水溶性的选择性环加氧酶－2抑制化合物的药物组合物，其中该化合物以固体颗粒形式存在，以重量计这些颗粒的约25％至100％小于1mm。该组合物可用于治疗或预防环加氧酶－2介导的病症和疾病，并且具有希望的快速起始治疗作用的特别优点。描述了赛利可喜的新的I型和II型的晶型。该晶型相对于赛利可喜其它的固态型具有独特的化学和物理性质，并且其特征在于它们的粉末X－射线衍射(PXRD)图谱、差示扫描量热分析图以及其它的物理特征。

Description

赛利可喜的多态晶型
相关申请参照
本专利申请要求1999年12月9日提交的美国临时专利申请第60/169856系列号的优先权。
发明领域
本发明涉及含有环加氧酶-2抑制剂药物作为活性组分的可口服释放的药物组合物、制备这种组合物的方法、治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，所述方法包括口服给予受治疗者这种组合物，以及这种组合物在制备药物中的应用。
本发明属于环加氧酶-2抑制药剂领域，并且具体涉及到赛利可喜(celecoxib)的新的I型和II型晶型，制备这些赛利可喜晶型的方法、含有这些赛利可喜晶型的药物组合物和治疗和/或预防环加氧酶-2介导的病症和/或疾病(包括病症和疾病)的方法。
发明背景
已经报道了多种具有治疗和/或预防用于选择性环加氧酶-2抑制作用的化合物，已公开这些化合物在治疗或预防特定的环加氧酶-2介导的疾病或通常的此类疾病中具有的作用。这样的化合物之中，Talley等人在美国专利号5,760,068中报道过大量取代的吡唑基苯磺酰胺，例如包括化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，本文也称作赛利可喜(celecoxib)，以及化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，本文也称作德拉可喜(deracoxib)。赛利可喜具有如下结构：德拉可喜具有如下结构：
Figure A0080608300142
报道具有治疗和/或预防用于选择性环加氧酶-2抑制作用的其它化合物是取代的异噁唑基苯磺酰胺，如Talley等人在美国专利号5,633,272报道的，例如包括化合物4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，本文也称为瓦德可喜(valdecoxib)，它具有如下结构：
还有报道具有治疗和/或预防用于选择性环加氧酶-2抑制作用的其它化合物是如Ducharme等人在美国专利号5,474,995报道的取代的(甲磺酰基)苯基呋喃酮，例如包括化合物3-苯基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-H-呋喃-2-酮，本文也称为罗弗可喜(rofecoxib)，它具有如下结构：
Figure A0080608300151
Balley等人在美国专利号5,981,576公开了所述可用作环加氧酶-2-抑制剂的更多的(甲磺酰基)苯基呋喃酮，包括3-(1-环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-H-呋喃-2-酮和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-H-呋喃-2-酮。
欧洲专利申请号0863134公开了可用作环加氧酶-2抑制剂的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-环五亚甲基-1-酮。
在国际公布号WO99/55380中尤其公开了具有如下结构的可用作环加氧酶-2抑制化合物：
Figure A0080608300152
许多选择性环加氧酶-2抑制化合物包括赛利可喜、德拉可喜、瓦德可喜和罗弗可喜，其是疏水性的并在水中具有低溶解度。在将这样的化合物配制成口服给药时具有实际的困难，特别在希望或需要快速产生治疗作用的情况下更是如此。
说明性地，由于赛利可喜独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其结晶结构有关的因素，包括粘结性、低堆密度和低压缩性，而使将其配制成用于对受治疗者有效口服给药的制剂变得复杂化。赛利可喜异乎寻常地不溶于含水介质中。例如，当以胶囊形式口服给药时，未配制的赛利可喜是不容易溶解和分散的，因而不利于在胃肠道中快速吸收。另外，当在压片机冲模上压片时，具有易形成粘性长针状体结晶的晶态的未配制的赛利可喜容易熔合成整块物质。甚至当与其它物质混合时，赛利可喜结晶体容易与其它物质分离，并且在所述组合物混合过程中聚结成块，产生不均匀混合的含有不需要的赛利可喜大聚集体的组合物。因此，制备具有所需混合均匀性、含有赛利可喜的药物组合物是困难的。而且，在制备含有赛利可喜的药物组合物中，还会遇到处理问题。例如，赛利可喜的低堆密度使得在配制药物组合物过程中难于处理所需要的小量物质。因此，在制备含有赛利可喜的适宜的药物组合物和剂量形式，特别是口服释放剂量单位时，有大量相关的问题需要解决。
尤其，对于与未配制的赛利可喜或其它赛利可喜组合物而言，含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂需要具有一种或多种下列特性：
(1)改进溶解度；
(2)缩短崩解时间；
(3)缩短溶解时间；
(4)降低片剂碎性；
(5)增加片剂硬度；
(6)改进湿润性；
(7)改进可压缩性；
(8)改进液体和颗粒固体组合物的流动性；
(9)改进成品组合物的物理稳定性；
(10)降低片剂或胶囊剂的大小；
(11)改进混合均匀度；
(12)改进剂量均匀度；
(13)在封装胶囊和/或压片过程中，改进重量差异的控制；
(14)增加湿法制粒组合物的颗粒密度；
(15)减少湿法制粒的水需要量；
(16)减少湿法制粒的时间；和
(17)减少湿法制粒混合物的干燥时间。
进一步地，特别需要能比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更快地起效的含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂。达到快速开始治疗作用的程度与例如药物的最高血清浓度(Cmax)及口服给药后达到最高血清浓度的最短时间(Tmax)的药物动力学参数相关，特别需要这样的含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂，它能提供比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更大的Cmax和/或更早的Tmax。
如本文以下指出，在非常广范围的环加氧酶-2介导的病症和疾病中指出了或潜在地指出了以包括赛利可喜的选择性环加氧酶-2抑制剂的治疗。提供显示与快速发挥治疗作用一致的药物动力学的制剂是有益的，特别对于希望或需要及早减轻疼痛或其它症状的急性疾病的治疗更是如此。
这样的制剂在治疗环加氧酶-2介导的病症和疾病中会显示显著的进步性。
包括赛利可喜的在水中低溶解性的环加氧酶-2抑制药物最通常制备成固体微粒剂。药物单独的或初级粒子可分散在液体介质中，如在悬浮制剂中，或者可聚集形成可被包覆的二级粒子或颗粒，以提供胶囊剂型，或者经压片或模压以提供片剂剂型。
制备具有所需范围的初级粒度，或具有所需平均粒度大小，或具有粒度分布的特征在于如D90的参数的药物制剂的各种方法在本领域中是公知和常用的。本文D90定义为对直径的线性测量，制剂中占体积90％的颗粒具有的体积值，在粒子的最长尺寸上，其值小于那样的直径。为了实用的目的，基于90％重量测量的D90比按体积测量的通常更合适。
为了与优先公开文本一致，本文定义的术语“微粒”和“毫微粒(nanoparticle)”与Courteille等人在美国专利号5,384,124定义的一致，分别指具有在1mm和2000mm之间的直径和小于1mm(1000nm)直径的粒子。按照美国专利号5,384,124，微粒和毫微粒的制剂，“主要用于延迟活性要素的溶解”。然而，Liversidge等人在美国专利号5,145,684公开了所述毫微粒组合物以提供药物“出乎意料的高生物利用度”，特别是在如水等液体介质中具有低溶解度的药物。国际公布号WO93/25190提供大鼠研究得到的药物动力学数据，它显示毫微粒(平均粒度240-300nm)口服给药具有明显高于微粒(平均粒度20-30mm)给药的吸收的表现速率。
制备治疗剂的毫微粒组合物的许多方法是公知的。通常这些方法采用机械方式，例如磨碎或碾磨，以减小粒度至毫微级(小于1mm)范围，或从溶液中沉淀毫微级的粒子。可举例说明的方法公开在下列独立的文献中：Violanto & Fischer的美国专利号4,826,689，上述引用的Liversidge等人的美国专利号5,145,684，Na & Rajagopalan的美国专利号5,298,262，Liversidge等人的美国专利号5,302,401，Na & Rajagopalan的美国专利号5,336,507，Illig & Sarpotdar的美国专利号5,340,564，Na & Rajagopalan的美国专利号5,346,702，Hollister等人的美国专利号5,352,459，Lovrecich的美国专利号5,354,560，上述引用的Courteille等人的美国专利号5,384,124，June的美国专利号5,429,824，Bosch等人的美国专利号5,510,118，Eickhoff等人的美国专利号5,518,738，Ruddy & Eickhoff的美国专利号5,503,723，De Castro的美国专利号5,534,270，Canal等人的美国专利号5,536,508，Liversidge等人的美国专利号5,552,160，Eickhoff等人的美国专利号5,560,931，Bagchi等人的美国专利号5,560,932，wong等人的美国专利号5,565,188，wong等人的美国专利号5,569,448，Eickhoff等人的美国专利号5,571,536，Desieno & Stetsko的美国专利号5,573,783，Ruddy等人的美国专利号5,580,579，Ruddy等人的美国专利号5,585,108，Wong的美国专利号5,587,143，Franson&Snyder的美国专利号5,591,456，Bagchi等人的美国专利号5,662,883，Bagchi等人的美国专利号5,665,331，Ruddy & Roberts的美国专利号5,718,919，Wiedmann等人的美国专利号5,747,001，国际专利公布号WO93/25190，国际专利公布号WO96/24336，国际专利公布号WO98/35666。
发明概述
按照本发明，很差水溶性的选择性环加氧酶-2抑制化合物，例如赛利可喜、德拉可喜、瓦德可喜或罗弗可喜，如果该化合物显示以下药物动力学性质，即导致更大的最大血清浓度(Cmax)和/或给药后达到最大血清浓度的更短时间(Tmax)，那么在口服含有该化合物的组合物时，就提供更快的起始治疗作用。通过减少含有该化合物的固体颗粒的粒度而获得所述较大Cmax和/或较短Tmax，这样以致于该颗粒以重量计的大部分在直径和在颗粒的最长尺寸上小于1mm。在没有理论约束的情况下，当颗粒度减少至小于1mm时，便认为较大的Cmax和/或较短的Tmax引起该化合物的较快速溶解。
因此，现在提供一种包括一种或多种口服释放剂量单位的药物组合物，每个包括治疗有效量的低水溶解度的选择性环加氧酶-2抑制化合物，其中该化合物以具有约0.01至约200mm的D90粒度的固体颗粒存在，颗粒以重量计大部分小于1mm，与其它的其中基本上所有颗粒大于1mm的类似的组合物相比，能提供充分高的Cmax和/或充分短的Tmax。
也提供一种包括一种或多种口服释放剂量单位的药物组合物，每个包括治疗有效量的低水溶性的选择性环加氧酶-2抑制化合物，其中该化合物以具有约0.01至约200mm的D90粒度的固体颗粒存在，其中以重量计约25％至100％的颗粒小于1mm。
该组合物包括的剂量单位可以是分散的固体物品形式，例如片剂、药丸、硬或软胶囊、锭剂、小药囊或软锭剂；另外，该组合物可以充分均匀的可流动物的形式存在，例如粒子或颗粒化固体或液体悬浮液，其中单次剂量单位是适度可取出的。
也提供一种治疗受治疗者医学病症或疾病的方法，这里指以环加氧酶-2抑制剂治疗，包括口服给予一种或多种剂量单位的本发明的组合物，每日一次或两次。这样的方法特别适用于伴随急性疼痛的医学病症或疾病。
本发明也包括一种新的固态型赛利可喜，I型赛利可喜。本发明进一步包括另一固态型赛利可喜，II型赛利可喜。这些新的固态型中的每一个包括溶剂化晶型、非溶剂化和非水合晶型。
本申请描述的这些新型赛利可喜具有上述的一种或多种与本文描述的或文献公开的其它固态型相关的有益的化学和/或物理性质。
本发明的另一种实施方案包括一种赛利可喜的新晶型。例如，本发明的一种实施方案包括赛利可喜的I型晶型，优选具有在5.5、5.7、7.2和16.6度2θ处有峰的X-射线粉末衍射光谱的晶型。
在另一种实施方案中，本发明提供含有治疗有效量的赛利可喜的I型晶型和至少一种药学上可接受的载体、助剂或稀释剂的药物组合物。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗或预防环加氧酶-2介导的病症或疾病的方法，其中该方法包括给予受治疗者治疗有效量的I型赛利可喜。
在又一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其包括从含赛利可喜和溶剂的混合物中结晶赛利可喜，其中在I型赛利可喜的对映性转变温度下进行结晶，从而产生I型赛利可喜。
在又一种实施方案中，本发明提供一种制备赛利可喜晶型的方法，其中该方法包括加热赛利可喜的溶剂化物，从而产生I型赛利可喜。
在另一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨III型赛利可喜，从而产生I型赛利可喜。
在又一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜的溶剂化物，从而产生I型赛利可喜。
在另一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化II型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生I型赛利可喜。
在另一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生I型赛利可喜。
在另一种实施方案中，本发明提供一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括从赛利可喜溶液中蒸发溶剂，从而产生I型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案包括一种赛利可喜的新晶型，例如，本发明的一种实施方案包括赛利可喜的II型晶型，优选具有在约10.3、13.8或17.7度2θ处有峰的X-射线粉末衍射图谱的晶型。
本发明的另一种实施方案提供一种含有治疗有效量的该结晶和至少一种药学上可接受的载体、助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的另一种实施例提供一种对受治疗者治疗或预防环加氧酶-2-介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的II型赛利可喜。
本发明的又一种实施方案提供一种制备II型赛利可喜的方法，其包括从含赛利可喜和溶剂的混合物中结晶赛利可喜，其中在II型赛利可喜的对映性转变温度下进行结晶，从而产生II型赛利可喜。
本发明的又一种实施方案提供制备一种赛利可喜晶型的方法，其中该方法包括加热赛利可喜溶剂化物，从而产生II型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨III型赛利可喜，从而产生II型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜溶剂化物，从而产生II型赛利可喜。
本发明的又一种实施方案提供一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化I型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
本发明的又一种实施方案提供一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种包含I型赛利可喜和II型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种包含I型赛利可喜和III型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种包含II型赛利可喜和III型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案提供一种包含I型赛利可喜、II型赛利可喜和III型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明的其它特征部分是明显的，且部分在下文指出。
附图简要说明
图1描述I型赛利可喜(图1a)、II型赛利可喜和III型赛利可喜的混合物(图1b)和III型赛利可喜(图1c)之间的实验PXRD图谱的对照；
图2描述I型赛利可喜、II型赛利可喜和III型赛利可喜的混合物和III型赛利可喜的IR光谱之间的对照；
图3描述每个具有覆盖(吸热线以下)的赛利可喜晶型以0.5℃/分钟扫描的DSC差示热分析图的对照。
优选实施方案的说明
本文的术语“选择性环加氧酶-2抑制剂”或“选择性环加氧酶-2抑制化合物”意指治疗有效程度地抑制环加氧酶-2，而引起比常规的非类固醇抗炎药物(NSAIDs)抑制环加氧酶-1显著减少的化合物。
关于选择性环加氧酶-2抑制剂的术语“差的水溶性”或“低水溶性”本文意指在蒸馏水中于25℃的溶解度低于约10g/l，优选低于约1g/l。
术语“口服给药”本文包括治疗剂或其组合物对受治疗者的任意释放形式，其中的治疗剂或组合物置入受治疗者口内，无论治疗剂或组合物是否吞咽。因此“口服给药”包括口腔和舌下以及食道给药。治疗剂的吸收可发现在胃肠道的任何部分或一些部分，包括口腔、食道、胃、十二指肠、回肠和结肠。
术语“口服释放的”本文意指适于口服给药。
“受治疗者”本文意指治疗剂或其组合物可以给予的对象，包括任一性别和任何年龄的病人，也包括任何非人类动物，特别是家畜或成对(companion)动物，举例说明为猫、狗或马。
术语“剂量单位”本文意指在选择性环加氧酶-2抑制剂存在的情况下，含有一定量治疗剂部分的药物组合物，适于单次口服给药以提供治疗作用。通常一剂量单位，或者少部分多次(至多约4)剂量单位，提供足够量的治疗剂以产生所需的作用。
本文应用于选择性环加氧酶-2抑制化合物的术语“存在于固体颗粒中”包括这样的组合物，其中固体颗粒主要由该化合物组成，及其中固体颗粒含有与一种或多种其它成分形成紧密混合物的该化合物。这些其它的成分包括除选择性环加氧酶-2抑制化合物外的一种或多种治疗剂和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文的术语“赋形剂”指自身不是治疗剂，而是用作将治疗剂释放给病人或者加入药物组合物中以改进其操作性或贮藏性或者允许或有助于将一剂量单位的该组合物配制成例如适于口服给药的胶囊或片剂的分散制品的任何载体或辅料。赋形剂包括(但不局限于此)稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、掩盖或抵消不良味道或气味的物质、矫味剂、染料、香味剂和改进组合物外观的物质。
关于包含几种成分的药物组合物的术语“基本均匀”意指这些成分充分混合，这样以致于每个成分并不以分散层存在，并且在组合物内不形成浓度梯度。
术语“纯度”意指按照常规HPLC分析法得到的赛利可喜的化学纯度。
术语“相纯度”意指当以本文描述的红外光谱分析法测量时，得到的涉及赛利可喜的特定晶型或非晶型的赛利可喜的固态纯度。
术语“对映性转变温度”意指热力学上稳定的多晶型物从一种形式转变成另一种形式的温度。例如，对于两个多晶型物，晶型A和晶型B，在对映性转变温度之下，晶型A可以是热力学上稳定的晶型，但是在此温度之上晶型B是热力学上稳定的晶型。
按照本发明的新的药物组合物包括一种或多种口服释放的剂量单位。每个剂量单位包括治疗有效量的选择性环加氧酶-2抑制剂，以赛利可喜为例，优选的治疗有效量是约10mg至约1000mg。
可以理解的是，对于受治疗者的选择性环加氧酶-2抑制剂的治疗有效量特别取决于受治疗者的体重。举例说明，在环加氧酶-2抑制剂为赛利可喜且受治疗者是儿童或小动物(例如狗)的情况下，在约10mg至约1000mg的优选范围内相对低量的赛利可喜适于提供与治疗效果一致的血清浓度。在受治疗者是成年人或大动物(例如，马)的情况下，得到的这样的赛利可喜血清浓度很有可能需要含有相对较大量赛利可喜的剂量单位。
以赛利可喜为例，在本发明的组合物中通常的剂量单位含有大约10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg的环加氧酶-2-抑制剂。对于成年人，治疗有效量的赛利可喜在本发明的组合物中每剂量单位通常是约50mg至约400mg。特别优选量的赛利可喜每剂量单位是大约100mg至大约200mg，例如约100mg或约200mg。
本发明含有选择性环加氧酶-2抑制剂例如赛利可喜的组合物，单独或与一种或多种赋形剂形成紧密混合物，以毫微粒形式存在，即这种固体粒子的形式为以粒子的最长尺寸计其直径小于1mm。
从微粒范围(大于1mm直径)减小粒度至毫微粒范围对于任何粒度的药物或任何种类的药物的药物动力学性质的影响通常是不可预知的。按照本发明，对于低水溶性的选择性环加氧酶-2抑制剂，毫微粒组合物显示比微粒组合物更高的Cmax和/或更短的Tmax。因此，与其中基本上所有粒子大于1mm的对照组合物比较，在本发明的一种实施方案中，粒子中毫微粒的重量百分比可足够提供基本上较高的Cmax和/或基本上较短的Tmax。该实施方案中优选组合物具有足够的毫微粒重量百分比以提供基本上短的Tmax，并且更优选足够的毫微粒重量百分比以提供比对照组合物更基本上高的Cmax和更短的Tmax。
当对禁食成人口服给药时，100mg的剂量单位优选显示小于约90分钟的Tmax，更优选地为小于约60分钟和小于约45分钟的Tmax，Cmax至少为约100ng/ml，更优选至少约200ng/ml。通常在口服给药30分钟之内，本发明的组合物提供选择性环加氧酶-2抑制剂的血清浓度至少为约50ng/ml；优选的组合物在少至15分钟内就达到这样的浓度。确信血清浓度的早期上升与本发明组合物的快速起效有关。
在本发明的另一种实施方案中，选择性环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜，以固体颗粒存在，其具有约0.01至约200mm的D90粒度，其中以重量计约25％至100％的粒子是毫微粒。当毫微粒重量百分比较低时，例如约25％至约50％，D90粒度优选约0.01至约100mm，更优选约0.01至约75mm，再更优选约0.01至约40mm，甚至更优选约0.01至约25mm。粒度可沿毫微粒和微粒范围连续变化，或者该组合物具有双峰或多峰的粒度分布，一组粒子具有小于1mm的D90粒度，另一组粒子具有基本大于1mm的D90粒度。粒子中通常优选至少约50重量％的毫微粒，特别优选至少约75重量％。在一种实施方案中，基本上所有粒子小于1mm，即，毫微粒的重量百分比是100％或接近100％。
初级粒子，例如通过磨碎或碾磨，或者通过在溶液中沉淀，可聚集形成二级聚集颗粒。除非上下文中指出有另外的含义，本文采用的术语“粒度”指初始颗粒在最长尺寸上的大小。
仅仅考虑本发明的组合物的毫微粒成分，平均粒度优选约0.1至约0.8mm(约100至约800nm)，更优选约0.15至约0.6mm(约150至约600nm)，优选约0.2至约0.4mm(约200至约400nm)。选择性环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜，在毫微粒中可以为晶型或非晶型。包括磨碎和碾磨的制备毫微粒的方法通常提供晶型形式的药物，而包括从溶液沉淀的方法一般提供非晶型形式的药物。
本发明的含有低水溶性的选择性环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜的组合物，可选地含有一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂的赋形剂。在一种实施方案中，含有选择性环加氧酶-2抑制剂的毫微粒具有吸附在其表面的表面改性剂。在另一种实施方案中，选择性环加氧酶-2抑制剂的毫微粒被包含在聚合物形成的基质中。至少一种赋形剂优选为水溶性稀释剂或润湿剂。当摄取本发明的组合物时，这样的水溶性稀释剂或润湿剂促进环加氧酶-2抑制剂的分散和溶解。优选同时存在水溶性稀释剂和润湿剂。
本发明的组合物可以是基本均匀的可流动物例如粒子或颗粒固体或液体，或者它可以是分散物形式，例如每个含有单剂量单位的胶囊或片剂。
在一种为基本均匀的可流动物的组合物中，采用适合的容积计量装置例如茶匙或杯时单次剂量单位是可测量地取出的。适合的可流动物包括(但并不局限于此)粉剂和颗粒剂。另外，可流动物可以是具有环加氧酶-2抑制剂的以固体颗粒相分散于液相优选水相的悬浮液。至少部分的颗粒相是毫微粒。在制备这样的悬浮液时，采用润湿剂例如多乙氧基醚或类似物很可能是有益的。可通过在液相中分散毫微粒或部分的毫微粒环加氧酶-2抑制剂来制备悬浮液；另一种方法是，环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜，可以从例如以醇为溶剂的溶液中沉淀出来，优选醇为乙醇。水相优选含可口的载体例如水、糖浆或如苹果汁等果汁。
本发明的组合物用于治疗和预防非常宽范围的环加氧酶-2介导的疾病。目前所述的组合物用于(但不局限制于此)治疗受治疗者的炎症，如用在疼痛和头痛治疗中的止痛剂，和在发烧治疗中的退热剂。例如，这样的组合物可用于治疗关节炎疾病，包括(但并不局限于此)风湿性关节炎、椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年关节炎。这样的组合物也可用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、早产、腱炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、包括HIV-诱导的凋亡在内的凋亡、腰痛、包括肝炎在内的肝病、与皮肤相关的疾病例如牛皮癣、湿疹、痤疮、紫外线损伤、烧伤和皮炎，以及包括眼科手术如白内障手术或屈光手术后炎症的术后炎症。本发明的组合物可用于治疗胃肠疾病如肠炎疾病、节段性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合症和溃疡性结肠炎。所述的组合物可用于治疗以下疾病中的炎症，这些疾病如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、淋巴肉芽肿病、硬皮病、风湿性发烧、I型糖尿病、神经肌肉接合处疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化症、肉状瘤病、肾病综合症、贝切特氏病、多肌炎、齿龈病、肾炎、过敏、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌局部缺血等。所述组合物可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼恐光症和眼组织急性损伤。所述组合物可用于治疗肺炎，如与病毒感染相关的肺炎和膀胱纤维病变，并且可用于治疗骨吸收病如与骨质疏松相关的骨吸收病。所述组合物可用于治疗某些中枢神经系统疾病如皮层痴呆包括早老性痴呆、神经退化性疾病和因中风、局部缺血和外伤导致的中枢神经系统损伤。本文中的术语“治疗”包括部分或全部抑制痴呆，痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多梗塞痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。
本发明的组合物特别是可用作抗炎剂，如治疗关节炎，并有另外的优点，就是其毒副作用明显低于常规的非甾体抗炎药(NSAIDs)组合物。
所述的组合物可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝疾病。所述组合物可用于治疗疼痛，包括(但不限于此)术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌症引起的疼痛。
所述组合物可用于(但不限于此)治疗和预防受治疗者与炎症有关的心肌疾病。所述组合物可用于治疗和预防血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、包括心脏移植动脉粥样硬化的动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、包括静脉血栓形成的血栓形成、包括不稳定绞痛的绞痛、冠状斑炎症、细菌诱导的炎症包括衣菌诱导的炎症、病毒诱导的炎症和与手术过程相关的炎症，这些手术过程包括冠状动脉搭桥手术的血管移植、包括血管形成术的血管再造过程、放置移植片固定模、动脉内膜切除术或其它的涉及动脉、静脉和毛细血管的侵入过程。该组合物可用于(但不限于此)治疗与血管生成有关疾病的受治疗者。本发明的组合物可给予需要抑制血管生成的受治疗者。该组合物可用于治疗肿瘤的形成，包括肿瘤转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成包括损伤或感染后新血管形成、糖尿病性视网膜疾病、黄斑变化、晶状体后纤维组织形成和新血管青光眼；溃疡性疾病例如胃溃疡；病态的但非恶性的疾病如血管瘤包括婴儿的血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管坏死；以及女性生殖系统疾病如子宫内膜异位。
所述组合物可用于预防或治疗良性或恶性肿瘤/瘤形成，共包括癌症，如结肠癌、脑癌、骨癌，如基底细胞癌、腺癌等源于上皮细胞的肿瘤形成(上皮癌)，如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌和胃癌、结肠癌等胃肠系统癌，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳癌和皮肤癌，如鳞状细胞和基低细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响整个身体的上皮细胞的癌。本发明的组合物特别有效的肿瘤是胃肠癌、Barret’s食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳癌和皮肤癌如鳞状细胞和基底细胞癌。本发明组合物也可用于治疗放射治疗产生的纤维变性。该组合物可用于治疗腺瘤息肉病，包括家族性的腺瘤息肉病(FAP)的受治疗者。另外，该组合物可用于预防在有FAP危险的病人中形成息肉。
本发明的组合物具有类似于或优于常规非甾体抗炎药组合物的抗炎、解热和镇痛特性。所述组合物也抑制激素诱导的子宫收缩并且具有潜在的抗癌作用，但引起某些通常NSAIDs的机制性副作用的能力降低。特别是，与常规的NSAIDs组合物相比，本发明的组合物具有潜在减小包括上部胃肠溃疡和出血的胃肠毒性和胃肠刺激性的能力，潜在减少肾副作用如导致液体潴留和高血压加重的肾功能减退的能力，潜在减少对出血时间的影响包括抑制血小板的功能，并且可能减小对阿斯匹林敏感性哮喘患者诱导哮喘发作的能力。
所述组合物用于缓解各种疾病引起的疼痛、发烧和炎症，所述疾病包括风湿热、与流感或其它病毒性感染有关的症状、普通感冒、背部和颈部疼痛、痛经、头痛、牙痛、挫伤和扭伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括风湿性关节炎、关节变性疾病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、滑囊炎、烧伤以及外科手术和牙治疗引起的损伤。另外，所述组合物抑制肿瘤细胞的转移和转移瘤的生长并因此能够用于治疗癌症例如结肠癌。所述组合物也用于治疗和/或预防环加氧酶介导的增生性疾病，如所述疾病可发生在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管生成病中。
所述组合物通过预防收缩性前列腺素类的合成抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩并因此能够用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜酸性细胞有关的疾病。它们也能够用于治疗早老性痴呆，用于减少骨丢失特别是绝经后妇女的骨丢失(即治疗骨质疏松症)和用于治疗青光眼。
由于它们的高的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂活性和/或它们的抑制环加氧酶-2的特异性超过抑制环加氧酶-1(COX-1)，因此，本发明的组合物可用作常规NSAIDs的替代物，尤其当所述NSAIDs被禁用时，例如患消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结膜炎、憩室炎的病人或具有胃肠损害再发生史的病人；胃肠出血、血凝固疾病包括贫血，如血凝血酶原过少、血友病或其它出血问题；肾病；或在手术之前的病人或服用抗凝剂的病人。在John Vane，自然(Nature)，Vol.367.pp.215-216，1994和在药物新闻与透视(Drug News and perspectives)，Vol.7，pp.501-12，1994的文献中给出简单描述环加氧酶-2抑制剂的潜在效用。
本发明的药物组合物优选的效用是用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，用于疼痛(特别是口腔术后疼痛、普遍外科术后疼痛、矫形外科术后疼痛和急性发作骨关节炎)的缓解，早老性痴呆的治疗和结肠癌的化学预防。
由于本发明的药物组合物显示的快速起效作用的优点，这些组合物具有比以前用于治疗急性环加氧酶-2介导的疾病，特别是用于缓解疼痛的环加氧酶-2抑制化合物制剂的特别的优点。
本发明的组合物可以与鸦片样物质和其它镇痛剂结合使用治疗，所述镇痛剂包括麻醉性镇痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(即成瘾性)镇痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻化学成分衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂等。优选的结合治疗包括使用本发明组合物和选自下列化合物：吗啡、度冷丁、可待因、喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、氢可酮、羟考酮、美沙酮、DuP-747、强啡肽(Dynorphine)A，依那朵林、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、右丙氧芬、纳布啡、E-4018、非来那朵、米芬太尼、阿米替林、DuP-631、GP-531、阿卡地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲马多外消旋体和分离的(+)和(-)对映异构体、AXC-3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3和CP-99994。
可以选择含特定量的环加氧酶-2抑制剂例如赛利可喜的剂量单位，以提供任何已被采用的所需的给药频率以达到所需的每日剂量。每日剂量和给药频率，及由此选择的适当剂量单位，取决于许多因素，包括受治疗者的年龄、体重、性别和医学病症，和病症或疾病的实质和严重性，从而可广泛变化。
在赛利可喜的情况下，对于本发明的组合物，提供赛利可喜所需的每日剂量的每日一次或每日二次口服给药方法显示出比其它的给药方法改进的功效。从而，为了在治疗学上或预防学上有效地抑制环加氧酶-2介导的疾病，优选将本发明的组合物每日一次或每日二次口服给药。
对于风湿性关节炎的治疗而言，可使用本发明的组合物来提供赛利可喜每日剂量约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg，更优选约150mg至约500mg，并且进一步优选约175mg至约400mg，例如约200mg。剂量可以每日一次、每日二次、每日三次，或更多。例如，剂量可以是200mg，每日二次。当给予本发明的组合物时，通常适宜的赛利可喜每日剂量为约0.67至约13.3mg/kg体重，优选约1.33至约8.00mg/kg体重，更优选约2.00-6.67mg/kg体重，并且进一步优选约2.33-5.33mg/kg体重，例如约2.67mg/kg体重。每日剂量可以分每日1-4次剂量，优选每日1或2次给药。对于大多数患者，优选以每次一个100mg剂量单位，每日两次的速率给药，但是对于某些患者，以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位，每日两次的速率给药是有利的。
对于骨关节炎的治疗，可使用本发明的组合物提供赛利可喜每日剂量大约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg，更优选约150mg至约500mg，并且进一步优选约175mg至约400mg，例如约200mg。当给予本发明的组合物时，通常适宜的赛利可喜每日剂量为大约0.67至约13.3mg/kg体重，优选约1.33至约8.00mg/kg体重，更优选约2.00-6.67mg/kg体重，并且进一步优选约2.33-5.33mg/kg体重，例如约2.67mg/kg体重。每日剂量可以按每日1-4次剂量，优选每日1或2次剂量。优选以每天一个100mg剂量单位、每日两次，或者每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位，每日一次的速率给予本发明的组合物。
对于阿尔茨海默氏病，可使用本发明的组合物提供赛利可喜每日剂量约50mg至约1000mg，优选约100mg至约800mg，更优选约150mg至约600mg，并且进一步优选约175mg至约400mg，例如约400mg。当给予本发明的组合物时，通常适宜的赛利可喜每日剂量为约0.67至约13.3mg/kg体重，优选约1.33至约10.67mg/kg体重，更优选约2.00-8.00mg/kg体重，并且进一步优选约2.33至约5.33mg/kg体重，例如约5.33mg/kg体重。每日剂量可以按每日1-4次剂量，优选每日1或2次剂量。对于大多数患者，优选以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位、每日两次的速率给予本发明的组合物。
对于癌症的治疗，可使用本发明的组合物提供赛利可喜每日剂量约50mg至约1000mg，优选约100mg至约800mg，更优选约150mg至约600mg，并且进一步优选约175mg至约400mg，例如约400mg。当给予本发明的组合物时，通常适宜的赛利可喜每日剂量为约0.67至约13.3mg/kg体重，优选约1.33至约10.67mg/kg体重，更优选约2.00-8.00mg/kg体重，并且进一步优选约2.33-5.33mg/kg体重，例如约5.33mg/kg体重。每日剂量可以按每日1-4次剂量，优选每日2次剂量。对于大多数患者，优选以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位、每日两次的速率给予本发明的组合物。
对于疼痛的治疗，可使用本发明的组合物提供赛利可喜每日剂量约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg，更优选约150mg至约500mg，并且进一步优选约175mg至约400mg，例如约200mg。当给予本发明的组合物时，通常适宜的赛利可喜每日剂量为约0.67至约13.3mg/kg体重，优选约1.33至约8.00mg/kg体重，更优选约2.00至约6.67mg/kg体重，并且进一步优选约2.33至约5.33mg/kg体重，例如约2.67mg/kg体重。每日剂量可以按每日1-4次剂量。优选以每次一个50mg剂量单位、每日四次，或者每次一个100mg剂量单位，或者每次二个50mg剂量单位、每天两次，或者每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位或四个50mg剂量单位、每日一次的速率给予本发明的组合物。
总之，优选以适宜的剂量和频率给予本发明组合物，以提供所述剂量在给药后大约24小时期间使受治疗者的赛利可喜平均血清浓度至少约为100ng/ml。
本发明组合物中的赛利可喜含量优选在本文公开的范围内的同时，该组合物也可用于赛利可喜剂量在公开剂量范围之外的给药。对于其它的选择性环加氧酶-2抑制剂，通过参考上文引用的专利文献可以选择适当的剂量。
含有或由低水溶性的选择性环加氧酶-2抑制化合物，例如赛利可喜、德拉可喜、瓦德可喜或罗弗可喜组成的毫微粒，可按照以前任何应用于其它毫微粒形式的差水溶性药物的制剂的方法制备。对于这样的其它药物的适合方法，举例性地公开在以上引证的美国专利4,826,689、5,145,684、5,298,262、5,302,401、5,336,507、5,340,564、5,346,702、5,352,459、5,354,560、5,384,124、5,429,824、5,510,118、5,518,738、5,503,723、5,534,270、5,536,508、5,552,160、5,560,931、5,560,932、5,565,188、5,569,448、5,571,536、5,573,783、5,580,579、5,585,108、5,587,143、5,591,456、5,662,883、5,665,331、5,718,919和5,747,001，以及以上引用的国际公布WO93/25190、WO96/24336和WO98/35666，但不仅限于此，以上所有公开的文本一并作为参考。本领域的普通技术人员会容易地采用其中描述的方法，用于制备水溶性差的毫微粒形式的选择性环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜、德拉可喜、瓦德可喜或罗弗可喜。
本发明的组合物使用的任何赋形剂可以是固体或液体或两者均可。该组合物优选含有，以选择性环加氧酶-2抑制剂重量计，约1％至约95％，优选约10至约90％，更优选约25％至约85％，并且进一步优选约30％至约80％，例如赛利可喜。含有赋形剂的本发明的组合物可以通常任何公知的制药学技术制备，它包括将赋形剂与药物或治疗剂混合，除了在存在药物或治疗剂的情形下，即至少部分制备选择性环加氧酶-2抑制剂，可选地与一种或多种赋形剂一起，以上文指出的毫微粒形式存在。
本发明的组合物每剂量单位含有所需量的环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜，并且可以为例如片剂、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、药包、分散粉剂、颗粒剂、悬浮液、酏剂、液体，或任何其它口服给药可能采用适合的剂型。这样的组合物优选制备成每个含有预定量的环加氧酶-2抑制剂的分散剂量单位，例如片剂或胶囊剂。这些口服剂型可进一步包括，例如，缓冲剂。片剂、丸剂及其他剂型可以包衣或不包衣。
例如，适用于口腔或舌下给药的本发明的组合物包括在矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含赛利可喜的锭剂，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含赛利可喜的软锭剂。
口服给药的液体剂型包括含本领域通常使用的惰性稀释剂如水的药学上可接受的悬浮液、糖浆剂和酏剂。所述组合物也可包含例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
如上所述，可通过任何适宜的制药方法来制备含有赋形剂的本发明组合物，所述制药方法包括使环加氧酶-2抑制剂(至少是部分地以毫微粒形式)与赋形剂结合的步骤。总之，所述组合物的制备是将环加氧酶-2抑制化合物(下文中有时指“毫微粒化合物”)与液体或粉碎的稀释剂或二者均匀并且充分地混合，然后，如果需要或希望，封装胶囊或将产品成型。例如，片剂可通过将毫微粒化合物的粉末或颗粒与一种或多种赋形剂一起压片或模压制备。制备压缩片剂可在适宜的机器中，将含毫微粒化合物并且可选择地混合一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润湿剂和/或分散剂的自由流动的组合物如粉末或颗粒压片。模压片剂可通过在适宜的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的毫微粒化合物模压来制备。
如上所述，本发明组合物的每剂量单位包含治疗或预防有效量的部分地或全部地毫微粒选择性环加氧酶-2抑制化合物，例如赛利可喜，以及一种或多种适用于口服给药的药学上可接受的赋形剂。本发明的组合物优选包括将所需量的毫微粒化合物与一种或多种赋形剂混合，所述的赋形剂选自药学上可接受的稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂和抗粘着剂。此外，毫微粒本身可选择地含有如在以上引用的几种文献中公开的一种或多种基质聚合物和/或表面改性剂。更优选地，将这样的组合物以立即释放胶囊或片剂形式压片或封装胶囊，以便用于常规给药。
通过赋形剂的适当选择和组合，可提供在其它的性质、功效、生物利用性、消除时间、稳定性、赛利可喜和载体物质的兼容性、安全性、溶解形式、崩解形式和/或其它的药物动力学、化学和/或物理性质方面显示改进性能的组合物。优选的赋形剂是水溶性或水可分散性的并且具有润湿性，由此可抵消环加氧酶-2抑制剂的低水溶性和疏水性。当将所述组合物制备成片剂时，所选择的赋形剂的组合提供除其它性质外，在溶解和崩解形式、硬度、抗碎强度和/或易碎性方面改进的片剂。
本发明的组合物可选择地包括一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。适宜的稀释剂包含单独的或组合的乳糖USP；无水乳糖USP；喷雾干燥的乳糖USP；淀粉USP；可直接压片的淀粉；甘露糖醇USP；山梨糖醇；葡萄糖一水合物；微晶纤维素NF；二碱价磷酸钙二水合物NF；基于蔗糖的稀释剂；市售糖；一碱价硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物NF；乳酸钙三水合物颗粒NF；dextratesNF(例如，Emedx)；Celutab；葡萄糖(例如工业葡萄糖)；肌醇；水解的谷类固体例如Maltrons和Mor-Rex；直链淀粉；Rexcel；粉末状纤维素(例如Elcema)；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮，等等。如果存在，这样的稀释剂占组合物总重量的约5％至约99％，优选约10至约85％，更优选约20％至80％。优选地，所选择的稀释剂具有适宜的流动性，并且当需要片剂时，还要求具有可压缩性。
单独的或组合的乳糖和微晶纤维素是有效的稀释剂。两种稀释剂与赛利可喜是化学相容的。使用颗粒外微晶纤维素(即，在干燥步骤之后加入湿法制粒组合物中的微晶纤维素)可用于改进硬度(对于片剂来说)和/或崩解时间。乳糖，特别是乳糖一水合物是特别优选的。典型地，乳糖以相对低的稀释剂成本，提供具有适宜的环加氧酶-2抑制剂释放速率、稳定性、压片前可流动性和/或干燥性的组合物。它提供一种高密度物质，这有利于制粒(如果使用湿法制粒)过程使组合物密度增加并因此改进混合物的流动性。
本发明的组合物可选择地含有一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，特别是对于片剂而言。适合的崩解剂包括，单独的或组合的淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土(例如Veegum HV)、纤维素(如纯纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素)、藻酸盐、预凝胶化的玉米淀粉(如National 1551和National 1550)、交联的聚烯吡酮USP NF和树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和西黄蓍胶)。崩解剂可在制备该组合物的任何适合的步骤，特别是在制粒前或在压片前的润滑步骤加入。如果存在，这样的崩解剂占组合物总重量的约0.20％至约30％，优选约0.20％至约10％，并且更优选约0.2％至约5％。
交联羧甲基纤维素钠是优选的用于片剂或胶囊剂崩解的崩解剂，并且如果存在，优选占组合物总重量的约0.2％至约10％，更优选约0.2％至约6％，并且进一步优选约0.2％至约5％。交联羧甲基纤维素钠使得本发明组合物具有较大的颗粒内崩解能力。
本发明的组合物可选择地含有一种或多种药学上可接受的粘合剂或粘着剂作为赋形剂，特别是对于片剂。这样的粘合剂和粘着剂优选地给被压片粉末提供足够的粘度，以允许正常的工艺操作如调整大小、润滑、压片和包装，并且当摄入时，使所述片剂能崩解并且使该组合物被吸收。适合的粘合剂和粘着剂包括单独的或组合的阿拉伯胶、西黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉、纤维素物质例如(但不限制于此)甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(例如，Tylose)、藻酸及其藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(Klucel)、乙基纤维素(Ethocel)、预凝胶化的淀粉(如National 1551和淀粉1550)。如果存在，该粘合剂和/或粘着剂占组合物总重量的约0.5％至约25％，优选约0.75％至约15％，并且更优选约1％至约10％。
聚乙烯吡咯烷酮是用于在制粒中为环加氧酶-2抑制剂和其它赋形剂粉末混合物提供粘性的优选粘合剂。如果存在，聚乙烯吡咯烷酮占组合物总重量优选约0.5％至约10％，更优选约0.5％至约7％，并且进一步优选约0.5％至5％。尽管优选聚乙烯吡咯烷酮的粘度大约为6cPs或更低，特别是约3cPs或更低，但也可以使用粘度高达约20cPs的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮提供粉末混合物粘结性并且在湿法制粒中促进必需的结合以便形成颗粒。
本发明采用的环加氧酶-2抑制化合物，特别是赛利可喜，极不溶于水溶液中。因此，本发明的组合物可选择性包含但优选包含一种或多种药学上可接受的润湿剂作为赋形剂。优选地，选择润湿剂以便保持环加氧酶-2抑制剂与水紧密结合，这已认为是改进本发明药物组合物相对生物利用性的条件。适合的润湿剂包括单独的或组合的油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠和十二烷基硫酸钠。阴离子表面活性剂作为润湿是优选的。如果存在，所述润湿剂占组合物总重量的约0.25％至约15％，优选约0.4至约10％，更优选约0.5％至约5％。
十二烷基硫酸钠是优选的润湿剂。如果存在，十二烷基硫酸钠占组合物总重量的约0.25％至约7％，更优选约0.4％至约6％，并且进一步优选约0.5％至约5％。
本发明的组合物可选择地包含一种或多种药学上可接受的润滑剂和/或助流剂作为赋形剂。适合的润滑剂和/或助流剂包括单独的或组合的甘油基behapate(Compritol 888)；硬脂酸盐(硬脂酸镁、钙和钠)、硬脂酸、氢化植物油(例如完全氢化植物油)、滑石粉、蜡、Stearowet、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(例如蜡状聚乙二醇及甲氧基聚乙二醇混合物4000和6000)、油酸钠、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。如果存在，这样的润滑剂占组合物总重量的约0.1％至约10％，优选约0.2％至约8％，并且更优选约0.25％至约5％。
例如，硬脂酸镁是在压片过程中用于减少设备和制粒混合物之间摩擦的优选润滑剂。
其它赋形剂(例如抗粘着剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和防腐剂)是制药领域已知的并且可包含在本发明组合物中。例如可将氧化铁加到所述组合物中以便形成黄色。
在本发明的一种实施方案中，组合物是以胶囊剂或片剂作为单位剂量并且包含所需量的、部分或全部为毫微粒状选择性环加氧酶-2抑制剂(例如赛利可喜)和粘合剂。优选地，该组合物进一步包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自药学上可接受的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂。更优选地，该组合物包括一种或多种选自乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素的赋形剂。进一步优选所述组合物包括乳糖-水合物和交联羧甲基纤维素钠。进一步更优选地，所述组合物进一步包括一种或多种载体物质十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。
尽管可以通过例如直接封装胶囊或直接压片制备本发明的剂量单位胶囊和片剂组合物，它们优选在封装胶囊之前和压片之前湿法制粒。除其它影响之外，湿法制粒可使磨细的组合物密度增加，从而改进可流动性，改进压片性并且更容易计量或改进用于封装胶囊或压片的组合物的重量分布。制粒得到的二级粒度(即颗粒大小)并不仅仅是关键的，其仅在优选平均粒度以便于处理和加工方面是重要的，并且对于片剂，允许形成制备药学上可接受片剂的直接可压片的混合物。
颗粒所需的堆密度和堆积密度通常为约0.3g/ml至约1.0g/ml。
用于本发明的胶囊和片剂组合物的赋形剂优选选择提供小于约30分钟的崩解时间，优选约25分钟或更少，更优选约20分钟或更少，更优选15分钟或更少。
对于片剂配方，将足以制成均一批量片剂的数量的全部混合物在常规制备规模的压片机中压片，使用正常的压力(如，在一典型的压片冲模中使用约1kN至约50kN的压力)。可以采用任何适于操作、生产、储存、摄入的片剂硬度。对于100mg片剂，硬度优选至少为4kP，更优选至少为约5kP，进一步优选至少为约6kP。对于200mg片剂，硬度优选至少为7kP，更优选至少为约9kP，进一步优选至少为约11kP。然而，不将混合物压到如此的程度，否则当暴露于胃液时随着会发生水合困难。
对于片剂配方，在标准试验中，优选片剂脆性小于约1.0％，更优选小于0.8％，进一步优选小于约0.5％。
本发明也涉及一种治疗病症或疾病的方法，其中使用环加氧酶-2抑制剂进行治疗，本方法包括给需要受治疗者口服一种或多种剂量单位的本发明组合物。对于预防性的、减轻病情，或改进病症或疾病所用的剂量方案优选相当于以上述的每日一次或每日两次进行治疗，但可以根据各种因素而改动。这些因素包括类型、年龄、体重、性别、饮食，及受治疗者的病情和疾病的性质和严重程度。因此，实际采用的剂量方案可以有较大的改变，并可以偏离以上给出的优选剂量方案。
使用环加氧酶-2抑制剂对患有病症或疾病的受治疗者初始的治疗可以从上述剂量开始。通常必须的治疗持续数周至数月或数年直至病症或疾病得到控制或消除。可以用本领域熟知的任何方法对经受本发明组合物治疗的患者进行常规监护以测定治疗效果。连续分析这些数据使得在治疗过程中能够改进此治疗方案，因而在任一时间点能够服用环加氧酶-2抑制剂的最优有效量，并因而还可以决定治疗持续时间。以此方式，在治疗过程中可以合理改变治疗方案/剂量安排，因而能够按显示满意疗效的环加氧酶-2抑制剂的最低量给药，并且给药仅持续成功治疗疾病的必要时间。
本发明也涉及制备本发明的含有弱水溶性的环加氧酶-2抑制剂，例如赛利可喜，部分或全部以毫微粒形式的组合物的方法。更特别地，本发明涉及制备以分离的单位剂量的片剂或胶囊形式的这类组合物的方法，因此每个片剂或胶囊含有足够量的环加氧酶-2抑制剂，以提供上述快速起始治疗效果，并优选约12至24小时的持续治疗效果。每个片剂或胶囊优选含有约50mg至约200mg，如约50mg，约100mg或约200mg环加氧酶-2抑制剂，如赛利可喜。本发明可以使用湿法制粒、干法制粒或直接压制或封装胶囊法制备本发明的组合物的片剂或胶囊。
湿法制粒是制备本发明的药物组合物的优选方法。在湿法制粒过程中，将不包括在毫微粒形式的任何部分的环加氧酶-2抑制剂(需要时，可与一或多种载体物质一起使用)首先磨细或微粒化至所需的粒度范围大于1mm。虽然可以使用各种常规的碾磨机或颗粒机，对药物进行冲击碾磨如栓式碾磨(pin milling)，与其他方式的碾磨相比能提供改进的达到最终组合物混合的均匀性。在碾磨过程中，将碾磨的物质冷却，如使用液氮进行冷却可能是必须的，可以避免将环加氧酶-2抑制剂加热到不需要的温度。在此碾磨步骤中，D90粒度优选降低到小于约25mm。
然后将碾磨或微粒化的环加氧酶-2抑制剂(即使有也很少)，与所需量的用上述任何本领域已知方法制备的毫微粒形式的环加氧酶-2抑制剂混合，以提供部分或全部毫微粒状环加氧酶-2抑制剂化合物(“毫微粒化合物”)。
同时或随后，将毫微粒化合物混合，如在一高剪切混合器/制粒机，行星式混合器，双壁混合器或曲拐式混合器中，与一种或多种赋形剂包括已与赛利可喜一起碾磨的赋形剂，或毫微粒形式的赋形剂一起形成干粉混合物。一般地，在此步骤中，毫微粒化合物与一种或多种稀释剂、崩解剂和/或粘合剂，并选择地，与一种或多种润湿剂混合，但另一种可使用的方法是，可以在随后的步骤中加入所有或部分的一种或多种赋型剂。例如，在使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的片剂配方中，已发现在混合步骤(提供颗粒内的交联羧甲基纤维素钠)中加入部分交联羧甲基纤维素钠，并在以下讨论的干燥步骤(提供颗粒外交联羧甲基纤维素钠)之后加入剩余部分，可以促进所制备片剂的崩解。在此情况下，优选在颗粒内加入约60％至约70％交联羧甲基纤维素钠，在颗粒外加入约25％至约40％交联羧甲基纤维素钠。相似地，对于片剂配方，已发现在以下的干燥步骤后加入微晶纤维素(颗粒外的微晶纤维素)可以改进颗粒的可压缩性及用此颗粒制备的片剂的硬度。
本方法的混合步骤优选包括将毫微粒化合物、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮及交联羧甲基纤维素钠混合。已发现混合时间短至3分钟可以提供环加氧酶-2抑制剂的分布足够均匀的干粉混合物。
然后将水，优选纯化水加入干粉混合物中，将混合物进一步混合一段时间，以形成湿粒混合物。优选使用一种润湿剂，并优选先将其加入水中并混合至少15分钟，优选混合至少20分钟，再将水加入干粉混合物中。水可以立刻加入混合物中、在一段时间内逐步加入，或在一段时间内分成几份加入。优选将水在一段时间内逐步加入。另一种可使用的方法是，可以将润湿剂加入干粉混合物中，然后将水加入所形成的混合物中。优选在加入水后再另外混合一段时间以保证水在混合物中分布的均匀性。
然后优选将湿粒混合物进行湿磨，如用筛选研磨机，以消除在湿法制粒操作中形成副产品的凝聚物质。如果不能去除，这些凝聚物将延长随后的流化床干燥操作并增加湿度控制的变化。
然后将湿粒或湿磨混合物干燥，例如，在一烘箱或流化床干燥器中进行，优选流化床干燥器，以形成干燥颗粒。如果需要，可以在干燥前将湿粒混合物挤压或球化(spheronize)。对于干燥过程，可以调节操作条件如进气温度和干燥时间以使干燥颗粒达到的所需的含水量。对于此干燥步骤和随后的工艺步骤，将2个或多个制粒工序结合起来将是理想的。
为达到需要的程度，然后将干燥颗粒的粒度减小以便为压制和封装胶囊作准备。可以使用常规的将颗粒度减小的设备如振荡器或冲击研磨机(如Fitz mills)。
随着含水量低的混合物的混合时间的增加能够观察到颗粒度稍有降低。假定含水量过低不能充分活化所使用的粘合剂，在颗粒内初级粒子之间的粘结力不足以使颗粒不能承受混合器叶片产生的剪切力，因而颗粒度磨损而不是增加。通常地，增加含水量以充分活化粘合剂使初级粒子间的粘结力能够承受混合器叶片产生的剪切力，而使颗粒增长而非随着混合时间和/或加水量的增加而发生磨损。改变湿法研磨器筛网大小会比改变进料速度和/或研磨速率对颗粒度产生更大的冲击。
然后将干粉颗粒置于一适宜的混合器内，如双壁混合器，可选择加入润滑剂(如硬脂酸镁)和任何一种另外的载体物质(如在某一片剂配方中加入颗粒外的微晶纤维素和/或颗粒外的交联羧甲基纤维素钠)以形成最终经混合的混合物。在此稀释剂包括微晶纤维素，已发现在此步骤中另外加入一部分微晶纤维素能够增加颗粒的压缩性和片剂硬度。然而，增加硬脂酸镁的数量超过约1％-2％会降低片剂的硬度，且增加脆性和溶解时间。
然后将最终经混合的混合物封装(或者如果要制备片剂，用适宜尺寸的工具将混合物压制成所需重量和硬度的片剂)。可以采用本领域普通技术人员已知的常规压制和封装技术。对于胶囊，通过使用约20mm至约60mm的床高，约0至约5mm的压缩装置，及每小时约60,000胶囊至约130,000胶囊的速率，可以得到适宜的结果。通过使用能够控制胶囊重量的最小的压缩装置，可以降低或消除块状物的形成。当需要包衣片剂时，可以采用本领域普通技术人员已知的常规包衣技术。
操作单元的组合产生环加氧酶2抑制剂如赛利可喜均匀的颗粒，其含量在单位剂量水平，可迅速地崩解，继而充分地释放，因而在填充胶囊或压片过程中可以可靠地控制重量变化，并有足够的密度，因而在所选择的设备中可以批量生产，并且适于特定胶囊或片剂模制的单一剂量。
本发明也涉及本发明组合物在制备治疗和/或预防由环加氧酶-2介导的病症和疾病的药物中的应用，特别在这些病症和疾病中需要或希望得到疗效的快速起效。
本发明也包括赛利可喜的一种新的固态型，I型赛利可喜。本发明进一步包括赛利可喜的另一固态型，II型赛利可喜。每种这些新的固态型包括溶剂化的晶型，非溶剂化和非水合的晶型。与本文文献中所述的或另外公开的其他固态型相比，本申请所述的这些新型赛利可喜具有一种或多种上述优越的化学和/或物理性质。
在本发明的一种实施方案中，固态型包括I型赛利可喜。不限制本发明，认为I型赛利可喜比III型赛利可喜具有高的溶解性和更快的溶解速率，因为III型比I型具有更好的热力学稳定性，并且因为III型比I型具有更低的自由能。快的溶解速率是一种有用的性质，因为增加药物的溶解速率通常会增加其生物可利用性。
I型赛利可喜是赛利可喜的晶型，其X-射线粉末衍射谱图在约5.5、5.7、7.2和16.6度2θ处有峰。I型赛利可喜X-射线粉末衍射谱图基本如示于图1a的顶部图形。I型赛利可喜的熔点为约162.5℃至约163℃，优选为约162.8℃。当如图3所示，当以0.5℃/分钟扫描时，I型赛利可喜具有差示扫描量热吸热最大值于约163.3℃。I型赛利可喜的红外光谱示于图2，其特征为在约3250cm-1和3260cm-1有峰，另一峰在3350cm-1和3360cm-1之间，优选该峰分别在3256cm-1和3356cm-1。本发明的固态型具有相纯度至少为约5％I型赛利可喜，优选至少约10％I型赛利可喜，更优选至少约25％I型赛利可喜，进一步优选至少约50％I型赛利可喜，再进一步优选至少约75％I型赛利可喜，还更进一步优选至少约90％I型赛利可喜，且最优选具有基本为I型赛利可喜相纯度。
在本发明的另一种实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的固态型赛利可喜和至少一种药学上可接受的载体，助剂或稀释剂，其中固态型赛利可喜含有至少2％I型赛利可喜，并优选10％I型赛利可喜，或更优选50％I型赛利可喜，进一步优选98％I型赛利可喜。在一种优选实施方案中，固态型赛利可喜主要是I型赛利可喜。
在本发明的另一种实施方案中，描述了对受治疗者进行治疗或预防环加氧酶-2介导的病症或疾病的方法，本方法包括给受治疗者施用治疗有效量的I型赛利可喜。优选的是，要治疗或预防由环加氧酶-2介导的病症或疾病是疼痛、感染、关节炎、肿瘤生长、转移，或家族性腺瘤息肉病。
本发明的另一种实施方案是制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括使I型赛利可喜从含有赛利可喜和溶剂的混合物中结晶，其中是在高于I型赛利可喜的对映性转变温度的温度下进行结晶的。I型赛利可喜结晶前，可以在溶剂中用I型赛利可喜的晶种来引晶，导致产生I型赛利可喜，其具有至少约5重量％相纯度，优选至少约10重量％相纯度，更优选至少约25重量％相纯度，再优选至少约50重量％相纯度，还进一步优选至少约90重量％相纯度。
本发明也涉及制备赛利可喜的晶型，其中该方法包括加热赛利可喜的溶剂化物，从而产生I型赛利可喜。例如该溶剂化物可以加热到约50℃至约160℃的温度，优选约60℃至约150℃，更优选约70℃至约140℃，还优选约80℃至约130℃，还更优选约85℃至约120℃，更进一步优选约90℃至约110℃，最优选约100℃。可以进行任何常规时间的加热，如加热超过约1分钟，优选超过约5分钟，更优超过约60分钟，还更优选约2小时，还更进一步优选约4小时或更长。另外，可以在任何压力下进行该方法，优选地低于大气压。本发明所用的溶剂化物含有赛利可喜和溶剂。例如溶剂可以是酰胺溶剂。有用的酰胺溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲，或这些溶剂的任何混合物。优选的溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。另一优选的溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。再有另一优选的溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。还有另一优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。还有另一优选的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
制备溶剂化物的方法包括将赛利可喜与选自以下的酰胺溶剂混合：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲，或这些溶剂的任何混合物。优选的溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。另一优选的溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。还有另一优选的溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。再有另一优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。还有另一优选的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
本发明也涉及制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨III型赛利可喜。有用的磨碎步骤包括例如，湿磨或球磨。有用的碾磨步骤可以包括如研磨或摇动。
本发明也涉及制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜溶剂化物。有用的磨碎步骤可包括例如，湿磨或球磨。有用的碾磨步骤可以包括如研磨或摇动。
本发明的另一种实施方案是制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化II型赛利可喜并冷该此熔化物，从而产生I型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案是制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生I型赛利可喜。
本发明也涉及制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括从赛利可喜溶液中蒸发溶剂。例如溶剂可以是醚或烃，或醚与烃的混合物。优选溶剂包括乙酸乙酯和庚烷，优选比例为15∶85。可以在任何压力下进行本方法，优选低于大气压。可以在一宽范围的温度下进行该方法，优选在约35℃。
在本发明的另一种实施方案中，固态型包括II型赛利可喜。在不限制本发明的情况下，认为II型赛利可喜比III型赛利可喜具有高的溶解性和更快的溶解速率，因为III型赛利可喜比II型赛利可喜具有更好的热力学稳定性，并且因为III型赛利可喜比II型赛利可喜具有更低的自由能。快的溶解速率是有用的，因为增加药物的溶解速率通常会增加其生物可利用性。
II型赛利可喜具有X-射线粉末衍射谱图在约10.3、13.8、17.7度2θ处有峰。赛利可喜I型和I I型的混合物的峰示于图1b的顶部的图形。II型赛利可喜的熔点为约161℃至约162℃，优选约161.5℃。当以0.5℃/分钟扫描时，II型赛利可喜具有差示扫描量热吸热最大值于约162.0℃。预计II型赛利可喜比III型赛利可喜具有更高的溶解性和更快的溶解速率。本发明的固态型具有相纯度至少为约5％的II型赛利可喜，优选至少约10％II型赛利可喜，更优选至少约25％II型赛利可喜，进一步优选至少约50％II型赛利可喜，还进一步优选至少约75％II型赛利可喜，再更进一步优选至少约90％，最优选基本为II型赛利可喜。
在本发明的另一种实施方案中，提供一种药物组合物，其包括有效量的固态型赛利可喜和至少一种药学上可接受的载体、助剂或稀释剂，其中该固态型赛利可喜含有至少2％II型赛利可喜，并优选10％II赛利可喜，或更优选50％II赛利可喜，进一步优选98％II赛利可喜。在一种优选的实施方案中，固态型赛利可喜主要是II型赛利可喜。
在本发明的另一种实施方案中，描述了对受治疗者进行治疗或预防由环加氧酶-2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的II型赛利可喜。优选的是，要治疗或预防由环加氧酶-2介导的病症或疾病是疼痛、感染、关节炎、肿瘤生长、转移，或家族性腺瘤息肉病。
本发明的另一种实施方案是从含有赛利可喜和溶剂的混合物中制备II赛利可喜的方法，其中是在高于II型赛利可喜的对映性转变温度的温度下进行结晶的，从而产生II型赛利可喜。II型赛利可喜结晶前，可以用II型赛利可喜的晶种引晶溶剂，导致产生II型赛利可喜，其具有至少约5重量％相纯度，优选至少约10重量％相纯度，更优选至少约25重量％相纯度。
本发明也涉及制备赛利可喜晶型的方法，其中该方法包括加热赛利可喜的溶剂化物，从而产生II型赛利可喜。该溶剂化物可以加热到例如约50℃至约160℃的温度，优选约60℃至约145℃，更优选约70℃至约140℃，还优选约80℃至约140℃，进一步优选约90℃至约140℃，更进一步优选约100℃至约140℃，再进一步优选约110℃至约140℃，另进一步优选约120℃至约140℃，再另进一步优选约125℃至约135℃，最优选约130℃。可以进行任何常规时间的加热，如加热超过约1分钟，优选超过约5分钟，更优选超过约60分钟，进一步优选约2小时，优选约4小时或更长。另外，可以在任何压力下进行该方法，优选低于大气压。本发明所用的溶剂化物含有赛利可喜和溶剂。例如溶剂可以是酰胺溶剂。有用的酰胺溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、和1，1，3，3-四甲基脲，或这些溶剂的任何混合物。优选的溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。另一优选的溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。进一步优选的溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。再进一步优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。另外进一步优选的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
在本发明的另一种实施方案中，其中通过加热赛利可喜溶剂化物来制备II型赛利可喜，制备该溶剂化物的方法包括将赛利可喜与选自以下的酰胺溶剂混合：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲，或这些溶剂的任何混合物。优选1，1，3，3-四甲基脲，更优选1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，进一步优选1-甲基-2-吡咯烷酮，再进一步优选N，N-二甲基甲酰胺，并另外进一步优选N，N-二甲基乙酰胺。
本发明的另一种实施方案是含有I型和II型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明再另一种实施方案是含有I型和II型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明再另一种实施方案是含有II型和III型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明再另一种实施方案是含有I型、II型和III型赛利可喜的固态型赛利可喜。
本发明也涉及制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨III型赛利可喜。有用的磨碎步骤包括例如，湿磨或球磨。有用的碾磨步骤可以包括如研磨或摇动。
本发明也涉及制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜溶剂化物。有用的磨碎步骤包括例如，湿磨或球磨。有用的碾磨步骤可以包括如研磨或摇动。
本发明的另一种实施方案是制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化I型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
本发明的另一种实施方案是制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III型赛利可喜并冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
从含有异丙醇和水的溶剂中使赛利可喜结晶而制备III型赛利可喜(参见如U.S.5,910,597)。
III型赛利可喜具有复杂的差示扫描量热熔化转变。当以0.5℃/min扫描时，在约160.8℃观察到III型赛利可喜熔化，随后重结晶成II型赛利可喜，随后在约162.0℃观察到II型赛利可喜熔化。III型赛利可喜是赛利可喜的热稳定状态。
表征赛利可喜的多态晶型
使用X-射线粉末衍射(PXRD)、红外吸收光谱(IR)、差示扫描量热法(DSC)及拉曼(Raman)光谱表征I型及II型赛利可喜。
X-射线粉末衍射(PXRD)
可以用西门子(Siemens)D5000粉末衍射计或Inel多功能衍射计分析赛利可喜的各种晶型。对于西门子D5000粉末衍射计，可以测定2°至5°的2-θ值的原始数据，梯度为0.02°，梯度周期为2秒。对于Inel多功能衍射计，样品置于铝质样品容器中，同时收集30分钟所有2θ值的原始数据。
如图1所述，可以容易地由PXRD区分三种晶型的赛利可喜。使用CuX-射线源(1.54nm)，I型赛利可喜在2-θ值约为5.5°、5.7°、7.2°和16.6°处观察到特征衍射，而II型赛利可喜则在约10.3°、13.8°和17.7°观察到特征衍射。
熔化/分解温度
用TA仪器2920差示扫描量热器测定非溶剂化赛利可喜晶型的熔化和/或分解温度。将每个样品(1-2mg)置于一封闭或未封闭的铝质容器中，并按0.5℃/分钟的速率加热。熔化/分解范围限定为从外推的起始点到熔化/分解吸热的最大值。
已经识别了赛利可喜的三种多态晶型。多态晶型的I型赛利可喜在约162.8℃熔化；II型赛利可喜在约161.5℃熔化；且III型赛利可喜在约160.8℃熔化。熔化时，观察到III型赛利可喜部分重结晶成为II型赛利可喜或I型赛利可喜。
识别了N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的三种多态晶型和溶剂化物。新的多态晶型的物理性质和鉴别特征示于表1。
                          表1
   晶型   熔点(℃)  ΔH(J/G)                         鉴别转化
    IR   Raman光谱           PXRD(2θ)
   I    162.8     72   3256cm-13356cm-1     NA 5.5°、5.7°、7.2°和16.6°
   II**    161.5     ＜84   无     712cm-1 10.3°、13.8°和17.7°
   III    160.8     91   ---     --- ---
*对其他晶型未观察到特征转变**未制备出II型赛利可喜的纯样品
差示扫描量热法(DSC)
使用DSC以表征赛利可喜的多态晶型的特征。I型赛利可喜是于162.8℃最高熔点的多晶型，于163.3℃具有吸热最大值。II型赛利可喜在161.5℃下熔化，且于162.0℃具有吸热最大值。观察到III型赛利可喜的复杂的转变。此转变的复杂性，仅在慢的扫描速度下能够观察到，其表示III型赛利可喜的熔化，随后重结晶成II赛利可喜，继而II型赛利可喜熔化。仅就初始的吸热转化而言，III型赛利可喜于160.8℃熔化，于161.5℃具有吸热最大值。DSC测定III型赛利可喜中的低水平的I型赛利可喜。
红外吸收光谱
IR从II型赛利可喜和III型赛利可喜中鉴别I型赛利可喜(参见图2)。
不经过进一步详述的情况下，认为本领域的技术人员可以使用上述描述的内容，最大程度地使用本发明。下面的优选实施例仅是解释而并非以任何方式限制本发明所揭示的其余内容。
实施例
以下实施例包括对本申请记载的结晶的I型赛利可喜和II型赛利可喜的制备方法的详细描述。这些详细的描述落在本发明范围内，并用以说明本发明。
这些详细的描述是仅用于说明而并非限制本发明的范围。除非另有说明，所有分数都以重量计，并且温度为摄氏温度。按U.S.5910597的方法制备在以下每个实施例中使用的赛利可喜的起始原料。
制备实施例
制备例1：制备赛利可喜DMA溶剂化物(比例1∶1赛利可喜-DMA)
方法A.在一圆底烧瓶中，4.84g赛利可喜与约125mL DMA混合。在60℃下减压除去溶剂以引起结晶。在过滤器上收集干燥固体。此过程产生5gl∶1溶剂化物。在10℃/min用TGA测定，在约100℃开始分解，于148℃具有最大值，全部重量损失为17％。
方法B.在1L烧杯中，在约1000mL DMA中搅拌加入38.2g赛利可喜。将产生的溶液移至2L烧杯中。加入约400ml水而引发结晶。用过滤法分离晶体。湿产量为5.44g。在滤液中加入水产生获得的另外晶体。在10℃/min用TGA测定显示在约100℃发生分解，于约150℃具有最大值，全部重量损失为18％溶剂。
制备例2：制备赛利可喜DMF溶剂化物(比例1∶1赛利可喜-DMF)
在一结晶器皿中，将约1g赛利可喜溶于50mL DMF中。用穿有小孔的铝箔覆盖该结晶器皿，并将其置于防护罩中，然后使其蒸发至干。此过程产生约1.02g产品。于10℃/min用TGA测定显示在分解中有两个重量损失，其开始于75℃，持续到156℃有一第二最大值。全部重量损失为13.4％。
操作实施例：
实施例1：制备I型赛利可喜的常规方法
A.通过加热赛利可喜溶剂化物制备I型赛利可喜：
在烘箱中于最低温度下加热赛利可喜溶剂化物的开口容器，在此温度观察到去溶剂化作用。简单地，在烘箱中于约100℃加热0.3g赛利可喜-DMA约48小时。产生的样品PXRD显示由I型赛利可喜引起的特征的反射，及赛利可喜-DMA的反射；TGA显示大约集中于约147℃有9.6％的重量损失，表明约50％转化成I型赛利可喜。
B.通过蒸发制备I型赛利可喜
通过蒸发从乙酸乙酯-庚烷溶剂中结晶赛利可喜的高纯度的样品。通过制备的液相色谱纯化赛利可喜(16.03g)，使用15/85(v/v)乙酸乙酯/庚烷和150mm的40-63mcm硅胶柱(直径50.8mm)。收集和合并在270ml和900ml之间洗脱的馏分。于约35℃在真空下除去溶剂以导致结晶，并蒸发至干。此过程产生8.6gI型赛利可喜。用TGA测定发现结晶产物不含溶剂，其I型赛利可喜PXRD图谱示于图1a。
C.通过熔化制备I型赛利可喜：
一般地，将赛利可喜置于开口容器中并加热熔化，然后使其冷却。更详细地，将含有赛利可喜的烧杯在热盘上加热至约170℃，并使赛利可喜全部熔化。然后将熔化的赛利可喜注入表面玻璃上使其冷却。以0.5℃/min扫描，通过DSC测定，在约163℃观察到I型赛利可喜的熔化。也观察到III型赛利可喜的熔化物，和II型赛利可喜的重结晶和其熔化物。
实施例2：制备II型赛利可喜的常规方法
A.通过加热赛利可喜溶剂化物制备II型赛利可喜：
1.使用DMA溶剂化物
一般地，在一烘箱中，加热赛利可喜-DMA溶剂化物的开口容器，在接近该峰值温度下观察到去溶剂化作用。简单地，在约130℃的烘箱中，将0.3g赛利可喜-DMA加热约48小时。产生的样品PXRD显示由II型赛利可喜及III型赛利可喜引起的特征反射；在0.5℃/min下的DSC显示单一的熔化吸热，其起始点在161.4℃，最大值于161.9℃；在200℃以下，TGA显示没有重量损失。混合物的粉末X-射线衍射图谱示于图1b。
2.使用DMF的溶剂化物
一般地，在一烘箱中，加热赛利可喜-DMA溶剂化物的开口容器，在接近该峰值温度下观察到去溶剂化作用。简单地，在约130℃的烘箱中，将约0.2g赛利可喜-DMA加热过夜。产生的样品PXRD显示由II型赛利可喜及III型赛利可喜引起的特征反射；在0.5℃/min下的DSC显示单一的熔融吸热，其起始点在161.5℃，最大值于161.8℃，并且具有最大值于约163.8℃的小的吸热转变(I型)；在200℃以下，TGA显示没有重量损失。
B.通过机械转化，从III型赛利可喜制备II型赛利可喜：
一般地，在一球磨机中碾磨III型赛利可喜。简单地，使用蠕动器，III型赛利可喜在最大强度碾磨30秒。产生的固体是III型赛利可喜和II型赛利可喜的混合物，其通过粉末X-射线衍射得以测定。
C.通过熔化制备II型赛利可喜：
使用油浴在170℃使赛利可喜熔化在一试管中。将聚四氟乙烯刮铲伸入熔化的赛利可喜中，将刮铲移动、刮取，并收集刮铲上的干燥固体。如粉末X-射线测定该干燥固体是II型和III型的混合物。在10℃/min下的DSC也显示存在I型赛利可喜。

Claims (175)

1.一种赛利可喜的I型晶型。
2.权利要求1的晶型，其具有在约5.5、5.7、7.2或16.6度2θ处有峰的X-射线粉末衍射图谱。
3.权利要求1的晶型，其具有如图1a顶部图形基本所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.权利要求1的晶型，其具有熔化区域为约160℃至约164℃。
5.权利要求1的晶型，其具有熔化区域为约162℃至约163℃。
6.权利要求5的晶型，其具有熔点为约162.8℃。
7.权利要求5的晶型，其具有差示扫描量热吸热最大值于约160.0℃至约164.0℃。
8.权利要求5的晶型，其具有吸热最大值于约163.3℃。
9.权利要求8的晶型，其进一步具有约160℃至约164℃的熔化区域。
10.权利要求9的晶型，其具有约162.8℃的熔点。
11.权利要求1的晶型，其具有在约3250至约3260cm-1处有峰的红外光谱。
12.权利要求11的晶型，其具有在约3256cm-1处有峰的红外光谱。
13.权利要求1的晶型，其具有在约3350至约3360cm-1处有峰的红外光谱。
14.权利要求13的晶型，其具有在约3356cm-1处有峰的红外光谱。
15.权利要求1的晶型，其具有在约3256cm-1至约3356cm-1处有峰的红外光谱，并且具有约162.8℃的熔点。
16.权利要求1的晶型，其具有至少约5％相纯度的I型赛利可喜。
17.权利要求1的晶型，其具有至少约10％相纯度的I型赛利可喜。
18.权利要求1的晶型，其具有至少约25％相纯度的I型赛利可喜。
19.权利要求1的晶型，其具有至少约50％相纯度的I型赛利可喜。
20.权利要求1的晶型，其具有至少约75％相纯度的I型赛利可喜。
21.权利要求1的晶型，其具有至少约90％相纯度的I型赛利可喜。
22.权利要求1的晶型，具有基本相纯度形式的I型赛利可喜。
23.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求2至22的任一项的晶型和至少一种药学上可接受载体、助剂和稀释剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少2％I型赛利可喜。
25.权利要求23的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少10％I型赛利可喜。
26.权利要求23的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少50％I型赛利可喜。
27.权利要求23的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少98％I型赛利可喜。
28.权利要求23的组合物，其中所述的赛利可喜主要是I型赛利可喜。
29.一种治疗或预防受治疗者由环加氧酶-2-介导的病症或疾病的方法，所述的方法包括给予受治疗者治疗有效量的I型赛利可喜。
30.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是疼痛。
31.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是炎症。
32.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是关节炎。
33.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是肿瘤生长。
34.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是转移。
35.权利要求29的方法，其中所述的病症或疾病是家族性的腺瘤息肉病。
36.一种制备I型赛利可喜的方法，其包括从含赛利可喜和溶剂的混合物中结晶赛利可喜，其中所述的结晶在晶型I的赛利可喜的对映性转变温度下进行，从而产生晶型I的赛利可喜。
37.权利要求36的方法，其进一步包括在结晶之前用I型赛利可喜晶种引晶该溶剂。
38.权利要求36的方法，其中由此产生的I型赛利可喜具有至少约5重量％的相纯度。
39.权利要求36的方法，其中由此产生的I型赛利可喜具有至少约10重量％的相纯度。
40.权利要求36的方法，其中由此产生的I型赛利可喜具有至少约50重量％的相纯度。
41.权利要求36的方法，其中由此产生的I型赛利可喜具有至少约90重量％的相纯度。
42.权利要求36的方法，其中由此产生的I型赛利可喜具有至少约25重量％的相纯度。
43.一种制备赛利可喜晶型的方法，其中该方法包括加热赛利可喜溶剂化物，从而产生I型赛利可喜。
44.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约50℃至约160℃的温度。
45.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约60℃至约150℃的温度。
46.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约70℃至约140℃的温度。
47.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约80℃至约130℃的温度。
48.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约85℃至约120℃的温度。
49.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约90℃至约110℃的温度。
50.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热至约100℃的温度。
51.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约1分钟。
52.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约5分钟。
53.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约60分钟。
54.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约2小时。
55.权利要求43的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约4小时或更长。
56.权利要求43-55的任一项的方法，其中加热在大气压力下进行。
57.权利要求56的方法，其中所述的赛利可喜的溶剂化物包括赛利可喜和酰胺溶剂。
58.权利要求57的方法，其中酰胺溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲。
59.权利要求58的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
60.权利要求58的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
61.权利要求58的方法，其中所述的酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
62.权利要求58的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
63.权利要求58的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。
64.权利要求58的方法，其中所述的赛利可喜溶剂化物通过包括混合赛利可喜和酰胺溶剂的方法制备，所述的酰胺溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲。
65.权利要求64的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
66.权利要求64的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
67.权利要求64的方法，其中所述的酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
68.权利要求64的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
69.权利要求64的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。
70.一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨III型赛利可喜，从而产生I型赛利可喜。
71.权利要求70的方法，其包括磨碎III型赛利可喜。
72.权利要求71的方法，其中所述的磨碎是湿磨。
73.权利要求71的方法，其中所述的磨碎是球磨。
74.权利要求70的方法，其包括碾磨III型赛利可喜。
75.权利要求74的方法，其中所述的碾磨通过摇动进行。
76.一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜溶剂化物，从而产生I型赛利可喜。
77.权利要求76的方法，其包括所述的磨碎赛利可喜溶剂化物。
78.权利要求77的方法，其中所述的磨碎是湿磨。
79.权利要求77的方法，其中所述的磨碎是球磨。
80.权利要求76的方法，其包括碾磨赛利可喜溶剂化物。
81.权利要求80的方法，其中所述的碾磨是通过摇动进行。
82.一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化II型赛利可喜和冷却该熔化物，从而产生I型赛利可喜。
83.一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III型赛利可喜和冷却该熔化物，从而产生I型赛利可喜。
84.一种制备I型赛利可喜的方法，其中该方法包括从赛利可喜溶剂中蒸发溶剂，从而产生I型赛利可喜。
85.权利要求84的方法，其中所述的溶剂选自醚和烃。
86.权利要求84的方法，其中所述的溶剂包括醚和烃。
87.权利要求86的方法，其中所述的溶剂包括乙酸乙酯和庚烷。
88.权利要求87的方法，其中所述的乙酸乙酯和庚烷比例为约15∶85。
89.权利要求84的方法，其中所述的蒸发在大气压下进行。
90.权利要求84的方法，其中所述的蒸发在约35℃的温度下进行。
91.一种赛利可喜的II型晶型。
92.权利要求91的晶型，其具有在约10.3、13.8或17.7度2θ处有峰的X-射线粉末衍射图谱。
93.权利要求91的晶型，其具有如图1a基本上所示的X-射线粉末衍射图谱。
94.权利要求91的晶型，其具有熔化区域为约159℃至约164℃。
95.权利要求91的晶型，其具有熔化区域为约161℃至约163℃。
96.权利要求95的晶型，其具有熔点为约161.5℃。
97.权利要求95的晶型，其具有差示扫描量热吸热最大值于约160.0℃至约164.0℃。
98.权利要求95的晶型，其具有差示扫描量热吸热最大值于约162.0℃。
99.权利要求98的晶型，其进一步具有约160℃至约163℃的熔化区域。
100.权利要求99的晶型，其具有熔点为约161.5℃。
101.权利要求91的晶型，其具有至少约5％相纯度的II型赛利可喜。
102.权利要求91的晶型，其具有至少约10％相纯度的II型赛利可喜。
103.权利要求91的晶型，其具有至少约25％相纯度的II型赛利可喜。
104.权利要求91的晶型，其具有至少约50％相纯度的II型赛利可喜。
105.权利要求91的晶型，其具有至少约75％相纯度的II型赛利可喜。
106.权利要求91的晶型，其具有至少约90％相纯度的II型赛利可喜。
107.权利要求91的晶型，其具有基本的相纯度形式的II型赛利可喜。
108.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求91至107的任一项的晶型和至少一种药学上可接受载体、助剂和稀释剂。
109.权利要求108的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少2％II型赛利可喜。
110.权利要求108的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少10％II型赛利可喜。
111.权利要求108的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少50％II型赛利可喜。
112.权利要求108的组合物，其中所述的赛利可喜含有至少98％II型赛利可喜。
113.权利要求108的组合物，其中所述的赛利可喜主要是II型赛利可喜。
114.一种治疗或预防受治疗者由环加氧酶-2-介导的病症或疾病的方法，所述的方法包括给予受治疗者治疗有效量的II型赛利可喜。
115.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是疼痛。
116.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是炎症。
117.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是关节炎。
118.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是肿瘤生长。
119.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是转移。
120.权利要求114的方法，其中所述的病症或疾病是家族性的腺瘤息肉病。
121.一种制备II型赛利可喜的方法，其包括从含赛利可喜和溶剂的混合物中结晶赛利可喜，其中结晶在II型的赛利可喜的对映性转变温度下进行，从而产生II型赛利可喜。
122.权利要求121的方法，其进一步包括在结晶之前用II型赛利可喜引晶溶剂。
123.权利要求121的方法，其中由此产生的II型赛利可喜具有至少约5重量％相纯度。
124.权利要求121的方法，其中由此产生的II型赛利可喜具有至少约10重量％的相纯度。
125.权利要求121的方法，其中由此产生的II型赛利可喜具有至少约25重量％的相纯度。
126.权利要求36的方法，其中由此产生的II型赛利可喜具有至少约50重量％的相纯度。
127.权利要求36的方法，其中由此产生的II型赛利可喜具有至少约90重量％的相纯度。
128.一种制备赛利可喜晶型的方法，其中该方法包括加热赛利可喜溶剂化物，从而产生II型赛利可喜。
129.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约50℃至约160℃的温度。
130.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约60℃至约145℃的温度。
131.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约70℃至约140℃的温度。
132.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约80℃至约140℃的温度。
133.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约90℃至约140℃的温度。
134.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约100℃至约140℃的温度。
135.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约110℃至约140℃的温度。
136.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约120℃至约140℃的温度。
137.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约125℃至约135℃的温度。
138.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热至约130℃的温度。
139.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约1分钟。
140.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约5分钟。
141.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约60分钟。
142.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约2小时。
143.权利要求128的方法，其中所述的溶剂化物加热超过约4小时或更长。
144.权利要求128-143任一项的方法，其中所述的加热在大气压力下进行。
145.权利要求128的方法，其中所述的赛利可喜的溶剂化物包括赛利可喜和酰胺溶剂。
146.权利要求145的方法，其中所述的酰胺溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲。
147.权利要求146的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
148.权利要求146的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
149.权利要求146的方法，其中所述的酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
150.权利要求146的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
151.权利要求146的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。
152.权利要求145的方法，其中所述的赛利可喜溶剂化物通过包括混合赛利可喜和酰胺溶剂的方法制备，所述的酰胺溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和1，1，3，3-四甲基脲。
153.权利要求152的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
154.权利要求152的方法，其中所述的酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
155.权利要求152的方法，其中所述的酰胺溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
156.权利要求152的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
157.权利要求152的方法，其中所述的酰胺溶剂是1，1，3，3-四甲基脲。
158.一种固态型赛利可喜，其包括I型赛利可喜和II型赛利可喜。
159.一种固态型赛利可喜，其包括I型赛利可喜和III型赛利可喜。
160.一种固态型赛利可喜，其包括II型赛利可喜和III型赛利可喜。
161.一种固态型赛利可喜，其包括I型赛利可喜、II型赛利可喜和III型赛利可喜。
162.一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎和碾磨III型赛利可喜，从而产生II型赛利可喜。
163.权利要求162的方法，其包括磨碎III型赛利可喜。
164.权利要求163的方法，其中所述的磨碎是湿磨。
165.权利要求163的方法，其中所述的磨碎是球磨。
166.权利要求162的方法，其包括碾磨III型赛利可喜。
167.权利要求166的方法，其中所述的碾磨通过摇动进行。
168.一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括磨碎或碾磨赛利可喜溶剂化物，从而产生II型赛利可喜。
169.权利要求168的方法，其包括磨碎赛利可喜溶剂化物。
170.权利要求169的方法，其中所述的磨碎是湿磨。
171.权利要求169的方法，其中所述的磨碎是球磨。
172.权利要求168的方法，其包括碾磨赛利可喜溶剂化物。
173.权利要求172的方法，其中所述的碾磨是通过摇动进行。
174.一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化I型赛利可喜和冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
175.一种制备II型赛利可喜的方法，其中该方法包括熔化III型赛利可喜和冷却该熔化物，从而产生II型赛利可喜。
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