CN103539739B - 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法 - Google Patents

一种塞来昔布新晶型b及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103539739B
CN103539739B CN201310525399.0A CN201310525399A CN103539739B CN 103539739 B CN103539739 B CN 103539739B CN 201310525399 A CN201310525399 A CN 201310525399A CN 103539739 B CN103539739 B CN 103539739B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
celecoxib
celecoxib crystal
preparation
under reduced
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310525399.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103539739A (zh
Inventor
吴宾
夏艳开
刘大鹏
崔健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sino Us Huashitong Biomedical Technology Wuhan Co ltd
Original Assignee
Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd filed Critical Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority to CN201310525399.0A priority Critical patent/CN103539739B/zh
Publication of CN103539739A publication Critical patent/CN103539739A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103539739B publication Critical patent/CN103539739B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种塞来昔布晶型B及其制备方法，是将塞来昔布晶型A用一定量的四氢呋喃溶解，加热全溶、加水、降温、析晶、过滤、减压干燥，得到塞来昔布晶型B。该晶型的X射线粉末衍射图谱在2θ（°±0.2）5.31、5.50、5.78、5.96、6.67、6.79、8.03、8.25、10.00、12.67和16.54处显示出特征衍射峰。晶型B具有稳定性好，便于生产、运输和储存，能满足作为制剂原料要求等优点。且本发明提供的制备塞来昔布晶型B的方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，适用于产业化。

Description

一种塞来昔布新晶型B及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及塞来昔布新晶型B及其制备方法。
背景技术
塞来昔布，商品名西乐葆（Celecoxib），是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂，由美国Searle公司研制，1999年在美国上市，用于治疗骨关节炎及类风湿性关节炎等炎症性疾病，具有胃肠道及肾脏毒性小等优点。因其可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用，具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤，是一种优良的抗炎镇痛药物。
另一方面，环氧合酶-2（COX-2）在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用，已成为肿瘤防治的新靶点。1999年美国FDA批准塞来昔布用于家族性肠癌息肉的辅助治疗，这标志着COX-2抑制剂正式用于肿瘤预防。研究表明，与具有相当COX-2抑制活性的化合物相比，塞来昔布诱导肿瘤细胞凋亡的活性更强。因此，对塞来昔布进行抗肿瘤作用机制探讨和结构优化的研究日益增多。
塞来昔布化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下：
目前上市制剂只有塞来昔布胶囊，然而塞来昔布原料药水溶性很差，影响体内吸收，作为这样一个具有显著临床疗效的药物而言，对其晶型进行研究也是大家关注的重点。
本申请人经研究发现，将塞来昔布原料加入异丙醇等溶剂中反应完全后，加水、加热全溶、快速降温、析晶、过滤、减压干燥，制得结晶形态塞来昔布晶型A。此晶型表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，晶型稳定，便于生产、运输和储存，能满足制剂原料的要求等优点。本发明基于上述发现得以完成。
本发明通过研究发现，采用不同溶剂体系，得到不同的塞来昔布晶型。通过进一步研究，从塞来昔布晶型A经过重结晶，可得到新晶型B。由于不同的晶体会表现不同的理化性质，为药物制剂过程中，改善制剂性能提供可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种晶型稳定，易于工业化规模生产的塞来昔布新晶型B。
本发明还提供了制备塞来昔布新晶型B的方法，包括如下步骤：将塞来昔布晶型A加入到结晶化溶剂中，加热全溶、加水、降温、析晶、过滤、减压干燥，得到塞来昔布晶型B。
结晶化溶剂优选为四氢呋喃。四氢呋喃的用量为塞来昔布晶型A的3～12倍体积量。
结晶反应中降温速度为每小时降温3～20℃，最终降温至15～25℃。优选降温速度为每小时降温5～10℃。
通常减压干燥温度为40～65℃，干燥时间为4～10h。
本发明的塞来昔布晶型B是通过从四氢呋喃中重结晶塞来昔布的晶型A获得的。塞来昔布晶型A具有：
（1）X－射线粉末衍射图，所述X－射线粉末衍射图含有在5.42、10.80、13.10、14.92、16.18、19.73、21.60、22.28、27.06和29.68的峰；
（2）DSC吸热转变在161.3-163.1℃。
本申请人提交的专利<201310520234.4一种塞来昔布新晶型A及其制备方法>中，塞来昔布的晶型A可以采用下述方法制备：
（1）Claisen缩合反应：往对甲基苯乙酮和三氟乙酸烷基酯中加入碱溶液和异丙醇，升温至45～65℃，反应2～10h，暂存为反应液a；
（2）另一反应器中，将异丙醇、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和三氟乙酸升温至45～55℃，加入反应液a，继续反应0.5～2h；
（3）加水，加热至60～80℃全溶，使反应液中无固体；
（4）控制降温速率，使体系快速降温、析晶；
（5）抽滤、将结晶减压干燥4～10小时，得到塞来昔布新晶型A。
本发明的新晶型B具有良好的质量，纯度至少为99.5%。具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存和运输。
本发明制备得到塞来昔布晶型B，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在5.31、5.50、5.78、5.96、6.67、6.79、8.03、8.25、10.00、12.67和16.54有峰。其DSC吸热转变在161.9-167.4℃。
本发明提供的晶型B的测试方法如下：
1、X射线粉末衍射
数据是通过本领域已知的方法，利用高级粉末衍射仪获得的：
仪器：德国BrukrtAXSD8-FOCUS
型号：D8-FOCUS
测定条件：CuKα射线，Ni滤波，40KV，40mA，LynxEye192位阵列探测器，扫描步长(Increment)0.01°2theta，速度每步(scanspeed)0.05sec/step，4.0Sollerslit
2、差示扫描量热法（DSC）
仪器：德国耐驰STA449F
仪器参数：温度准确度：±0.1℃；
升温速率：0.1～50℃/每分钟；最高温度：1500℃；热分析天平量程0.001mg～50g。
测定条件：起始温度：30℃，升温速率10℃/每分钟
塞来昔布晶型B的稳定性
取塞来昔布晶型B于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1。
表1塞来昔布晶型B稳定性影响因素测定结果
放置条件 塞来昔布粉末 晶型B
时间 杂质总量(%) 杂质总量(%)
0天 未检出 未检出
60℃ 5天 0.06 0.04
60℃ 10天 0.07 0.05
光照(4500Lux) 5天 0.06 0.05
光照(4500Lux) 10天 0.10 0.08
75%相对湿度(25℃) 5天 0.08 0.06
75%相对湿度(25℃) 10天 0.10 0.08
可以发现塞来昔布晶型B放置10天，有关物质均未见明显增加。
本发明提供的药物组合物含有塞来昔布晶型B和药学上可接受的载体。
本发明塞来昔布晶型B，由于其具有良好质量及稳定性，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。制备口服固体制剂时，可将塞来昔布和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
此外，本发明提供的制备塞来昔布晶型B的方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，适用于产业化。
附图说明
图1塞来昔布晶型B的X射线粉末衍射光谱图；
图2塞来昔布晶型B的差示热分析图；
图3塞来昔布晶型B纯度检测的图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1
取10g塞来昔布晶型A置于250ml三口瓶中，加入30ml四氢呋喃，升温全溶后，加入30ml水，每小时降温5℃，降温至15℃抽滤，在40℃下减压干燥，干燥10h。得到塞来昔布晶型B8.5g，纯度99.7%。
塞来昔布晶型B的XRD图在Degree（2θ）16.54、12.67、10.00、8.25、8.03、6.79、6.67、5.96、5.78、5.50、5.31上有特征吸收峰。
实施例2
取10g塞来昔布晶型A置于250ml三口瓶中，加入50ml四氢呋喃，升温全溶后，加入50ml水，每小时降温10℃，降温至15℃抽滤，在50℃下减压干燥，干燥8h。得到塞来昔布晶型B7.7g，纯度99.8%。
实施例3
取10g塞来昔布晶型A置于250ml三口瓶中，加入70ml四氢呋喃，升温全溶后，加入70ml水，每小时降温3℃，降温至25℃抽滤，在60℃下减压干燥，干燥5h。得到塞来昔布晶型B5.3g，纯度99.8%。
实施例4
取10g塞来昔布晶型A置于250ml三口瓶中，加入100ml四氢呋喃，升温全溶后，加入100ml水，每小时降温8℃，降温至25℃抽滤，在65℃下减压干燥，干燥4h。得到塞来昔布晶型B4.1g，纯度100%。
实施例5
取10g塞来昔布晶型A置于250ml三口瓶中，加入120ml四氢呋喃，升温全溶后，加入250ml水，每小时降温10℃，降温至25℃抽滤，在65℃下减压干燥，干燥4h。得到塞来昔布晶型B3.7g，纯度100%。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种塞来昔布晶型B，其特征在于：所述的塞来昔布晶型B使用Cu-Ka辐射，具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱，其DSC吸热转变在161.9-167.4℃。
2.一种制备权利要求1所述的塞来昔布晶型B的方法，其特征在于，将塞来昔布晶型A加入到结晶化溶剂中，加热全溶、加水、降温、析晶、过滤、减压干燥，得到塞来昔布晶型B，所述结晶化溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃为塞来昔布晶型A的3～12倍体积量；
所述塞来昔布晶型A的制备方法为，将塞来昔布原料加入到异丙醇溶剂中反应完全后，加水、加热全溶、快速降温、析晶、过滤、50-65℃减压干燥，制得结晶形态塞来昔布晶型A，
所述塞来昔布晶型A具有：(1)以2θ角度表示的X－射线粉末衍射在5.42、10.80、13.10、14.92、16.18、19.73、21.60、22.28、27.06和29.68有衍射峰；(2)DSC吸热转变在161.3-163.1℃。
3.如权利要求2所述的塞来昔布晶型B的制备方法，其特征在于，所述由塞来昔布晶型A制备晶型B的过程中，降温的速度为每小时降温3～20℃，最终降温至15～25℃。
4.如权利要求2所述的塞来昔布晶型B的制备方法，其特征在于，所述由塞来昔布晶型A制备晶型B的过程中，降温的速度为每小时降温5～10℃。
5.如权利要求2所述的塞来昔布晶型B的制备方法，其特征在于，所述由塞来昔布晶型A制备晶型B的过程中，减压干燥的温度为40～65℃，干燥时间为4～10h。
CN201310525399.0A 2013-10-30 2013-10-30 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法 Active CN103539739B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310525399.0A CN103539739B (zh) 2013-10-30 2013-10-30 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310525399.0A CN103539739B (zh) 2013-10-30 2013-10-30 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103539739A CN103539739A (zh) 2014-01-29
CN103539739B true CN103539739B (zh) 2016-02-10

Family

ID=49963645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310525399.0A Active CN103539739B (zh) 2013-10-30 2013-10-30 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103539739B (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000627A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Fako Ilaclari A.S. A crystalline form of celecoxib
CN1411447A (zh) * 1999-12-08 2003-04-16 药品公司 赛利可喜的多态晶型
WO2006079923A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Form iv crystalline celecoxib
EP2363395A2 (en) * 2010-03-01 2011-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
CN102838544A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN102838543A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN102838542A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN102838545A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN103044329A (zh) * 2013-01-10 2013-04-17 齐河诚汇精细化工有限公司 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1411447A (zh) * 1999-12-08 2003-04-16 药品公司 赛利可喜的多态晶型
WO2002000627A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Fako Ilaclari A.S. A crystalline form of celecoxib
WO2006079923A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Form iv crystalline celecoxib
EP2363395A2 (en) * 2010-03-01 2011-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
CN102838544A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN102838543A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN102838542A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN102838545A (zh) * 2011-06-20 2012-12-26 天津药物研究院 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN103044329A (zh) * 2013-01-10 2013-04-17 齐河诚汇精细化工有限公司 一种高收率高纯度塞来昔布的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Characterization of a Novel Polymorphic Form of Celecoxib;Guang Wei Lu等;《Journal of pharmaceutical sciences》;20051220;第95卷(第2期);第305-317页 *
Characterization solid-state forms celecoxib;Garima Chawala;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;20031130;第20卷(第3期);第305-317页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103539739A (zh) 2014-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412700B (zh) 非布司他的晶型及其制备方法
CN101362718B (zh) 4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN104262324A (zh) 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式
TWI659954B (zh) 氮雜二環式化合物之結晶
CN102070618B (zh) 一种化合物及其晶体
CN104955811A (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN106333952A (zh) 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN105814039B (zh) 氟苯基吡唑化合物
CN109111426A (zh) 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途
CN104744464B (zh) 伊曲茶碱晶型
AU2016269359B2 (en) Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and crystalline form thereof
CN103539739B (zh) 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法
CN103524416B (zh) 一种塞来昔布新晶型a及其制备方法
CN106966986B (zh) N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
CN108623511A (zh) 一种可用于治疗癌症的吲哚酰胺类化合物
CN103508958A (zh) 一种塞来昔布新晶型c及其制备方法
TWI762825B (zh) 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法
CN104119319B (zh) 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
CN103980166B (zh) 一种氟苯尼考的新晶型及其制备方法
Ivanov et al. Synthesis of imatinib: a convergent approach revisited
CN106187927A (zh) 一种Lesinurad中间体的制备方法
CN106432223A (zh) 一种氘代Palbociclib结晶
CN104130245A (zh) 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备
CN111533696A (zh) 苯并咪唑衍生物、苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Building b3-4, Guanggu biological city, 666 Gaoxin Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430075

Patentee after: Sino US huashitong biomedical technology (Wuhan) Co.,Ltd.

Address before: Building b3-4, Guanggu biological city, 666 Gaoxin Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430075

Patentee before: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder