CN106187927A - 一种Lesinurad中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种lesinurad中间体2‑（（4‑（4‑环丙基萘‑1‑基）4‑H‑1,2,4三唑‑3‑基）硫）乙酸甲酯新的制备方法。该方法包括下列步骤：（1）4‑甲基‑4H‑3‑巯基‑1,2,4‑三氮唑为起始原料与溴乙酸甲脂或氯乙酸乙酯或溴乙酸苯酚酯在缚酸剂作用下反应生成（4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑硫）乙酸甲脂；（2）（4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑硫）乙酸甲脂在N‑脱甲基酶的作用下生成（4H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑硫）乙酸甲脂。（3）（4H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑硫）乙酸甲脂和料1‑溴‑4‑环丙基萘或1‑氯‑4‑环丙基萘合成中间体2‑（（4‑（4‑环丙基萘‑1‑基）4‑H‑1,2,4三唑‑3‑基）硫）乙酸甲酯。本发明所用的原料不存在局毒性物质，生产环境比较安全。所得产品收率高，纯度高。

Description

一种Lesinurad中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种lesinurad中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯新的制备方法。
背景技术
痛风是由于尿酸单钠盐（MSU）在关节等部位沉积而引起的以关节炎症和疼痛为主要特征的疾病。痛风的发病前提是高尿酸血症，后者一般是由于尿酸产生过多和或尿酸代谢异常引起。尿酸转运体1（URAT1）是近年来发现的一个可用于高尿酸血症和痛风治疗的新靶点。URAT1位于肾脏的近曲小管上，负责肾脏中大部分的尿酸重吸收。lesinurad最早是由抗病毒药物REDA806发展而来，为后者的体内代谢产物，可以抑制URAT1。
当前，市面上流行的痛风药物主要是使用了长达50年之久的别嘌呤醇（allopurinol）和5年前上市的非不索坦（febuxostat），但这2种药物并不适用于所有痛风患者。2014年，阿斯利康向欧州药品管理局(EMA)提交上市申请，2015年1月22日，EMA已接受审查Lesinurad的上市许可申请（MAA），片剂，规格为200mg。
lesinurad结构式如下：
。
2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯是Lesinurad重要中间体，其CAS 编号1533519-85-5，分子式为C18H17N3O2S，其结构式如下：
。
以2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯为原料很方便制备Lesinurad。制备工艺流程如下：
。
现有技术中， 2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制备方法主要有：
专利US2012164222A1公开了一种lesinurad的制备，其中包含了2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制备，具体反应路线如下：
。
该路线工艺步骤复杂,其中步骤2中用到浓硝酸，不利于生产，在步骤4合成路线中使用了硫光气，硫光气是一种剧毒易挥发液体，其在生产,运输,储存和使用过程中都不方便，对环境危害大。根据文献记载计算此工艺总收率在13.22% ，收率偏低，使生产成本提高。
专利WO2014198241A8中记载了一种2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制备方法，具体反应路线如下：
。
此工艺根据文献计算产品总收率为50.88%；其中步骤1反应中用到二硫化碳，二硫化碳是一种极易燃易爆，毒性大的液体。它生产，运输，储存和使用过程中极不安全，易对操作人员造成严重危害并且污染环境。
专利WO2014008295A中记载了一种2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制备方法。该工艺路线首先是工艺路线复杂，步骤繁琐，增加生产成本，根据文献计算产品总收率为20.32%；其次是第二步反应用到氢气，增加对反应设备要求；然后步骤3用到硫光气，硫光气是一种剧毒易挥发液体，其在生产,运输,储存和使用过程中都不方便；增加操作难度，生产危险性；对环境造成严重污染。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种制备Lesinurad中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯新的合成方法。该制备方法低成本更安全，且所得产品不需要额外的提纯手段。本发明所用的原料不存在局毒性物质，生产环境比较安全，且使用价格更便宜。总之采用本发明所述的工艺生产2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯在原料采购、运输、生产安全、生产成本及规模化等方面都有巨大的优势。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种Lesinurad中间体的制备方法，所述Lesinurad中间体为2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯，其特征在于，包括下列步骤：
（1）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑为起始原料与溴乙酸甲脂或氯乙酸乙酯或溴乙酸苯酚酯在缚酸剂作用下反应生成（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂；
（2）（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂在N-脱甲基酶的作用下生成（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂。
（3）（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂和料1-溴-4-环丙基萘或1-氯-4-环丙基萘合成中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
其工艺流程主要如下：
。
所述步骤（1）中，所选用反应试剂为溴乙酸甲酯，4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑与溴乙酸甲酯摩尔比为1:1。
所述步骤（1）中缚酸剂可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种；溶剂为DMF、丙酮中的一种或多种；反应温度为25-45℃；反应时长为2-4小时。
优选的，所述步骤（1）中，所用缚酸剂为碳酸钾，溶剂为DMF，所用体积量为主原料4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑质量的5倍，反应温度为40℃，反应时长为3小时。
所述步骤（2）中选用的N-脱甲基酶可以为红霉素N-脱甲基酶，尼古丁N-脱甲基酶中的一种或者多种。
优选的，所述步骤（2）中选用的N-脱甲基酶为尼古丁N-脱甲基酶，其用量为（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯摩尔量的1/3。
所述步骤（2）中选用的溶剂为甲醇/磷酸二氢钾缓冲液量比1:1的混合液，精制试剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液；V（乙酸乙酯）：V(正己烷）=1:2。
所述步骤（3）中所选用的原料为1-溴-4-环丙基萘，（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂与1-溴-4-环丙基萘摩尔量比为1：1。
所述步骤（3）中缚酸剂为碳酸钾，2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯与碳酸钾摩尔比为1:1；溶剂为DMF；所用体积量为2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯质量的10倍；反应温度为50℃；反应时长为2.5小时。
上述的Lesinurad中间体的制备方法，详细步骤为：
（1）将4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑与溴乙酸甲脂投料在DMF中，搅拌溶解，加入缚酸剂碳酸钾，控温35-45℃，反应时长3h,然后冷却至室温，然后加入水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1-2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时，得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯；
（2）将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯溶于甲醇，加热至30-40℃左右全溶后，加入磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定30℃，加入N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成,反应时长2小时,用乙酸乙酯萃取，分液，将有机相分出，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相,分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1:2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯；
（3）将2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯溶于DMF，加入1-环丙基-4-溴萘，缚酸剂碳酸钾，加热至50℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1：2混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时,得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
与目前报道的方法路线相比较，本发明的优点在于，首先合成路线简单，共有3步反应，副反应少。对反应设备要求不高，使本发明具备了需求反应设备简单，反应条件容易实现，本发明所用的原料不存在局毒性物质，生产环境比较安全，且使用价格更便宜，工艺总收率为67.11%，产品纯度为99.82%，同专利US2012164222A1总收率13.22% ，专利WO2014198241A8总收率50.88%，WO2014008295A总收率20.32%相比较收率有很大优势，HPLC检测纯度达到99.82%，相比较文献记载的要高。每个反应步骤过程所需时间均在3小时之内，相比较专利WO2014198241A8步骤3中所需反应时间为16小时，大大缩短了反应的时间，提高了生产效率，成本更低更安全，这对于企业规模化降低生产十分有利；其次采用该方法所选用的溶剂易得，对环境污染小，有利于环境保护，符合绿色化学理念。
附图说明
图1为专利WO2014008295A中记载的一种2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制备方法制备路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
实施例1
1）将11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，13.8g碳酸钾，15.4g(0.1mol)溴乙酸甲酯形成混合反应液，加热到40℃，搅拌反应约3小时，然后冷却至室温（约20℃），然后加入约40ml水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1~2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时。得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯17.2g，收率91.9%，HPLC纯度：99.75%。
2）将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于200ml甲醇，加热至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定30℃。加入约5g尼古丁N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成。反应时长约2小时。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，将有机相分出，合并有机相。用饱和食盐水100ml*3洗涤有机相。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯15.5g，收率89.6%，HPLC纯度：99.78%。
3）将中间体2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于170mlDMF，加入1-环丙基-4-溴萘24.8g，碳酸钾13.8g加热至50℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时。得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯31.8g，收率约为93.8%，HPLC纯度：99.8%。
实施例2
1）将11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，13.8g碳酸钾，15.4g（0.1mol）溴乙酸甲酯形成混合反应液，加热到30℃，搅拌反应约3小时，然后冷却至室温（约20℃），然后加入约40ml水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1~2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时。得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯16.8g，收率89.8%，HPLC纯度：99.65%
2）将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于200ml甲醇，加热至35℃全溶后，加入100ml磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定40℃。加入约5g红霉素N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成。反应时长约2小时。用乙酸乙酯100ml*3萃取，分液，将有机相分出，合并有机相。用饱和食盐水100ml*3洗涤有机相。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯14.9g，收率86.2%，HPLC纯度：99.56%。
3）将中间体2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于350mlDMF，加入1-环丙基-4-溴萘24.8g，碳酸钠10.8g加热至40℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时。得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯30.8g，收率约为90.8%，HPLC纯度：99.75%。
实施例3
1）将11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑，100ml丙酮，13.8g碳酸钾，15.4g溴乙酸甲酯形成混合反应液，加热到40℃，搅拌反应约2小时，然后冷却至室温（约20℃），然后加入约40ml水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1~2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时。得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸乙酯17.6g，收率87.5%，HPLC纯度：99.68%
2）将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于187ml甲醇，加热至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定30℃。加入约5g红霉素N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成。反应时长约2小时。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，将有机相分出，合并有机相。用饱和食盐水100ml*3洗涤有机相。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯14.5g，收率77.12%，HPLC纯度：99.46%。
3）将中间体2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于173ml丙酮，加入1-环丙基-4-溴萘24.8g(0.1mol），碳酸钾13.8g加热至50℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗抽干，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时。得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯31.8g，收率约为90.1%，HPLC纯度：99.08%。
实施例4
1）将11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，10.8g碳酸钠，10.9g（0.1mol）氯乙酸甲酯形成混合反应液，加热到35℃，搅拌反应约5小时，然后冷却至室温（约20℃），然后加入约40ml水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1~2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时。得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯16.9g，收率90.4%，HPLC纯度：99.15%
2）将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于300ml甲醇，加热至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定30℃。加入约7g尼古丁N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成。反应时长约2.5小时。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，将有机相分出，合并有机相。用饱和食盐水100ml*3洗涤有机相。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯15.5g，收率89.6%，HPLC纯度：99.56%。
3）将中间体2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于180mlDMF，加入1-环丙基-4-溴萘24.8g（0.1mol），碳酸钠10.8g加热至50℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时。得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯29.8g，收率约为87.9%，HPLC纯度：99.8%。

Claims (10)

1.一种Lesinurad中间体的制备方法，所述Lesinurad中间体为2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯，其特征在于，包括下列步骤：
（1）4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑为起始原料与溴乙酸甲脂或氯乙酸乙酯或溴乙酸苯酚酯在缚酸剂作用下反应生成（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂；
（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂在N-脱甲基酶的作用下生成（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂；
（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂和料1-溴-4-环丙基萘或1-氯-4-环丙基萘合成中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
2.根据权利要求2所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所选用反应试剂为溴乙酸甲酯，4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑与溴乙酸甲酯摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中缚酸剂可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种；溶剂为DMF、丙酮中的一种或多种；反应温度为25-45℃；反应时长为2-4小时。
4.根据权利要求4所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所用缚酸剂为碳酸钾，溶剂为DMF，所用体积量为主原料4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑质量的5倍，反应温度为40℃，反应时长为3小时。
5.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中选用的N-脱甲基酶可以为红霉素N-脱甲基酶，尼古丁N-脱甲基酶中的一种或者多种。
6.根据权利要求6所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中选用的N-脱甲基酶为尼古丁N-脱甲基酶，其用量为（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯摩尔量的1/3。
7.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中选用的溶剂为甲醇/磷酸二氢钾缓冲液量比1:1的混合液，精制试剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液；V（乙酸乙酯）：V(正己烷）=1:2。
8.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所选用的原料为1-溴-4-环丙基萘，（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂与1-溴-4-环丙基萘摩尔量比为1：1。
9.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中缚酸剂为碳酸钾，2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯与碳酸钾摩尔比为1:1；溶剂为DMF；所用体积量为2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯质量的10倍；反应温度为50℃；反应时长为2.5小时。
10.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）将4-甲基-4H-3-巯基-1,2,4-三氮唑与溴乙酸甲脂投料在DMF中，搅拌溶解，加入缚酸剂碳酸钾，控温35-45℃，反应时长3h,然后冷却至室温，然后加入水，再搅拌5min，过滤，滤饼用去离子水冲洗1-2次，得到的滤饼在50℃真空干燥箱内干燥7小时，得到中间产物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯；
将中间体（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯溶于甲醇，加热至30-40℃左右全溶后，加入磷酸二氢钾缓冲液，搅拌至温度恒定30℃，加入N-脱甲基酶搅拌直至TLC显示原料反应完成,反应时长2小时,用乙酸乙酯萃取，分液，将有机相分出，合并有机相；用饱和食盐水洗涤有机相,分出有机相，用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1:2混合溶液析晶得到白色粉末固体即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯；
（3）将2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巯基）乙酸甲酯溶于DMF，加入1-环丙基-4-溴萘，缚酸剂碳酸钾，加热至50℃，搅拌反应约2.5小时，然后降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1：2混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小时,得到目标中间体2-（（4-（4-环丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
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