CN104736522A - 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的制备 - Google Patents

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的制备 Download PDF

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Abstract

本文描述了合成式(I)的化合物的某些方法：

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的制备
背景技术
尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhansyndrome)、凯-赛二氏综合征(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。
发明内容
化学化合物的大规模试验工厂合成通常需要有效的合成程序。本文提供了用于合成式(I)的化合物的某些可规模化的过程和方法：
其中：
R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烯基，或者R为抗衡离子；且
Y为H、OH、NH2、F、Cl、Br或I。
本文所述的式(I)的化合物可用于治疗尿酸代谢病症。
在一个方面，本文提供一种制备以下化合物的方法(方法1)：
该方法包括使式(II)的化合物或其盐，
其中R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基，
与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
在上述方法的一些实施方案中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在上述方法的一些实施方案中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、龙脑基、烯丙基、里哪基或香叶基。
在上述方法的某些实施方案中，R为甲基或乙基。在上述方法的一些具体实施方案中，R为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，在大约室温至约32℃的温度下搅拌该反应混合物至少12小时。
在上述方法的一些实施方案中，该反应混合物的分析显示≤1.5％的HPLC面积的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，该反应混合物的分析显示≤0.2％的HPLC面积的式(II)化合物。
在上述方法的一个实施方案中，该方法进一步包括：
(i)使式(III)的化合物与氢氧化钠溶液接触以提供化合物4；以及
(ii)任选地使化合物4与酸接触以提供化合物1。
在上述方法的其他实施方案中，步骤(i)进一步包括任选地使化合物4从氢氧化钠水溶液中结晶。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括：
(a)将化合物4溶解于水中并向混合物中添加乙酸乙酯；
(b)使步骤(a)的双相混合物与酸接触并分离出有机相以提供化合物1。
在某些实施方案中，步骤(b)的酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸或磷酸。在一些具体实施方案中，步骤(b)的酸为氢溴酸。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括使化合物1从乙酸乙酯中再结晶。在这样的实施方案中，该方法进一步包括任选地向混合物中添加正庚烷。
本文提供了化合物3，其可通过上述方法获得并具有以下结构：
本文提供化合物3-A，其可通过上述方法获得并具有以下结构：
本文提供可通过上述方法获得的化合物4。在一些实施方案中，化合物4为以4.90、9.83和25.29°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在一些实施方案中，化合物4为A型结晶多晶型物。
本文提供可通过上述方法获得的化合物1。
在一个方面，本文提供化合物1，基于HPLC分析的面积，其含有不超过0.1％的化合物2
在一个实施方案中，通过上述方法获得含有不超过0.1％的化合物2的化合物1。
在另一个方面，本文提供化合物1，基于HPLC分析的面积，其含有不超过0.1％的化合物3。
在一个实施方案中，通过上述方法获得含有不超过0.1％的化合物3的化合物1。
在另一个方面，本文提供化合物1，基于HPLC分析的面积，其含有不超过0.1％的化合物2和不超过0.1％的化合物3。
在一些实施方案中，化合物1为以10.32、18.84和20.75°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在某些实施方案中，化合物1为I型结晶多晶型物。在其他实施方案中，化合物1为以10.46、18.76和19.83°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在某些实施方案中，化合物1为2型结晶多晶型物。
在一些实施方案中，本文提供一种反应混合物，其包含式(II)的化合物或其盐
其中，R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
溴化剂；及溶剂。
在上述反应混合物的一些实施方案中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在某些实施方案中，溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。在一些实施方案中，溶剂为THF、DMF、乙腈或MTBE。在某些实施方案中，溶剂为THF。在上述反应混合物的其他或额外的实施方案中，生成式(III)的化合物。
其中，R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
溶剂；及碱。
在一些实施方案中，生成式(III)的化合物，其中R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。
本文提供的一些实施方案描述了一种反应混合物，其包含式(III)的化合物
其中，R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。
在上述反应混合物的一些实施方案中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在一些实施方案中，溶剂为水。在其他或额外的实施方案中，酸为氢溴酸。在上述反应混合物的其他或额外的实施方案中，生成化合物4。
本文提供的其他实施方案描述了一种反应混合物，其包含化合物4
溶剂；及酸。
在上述反应混合物的一些实施方案中，酸为氢溴酸。在一些实施方案中，溶剂为水。在上述反应混合物的其他或额外的实施方案中，生成化合物1。
在一个方面，在上述方法1中使用的式(II)的化合物是通过包括以下步骤的方法(方法2)制备的：使以下结构的化合物：
与碱、溶剂及式(IV)的化合物接触：
其中，X为卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或苯磺酸基，且R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
以提供式(II)的化合物：
在上述方法的一些实施方案中，式(IV)的化合物选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括在约25℃至约40℃的温度下搅拌反应混合物至少1小时。
在上述方法的一些实施方案中，用乙酸乙酯(EtOAc)和异丙醇的冷却的混合物来洗涤包含式(II)的化合物的粗反应产物。
本文提供一种以下结构的化合物：
本文提供具有至少98％的HPLC纯度的化合物2。本文提供具有至少99％的HPLC纯度的化合物2。
在一个实施方案中，化合物2、具有至少98％的HPLC纯度的化合物2或具有至少99％的HPLC纯度的化合物2是通过上述方法获得的。
本文提供一种以下结构的化合物：
在一个实施方案中，化合物2-A是通过上述方法获得的。
在一些实施方案中，本文提供一种反应混合物，其包含式(IV)的化合物：
其中，X为离去基团；R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；化合物5；碱；及溶剂。在上述反应混合物的一些实施方案中，式(IV)的化合物为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。在某些实施方案中，在上述反应混合物中生成式(II)的化合物
其中，R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在某些实施方案中，在上述反应混合物中生成化合物2或2-A。
在一个方面，在上述方法2中使用的化合物5是通过包括以下步骤的方法(方法3)制备的：
(5-i)使以下结构的化合物：
与硝酸、水及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(5-ii)使化合物7与氢、炭载钯及一种或多种溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(5-iii)使化合物8与酸接触以提供化合物8的盐；
(5-iv)使步骤(5-iii)的化合物8的盐与碱、硫光气及溶剂接触并在约5℃下搅拌该混合物以提供以下结构的化合物：
(5-v)使化合物9与甲酰肼及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
以及
(5-vi)使化合物10与碱、水及溶剂接触以提供化合物5：
在上述方法的一些实施方案中，步骤(5-iii)中的酸选自盐酸、草酸和酒石酸。在上述方法的具体实施方案中，步骤(5-iii)中的酸为草酸。
在上述方法的一个实施方案中，步骤(5-iv)中的化合物8的盐为草酸盐。
本文提供化合物8的草酸盐，其具有以下结构：
在一种情况下，化合物8-A是通过上述方法获得的。
在一些实施方案中，本文提供一种反应混合物，其包含化合物9、亲核试剂及溶剂。
在上述反应混合物的一些实施方案中，亲核试剂为甲酰肼。在某些实施方案中，在上述反应混合物中生成化合物10。
本文还提供一种包含化合物10、碱和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，该碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸铯。在某些实施方案中，在本文所述的反应混合物中生成化合物5。
在一个方面，在上述方法2中使用的化合物5通过包括以下步骤的方法(方法4)制备：
(5-i)使以下结构的化合物：
与硝酸、水及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(5-ii)使化合物7与氢、炭载钯及一种或多种溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(5-iii-A)使化合物8与硫氰酸钠、水及溶剂接触并在至少130℃的温度下加热该混合物以提供以下结构的化合物：
(5-iv-A)使步骤(5-iii-A)的化合物9与甲酰肼及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
以及
(5-vi)使步骤(5-iv-A)的化合物10与碱、水及溶剂接触以提供化合物5：
本文提供一种以下结构的化合物：
本文提供可通过上述方法3或方法4获得的化合物5。
本文提供可通过上述方法3或方法4获得的化合物9。
本文提供可通过上述方法3或方法4获得的化合物10。
本文提供基于HPLC分析的面积具有至少98％的纯度的化合物1。
本文提供基于HPLC分析的面积具有至少98％的纯度且通过上述方法获得的化合物1。在一个实施方案中，利用上述方法1、方法2和方法3制备化合物1。在另一个实施方案中，利用上述方法1、方法2和方法4制备化合物1。
在一个方面，本文提供一种制备以下化合物的方法(方法5)
该方法包括：
(i)使以下结构的化合物
与碱、溶剂及式(IV)的化合物接触：
其中，X为卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或苯磺酸基，并且R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
以提供式(V)的化合物：
(ii)在约14℃至约22℃的温度下使式(V)的化合物与溴化铜(II)、亚硝酸钾及溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(iii)使步骤(ii)的式(III)的化合物在溶剂中的溶液与氢氧化钠水溶液接触以提供以下结构的化合物：
以及
(iv)任选地使步骤(iii)的化合物4的水溶液与酸接触以提供包含化合物1的混合物。
在上述方法的一些实施方案中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、龙脑基、烯丙基、里哪基或香叶基。
在上述方法的某些实施方案中，R为甲基或乙基。在上述方法的一些具体实施方案中，R为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，步骤(i)的式(IV)的化合物选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。
在上述方法的一些实施方案中，步骤(iv)的酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸或磷酸。在上述方法的一些具体实施方案中，步骤(iv)的酸为氢溴酸。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括过滤步骤(iv)的混合物以提供呈固体的化合物1。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括用乙酸乙酯萃取步骤(iv)的混合物并移除乙酸乙酯以提供呈固体的化合物1。
在上述方法的一些实施方案中，该方法进一步包括使化合物1从乙酸乙酯中再结晶。
本文提供可通过上述方法获得的化合物1。
本文提供化合物3，其可通过上述方法获得且具有以下结构：
本文提供化合物3-A，其可通过上述方法获得且具有以下结构：
本文提供可通过上述方法获得的化合物4。
本文提供化合物12，其可通过上述方法获得且具有以下结构：
本文提供化合物12-A，其可通过上述方法获得且具有以下结构：
在另一个方面，上述任何方法均适合于任何式(I)的化合物的合成。
在一个方面，本文提供一种制备式(III)的化合物的方法(方法1a)：
该方法包括使式(II)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)及溶剂接触：
其中R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在一些实施方案中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、龙脑基、烯丙基、里哪基或香叶基。在某些实施方案中，R为甲基或乙基。在一些实施方案中，在大约室温至约32℃的温度下搅拌式(II)的化合物、NBS及溶剂至少12小时。
在上述方法1a的一些实施方案中，该方法进一步包括使式(III)的化合物与氢氧化钠溶液接触以提供化合物4：
在某些实施方案中，该方法包括使化合物4从氢氧化钠水溶液中结晶。在替代实施方案中，该方法进一步包括使化合物4与酸接触以提供化合物1：
在某些实施方案中，该酸为氢溴酸。在另一替代实施方案中，该方法进一步包括：(a)将化合物4溶解于水中并向混合物中添加乙酸乙酯；及(b)使步骤(a)的双相混合物与酸接触并分离出有机相以提供化合物1。
本文提供通过根据上述方法1a的方法获得的化合物3或化合物3-A：
本文提供通过根据上述方法1a的方法获得的化合物4：
本文提供通过根据上述方法1a的方法获得的化合物1：
在一些实施方案中，化合物1为以10.46、18.76和19.83°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在某些实施方案中，化合物1为2型结晶多晶型物。
在另一个方面，本文提供一种反应混合物，其包含式(II)的化合物：
其中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；溴化剂；及溶剂。在一些实施方案中，该溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
在另一个方面，本文提供一种反应混合物，其包含式(III)的化合物
其中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；碱；及溶剂。在一些实施方案中，该碱为氢氧化钠。
在另一个方面，本文提供一种反应混合物，其包含化合物4：
酸；及溶剂。在一些实施方案中，该酸为氢溴酸。
在一个方面，本文提供一种方法(方法2a)，其中在上述方法1a中使用的式(II)的化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：使化合物5：
与碱、溶剂及式(IV)的化合物接触：
其中：
X为卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或苯磺酸基；且
R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。在一些实施方案中，式(IV)的化合物选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。在某些实施方案中，用乙酸乙酯和异丙醇的冷却的混合物洗涤包含式(II)的化合物的粗反应产物。
本文还提供化合物2或化合物2-A：
在某些实施方案中，化合物2或化合物2-A是通过根据上述方法2a的方法获得的。
在另一个方面，本文提供一种反应混合物，其包含化合物5：
式(IV)的化合物：
其中：
X为离去基团；且
R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；碱；及溶剂。在一些实施方案中，式(IV)的化合物为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
在另一个方面，本文提供一种方法(方法3a)，其中在上述方法2a中使用的化合物5是通过包括以下步骤的方法制备的：
(5-i)使化合物6：
与硝酸、水及溶剂接触以提供化合物7：
(5-ii)使化合物7与氢、炭载钯及一种或多种溶剂接触以提供化合物8：
(5-iii)使化合物8与酸接触以提供化合物8的盐；
(5-iv)使步骤(5-iii)的化合物8的盐与碱、硫光气及溶剂接触以提供化合物9：
(5-v)使化合物9与甲酰肼及溶剂接触以提供化合物10：
及
(5-vi)使化合物10与碱、水及溶剂接触以提供化合物5：
本文还提供一种选自化合物I-X的化合物：2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物I)；2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物II)；2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物III)；2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物IV)；2-(5-溴-4-(4-甲基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物V)；2-(5-溴-4-(4-丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物VI)；2-(5-溴-4-(5-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物VII)；2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物VIII)；2-(5-氯-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(化合物IX)；及4-(5-(羧甲基硫基)-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-4-氧代丁酸(化合物X)。在一些实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的样品包含小于约2％、小于约1.5％、小于约1.0％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、小于0.02％的化合物I-X中的任意一种。在优选的实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的样品包含小于约0.5％的化合物I-X中的任意一种。
援引并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特定且单独地指出各个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。通过参考对其中利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的以下详细描述及其附图，将会获得对本发明的特征和优点的更佳理解，附图中：
图1显示1型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案(原始数据)。
图2显示1型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案(减去背景且剥离Kα2)。
图3显示1型多晶型物的说明性差示扫描量热分析图案。
图4显示1型多晶型物的说明性热重分析，(a)代表1，(b)代表2。
图5显示2型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案(原始数据)。
图6显示2型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案(减去背景且剥离Kα2)。
图7显示1型(下方)和2型(上方)多晶型物的X-射线粉末衍射图案的说明性叠加图。
图8显示2型多晶型物的说明性差示扫描量热分析图案。
图9显示2型多晶型物的说明性1H NMR(DMSO-d6)谱。
图10显示2型多晶型物的说明性HPLC迹线。
图11显示2型多晶型物的说明性热重分析迹线。
图12显示1型及2型多晶型物的说明性重力蒸汽吸附研究。
图13显示A型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案。
图14显示A型多晶型物的说明性差示扫描量热分析图案。
图15显示A型多晶型物的说明性红外光谱。
图16显示A型多晶型物的说明性拉曼光谱。
图17显示B型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案。
图18显示B型多晶型物的说明性差示扫描量热分析图案。
图19显示B’型多晶型物的说明性X-射线粉末衍射图案。
图20显示B’型多晶型物的说明性差示扫描量热分析图案。
发明详述
临床上有用的候选药物的大规模生产通常要求良好生产规范(Good manufacturing practices)。本文提供制备式(I)的化合物的某些过程和方法：
其中，
R为H、-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烯基，或者R为抗衡离子；且
Y为H、OH、NH2、F、Cl、Br或I。
本文所提供的合成过程和方法克服了某些生产缺陷，并且允许合成高纯度化合物，同时减少废物和/或副产物，并减少腐蚀性材料的使用。本文所述的合成式(I)化合物的改进的过程和方法允许符合良好生产规范(GMP)指导方针的大规模生产。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与请求保护的主题所属领域技术人员所通常理解的相同的含义。在本文中的术语存在多个定义的情况下，以本章节中的定义为准。
应当理解，以上一般性描述和以下详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制所请求保护的任何主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意到，除非上下文另有明确指示，否则如本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数个指示物。也应注意到，除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
标准化学术语的定义可在参考著作中找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则使用本领域技能内的质谱法、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法以及药理学的常规方法。除非提供具体定义，否则本文使用的命名法为标准定义。化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及个体的治疗可使用标准技术。反应和纯化技术例如可使用制造商规范的试剂盒执行，或如本领域中通常完成的或如本文所述的来执行。上述技术和程序一般可通过本领域熟知的以及如本说明书通篇引用和论述的各种通用的和更具体的参考文献中所述的常规方法来执行。在本说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
当取代基团用其自左至右书写的常规化学式表示时，它们同样涵盖由自右至左书写结构得到的化学上相同的取代基。作为一个非限制性实例，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则通用化学术语(诸如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”)的使用等同于其任选地取代的形式。举例而言，本文使用的“烷基”包括任选地取代的烷基。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立体中心。在一些实施方案中，立体中心呈R构型、S构型或其组合。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键，其中各双键以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合存在。一个特定立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体的呈现应理解为包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文提供的化合物包括所有单独构型的立体异构、区域异构、非对映异构、对映异构和差向异构形式及其相应混合物。用于使特定立体中心反转或保持不变的技术和用于拆分立体异构体的混合物的技术见于例如Furniss等人(编)，VOGEL'SENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY第5版，Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；和Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128中。
本文使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附接于分子上的化学实体。
本文使用的术语“反应物”是指用于产生共价键的亲核试剂或亲电子试剂。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或两个部分(当由所述键连接的原子视为较大子结构的一部分时)之间的化学键。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。举例而言，“任选地取代的烷基”是指如下所定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选地取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任何程度取代的(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员应当理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不欲引入任何在空间上不切实际和/或在合成上不可行的取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选地取代的环烷基，任选地取代的环烷基又定义为包括任选地取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，任何所述取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿且更通常至多约500道尔顿的最大分子量(但明显需要大分子取代基的情况除外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。
本文使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。仅举例来说，被指定为“C1-C4”的基团表明在所述部分中存在一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子以及范围C1-C2与C1-C3的基团。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基中存在一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。每当在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1至10个碳原子”是指所述基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子、更优选1至6个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链饱和单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数值范围是指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烷基”。
本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自上文定义的单价烷基的双价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选地取代的直链或任选地取代的支链单价烃基。该基团围绕双键可以为顺式或反式构象，且应理解为包括这两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”的数值范围是指该烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烯基”。
本文中单独或组合使用的术语“亚烯基”是指衍生自上文定义的单价烯基的双价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文中单独或组合使用的术语“脂族”是指任选地取代的、直链或支链的、非环状的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃。因此，该术语包括烷基、烯基和炔基全体。
本文中单独或组合使用的术语“碳链”是指为直链、环状或其任何组合的任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基。如果所述链为连接基团的一部分且所述连接基团包含一个或多个环作为核心主链的一部分，则出于计算链长度的目的，“链”仅包括构成指定环的底部或顶部而非底部与顶部两者的那些碳原子，且如果环的顶部与底部在长度上不相等，则在确定链长度时将使用较短距离。如果所述链含有杂原子作为主链的一部分，则这些原子不被计算为碳链长度的一部分。
本文中单独或组合使用的术语“环”、“环状”和“元环”是指任何共价封闭结构，包括如本文中所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合环系。环可任选地取代。环可形成稠合环系的一部分。术语“元”意在表示构成环的主干原子的数目。因此，仅举例来说，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
本文中单独或组合使用的术语“稠合”是指两个或两个以上的环共享一个或多个键的环状结构。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至约15个环碳原子或3至约10个环碳原子但可包括额外的非环碳原子作为取代基(例如甲基环丙基)的任选地取代的饱和单价烃基环。每当在本文中出现时，诸如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”的数值范围是指该环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即是环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，但本定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“环烷基”。该术语包括稠合、非稠合、桥联和螺基团。稠合环烷基可含有2至4个稠合环，其中连接的环是环烷基环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基和双环[2.2.1]庚基和金刚烷基环系。说明性实例包括但不限于以下部分：
等。
本文中单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地取代的单价非芳族烃基环。该术语包括稠合、非稠合、桥联和螺基团。稠合环烯基可含有2至4个稠合环，其中连接的环是环烯基环且其他个别环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合环系可在作为碳-碳单键或碳-碳双键的键上稠合。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、环戊二烯基和双环[2.2.1]庚-2-烯环系。说明性实例包括但不限于以下部分：
等。
本文中单独或组合使用的术语“脂环基”或“脂环”是指含有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃环系。因此，这些术语包括环烷基和环烯基全体。
本文中单独或组合使用的术语“碳环基”是指脂环基和芳基全体；即全碳共价封闭环结构，其可以是饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族的。碳环可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的碳原子形成。碳环可以是任选地取代的。该术语将碳环与环主链含有至少一个不同于碳的原子的杂环区分开来。
本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指单价基团-OH。
本文中单独或组合使用的术语“羧基”是指-C(O)OH部分，其也可写作-COOH。“羧酸根阴离子”是去质子化的羧基部分，并写作-COO或-COO-。
应当理解，在依次使用两个或两个以上基团来定义连接至结构的取代基的情形中，首先提及的基团被视为末端而最后提及的基团被视为连接至所讨论的结构。因此，举例而言，基团芳基烷基经由烷基连接至所讨论的结构。
如本文所用的，“3,5-二取代的4-(4-RC-萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑”是指：
如本文所用的，“3-取代的-5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑”是指：
术语“1型多晶型物”是指展现出与图1和/或图2所示的基本相同的X-射线粉末衍射图案和/或与图3所示的基本相同的差示扫描量热分析图谱的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶形式。
术语“2型多晶型物”是指展现出与图5和/或图6所示的基本相同的X-射线粉末衍射图案和/或与图8所示的基本相同的差示扫描量热分析图谱的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶形式。
术语“A型多晶型物”是指展现出与图13所示的基本相同的X-射线粉末衍射图案和/或与图14所示的基本相同的差示扫描量热分析图谱的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶形式。
术语“B型多晶型物”是指展现出与图17所示的基本相同的X-射线粉末衍射图案和/或与图18所示的基本相同的差示扫描量热分析图谱的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶形式。
术语“B’型多晶型物”是指展现出与图19所示的基本相同的X-射线粉末衍射图案和/或与图20所示的基本相同的差示扫描量热分析图谱的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶形式。
如本文所用的，“抗衡离子”是其存在允许形成总体上为电中性的物质的离子。因此，在一种情况下，抗衡离子是带正电荷的离子，例如，对式(I)的化合物而言，其平衡与式(I)的化合物的羧酸根阴离子相关联的负电荷，并且允许形成总体上为电中性的物质。用于式(I)的化合物的抗衡离子的实例包括但不限于Na+、K+、Li+、Cs+、Mg++、Fe+++、Al+++或任何其他药学上可接受的有机或无机阳离子。在阳离子具有超过一个单位电荷(例如，Mg++)的情况下，应当理解，将需要一个或多个羧酸根阴离子部分(例如，式(I)的化合物的羧酸根部分)来形成总体上为电中性的物质。在另一种情况下，抗衡离子为负电荷离子。例如，对化合物8而言，带负电荷的抗衡离子平衡与化合物8的质子化形式相关联的正电荷。这样的带负电荷的抗衡离子的实例包括但不限于草酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乙酸根、氯离子、溴离子、氟离子或任何其他药学上可接受的有机或无机阴离子。
最初的尝试
确定用于合成式(I)的化合物(包括，例如，化合物1和化合物4)的最佳条件的最初努力专注于作为起始材料的化合物11(3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮)。方案1显示化合物1和化合物4的示例性合成。
方案1
以化合物11开始，在作为溶剂的DMF的存在下与式(IV)的化合物的反应提供式(V)的化合物。可使用任何式(IV)的试剂。在一个实施方案中，化合物11与溴乙酸甲酯或氯乙酸甲酯进行反应以提供式(V)的化合物，其中R为甲基(化合物2)。在一个不同的实施方案中，化合物11与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯进行反应以提供式(V)的化合物，其中R为乙基(化合物2-A)。在另一个实施方案中，化合物11与溴乙酸进行反应以提供式(V)的化合物，其中R为H。使用任何合适的溶剂。在一个实施方案中，溶剂为DMF。在替代实施方案中，溶剂为二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)等。
然后使式(V)的化合物在亚硝酸钾和溶剂的存在下与溴化铜(II)反应，并使反应温度维持在大约室温或以下，以提供式(III)的化合物。在一些实施方案中，使式(V)的化合物经受CuCl2/KNO2、CuCl2/NaNO2、CuBr2/NaNO2、pTsOH/NaNO2/KBr或Br2。在一个实施方案中，反应温度为约14℃至约22℃。在另一个实施方案中，反应温度为约12℃至约25℃。使用任何合适的溶剂。在一个实施方案中，溶剂为乙腈。在一个不同的实施方案中，溶剂为二氯甲烷、NMP、二氧杂环己烷、THF等。在一个实施方案中，该反应提供为化合物3的式(III)化合物。在另一个实施方案中，该反应提供为化合物3-A的式(III)化合物。在其中R为H的另一个实施方案中，该反应提供化合物1。
式(III)的化合物的范围内涵盖作为化合物1的前药的酯化合物。这样的酯的实例包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、异戊酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、萜烯酯、龙脑酯、烯丙酯、里哪酯和/或香叶酯。
使用包括但不限于乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸或氢溴酸的任何合适的酸水解式(III)的化合物中的酯基团，以提供化合物1。
化合物1然后转化成盐。在一个实施方案中，在氢氧化钠水溶液中搅拌化合物1以提供化合物4。在一些实施方案中，化合物4为以4.90、9.83和25.29°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在一些实施方案中，化合物4为A型结晶多晶型物。在替代实施方案中，在氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯水溶液或任何其他合适的碱性溶液中搅拌化合物1，以提供式(I)的化合物，其中R为抗衡离子。在一些这样的实施方案中，使用醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)作为共溶剂用于包括化合物1转化成盐的反应步骤中。
使用合适的酸如氢溴酸来酸化化合物4(或式(I)的化合物，其中R为抗衡离子)的水溶液。适用于此步骤的其他酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等。用合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取该混合物。适用于萃取的其他溶剂包括但不限于二氯甲烷、叔丁基甲基醚、叔丁醇等。化合物1然后任选地从EtOAc中再结晶。在一些实施方案中，使用正庚烷作为反萃溶剂，化合物1从乙酸乙酯中再结晶。应当理解，任何其他合适的溶剂或溶剂的组合可用于化合物1的再结晶。
在一些实施方案中，化合物1为以10.32、18.84和20.75°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在某些实施方案中，化合物1为1型结晶多晶型物。在其他实施方案中，化合物1为以10.46、18.76和19.83°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。在某些实施方案中，化合物1为2型结晶多晶型物。
化合物11的合成—第一方法
在一个示例性实施方案中，采用方案2中所述的反应顺序实现方案1中所述的化合物11的合成。
方案2
以1-溴萘开始，与合适的格氏试剂的反应提供化合物6。
然后，通过包括以下步骤的方法(方法6)制备化合物11：
(11-i)在一种或多种合适的溶剂中，使化合物7与氢、炭载钯接触以提供以下结构的化合物：
(11-ii)使化合物8与草酸接触以提供化合物8的草酸盐；
(11-iii)使步骤(11-i)的化合物8的草酸盐与碱、硫光气和溶剂接触并在低于室温的温度下搅拌该混合物以提供以下结构的化合物：
(11-iv)使步骤(11-iii)的化合物9与氨基胍盐酸盐及碱和溶剂接触以提供以下结构的化合物：
以及
(11-v)使步骤(11-iv)的化合物13与碱、水和溶剂接触以提供化合物11。
本文提供通过上述方法6制备的化合物9。本文提供通过上述方法6制备的化合物11。本文提供通过上述方法6制备的化合物13。
在一个实施方案中，适用于上述方法6的步骤(11-i)中的溶剂为甲醇、乙醇或二氯苯或其任何组合。在一个实施方案中，适用于方法6的步骤(11-i)中的溶剂为甲醇。在另一个实施方案中，适用于方法6的步骤(11-i)中的溶剂为乙醇。在本文提出的实施方案的范围内还涵盖替代溶剂，例如THF。
在本文所提出的实施方案的范围内涵盖在上述方法6的步骤(11-ii)和(11-iii)中使用其它酸和/或酸式盐，包括但不限于使用柠檬酸、酒石酸、乙酸、盐酸等制备化合物8的相应的酸式盐。
在一个实施方案中，适用于方法6的步骤(11-iii)中的溶剂为甲苯。在替代实施方案中，适用于方法6的步骤(11-iii)中的溶剂为二氯苯、二氯甲烷、二甲苯或任何其他合适的溶剂。在一些情况下，在约0℃至约10℃、约5℃至约15℃或约5℃至约25℃的温度下搅拌方法6的步骤(11-iii)的反应混合物。在一些情况下，在约5℃下搅拌方法6的步骤(11-iii)的反应混合物。在一些情况下，在大约室温下搅拌方法6的步骤(11-iii)的反应混合物。
在其他实施方案中，适用于方法6的步骤(11-iii)中的反应的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一些实施方案中，适用于方法6的步骤(11-iii)中的反应的碱为氢氧化钾。
在其他实施方案中，适用于方法6的步骤(11-iv)中的反应的碱为有机或无机碱。非限制性实例包括三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一个实施方案中，在二异丙基乙胺(DIEA)或氢氧化钠的存在下进行上述方法6的步骤(11-iv)的反应。对方法6的步骤(11-iv)中的反应选择任何合适的溶剂，包括，例如，DMF、THF、乙腈、二氧杂环己烷、NMP等。在一个实施方案中，方法6的步骤(11-iv)中的反应在DMF中进行。
在一个实施方案中，适用于方法6的步骤(11-v)中的溶剂为DMF。在替代实施方案中，适用于方法6的步骤(11-v)中的溶剂为甲苯、二氯苯、二甲苯、NMP、乙腈、二氧杂环己烷或任何其他合适的溶剂。在其他实施方案中，适用于方法6的步骤(11-v)中的反应的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一些实施方案中，适用于方法6的步骤(11-v)中的反应的碱为氢氧化钠。
化合物11的合成—第二方法
在一个不同的示例性实施方案中，采用方案3中所述的反应顺序实现方案1中所述的化合物11的合成。
方案3
以1-溴萘开始，与合适的格氏试剂的反应提供化合物6。
然后，通过包括以下步骤的方法(方法7)制备化合物11：
(11-i-A)使化合物7与水合肼和溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(11-ii-A)使化合物8与盐酸和溶剂接触以提供化合物8的盐酸盐；
(11-iii-A)保护步骤(11-ii-A)的盐中的胺基以提供以下结构的化合物：
(11-iv-A)使化合物14与盐酸和乙醇接触以提供化合物8的盐酸盐；
(11-v-A)使来自步骤(11-iv-A)的化合物8的盐酸盐与碱、硫光气和溶剂接触以提供以下结构的化合物：
(11-vi-A)使来自步骤(11-v-A)的化合物9与氨基胍盐酸盐、碱和溶剂接触以提供以下结构的化合物：
及
(11-vii-A)使来自步骤(11-vi-A)的化合物13与碱、水和溶剂接触以提供化合物11。
本文提供通过上述方法7制备的化合物9。本文提供通过上述方法7制备的化合物11。本文提供通过上述方法7制备的化合物13。本文提供通过上述方法7制备的化合物14。
本文提供化合物8的盐酸盐，其可通过上述方法7获得且具有以下结构：
在一个实施方案中，适用于上述方法7的步骤(11-i-A)中的溶剂为甲醇、乙醇或二氯苯或其任何组合。在一个实施方案中，适用于方法7的步骤(11-i-A)中的溶剂为甲醇。在另一个实施方案中，适用于方法7的步骤(11-i-A)中的溶剂为乙醇。在本文提出的实施方案的范围内还涵盖替代溶剂，例如THF。
在本文所提出的实施方案的范围内涵盖在上述方法7的步骤(11-ii-A)、(11-iii-A)和(11-v-A)中使用其它酸和/或酸式盐，包括但不限于使用柠檬酸、酒石酸、乙酸、盐酸等制备化合物8的相应的酸式盐。在本文所提出的实施方案的范围内涵盖在方法7的步骤(11-ii-A)中使用合适的溶剂，包括THF、二氧杂环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)等。在一个实施方案中，在方法7的步骤(11-ii-A)中使用的溶剂为MTBE。
在一个实施方案中，在方法7的步骤(11-iii-A)中使用的保护基是叔丁氧基羰基。可使用任何其他合适的胺保护基。在一个实施方案中，在丁氧基羰基酐、乙酸、三乙胺和MTBE的存在下进行方法7的步骤(11-iii-A)中的反应以提供化合物14。
在一个实施方案中，适用于方法7的步骤(11-v-A)中的溶剂为二氯甲烷。在替代实施方案中，适用于方法7的步骤(11-v-A)中的溶剂为甲苯、二氯苯、二甲苯或任何其他合适的溶剂。在一些情况中，在约0℃至约10℃、约5℃至约15℃或约5℃至约25℃的温度下搅拌方法7的步骤(11-v-A)的反应混合物。在一些情况中，在约5℃下搅拌方法7的步骤(11-v-A)的反应混合物。在一些情况中，在大约室温下搅拌方法7的步骤(11-v-A)的反应混合物。
在其他实施方案中，适用于方法7的步骤(11-v-A)中反应的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一些实施方案中，适用于方法7的步骤(11-v-A)中反应的碱为氢氧化钾。
在其他实施方案中，适用于方法7的步骤(11-vi-A)中的反应的碱为有机或无机碱。非限制性实例包括三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一个实施方案中，在二异丙基乙胺(DIEA)或氢氧化钠的存在下进行上述方法7的步骤(11-vi-A)的反应。对方法7的步骤(11-vi-A)的反应选择任何合适的溶剂，包括，例如，DMF、THF、乙腈、二氧杂环己烷、NMP等。在一个实施方案中，方法7的步骤(11-vi-A)中的反应在DMF中进行。
在一个实施方案中，适用于方法7的步骤(11-vii-A)中的溶剂为DMF。在替代实施方案中，适用于方法7的步骤(11-vii-A)中的溶剂为甲苯、二氯苯、二甲苯、NMP、乙腈、二氧杂环己烷或任何其他合适的溶剂。在其他实施方案中，适用于方法7的步骤(11-vii-A)中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一些实施方案中，适用于方法7的步骤(11-vii-A)中的碱为氢氧化钠。
最初尝试中的缺陷
方案1中所述的反应顺序需要使用溴化铜(II)，其产生废料因而需要额外的用于处置该废物的费用。此程序的另一缺陷是为了达到期望的纯度水平要两次分离化合物1。
此外，化合物11的合成需要如以上方案2和方案3中所述的冗长的步骤顺序且需要使用氨基胍盐酸盐。化合物13的移除也需要额外的纯化步骤。此外，如方案3所示，为了达到期望的化合物11的纯度水平要两次分离化合物8-B。
改进的方法
为了避免以上及方案1-3中所述程序的缺陷，研究用于合成式(I)的化合物(包括化合物1和化合物4)的替代程序。下文所述的改进的程序具有特定的优点。该改进的程序减少了制备式(I)的化合物(包括化合物1或化合物4)所需的步骤数。该改进的方法允许目标化合物比较容易纯化而不需要同一化合物的重复分离。该改进的方法避免了使用氨基胍盐酸盐及移除化合物13所需的随后的额外纯化步骤。此外，下文所述的改进的方法避免了使用腐蚀性化学品并减少了废物，例如来自以上方案1中所述的溴化铜反应的废物。
因此，如下文和发明内容部分中所述设计某些用于合成式(I)的化合物(包括化合物1和化合物4)的新方法。该新方法中的改进是使用式(II)的化合物作为合成式(I)的化合物的中间体。该新方法中的另一改进是在三唑的合成中使用甲酰肼代替氨基胍。甲酰肼的使用避免了氨基脲(如旧方法的化合物13)的形成，并且减少了移除中间体氨基脲(如旧方法的化合物13)所需的纯化步骤。
式(II)的化合物的合成
在一个实施方案中，下文所述的方案4描述了式(II)的化合物的示例性合成。
方案4
本文在一些实施方案中提供了一种合成式(II)的化合物的方法。在一些实施方案中，将化合物6转化成式(II)的化合物(例如，化合物2)。在一些实施方案中，将化合物6转化成化合物7。在一些实施方案中，将化合物7转化成化合物8。在其他和额外的实施方案中，将化合物8转化成化合物9。在其他和额外的实施方案中，将化合物9转化成化合物10。在其他或额外的实施方案中，将化合物10转化成化合物5。在一些实施方案中，将化合物5转化成式(II)的化合物。
在一些实施方案中，在一种或多种硝化剂的存在下将化合物6转化成化合物7。合适的硝化剂的非限制性实例包括HNO3、HNO3和酸(例如，H2SO4)、NH4NO3/三氟乙酸、硝酸异戊酯/BF3·Et2O、硝酸异戊酯/TfOH、Cu(NO3)/TFAA、AgNO3/Tf2O和Hg(NO3)2/HNO3。硝化反应使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，用于该反应的合适的溶剂为卤代苯(例如，1,2-二氯苯)、甲苯、水、离子液体或其组合。
在一些实施方案中，在一种或多种还原剂的存在下还原化合物7以提供化合物8。在一些实施方案中，合适的还原剂包括钯(例如，碳载钯、碳载5％钯、碳载10％钯、硫酸钡载钯、碳载氯化钯)、氧化铂、雷尼镍、乙酸中的金属铁(例如，乙醇水溶液中的Fe/HCl)、FeCl3/HCl、酸中的氯化锡(II)、金属锌、连二亚硫酸钠、氢化锂铝、氢化二异丁基铝、超级氢化物(super hydride)、二碘化钐、金属钐(例如，甲醇中的Sm(4当量)/NH4Cl)、硫化钠(例如，在NH4OH水溶液中的硫化钠/NH4Cl)、硫化氢/碱、氯化钛(III)或其他任何合适的还原法。还原可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在一个实施方案中，任选地将含氨基的化合物8转化成酸式盐。用于合成化合物8的酸式盐的酸的非限制性实例包括草酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、马来酸、己二酸、甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、盐酸或任何其他合适的酸。在一些实施方案中，在进一步的步骤中使用化合物8的游离胺。
在一些实施方案中，在亚硫酰基转移试剂的存在下将化合物8转化成化合物9。在一些实施方案中，该亚硫酰基转移试剂是硫光气。在一些实施方案中，在硫光气和合适的碱的存在下将化合物8或其酸式盐转化成异硫氰酸酯。在一些实施方案中，该碱为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、氢氧化钾、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、偏硅酸钠、倍半碳酸钠、磷酸三钠、碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化亚铁、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化铷、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾。在某些实施方案中，该碱为丁基锂、二异丙基酰胺锂、二乙基酰胺锂、氨基钠、氢化钠、双(三甲基硅烷基)酰胺钠锂、双(三甲基硅烷基)酰胺锂。在其他实施方案中，该碱为氨、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、甲基二乙胺、二异丙基乙胺、苯胺、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或吡咯啶。亲核加成转化可使用任何合适的溶剂。
在一些实施方案中，亚硫酰基转移试剂为二硫化碳、硫氰酸钠、硫羰基二咪唑、硫氰酸钾、硫氰酸锌、硫氰酸银或硫氰酸铵。在一些情况下，在二硫化碳(CS2)的存在下将化合物8或其盐转化成异硫氰酸酯。在其他或额外的实施方案中，该反应进一步包括添加NH4OH水溶液，接着添加硝酸铅(Pb(NO3)2)。在替代实施方案中，化合物8或其酸式盐与CS2的反应进一步包括添加碱和溶剂(例如，THF)，接着添加TsCl。在替代实施方案中，在硫羰基二咪唑和溶剂(例如，DMF)的存在下将化合物8或其酸式盐(例如，化合物8-A)转化成异硫氰酸酯。在其他实施方案中，在硫氰酸盐(例如，硫氰酸钠)的存在下将化合物8或其盐转化成异硫氰酸酯。在某些实施方案中，化合物8与硫氰酸盐(例如，硫氰酸钠)的反应提供硫脲中间体。在其他或额外的实施方案中，从该硫脲中间体移除氨提供化合物9。在某些实施方案中，将该硫脲中间体加热至高温(例如，100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃)以提供化合物9。在一些实施方案中，用于将化合物8转化成化合物9的任何转化的溶剂为乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在一些实施方案中，在亲核试剂的存在下将化合物9转化成化合物10。在一些实施方案中，该亲核试剂为甲酰肼。亲核加成转化可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在一些实施方案中，在一种或多种碱的存在下将化合物10环化以提供化合物5。在环化反应中可使用任何合适的碱。在一些实施方案中，该碱为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、氢氧化钾、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、偏硅酸钠、倍半碳酸钠、磷酸三钠、碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化亚铁、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化铷、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾。在某些实施方案中，该碱为丁基锂、二异丙基酰胺锂、二乙酰胺锂、氨基钠、氢化钠、双(三甲基硅烷基)酰胺钠锂、双(三甲基硅烷基)酰胺锂。在其他实施方案中，该碱为氨、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、甲基二乙胺、二异丙基乙胺、苯胺、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或吡咯啶。亲核加成转化可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在一些实施方案中，在亲电子试剂的存在下化合物5经历亲核取代以提供式(II)的化合物。在一些实施方案中，亲电子试剂具有结构在一些实施方案中，X为离去基团。在某些实施方案中，X为卤素(例如，溴、碘或氯)、甲苯磺酸基、甲磺酸基、苯磺酸基、三氟甲磺酸基、全氟丁磺酸基、氟磺酸基或OH。在一些实施方案中，R为烷基。在其他实施方案中，R为C1-20烷基、C1-10烷基、C1-6烷基或C1-3烷基。在一些实施方案中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、龙脑基、烯丙基、里哪基和/或香叶基醚。在一些实施方案中，R为H。亲核取代转化可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在上述方法(方案4)的一些实施方案中，分离出化合物或中间体，并且无需任何进一步的纯化步骤即可用于后续的合成步骤中。在某些实施方案中，在没有中间体分离或纯化步骤的情况下使用化合物或中间体(例如，化合物7、8、9、10、5或式II的化合物)。在一些实施方案中，该化合物或中间体在用于进一步的合成步骤之前进行纯化。在某些实施方案中，通过结晶纯化该化合物或中间体。在一些实施方案中，通过蒸馏、柱层析、反相层析、制备型薄层层析或其组合纯化该化合物或中间体。
在另一个实施方案中，以下方案5描述了式(II)的化合物的替代示例性合成。
方案5
参照上述方案5，以化合物6开始，硝化反应提供化合物7。使用任何合适的还原法将化合物7中的硝基还原成胺(化合物8)。在一个实施方案中，在合适的溶剂的存在下使用氢气和炭载钯进行该还原。在一些实施方案中，使用催化量的钯(例如，0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％或10％)。在一些实施方案中，使用化学计量量的炭载钯。在一个实施方案中，适用于催化氢化的溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、二氯苯或其任何组合。
在一个实施方案中，将含氨基的化合物8转化成酸式盐(例如，草酸盐)。在一个实施方案中，在进一步的步骤中使用胺的酸式盐(化合物8)(例如，如方案5所示)。
在一个实施方案中，如方案5所示，将化合物8或其酸式盐(例如，化合物8-A)在硫光气和合适的碱的存在下转化成异硫氰酸酯(化合物9)。在一些这样的实施方案中，适用于从化合物8或其盐合成化合物9的溶剂为甲苯。在替代实施方案中，适用于根据方案4从化合物8或其盐合成化合物9的溶剂为二氯苯、二甲苯、二氯甲烷或任何其他合适的溶剂。在一些情况下，在约0℃至约10℃、约5℃至约15℃或约5℃至约25℃的温度下搅拌反应混合物。在一些情况下，在约5℃至约100℃下搅拌反应混合物。在一些情况下，在约5℃下搅拌反应混合物。在一些情况下，在大约室温下搅拌反应混合物。在其他实施方案中，适用于从化合物8或其盐合成化合物9的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一些实施方案中，适用于从化合物8或其盐合成化合物9的碱为氢氧化钾。
在替代实施方案中，在硫氰酸钠和水的存在下将化合物8的游离碱转化成异硫氰酸酯化合物9。在一个实施方案中，用于该反应的溶剂为丁醇、乙醇、水、乙腈、二氧杂环己烷、甲苯、二甲苯、DCB、DMF、NMP或任何其他合适的溶剂。在一个实施方案中，在至少100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃的温度下搅拌反应混合物。在一些具体的实施方案中，化合物8的游离碱与硫氰酸钠的反应在水和二甲苯的存在下于至少130℃的温度下进行。在本文所提出的实施方案的范围内还涵盖使用其他硫氰酸盐如硫氰酸钾、硫氰酸锌、硫氰酸银、硫氰酸铵或其他合适的试剂。
在甲酰肼和合适溶剂的存在下将异硫氰酸酯化合物9转化成化合物10。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在替代实施方案中，溶剂是乙腈、THF、二氧杂环己烷、二氯甲烷、二氯苯、NMP或任何其他合适的溶剂。有利地，此步骤避免了如以上在方案2和方案3中所述的化合物13的形成。
使用合适的碱、水和溶剂将化合物10环化成化合物5。在一个实施方案中，该碱是碳酸氢钾。在替代实施方案中，该碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或任何其他合适的碱。在一个实施方案中，用于化合物10转化成化合物5的溶剂为DMF。在其他实施方案中，用于化合物10转化成化合物5的溶剂为THF、乙腈、DCM、DCB、乙醇、甲醇、二氧杂环己烷、NMP或任何其他合适的溶剂。
在任何合适的碱和含离去基团的式(IV)的乙酸酯的存在下，将化合物5转化成式(II)的化合物。在一个实施方案中，化合物5与溴乙酸甲酯或氯乙酸甲酯的反应提供式(II)的化合物，其中R为甲基(化合物2)。在一个不同的实施方案中，化合物5与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯进行反应以提供式(II)的化合物，其中R为乙基(化合物2-A)。使用任何合适的溶剂。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在替代实施方案中，溶剂是二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)等。在一个实施方案中，式(II)的化合物作为湿饼而分离出来，任选地用冷却的乙酸乙酯和异丙醇和/或其组合洗涤该湿饼。
由式(II)的化合物合成式(I)的化合物
方案6a描述了式(I)的化合物的示例性合成。
方案6a
本文在一些实施方案中提供一种合成化合物1的方法。以上(例如，方案1、4和5)已描述了式(II)的化合物的合成。在一些实施方案中，将式(II)的化合物转化成化合物1。在一些实施方案中，将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物。在一些实施方案中，将式(III)的化合物转化成式(I-A)的化合物。在其他或额外的实施方案中，将式(I-A)的化合物转化成化合物1。
在一些实施方案中，在溴化剂的存在下将式(II)的化合物溴化以提供式(III)的化合物。在一些实施方案中，式(II)的化合物(其中R＝H)的溴化提供化合物1。在某些实施方案中，该溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、Br2、BrCl/Br2、三溴化四丁基胺、溴化铵/过硫酸氢钾制剂(在甲醇和/或水中)、二溴化硒、FeBr3/Br2、AlCl3/Br2、FeCl3/Br2、ZnCl2/Br2、三溴化1,2-二吡啶鎓-乙烷、NBS/酸(三氟甲磺酸和BF3-H2O)、NBS/浓硫酸、NBS/溴化四丁基铵、LiBr/PhI/间氯过氧苯甲酸/TsOH、AuCl3/NBS、NBS/Pd(OAc)2、N,N,N',N'-四溴苯-1,3-二磺酰胺/聚[N-溴苯-1,3-二磺酰胺]、LiTMP/ZnCl2/Br2、[Ir(COD)(OMe)]2/B2pin2/dtbpy/CuBr2或[Ir(COD)(OMe)]2/B2pin2/dtbpy/CuCl2。溴化可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂是水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。
在一些实施方案中，任选地在碱的存在下将式(III)的化合物水解以提供式(I-A)的化合物，其中M为阳离子。在某些实施方案中，M选自Na+、Li+、K+、Cs+、Ba+、Ca+或任何其他合适的阳离子。在一些实施方案中，该碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化亚铁、氢氧化钙、氨或任何其他合适的碱。在某些实施方案中，该碱为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、氢氧化钾、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、偏硅酸钠、倍半碳酸钠、磷酸三钠、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸铯或磷酸钾。溴化可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。在一些实施方案中，溶剂为水。
在一些实施方案中，任选地用酸处理式(I-A)的化合物以提供化合物1。在一些实施方案中，该酸为氢溴酸、硫酸、盐酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、氟锑酸、氟硼酸、六氟磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、柠檬酸、甲酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、酒石酸或任何合适的酸。任何合适的溶剂可用于提供游离酸化合物1。在一些实施方案中，溶剂为水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、丁醇、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其组合。在一些实施方案中，溶剂为乙酸乙酯和庚烷。
在上述方法(方案6a)的一些实施方案中，分离出化合物(例如，式(III)、式(I-A)的化合物和化合物1)并且无需任何进一步的纯化步骤即可用于后续的合成步骤中。在某些实施方案中，在没有中间体分离或纯化步骤的情况下使用化合物(例如，式(III)、式(I-A)的化合物和化合物1)。在一些实施方案中，化合物(例如，式(III)、式(I-A)的化合物和化合物1)在用于进一步的合成步骤之前进行纯化。在某些实施方案中，通过结晶来纯化化合物(例如，式(III)、式(I-A)的化合物和化合物1)。在一些实施方案中，通过蒸馏、柱层析、反相层析、制备型薄层层析或其组合来纯化化合物(例如，式(III)、式(I-A)的化合物和化合物1)。
方案6b描述了式(I)的化合物(包括化合物1和化合物4)的示例性合成。
方案6b
在合适的溶剂中，式(II)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)的反应提供式(III)的化合物。适用于NBS介导的反应的溶剂包括DMF、乙腈、MTBE或任何其他合适的溶剂。式(III)的化合物中的酯基任选地进行水解以提供式(I)的化合物的酸式盐，即，式(I-A)的化合物，其中M选自Na+、Li+、K+、Cs+或任何其他合适的阳离子。任选地分离出和/或结晶该酸式盐。在酸的存在下将式(I-A)的化合物转化成化合物1。任选地从合适的溶剂或溶剂的混合物中结晶出化合物1。
在一个具体的实施方案中，方案7描述了化合物1和化合物4的合成。
方案7
因此，本文提供了一种制备具有以下结构的化合物1的方法(方法8)：
该方法的改进是使以下结构的化合物
与溴化剂(例如，N-溴琥珀酰亚胺(NBS))和溶剂接触。
在一个实施方案中，溶剂是THF。在替代实施方案中，溶剂是DMF、乙腈或任何其他合适的溶剂。
在一种情况下，将NBS加至化合物2在THF中的溶液中，同时将THF溶液维持在大约室温至约32℃的温度下。在一个实施方案中，接着在大约室温至约32℃的温度下搅拌该反应混合物至少12小时。在替代实施方案中，搅拌该反应混合物至少2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、20小时、24小时或更长。在一种情况下，如果在反应混合物分析中化合物2的含量≥1.5％的高效液相色谱分析(HPLC)面积，则向该反应混合物中添加额外量的NBS。在一个实施方案中，在搅拌反应混合物至少12小时和/或任选地添加额外量的NBS之后，反应混合物的分析显示≤1.5％的HPLC面积的化合物2。在另一个实施方案中，在搅拌反应混合物至少12小时和/或任选地添加额外量的NBS之后，反应混合物的分析显示≤0.2％的HPLC面积的化合物2。
在一个实施方案中，一种合成化合物1的方法进一步包括：
(1-i)用溶剂(例如，甲苯)萃取反应混合物，同时将该混合物维持在约2℃至约7℃的温度下；
(1-ii)用亚硫酸氢钠(sodium disulfite)溶液反萃取来自步骤(1-i)的有机相一次或多次，直到通过HPLC分析在水相中检测不到NBS；
(1-iii)用水洗涤来自步骤(1-ii)的有机相；
(1-iv)用碳酸氢钠溶液洗涤来自步骤(1-iii)的有机相一次或多次，直到水相具有至少8的pH；以及
(1-v)收集包含以下结构的化合物的有机相：
在一种情况下，该方法进一步包括任选地在减压下浓缩步骤(1-v)的有机相以获得化合物3。
在一种情况下，该方法进一步包括以下步骤：
(1-vi)使权利要求7的步骤(1-v)中的有机相与碱(例如，氢氧化钠)溶液接触，直到根据HPLC分析，该有机相中化合物3的峰值面积低于50mAU；以及
(1-vii)收集包含以下结构的化合物的水相：
在一种情况下，该方法进一步包括以下步骤：
(1-viii)在减压下浓缩权利要求8的步骤(1-vii)中的水相；
(1-ix)添加水以调整步骤(1-viii)中混合物的体积至步骤(1-viii)的水相中化合物1的HPLC分析重量计算值的约5.5±5％；
(1-x)使步骤(1-ix)的混合物冷却以获得包含结晶化合物4的悬浮液；以及
(1-xi)过滤步骤(1-x)的悬浮液以获得包含结晶化合物4的湿饼。
在一种情况中，该方法进一步包括任选地干燥步骤(1-xi)的湿饼以获得化合物4。
在一种情况中，该方法进一步包括以下步骤：
(1-xii)将权利要求10的步骤(1-xi)的包含化合物4的湿饼溶解在水中；
(1-xiii)向步骤(1-xii)的溶液中添加溶剂(例如，乙酸乙酯)；
(1-xiv)添加酸(例如，24％氢溴酸)，同时维持反应混合物的温度低于35℃且将该反应混合物的pH维持在约2.0至约4.0；以及
(1-xv)分离出包含化合物1的有机相。
在一种情况中，该方法进一步包括：
(1-xvi)在减压下浓缩权利要求10的步骤(1-xv)的有机相；
(1-xvii)在约32℃至约38℃下搅拌步骤(1-xvi)的混合物至少8小时；
(1-xviii)向步骤(1-xvii)的混合物中添加共溶剂(例如，正庚烷)，并使该混合物冷却；以及
(1-xix)过滤步骤(1-xviii)的悬浮液以获得化合物1。
在一个实施方案中，上述步骤(1-xix)产生结晶化合物1。化合物1的结晶多晶型物在第PCT/US11/20233号PCT国际申请和第PCT/US11/67657号PCT国际申请中进行了描述，并且在第PCT/US11/20233号PCT国际申请和第PCT/US11/67657号PCT国际申请中描述的化合物1和/或化合物4的多晶型物的公开内容通过引用并入本文。
在一个方面中，本文提供基于HPLC分析的面积含有不超过0.1％的化合物3的化合物1。在一个实施方案中，含有不超过0.1％的化合物3的化合物1通过上述方法获得。在另一个方面，本文提供基于HPLC分析的面积含有不超过0.1％的化合物2和不超过0.1％的化合物3的化合物1。在又一个方面中，本文提供具有≥98％的纯度的化合物1。在另一个方面中，本文提供具有≥99％的纯度的化合物1。在任一前述实施方案中，通过HPLC分析测定纯度。在任一前述实施方案中，通过方法1、方法2、方法3、方法4、方法5、方法6、方法7、方法8或其任何组合制备化合物1。
本文公开的化合物的其他化合物形式
异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会引起外消旋的任何实用方式回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的事实以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸虽然本身并非药学上可接受的，但用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。本文所述的化合物可制备为当存在于母体化合物中的酸性质子被替换成金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)或与有机碱配位时形成的药学上可接受的盐。也可通过使本文所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备碱加成盐，该碱包括但不限于有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等；和无机碱，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，公开的化合物的盐形式可使用起始材料或中间体的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例来说，可方便地使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过从水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备本文所述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等同。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物的形式存在。本发明提供通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素使单一晶体形式占优势。
1型多晶型物
在一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐1型多晶型物展现出以表1A或表1B中总结的衍射图案为特征的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本文提供包含表1A或1B中至少3个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物。在某些实施方案中，本文提供包含表1A或1B中至少4个峰(±0.1°2θ)、表1A或1B中至少5个峰(±0.1°2θ)、表1A或1B中至少6个峰(±0.1°2θ)、表1A或1B中至少8个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少10个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少15个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少20个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少25个峰(±0.1°2θ)或表1A中至少30个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物。
在本文提供的一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的1型多晶型物以10.32、18.84和20.75°2θ±0.1°2θ处的X-射线粉末衍射图案峰为特征。在进一步的实施方案中，该1型多晶型物进一步以出现在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28和27.60°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰为特征。在进一步的实施方案中，该1型多晶型物进一步以出现在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28和27.60°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰为特征。在更进一步的实施方案中，该多晶型物展现出与图1中所示的X-射线粉末衍射图案基本相同的X-射线粉末衍射图案。
2型多晶型物
在一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐2型多晶型物展现出以表2A或表2B中总结的衍射图案为特征的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本文提供包含表2A或2B中至少3个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物。在某些实施方案中，本文提供包含表2A或2B中至少4个峰(±0.1°2θ)、表2A或2B中至少5个峰(±0.1°2θ)、表2A或2B中至少6个峰(±0.1°2θ)、表2A或2B中至少8个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少10个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少15个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少20个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少25个峰(±0.1°2θ)或表2A中至少30个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物。
在本文提供的一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的2型多晶型物以10.46、18.76和19.83°2θ±0.1°2θ处的X-射线粉末衍射图案峰为特征。在进一步的实施方案中，该2型多晶型物进一步以出现在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰为特征。在进一步的实施方案中，该2型多晶型物进一步以出现在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ处的两个峰为特征。在更进一步的实施方案中，该2型多晶型物展现出与图5中所示的X-射线粉末衍射图案基本相同的X-射线粉末衍射图案。
在某些情况下，发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的结晶多晶型物与羧酸的非晶形固态形式相比展现出增加的稳定性。在一些情况下，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐结晶多晶型物的改善的稳定性提供用于药物剂型的制备，与由羧酸的非晶形固态形式制得的药物剂型相比，该药物剂型展现出存在于给定剂型中的剂量的可变性的降低、最终药物产品中的杂质存在量的减少以及所配制的剂型的保质期的改善。在一些实施方案中，本文所述的多晶型物(例如，1型或2型)在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少3个月、在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少4个月、在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少5个月、在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少6个月、在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少9个月、在加速的条件(例如，40℃-75％RH)下至少12个月和/或(ii)在长期条件(例如，25℃-60％RH)下至少12个月、在长期条件(例如，25℃-60％RH)下至少18个月、在长期条件(例如，25℃-60％RH)下至少24个月显示无降解(例如，降解量小于0.01wt％、小于0.1wt％、小于0.5wt％)。
另外，在某些情况下，如通过重力蒸汽吸附(GVS)研究所测定的，发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的结晶多晶型物与其他固态形式相比展现出降低的吸湿性。图12显示1型和2型的GVS研究。发现1型在高湿度下吸收<0.2％w/w，2型在高湿度下吸收<0.1％w/w。这种吸湿性降低的特性极大地有助于固体药物剂型的制备。
A型多晶型物
在一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠A型多晶型物展现出以表1A或表1B中总结的衍射图案为特征的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本文提供包含表1A或1B中至少3个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型物。在某些实施方案中，本文提供包含表1A或1B中至少4个峰(±0.1°2θ)、表1A或1B中至少5个峰、表1A或1B中至少6个峰(±0.1°2θ)、表1A或1B中至少8个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少10个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少15个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少20个峰(±0.1°2θ)、表1A中至少25个峰(±0.1°2θ)或表1A中至少30个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型物。
在本文提供的一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的A型多晶型物以4.90、9.83和25.29°2θ±0.1°2θ处的X-射线粉末衍射图案峰为特征。在进一步的实施方案中，该A型多晶型物进一步以出现在6.86、8.41、10.13、17.92和23.10°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰为特征。在进一步的实施方案中，该A型多晶型物进一步以出现在6.86、8.41、10.13、17.92和23.10°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰为特征。在更进一步的实施方案中，该多晶型物展现出与图13中所示的X-射线粉末衍射图案基本相同的X-射线粉末衍射图案。
B型多晶型物
在一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠B型多晶型物展现出以表2A或2B中总结的衍射图案为特征的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，本文提供包含表2A或2B中至少2个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型物。在某些实施方案中，本文提供包含表2A或2B中至少3个峰(±0.1°2θ)、表2A或2B中至少4个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少5个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少6个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少8个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少10个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少12个峰(±0.1°2θ)、表2A中至少14个峰(±0.1°2θ)或表2A中至少16个峰(±0.1°2θ)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型物。
表2
在本文提供的一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的B型多晶型物以4.22、8.51和16.95°2θ±0.1°2θ处的X-射线粉末衍射图案峰为特征。在进一步的实施方案中，该B型多晶型物进一步以出现在12.80°2θ±0.1°2θ处的峰为特征。在更进一步的实施方案中，该多晶型物展现出与图17中所示的X-射线粉末衍射图案基本相同的X-射线粉末衍射图案。
B’型多晶型物
在一个实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠B’型多晶型物展现出以图19中总结的衍射图案为特征的X-射线粉末衍射图案。
与非晶形固态形式的混合物
在某些实施方案中，本文所述的任何多晶型物(例如，1型)任选地包含(或混杂或组合有)一定量的非晶形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐。在一些实施方案中，多晶型物(例如，1型)或多晶型物组合的非晶形组分占多晶型物或多晶型物组合的小于50wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于25wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于15wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于10wt.％，或占多晶型物或多晶型物组合的小于5wt.％。
在某些实施方案中，本文所述的任何多晶型物(例如，A型)任选地包含(或混杂或组合有)一定量的非晶形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠。在一些实施方案中，多晶型物(例如，A型)或多晶型物组合的非晶形组分占多晶型物或多晶型物组合的小于50wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于25wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于15wt.％、占多晶型物或多晶型物组合的小于10wt.％，或占多晶型物或多晶型物组合的小于5wt.％。
颗粒大小
在某些实施方案中，本文提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物颗粒(例如，结晶的，或包含结晶组分)。在一些实施方案中，本文提供具有约5-50微米颗粒大小的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐多晶型物(例如，结晶的，或包含结晶组分)。在一些实施方案中，平均颗粒大小为至少10微米、15-50微米、15-35微米、35-45微米、35-40微米、约40微米等。在一些实施方案中，具有大于5或10微米的平均直径的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐颗粒(例如，结晶的，或包含结晶组分，如1型多晶型物)与较小的直径相比具有改善的稳定性参数。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式存在。本发明提供通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前体，其在施用于个体且随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化的某一过程转化为具有活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即产生活性药物。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，前药通常为可用的。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个实例是但不限于如本文所述的化合物，其以酯的形式(“前药”)施用以促进跨过其中水溶性对移动性不利的细胞膜输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard,“Design and Application ofProdrugs”,A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和Bundgaard编，1991,第5章，113-191，其通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计成可逆性药物衍生物，以用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今为止，前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,1994,4,1985)。仅举例而言，可通过使未衍生化的化合物与诸如但不限于氯甲酸1,1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等合适的氨基甲酰化试剂反应来制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。在一些实施方案中，前药包括含有呈烷基酯的化合物。在一些这样的实施方案中，烷基酯在体内裂解以提供化合物1。脂前药的非限制性实例包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、异戊酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、萜烯酯、龙脑酯、烯丙酯、里哪酯或香叶酯。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分中引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺和磷酰胺。
实施例
以下所提供的实施例和制备进一步阐明并例示本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，以下实施例和制备的范围不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1A：化合物2的合成
将二甲基甲酰胺(2.63kg±5％<>2.8L±5％)加至反应器中。加热二甲基甲酰胺到27℃至35℃的温度。将化合物5(1.0kg±1％)分份加至同一反应器中，同时将温度维持在27℃至35℃。将溴乙酸甲酯(0.6008/M x 100kg±1％<>0.3620/M x 100L±1％)加至反应混合物中，同时将温度维持在27℃至35℃，例如28℃至33℃，其中M为根据GC以面积％计的溴乙酸甲酯的纯度。溴乙酸甲酯的添加是轻微放热的。
在27℃至35℃，例如28℃至33℃的温度下搅拌该混合物至少10分钟但不超过20分钟。
历时至少30分钟但不超过70分钟的时间，将碳酸氢钠(0.314kg±1％)分份加至该反应混合物中，同时将温度维持在27℃至35℃。在分份添加碳酸钠期间释放出二氧化碳气体。
在27℃至35℃，例如28℃至33℃的温度下搅拌该混合物至少1小时但不超过4小时。使反应混合物冷却到5℃至10℃的温度，然后采样以供HPLC分析。
若化合物5的含量低于0.50％的HPLC面积，优选低于0.20％的HPLC面积，则认为该反应是完全的。若在第二次采样之后未达到反应完全，则加热反应混合物到27℃至35℃的温度。将溴乙酸甲酯(0.0172/M x 100kg±1％<>0.0103/M x 100L±1％)加至反应混合物中，同时将温度维持在27℃至35℃，例如28℃至33℃。在27℃至35℃，例如28℃至33℃的温度下搅拌该混合物至少30分钟但不超过2小时，然后采样以供HPLC分析。
若反应是完全的，则历时至少15分钟将臭氧化去离子水(9.0L±5％)加至反应混合物中，同时将温度维持在5℃至20℃。在添加期间，可释放出二氧化碳气体。臭氧化去离子水的添加是轻微放热的。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在5℃至10℃。
历时至少10分钟将预先通过使碳酸氢钠(0.105kg±1％)溶解于臭氧化去离子水(1.47L±5％)中所制备的溶液加至该混合物中，同时将温度维持在5℃至20℃，直到该混合物的pH为6.7至8.0，例如6.9至7.3。搅拌该悬浮液至少60分钟，同时将温度维持在5℃至10℃。过滤该悬浮液。用预先冷却到5℃至10℃的温度的臭氧化去离子水(2.0L±5％)洗涤湿饼两次。
以预先冷却到0℃至5℃的温度的乙酸乙酯(0.09kg±5％<>0.1L±5％)和异丙醇(0.79kg±5％<>1.0L±5％)的混合物洗涤该湿饼两次。
在真空下，在低于45℃的温度下，干燥该湿饼直到水含量(根据Karl Fischer分析)低于或等于0.5％w/w，优选低于或等于0.1％w/w，根据GC的乙酸乙酯含量低于或等于200ppm，根据GC的异丙醇含量低于或等于600ppm，且根据GC的二甲基甲酰胺含量低于或等于10000ppm。
实施例1B：化合物2的合成
2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯的大规模 制备
2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯大规模制备的批量大小为1.0kg。化学计量产率经计算为126.95％w/w，预期产率为120±6％w/w(95±5％摩尔)。
步骤1
将二甲基甲酰胺(2.86kg±5％；3.05L±5％)加至反应器中，并加热至15-23℃。将4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.0kg±1.5％)分份加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至23℃。将碳酸氢钠(0.161kg±1％)加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至23℃。将溴乙酸甲酯(0.6095kg±1％；0.3672L±1％)加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。
若溴乙酸甲酯纯度<99.0％(根据GC)，则按照公式：0.6065/M x100kg±1％；0.3654/M x 100L±1％，其中M为溴乙酸甲酯的纯度(根据GC以面积％计)，添加该量。溴乙酸甲酯的添加是轻微放热的。用二甲基甲酰胺(0.19kg±5％；0.2L±5％)冲洗加料管线，将冲洗液加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。
搅拌该混合物至少20分钟但不超过40分钟，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。历时至少20分钟但不超过120分钟将碳酸氢钠(0.161kg±1％)分份加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至30℃。请注意，碳酸氢钠的添加是吸热的，且释放出二氧化碳气体。搅拌该混合物至少1小时但不超过8小时，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。
当4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的含量低于1.0％的HPLC面积，优选低于0.50％的HPLC面积时，认为该反应是完全的。若反应是完全的，则继续步骤3。若反应不完全，则取另一样品进行HPLC分析；若反应仍不完全，则继续步骤2。
步骤2
将溴乙酸甲酯(0.01146kg±1％；0.00683L±1％)加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。
若溴乙酸甲酯纯度<99.0％(根据GC)，则按照公式：0.0114/M x100kg±1％；0.0068/M x 100L±1％，其中M为溴乙酸甲酯的纯度(根据GC以面积％计)，添加该量。用二甲基甲酰胺(4.7kg±5％；5L±5％-定量)冲洗加料管线，将冲洗液加至该反应器中，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。
搅拌该混合物至少30分钟但不超过2小时，同时将温度维持在15℃至30℃，优选17℃至21℃。当4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的含量低于1.0％的HPLC面积，优选低于0.50％的HPLC面积时，认为该反应是完全的。
若反应完全，则继续步骤3。若反应不完全，则取另一样品进行HPLC分析。若在第二次采样之后反应仍不完全，则重复步骤2。
步骤3
历时至少15分钟将臭氧化去离子水(0.5L±5％)加至该反应混合物中，同时将温度维持在10℃至30℃。该添加是轻微放热的且可释放出二氧化碳气体。搅拌该反应混合物至少30分钟，同时将温度维持在10℃至30℃，在此期间可形成沉淀物，该沉淀物形成是轻微放热的。
历时至少30分钟将第二份臭氧化去离子水(8.5L±5％)加至该反应混合物中，同时将温度维持在10℃至30℃，在此期间沉淀出产物。该添加是放热的且可释放出二氧化碳。
使该悬浮液冷却至5-10℃。测量该悬浮液的pH。若必要，则通过历时至少10分钟添加预先制备的碳酸氢钠(0.105kg±1％)在臭氧化去离子水(1.47L±5％)中的溶液而将pH调节至6.3至8.3，优选6.9至7.3，同时将温度维持在5℃至10℃。
历时至少10分钟添加臭氧化去离子水(1.0L±5％)，同时将温度维持在5℃至10℃。搅拌该悬浮液至少60分钟，同时将温度维持在5℃至10℃。
步骤4
过滤该悬浮液。用预先冷却至5℃至10℃的臭氧化去离子水(2.0L±5％)洗涤湿饼。用预先冷却至5-10℃的臭氧化去离子水(2.0L±5％)第二次洗涤该湿饼。用预先冷却至0-5℃的乙酸乙酯(0.09kg±5％；0.1L±5％)和异丙醇(0.79kg±5％；1.0L±5％)的溶液洗涤该湿饼。用预先冷却至0-5℃的乙酸乙酯(0.09kg±5％；0.1L±5％)和异丙醇(0.79kg±5％；1.0L±5％)的溶液洗涤该湿饼。
在真空下，在60℃下干燥该湿饼，直到水含量(根据Karl Fischer分析)≤0.2％w/w，优选≤0.1％w/w；乙酸乙酯含量(根据GC)≤200ppm；异丙醇含量(根据GC)≤600ppm；且二甲基甲酰胺含量(根据GC)≤10000ppm。
实施例2A：化合物1和化合物4的合成
将化合物2(1.0kg±1％)加至反应器中。将四氢呋喃(6.2kg±1％<>7.0L±1％)加至同一反应器中。加热该混合物到35℃至42℃的温度。在35℃至42℃的温度下搅拌该混合物至少10分钟以获得澄清溶液。使该反应混合物冷却到27℃至32℃的温度。
将N-溴琥珀酰亚胺(0.734kg±1％)加至该反应混合物中，同时将温度维持在27℃至32℃，例如27℃至30℃。在27℃至32℃，例如27℃至30℃的温度下搅拌该混合物直到反应完全。
当化合物2的含量低于1.5％的HPLC面积，优选低于0.2％的HPLC面积时，认为该反应是完全的。
在搅拌20至40分钟之后对该反应进行采样以进行HPLC分析以测定化合物2含量。基于HPLC分析，任选地添加额外量的N-溴琥珀酰亚胺(0.105kg±1％)，同时将温度维持在27℃至32℃，例如27℃至30℃。否则，在27℃至32℃，例如，27℃至30℃的温度下继续搅拌，直到反应完全。
使该反应混合物冷却至2℃至7℃，例如2℃至5℃的温度。将甲苯(4.33kg±5％)加至该混合物中，同时将温度维持在2℃至7℃，例如2℃至5℃。
历时至少10分钟将臭氧化去离子水(5.0L±5％)加至该反应混合物中，同时将温度维持在2℃至7℃，例如2℃至5℃。臭氧化去离子水的添加是放热的，并且在添加期间可能发生气体释放。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在2℃至7℃，例如4℃至6℃。
停止搅拌，并使各层分离至少30分钟。排出水相(下层相)。历时至少10分钟将预先通过使亚硫酸氢钠(0.112kg±1％)溶解于臭氧化去离子水(5.0L±5％)中而制备的溶液加至有机相中，同时将温度维持在2℃至7℃。亚硫酸氢钠溶液的添加是放热的。在添加期间可能发生气体释放。
搅拌该悬浮液至少30分钟，同时将温度维持在2℃至7℃。取该混合物的样品。若该样品的水相为浅黄色，则用亚硫酸氢钠进行另一洗涤步骤。若该样品的水相为无色，则将该样品送至HPLC分析。若通过HPLC检测到N-溴琥珀酰亚胺的峰，则用亚硫酸氢钠进行另一次洗涤并重复HPLC分析直到通过HPLC不再能检测到NBS。
停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)并与前面的水相合并。将包含化合物3的有机相加热到18℃至25℃的温度。将臭氧化去离子水(5.0L±5％)加至该有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。搅拌该混合物至少15分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)。
将预先通过使碳酸氢钠(0.35kg±1％)溶解于臭氧化去离子水(5.0L±5％)中而制备的溶液加至有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。搅拌该混合物至少15分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)。
若所排出的水相的pH低于8.0，则重复碳酸氢钠的洗涤步骤直到水相的pH高于8.0。
历时至少10分钟将预先通过使氢氧化钠(纯)(0.1473kg±1％)溶解于臭氧化去离子水(3.61L±5％)中而制备的溶液加至包含化合物3的有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。
在18℃至25℃的温度下搅拌该混合物至少2小时直到反应完全。当有机相中化合物3的HPLC峰面积低于50mAU时，认为该反应是完全的。若反应不完全则在再次采样之前额外搅拌该反应混合物2小时。若在6小时搅拌之后未达到反应完全，则添加额外量的氢氧化钠水溶液并在添加3小时后再次采样。在此时，反应混合物具有两个相。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出水相(下层相)至反应器或接收器中。重复此步骤并合并水层。排出有机相(上层相)以供处置。
在真空下，在低于或等于40℃的温度下浓缩该水相，直到利用不低于75毫巴的真空压力收集不到馏出物。
取该水相的样品以测定浓缩水相中的化合物4的含量。调整浓缩水相的体积至约5.5x W L±5％的体积，其中W为由分析样品计算得到的化合物1的量(单位为Kg)。
历时至少2小时使该混合物冷却到5℃至0℃的温度。搅拌该混合物至少2小时，同时将温度维持在0℃至5℃。在此时发生该钠盐(即化合物4)的结晶。
将该悬浮液加热到17℃至19℃的温度。搅拌该混合物至少1小时，同时将温度维持在17℃至19℃。在此搅拌时段后化合物4钠盐仍保持结晶。
历时至少4小时使该混合物冷却到15℃至13℃的温度。历时至少2小时使该混合物冷却到5℃至0℃的温度。搅拌该混合物至少2小时且优选不超过4小时，同时将温度维持在0℃至5℃。
过滤该悬浮液。在氮流结合真空下用预先冷却到0℃至5℃的温度的臭氧化去离子水(0.50L±5％)洗涤湿饼多达3次。
在不高于35℃的温度下，用臭氧化去离子水(4.5L±5％)溶解包含化合物4的湿饼，并将该溶液转移至反应器或接收器中。取该水溶液的样品以测定化合物1含量(W2)。W2为由分析样品计算得到的化合物1的量(单位为Kg)。
将乙酸乙酯(9.0x W2kg±5％<>10.0x W2L±5％)加至该水溶液中。将24％氢溴酸水溶液(可变量)加至该混合物中，同时将温度维持在低于或等于35℃，直到该混合物的pH为2.0至4.0，例如3.0至4.0。若pH降至2.0以下则向该混合物中添加氢氧化钠水溶液。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在30℃至35℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。
排出有机相(上层相)至反应器或接收器中，并取该水相的样品进行HPLC分析。若化合物1的HPLC峰面积高于500mAU，则重复氢溴酸洗涤并合并包含化合物1的水相。
将乙酸乙酯(0.9x W2kg±5％<>1.0x W2L±5％)加至该水相中，同时将温度维持在30℃至35℃。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在30℃至35℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。
排出有机相(上层相)至反应器或接收器中，并取该水相的样品进行HPLC分析。若化合物1的HPLC峰面积高于500mAU则重复乙酸乙酯萃取。
排出水相(下层相)以供处置。将臭氧化去离子水(2.0x W2L±5％)加至己合并的有机相中，同时将温度维持在30℃至35℃。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在30℃至35℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出水相(下层相)以供处置。
通过孔隙度不高于1微米的过滤器过滤该有机相，并将滤液转移至反应器或接收器中。在真空下，在低于或等于38℃的温度下，例如在18℃至25℃的温度下，浓缩经过滤的有机相，直到最终体积为7.3x W2L至7.7x W2L。化合物l可在此时结晶。
将该混合物加热到35℃至42℃，例如38℃至40℃的温度，并搅拌至少3小时但不超过8小时，例如3至5小时，同时维持该温度。
任选地，作为固体或悬浮于预先通过孔隙度不高于1微米的过滤器过滤的正庚烷(0.5x W2L-定量)中的悬浮液，添加化合物1的游离酸晶种。
在真空下，在低于或等于38℃的温度，例如18℃至25℃的温度下浓缩经过滤的有机相，直到最终体积为3.8x W2L至4.2x W2L。
将预先通过孔隙度不高于1微米的过滤器过滤的正庚烷(0.68xW2kg±5％<>1.0x W2L±5％)加至该悬浮液中，同时将温度维持在35℃至42℃，例如38℃至40℃。搅拌该混合物至少1小时，同时将温度维持在35℃至42℃，优选38℃至40℃。历时至少2小时使该混合物冷却到10℃至5℃的温度。过滤该悬浮液。
用预先冷却到5℃至10℃的温度的乙酸乙酯(0.63x W2kg±5％<>0.7x W2L±5％)和正庚烷(0.48x W2kg±5％<>0.7x W2L±5％)的溶液洗涤湿饼，并通过孔隙度不高于1微米的过滤器过滤。在真空下，在低于或等于50℃的温度下干燥该湿饼，直到根据GC的正庚烷含量低于或等于5000ppm，根据GC的乙酸乙酯含量低于或等于2500ppm，且根据Karl Fischer分析的水含量低于或等于0.5％w/w。
实施例2B：化合物1和化合物4的合成
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的大规模 制备
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐大规模制备的批量大小为1.0kg。化学计量产率经计算为119.1％w/w，预期产率为89±24％w/w(75±20％摩尔)。
步骤1
将2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯(1.0kg±2％)加至反应器中。将四氢呋喃(6.0kg±1％；6.8L±1％)加至该反应器中。将该混合物加热到25℃至35℃，优选29℃至31℃的温度。
在<3小时内将N-溴琥珀酰亚胺(0.8128kg±1％)加至反应器中，同时将温度维持在25℃至40℃，优选31℃至34℃。用四氢呋喃(0.18kg±1％；0.20L±1％)冲洗加料管线，将冲洗液加至该反应器中，同时将温度维持在25℃至40℃，优选31℃至34℃。
在25℃至40℃，优选31℃至34℃的温度下搅拌该混合物直到反应完全。当2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯的含量<1.5％的HPLC面积、优选<0.2％的HPLC面积时，认为该反应是完全的。若在3小时后反应不完全，则考虑在25-40℃，优选31℃至34℃下添加额外的N-溴琥珀酰亚胺(0.052kg±1％)，用四氢呋喃(0.18kg±1％；0.20L±1％)冲洗加料管线，并将冲洗液加至该反应器中，同时将温度维持在25至40℃，优选31℃至34℃。在另外添加N-溴琥珀酰亚胺之后在再次采样之前进行老化。
步骤2
使该反应混合物冷却到2至7℃，优选2℃至5℃。添加甲苯(5.20kg±5％；6.0L±5％)至该反应器中，同时将温度维持在2℃至7℃，优选2℃至5℃。
历时至少10分钟将臭氧化去离子水(5.0L±5％)加至该反应器中，同时将温度维持在2℃至7℃，优选2℃至5℃。该添加是放热的并且可能发生气体释放。搅拌至少30分钟，同时将温度维持在2℃至7℃，优选4℃至6℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。若获得乳液则添加甲苯(0.43kg±5％；0.5L±5％)，同时将温度维持在2℃至7℃，优选4℃至6℃，并且在再次沉降该相之前搅拌该混合物15分钟。排出水相(下层相)。
历时至少10分钟将预先制备的亚硫酸氢钠(0.154kg±1％)在臭氧化去离子水(5.0L±5％)中的溶液加至有机相中，同时将温度维持在2℃至7℃。该添加是放热的并且可能发生气体释放。在制备亚硫酸氢钠溶液期间，对于在溴化反应期间每次所添加的额外量的N-溴琥珀酰亚胺(0.052kg±1％)，添加额外的亚硫酸氢钠(0.028kg±1％)，可达亚硫酸氢钠的最大添加量(0.196kg±1％)。
搅拌该悬浮液至少30分钟，同时将温度维持在2℃至7℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)并与前面所排出的水相合并。
将有机相加热至18-25℃。添加臭氧化去离子水(5.0L±5％)至该有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。搅拌至少15分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)。
将预先制备的碳酸氢钠(0.42kg±1％)在臭氧化去离子水(6.0l±5％)中的溶液加至该有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。在该添加期间可能发生气体释放。搅拌至少15分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)。测量所排出的水相的pH。若pH低于8.0则继续步骤3。若pH高于8.0则继续步骤4。
步骤3
将预先制备的碳酸氢钠(0.42kg±1％)在臭氧化去离子水(6.0L±5％)中的溶液加至该有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。在该添加期间可能发生气体释放。搅拌至少15分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少15分钟。排出水相(下层相)。测量所排出的水相的pH。若pH低于8.0则重复步骤3。若pH高于8.0则继续步骤4。
步骤4
历时至少10分钟将预先制备的纯氢氧化钠(0.1473kg±1％)在臭氧化去离子水(3.61L±5％)中的溶液加至该有机相中，同时将温度维持在20℃至30℃。在20℃至30℃的温度下搅拌该混合物至少2小时直到反应完全。当有机相中2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯的HPLC峰面积低于150mAU*(在292nm处)时，认为该反应是完全的。在搅拌2小时后测量pH。若pH≥12.0，则通过HPLC分析样品的有机相中2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯的峰面积。若该反应混合物的pH≤12.0，则添加预先制备的纯氢氧化钠(0.0118kg±1％)在臭氧化去离子水(0.29L±5％)中的溶液，并在搅拌2小时后再次采样以用于pH测定及/或HPLC分析。重复氢氧化钠溶液的额外添加，直到2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸甲酯的HPLC峰面积≤12.0。
在此时该反应混合物具有两个相；停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出水相(下层相)至反应器或接收器中。
将预先制备的纯氢氧化钠(0.002kg±1％)在臭氧化去离子水(2.0L±5％)中的溶液加至该有机相中，同时将温度维持在18℃至25℃。搅拌至少30分钟，同时将温度维持在18℃至25℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出下层水相并与前面的水相合并。排出上层有机相以供处置。
取该合并水相的样品以测定2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸的含量。在真空下，在≤50℃，优选35℃至45℃下浓缩该水相，直到最终体积为5.0至5.6x W L，(其中W为由分析样品计算得到的2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸(“游离酸”)的量，单位为kg)。反应器的夹套温度不应超过55℃。
步骤5
历时至少2小时冷却至0-5℃，且再搅拌至少2小时，同时将温度维持在0℃至5℃。在此时应发生2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸钠的结晶。加热该悬浮液至17-19℃，并再搅拌至少1小时，同时将温度维持在17℃到19℃。在此搅拌期间该Na盐应保持结晶。历时至少4小时冷却至13-15℃。历时至少2小时进一步冷却至0-5℃。搅拌至少2小时且优选不超过4小时，同时将温度维持在0-5℃。
步骤6
在0-5℃下过滤该悬浮液。部分的母液可用于从反应器壁上冲洗产物。若需要，则用预先冷却至0-5℃的臭氧化去离子水(0.45x W L±5％)洗涤湿饼多达三次。使用氮流结合真空。在转移时，物质在过滤之前应保持于过滤器中最少30分钟。
步骤7
在≤50℃，优选35℃至45℃的温度下将该湿饼溶解于臭氧化去离子水(4.0x W L±5％)中，并将该溶液转移至反应器或接收器中。反应器和/或过滤器的夹套温度应<55℃。用臭氧化去离子水(0.5x W L±5％)洗涤该反应器和过滤器，并将洗液与前面的水溶液合并。再次用臭氧化去离子水(0.5x W L±5％)洗涤该反应器和过滤器，并将洗液与前面的水溶液合并。
移取溶解的钠盐溶液的样品以测定2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸(“游离酸”；W2)的含量。若W2比W低5％，则在步骤10和11中使用W2代替W。
添加乙酸乙酯(9.9x W kg±5％；11.0x W L±5％)。添加24％氢溴酸水溶液(可变量)，以达到2.0至4.0，优选2.5至3.5的pH，同时将温度维持在≤38℃，优选28℃至33℃。所需的预期量为约0.80x Wkg；0.66x W L氢溴酸溶液。若pH降至2.0以下则添加氢氧化钠水溶液。
搅拌至少30分钟，同时将温度维持在≤38℃，优选28℃至33℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出上层有机相至反应器或接收器中，并移取该水相的样品以进行HPLC分析。若游离酸的HPLC峰面积>500mAU*(292nm)，则继续步骤8。若游离酸的HPLC峰面积<500mAU*(292nm)，则继续步骤9。
步骤8
将乙酸乙酯(0.9x W2kg±5％；1.0x W2L±5％)加至水相中，同时将温度维持在≤38℃，优选28℃至33℃。搅拌该混合物至少30分钟，同时将温度维持在≤38℃，优选28℃至33℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出上层有机相至反应器或接收器中，与前面的有机相合并，并移取该水相的样品以进行HPLC分析。若游离酸的HPLC峰面积>500mAU*(292nm)，则重复步骤8。若游离酸的HPLC峰面积<500mAU*(292nm)，则继续步骤9。
步骤9
将臭氧化去离子水(2.0x W l±5％)加至己合并的有机相中，同时将温度维持在30℃至35℃。搅拌至少30分钟，同时将温度维持在30℃至35℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出下层水相以供处置。
将臭氧化去离子水(2.0x W l±5％)加至该有机相中，同时将温度维持在30℃至35℃。搅拌至少30分钟，同时将温度维持在30℃至35℃。停止搅拌并使各层分离至少30分钟。排出下层水相以供处置。过滤有机相(过滤器孔隙度<1μm)，并将滤液转移至反应器或接收器中。用乙酸乙酯(0.45x W kg±5％；0.5x W L±5％)洗涤该反应器和过滤器，并将滤液转移至反应器或接收器中。
步骤10
在真空下，在≤38℃，优选18℃至25℃(反应器的夹套温度不应超过42℃)下浓缩经过滤的有机相至7.3-7.7x W L的最终体积，在此期间可结晶出产物。加热至35-42℃维持至少3小时，优选3-5小时。搅拌该混合物至少4小时，优选<8小时，同时将温度维持在35℃至42℃，优选38℃至40℃。产物应在此步骤开始时即已结晶。若在35-42℃下搅拌1小时后未观察到结晶，则可对该批次进行引晶，作为固体(可变量)或悬浮于预先过滤(过滤器孔隙度<1μm)的正庚烷(0.5x W L-定量)中的悬浮液而添加。
在真空下，在≤38℃，优选18℃至25℃的温度(夹套温度<42℃)下浓缩经过滤的有机相至最终体积为3.5x W L至3.8x W L。加热至35-42℃至少l小时，优选不超过4小时。历时至少1小时将预先过滤(过滤器孔隙度<1μm)的正庚烷(0.85x W kg±5％；1.25x W L±5％)加至该悬浮液中，同时将温度维持在35℃至42℃，优选38℃至40℃。搅拌至少1小时，同时将温度维持在35℃至42℃，优选38℃至40℃。历时至少2小时冷却至5-10℃。在5-10℃下搅拌至少2小时。
步骤11
过滤该悬浮液。若必要则在正庚烷洗涤前使用部分的母液从反应器壁上冲洗产物。用预先冷却到-5至10℃，优选0-5℃的乙酸乙酯(0.63x W kg±5％；0.7x W L±5％)和正庚烷(0.48x W kg±5％；0.7x W L±5％)的溶液洗涤湿饼，并过滤(过滤器孔隙度<1μm)。在真空下，在≤60℃下干燥该湿饼，直到根据GC的正庚烷含量≤5000ppm；根据GC的乙酸乙酯含量≤2500ppm；且根据Karl Fischer分析的水含量≤0.5％w/w。
实施例2C：化合物1和化合物4的合成
溴化步骤的优化：溴化化合物2以产生化合物3
尝试溴化剂、溶剂、反应时间及温度的若干组合，以确定用于溴化步骤的最佳条件。结果总结于下表中。
实施例3：由化合物8制备化合物5—硫氰酸酯法
将化合物8与硫氰酸钠一起悬浮于二甲苯中并添加水。将该混合物加热至90℃直到化合物8耗尽。将该混合物进一步加热至140℃，同时蒸馏出水，直到形成异硫氰酸酯化合物9。添加硅胶并过滤该悬浮液。利用二甲苯洗涤固体，并用HCl水溶液萃取滤液两次。随后在真空中尽可能地浓缩该溶液，并将残余物溶解于DMF中。添加甲酰肼的DMF溶液。在50-55℃下搅拌该混合物并添加碳酸钾的水溶液。随后搅拌该混合物直到完全转化，冷却并通过添加硫酸将pH调节至6-7。通过过滤分离出产物，利用异丙醇和水洗涤。干燥之后，分离出呈淡黄色固体的产物5。任选地，通过在回流下溶解于异丙醇中并经木炭处理来进一步纯化化合物5。过滤该混合物并通过真空浓缩再次使产物结晶。
实施例4：由化合物8-A制备化合物5—硫光气法
剧烈搅拌化合物8(44g)、200mL甲苯和475g 20％草酸二钾，并使包含化合物8-A的混合物冷却至5℃。历时1小时添加硫光气(1.5L)。该混合物通过硅藻土过滤，并利用甲苯洗涤滤饼。收集滤液并在真空下移除甲苯。将残余物溶解于16：1的己烷：乙酸乙酯中，并通过硅胶过滤该混合物。收集滤液并在真空下移除溶剂以提供呈固体的化合物9(69g)。
将6g化合物9悬浮于12mL乙睛中，并将该混合物加热至35℃。历时20分钟分三次添加1.68g甲酰肼，并在35℃下搅拌该混合物2小时，然后冷却至4℃并搅拌过夜。过滤该反应混合物，利用5：1的己烷：乙酸乙酯洗涤滤饼并在40℃下干燥以提供5.85g化合物5。
实施例5：由化合物11合成化合物1
将化合物11和溴乙酸甲酯溶解于DMF中并在14至22℃的温度下搅拌以生成化合物12。通过将该反应混合物冷却到10至15℃的温度随后利用碳酸氢钠水溶液调节pH来分离出产物。过滤出所得的固体(化合物12)，先用水洗涤，然后用冷(0-5℃)乙酸乙酯洗涤。
将化合物12与溴化铜(II)和亚硝酸钾在乙腈中混合，并在14至20℃的温度下搅拌直到反应完全。当将氢氧化钠水溶液和柠檬酸添加至该反应混合物之后，使用甲苯萃取产物(化合物3)并用氢氧化铵和柠檬酸钠的水溶液洗涤有机层若干次以移除铜盐。
溶液中的粗化合物3在添加氢氧化钠水溶液下经历碱介导的水解。在18-25℃下搅拌该双相混合物直到酯水解完全，然后使用氢溴酸水溶液将水层的pH调节至8至9。在两个相分离之后，向水层中添加乙酸乙酯，然后将pH调节至5.15至5.35以将产物(化合物1)萃取至有机层中。重复此过程若干次直到萃取出所有化合物1。在30-35℃下加热己合并的有机层，然后循环穿过活性炭床并随后通过孔隙度小于0.5微米的过滤器。添加碳酸氢钠水溶液以将化合物1萃取至水层中，在低于40℃的温度下减压浓缩该水层，然后在将温度维持在40至60℃的同时添加乙酸。
将该混合物加热到73至77℃的温度，结晶出化合物1的粗游离酸，在此时间点添加水。在7-13℃下过滤粗游离酸，利用乙酸与水的冷混合物洗涤，并在减压下在低于50℃的温度下干燥。
通过将等摩尔的氢氧化钠水溶液添加至在18-25℃下搅拌的粗化合物1的水悬浮液中，形成钠盐(化合物4)。过滤当水性混合物冷却时结晶出的化合物4并用冷水洗涤，然后溶解于温水中并通过孔隙度不高于1微米的过滤器过滤。添加乙酸乙酯，将双相混合物加热至30-35℃并添加氢溴酸的水溶液。在添加乙酸乙酯之后将化合物1萃取至有机层中。用水洗涤包含产物的有机层然后在减压下浓缩。从该溶液中结晶出化合物1。添加不同量的正庚烷以完成结晶。将结晶化合物1过滤并用乙酸乙酯和正庚烷的混合物洗涤，然后在将干燥器的温度维持在低于50℃的同时在减压下干燥。
实施例6：化合物11的合成—方法1
按照此路径，在催化量的[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)的存在下，将环丙基溴化镁加至在0-5℃下搅拌的溴萘的四氢呋喃溶液中以形成环丙基萘，将其用乙酸乙酯稀释并洗涤。
将环丙基萘(化合物6)溶解于二氯甲烷或1,2-二氯苯中，然后在0℃下添加硝酸，并使该反应混合物升温至环境温度。在反应完全之后，用碳酸氢钠中和该混合物接着用水洗涤，并且1-环丙基-4-硝基萘(化合物7)无需进一步纯化而用于下一步骤中。
将化合物7溶解于乙醇或甲醇中，并在炭载钯的存在下氢化。所得的1-氨基-4-环丙基萘(化合物8)作为草酸盐(化合物8-A)而结晶出来，然后溶解于二氯甲烷或甲苯中，并在氢氧化钾的存在下用硫光气处理以产生相应的异硫氢酸酯中间体(化合物9)。
将1-环丙基-4-异硫氰酸基萘(化合物9)与DMF进行溶剂交换，并与氨基胍盐酸盐缩合以产生相应的取代的氨基硫脲(化合物13)。在氢氧化钠水溶液的存在下加热该中间体化合物13以形成化合物11，通过从乙醇和水的混合物或甲醇、DMF和水的混合物中结晶来对其进行纯化。
实施例7：化合物11的合成—方法2
在催化量的[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)的存在下将环丙基溴化镁加至在0-5℃下搅拌的溴萘的四氢呋喃溶液中以形成环丙基萘，将其用乙酸乙酯稀释并洗涤。
将环丙基萘(化合物6)溶解于二氯甲烷中，然后在0℃下添加硝酸，并让该反应混合物升温至环境温度。在反应完全之后，用碳酸氢钠中和该混合物然后用水洗涤，并且1-环丙基-4-硝基萘(化合物7)无需进一步纯化而用于下一步骤中。
将化合物7溶解于甲醇中，并在回流温度下用水合肼氢化。将粗1-氨基-4-环丙基萘(化合物8)溶解于乙醇中并在三乙胺的存在下与二碳酸二叔丁酯反应以生成4-环丙基萘-1-基氨基甲酸叔丁酯(化合物14)，其从甲基叔丁酮中沉淀出来。
用乙醇中的盐酸去除化合物14中的保护基以获得氨基-4-环丙基萘，其作为盐酸盐(化合物8-B)而结晶出来。
将4-环丙基萘-1-胺盐酸盐(化合物8-B)溶解于二氯甲烷中并在氢氧化钠的存在下用硫光气处理以产生相应的异硫氰酸酯中间体化合物9。
将1-环丙基-4-异硫氰酸基萘与DMF进行溶剂交换，并与氨基胍盐酸盐缩合以产生相应的取代的氨基硫脲(化合物13)。在氢氧化钠水溶液的存在下加热化合物13以形成化合物11，通过从乙醇和水的混合物中结晶，然后从二甲基甲酰胺和水的混合物中再结晶来对其进行纯化。
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，现在本领域技术人员将会想到众多更改、改变和替换。应当理解，在实践本发明的过程中可采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用以下权利要求限定本发明的范围，从而涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
实施例8：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸—1型多晶型物的制备
如下所述，由粗2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—1型：
步骤1：搅拌2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(60g)和水(300mL)并短暂加热(40-50℃)直到所有固体溶解。使该溶液冷却并在冰浴中搅拌1-2小时，在此时间之后开始形成晶体(或者如果结晶尚未开始，则利用少量2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶体对该溶液进行引晶)。继续在冰浴中搅拌直到结晶完成，接着通过在真空下通过烧结过滤漏斗(中等孔隙度)过滤而分离出固体。利用冰冷的水(足以覆盖滤饼)洗涤滤饼，并在真空下完全排出液体以提供湿滤饼(126.5g)。
步骤2：在60-70℃下将该滤饼溶解于水(～70g存在于滤饼中加上130mL；浓度为200-250mg/mL)中，并缓慢添加至乙酸(200mL)中。在继续搅拌下使乙酸/水(1:1v/v)溶液冷却至室温，接着进一步冷却至0℃，从而导致晶体形成，通过在中等孔隙度的烧结过滤漏斗中真空过滤而分离出该晶体。用冰冷的酸/水(1:1v/v)洗涤固体，并在真空烘箱中干燥以提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(39.5g，78％)。
实施例9：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸—2型多晶型物的制备
如下所述，由2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—2型：
在剧烈搅拌下加热(30-35℃)2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(50.0g粗样品，97.6％a/a；KF＝12.6％；实际计算为43.3g)和去离子水(217mL)的悬浮液10-15分钟，在此期间浆液溶解，仅留下痕量固体。通过中等烧结过滤漏斗(medium-frit filter funnel)过滤该混合物，并使澄清滤液冷却至10℃。在10-15℃下，历时10分钟将溴化氢水溶液(48wt％，18g，106.8mmol，1.05当量)和去离子水(～13mL)的混合物的大约一半加至滤液中，在此期间形成一些固体。在剧烈搅拌下添加乙酸乙酯(347mL)，导致所有固体溶解。在10℃下，历时10分钟添加剩余的溴化氢溶液，并继续搅拌5-10分钟，在此期间形成浑浊的悬浮液。停止搅拌，使各相分离并移除水层。在剧烈搅拌下用去离子水(110mL)洗涤有机层5-10分钟，并在相分离之后移除水层。将有机层加热至45-50℃，并利用轻度真空移除溶剂，导致形成浆液(最终体积～200mL)，在温和搅拌下使其升温(45-50℃)1小时，逐渐(3-4小时)冷却至20-25℃，并且再在20-25℃下保持12小时，最终冷却至5-10℃且保持20-30分钟。然后于真空下通过内衬Whatman 3号滤纸的布氏漏斗过滤该浆液。存在快速过滤固体并使母液循环通过容器以回收残余固体，将其与初始批料一起收集。利用冷(5℃)乙酸乙酯(26mL)洗涤该固体并使其在漏斗上干燥至少10分钟，接着浸泡于正庚烷(30mL)中至少10分钟，并再次施加真空～6小时。将该固体转移至干燥皿并在真空烘箱(25mmHg)中于35-40℃及氮气吹扫下干燥至少16小时。获得呈自由流动的灰白色固体的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—2型(28.39g，69％)，其含有痕量的水(0.16wt％)和乙酸乙酯(700ppm)。
实施例10：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸—1型多晶型物向2型多晶型物的转化
方法1
在60℃下，将乙酸乙酯(200mL)加至2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—1型多晶型物(30g)的丙酮(200mL)溶液中。在低真空下移除溶剂的一部分(～200mL)并加入新鲜的乙酸乙酯(200mL)，随后进行另一蒸馏循环，在此期间开始结晶。缓慢使水浴温度升高至70℃，在此期间进行另外四个乙酸乙酯添加/蒸馏循环至最终体积约为200mL。让该混合物缓慢冷却至室温，然后置于冰箱中过夜。通过过滤分离出固体，用冰冷的乙酸乙酯洗涤，并在真空烘箱中干燥以提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—2型。
方法2
在室温下缓慢蒸发2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸—1型在一种以下所列溶剂中的溶液以结晶，冷冻，分离出固体晶体并用溶剂洗涤以生成固体2型多晶型物，如其中所示，其含有痕量的溶剂和水。
方法3
在60℃下，固体1型多晶型物以与其饱和的乙腈、乙酸乙酯或甲苯溶液平衡的方式保持6天，以产生固体2型多晶型物。
在60℃下固体1型多晶型物以与其饱和的丙酮溶液平衡的方式保持6天导致分解。
方法4
在60℃下，将固体1型多晶型物和溶剂(20μL)加热13天，以产生固体2型多晶型物。
1型(mg) 溶剂 分离的多晶型物形式
928 DMF 2
927 二氧杂环己烷 2
883 乙酸 2
844 甲苯 2
844 乙腈/甲苯(各20μL) 2
844 乙腈 1和2
867 异丙醇 1和2
944 水 1
实施例11A：1型结晶多晶型物的分析
X-射线粉末衍射
1型多晶型物的X-射线粉末衍射图案显示在图1(原始数据)和图2(减去背景且剥离Kα2)中；在XRPD图案中所观察到的和代表性的峰显示在下表(基于背景校正且Kα2剥离的文件而生成)中。
差示扫描量热分析(DSC)
1型的差示扫描量分析迹线显示于图3中；记录到150.7℃的转变温度。
扫描电子显微镜分析(SEM)
SEM分析显示1型初晶由盘状晶体(大小～5μm)的附聚物(典型大小～25μm)组成。
热重分析(TGA)
1型的重复TGA扫描显示在图4(a)和(b)中，表明该物质不含有显著水平的挥发物。
溶解度
将1型(～25mg)及在存在和不存在氯化钠(离子强度调节至＝0.1M)的情况下制备的乙酸盐缓冲液(25mM，pH 5，4mL)置于玻璃小瓶中，将其密封并置于25℃孵箱中的实验室旋转器上。在1、5和7天后，过滤该样品并通过HPLC进行分析。在存在和不存在氯化钠的情况下于不同时间点的1型溶解度(mg/mL)显示于下表中：
第1天 第5天 第7天
无NaCl 0.2652(pH 4.95) 0.2134(pH 4.85) 0.1569(pH 4.75)
NaCl(I＝0.1) 0.2995 0.2566(pH 4.79) 0.3045(pH 4.81)
实施例11B：2型结晶多晶型物的分析
X-射线粉末衍射
2型多晶型物的X-射线粉末衍射图案显示在图5(原始数据)和图6(减去背景且剥离Kα2)中；在XRPD图案中所观察到的和代表性的峰显示在下表(基于背景校正且Kα2剥离的文件而生成)中。
图7显示1型(下方)和2型(上方)的XRPD图案(y-轴偏移)的叠加图。
差示扫描量热分析(DSC)
2型的差示扫描量热分析迹线显示于图8中，记录到174.7℃的熔点。
1H NMR谱分析
2型多晶型物的1H NMR谱(在DMSO-d6中采集)显示在图9中，而主峰列于下表中：
ppm 峰 积分
12.96 s 1.00
8.58 d 1.01
7.74 td 1.01
7.65 m 2.02
7.44 d 1.01
7.16 d 1.00
3.99 d 2.02
2.49-2.58 m 1.00
1.16 m 2.03
0.88 d 2.01
HPLC
2型多晶型物的HPLC迹线显示在图10中。该迹线的峰列表在下表中给出：
扫描电子显微镜分析(SEM)
SEM分析显示2型初晶由柱状晶体(大小～10μm)的附聚物(典型大小～25μm)组成。
热重分析(TGA)
2型的TGA扫描的叠加图显示在图11中，表明该物质不含有显著水平的挥发物。
溶解度
将2型(～25mg)及在存在和不存在氯化钠(离子强度调节至＝0.1M)的情况下制备的乙酸盐缓冲液(25mM，pH 5，4mL)置于玻璃小瓶中，将其密封并置于25℃孵箱中的实验室旋转器上。在1、5和7天后，过滤该样品并通过HPLC进行分析。在存在和不存在氯化钠的情况下在不同时间点的2型溶解度(mg/mL)显示于下表中：
第1天 第5天 第7天
无NaCl 0.1867(pH 4.91) 0.1957(pH 4.73) 0.1337(pH 4.79)
NaCl(I＝0.1) 0.2192 0.2441(pH 4.83) 0.2157(pH 4.85)
在各种不同条件下对2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐2型进行测试以确定药物物质稳定性。在加速的条件(40℃-75％RH，或25℃-60％RH)下在1个月时间未观察到包装的2型的降解。包装是在HDPE容器内部的双低密度聚乙烯塑料袋中。
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐结晶多晶型物的稳定性。
发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐的结晶多晶型物与羧酸的非晶形固态形式相比展现出增加的稳定性。2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸盐结晶多晶型物的改善的稳定性提供用于药物剂型的制备，与由羧酸的非晶形固态形式制得的药物剂型相比，该药物剂型展现出存在于给定剂型中的剂量的可变性的降低、最终药物产品中的杂质存在量的减少以及所配制的剂型的保质期的改善。
实施例12A：X-射线粉末衍射(XRPD)
在Bragg-Brentanoθ/θ配置中的Bruker D8Advance衍射仪上收集XRPD图案。利用CuKα阳极(管电压＝40kV，电流＝40mA)产生入射X-射线束，使该束与光源测的1.0mm初级Soller狭缝和检测器侧的1.0mm次级Soller狭缝相平行。利用检测器侧的1.0mm石墨单色器狭缝去除CuKβ辐射。闪烁检测器(NaI)与0.1mm狭缝一起使用。采用0.02°2θ步长和每步5秒自2至50°2θ的连续扫描。将约25mg物质小心地压至Si零背景晶片上以确保扁平制剂。利用BrukerDiffrac+XRD Commander v2.3软件收集数据。利用Bruker Diffrac+EVA v9.0软件在背景减除和Kα2剥离下生成峰列表。利用NIST氧化铝标准品SRM1976完成仪器定位检查。XRPD(Bruker D8Advance)仪器的条件总结于下表中：
实施例12B：差示扫描量热分析(DSC)
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热仪进行差示扫描量热分析。使用NIST可示踪铟金属进行温度校准。通过将约2-5mg(精确记录值)物质密封于TA Tzero非气密盘内制备双份样品。对Tzero非气密盘/盖子称重并在该单元的参照侧使用。采用50mL/min氮吹扫气体流速，以10℃/min的速率将该样品从25℃加热至200℃。利用TA通用分析软件v4.4(TA Universal Analysis software v4.4)测量熔解温度(Tm)和熔解热(ΔHm)。
实施例12C：扫描电子显微镜分析(SEM)
在JSM-6100型JEOL SEM上收集SEM图像。将样品撒布到包括双面碳带(double-sided carbon tape)的SEM棒(SEM stub)上并利用Denton Desk II单元用金溅涂60秒。在15kV加速电压下操作SEM。利用设置为800x640像素的慢速扫描的软件DIPS v2.5(数字成像处理系统(Digital Imaging Processing System))和在50μs下的积分器收集图像，而不进行平均化。在范围从50x到5000x的放大倍数下收集图像。
实施例12D：热重分析(TGA)
利用TA Instrument Q5000进行热重分析(TGA)。采用经校正的50mg重量核实重量校准。通过称取～5-10mg物质至TA Pt盘中制备双份样品。采用25mL/min氮吹扫气体流速，以10℃/min的速率将该样品加热至200℃。利用TA通用分析软件v4.4测量重量损失。
实施例13A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸钠的结晶A型多晶型物的制备
将去离子水(0.5mL)加至经搅拌的非晶形2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(l.00g，含有l.8wt％的水)和乙酸乙酯(4mL)的悬浮液中，产生双相混合物，在室温下搅拌该双相混合物18小时。在真空下过滤所得的浆液并用乙酸乙酯(2x 10mL)洗涤固体。在真空中在18-20℃及氮气吹扫下干燥滤饼4.5小时，以得到0.78g含有13.0wt％水的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(70.3％回收率，基于无水状态)。分离出的固体被指定为A型。
实施例13B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸钠的结晶A型多晶型物的分析
X-射线粉末衍射
分析一个Panalytical和一个Inel XRPD图案。在这些X-射线粉末衍射图案之间，再现性和相对峰强度相当一致，这表明良好的颗粒和定向统计数据。A型的XRPD图案显示在图13中；在该XRPD图案中所观察到的和代表性的峰显示于下表中：
A型的差示扫描量热分析迹线显示于图14中。
A型的红外吸收光谱显示于图15中。
A型的拉曼光谱显示于图16中。
在各种不同条件下，对2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的A型进行测试以确定热力学稳定性。在加速的条件(40℃-75％RH)下，在6个月时间未观察到包装的A型的降解。而且，在长期条件(25℃-60％RH)下在12个月时间未观察到包装的A型的降解。包装是在HDPE容器中热封的无水箔袋内部的双低密度聚乙烯塑料袋中。A型的稳定性结果证实了相对于固态非晶形游离酸的改善。
实施例14A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸钠的结晶B型多晶型物的制备
制备i：在45-50℃下搅拌2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(3.02g，A型)和水饱和的乙酸乙酯(6mL)的混合物16小时，产生双相混合物，经2小时使该双相混合物逐渐冷却至室温并再搅拌21小时以得到均匀的悬浮液。真空过滤该悬浮液，用乙酸乙酯洗涤，并在真空中在18-20℃及氮气吹扫下干燥滤饼2小时以得到2.77g含有12.9wt％水的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(91.7％回收率，基于无水状态)。
制备ii：在～50℃下在水饱和的乙酸乙酯(0.5mL)中搅拌2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(A型)过夜，固体转化成油状物。使用牙科刮匙(dental pick)刮擦该油状物并将其在环境温度下搅拌。在～3天后，光学显微镜分析显示结晶固体。通过倾析移除液体并分离出固体。
分离出的固体被指定为B型。
实施例14B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸钠的B型结晶多晶型物的分析
X-射线粉末衍射
分析一个Panalytical和一个Inel XRPD图案。在这些X-射线粉末衍射图案之间，再现性和相对峰强度相当一致，这表明良好的颗粒和定向统计数据。B型的XRPD图案显示在图17中；在该XRPD图案中所观察到的和代表性的峰显示于下表中：
B型的差示扫描量热分析迹线显示于图18中。
实施例15A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙 酸钠的结晶B’型多晶型物的制备
在真空下，在环境温度下，将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(含有12.9wt％水的B型)干燥1-3天，获得灰白色固体，被指定为B'型。
实施例15B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶B’型多晶型物的分析
显示于图19中的B'型的X-射线粉末衍射图案类似于B型的X-射线粉末衍射图案，然而，在这些图案之间存在不均匀的峰位移，这表明相同多晶型物的不同溶剂化状态。B'型的差示扫描量热分析迹线显示在图20中。
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型物的稳定性
发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型物与羧酸的非晶形固态形式相比展现出增加的稳定性。2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型物的改善的稳定性提供用于药物剂型的制备，与由羧酸的非晶形固态形式制得的药物剂型相比，该药物剂型展现出存在于给定剂型中的剂量的可变性的降低、最终药物产品中的杂质存在量的减少以及所配制的剂型的保质期的改善。
实施例16：在使用本文所述方法制备的化合物1的样品中鉴定出的 杂质
在使用本文所述方法(包括实施例1和实施例2)制备的化合物1的样品中鉴定出以下化合物(化合物I-X)为杂质：
2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-羟基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-溴-4-(4-甲基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-溴-4-(4-丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-溴-4-(5-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-溴-4-(萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；
2-(5-氯-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸；以及
4-(5-(羧甲基硫基)-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-4-氧代丁酸。

Claims (28)

1.一种制备式(III)的化合物的方法：
该方法包括使式(II)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和溶剂接触：
其中，R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、龙脑基、烯丙基、里哪基或香叶基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基或乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中搅拌式(II)的化合物、NBS和所述溶剂：
持续至少12小时；且
在大约室温至约32℃的温度下。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其进一步包括使(III)的化合物与氢氧化钠溶液接触以提供化合物4：
6.根据权利要求5所述的方法，其包括使化合物4从氢氧化钠水溶液中结晶。
7.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括使化合物4与酸接触，以提供化合物1：
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸为氢溴酸。
9.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括：
(a)将化合物4溶解于水中并向混合物中添加乙酸乙酯；及
(b)使步骤(a)的双相混合物与酸接触并分离出有机相，以提供化合物1。
10.通过权利要求1的方法获得的化合物3或化合物3-A：
11.通过权利要求5的方法获得的化合物4：
12.通过权利要求7的方法获得的化合物1：
13.根据权利要求12所述的化合物1，其为以10.46、18.76和19.83°2θ±0.1°2θ处的峰为特征的结晶多晶型物。
14.根据权利要求12所述的化合物1，其为2型结晶多晶型物。
15.一种反应混合物，其包含式(II)的化合物：
其中R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
溴化剂；以及
溶剂。
16.根据权利要求15所述的反应混合物，其中所述溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
17.一种反应混合物，其包含式(III)的化合物
其中R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
碱；以及
溶剂。
18.根据权利要求17所述的反应混合物，其中所述碱为氢氧化钠。
19.一种反应混合物，其包含化合物4：
酸；以及
溶剂。
20.根据权利要求19所述的反应混合物，其中所述酸为氢溴酸。
21.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
使化合物5：
与以下物质接触：
碱；
溶剂；及
式(IV)的化合物：
其中，X为卤素、甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或苯磺酸基；且
R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中式(IV)的化合物选自溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。
23.根据权利要求21所述的方法，其中包含式(II)的化合物的粗反应产物用乙酸乙酯和异丙醇的冷却的混合物进行洗涤。
24.化合物2或化合物2-A：
25.通过权利要求21的方法获得的化合物2或化合物2-A。
26.一种反应混合物，其包含化合物5：
式(IV)的化合物：
其中：
X为离去基团；且
R为-C1-C20烷基、-C1-C20烯基、-C3-C10环烷基或-C3-C10环烯基；
碱；及
溶剂。
27.根据权利要求26所述的反应混合物，其中式(IV)的化合物为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯。
28.根据权利要求21所述的方法，其中化合物5是通过包括以下步骤的方法制备的：
(5-i)使化合物6：
与硝酸、水及溶剂接触以提供化合物7：
(5-ii)使化合物7与氢、炭载钯及一种或多种溶剂接触以提供化合物8：
(5-iii)使化合物8与酸接触以提供化合物8的盐；
(5-iv)使步骤(5-iii)的化合物8的盐与碱、硫光气及溶剂接触以提供化合物9：
(5-v)使化合物9与甲酰肼及溶剂接触以提供化合物10：
(5-vi)使化合物10与碱、水及溶剂接触以提供化合物5：
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