CN105175348A - 一种乐司尼达的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以4-溴-1-氨基萘(2)为起始原料，与CS2发生胺解和肼解，得到4-溴-萘-1-基-氨基硫脲(3)；3在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下，得到4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)；4在氯乙酸甲酯作用下，得到2-[4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(5)；5与环丙基硼酸发生偶联，得到2-[4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(6)；6在NBS溴代及氢氧化锂的水解下，得到最终化合物乐司尼达(1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种乐司尼达的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种乐司尼达的制备方法。
背景介绍：
乐司尼达是一种抗痛风药物，其结构属于S-三唑基α-巯基乙酰萘胺。痛风发病率在西方正在上升，美国在2011年时有830万人患有痛风，而英国在1997年到2012年间，痛风发病率增长64％。根据一项研究，到2021年预计全球大约有1770万人会成为痛风患者。与此同时，目前的治疗药物局限于已应用50年之久的别嘌呤醇以及武田和Ipsen制药的非布司他。非布司他于2009年获得批准，但这款药物并不适合每位患者。
化合物专利WO2006026356(CN200580036372.9和CN200910205213.7)，报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长，步骤二中使用亚硝酸钠和溴仿等有毒试剂。
WO2012092395(CN201180063328.2)报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长，最后一步中含有三步反应，较为繁琐，巯基与氯乙酸反应中，由于中间体羟基没有进行保护，会生成一定的杂质。
WO2014008295专利报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
该路线合成步骤适中，操作简单。
CN201310482334.2专利报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
该路线使用了剧毒物质液溴。
为克服上述文献的不足，对其合成路线进行了重新设计以获得更优秀的制备方法是具有开发价值的。
技术方案
本发明涉及以4-溴-1-氨基萘(2)为起始原料，与CS2发生胺解和肼解，得到4-溴-萘-1-基-氨基硫脲(3)；3在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下，得到4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)；4在氯乙酸甲酯作用下，得到2-[4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(5)；5与环丙基硼酸发生偶联，得到2-[4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(6)；6在NBS溴代及氢氧化锂的水解下，得到最终化合物乐司尼达(1)，合成路线如下：
此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
乐司尼达的制剂
乐司尼达的片剂
乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸1-10mg，马来酸钠1-10mg，硬脂酸镁1-5g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
乐司尼达的胶囊
乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸1-10mg，马来酸钠1-10mg，硬脂酸镁1-5g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
试验例1
在0℃，搅拌下依次向二氯甲烷(1000.0ml)中加入4-环丙基-1-氨基萘(100.0g)和二异丙基乙基胺(116.4g)及硫光气(51.8g)，保温搅拌1h，反应物用3％的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水合肼(110.4g)回流3h，减压蒸除溶剂，未能得到标题化合物(8)(收率为0％)。
试验例2
在0℃，搅拌下依次向二氯甲烷(1000.0ml)中加入4-溴-1-氨基萘(100.0g)和二异丙基乙基胺(116.4g)及硫光气(51.8g)，保温0-60℃搅拌0.5-4h，反应物用3％的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水合肼(110.4g)回流3h，减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物(3)的重量如下所示。
试验例3
向乙腈(1000.0ml)中加入标题化合物3(100.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.3g)，在20-80℃搅拌回流(2-8)h，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到标题化合物(4)的重量如下所示。
试验例4
向(DMSO、DMF、或1∶1的DMSO+DMF)(900.0ml)中加入标题化合物4(90.0g)、(无水碳酸钾、或无水碳酸氢钾)(48.8g)，向溶液中滴加氯甲酸甲酯(30.6g)，控制滴加温度≤25℃，滴毕，25℃搅拌24h，加入2000ml水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(5)的重量如下所示。
试验例6
向甲苯(1000.0ml)中加入标题化合物5(100.0g)、(四三苯基膦钯、三苯基膦氯化钌)(10.0g)、(环丙基硼酸、环丙基甲酸甲酯)(27.3g)和三乙胺(53.4g，2eq)，25℃搅拌回流8h，过滤，5％的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(6)的重量如下所示。
实施例1：标题化合物(3)的合成
在0℃，搅拌下依次向二氯甲烷(1000.0ml)中加入4-溴-1-氨基萘(100.0g)和二异丙基乙基胺(116.4g，2eq)及硫光气(51.8g，1.0eq)，保温20℃搅拌1h，反应物用3％的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水合肼(110.4g，5eq)回流3h，减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到100.2g标题化合物(3)(收率为75％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：7.16～7.21(1H，m)，7.36～7.48(2H，d，J＝9.8Hz)，7.63～7.80(2H，m)，8.55～8.61(2H，m)，9.05(1H，s)。
HPLC：98.7％。
采用Agilent1260HPLC液相系统，C18柱
流动相为乙腈∶水＝80ml∶20ml.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.1mg/ml；10ul进样；
流动相洗脱程序为：
检测波长：252nm
流速为0.5ml/min.
14.17min出峰。
实施例2：4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)的合成
向乙腈(1000.0ml)中加入标题化合物3(100.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44.3g，1.1eq)，80℃搅拌回流4h，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到95.0g标题化合物(4)(收率为92％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：5.10(1H，s)，7.13～7.18(1H，m)，7.40～7.52(2H，d，J＝9.8Hz)，7.62～7.72(2H，m)，8.58～8.61(2H，m)。
HPLC：99.1％。
采用Agilent1260HPLC液相系统，C18柱
流动相为乙腈∶水＝80ml∶20ml.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.1mg/ml；10ul进样；
流动相洗脱程序为：
检测波长：258nm
流速为1ml/min.
15.24min出峰。
实施例3：2-[4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(5)的合成
向DMF(900.0ml)中加入标题化合物4(90.0g)、无水碳酸钾(48.8g，1.2eq)，向溶液中滴加氯甲酸甲酯(30.6g，1.1eq)，控制滴加温度≤25℃，滴毕，25℃搅拌24h，加入2000ml水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得到101.0g标题化合物(5)(收率为91％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：3.71(3H，s)，3.92～4.01(2H，m)，7.12～7.16(1H，m)，7.41～7.51(2H，d，J＝9.8Hz)，7.66～7.71(2H，m)，8.59～8.62(2H，m)。
HPLC：98.4％。
采用Agilent1260HPLC液相系统，C18柱
流动相为乙腈.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.1mg/ml；10ul进样
流动相洗脱程序为：
检测波长：265nm
流速为1ml/min.
14.37min出峰。
实施例4：2-[4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(6)的合成
向甲苯(1000.0ml)中加入标题化合物5(100.0g)、四三苯基膦钯(10.0g)、环丙基硼酸(27.3g，1.2eq)和三乙胺(53.4g，2eq)，25℃搅拌回流8h，过滤，5％的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到80.5g标题化合物(6)(收率为90％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0.83～0.91(2H，m)，1.12～1.17(2H，m)，2.52～2.62(1H，m)，3.71(3H，s)，3.92～4.01(2H，m)，7.16～7.19(1H，d，J＝9.8Hz)，7.42～7.46(1H，d，J＝9.8Hz)，7.65～7.69(2H，m)，7.75～7.79(1H，m)，8.59～8.62(2H，m)。
HPLC：98.7％。
采用Agilent1260HPLC液相系统，C18柱
流动相为(A)水溶液和(B)乙腈.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.2mg/ml；10ul进样
流动相洗脱程序为：
10％B(0min)，
20％B(15min)，
70％B(20min)，
80％B(25min)，
100％B(30-35min).
检测波长：276nm
流速为1ml/min.
13.86min出峰。
实施例5：乐司尼达(1)的合成
向四氢呋喃(800.0ml)中加入标题化合物6(80.0g)和N-溴代琥珀酰亚胺(50.3g，1.2eq)，升温至30℃，保温搅拌5h，饱和亚硫酸氢钠洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入甲醇(800.0ml)和氢氧化锂水溶液(19.8g氢氧化锂一水合物溶解于400.0ml水中)，室温搅拌4h，减压蒸除溶剂，加入水(500.0ml)，用2N盐酸调pH约3，二氯甲烷萃取产物，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到85.0g标题化合物(1)(收率为89％)。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0.82～0.91(2H，m)，1.11～1.18(2H，m)，2.51～2.60(1H，m)，3.92～4.04(2H，m)，7.15～7.17(1H，d，J＝10.0Hz)，7.43～7.45(1H，d，J＝10.0Hz)，7.63～7.68(2H，m)，7.73～7.77(1H，m)，8.58～8.60(1H，m)。
HPLC：99.6％。
采用Agilent1260HPLC液相系统，C18柱
流动相为(A)0.1％甲酸水溶液和(B)乙腈.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.5mg/ml；10ul进样
流动相洗脱程序为：
30％B(0min)，
40％B(15min)，
60％B(20min)，
80％B(25min)，
100％B(30-35min).
检测波长：283nm
流速为1ml/min.
18.71min出峰。
记录色谱图，理论板数按依标题化合物(1)计算不低于3000，杂质的总峰面积/标题化合物(1)面积
实施例5的结晶0.39％
实施例6
乐司尼达的制剂
乐司尼达的片剂
乐司尼达10mg，淀粉88g，马来酸2mg，马来酸钠10mg，硬脂酸镁3g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
乐司尼达的胶囊
乐司尼达10mg，淀粉88g，马来酸2mg，马来酸钠10mg，硬脂酸镁3g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
实施例7
乐司尼达的制剂的检测方法
乐司尼达的片剂
乐司尼达10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得；
流动相为(A)0.1％甲酸水溶液和(B)乙腈.
用流向相溶解样品，过滤，浓度0.5mg/ml；10ul进样
流动相洗脱程序为：
30％B(0min)，
40％B(15min)，
60％B(20min)，
80％B(25min)，
100％B(30-35min).
检测波长：283nm
流速为1ml/min.
18.72min出峰。
乐司尼达的胶囊
乐司尼达10mg，淀粉88g，硬脂酸镁3g
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得；
用流向相溶解胶囊内容物，过滤，浓度0.5mg/ml；10ul进样
流动相洗脱程序为：
30％B(0min)，
40％B(15min)，
60％B(20min)，
80％B(25min)，
100％B(30-35min).
检测波长：283nm
流速为1ml/min。
18.73min出峰。

Claims (3)

1.一种乐司尼达的制备方法：
以4-溴-1-氨基萘(2)为起始原料，与CS2发生胺解和肼解，得到4-溴-萘-1-基-氨基硫脲(3)；3在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下，得到4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)；4在氯乙酸甲酯作用下，得到2-[4-(4-溴-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(5)；5与环丙基硼酸发生偶联，得到2-[4-(4-环丙基-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯(6)；6在NBS溴代及氢氧化锂的水解下，得到最终化合物乐司尼达(1)。
2.根据权利要求1的一种乐司尼达的制剂：其特征在于：
乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸1-10mg，马来酸钠1-10mg，硬脂酸镁1-5g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
3.根据权利要求1的一种乐司尼达的制剂：其特征在于：
乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸1-10mg，马来酸钠1-10mg，硬脂酸镁1-5g；
制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
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