CN106905175B - 一种对氨基苯丁酸的制备方法 - Google Patents

一种对氨基苯丁酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种对氨基苯丁酸的制备方法，以烷基酰基苯胺为原料，用二氯乙烷作反应溶剂，经酰基化反应和丙酮水重结晶方式制备化合物A,然后以溶剂S：化合物A重量比为1:1的方式经黄鸣龙反应制备对氨基苯丁酸，终产物收率高达98％。本发明不产生难以处理的固体废弃物，环境友好，工艺稳定，适合工业化生产，收率高，制备得到的对氨基苯丁酸纯度好，为苯丁酸氮芥的正常稳定生产提供帮助。

Description

一种对氨基苯丁酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术，尤其涉及一种对氨基苯丁酸的制备方法。
背景技术
苯丁酸氮芥为抗肿瘤药，对切特综合征(生殖器溃疡、口疮及眼色素层炎综合征)、红斑狼疮、韦格内肉芽肿病有较好疗效。用于治疗类风湿性关节炎并发的脉管炎和伴有寒冷凝集素的自身免疫性溶血性贫血有良好效果。用于依赖皮质激素的肾病综合征患者可得到完全的缓解，与氢化泼尼松并用于频发的肾病综合征可显著降低其复发率。对硬皮病可迅速阻止其发展，使皮肤溃疡痊愈，肺功能改善。其外观为白色或淡黄色结晶粉末。其分子式为C14H19Cl2NO2，CAS号为305-03-3，熔点为65-70℃，易溶于乙醚、乙醇、氯仿、丙酮，溶于稀碱液，难溶于水，结构式如下：
对氨基苯丁酸的分子式为C10H13NO2，CAS号为15118-60-2，熔点130-131℃。不溶于冷水，溶于乙醇和丙醇，尚易溶于氯仿，不溶于乙醚、苯和石油醚。对氨基苯丁酸常作为合成原料药苯丁酸氮芥的中间体使用，其结构式如下：：
目前，主要有以下两种合成方式：方法一：以苯丁酸首先硝化反应，制备化合物1，化合物1经硝基还原制备对氨基苯丁酸，此方法用硝化反应，高污染产率低，硝基还原用用金属铁、锌易产生固体废弃物，用钯碳加氢成本较高等缺点；方法二：以烷基酰基苯胺酰基化反应制备化合物A，化合物A黄鸣龙反应来制备对氨基苯丁酸，但文献报道收率偏低，起始物料局限，工艺不稳定，且重复性不高。因此，需要提供一种新的对氨基苯乙酸的制备方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种对氨基苯丁酸的制备方法，本发明不产生难以处理的固体废弃物，环境友好，工艺稳定，适合工业化生产，收率高，制备得到的对氨基苯丁酸纯度好，为苯丁酸氮芥的正常稳定生产提供帮助。
本发明所述工艺是按照下面所述步骤实施：
上式中R为直链或支链烷基等；溶剂S为一缩二乙二醇或二缩三乙二醇。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，步骤(1)是在二氯乙烷中，于0-25℃条件下加入三氯化铝，把丁二酸酐和烷基酰基苯胺混合均匀研磨成粉加入反应体系，25-60℃反应2-6小时，淬灭，二氯甲烷洗杂质，水相调pH＝5-6，过滤，丙酮：水重结晶(1：1-10)，得化合物A，收率85％-95％。
步骤(2)是按下列顺序加入物料，先水合肼、氢氧化钾完全溶解，再溶剂、化合物A，加入反应体系，然后先升温到100-150℃反应1-3小时，并排出水和水合肼干净(检测)，继续升温180-210℃反应2-5小时；之后加水(水：溶剂S为5-10：:1)，有机溶剂洗杂，酸调pH到5-7，过滤得到白色晶体，即为对氨基苯丁酸。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，烷基酰基苯胺和丁二酸酐要混合均匀研磨成粉，以提高物料在二氯乙烷中溶解度。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，烷基酰基苯胺为乙酰苯胺、叔丁酰苯胺、丙酰苯胺、甲酰苯胺中的任意一种，优选为乙酰苯胺、丙酰苯胺。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，化合物B的制备按照如下顺序：先水合肼、氢氧化钾完全溶解，再溶剂S、化合物A，加入反应体系，然后先升温到100-150℃反应1-3小时，并排出水合肼干净(检测)，继续升温180-210℃反应2-5小时。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，化合物A：水合肼：氢氧化钾摩尔质量比是1:6-8:3-5，优选化合物A：水合肼：氢氧化钾摩尔质量比是1：6：4。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，步骤(2)中淬灭黄鸣龙反应中溶剂S：水体积比为1:6-10，优选溶剂S：水体积比1：10；黄鸣龙反应中淬灭后的水相需要用有机溶剂洗杂，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、乙酸丁酯中的任意一种，优选乙酸乙酯和二氯甲烷。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，步骤(2)中调pH值的酸为盐酸、甲酸、乙酸、草酸中的任意一种，优选草酸和盐酸。
本发明所述的对氨基苯丁酸的制备方法中，各原料充分利用，产物收率高，不产生难以处理的固体废弃物。
具体方案如下：
一种对氨基苯丁酸的制备方法，按照以下路线制备：
(1)于0-25℃条件下在向二氯乙烷中加入三氯化铝，混合均匀后加入事先混合均匀的丁二酸酐和烷基酰基苯胺粉末进行反应，经洗涤、水相调pH、过滤后取固相重结晶，得到化合物A；
(2)先将水合肼、氢氧化钾完全溶解，再将溶剂S、上步得到的化合物A加入其中，之后先升温到100-150℃反应1-3小时，然后排出水合肼，继续升温180-210℃反应2-5小时，之后加水淬灭，经有机溶剂洗杂，加酸调pH后进行过滤，得到对氨基苯丁酸固体；
其中，反应式中R为直链或支链烷基，溶剂S为一缩二乙二醇或二缩三乙二醇。
进一步的，所述的步骤(1)中烷基酰基苯胺：丁二酸酐：三氯化铝的摩尔比为1:1.5-2:4-6；优选的摩尔比为1：1.8：5。
进一步的，所述的步骤(1)中烷基酰基苯胺为乙酰苯胺、叔丁酰苯胺、丙酰苯胺、甲酰苯胺中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(1)中的反应的温度为25-60℃，反应的时间为2-6小时。
进一步的，所述的步骤(1)中洗涤使用二氯甲烷洗涤杂质；
任选的，所述的步骤(1)中水相调pH到pH＝5-6。
进一步的，所述的步骤(1)中固相重结晶时，加入体积比为1：1-10的丙酮：水；优选的体积比为丙酮：水＝1：4。
进一步的，所述的步骤(2)中，各物质的用量为：化合物A：水合肼：氢氧化钾的摩尔比是1:6-8:3-5；优选的摩尔比是1：6：4；
任选的，所述的步骤(2)中，化合物A:溶剂S质量比是1:2-4。
进一步的，所述的步骤(2)中，加水淬灭的水的体积为溶剂S的6-10倍；
进一步的，所述的步骤(2)中，有机溶剂洗杂的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、乙酸丁酯中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(2)中，加酸调pH到pH＝5-7；
任选的，所述的步骤(2)中，加酸调pH的酸为盐酸、甲酸、乙酸、草酸中的任意一种。
有益效果：本发明不产生难以处理的固体废弃物，环境友好，工艺稳定，适合工业化生产，收率高达98％，制备得到的对氨基苯丁酸经HPLC检测纯度为100％，为苯丁酸氮芥的正常稳定生产提供帮助。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中各物质的合成方法只是示例性的，实际操作中为了得到足量的化合物进行后续试验，应按比例加大原料的用量。
实施例1对氨基苯丁酸的合成
在50L反应釜中加入5kg三氯化铝，和5L二氯乙烷，将丙酰苯胺1.1kg，丁二酸酐(1.4Kg，1.9eq)混合均匀，研磨成粉末后加入其中，室温搅拌4h。将反应液慢慢加入冰水中，将得到固体用4N的氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃取2次，再用6N的盐酸调节PH至5-6之间，得到黄色固体，丙酮:水(1:3)重结晶，得类白色化合物3-(4-丙酰基氨基苯甲酰基)丙酸约1.56Kg，纯度97％，收率91％。
将15ml的水合肼(85％)，氢氧化钾(9.5g，4eq)，加入1000ml三颈瓶中，搅拌溶解，再加入一缩二乙二醇(10ml)和3-(4-丙酰基氨基苯甲酰基)丙酸(10g)，升温120℃回流反应1.5h，移去回流管，回收瓶内的水和未反应的肼，pH试纸检测没有肼溢出，随后升至180℃后，反应2.5h。加入600ml水，用二氯甲烷200ml萃取两次，将水相pH调节至5-7之间。过夜冷却析晶得类白色固体对氨基苯丁酸约7.1g，收率98％。
对氨基苯丁酸纯度经高效液相色谱UltiMate3000测试(色谱柱：C18250×4.6mm；流动相：甲醇-水；流速：1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温30℃)，对峰面积进行积分，计算样品纯度为100％。
对产物进行了结构表征，1H NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.94-6.96(m,2H),6.67-6.70(m,2H),2.50-2.54(m,2H,),2.24-2.28(m,2H),1.80-1.87(m,2H)。
实施例2对氨基苯丁酸的合成
在500ml三口瓶中加入50g三氯化铝，冰水浴下注入50ml二氯乙烷，将乙酰苯胺(10g，1.0eq)，丁二酸酐(13.3g，1.8eq)混合均匀，研磨成粉末后加入其中，室温搅拌4h。将反应液慢慢加入冰水中，将得到固体用4N的氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃取2次，再用6N的盐酸调节pH至5-6之间，得到淡黄色固体，丙酮:水(1:3)重结晶，化合物3-(4-乙酰基氨基苯甲酰基)丙酸15g，纯度96％，收率86％。
将15ml的水合肼(85％)，氢氧化钾(9.5g，4eq)，加入1000ml三颈瓶中，搅拌溶解，再加入一缩二乙二醇(10ml)和3-(4-乙酰基氨基苯甲酰基)丙酸(10g)，升温120℃回流反应1.5h，移去回流管，回收瓶内的水和未反应的肼，pH试纸检测无肼溢出，随后升至180℃后，反应2.5h。加入600ml水，用二氯甲烷200ml萃取两次，将水相pH调节至5-7之间。冷却析晶得类白色固体对氨基苯丁酸约7.2g，收率94％。
对氨基苯丁酸纯度经高效液相色谱UltiMate3000测试(色谱柱：C18250×4.6mm；流动相：甲醇-水；流速：1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温30℃)，对峰面积进行积分，计算样品纯度为98.58％。
对产物进行了结构表征，1H NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1HNMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.94-6.96(m,2H),6.67-6.70(m,2H),2.50-2.54(m,2H,),2.24-2.28(m,2H),1.80-1.87(m,2H)。
实施例3对氨基苯丁酸的合成
在2L三口瓶中加入250g三氯化铝，冰水浴下注入250ml二氯乙烷，将乙酰苯胺(50g，1.0eq)，丁二酸酐(55.4g，1.5eq)混合均匀，研磨成粉末后加入其中，室温搅拌4h。将反应液慢慢加入冰水中，将得到固体用4N的氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃取2次，再用6N的盐酸调节pH至5-6之间，得到黄色固体，丙酮:水(1:7)重结晶，得3-(4-乙酰基氨基苯甲酰基)丙酸得68g，纯度90％，收率79％。
将33ml的水合肼(85％)，氢氧化钾(20.9g，4eq)，加入2L三颈瓶中，搅拌溶解，再加入二缩二乙二醇(22ml)和化合物A(22g)，升温120℃回流反应1.5h，移去回流管，回收瓶内的水和未反应的肼，pH试纸检测无肼溢出，随后升至180℃后，反应2.5h。加入1.5L水，用二氯甲烷400ml萃取两次，将水相pH调节至5-7之间。冷却析晶得类白色固体对氨基苯丁酸约16g，收率95％。
对氨基苯丁酸纯度经高效液相色谱UltiMate3000测试(色谱柱：C18250×4.6mm；流动相：甲醇-水；流速：1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温30℃)，对峰面积进行积分，计算样品纯度为99.22％。
对产物进行了结构表征，1H NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1HNMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.94-6.96(m,2H),6.67-6.70(m,2H),2.50-2.54(m,2H,),2.24-2.28(m,2H),1.80-1.87(m,2H)。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，按照以下路线制备：
(1)于25℃条件下向二氯乙烷中加入三氯化铝，混合均匀后加入事先混合均匀的丁二酸酐和烷基酰基苯胺粉末进行反应，反应的温度为25℃，反应的时间为4小时，经洗涤、水相调pH到pH＝5-6、过滤后取固相重结晶，重结晶时加入体积比为1：1-10的丙酮：水，得到化合物A；
(2)先将水合肼、氢氧化钾完全溶解，再将溶剂S、上步得到的化合物A加入其中，之后先升温到100-150℃反应1-3小时，然后排出水合肼，继续升温180-210℃反应2-5小时，之后加水淬灭，经有机溶剂洗杂，加酸调pH后进行过滤，得到对氨基苯丁酸固体；
其中，所述的步骤(1)中烷基酰基苯胺为叔丁酰苯胺、丙酰苯胺、甲酰苯胺中的任意一种，烷基酰基苯胺：丁二酸酐：三氯化铝的摩尔比为1:1.5-2:4-6，溶剂S为一缩二乙二醇或二缩三乙二醇。
2.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中烷基酰基苯胺：丁二酸酐：三氯化铝的摩尔比为1：1.8：5。
3.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中洗涤使用二氯甲烷洗涤杂质。
4.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中固相重结晶时，加入体积比为丙酮：水＝1：4。
5.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，各物质的用量为：化合物A：水合肼：氢氧化钾的摩尔比是1:6-8:3-5。
6.根据权利要求5所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，各物质的用量为：化合物A：水合肼：氢氧化钾的摩尔比是1：6：4。
7.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，化合物A:溶剂S质量比是1:2-4。
8.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加水淬灭的水的体积为溶剂S的6-10倍。
9.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，有机溶剂洗杂的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、乙酸丁酯等中的任意一种。
10.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加酸调pH到pH＝5-7。
11.根据权利要求1所述对氨基苯丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加酸调pH的酸为盐酸、甲酸、乙酸、草酸等中的任意一种。
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