CN116199587A - 一种盐酸地那维林的合成方法 - Google Patents

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CN116199587A CN202310068257.XA CN202310068257A CN116199587A CN 116199587 A CN116199587 A CN 116199587A CN 202310068257 A CN202310068257 A CN 202310068257A CN 116199587 A CN116199587 A CN 116199587A
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王萍
陈思涵
杨振华
刘斌福
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Abstract

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸地那维林的合成方法。该方法包括以下步骤：S100、将2，2‑二苯基‑2‑羟基乙酸、N,N‑二甲基乙醇胺、三膦化物I与偶氮二甲酸酯I进行第一Mitsunobu反应，制得中间体I；其中，第一Mitsunobu反应的反应温度为‑40℃～‑20℃；S200、将中间体I与三膦化物II、偶氮二甲酸酯II进行第二Mitsunobu反应生成中间体II，得到含有中间体II的混合物；其中，第二Mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；S300、萃取处理；S400、成盐处理。该合成方法具有以下优点：合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。

Description

一种盐酸地那维林的合成方法
技术领域
本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种盐酸地那维林的合成方法。
背景技术
盐酸地那维林是二苯乙醇酸(即2，2-二苯基-2-羟基乙酸)类衍生物，化学式为C24H34ClNO3。其结构中含有一个酯基、二苯基甲醚及三级胺，在强酸或强碱的水溶液中均不稳定，因此一般以固体盐酸盐的形式保存，盐酸地那维林结构式如下所示：
Figure BDA0004063710250000011
盐酸地那维林主要用于哺乳动物母畜的生殖健康，作用于子宫，促进分娩，能够有效的提高母畜顺产和胎儿的存活率。该药物在欧洲国家已经广泛使用，而且使用效果非常理想。虽然其合成路线看似简单，但在国内外药典中，均无收录盐酸地那维林，对其质量要求仍未有定论，国内也无企业具有盐酸地那维林的生产资质或药品生产许可文号。
申请号为DE4133785、公开日为1993年09月23日的德国专利，公开了一种盐酸地那维林的合成方法：利用羧酸盐和活泼卤代物进行酯化反应，生成第一步中间体；再使用氯化亚砜，进行氯代反应，将羟基转化为氯；第三步再使用2-乙基丁醇进行高温亲核取代反应，生成目标产物。但是，该合成方法存在以下缺陷：原料中使用了氯化亚砜，氯化亚砜对设备腐蚀性强，对设备的要求较高，且以2-乙基丁醇为溶剂，价格高，使用量大，不适合工艺放大。,其工艺路线如下所示：
Figure BDA0004063710250000021
公开号为CN113061095A，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，公开了一种新的合成路线，包括以下步骤：先将二苯乙醇酸(即2，2-二苯基-2-羟基乙酸)在酰氯的作用下进行卤代反应，生成羟基卤代中间体；在傅酸剂的作用下，2-乙基丁醇进攻苄位卤，进行亲核取代反应生成中间体；再与N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行酯化反应，然后再通往氯化氢气体，得到目标产物。该工艺路线与DE4133785相似，只是改变了反应的顺序，调整官能团在中间体的位置，其化学反应的本质机理是一致的。其中，该方法中也使用到了氯化亚砜和2-乙基丁醇，并且该方法中先进行氯代反应，反应的选择性差，而且合成路径中有两分子酯化副产物，对反应收率和纯化收率造成不利影响,其工艺路线如下所示：
Figure BDA0004063710250000022
/>
公开号为CN113979873A，公开日为2022年01月28日的中国专利申请，也是以相同的起始原料，以氯化亚砜为氯代试剂，同时取代苄羟基和羧羟基，再利用官能团反应活性的不同，先进行酰氯的取代反应，最后进行苄位氯的取代反应。该工艺综合上述两条工艺的基础上，进行一锅多步反应，制备目标产物，但每个位置官能团的变化反应机理均是相同的。其缺点在于中间体有两个氯代物反应位点，在进行SN1亲核取代时，存在竞争关系，从而导致反应杂质不易控制。其工艺路线如下所示：
Figure BDA0004063710250000031
发明内容
为解决上述背景技术提到的现有技术的不足，本发明提供一种盐酸地那维林的合成方法，其包括以下步骤：
S100、将2，2-二苯基-2-羟基乙酸、N,N-二甲基乙醇胺、三膦化物I与偶氮二甲酸酯I进行第一Mitsunobu反应，制得中间体I；其中，第一Mitsunobu反应的反应温度为-40℃～-20℃；
S200、将中间体I与三膦化物II、偶氮二甲酸酯II、2-乙基丁醇进行第二Mitsunobu反应生成中间体II，得到含有中间体II的混合物；其中，第二Mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；
S300、萃取：所述S200反应结束后，在所述含有中间体II的混合物中加入萃取溶剂进行萃取处理，得到含有中间体II的萃取液；
S400、成盐：在含有中间体II的萃取液中加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林；
其中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的结构式为
Figure BDA0004063710250000034
所述中间体I的结构式为/>
Figure BDA0004063710250000032
所述中间体II的结构式为/>
Figure BDA0004063710250000033
所述盐酸地那维林的结构式为
Figure BDA0004063710250000041
其中，优选第一Mitsunobu反应的反应温度为-30℃，第二Mitsunobu反应的反应温度为40℃。
本发明提供了一种合成盐酸地那维林的新方法，其以2，2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，经过第一Mitsunobu反应制备得到中间体I，该中间体I的反应体系不经过分离纯化，直接在加热条件下进行第二Mitsunobu反应制得中间体II(即合成游离态的地那维林)，该方法经过一锅法，两步Mitsunobu反应即可实现官能团的拼接，合成游离态的地那维林，并经过简单萃取、成盐处理后，转为地那维林盐酸盐(即盐酸地那维林)。该合成方法新颖独特，且具有以下优点：合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。
在一些实施例中，所述第一Mitsunobu反应中，所述三膦化物I为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯I为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。
其中，使用的三膦化物I与偶氮二甲酸酯I的组合可以是三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)，三叔丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三丁基膦和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)等组合，优选三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)组合。
在一些实施例中，所述第一Mitsunobu反应中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：(1～2)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I的摩尔比为1：(1～2)；所述N,N-二甲基乙醇胺与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。
其中，优选所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：1.5；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I的摩尔比为1：1.5；所述N,N-二甲基乙醇胺与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：1.05。
在一些实施例中，所述第二Mitsunobu反应中，所述三膦化物II为三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；所述偶氮二甲酸酯II为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。
其中，使用的三膦化物II与偶氮二甲酸酯II的组合可以是三叔丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，三丁基膦和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)等组合；其中优选三丁基膦和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)组合。
在一些实施例中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物II的摩尔比为1：(2～4)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯II的摩尔比为1：(2～4)；所述2-乙基丁醇与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(2～4)。
其中，优选所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物II的摩尔比为1：3；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯II的摩尔比为1：3；所述2-乙基丁醇与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：3。
在一些实施例中，所述第一Mitsunobu反应和所述第二Mitsunobu反应于溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述S300中，将所述含有中间体II的混合物加入水中，并加入酸性试剂调节体系pH至4～5，再使用第一萃取溶剂进行第一萃取处理；取第一萃取处理得到的水相，加入碱性试剂调节调节体系pH至8～9，再使用第二萃取溶剂进行第二萃取处理；取第二萃取处理得到的有机相进行洗涤、干燥处理，得到含有中间体II的萃取液。
在一些实施例中，所述酸性试剂包括盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种组合；所述第一萃取溶剂为二氯甲烷；所述碱性试剂包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种组合；所述第二萃取溶剂包括乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯中的一种或多种组合。
在一些实施例中，所述S400中，将含有中间体II的萃取液体系温度降温至-10℃～10℃，并加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林。其中，优选将含有中间体II的萃取液体系温度降温至0℃。
在一些实施例中，所述成盐剂包括氯化氢气体、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢甲醇溶液中的一种或多种组合。
与现有的技术相比，本发明提供的盐酸地那维林的合成方法，具有以下
有益效果：
该盐酸地那维林的合成方法新颖独特，其合成路线简短，反应条件温和；对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；合成过程无需复杂纯化手段，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提供的实施例1中目标产物盐酸地那维林的合成工艺路线；
图2为本发明提供的实施例1中中间体I的1H-NMR图；
图3为本发明提供的实施例1中中间体I的13C-NMR图图；
图4为本发明提供的实施例1中目标产物盐酸地那维林的1H-NMR图；
图5为本发明提供的实施例1中目标产物盐酸地那维林的13C-NMR图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供如下所示实施例和对比例：实施例1：
实施例1采用如图1所示的盐酸地那维林的合成工艺路线，具体包括以下步骤：
步骤(一)中间体I的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的3L三口瓶中分别加入2，2-二苯基-2-羟基乙酸(50g,0.219mol，1eq)、N,N-二甲基乙醇胺(20.5g,0.230mol，1.05eq)、三苯基膦(86.1g,0.329mol，1.5eq)及1L的二氯甲烷，将上述体系冷却至内温≤-30℃，并恒温搅拌10min。缓慢的滴加偶氮二甲酸二乙酯(57.2g,0.329mol，1.5eq)，控制反应温度不高于-30℃,且不低于-40℃；TLC监控反应结束，制得中间体I，对制得的中间体I进行核磁共振表征，通过核磁共振表征判断该中间产物结构来对其进行定性。
步骤(二)中间体II的制备
TLC监控反应结束后，缓慢回温至0℃，再滴加2-乙基丁醇(67.0g,0.657mol，3eq)、三丁基膦(132g,0.657mol，3eq)，最后滴加TMAD(113g,0.657mol，3eq)。滴加结束后，缓慢加热至40℃进行反应，TLC监控反应结束。
步骤(三)萃取处理
TLC监控反应结束后，将步骤(二)得到的反应液倒入2L水中。水相使用4mol/L的磷酸，酸化至pH＝5，再使用二氯甲烷萃取(500mL*3)，有机相弃去；水相使用1M氢氧化钠溶液中和至pH＝9,并使用乙酸乙酯萃取(500mL*3)，合并有机相后分别用饱和氯化钠(1L)溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，洗涤干燥后的萃取液(即中间体II的乙酸乙酯溶液)即可直接应用于下步反应。
步骤(三)盐酸地那维林的制备
在装有温度计、机械搅拌及滴液漏斗的3L的反应釜中，加入中间体II的乙酸乙酯溶液，开启搅拌，将上述体系冷却至内温大于等于-10℃且小于等于0℃范围内,接着将盐酸/乙酸乙酯溶液(54mL,4mol/L)滴加至反应体系，恒温搅拌1小时，以使所述盐酸地那维林析出；过滤，滤饼使用乙酸乙酯洗涤(200mL*3),干燥得盐酸地那维林(65.3g，纯度99.8％，总收率71％)。
对制得的盐酸地那维林成品进行核磁共振、高分辨质谱表征，1H-NMR图、13C-NMR图和HRMS-ESI图数据如下所示：
HNMR(500MHz,CD3OD)δ＝5.44-5.51(m,2H),5.04(bs,1H),4.60(bs,1H),3.87-3.94(bs,2H),2.55(dd,1H,J＝6.0,15.0Hz,1H),2.18-2.22(m,1H),2.15-2.17(m,2H),1.97-2.06(m,2H),1.20-1.47(m,18H),0.85(t,J＝5.5Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ：216.19,174.92,136.70,130.69,71.54,71.39,53.90,53.77,47.02,37.90,34.11,31.78,29.42,28.84,27.69,26.63,25.15,24.91,22.62,14.35。HRMS-ESI,m/z for C20H34O5[M+H]+calc 353.2327,found 353.2324.
分析实施例的表征结果：
实施例制得的盐酸地那维林成品进行核磁共振表征，1H-NMR图和13C-NMR图数据表明其为盐酸地那维林，实施例制得的盐酸地那维林成品进行高分辨质谱表征，从HRMS-ESI数据也可以表明其为盐酸地那维林。
综上所述，通过上述实施例制备过程及其测试结果可知：
本发明实施例提供的上述合成盐酸地那维林的新方法，其以2，2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，经过第一Mitsunobu反应制备得到中间体I，该中间体I的反应体系不经过分离纯化，直接在加热条件下进行第二Mitsunobu反应制得中间体II(即合成游离态的地那维林)，该方法经过一锅法，两步Mitsunobu反应即可实现官能团的拼接，合成游离态的地那维林，并经过简单萃取、成盐处理后，转为地那维林盐酸盐(即盐酸地那维林)。该合成方法新颖独特，且具有以下优点：
(1)合成路线简短，反应条件温和；
(2)对设备要求低，操作方便，容易实现工业化生产；
(3)合成过程无需复杂纯化手段，只需进行简单萃取、成盐处理即可获得高纯度目标产物，且目标产物盐酸地那维林的反应收率高。
需要说明的是：
本文中采用“～”表示数值范围，该表达方式的表示范围内包含两个端点值。
根据本领域公知常识，三苯基膦的简称为PPh3；偶氮二甲酸二乙酯简称为DEAD；偶氮二甲酸二异丙酯简称为DIAD；偶氮二甲酸二叔丁酯简称为DTAD；N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺简称为TMAD；N，N-二甲基甲酰胺的简称为DMF；二氯甲烷简称为DCM；本文中采用上述简称标识即指代上述化合物。
上述实施例中的具体参数或一些常用试剂或原料，为本申请构思下的具体实施例或优选实施例，而非对其限制；本领域技术人员在本申请构思及保护范围内，可以进行适应性调整。
此外，若无特殊说明，所采用的原料也可以为本领域常规市售产品、或者由本领域常规方法制备得到；即本实施例中所用试剂、仪器未注明生产厂家等信息，均为可以通过市场购买获得的常规产品。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸地那维林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S100、将2，2-二苯基-2-羟基乙酸、N,N-二甲基乙醇胺、三膦化物I与偶氮二甲酸酯I进行第一Mitsunobu反应，制得中间体I；其中，第一Mitsunobu反应的反应温度为-40℃～-20℃；
S200、将中间体I与三膦化物II、偶氮二甲酸酯II、2-乙基丁醇进行第二Mitsunobu反应生成中间体II，得到含有中间体II的混合物；其中，第二Mitsunobu反应的反应温度为30℃～60℃；
S300、萃取：所述S200反应结束后，在所述含有中间体II的混合物中加入萃取溶剂进行萃取处理，得到含有中间体II的萃取液；
S400、成盐：在含有中间体II的萃取液中加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林；
其中，所述中间体I的结构式为
Figure FDA0004063710240000011
所述中间体II的结构式为
Figure FDA0004063710240000012
2.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第一Mitsunobu反应中，所述三膦化物I为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；
所述偶氮二甲酸酯I为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：
所述第一Mitsunobu反应中，所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物I的摩尔比为1：(1～2)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯I的摩尔比为1：(1～2)；
所述N,N-二甲基乙醇胺与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。
4.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第二Mitsunobu反应中，所述三膦化物II为三叔丁基膦、三丁基膦中的一种或多种组合；
所述偶氮二甲酸酯II为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述三膦化物II的摩尔比为1：(2～4)；所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸与所述偶氮二甲酸酯II的摩尔比为1：(2～4)；
所述2-乙基丁醇与所述2，2-二苯基-2-羟基乙酸的摩尔比为1：(2～4)。
6.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述第一Mitsunobu反应和所述第二Mitsunobu反应于溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。
7.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述S300中，将所述含有中间体II的混合物加入水中，并加入酸性试剂调节体系pH至4～5，再使用第一萃取溶剂进行第一萃取处理；
取第一萃取处理得到的水相，加入碱性试剂调节调节体系pH至8～9，再使用第二萃取溶剂进行第二萃取处理；取第二萃取处理得到的有机相进行洗涤、干燥处理，得到含有中间体II的萃取液。
8.根据权利要求7所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述酸性试剂包括盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种组合；所述第一萃取溶剂为二氯甲烷；
所述碱性试剂包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种组合；所述第二萃取溶剂包括乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯中的一种或多种组合。
9.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述S400中，将含有中间体II的萃取液体系温度降温至-10℃～10℃，并加入成盐剂，以使所述盐酸地那维林析出，即得所述盐酸地那维林。
10.根据权利要求1所述的盐酸地那维林的合成方法，其特征在于：所述成盐剂包括氯化氢气体、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢甲醇溶液中的一种或多种组合。
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