CN110317182B - 一种卡利拉嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡利拉嗪的制备方法，其包括如下步骤：反式2‑(反式‑4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)衍生物在缚酸剂反应条件下与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪或其盐反应、接着在还原剂反应条件下生成卡利拉嗪。本发明的卡利拉嗪的合成路线步骤少、工艺简单、符合生产需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及卡利拉嗪的制备方法。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine)的结构式如式A化合物所示，其由Gedeon Richter Ltd和Forest Laboratories公司联合开发，首次报道其具有多巴胺D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其盐酸盐于2015年作为抗精神分裂症药于美国上市，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐。
有文献公开卡利拉嗪合成工艺路线如下所示：
通过上述合成路线可以看出，在合成卡利拉嗪过程中，经典合成工艺存在如下问题：其使用了对甲苯磺酰氯而产生基因毒性杂质(对甲苯磺酸酯)；中间体SM01对哌嗪对接温度需要80℃以上，否则反应不完全，而且SM01对温度不稳定，在60℃就开始有降解，使得SM01和哌嗪对接的收率始终只有75-80％左右，反应时间需要10-12h左右；存在工艺杂质的产生；因此本领域亟待一种解决上述技术问题的新的卡利拉嗪的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种新的卡利拉嗪的制备方法。
本发明公开了一种以通式III所示化合物为中间体制备卡利拉嗪的方法，其包括如下步骤：
其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲；R2为-OH、卤素、OR3；其中，R3为烷基；
步骤(1)：式III化合物在缚酸剂、有机溶剂A的反应条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应生成式IV化合物；
步骤(2)：式IV化合物在还原剂、有机溶剂B的反应条件下反应生成式V化合物。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种以上；式III化合物与所述缚酸剂的摩尔比例范围为1:2.4-1:3.4；式III化合物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的摩尔比例范围1:1.2-1:2；反应温度0-10℃；有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种。
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或DIBAL-H中的一种或两种以上；式IV化合物与所述还原剂的摩尔比例范围1:1-1:3；反应温度0-60℃；有机溶剂B选自溶剂乙醚、四氢呋喃中的一种或两种。
在本发明的一个实施例中，当R2为卤素时，式III化合物通过以下步骤制得：
步骤(a)：式I化合物在碱性条件、有机溶剂C的反应条件下反应生成式II化合物；
步骤(b)：式II化合物在有机溶剂D的反应条件下与卤化试剂反应生成式III化合物。
在本发明的一个实施例中，步骤(a)中，所述碱性条件中的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；式I化合物与所述碱性试剂的摩尔比例范围1:1.2-1:3；反应温度30-80℃；有机溶剂C为乙醇、甲醇、异丙醇以及DMSO中的一种或两种以上。
在本发明的一个实施例中，当R2为氯时，步骤(b)中，所述卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯化磷；式II化合物与卤化试剂的摩尔比例范围1:3-1:8；反应温度0-50℃；有机溶剂D为二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上。
本发明还提供了一种以式III-1所示化合物为中间体制备卡利拉嗪的方法，其包括如下步骤：
步骤(A)：式I化合物在碱性条件、有机溶剂C的反应条件下反应生成式II化合物；
步骤(B)：式II化合物在有机溶剂D的反应条件下与卤化试剂氯化亚砜反应生成式III-1化合物；
步骤(C)：式III-1化合物在缚酸剂、有机溶剂A的反应条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应生成式IV化合物；
步骤(D)：式IV化合物在还原剂、有机溶剂B的反应条件下反应生成式V化合物；
其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲。
在本发明的一个实施例中，式V化合物在酸性反应条件下生成式V化合物的盐；所述酸性反应条件下的酸性试剂为盐酸或氢溴酸、马来酸、甲磺酸；优选地，所述式V化合物的盐是盐酸盐。
在本发明的一个实施例中，步骤(A)中，所述碱性条件中的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；式I化合物与所述碱性试剂的摩尔比例范围1:1.2-1:3；反应温度30-80℃；有机溶剂C为乙醇、甲醇、异丙醇以及DMSO中的一种或两种以上；
在本发明的一个实施例中，步骤(B)中，所述卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯化磷；式II化合物与卤化试剂的摩尔比例范围1:3-1:8；反应温度0-50℃；有机溶剂D为二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上。
在本发明的一个实施例中，步骤(C)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种以上；式III-1化合物与所述缚酸剂的摩尔比例范围为1:2.4-1:3.4；式III-1化合物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的摩尔比例范围1:1.2-1:2；反应温度0-10℃；有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种。
在本发明的一个实施例中，步骤(D)中，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或DIBAL-H中的一种或两种以上；式IV化合物与所述还原剂的摩尔比例范围1:1-1:3；反应温度0-60℃；有机溶剂B选自溶剂乙醚、四氢呋喃中的一种或两种。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：背景技术合成工艺中化合物SM01对温度敏感，但温度低又反应不完全，使得SM01和哌嗪对接的收率较低(参见对比例1，始终只有75-80％左右)，反应时间长(参见对比例1，需要10-12h左右)，相比之下，本发明式III结构式中的R2基团(如酰氯)则活泼许多，反应活性很高，室温反应即可，0.5-1h左右就可以反应完全，收率可以达到90-95％，可以大大提高了收率和反应速度。此外，本发明的技术方案合成卡利拉嗪的路线步骤少、工艺简单、符合生产需要。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的各化合物含量测定按照本领域常规手段检测。
其中，下述实施例卡利拉嗪中的含量测定按照以下方法处理：
样品处理：称取样品1mg溶于2ml甲醇或乙腈，按照如下表1所示HPLC条件进行测定：
表1
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：高效液相色谱Agilent HPLC-1260
核磁共振仪型号：Bruker avance III 400
实施例1式III-1化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酰氯的制备
式I化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯制备
取化合物反式2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯5.0g(0.032mol)，加入50ml二氯甲烷，30％的氢氧化钠溶液8.5g(2eq)，搅拌下加入N,N-二甲基甲酰氯6.9g(0.064mol)，保温30℃搅拌反应5h，点板中控，反应结束，向反应体系中加入50ml水，搅拌5min静置分层，分出有机相，干燥，旋干，得式I化合物5.2g；
式II化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸制备
取化合物I 5.0g(0.0195mol)，加入50ml乙醇，加入30％的氢氧化钠溶液5.2g(2eq)，50℃搅拌反应3h，点板确认原料消失，将反应体系浓缩至无流量，加入50ml DCM和50ml水，搅拌溶解，分出有机相，干燥，过滤，旋干，得式II化合物4.2g；
取化合物II反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸5.0g(0.022mol)，加入5ml二氯甲烷，将体系降温至0℃左右，缓慢滴加13.1g氯化亚砜(5eq)，滴毕后搅拌反应，2h后TLC检测反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，反应结束后旋干体系，得5.3g，收率98％。
实施例2式III-1化合物的制备
取式II化合物5.0g(0.022mol)，加入5ml二氯甲烷，将体系降温至0℃左右，缓慢滴加14g草酰氯(5eq)，滴毕后搅拌反应，2h后TLC检测反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，反应结束后旋干体系，得式III-1化合物5.26g，收率97.2％。
实施例3式III-1化合物的制备
取式II化合物5.0g(0.022mol)，加入5ml二氯甲烷，将体系降温至0℃，缓慢滴加7.9g氯化亚砜(3eq)，滴毕后搅拌反应，2h后TLC检测反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，反应结束后旋干体系，得式III-1化合物5.28g，收率97.6％。
实施例4式III-1化合物的制备
取化合物II 5.0g(0.022mol)，加入5ml甲苯，将体系降温至0℃，缓慢滴加8.4g草酰氯(3eq)，滴毕后搅拌反应，2h后TLC检测反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，反应结束后旋干体系，得式III-1化合物5.21g，收率96.5％。
实施例5式V化合物N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的制备
式IV化合物3-((反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)环己基)-1,1-二甲基脲的制备
取8.15g(0.03mol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加入50ml二氯甲烷，加入碳酸钾8.3g(3eq)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴入5.0g化合物III-1(0.02mol)和20ml二氯甲烷组成的溶液，控制内温在0-10℃，滴毕0.5h后点板，确认反应完全，向反应体系中加入100ml水，加入盐酸，调水相PH值3-4，搅拌,10min，分出有机相，干燥，过滤，旋干得式IV化合物8.2g，收率93.1％；
取式IV化合物5g(0.011mol)，加入50ml四氢呋喃，将体系冷却至0℃左右，缓慢加入氢化铝锂0.83g(2eq)，加入后升温至50℃反应5h，TLC中控反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，确认反应结束后，向体系中加入100ml四氢呋喃，剧烈搅拌下缓慢加入冰水淬灭，过滤，滤液旋干即可，得到式V化合物4.3g，收率91.7％；其鉴定数据如下：7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)。
实施例6式V化合物的制备
式IV化合物的制备
取8.15g(0.03mol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加入50ml二氯甲烷，加入三乙胺6.1g(3eq)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴入5.0g化合物III-1(0.02mol)和20ml二氯甲烷组成的溶液，控制内温在0-10℃，滴毕0.5h后点板，确认反应完全，向反应体系中加入100ml水，加入盐酸，调水相PH值3-4，搅拌,10min，分出有机相，干燥，过滤，旋干得式IV化合物8.2g，收率93.1％；
取式IV化合物5g(0.011mol)，加入50ml乙醚，将体系冷却至0℃左右，缓慢滴入28mlDIBAL-H(1M正己烷)，0℃保温反应5h，TLC中控反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，确认反应结束后，将体系降温至-20℃，向体系中缓慢加入甲醇淬灭，再将反应液倒到搅拌酒石酸钾钠溶液中搅拌2个小时，然后分液，萃取，干燥，旋干得式V化合物4.28g，收率91.3％。
实施例7式V化合物的制备
式IV化合物的制备
取8.15g(0.03mol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加入50ml二氯甲烷，加入三乙胺6.1g(3eq)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴入5.0g化合物III-1(0.02mol)和20ml四氢呋喃组成的溶液，控制内温在0-10℃，滴毕0.5h后点板，确认反应完全，向反应体系中加入100ml水，加入盐酸，调水相PH值3-4，搅拌,10min，分出有机相，干燥，过滤，旋干得式IV化合物8.1g，收率92％；
取式IV化合物5g(0.011mol)，加入50ml乙醚，将体系冷却至0℃左右，缓慢滴入28mlDIBAL-H(1M正己烷)，0℃保温反应5h，TLC中控反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，确认反应结束后，将体系降温至-20℃，向体系中缓慢加入甲醇淬灭，再将反应液倒到搅拌酒石酸钾钠溶液中搅拌2个小时，然后分液，萃取，干燥，旋干得式V化合物4.28g，收率91.3％。
实施例8卡利拉嗪的制备
式I化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯的制备
取化合物反式2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯5.0g(0.032mol)，加入50ml二氯甲烷，30％的氢氧化钠溶液8.5g(2eq)，搅拌下加入N,N-二甲基甲酰氯6.9g(0.064mol)，保温30℃搅拌反应5h，点板中控，反应结束，向反应体系中加入50ml水，搅拌5min静止分层，分出有机相，干燥，旋干，得式I化合物5.2g；
式II化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸的制备
取式I化合物5.0g(0.0195mol)，加入50ml乙醇，加入30％的氢氧化钠溶液5.2g(2eq)，50℃搅拌反应3h，点板确认原料消失，将反应体系浓缩至无流量，加入50mlDCM和50ml水，搅拌溶解，分出有机相，干燥，过滤，旋干，得式II化合物4.2g；
式III-1化合物反式2-(反式-4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酰氯的制备
取式II化合物5.0g(0.022mol)，加入5ml二氯甲烷，将体系降温至0℃，缓慢滴加7.9g氯化亚砜(3eq)，滴毕后搅拌反应，2h后TLC检测反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，反应结束后旋干体系，得式III-1化合物5.28g，收率97.6％；
式IV化合物3-((反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)环己基)-1,1-二甲基脲的制备
取8.15g(0.03mol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，加入50ml二氯甲烷，加入三乙胺6.1g(3eq)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴入5.0g式III-1化合物(0.02mol)和20ml二氯甲烷组成的溶液，控制内温在0-10℃，滴毕0.5h后点板，确认反应完全，向反应体系中加入100ml水，加入盐酸，调水相PH值3-4，搅拌,10min，分出有机相，干燥，过滤，旋干得式IV化合物8.2g，收率93.1％；
式V化合物N'-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的制备
取式IV化合物5g(0.011)，加入50ml四氢呋喃，将体系冷却至0℃左右，缓慢加入氢化铝锂0.83g(2eq)，加入后升温至50℃反应5h，TLC中控反应(展开剂比例DCM：MEOH＝10:1)，确认反应结束后，向体系中加入100ml四氢呋喃，剧烈搅拌下缓慢加入冰水淬灭，过滤，滤液旋干即可，得到式V化合物4.3g，收率91.7％。
实施例9卡利拉嗪盐酸盐的制备
取式V化合物4.0g(0.0094mol)，加入12g甲醇、28g水，将体系升温至50℃，加入1.2g(0.012mol)，保温搅拌1h，降温至室温搅拌3h，过滤，滤饼旋干得卡利拉嗪盐酸盐3.5g，收率80.5％。
对比实施例1
向100L单口瓶中加入3.72g(0.0139mol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，32g乙醇，5.2g碳酸钾，5g(0.0126mol)反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯，95℃反应15-20h，反应结束后降温至室温，向反应体系中加入50g水搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇漂洗，50℃烘干至恒重，得4.5g反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺，收率78.4％。
Claims (10)
1.一种以通式III所示化合物为中间体制备卡利拉嗪的方法，其包括如下步骤：
其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲；R2为-OH、卤素或OR3；其中，R3为烷基；
步骤(1)：式III化合物在缚酸剂、有机溶剂A的反应条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应生成式IV化合物；
步骤(2)：式IV化合物在还原剂、有机溶剂B的反应条件下反应生成式V化合物，所述还原剂为氢化铝锂或DIBAL-H。
2.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种以上；式III化合物与所述缚酸剂的摩尔比例范围为1:2.4-1:3.4；式III化合物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的摩尔比例范围1:1.2-1:2；反应温度0-10℃；有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(2)中，式IV化合物与所述还原剂的摩尔比例范围1:1-1:3；反应温度0-60℃；有机溶剂B选自溶剂乙醚、四氢呋喃中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中式III化合物通过以下步骤制得：
其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲；R2为卤素；
步骤(a)：式I化合物在碱性条件、有机溶剂C的反应条件下反应生成式II化合物；
步骤(b)：式II化合物在有机溶剂D的反应条件下与卤化试剂反应生成式III化合物。
5.根据权利要求4所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(a)中，所述碱性条件中的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；式I化合物与所述碱性试剂的摩尔比例范围1:1.2-1:3；反应温度30-80℃；有机溶剂C为乙醇、甲醇、异丙醇以及DMSO中的一种或两种以上。
6.根据权利要求4所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，R2为氯；步骤(b)中，所述卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯化磷；式II化合物与卤化试剂的摩尔比例范围1:3-1:8；反应温度0-50℃；有机溶剂D为二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上。
7.一种以式III-1所示化合物为中间体制备卡利拉嗪或其盐的方法，其包括如下步骤:
步骤(A)：式I化合物在碱性条件、有机溶剂C的反应条件下反应生成式II化合物；
步骤(B)：式II化合物在有机溶剂D的反应条件下与卤化试剂氯化亚砜反应生成式III-1化合物；
步骤(C)：式III-1化合物在缚酸剂、有机溶剂A的反应条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应生成式IV化合物；
步骤(D)：式IV化合物在还原剂、有机溶剂B的反应条件下反应生成式V化合物，所述还原剂为氢化铝锂或DIBAL-H；
其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲。
8.根据权利要求7所述的制备卡利拉嗪或其盐的方法，其特征在于，式V化合物在酸性反应条件下生成式V化合物的盐；所述酸性反应条件下的酸性试剂为盐酸或氢溴酸、马来酸、甲磺酸。
9.根据权利要求7所述的制备卡利拉嗪或其盐的方法，其中，步骤(A)中，所述碱性条件中的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；式I化合物与所述碱性试剂的摩尔比例范围1:1.2-1:3；反应温度30-80℃；有机溶剂C为乙醇、甲醇、异丙醇以及DMSO中的一种或两种以上；
其中，步骤(B)中，式II化合物与卤化试剂的摩尔比例范围1:3-1:8；反应温度0-50℃；有机溶剂D为二氯甲烷、甲苯中的一种或两种以上。
10.根据权利要求7所述的制备卡利拉嗪或其盐的方法，其中，步骤(C)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种以上；式III-1化合物与所述缚酸剂的摩尔比例范围为1:2.4-1:3.4；式III-1化合物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的摩尔比例范围1:1.2-1:2；反应温度0-10℃；有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种；
其中，步骤(D)中，式IV化合物与所述还原剂的摩尔比例范围1:1-1:3；反应温度0-60℃；有机溶剂B选自溶剂乙醚、四氢呋喃中的一种或两种。
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