CN110115714B - 一种卡利拉嗪药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度的卡利拉嗪药物组合物以及一种制备高纯度卡利拉嗪药物组合物的方法。本发明披露的卡利拉嗪药物组合物的制备工艺可显著降低与卡利拉嗪结构非常相近因此难以除去的单甲基杂质特别是杂质II的含量，所得产物卡利拉嗪组合物纯度高，杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及卡利拉嗪药物组合物的制备方法。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine)的结构式如式I化合物所示，其由Gedeon Richter Ltd和ForestLaboratories公司联合开发，首次报道其具有多巴胺D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其盐酸盐于2015年作为抗精神分裂症药于美国上市，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐。
卡利拉嗪经典合成工艺路线如下所示：
通过上述合成路线可以看出，在合成卡利拉嗪过程中，经典合成工艺不可避免需要使用N,N-二甲氨基甲酰氯。而发明人在研究卡利拉嗪合成路线的过程中发现，在二甲氨基甲酰氯参与的反应中，尤其是反应底物胺和二甲氨基甲酰氯对接成脲的过程中，会产生单甲基杂质，特别是单甲基杂质II(化学结构式如式II所示)，而由于这些杂质与卡利拉嗪的结构性质非常相似，因此很难除去。
因此本领域亟待一种产物纯度高、副反应少、杂质含量显著降低的卡利拉嗪的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种卡利拉嗪产物纯度高、副反应少、杂质显著降低的卡利拉嗪的制备方法。
发明人在研究该杂质II(如式II结构所示的化合物)如何除去的过程中，曾经尝试过以下方法，但效果都不尽理想。比如重结晶，该方法可以把此杂质降低至近0.1％，但收率损失接近50％，且工艺不稳定，可参见具体实施方式中的对比实施例3。再比如甲醇打浆除杂，但该工艺针对该杂质无明显效果，当该杂质接近0.1％时再通过打浆方式就难以除去，说明该杂质的性质和产物性质极为相似，因此难以通过打浆的方式除去，可参见具体实施方式中的对比实施例4。再比如乙腈打浆除杂，针对该杂质无除杂效果，可参见具体实施方式中的对比实施例5。可以看出，此杂质只要产生就很难除去，而且会损失大量收率。经过发明人实验中发现，此杂质应该是在二甲氨基甲酰氯参与的反应中尤其是胺和二甲氨基甲酰氯对接成脲的过程中产生，此杂质II不会随着反应时间的延长而增加，而正常中间体在模拟工艺条件下进行破坏试验，此杂质也并未增加，因此单甲基的杂质II应该是由二甲氨基甲酰氯中的甲氨基甲酰氯残留所引起，控制二甲氨基甲酰氯中的甲氨基甲酰氯的残留就是防止此杂质产生的源头。
通过对不同供应商的不同批次的二甲氨基甲酰氯进行反应结果分析，目前市场上的二甲氨基甲酰氯中均含有甲氨基甲酰氯，同时我们也对二甲氨基甲酰氯的工业化生产进行了调研，主要工业化路线是：1.二甲胺和光气路线2.DMF和三氯化磷、氯化亚砜路线(DMF合成也是要是有二甲胺，二甲胺是由甲醇氨化法，先经过甲氨，再氨化成二甲胺)，都难以避免会有甲氨基甲酰氯的残留。
为了除去单甲基杂质，特别是杂质II，发明人通过以下技术方案提供了一种高纯度的卡利拉嗪药物组合物以及一种制备高纯度卡利拉嗪的药物组合物的方法，得到的卡利拉嗪药物产物纯度高、副反应少、杂质显著降低。
本发明提供了一种卡利拉嗪药物组合物，按重量计，所述药物组合物含有卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，其中，如式II所示结构化合物的含量不高于所述卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的0.1％，
本发明的一个实施例中，以组合物总重量计，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的含量不低于99％，优选不低于99.3％。
本发明的一个实施例中，式II化合物的含量不高于卡利拉嗪或其药学上可接受的盐0.05％。
本发明的一个实施例中，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐与式II化合物的重量比不低于2000:1，优选不低于3000:1。
本发明的一个实施例中，以组合物总重量计，所述药物组合物含有含量不低于99.0％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐以及含量不高于0.1％的式II化合物、余量为其他有关物质；优选地，所述药物组合物含有含量不低于99.3％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐以及含量不高于0.05％的式II化合物、余量为其他有关物质。
本发明提供了一种制备高纯度卡利拉嗪的或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其中，将二甲氨基甲酰氯在碱性条件下回流或搅拌后，再用于制备所述卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明提供了一种制备高纯度卡利拉嗪的或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：
所述卡利拉嗪通过将如式III所示结构的化合物或其盐与二甲氨基甲酰氯反应得到；其中，在加入式III化合物或其盐之前，二甲氨基甲酰氯在碱性条件下回流或搅拌
本发明的一个实施例中，本发明的高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：二甲氨基甲酰氯在碱性条件下回流或搅拌；
步骤(2)：再加入式III化合物或其盐与二甲氨基甲酰氯发生酰化反应；
步骤(3)：加水进行分液，再浓缩有机相得到产物；
优选地，步骤(2)中，所述式III化合物的盐为盐酸盐；
优选地，步骤(1)中，所述二甲氨基甲酰氯中单甲氨基甲酰氯的含量不低于0.5％；
优选地，步骤(1)中，式III化合物和二甲氨基甲酰氯的摩尔比是1:1.5-1:8；更优选地，式III化合物和二甲氨基甲酰氯的摩尔比是1:1.5-1:3。
本发明的一个实施例中，式III所示结构的化合物与二甲氨基甲酰氯在多相催化剂存在下反应；优选地，所述多相催化剂选自季鏻盐，如四丁基溴化磷、四苯基溴化膦、甲基三苯基溴化磷；优选地，式III化合物与多相催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.2；优选地，所述多相催化剂为式III化合物重量的3％-16％；优选地，在步骤(1)中加入所述多相催化剂。
本发明的一个实施例中，所述步骤(1)中将二甲氨基甲酰氯溶于有机溶剂反应，其中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或多种混合溶剂；所述步骤(1)中，所述的碱选自三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述二甲氨基甲酰氯与碱的摩尔比为1:0.5-1:2；所述步骤(1)中，回流或搅拌温度为40-60℃；回流或搅拌时间为0.5-3h；所述步骤(2)中，反应时间为8-12h。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：通过先在碱性条件下使二甲氨基甲酰氯中的甲氨基甲酰氯分解，再加入底物胺，来有效控制单甲基杂质尤其是杂质II的产生。本发明披露的卡利拉嗪的制备工艺可显著除去单甲基杂质特别是杂质II，得到产物卡利拉嗪纯度高。
附图说明
图1为实施例1的卡利拉嗪组合物的HPLC图(16.1min为卡利拉嗪，11.8min即为杂质II)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的卡利拉嗪组合物含量测定按照以下方法处理以及含量测定：
样品处理：称取卡利拉嗪组合物样品1mg溶于2ml甲醇，按照如下表1所示HPLC条件进行卡利拉嗪化合物含量以及杂质II的含量的测定：
表1
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：高效液相色谱Agilent HPLC-1260
核磁共振仪型号：Bruker avance III 400
式III化合物也可按照本领域常规方法制备。
实施例1式III化合物((1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺)的制备
向2L单口瓶中加入67.4g 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，800g乙醇，54.4g碳酸钾，100g反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯，80℃反应12-18h，反应结束后降温至室温，向反应体系中加入800g水搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇漂洗，50℃烘干至恒重，得125g反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺；
向2L单口瓶中加入100g(0.22mol)反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺，加入500ml无水乙醇溶解，搅拌下加入200g(1.65mol)氯化氢乙醇(30％)溶液，升温至50℃反应4-6h，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，滤饼50℃烘至恒重，得式III化合物。
实施例2卡利拉嗪组合物的制备
在单口瓶中加入1.46g四丁基溴化磷，46g 30％的氢氧化钠溶液，二氯甲烷180ml，9.2g(0.085mol)二甲氨基甲酰氯，在50℃下搅拌反应1h，再加入18.4g的式III化合物(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺(0.043mol)，搅拌反应10h，液相中控反应结束，后处理加水分液，浓缩有机相，得到卡利拉嗪组合物产物；其中卡利拉嗪的1HNMR数据：7.31-7.33(m,2H),7.18-7.20(m,1H),3.2-3.5(m,9H),2.89(s,6H),1.8-1.9(m,4H)1.71-1.77(m,2H),1.31-1.34(m,3H),1.14-1.18(m,2H)；杂质II的1H NMR数据：δ7.26-7.28(m,2H),7.12-7.14(m,1H),3.17-3.18(d,4H),2.97(s,4H),2.74-2.79(m,1H),2.18-2.24(m,1H),1.94-1.97(d,2H),1.83-1.86(d,2H),1.54-1.57(m,4H,)1.32-1.33(d,4H),1.11-1.21(m,3H)；收率为95％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.037％，卡利拉嗪化合物含量为99.39％，具体参见图1，其中卡利拉嗪在16.149min出峰，杂质II在11.84min出峰。
实施例3卡利拉嗪组合物的制备
在单口瓶中加入1.46g四丁基溴化磷，46g30％的氢氧化钠溶液，乙酸乙酯180ml，9.2g(0.085mol)二甲氨基甲酰氯，在40℃下加热回流搅拌1h，再加入式III化合物18.4g(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺，搅拌反应10h，液相中控反应结束，后处理加水分液，浓缩有机相，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为94％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.042％，卡利拉嗪化合物含量为99.31％。
实施例4卡利拉嗪组合物的制备
在单口瓶中加入46g30％的氢氧化钠溶液，乙酸乙酯180ml，9.2g二甲氨基甲酰氯，加热回流搅拌在40℃下加热搅拌反应1h，再加入18.4g式III化合物(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺，搅拌反应10h，液相中控反应结束，后处理加水分液，浓缩有机相，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为94％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.038％，卡利拉嗪化合物含量为99.36％。
实施例5卡利拉嗪组合物的制备
在单口瓶中加入34.8g三乙胺，乙酸乙酯180ml，9.2g二甲氨基甲酰氯，在60℃下搅拌反应1h，再加入18.4g式III化合物(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺，搅拌反应10h，液相中控反应结束，后处理加水分液，浓缩有机相，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为94.3％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.029％，卡利拉嗪化合物含量为99.49％。
对比实施例1
向单口瓶中一次加入18.4g(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺、1.46g四丁基溴化磷，46g30％的氢氧化钠溶液，二氯甲烷180ml，9.2g二甲氨基甲酰氯搅拌反应15-24h，后处理加水洗有机相，有机相浓缩至干，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为93.5％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.527％，卡利拉嗪化合物含量为98.5％。
对比实施例2
向单口瓶中一次加入18.4g(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺，46g30％的氢氧化钠溶液，乙酸乙酯180ml，9.2g二甲氨基甲酰氯搅拌反应15-24h，后处理加水洗有机相，有机相浓缩至干，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为94.2％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.46％，卡利拉嗪化合物含量98.6％。
对比实施例3
将对比实施例1制备所得的卡利拉嗪组合物进行重结晶，取该组合物5g溶于10倍体积的二氯甲烷中，加热至回流溶解，保温搅拌1h后，自然将至室温搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗，滤饼烘至恒重，得2.6g，HPLC法测定的杂质II含量由初始的0.527％降低至0.12％，再取5g进行重复试验只能将杂质II含量将至0.2％，产品也只能得到2.2g左右。
对比实施例4
将对比实施例1的卡利拉嗪组合物进行甲醇打桨，取5g该组合物，加入20g甲醇，室温搅拌反应2h，过滤，滤饼用甲醇漂洗，滤饼烘至恒重，得4.3g精制产物I，HPLC法测定的杂质II含量由初始的0.527％降低至0.3％，向精制产物I中加入17g甲醇室温打浆2h，过滤，滤饼用甲醇漂洗，滤饼烘至恒重，得3.6g精制产物II，HPLC法测定的杂质II含量由初始的0.3％降低至0.16％，向精制产物II中加入约15g甲醇，室温搅拌反应2h，过滤，滤饼用甲醇漂洗，滤饼烘至恒重，得3g精制产物III，HPLC法测定的杂质II含量由初始的0.16％降低至0.15％。
对比实施例5
将对比实施例1的卡利拉嗪组合物进行乙腈打桨，取5g该组合物，加入20g乙腈，室温搅拌反应2h，过滤，滤饼用乙腈漂洗，滤饼烘至恒重，得4.95g产物，HPLC法测定的杂质II含量由初始的0.527％降低至0.524％。
对比实施例6(背景技术中经典路线1)
向单口瓶中一次加入9.2g(1R，4R)-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺、0.73g四丁基溴化磷，23g30％的氢氧化钠溶液，二氯甲烷90ml，4.6g二甲氨基甲酰氯搅拌反应15-24h，后处理加水洗有机相，有机相浓缩至干，得到卡利拉嗪组合物产物；收率为93.8％；依据上述HPLC法测定的杂质II含量为0.47％，卡利拉嗪化合物含量为98.6％。
对比实施例7(背景技术中经典路线2)
向单口瓶中加入4-氨基环己酮11.3g(0.1mol)、二氯甲烷50ml、四正丁基溴化铵0.06g(0.19mmol)、DMAP0.06g(0.49mmol)、40％氢氧化钠溶液(氢氧化钠：6g)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加12.9g(0.12mol)，控温不超过10℃，加毕，搅拌2h，回流反应6h，冷至室温，加水20ml，搅拌，分液，有机层用10％HCl(20ml)洗2此、饱和食盐水20ml每次洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到卡利拉嗪组合物产物白色固体15.2g，收率82.7％；依据上述HPLC法测定的杂质1-甲基-3-(4-氧环己基)脲(单甲基脲)含量为0.52％，卡利拉嗪化合物含量为99.1％(参考文献：CN104496854实施例1)。
Claims (19)
1.一种卡利拉嗪药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，其中，如式II所示结构化合物的含量不高于所述卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的0.1％，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的含量不低于99％，
所述卡利拉嗪药物组合物制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：二甲氨基甲酰氯在碱性条件下回流或搅拌，使得所述二甲氨基甲酰氯中的单甲氨基甲酰氯发生分解；
步骤(2)：再加入式III化合物或其盐与所述二甲氨基甲酰氯发生酰化反应；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重量计，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的含量不低于99.3％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式II化合物的含量不高于所述卡利拉嗪或其药学上可接受的盐0.05％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐与式II化合物的重量比不低于2000:1。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐与式II化合物的重量比不低于3000:1。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重量计，所述药物组合物含有含量不低于99.0％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐以及含量不高于0.1％的式II化合物、余量为其他有关物质。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有含量不低于99.3％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐以及含量不高于0.05％的式II化合物、余量为其他有关物质。
8.一种制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述药物组合物制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：二甲氨基甲酰氯在碱性条件下回流或搅拌，使得所述二甲氨基甲酰氯中的单甲氨基甲酰氯发生分解；
步骤(2)：再加入式III化合物或其盐与所述二甲氨基甲酰氯发生酰化反应；
所述药物组合物中卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的含量不低于99％，
9.根据权利要求8所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二甲氨基甲酰氯中单甲氨基甲酰氯的含量不低于0.5％。
10.根据权利要求9所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式III化合物的盐为盐酸盐。
11.根据权利要求9所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，式III化合物和二甲氨基甲酰氯的摩尔比是1:1.5-1:8。
12.根据权利要求11所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，式III化合物和二甲氨基甲酰氯的摩尔比是1:1.5-1:3。
13.根据权利要求8所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，式III所示结构的化合物与二甲氨基甲酰氯在多相催化剂存在下反应。
14.根据权利要求13所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述多相催化剂选自季鏻盐。
15.根据权利要求14所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述多相催化剂选自四丁基溴化磷、四苯基溴化膦、甲基三苯基溴化磷。
16.根据权利要求13所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述式III化合物与多相催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.2。
17.根据权利要求13所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述多相催化剂为式III化合物重量的3％-16％。
18.根据权利要求13所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，在步骤(1)中加入所述多相催化剂。
19.根据权利要求8所述的制备高纯度卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中将二甲氨基甲酰氯溶于有机溶剂反应，其中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或多种混合溶剂；所述步骤(1)中，所述的碱选自三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述二甲氨基甲酰氯与碱的摩尔比为1:0.5-1:2；所述步骤(1)中，回流或搅拌温度为40-60℃；回流或搅拌时间为0.5-3h；所述步骤(2)中，反应时间为8-12h。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN106565510A (zh) * | 2015-10-09 | 2017-04-19 | 浙江京新药业股份有限公司 | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 |
| CN105330616A (zh) * | 2015-12-09 | 2016-02-17 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡利拉嗪的制备方法 |
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