CN102976949B - 一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯；（2）真空浓缩去除溶剂后，加入结晶溶剂，于低温下搅拌生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品；（3）固体粗品经过重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，纯度大于99.5%。本发明所述制备方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。

Description

一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法。
背景技术
硝苯地平(Nifedipin)，化学名称为2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯。硝苯地平于1969年由德国拜耳公司研制成功，是第一个二氢吡啶类的钙拮抗剂，1975年用于治疗冠心病心绞痛，并取得了令人满意的疗效，迄今仍是治疗心绞痛的主要药物之一。1980年开始用于治疗高血压以来，也取得了显着疗效，为钙拮抗剂作为基本降压药奠定了基础。结构式如下：
硝苯地平扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。特别是随着制剂技术的发展，硝苯地平缓释制剂的出现有效延长了硝苯地平的药效时间，加之原料价格上的优势，使硝苯地平成为临床最常用的钙拮抗剂之一。
目前对硝苯地平已知杂质研究已经比较清楚，原料和制剂中最常见的杂质已经在中国药典中说明，它们是杂质Ⅰ，化学名4-（2-硝苯基）-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；杂质Ⅱ，化学名4-（2-亚硝苯基）-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯。结构式如下：
             
杂质Ⅰ                           杂质Ⅱ
但是在目前硝苯地平原料和制剂中，均发现了除杂质Ⅰ和杂质Ⅱ以外的未知杂质。目前硝苯地平合成工艺大多是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水在甲醇中回流得到，反应过程中硝苯地平会在短时间内从反应液中大量析出，形成非均相反应，从而包裹住了一部分反应物料，无法完全反应，在提纯过程中这些未反应完全的物料依然残留于硝苯地平中。最常见的残留物料是邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯发生脱水反应而形成的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯。合成高纯度的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯对于定量硝苯地平中的杂质，确定硝苯地平纯度具有重要的意义。
发明内容
本发明目的在于提供一条反应条件温和，反应时间短，纯度高的硝苯地平杂质—2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法。 
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，它包括以下步骤：
(1)以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，在有机溶剂中，在催化剂作用下在40℃～80℃下反应1～4个小时，真空浓缩去除溶剂得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯摩尔比为1：1.1～1.5，邻硝基苯甲醛与催化剂的摩尔比例为：1：0.01～0.05，邻硝基苯甲醛质量与有机溶剂体积比为1：1～5；
(2)将2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品溶于结晶溶剂中，于-10℃～20℃下搅拌结晶1～8小时，得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品，结晶溶剂用量与步骤(1)中所用有机溶剂的体积比为1~5：1；
(3) 2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品质量与重结晶溶剂的体积比为1：1～10。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(1)所述催化剂为吡啶或哌啶有机酸盐。
对上述技术方案的进一步改进：所述催化剂为甲酸吡啶、乙酸吡啶、甲酸哌啶、乙酸哌啶，其中优选乙酸哌啶。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(1)邻硝基苯甲醛与催化剂的摩尔比优选为1：0.03。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(1)反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(1)邻硝基苯甲醛质量与有机溶剂体积比优选为1：1.5-2。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(1)优选反应温度为70℃，优选反应时间为2小时，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯摩尔比优选为1：1.2。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(2)所述的结晶溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷、乙酸乙酯/正己烷其中的一种，混合溶剂中乙酸乙酯和另一种溶剂的比例为1：1～10，优选比例为1：5，结晶溶剂用量与步骤（1）中反应所用溶剂量体积比优选为2：1，结晶温度优选为0℃，结晶时间优选为4小时。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(3)重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选甲醇。
对上述技术方案的进一步改进：步骤(3)中重结晶中2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品质量与溶剂体积比优选为1：3。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，所得到的硝苯地平杂质2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯度较高，在硝苯地平有关物质检查中可以通过对照精确定位此杂质，对于研究硝苯地平有重要指导意义。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
本发明实施例中的化学试剂和化学品均为分析纯。
本发明所述2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法包括以下步骤：
(1)在250ml三口烧瓶中，加入15.1g邻硝基苯甲醛，13.92g乙酰乙酸甲酯，有机溶剂甲醇25ml，催化剂乙酸哌啶0.44g，在70℃反应2h后生成2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯，真空浓缩将甲醇去除，得到红棕色2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品。
具体反应路线如下：
(2)再向红棕色2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品中加入50ml乙酸乙酯/石油醚（体积比为1:5）混合液，于0℃搅拌2h后过滤，得2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品约25.8g。
(3) 2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品用75ml甲醇重结晶后得到白色固体，即2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，干燥后约22.1g，收率约88.7%，纯度大于99.5%。2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯质量与重结晶溶剂体积比（g/ml）为1:1～1:10，优选1:3。
实施例2
(1)在250ml三口烧瓶中，加入15.1g邻硝基苯甲醛，13.92g乙酰乙酸甲酯，乙醇25ml，乙酸吡啶0.41g，在80℃反应2h后，真空浓缩将乙醇去除，得到红棕色2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物。
(2)在2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中加入50ml乙酸乙酯/环己烷（体积比为1:5）混合液，与0℃搅拌2h后过滤，得湿品约25.1g，
(3) 2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品用75ml甲醇重结晶后得到白色固体，干燥后约21.4g，收率约85.9%，纯度大于99.5%。
实施例3
(1)在250ml三口烧瓶中，加入15.1g邻硝基苯甲醛，13.92g乙酰乙酸甲酯，异丙醇25ml，甲酸吡啶0.38g，在80℃反应2h后，真空浓缩将乙醇去除，得到红棕色2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物。
(2)在2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯中加入50ml乙酸乙酯/环己烷（体积比为1:5）混合液，与0℃搅拌2h后过滤，得湿品约25.1g，
(3) 2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品用75ml甲醇重结晶后得到白色固体，干燥后约21.4g，收率约85.9%，纯度大于99.5%。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
(1)以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，在有机溶剂中，在催化剂作用下在40℃～80℃下反应1～4个小时，真空浓缩去除溶剂得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯摩尔比为1：1.1～1.5，邻硝基苯甲醛与催化剂的摩尔比例为：1：0.01～0.05，邻硝基苯甲醛质量与有机溶剂体积比为1：1～5；
(2)将2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯油状物粗品溶于结晶溶剂中，于0℃下搅拌结晶4小时，得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品； 
所述的结晶溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷、乙酸乙酯/正己烷其中的一种，混合溶剂中乙酸乙酯和另一种溶剂的比例为1：1～5，结晶溶剂用量与步骤（1）中反应所用溶剂的体积比为2：1；
(3) 2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯固体粗品重结晶后得到2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯纯品，2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯质量与重结晶溶剂的体积比为1：1～10，所述重结晶所用溶剂为甲醇。
2.根据权利要求1所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸哌啶。
3.根据权利要求1所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：步骤(1)邻硝基苯甲醛与催化剂的摩尔比为1：0.03。
4.根据权利要求1所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：步骤(1)反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1或4所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：步骤(1)邻硝基苯甲醛质量与有机溶剂体积比为1：1.5-2。
6.根据权利要求1所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：步骤(1)反应温度为70℃，反应时间为2小时，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯摩尔比为1：1.2。
7.根据权利要求1所述的2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯制备方法，其特征在于：步骤(3)中重结晶中2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯质量与溶剂体积比为1：3。
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