CN102300839A - 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种有效率且高收率地制备可作为用于制备医药等的原料化合物的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的方法，该方法包括还原下述通式(6)所示的化合物的酰胺基的步骤(R1表示氢原子或C1-6烷基；R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基)。
Description
技术领域
本发明涉及可用作医药、农药和工业制品等的制备用原料化合物的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法及其制备用中间体。
背景技术
反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯可用作用于制备医药、农药和工业制品等的试剂或原料化合物。例如，各文献中记载着：其是具有胆甾醇酯转运蛋白(CETP)抑制活性且具二苄基胺结构的嘧啶化合物，在作为高脂血症、动脉硬化、心脏疾病等的预防和/或治疗药有效的下述式(A)所示的反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例142)、下述式(B)所示的反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.73)、下述式(C)所示的反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献3、Ex.57)、下述式(D)所示的反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.14)、下述式(E)所示的反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献5、Ex.4)、下述式(F)所示的反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸(专利文献6、实施例45)等的制备中是重要的原料化合物(专利文献1～6)。
[化学式1]
作为反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，已知有下述反应式所示的方法。该方法包括以下步骤：以4-氧代环己烷甲酸乙酯作为起始原料，通过Horner-Wittig-Emmons反应的增碳反应衍生成环己基乙酸体，之后还原该不饱和酯的双键，从而得到顺式和反式构型的混合物即环己基甲酸体，之后在不分离异构体的情况下使该环己基甲酸形成酰氯，再与乙胺反应，转换成酰胺体。通过多次反复进行重结晶，可以分离出所期望的反式构型的酰胺体。在乙酸的存在下用硼氢化钠还原该酰胺体，可以得到作为酰胺体的反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸酯(参照专利文献1、实施例169)。
反应路径图1
[化学式2]
但是，由于上述方法是通过重结晶从顺式和反式异构体混合物中分离纯化所期望的反式构型的酰胺中间体，所以操作繁杂，总收率也低(32.2％)。另外，利用普通方法难以由不需要的顺式体转换成反式体，所以还存在着无法再生利用顺式体的问题。并且，在目前的状况下，作为起始原料的4-氧代环己烷甲酸乙酯并不便宜，从工业的角度考虑，难以称得上是有效率且有利的制备方法。
为了避免由重结晶分离带来的收率方面的损失，有人提案了衍生成使通过Horner-Wittig-Emmons反应的增碳反应和随后的还原得到的环己基乙酸的顺式和反式异构体混合物容易分离的苄基酯中间体的方法。通过柱层析分离纯化该异构体混合物，得到反式构型的环己基乙酸衍生物，之后经过与上述方法相同的步骤，可以得到目的物(参照专利文献2的中间体7、中间体13)。该反应路径以化学反应式显示如下。
反应路径图2
[化学式3]
但是，在该方法中，为了通过柱层析进行分离，将羧酸变换成苄基酯中间体，在分离所期望的目的物后，添加了通过加氢分解将苄基酯变换成羧酸的步骤，所以为了异构体的分离，收率有可能大幅降低。此外，通过柱层析分离异构体的操作繁杂，从工业的角度考虑，称不上是有效率的制备方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2004/020393号
专利文献2：国际公开WO2007/081571号
专利文献3：国际公开WO2007/088996号
专利文献4：国际公开WO2007/073934号
专利文献5：国际公开WO2007/128568号
专利文献6：国际公开WO2008/129951号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于：提供由廉价的原料化合物有效率且高收率地制备可作为用于制备医药、农药和工业制品等的试剂或原料化合物的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的方法。
本发明的另一课题在于：提供用于由廉价的原料化合物有效率且高收率地制备反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的有用的新型制备用中间体。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：如下述反应式所示，使用具有反式的立体构型、且可以廉价获取的氨甲环酸(2)作为起始原料，通过酰基化变换成酰胺体(3)、再使用卤化剂或活性酯化剂由羧酸变换成化合物(4)，接着使重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷与化合物(4)反应，形成重氮酮体(5)，之后在醇溶液中、在银盐和叔胺的存在下，将其附予Arndt-Eistert反应，从而可以高效率地变换成保持反式的立体构型、且增加了1个碳原子的新型酯体(6)。另外，还发现：通过常规方法的酰胺的还原，可以由酯体(6)以高收率得到所期望的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯(1)。本发明基于上述发现而得以完成。
[化学式4]
〔式中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，X表示卤原子或活性酯残基。〕
即，根据本发明，提供上述通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯(式中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基)的制备方法，该方法包括：还原上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的酰胺基的步骤。根据该发明的优选方案，提供使用硼氢化钠作为还原剂的上述方法、以及R1为甲基的上述方法。
上述本发明的方法中使用的上述通式(6)所示的化合物是新型化合物，该化合物可作为上述通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备用中间体。
因此，从另一观点来看，根据本发明，提供上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物、以及用作上述通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备用中间体的上述通式(6)所示的化合物。优选在上述通式(6)所示的化合物中R1为甲基。
并且，根据本发明，提供上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的制备方法，该方法包括：在银盐和叔胺的存在下，使上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应的步骤。
另外，根据本发明，提供上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的制备方法，该方法包括：使上述通式(4)(式中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应的步骤；以及
上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：使上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，制备上述通式(4)(式中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基)所示的化合物的步骤；使得到的上述通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，制备上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应的步骤。
并且，根据本发明，提供上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：将氨甲环酸(2)酰基化，以制备上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；使得到的上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备上述通式(4)(式中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基)所示的化合物的步骤；使得到的上述通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应的步骤。
此外，根据本发明，还提供上述通式(1)(式中，R1和R2定义同上)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，该方法包括下述步骤：
(a)将氨甲环酸(2)酰基化，以制备上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；
(b)使上述步骤(a)中得到的上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备上述通式(4)(式中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基)所示的化合物的步骤；
(c)使上述步骤(b)中得到的上述通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；
(d)在银盐和叔胺的存在下，使上述步骤(c)中得到的上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应，以制备上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的步骤；以及
(e)还原上述步骤(d)中得到的上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的酰胺基的步骤；以及
上述通式(1)(式中，R1和R2定义同上)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，该方法包括选自上述步骤(a)～(e)的1个以上的步骤。
发明效果
根据本发明的方法，可以由廉价的原料化合物有效率且高收率地制备可作为用于制造医药、农药和工业制品等的试剂或原料化合物的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯。特别是从工业的角度考虑，该方法在降低制造成本和提高制造效率方面有利。
另外，由本发明提供的上述通式(6)所示的新型化合物，可作为用于有效率且高收率地制备上述反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备用中间体。
具体实施方式
本发明中，C1-6烷基是指直链或支链的碳原子数为1-6的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基等。
本发明中，C3-6环烷基是指环状的碳原子数为1-6的烷基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明中，C3-6环烷基C1-6烷基是指环状的C1-6烷基所取代的直链或支链的C1-6烷基，例如有环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基等。
本发明中，C6-10芳基是指碳原子数为6-10的芳族烃基，例如有苯基、萘基、薁基(アズレニル基)等。
本发明中，C7-12芳烷基是指苯基所取代的C1-6烷基，例如有苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基等。
本发明中，活性酯残基是指：例如苯氧基、对硝基苯氧基、1，3，5-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2，4-二硝基苯氧基、(吡啶-2-基)氧基、来自N-羟基琥珀酰亚胺的酯残基、来自N-羟基哌啶的酯残基、来自N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酸亚胺的酯残基、来自8-羟基喹啉的酯残基等。
利用本发明的方法制备的通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯可作为用于制造各种医药、农药或工业制品等的试剂或原料化合物，这例如由其在专利文献1之实施例142、专利文献2之实施例73、专利文献3之实施例57、专利文献4之实施例14、专利文献5之实施例4、专利文献6之实施例45等中被用作制备原料可以明了。
具体而言，作为反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯，例如有：反式-[4-({[6-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)茚满-5-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例111)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例115)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例118)、反式-[4-({[6-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例134)、反式-[4-({[7-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二
英(benzo dioxin)-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例137)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例142)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例143)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-溴苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例147)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4，5-二甲基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例151)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基硫代)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例152)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-氯-5-乙基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例153)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例154)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲氧基-4-甲基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例155)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例157)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例158)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](对甲苯基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸二盐酸盐(专利文献1、实施例162)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例163)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例164)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例165)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例166)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例167)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸甲磺酸盐(专利文献1、实施例168)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献1、实施例169)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例170)、反式-[4-({[2-({[3-甲基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例171)、反式-[4-({[2-({[3-甲基-5-(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例172)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苄基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献2、Ex.11)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苄基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.13)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献2、Ex.34)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献2、Ex.36)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.64)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](丙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.65)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.69)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-异丙烯基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.70)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-异丙基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.71)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-环丙基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.72)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.73)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基][5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献3、Ex.13)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献3、Ex.57)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-1)、反式-[4-({乙基[3-({(2-甲基-2H-四唑-5-基)[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-2)、反式-[4-({[3-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-3)、反式-[4-({[3-({[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-5)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-6)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-7)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-8)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-9)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-10)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-11)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧基羰基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-1)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-2)、反式-[4-({[3-({1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-3，3-二甲基酰脲}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-3)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基磺酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-苯基吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.7)、反式-[4-({[5-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-3，3’-联吡啶-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.8-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-氯代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.13-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-溴代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.13-2)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.14)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-1)、反式-[4-({乙基[3-({(2-甲基-2H-四唑-5-基)[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-2)、反式-[4-({[3-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-3)、反式-[4-({[3-({[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-5)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-6)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧基羰基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-7)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-8)、反式-[4-({[3-({1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-3，3-二甲基酰脲}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-9)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基磺酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-10)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-11)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-12)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-13)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-14)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-溴代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-苯基吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-2)、反式-[4-({[5-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-3，3’-联吡啶-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-3)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献5、Ex.4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献5、Ex.5-1)、反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸乙酯(专利文献6、实施例43)、反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸(专利文献6、实施例44)和反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸(专利文献6、实施例45)等，但并不限于这些。
还优选用于制备上述说明的具体化合物的上述通式(6)所示的化合物。
其中，优选通式(1)中R1为甲基的化合物。更具体而言，例如有反式-[4-({[6-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)茚满-5-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例111)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例115)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例118)、反式-[4-({[6-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例134)、反式-[4-({[7-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二
英-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例137)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例142)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例143)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-溴苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例147)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4，5-二甲基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例151)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基硫代)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例152)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-氯-5-乙基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例153)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲氧基-4-甲基苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例155)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](对甲苯基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸二盐酸盐(专利文献1、实施例162)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例163)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸盐酸盐(专利文献1、实施例164)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例167)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸甲磺酸盐(专利文献1、实施例168)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献1、实施例169)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例170)、反式-[4-({[2-({[3-甲基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例171)、反式-[4-({[2-({[3-甲基-5-(三氟甲基)苄基](5-甲基-[1，2，4]
二唑-3-基)氨基}甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献1、实施例172)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苄基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献2、Ex.11)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苄基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.13)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献2、Ex.34)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.64)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.69)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-异丙烯基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.70)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-异丙基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.71)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-
唑烷-3-基}甲基)-6-环丙基吡啶-3-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.72)、反式-[4-({[2-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献2、Ex.73)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基][5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献3、Ex.13)、反式-[4-({[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献3、Ex.57)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-1)、反式-[4-({乙基[3-({(2-甲基-2H-四唑-5-基)[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-2)、反式-[4-({[3-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-3)、反式-[4-({[3-({[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-5)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-6)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-7)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-8)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-9)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-10)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.5-11)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧基羰基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-1)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-2)、反式-[4-({[3-({1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-3，3-二甲基酰脲}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-3)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基磺酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.6-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-苯基吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.7)、反式-[4-({[5-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-3，3’-联吡啶-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.8-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-氯代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.13-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-溴代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(专利文献4、Ex.13-2)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.14)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-1)、反式-[4-({乙基[3-({(2-甲基-2H-四唑-5-基)[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-2)、反式-[4-({[3-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-3)、反式-[4-({[3-({[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-5)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](苯基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-6)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧基羰基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-7)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-8)、反式-[4-({[3-({1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-3，3-二甲基酰脲}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-9)、反式-[4-({[3-({N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]甲基磺酰胺}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-10)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-11)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-12)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-13)、反式-[4-({[3-({[3-氯-5-(三氟甲基)苄基](1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.15-14)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-溴代吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-1)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-5-苯基吡啶-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-2)、反式-[4-({[5-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-3，3’-联吡啶-6-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献4、Ex.16-3)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献5、Ex.4)、反式-[4-({[3-({[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基](乙基)氨基}甲基)环己基]乙酸(专利文献5、Ex.5-1)、反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸乙酯(专利文献6、实施例43)、反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸(专利文献6、实施例44)、以及反式-(4-{[{2-[({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基]甲基}环己基)乙酸(专利文献6、实施例45)等，但并不限于这些。
还优选用于制备上述说明的具体化合物的上述通式(6)所示的化合物。
在本发明的方法中，上述通式(1)(式中，R1和R2定义同上)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯可以按照下述步骤由氨甲环酸来制备。
(a)将氨甲环酸(2)酰基化，以制备上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；
(b)使上述步骤(a)中得到的上述通式(3)(式中的R1定义同上)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备上述通式(4)(式中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基)所示的化合物的步骤；
(c)使上述步骤(b)中得到的上述通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物的步骤；
(d)在银盐和叔胺的存在下，使上述步骤(c)中得到的上述通式(5)(式中的R1定义同上)所示的化合物与R2-OH(式中的R2定义同上)所示的醇化合物反应，以制备上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的步骤；以及
(e)还原上述步骤(d)中得到的上述通式(6)(式中的R1和R2定义同上)所示的化合物的酰胺基的步骤。
步骤(a)是将氨甲环酸(2)供于酰基化反应以制备酰胺体(3)的步骤。
酰基化例如可以在酸酐中、在催化剂量的硫酸的存在下进行。作为酸酐，例如可以使用：乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐等对称酸酐；乙酸丙酸酐、乙酸丁酸酐等混合酸酐，优选对称酸酐，特别优选乙酸酐。对使用的酸酐的量没有特别限定，例如相对于氨甲环酸(2)为1.5～15.0倍摩尔左右，优选为8.0～10.0倍摩尔左右。
本反应可以在溶剂的存在下或不存在下进行，但优选在非溶剂中进行。反应温度通常为-20～100℃的范围，优选为0～50℃。反应时间通常优选5分钟～24小时，更优选10分钟～15小时。
另外，本反应通过使用乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丁酰氯等酰卤化物代替酸酐，进行同样的反应处理，也可以制备目标酰胺体(3)。
步骤(b)是使用卤化剂或活性酯化剂使酰胺体(3)的羧基形成离去性高的酰基衍生物(4)的步骤。
作为本反应中使用的卤化剂，例如有草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、四氯化碳与三苯基膦、四溴化碳与三苯基膦、氰尿酰氯与三乙胺等，但可以优选使用亚硫酰氯。作为活性酯化剂，例如除了五氟苯酚、对硝基苯酚等酚类与DCC、WSC等缩合剂的组合外，还可以将三乙胺与氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯、三氟乙酰氯或三氯乙酰氯等组合。对使用的卤化剂或活性酯化剂的量没有特别限定，例如相对于该羧酸体(3)为1.0～50.0倍摩尔左右，优选1.5～10.0倍摩尔左右。
本反应可以在溶剂的存在下或不存在下进行，但优选在溶剂中进行。作为使用的溶剂，只要不参与反应，则没有特别限定，例如有：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、硝基苯等芳族烃系溶剂；正己烷、环己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃系溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃系溶剂；二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
烷、1，3-二
烷、叔丁基甲基醚、单甘醇二甲醚(モノグライム)、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙腈、丙酮等。其中，优选苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、硝基苯等芳族烃系溶剂，特别优选苯、甲苯。另外，这些溶剂可以单独使用，也可以将2种以上的溶剂适当组合使用。对溶剂的使用量没有特别限定。
反应温度通常为-30～120℃的范围，优选为0～50℃。反应时间通常优选1～36小时，更优选3～15小时。
步骤(c)是使化合物(4)与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备重氮酮体(5)的步骤。
本反应中使用的重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷的量，例如相对于化合物(4)为1.0～10.0倍摩尔左右，优选为1.5～5.0倍摩尔左右。
本反应优选在溶剂中进行。作为使用的溶剂，例如有：二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
烷、1，3-二
烷、叔丁基甲基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃系溶剂；乙腈等。优选二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
烷、1，3-二
烷、叔丁基甲基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚系溶剂，乙腈，特别优选四氢呋喃与乙腈的组合。
反应温度通常为-35～30℃的范围，优选为-20～20℃。反应时间通常优选1～12小时，更优选2～8小时。
步骤(d)是在银盐和叔胺的存在下使重氮酮体(5)与醇化合物反应，再通过Arndt-Eistert反应来制备增加了1个碳原子数的化合物(6)的步骤。
通过将本反应中使用的醇化合物进行各种变更，可以制备各种反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯(1)。在R2OH所示的醇化合物中，R2表示上述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基，但优选R2为C1-6烷基，更优选R2为乙基的乙醇。另外，本反应在单独的醇系溶剂中也可以进行，但可以组合使用醚系溶剂等惰性溶剂。作为这样的溶剂，例如有醚、四氢呋喃、1，4-二
烷等。
作为使用的银盐，例如有氧化银(Ag2O)、乙酸银(AgOCOCH3)、三氟乙酸银(AgOCOCF3)、三氟甲磺酸银(AgOSO2CF3)、硝酸银(AgNO3)、亚硝酸银(AgNO2)、硫代硫酸银(AgS2O3)、碳酸银(Ag2CO3)、苯甲酸银(AgOCOPh)等，优选苯甲酸银。对本反应中使用的银盐的量没有特别限定，例如为0.001～1.0倍摩尔左右，优选为0.01～0.2倍摩尔左右。另外，作为使用的叔胺，例如可以使用4-甲基吗啉或三乙胺等，但优选三乙胺。对本反应中使用的叔胺的量没有特别限定，例如为1.0～10.0倍摩尔左右，优选为1.2～3.0倍摩尔左右。
反应温度通常为-20～120℃的范围，优选为20～80℃。反应时间通常为1分钟～12小时，更优选5分钟～6小时。
步骤(e)
本步骤是将酰胺体(6)供于还原反应，以制备反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯(1)的步骤。
作为还原剂，例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、硼烷络合物等，优选硼氢化钠。对还原剂的使用量没有特别限定，例如相对于1摩尔化合物(6)，通常为约2～约10摩尔左右。
作为溶剂，例如有甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二
烷、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙酸、或这些溶剂的混合溶剂等，优选乙酸、四氢呋喃，特别优选乙酸与四氢呋喃的组合。
反应温度通常为0～140℃，优选室温～溶剂的沸点附近的温度。反应时间通常为1～24小时，优选3～12小时。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
例1：反式-{4-[(乙酰基氨基)甲基]环己基}甲酸的制备
将10g(63.6mmol)氨甲环酸悬浮于50mL乙酸酐中，室温下向该悬浮溶液中加入0.01mL浓硫酸，在同一温度下搅拌一夜。冰冷下加入100mL水，在室温下搅拌1小时，分解过剩的乙酸酐。减压浓缩反应溶液，再与甲苯共沸。过滤收集所得的析出物，进行醚清洗后减压干燥，由此得到12.46g为白色固体的反式-{4-[(乙酰基氨基)甲基]环己基}甲酸(98％)。
例2：反式-{4-[(乙酰基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯的制备
向2.0g(10.0mmol)反式-{4-[(乙酰基氨基)]环己基}甲酸的10mL甲苯悬浮溶液中加入2.38g(20.0mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌12小时，之后减压馏去。将残余物溶解于15mL的四氢呋喃∶乙腈＝1∶1中，在-15℃下、冷却下加入10.0mL(20.0mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2M的醚溶液的15mL的四氢呋喃∶乙腈的1∶1溶液，之后在0℃下搅拌4小时。用50mL 5％的枸橼酸水溶液稀释反应溶液，之后用50mL氯仿提取。有机层用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水依次清洗，再用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，得到2.28g为淡黄色晶体的重氮酮体(5)。
将得到的重氮酮体溶解于20mL乙醇中，在50℃下、搅拌中滴加114.5mg(0.50mmol)苯甲酸银的2.20g(20.0mmol)三乙胺溶液，搅拌15分钟。将反应溶液放置冷却，之后加入50mL饱和碳酸氢钠水，用80mL乙酸乙酯提取。有机层用5％枸橼酸水溶液和饱和食盐水依次清洗，再用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩。得到的残余物通过硅胶层析(丙酮/己烷＝6→66％)纯化，得到1.19g为白色固体物的反式-{4-[(乙酰基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯(49％：3步骤)。利用己烷和丙酮使其重结晶，得到无色针状晶体。
IR(ATR)cm-1：3301，2912，2849，1724，1644，1557，1448，1418，1376，1303，1282，1236，1219，1199，1176，1146，1134，1037，747.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93-1.04(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-1.43(1H，m)，1.72-1.80(5H，m)，1.98(3H，s)，2.18(2H，d，J＝7.2Hz)，3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，5.49(1H，br-s).mp 74-76℃
元素分析：以C13H23NO3计
计算值：C，64.70；H，9.61；N，5.80
实测值：C，64.69；H，9.47；N，5.84
例3反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯的制备
将1.19g(4.93mmol)反式-{4-[(乙酰基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯溶解于25mL四氢呋喃中，加入932mg(24.66mmol)硼氢化钠，加热回流下，用1小时滴加1.48g(24.66mmol)乙酸的25mL四氢呋喃溶液，在同一温度下搅拌6小时。在冰冷搅拌反应液下滴加水，骤冷。用2M的氢氧化钠水溶液使之呈碱性，之后用乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和食盐水依次清洗，再用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将得到的反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯的粗产物溶解于20mL乙醇中，加入6mL 4M的盐酸-乙酸乙酯，搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应液，有机层用2M氢氧化钠、水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，则得到1.12g为淡褐色油状物的目标反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯(99％)。
如上所述，利用本发明的制备方法，可以由氨甲环酸以47.5％的总收率制备反式-{4-[(乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯。与公知文献的方法(专利文献1的收率为32.2％)相比，本发明的制备方法的收率也良好，而且通过使用廉价的氨甲环酸作为起始原料，不必进行异构体的分离步骤，因此作为有效率的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法极其优异。
产业实用性
利用本发明的方法，可以由廉价的原料化合物有效率且高收率地制备可作为用于制造医药、农药和工业制品等的试剂或原料化合物的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯。特别是从工业的角度考虑，该方法在降低制造成本和提高制备效率方面有利。
Claims (13)
1.下述通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，该方法包括：还原下述通式(6)所示的化合物的酰胺基的步骤，
通式(1)中，R1表示氢原子或C1-6烷基；R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基；
通式(6)中的R1和R2定义同上。
2.权利要求1所述的方法，该方法使用硼氢化钠作为还原剂。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，R1为甲基。
4.权利要求1所述的通式(6)所示的化合物，其中，式中的R1和R2定义同上。
5.权利要求4所述的化合物，其中，R1为甲基。
6.权利要求4所述的化合物，该化合物被用作权利要求1所述的通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备用中间体，其中，在通式(1)中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基或C7-12芳烷基。
7.权利要求4或5所述的通式(6)所示的化合物的制备方法，该方法包括：在银盐和叔胺的存在下，使下述通式(5)所示的化合物与R2-OH所示的醇化合物反应的步骤，其中，通式(6)中的R1和R2、以及R2-OH中的R2定义同上，
通式(5)中的R1定义同上。
8.权利要求4或5所述的通式(6)所示的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：使下述通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备权利要求7所述的通式(5)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的通式(5)所示的化合物与R2-OH所示的醇化合物反应的步骤，其中，通式(6)中的R1和R2、通式(5)中的R1、以及R2-OH中的R2定义同上，
通式(4)中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基。
9.权利要求4或5所述的通式(6)所示的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：使下述通式(3)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备权利要求8所述的通式(4)所示的化合物的步骤；使得到的通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备权利要求7所述的通式(5)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的通式(5)所示的化合物与R2-OH所示的醇化合物反应的步骤，其中，通式(6)中的R1和R2、通式(5)中的R1以及R2-OH中的R2定义同上；通式(4)中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基；
通式(3)中的R1定义同上。
10.权利要求4或5所述的通式(6)所示的化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：将氨甲环酸酰基化，以制备权利要求9所述的通式(3)所示的化合物的步骤；使得到的通式(3)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备权利要求8所述的通式(4)所示的化合物的步骤；使得到的通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备权利要求7所述的通式(5)所示的化合物的步骤；以及在银盐和叔胺的存在下，使得到的通式(5)所示的化合物与R2-OH所示的醇化合物反应的步骤，其中，通式(6)中的R1和R2、通式(3)中的R1、通式(5)中的R1、以及R2-OH中的R2定义同上；通式(4)中的R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基。
11.权利要求1所述的通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，其中，通式(1)中的R1和R2定义同上，该方法包括下述步骤：
(a)将氨甲环酸酰基化，以制备权利要求8所述的通式(3)所示的化合物的步骤，其中，通式(3)中的R1定义同上；
(b)使上述步骤(a)中得到的通式(3)所示的化合物与卤化剂或活性酯化剂反应，以制备权利要求9所述的通式(4)所示的化合物的步骤，其中，通式(3)中的R1定义同上，在通式(4)中，R1定义同上，X表示卤原子或活性酯残基；
(c)使上述步骤(b)中得到的通式(4)所示的化合物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，以制备权利要求7所述的通式(5)所示的化合物的步骤，其中，通式(5)中的R1定义同上；
(d)在银盐和叔胺的存在下，使上述步骤(c)中得到的通式(5)所示的化合物与R2-OH所示的醇化合物反应，以制备权利要求4所述的通式(6)所示的化合物的步骤，其中，通式(5)中的R1、R2-OH中的R2、以及通式(6)中的R1和R2定义同上；以及
(e)还原上述步骤(d)中得到的通式(6)所示的化合物的酰胺基的步骤，其中，通式(6)中的R1和R2定义同上。
12.权利要求1所述的通式(1)所示的反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法，其中，通式(1)中的R1和R2定义同上，该方法包括：选自权利要求10所述的步骤(a)～(e)中的1个以上的步骤。
13.权利要求11或12所述的方法，其中，R1为甲基。
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