CN114380707A

CN114380707A - 一种反式氨甲环酸的制备方法

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Publication number: CN114380707A
Application number: CN202210067729.5A
Authority: CN
Inventors: 陈跃坚; 张�杰; 张景忠; 吴宇; 陈胜思; 李利划
Original assignee: Nanjing Keruijian Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Keruijian Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-01-20
Filing date: 2022-01-20
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2042-01-20
Also published as: CN114380707B

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种由顺式氨甲环酸或顺/反混合物转化成反式氨甲环酸的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)以氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)为起始物料，与碱液混合；(2)升温至溶清，蒸除溶剂；(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。本发明既解决了现有工艺中氨甲环酸存在转化压力大，安全风险高的问题；又解决了现有工艺反应时间长的弊端，不仅明显提高了氨甲环酸的转化效率，还降低了废弃物排放量，简化了生产工艺，同时还能节约能耗，降低生产成本。

Description

一种反式氨甲环酸的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种由顺式氨甲环酸或顺/反混合物转化成反式氨甲环酸的制备方法。

背景技术

氨甲环酸(tranexamic acid)，化学名称：反-4-氨甲基环己烷甲酸，别名：止血环酸，结构式如下所示：

氨甲环酸纯品为白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，几乎不溶于乙醇、丙酮氯仿，为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。

目前氨甲环酸主要以氨甲苯酸为起始原料进行制备，简单介绍如下：

1.专利CN108689870A提到将氨甲苯酸和浓硫酸混合，以铂为催化剂经高温催化氢化得到氢化产物，氢化产物在用氢氧化钡高温转化得到氨甲环酸粗品 (顺:反＝15:85)。此方法转化得到的反式氨甲环酸比例较低，时间长，需要10 小时完成转化过程。

2.专利CN 20181046389制备方法是氨甲苯酸和氢氧化钠溶液，以钌炭为催化剂经高温催化氢化得到氢化产物，氢化产物再高温高压转化得到氨甲环酸粗品。此方法是在溶液状态下进行构型转化得到反式氨甲环酸，反应时间20小时，后处理三废多，对设备要求高。

上述方法中，氨甲环酸顺式异构体或顺/反混合物均是通过高温或高压转化得到氨甲环酸产品，存在转化压力高，时间长，后处理三废多等问题，尤其对设备要求高，存在较大安全性风险。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的技术方案既解决了氨甲环酸异构体构型转化中压力大、安全风险高的问题；又解决了现有工艺反应时间长的弊端。不仅明显提高了氨甲环酸的转化效率，还降低了废弃物排放量，简化了生产工艺，同时还能节约能耗，降低生产成本。

本发明实现的反应路线如下：

本发明采用如下技术方案来实现。

一种反式氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)以氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)为起始物料，与碱液混合；

(2)升温至溶清，蒸除溶剂；

(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。

作为本发明的一个实施方式，所述碱液的溶剂选自水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合物中；优选为水。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或其它与水互溶的单一溶剂中的一种或几种。

作为本发明的一个实施方式，所述碱液的溶剂用量为所述起始物料的1～5 倍(重量比)，优选1～3倍(重量比)，更优选2倍(重量比)；优选加入水的重量为起始物料重量的1～5倍或1～3倍或2倍。

作为本发明的一个实施方式，所述的碱选自氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锶、氢氧化铁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化镁、氢氧化钴、氢氧化金、稀土金属氢氧化物、氢氧化铝、氢氧化铍中的一种或几种；优选氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

作为本发明的一个实施方式，所述的氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)和所述的碱的摩尔比为1∶(0.5～3.5)，优选1∶(1.0～3.0)；更优选1∶ 2.0。

作为本发明的一个实施方式，所述蒸除溶剂的量为加入量的90％以上，优选95％以上，更优选至无溶剂被收集到为止。

作为本发明的一个实施方式，所述近似常压的压强范围为0.1～4个大气压；优选0.5～2个大气压；更优选1个大气压。

作为本发明的一个实施方式，所述构型转化温度为200～270℃，优选为 220～250℃；更优选230～240℃。

作为本发明的一个实施方式，所述构型转化时间为1～6h，优选为1～3h；更优选为1.5～2.5h；最优选为2h。

作为本发明的一个实施方式，所述构型转化在惰性环境下实现。

作为本发明的一个实施方式，所述惰性环境为通入选自氮气、氩气、氦气、氖气、氪气、氙气中的一种或多种的气体。

作为本发明的一个实施方式，所述制备方法还包括步骤(4)构型转化反应产物加溶剂后，用浓盐酸调节pH值，蒸除溶剂得到反式氨甲环酸。

作为本发明的一个实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

将氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)和所述碱加入到溶剂中，升温至溶清，蒸除溶剂；继续升温并进行构型转化反应，后降温，加水溶解和浓盐酸调节pH值，蒸除溶剂得到反式氨甲环酸。

作为本发明的一个实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

将氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)和所述碱加入到溶剂中，升温至溶清，蒸除溶剂；在氮气和常压下升温至220～250℃，进行构型转化反应 1～6h，降温，加入水溶解残余物，用浓盐酸调节pH，氮气保护下蒸除溶剂，加入乙醇打浆得到反式氨甲环酸。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明的方案过程中不使用高压力，降低了设备要求，减小设备的安全性风险。

2.本方案转化中使用碱性水溶液溶解物料，且用量少，产生的三废少，节能环保。

3.本方案是氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物通过高温进行无溶剂构型转化，反应时间时间缩短至3小时，为现有方法的1/8～1/3，时间大大缩短。

附图说明

图1是实施例1制得的氨甲环酸粗品检测图谱。

图2是实施例4制得的氨甲环酸粗品检测图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

将25.0g氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)和50.0g八水合氢氧化钡加入到25mL水中，通氮气和常压(1个标准大气压)下升温至回流溶清，蒸除溶剂至无溶剂被收集到为止；继续升温至220℃，通氮气和常压(1个标准大气压)下继续反应6h，降至30-60℃，加入75mL水溶解残余物，用浓盐酸 (36-38％)调节pH＝7～8，氮气保护下蒸除溶剂，加入250mL乙醇20-30℃打浆得到反式氨甲环酸，顺/反＝7.9/92.1。

实施例2～7的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。

表1不同条件下构性转化结果对比

对比例1

1)称取50kg的氨甲苯酸与300L纯水混合，在搅拌条件下缓慢加入10L 浓硫酸，加热至100℃，使氨甲苯酸溶解，冷却结晶，过滤得处理后的氨甲苯酸；

2)加入硫酸溶液和金属铂催化剂，调节pH至1～3，对预处理后的氨甲苯酸进行加氢反应，除去多余的硫酸，得到加氢产物；

3)往加氢产物中加入氢氧化钡和纯水，控制加氢产物与氢氧化钡的质量比为1:3，升温至200℃，对加氢产物进行高温转位反应，反应时间为10小时，得到氨甲环酸。(参见专利文献CN108689870A实施例1)

对比例2

1)将30.2g的对氨甲基苯甲酸(0.2mol)、180g浓度为5wt％的氢氧化钠水溶液(0.225mol)以及1.6g钌含量为5wt％的钌碳催化剂加入到高压釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，再用氢气置换，然后在110℃的温度以及3.0MPa的压力下进行催化氢化，至压力不再下降后，再保温2h，然后降温，过滤，得到对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液(HPLC检测反式氨甲环酸比例约为83.6％)。

2)将上述得到的对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液再加入到高压釜中，用氮气置换反应釜中的空气，然后在200℃的温度以及1.6MPa的压力下进行转化反应20h(HPLC检测顺反比例约为5％:95％)。(参见专利文献CN108752226A实施例1)

对比例3

1)将100kg的氨甲苯酸、1000kg的水、90kg的浓硫酸(浓度为98％)3kg 的二氧化铂加入反应釜中，保持温度60℃，搅拌状态下通入过量的氢气，进行氢化反应，浓缩水，得到氢化反应液；

2)将浓缩的氨甲环酸反应液加入反应釜中，补加20kg的浓硫酸，开启搅拌，升温至185℃，压力控制在10MPa，保温反应2小时后，反应结束，加水淬灭反应，调节pH值至7.0，有大量固体析出，过滤后得到氨甲环酸产品。HPLC 含量>96％，收率89％。(参见专利文献CN107954887A实施例1)

当前氨甲环酸多是在溶液状态下进行构型转化，对比例1～2是在碱性溶液条件下进行，需要保持1.6～3.0MPa的反应压力，缺陷是反应时间较长，需要 10-20小时的转化时间。对比例3中，是在强酸性条件下进行，虽然转化时间短，但反应需要较高的压力，对设备的耐腐蚀性要求较高。

实施例1～7和与现有的条件相比，在惰性环境碱性熔融状态下进行氨甲环酸的构型转化，可明显缩短反应时间，由原来的10-20小时降低到3小时左右，且过程在常压条件下进行，惰性环境是保护氨甲环酸物料在转化温度下保持稳定，降低副反应发生，转化不需要压力反应釜，降低了设备要求，提高了安全性。同时由于反应是在熔融状态下进行，仅需少量溶剂溶解反应物料，减少了三废排放，降低了环境压力。

本发明所用试剂如无特殊说明均为分析纯。

最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种反式氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(2)升温至溶清，蒸除溶剂；

(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱液的溶剂选自水或有机溶剂或水与有机溶剂的混合物；优选为水；

所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或其它与水互溶的单一溶剂中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱液的溶剂的用量为所述起始物料重量比的1～5倍，优选1～3倍，更优选2倍；

优选加入水的重量为起始物料重量的1～5倍或1～3倍或2倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锶、氢氧化铁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化镁、氢氧化钴、氢氧化金、稀土金属氢氧化物、氢氧化铝、氢氧化铍中的一种或几种；

优选氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物和所述的碱的摩尔比为1∶(0.5～3.5)，优选1∶(1.0～3.0)；更优选1∶2.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述蒸除溶剂的量为加入量的90％以上，优选95％以上，更优选至无溶剂被收集到为止。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述近似常压的压强范围为0.1～4个大气压；优选0.5～2个大气压；更优选1个大气压。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述构型转化温度为200～270℃，优选为220～250℃；更优选230～240℃；

所述构型转化时间为1～6h，优选为1～3h；更优选为1.5～2.5h；最优选为2h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述构型转化在惰性环境下实现；

所述惰性环境为通入选自氮气、氩气、氦气、氖气、氪气、氙气中的一种或多种的气体。