CN108752226A - 氨甲环酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；所述催化氢化与转化均是碱性条件下进行的；所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾；所述催化氢化压力为2.5MPa～3.0MPa；所述催化氢化温度为100～120℃；所述催化氢化采用的催化剂为雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂；所述转化的压力为1.5～2.0MPa，所述转化的温度为190～210℃；所述转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。本发明选择在碱性条件下进行催化氢化和转化，这样既可以降低生产成本，又对人体和环境更为有利，从而适合工业化大生产。

Description

氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种止血药氨甲环酸的制备方法。
背景技术
氨甲环酸（又称止血环酸、反式-4-氨甲基环己烷甲酸）是效果良好的止血药，它是通过对结合于纤维蛋白溶酶原分子上赖氨酸的可逆性阻断，从而产生抗溶解纤维蛋白原的作用。它的止血机理与止血药氨基己酸相同，止血效果较氨基己酸强5～10倍。主要用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科病出血等。此外，氨甲环酸对治疗扁桃体发炎、肺结核咳血、痤疮、黄褐斑等有一定疗效。氨甲环酸虽然不是新药，但它到目前为此仍然属于全世界不可替代的最佳止血药。
目前，氨甲环酸的制备方法主要有以下几种：
一、丙烯酸甲酯法。
以丙烯酸甲酯和氯代丁二烯为起始原料，经环合、氰化、催化氢化、水解、转化得到氨甲环酸。
该法由于需要使用剧毒的氰化物和重金属铜，对人体和环境污染较大，因此，不适合工业化大生产。
二、4-（乙酰氨甲基）苯甲酸法。
中国专利文献CN103172528A公开了一种以4-（乙酰氨甲基）苯甲酸为起始原料，经催化氢化、一步法脱乙酰基转型、对甲苯磺酸成盐、树脂交换精制得到氨甲环酸。
该法采用的原料4-（乙酰氨甲基）苯甲酸来源极其有限，极难获得，因此，同样不适合工业化大生产。
三、4-羟基苯甲酸法。
中国专利文献CN105017044A公开了一种以4-羟基苯甲酸为起始原料，经催化氢化、酯化、氧化、缩合、催化氢化、水解和转化得到氨甲环酸。
该法虽然避免使用价格昂贵的铂类催化剂，但是合成路线较长，总收率极低，不到20%，因此，同样不适合工业化大生产。
四、对氨甲基苯甲酸法。
该法是目前最为常用的方法，它是以对氨甲基苯甲酸（又称氨甲苯酸、止血芳酸或者对羧基苄胺）为起始原料，经催化氢化、转化得到氨甲环酸。
其中，催化氢化基本都是采用铂类催化剂在酸性条件下（主要是硫酸水溶液）进行（参见中国专利文献CN1524847A、CN102276490A、CN107954887A），催化氢化结束后，需要采用氢氧化钡/碳酸钡进行中和；而转化基本都是在氢氧化钡存在下进行的【除了CN107954887A】。
现有的对氨甲基苯甲酸法的不足主要在于：一方面，铂类催化剂价格昂贵，导致生产成本较高；另一方面，采用毒性较高的氢氧化钡/碳酸钡作为中和剂以及转位催化剂，对人体和环境极其不利。
发明内容
本发明的目的在于解决现有的对氨甲基苯甲酸法的不足，提供一种生产成本较低、对人体和环境更为有利、收率较高、适合工业化大生产的氨甲环酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到。
本发明的催化氢化与转化均是碱性条件下进行的。
所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾，优选为1.1～1.5倍摩尔，更优选为1.1～1.3倍摩尔。这是因为申请人发现：氢氧化钠或者氢氧化钾超过2倍摩尔虽然对催化氢化影响不大，但是会明显影响后续的转化效果。
本发明的催化氢化压力应当在1.5MPa以上但不宜超过4.0MPa，以2.5～3.0MPa最佳。本发明的催化氢化温度应当在80℃以上但不宜超过150℃，以100～120℃最佳。
本发明的转化压力应当在1.0MPa以上但不宜超过2.5MPa，以1.5～2.0MPa最佳。
本发明的转化温度应当在180℃以上但不宜超过220℃，以190～210℃最佳。
本发明的催化氢化可以在没有铂类催化剂的情况下进行；也即可以采用价格相对较低的雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂，以钌碳催化剂最佳。
本发明的催化剂用量为所述对氨甲基苯甲酸重量的1%～10%。
本发明的转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。
其中，对甲苯磺酸成盐是用将转化后的物料先用浓盐酸中和至pH=6～7，过滤，将滤液加入到反应釜中，搅拌下加入对甲苯磺酸，反应1～3h，冷却至0℃，过滤，用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐。
所述对甲苯磺酸的用量为所述对氨甲基苯甲酸摩尔用量的1.05～1.3倍。
而树脂交换精制是将氨甲环酸对甲苯磺酸盐用4～6倍的去离子水溶解，然后过弱碱性阴离子交换树脂柱，收集流出液，减压浓缩至有固体析出，加入4～6倍重量的乙醇，冷却至0℃，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到氨甲环酸。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法选择在碱性条件下进行催化氢化，这样可以避免使用昂贵的铂类催化剂，从而大大降低了生产成本；（2）本发明的转化仍然选择在催化氢化的碱性条件下进行，这样可以避免使用高毒性的钡盐，对人体和环境更为有利，从而适合工业化大生产；（3）在氢氧化钠/氢氧化钾中进行上述转化的关键在于碱的用量不宜过多，否则会大大影响氨甲环酸的收率和含量。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的氨甲环酸的制备方法具有以下步骤：
①将30.2g的对氨甲基苯甲酸（0.2mol）、180g浓度为5wt%的氢氧化钠水溶液（0.225mol）以及1.6g钌含量为5wt%的钌碳催化剂加入到高压釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，再用氢气置换，然后在110℃的温度以及3.0MPa的压力下进行催化氢化，至压力不再下降后，再保温2h，然后降温，过滤，得到对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液（HPLC检测顺反比例约为85%∶15%）。
②将步骤①得到的对氨甲基环己烷甲酸顺反混合液再加入到高压釜中，用氮气置换反应釜中的空气，然后在200℃的温度以及1.6MPa的压力下进行转化反应20h（HPLC检测顺反比例约为5%∶95%）。
③反应结束后，冷却至室温，并卸至常压，用浓盐酸中和至pH=6.5，过滤，将滤液再加入到反应釜中，搅拌下加入38g的对甲苯磺酸，反应2h，冷却至0℃左右，过滤，用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到59g的氨甲环酸对甲苯磺酸盐。
④将步骤③得到的氨甲环酸对甲苯磺酸盐用5倍重量的去离子水溶解，然后过弱碱性阴离子交换树脂柱，收集流出液。
使用过的树脂用浓度为5wt%的氨水再生，同时回收对甲苯磺酸。
将收集的流出液减压浓缩至有固体析出，再加入5倍重量的乙醇，冷却至0℃左右，过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到27.5g的氨甲环酸，收率为87.6%，HPLC显示反式体含量为99.5%。
（实施例2～实施例4）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
对氨甲基苯甲酸 30.2g 30.2g 15.1kg 15.1kg
氢氧化钠水溶液 180g、5wt% 200g、5wt% 96kg、5wt% 100kg、5wt%
钌碳催化剂 1.6g、5wt% 1.0g、10wt% 0.8kg、5wt% 0.4kg、10wt%
催化氢化反应温度 110℃ 100℃ 110℃ 120℃
催化氢化反应压力 3.0MPa 2.5MPa 2.5MPa 3.0MPa
转化前顺反比例 85%∶15% 87%∶13% 82%∶18% 84%∶16%
转化反应温度 200℃ 210℃ 200℃ 190℃
转化反应压力 1.6MPa 1.7MPa 1.9MPa 1.8MPa
转化后顺反比例 5%∶95% 3%∶97% 6%∶94% 4%∶96%
对甲苯磺酸 38g 38g 19kg 19kg
氨甲环酸对甲苯磺酸盐 59g 61g 31kg 29kg
氨甲环酸 27.5g 28.5g 14.2kg 13.9kg
收率 87.6% 90.8% 90.4% 88.5%
反式体含量 99.5% 99.7% 99.2% 99.3%
（对比例1）
对比例1的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例1 对比例1
对氨甲基苯甲酸 30.2g 30.2g
氢氧化钠水溶液 180g、5wt% 400g、5wt%
转化前顺反比例 85%∶15% 84%∶16%
转化反应时间 20h 30h
转化后顺反比例 5%∶95% 25%∶75%
氨甲环酸对甲苯磺酸盐 59g 58g
氨甲环酸 27.5g 22.2g
收率 87.6% 70.7%
反式体含量 99.5% 98.2%

Claims (9)

1.一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；其特征在于：所述催化氢化与转化均是碱性条件下进行的。
2.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾。
3.根据权利要求2所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠或者氢氧化钾的加入量为对氨甲基苯甲酸1.1～1.5倍摩尔。
4.根据权利要求3所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠或者氢氧化钾的加入量为对氨甲基苯甲酸1.1～1.3倍摩尔。
5.根据权利要求1至4之一所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述催化氢化压力为2.5MPa～3.0MPa。
6.根据权利要求1至4之一所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述催化氢化温度为100～120℃。
7.根据权利要求1至4之一所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述催化氢化采用的催化剂为雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂。
8.根据权利要求1至4之一所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述转化的压力为1.5～2.0MPa，所述转化的温度为190～210℃。
9.根据权利要求1至8之一所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于：所述转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。
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