CN107033089A - 一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种α‑酮苯丙氨酸钙的制备方法，本发明以甘氨酸、强碱和有机醇为催化剂，乙内酰脲和苯甲醛为原料，采用有机碱和有机醇催化环合反应得到亚苄基海因；亚苄基海因在氢氧化钠碱液中开环水解反应得到α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠，通过新型隔板隔膜压滤机压滤得到高纯度α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠；高纯度的α‑酮基‑β‑甲基戊酸钠与等比例醋酸钙反应得α‑酮苯丙氨酸钙。本发明制备α‑酮苯丙氨酸钙产品采用常见的有机碱和有机醇催化环合反应，产品纯度高，摩尔收率达99%，有机碱和有机醇可循环套用10批次，无废水产生。

Description

一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种α-酮苯丙氨酸钙【又名2-氧-3-苯基-丙酸钙】的工业生产方法,属于药物生产工艺创新(有机化合物)技术领域。
背景技术：
α-酮苯丙氨酸钙是人体必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前体，是复方α-酮酸片的重要原料。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此α-酮苯丙氨酸钙在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。
现有α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】合成方法包括：
反应：以苯乙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到酮苯丙氨酸钙。该方法存在起始原料苯乙酸、试剂氰代磷酸二乙酯价格较高，不易获得；反应步骤多、收率低，使得生产成本相对较高，不适合规模化生产。
反应式如下：
发明内容：
基于上述制备方法所存在的缺陷，本发明的目的是提出一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，避免剧毒的二氧化砷和氰代磷酸催化剂的使用，以得到更高纯度及收率的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。
本发明反应过程如下：
步骤1：苄基海因的制备：
苯甲醛与乙内酰脲为原料，在甘氨酸、强碱和有机醇催化剂催化作用下，升温至90-95℃条回流反应8小时；降温至15-20℃析晶，离心漂洗得到苄基海因，产品纯度高，摩尔收率达99％，环合反应的溶液含有的催化剂可循环套用10批次。
步骤1中：
所述催化剂为甘氨酸、强碱和有机醇。
步骤1的有机碱和有机醇可循环套用，最高可循环套用10批次。
步骤2：α-酮基-β-甲基戊酸钠的制备：
将苄基海因投入氢氧化钠碱液中，升温回流反应1小时，加入盐酸酸化，脱色过滤，冷冻析晶，采用新型隔板隔膜压滤机压滤，同时使用纯化水和甲醇混合溶液洗涤，得到高纯度的α-酮基-β-甲基戊酸钠，纯度高达99.5％以上。
步骤2中：
所述的滤饼洗涤溶液为纯化水和甲醇的混合溶液。
步骤2的反应温度为95-105℃。
步骤2的溶剂为水和甲醇混合液。
步骤2的后处理采用新型隔板隔膜压滤机压滤。
步骤3：α-酮苯丙氨酸钙的制备：
在甲醇和纯化水混合溶剂中，α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应，提高了产品的纯度和收率，纯度高达99.9％以上，收率达94.8％。】所述的反应体系为纯化水和甲醇的混合体系，也是生成α-酮苯丙氨酸钙的反应体系。
步骤3中：
步骤3的反应温度为45-55℃。
本发明涉及的反应式为：
缩合：
水解、酸化：
成钙盐：
本发明的生产工艺与改进前相比，其HPLC结果对比如下：
表1：HPLC结果(面积％)
本发明的有益效果为：
1、采用甘氨酸、强碱和有机醇为催化剂，无毒、环境不污染，母液可循环套用10次，可以严格控制废水的产生；
2、水解采用循环回流常压反应，易操作控制，副反应少、过程易操作，结晶得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠，经过甲醇洗涤后使用隔板隔膜压滤机压滤，压滤得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠折干率高，母液及母液含有的杂质含量低，大大提高了α-酮基-β-甲基戊酸钠纯度和生产能力；
3、在甲醇和纯化水混合溶剂中，α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应，提高了产品的纯度和收率，纯度高达99.9％以上，收率达94.8％。
以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
具体实施方式：
实施例一：
反应1：苄基海因的制备
苯甲醛与乙内酰脲为原料，在甘氨酸、强碱和有机醇催化剂催化作用下，升温至90-95℃条回流反应8小时；降温至15-20℃析晶，离心漂洗得到苄基海因，产品纯度99.5％以上，摩尔收率达99％，环合反应的溶液含有的催化剂可循环套用10批次。
反应2：α-酮基-β-甲基戊酸钠的制备
将苄基海因投入氢氧化钠碱液中，升温回流反应1小时，加入盐酸酸化，脱色过滤，冷冻析晶，采用新型隔板隔膜压滤机压滤，同时使用纯化水和甲醇混合溶液洗涤，得到高纯度的α-酮基-β-甲基戊酸钠，纯度高达99.5％以上。
反应3：α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】的制备
在甲醇和纯化水混合溶剂中，α-酮基-β-甲基戊酸钠和醋酸钙等比例反应，提高了产品的纯度和收率，纯度高达99.9％以上，含水33.3％，收率达94.8％。
实施例二：
本实施例制备方法和工艺同实例一，所不同之处在反应1中，采用醋酐和氢氧化钠做催化剂，环合反应制备的到苄基海因的纯度为97.5％，收率92.6％
实施例三：
本实施例制备方法和工艺同实例一，所不同之处在反应2中，采用常规离心，得到的α-酮基-β-甲基戊酸钠干湿重52％，纯度87.5％，收率为86.6％。
实施例四：
本实施例制备方法和工艺同实例一，所不同之处在反应3中，采用纯化水作为反应体系，得到α-酮苯丙氨酸钙【2-氧-3-苯基-丙酸钙】纯度99.0％，含水 47％，收率达90.8％，且不易干燥。

Claims (10)

1.一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，包括：
步骤1、乙内酰脲和苯甲醛为原料，在甘氨酸、强碱和有机醇的催化作用下，得产物亚苄基海因；
步骤2、亚苄基海因与氢氧化钠在热水中开环水解反应，得到α-酮基-β-甲基戊酸钠，α-酮基-β-甲基戊酸钠经过水和甲醇等比例洗涤，得高纯度α-酮基-β-甲基戊酸钠，工艺通过新型的隔板隔膜压滤机压滤处理；
步骤3、α-酮基-β-甲基戊酸钠与等比例醋酸钙反应得α-酮苯丙氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤1的反应温度为90-95℃。
3.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤1的催化剂为甘氨酸、强碱和有机醇。
4.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤1的有机碱和有机醇可循环套用10批次。
5.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤2的反应温度为95-105℃。
6.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤2的催化剂为氢氧化钠碱溶液。
7.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤2的溶剂为水和甲醇混合液。
8.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤2的后处理采用新型隔板隔膜压滤机压滤。
9.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤3的反应温度为45-55℃。
10.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法，其特征在于：步骤3的溶剂为水和甲醇。
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