CN102050725A - 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药原料α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。目前的方法中,有的操作复杂,收率低,氧化过程用到双氧水,不利于安全生产;有的反应时间长,条件苛刻,水解收率低。本发明的制备步骤如下:以甘氨酸、苯甲醛、醋酐和有机碱催化剂为原料,采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮;所述的4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在压力釜中开环水解反应得到α-酮苯丙氨酸钙。本发明的环合反应采用一锅法,设备投资小,操作费用低,有机胺催化剂易于回收套用,不产生废水;水解反应采用加压反应,副反应少、反应条件温和易控,提高了反应收率。
Description
技术领域
本发明涉及医药原料,具体地说是一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法。
背景技术
α-酮苯丙氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗,为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基,其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸,因此可减少尿素合成,尿毒症毒性产物的蓄积也得以减少。
α-酮苯丙氨酸钙的结构式如下:
目前α-酮苯丙氨酸钙主要有以下几种合成方法:
(1)J.Org.Chem.1963,28(11):3088-92以氰乙酸乙酯和苯甲醛为起始原料,经Knoevenagel-Cope反应,制得2-亚苄基氰乙酸乙酯,然后经过氧化、水解等过程生成相应的α-酮苯丙氨酸。本路线使用的起始原料氰乙酸乙酯,毒性较大,且反应步骤较长(总共6步),操作复杂,收率低;氧化过程用到双氧水,不利于安全生产。
(2)GB1550993以海因和苯甲醛为起始原料,缩合反应,制得5-亚苄基海因,然后经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮苯丙氨酸钙。本合成路线相对简单,反应步骤较短,但5-亚苄基海因的水解难度大,需要大量的碱液,并且反应时间长,条件苛刻,水解收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供了一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的α-酮苯丙氨酸钙制备方法。
为此,本发明采用的技术方案如下:一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其步骤如下:以甘氨酸、苯甲醛、醋酐和有机碱催化剂为原料,采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮;所述的4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在压力釜中开环水解反应得到α-酮苯丙氨酸钙。
α-酮苯丙氨酸钙的合成路线如下所示:
本发明的原料采用医药级甘氨酸,安全无毒,从源头上控制了产品α-酮苯丙氨酸钙的杂质,有利于生产高质量药品;其它原料苯甲醛、醋酐、有机胺均为大宗化学产品,价廉、易购买得到。
本发明通过“一锅法”反应技术,使甘氨酸和苯甲醛、醋酐、催化剂原位反应得到4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮,具有设备投资小、反应易控、收率高的特点;由于酰胺键比酯键要牢固,因此4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮比5-亚苄基海因易于水解,4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮的水解不必要在氢氧化钠条件下反应,在氢氧化钙存在下就可直接水解反应,利用此特点,本发明进一步通过加压反应技术,使4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙混合物在压力釜中快速反应,有效地控制了生成α-酮苯丙氨酸钙的停留时间,减少了副反应的发生,使α-酮苯丙氨酸钙得到了一个较高的收率。
本发明的第一步环合反应,反应结束后剩余的醋酐、醋酸、催化剂蒸出回收,部分可用于套用,不产生废水;第二步水解反应,在水作为溶剂下反应,绿色环保,不需要中和过量的碱液,产生废水量少。
由于本发明环合反应采用的催化剂是有机碱催化剂,使用有机碱催化剂的优势是可以蒸馏回收并套用,降低成本并减少环境污染。
所述的有机碱催化剂有:脂肪叔胺类;脂环叔胺类;芳香叔胺类;杂环胺类;
所述的脂肪叔胺类催化剂为:
R1=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R2=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R3=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
优选的为三正丙胺、三乙胺。
所述的脂环叔胺类催化剂为:
R1=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R2=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R3=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R4=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R1=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R2=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
优选的为N,N′-二甲基哌嗪,三亚乙基二胺。
所述的芳香叔胺类催化剂为:
R1=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
R2=:-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CH2CH2CH3;-CH2CH(CH3)2;-C(CH3)3;-CH2CH=CH2;
优选的为N,N-二甲基苯胺。
所述的杂环胺类催化剂为:N-甲基马啡啉,N-乙基马啡啉,吡啶,2-甲基吡啶,3-甲基吡啶,4-甲基吡啶,2-乙基吡啶,3-乙基吡啶,4-乙基吡啶。优选的为N-甲基马啡啉,吡啶,1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一烯-7(DBU),1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬烯-5(DBN)。
以上催化剂可以单独使用,也可以任意两种混合使用,也可以三种以上混合使用。
上述的方法,环合反应中,有机碱催化剂用量是甘氨酸处理量的0.1-2.0倍(摩尔比),优选0.5-1.0倍(摩尔比),醋酐用量是甘氨酸处理量的2.0-5.0倍(摩尔比),优选2.0-2.5倍(摩尔比),苯甲醛用量是甘氨酸处理量的1.0-2.0倍(摩尔比),优选1.0-1.1倍(摩尔比);
上述的方法,水解反应中,氢氧化钙的用量是甘氨酸处理量的0.8-5.0倍(摩尔比),优选0.9-1.1倍(摩尔比),压力为表压0-1.0Mpa,优选0.2-0.3Mpa,反应温度为100-180℃,优选120-130℃。
本发明具有以下优点:原料价廉、易得,环合反应采用一锅法,设备投资小,操作费用低,有机胺催化剂易于回收套用,不产生废水;水解反应采用加压反应,以氢氧化钙代替氢氧化钠,废水量少,降低了生产成本且绿色环保,水解反应副反应少、反应条件温和易控,提高了反应收率。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1:4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的500mL三口瓶中,投入医药级甘氨酸37.5g(0.5mol),三乙胺50.5g(0.5mol),搅拌均匀,搅拌冷却控制在50℃下滴加醋酐127.5g(1.25mol),醋酐滴加完毕在,40-50℃下搅拌反应1小时,再用15分钟滴加入苯甲醛53g(0.5mol),滴完升温到100-120℃继续反应1-2小时至苯甲醛峰消失,反应完毕,减压下蒸出醋酐、醋酸、三乙胺的混合物,精馏后可套用于下一批反应,蒸余物冷却成固体为4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮,重量88.6g,含量95.5%,收率90.4%。此含量4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮可直接应用于下一步水解反应。
实施例2-6:除使用催化剂不同、其它条件与实施例1相同的情况下的4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮的制备。
实施例7:4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的500mL三口瓶中,投入医药级甘氨酸37.5g(0.5mol),N,N’-二甲基哌嗪33.3g(0.5mol),搅拌均匀,搅拌冷却控制在50℃下滴加醋酐127.5g(1.25mol),醋酐滴加完毕在,40-50℃下搅拌反应1小时,再用15分钟滴加入苯甲醛53g(0.5mol),滴完升温到100-120℃继续反应1-2小时至苯甲醛峰消失,反应完毕,减压下蒸出醋酐、醋酸的混合物,蒸余物加甲苯500mL溶解,每次加水100mL洗两次,甲苯溶液减压蒸干,冷却得到固体为4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮,重量88.9g,含量97.5%,收率92.6%。此含量4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮可直接应用于下一步水解反应。
实施例8:α-酮苯丙氨酸钙的制备
在500mL不锈钢压力釜中,投入实施例1制备的4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮78.4g(0.4mol),水200mL,氢氧化钙固体31.2g(含量95%,0.4mol),密封压力釜,用氮气置换空气三次,再用氮气加压到0.2MPa,搅拌升温到120℃反应0.5小时至4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮峰消失,反应完毕,冷却,过滤,滤饼用甲醇重结晶,烘干得到α-酮苯丙氨酸钙重量63.5g,含量98.5%,收率85.3%。
Claims (7)
1.一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其步骤如下:以甘氨酸、苯甲醛、醋酐和有机碱催化剂为原料,采用一锅法进行催化环合反应得到4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮;所述的4-亚苄基-2-甲基二氢噁唑酮与氢氧化钙在压力釜中开环水解反应得到α-酮苯丙氨酸钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于所述的有机碱催化剂为脂肪叔胺类催化剂、脂环叔胺类催化剂、芳香叔胺类催化剂或杂环胺类催化剂。
3.根据权利要求2所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于所述的有机碱催化剂为三乙胺、三正丙胺、N,N'-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、N,N-二甲基苯胺、N-甲基马啡啉、吡啶中的任一种或二种以上的混合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于环合反应中,有机碱催化剂用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.1-2.0:1,醋酐用量与甘氨酸处理量的摩尔比为2.0-5.0:1,苯甲醛用量与甘氨酸处理量的摩尔比为1.0-2.0:1。
5.根据权利要求4所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于环合反应中,有机碱催化剂用量与甘氨酸处理量的摩尔比是0.5-1.0:1,醋酐用量与甘氨酸处理量的摩尔比为2.0-2.5:1,苯甲醛用量与甘氨酸处理量的摩尔比为1.0-1.1:1。
6.根据权利要求1、2或3所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于水解反应中,氢氧化钙的用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.8-5.0﹕1,压力为表压0-1.0Mpa,反应温度为100-180℃。
7.根据权利要求6所述的α-酮苯丙氨酸钙的制备方法,其特征在于水解反应中,氢氧化钙的用量与甘氨酸处理量的摩尔比为0.9-1.1﹕1,压力为表压0.2-0.3Mpa,反应温度为 120-130℃。
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