CN108191688A - 一种合成及结晶d-泛酸钙的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成及结晶泛酸钙的方法，该方法涉及到的过程包过β‑丙氨酸及其盐与含钙的化合物制备β‑丙氨酸钙，反应完成后调节水量、低温加入诱导晶种，快速结晶析出β‑丙氨酸钙固体，母液浓缩达到同样条件继续得到β‑丙氨酸钙固体；高纯干燥的β‑丙氨酸钙与D‑泛内酯在高温条件下合成D‑泛酸钙，反应达到澄清状态时调节溶液中的水量，加入少量配置好的晶种的醇溶液，高温保温诱导析晶。本发明工艺操作简单，安全稳定，原料利用度高，成品析晶时间缩短至少3倍，同时无需再进行产品纯化，产品收率可达90％以上，反应过程中均使用一种溶剂可循环使用，产能高，极大的提高了生产效率和能力。

Description

一种合成及结晶D-泛酸钙的方法
技术领域
本申请公开了一种合成及结晶泛酸钙的方法，具体的说涉及到过β-丙氨酸制备β-丙氨酸钙；干燥的β-丙氨酸钙与D-泛内酯合成D-泛酸钙，并快速析出高纯D-泛酸钙产品的方法。
背景技术
D-泛酸钙作为B族维生素，被广泛应用于医药领域，适用于胃肠道疾病，呼吸道疾病，皮肤疾病，精神不振，神经衰弱等。另外，D-泛酸钙还可用于保健品。随着人们健康意识的不断增强，保健品的消费量也将会大大增加，这就促进了对D-泛酸钙各方面的研究，增加了D-泛酸钙的需求量。
目前，D-泛酸钙的生产方法主要是将D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙混合在甲醇介质中发生酰化反应得到D-泛酸钙。其中3-氨基丙酸钙是3-氨基丙腈经水解得3-氨基丙酸，3-氨基丙酸与氧化钙或氢氧化钙发生钙化反应得到3-氨基丙酸钙。目前国内外厂家大都用氧化钙或氢氧化钙做钙化剂，它的优点是成本低廉，但在反应过程中有水生成，而酰化过程对水分要求比较苛刻，致使D-泛酸钙收率低，一般仅在80％左右，且产品质量不好；合成β-丙氨酸钙时用金属钙或者离子交换树脂可以避免水分的生成，虽然使用金属钙可以避免水的生成，但是存在放热剧烈的问题较危险，而使用离子交换树脂操作较复杂且实施过程中所用到的进样样品浓度较低，得到产品的时间较长，操作流程比较复杂，使用后的树脂需活化的问题；以上的方法均影响了D-泛酸钙的工业化生产。
已知报导的数据和实验获得的数据数都说明，在β-丙氨酸钙与D-泛內酯合成D-泛酸钙时，酰化反应受水量的影响极为严重，酰化反应在初始阶段不能引入水分，但是没有很好的方法解决并拿到β-丙氨酸钙固体的方法；同时有文献显示制备D-泛酸钙时在室温4-10小时反应完成后，然后低温-10～15℃析晶十小时，甚至室温析晶三十多小时才能得到收率较好、纯度较高的产品；这些方法能耗高、效率低不利于工业化放大。目前对于快速得到高纯的D-泛酸钙没有较好的解决办法。
发明内容
本发明为了解决上述反应存在的问题，通过对制备D-泛酸钙的所有步骤进行深入的研究，得到了一种工艺操作简单，原料利用度高，成品析晶时间短，无需再次纯化的高效制备D-泛酸钙的方法。
本发明采用的技术方案为：
(1)β-丙氨酸或者其盐与含钙化合物在溶剂中，在40～45℃行反应，反应2～6小时，得溶液1，向所述溶液1中以0.5ml-1ml/min的速度滴入去离子水，低温加入诱导晶种，结晶析出β-丙氨酸钙固体；
(2)所述β-丙氨酸钙固体与D-泛内酯在溶剂中，高温条件下进行反应，该反应过程到澄清状态以0.5ml-1ml/min的速度滴入去离子水，之后加入D-泛酸钙晶种的醇溶液，保温条件下诱导D-泛酸钙结晶析出；
步骤(1)中，β-丙氨酸或者其盐、含钙的化合物、诱导晶体的比例为2:1～1.2:0.1～0.2；
步骤(1)中，β-丙氨酸或者其盐与去离子水的摩尔比为1.12～5.3:1；
步骤(2)中，D-泛内酯、β-丙氨酸钙固体、D-泛酸钙晶种的比例为2:0.8～1:0.05～0.1；
步骤(2)中，D-泛内酯与去离子水的摩尔比为1:0.035-0.54。
优选地，所述的含钙化合物为氧化钙、氢氧化钙、氯化钙中的一种。
优选地，所述步骤(1)和步骤(2)中的溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种。
母液可回收：母液浓缩到适当比例还可继续得到β-丙氨酸钙固体；滤除产品后得到的母液进行浓缩，浓缩到里面产品占溶剂质量的10-20％时可以继续析出产品。
优选，D-泛酸钙晶种的甲醇混悬液中，晶种与甲醇比例约为8-20％。
进一步的，所述的低温快速结晶析出β-丙氨酸钙固体，低温为-10-0℃，优选为-5℃。
进一步的，所述的β-丙氨酸钙与D-泛内酯在高温条件下合成D-泛酸钙，高温为40℃-回流温度，优选为40-45℃。
进一步的，操作流程如下：
β-丙氨酸或者其盐与含钙的化合物在醇类溶剂中，在下进行制备β-丙氨酸钙；反应完成后，反应本身生成一分子的水，向β-丙氨酸钙反应液中缓慢滴入去离子水调，然后加入诱导晶种β-丙氨酸钙，在-10-0℃快速结晶析出β-丙氨酸钙固体，离心得到产品后母液浓缩到适当的比例还可在同样继续得到β-丙氨酸钙固体，得到的β-丙氨酸钙固体进行干燥；
β-丙氨酸钙与D-泛内酯在醇类溶剂中，40℃-回流的温度条件下合成D-泛酸钙，30-60min反应液达到澄清状态，液相监测酰化反应基本完成，此时滴入去离子水，搅拌30min后，加入D-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩溶剂的情况下，40℃-回流温度保温诱导析出D-泛酸钙产品，且得到的母液浓缩到适当比例还可继续得到D-泛酸钙固体。
本发明为了解决上述反应存在的问题，通过对制备D-泛酸钙的所有步骤进行深入的研究，得到了高效制备D-泛酸钙的方法，本发明通过调节β-丙氨酸钙反应液中的水分，以及在低温的情况下，无需浓缩溶剂即可快速析出得到β-丙氨酸钙固体；这样得到的β-丙氨酸钙固体对制备D-泛酸钙的收率及品质提供了保障。对于制备D-泛酸钙时，在初始反应液中β-丙氨酸钙是不溶解在醇类溶剂中的，随着D-泛內酯的加入在本发明所需的温度下大约30-60min即可达到澄清，而此时液相监测酰化反应基本完成，在这种澄清状态下缓慢滴入去离子水调节水分，对反应本身的进行就不会再有影响，但在高温保温的情况下对产物D-泛酸钙析出的速率影响极大，根据调节水量的多少在3-6小时内可以达到理想的收率。本发明取得优异的效果，易于放大生产，提高产能。
与现有技术相对比，本发明具有如下的有益效果：
1)反应工艺操作简单，无复杂、危险流程。
2)原料利用度高，β-丙氨酸钙都可得到利用，且得到高收率的D-泛酸钙。
3)成品D-泛酸钙析晶时间短，且无需再次纯化。
4)生产效率高，无污染、无浪费，更加环保，利于工业化生产。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，本发明进行D-泛酸钙的合成，不仅限于实施例中所述操作方式，具体给出具有代表性的实施例。
实施例1
制备β-丙氨酸钙
将甲醇600g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸100g，开启搅拌，升温到40℃，下氧化钙31.47g，进行制备β-丙氨酸钙；1小时反应完成后，滤除由氧化钙引入的少量残渣，后向β-丙氨酸钙反应液14min内滴入13.9g去离子水，将反应液降温低到-5℃，加入诱导晶种12.1gβ-丙氨酸钙，在-10℃保温结晶4小时，析出β-丙氨酸钙固体，离心得到β-丙氨酸钙固体，进行干燥得97.09g，剩余的母液浓缩到适当的比例还可在同样继续得到β-丙氨酸钙固体，得到的β-丙氨酸钙固体进行干燥。
制备D-泛酸钙。
将甲醇870g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸钙97.09g，开启搅拌升温到40℃加入D-泛内酯116.85g，30min反应液达到澄清状态，液相监测酰化反应基本完成，此时的澄清状态10min内滴入去离子水8.7g，搅拌30min中后，加入10.6gD-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩甲醇的情况下，40℃保温诱导析出D-泛酸钙产品，4小时析出D-泛酸钙192.54g，收率为90％，同样母液浓缩达到同样的析晶条件仍可继续析出D-泛酸钙。
实施例2
制备β-丙氨酸钙
将甲醇600g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸100g，开启搅拌，升温到50℃，分批加入氢氧化钙41.57g，进行制备β-丙氨酸钙；1小时反应完成后，滤除由氢氧化钙引入的少量残渣，后向β-丙氨酸钙反应液中5min内滴入去离子水3.8g，将反应液降温低到-10℃，加入诱导晶种12.1gβ-丙氨酸钙，在-5℃保温结晶4小时，析出β-丙氨酸钙固体，离心得到β-丙氨酸钙固体，进行干燥得103.16g，剩余的母液浓缩到适当的比例还可在同样继续得到β-丙氨酸钙固体，得到的β-丙氨酸钙固体进行干燥。
制备D-泛酸钙
将甲醇870g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸钙103.16g，开启搅拌升温到40℃加入D-泛内酯124.16g，30min反应液达到澄清状态，液相监测酰化反应基本完成，此时的澄清状态10min内滴入9.23g去离子水，搅拌30min中后，加入11.36gD-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩甲醇的情况下，40℃保温诱导析出D-泛酸钙产品，4小时析出D-泛酸钙206.86g，收率为91％，同样母液浓缩达到同样的析晶条件仍可继续析出D-泛酸钙。
实施例3
制备β-丙氨酸钙
将甲醇400g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸钠111.03g，开启搅拌，升温到回流，分批加入氯化钙55.49g，进行制备β-丙氨酸钙；1.5小时反应完成后，降温到-10℃，滤除反应液中生成的盐，后向β-丙氨酸钙反应液中16min内滴入16g去离子水，加入诱导晶种10.8gβ-丙氨酸钙，在-8℃保温结晶3.5小时，析出β-丙氨酸钙固体，离心得到β-丙氨酸钙固体，进行干燥得89.74g，剩余的母液浓缩到适当的比例还可在同样继续得到β-丙氨酸钙固体，得到的β-丙氨酸钙固体进行干燥。
制备D-泛酸钙
将甲醇870g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸钙89.74g，开启搅拌升温到回流温度加入D-泛内酯108.01g，30min反应液达到澄清状态，液相监测酰化反应基本完成，此时的澄清状态8min内滴入去离子水8g，搅拌30min中后，加入9.88gD-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩甲醇的情况下，40℃保温诱导析出D-泛酸钙产品，5小时析出D-泛酸钙183.93g，收率为93％，同样母液浓缩达到同样的析晶条件仍可继续析出D-泛酸钙。
实施例4
连续投料制备β-丙氨酸钙
将甲醇600g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸100g，开启搅拌，升温到40℃，分批加入氧化钙31.47g，进行制备β-丙氨酸钙；1小时反应完成后，滤除由氧化钙引入的少量残渣，后向β-丙氨酸钙反应液中补加300g甲醇，加入D-泛内酯146.07g，30min反应液达到澄清状态，液相监测酰化反应基本完成，此时的澄清状态1min内滴入去离子水调0.8g，搅拌30min中后，加入13.3gD-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩甲醇的情况下，40℃保温诱导析出D-泛酸钙产品，4小时析出D-泛酸钙173.84g，收率为65％，同样母液浓缩达到同样的析晶条件仍可继续析出D-泛酸钙，但是此时析出的产品质量较差，由于制备β-丙氨酸钙时未进行分离，反应液中含有水分对酰化反应有影响。
实施例5
一次性投料制备泛酸钙
将甲醇870g加入到反应瓶中，加入β-丙氨酸100g，加入D-泛内酯146.07g，开启搅拌，升温到40℃，分批多次加入氧化钙共31.47g，进行制备D-泛酸钙；3小时反应达到澄清状态，滤除由氧化钙引入的少量残渣，反应液保持在40℃的澄清状态，液相检测酰化反应基本完成，此时1min内滴入0.8g去离子水调节，搅拌30min中后，加入13.3gD-泛酸钙晶种的甲醇混悬液(晶种与甲醇比例约20％)，在不浓缩甲醇的情况下，40℃保温诱导析出D-泛酸钙产品，5小时析出D-泛酸钙184.53g，收率为69％，同样母液浓缩达到同样的析晶条件仍可继续析出D-泛酸钙，但是此时析出的产品质量较差，由于制备β-丙氨酸钙时未进行分离，反应液中含有水分对酰化反应有影响。

Claims (6)

1.一种合成结晶泛酸钙的方法，其特征在于：
(1)β-丙氨酸或者其盐与含钙化合物在溶剂中，在40～45℃行反应，反应2～6小时，得溶液1，向所述溶液1中以0.5ml-1ml/min的速度滴入去离子水，低温加入诱导晶种，结晶析出β-丙氨酸钙固体；
(2)所述β-丙氨酸钙固体与D-泛内酯在溶剂中，高温条件下进行反应，该反应过程到澄清状态以0.5ml-1ml/min的速度滴入去离子水，之后加入D-泛酸钙晶种的醇溶液，保温条件下诱导D-泛酸钙结晶析出；
步骤(1)中，β-丙氨酸或者其盐、含钙的化合物、诱导晶体的比例为2:1～1.2:0.1～0.2；
步骤(1)中，β-丙氨酸或者其盐与去离子水的摩尔比为1.12～5.3:1；
步骤(2)中，D-泛内酯、β-丙氨酸钙固体、D-泛酸钙晶种的比例为2:0.8～1:0.05～0.1；
步骤(2)中，D-泛内酯与去离子水的摩尔比为1:0.035-0.54。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含钙化合物为氧化钙、氢氧化钙、氯化钙中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)中的溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的低温为-10～0℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的高温为40℃～回流温度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中保温的温度与高温反应的温度一致。
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