CN102786431A - 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种盐酸丙帕他莫的制备方法，包括步骤：1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯；2)氨化反应合成丙帕他莫；3)合成盐酸丙帕他莫：把步骤2)的反应混合物分离，取丙帕他莫产物，溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶液进行反应；4)提纯。本发明通过一锅烩的方法，酰化与氨化使用同一溶剂，避免了酰化反应后的繁琐的处理步骤及物料流失，提高了产品收率；温度控制上选用了较易控制的室温反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多的缺点，同时也使得操作起来更加简单，降低了能源消耗及产品成本；成盐反应阶段采用直接加入盐酸乙醇，操作简便易控。
Description
技术领域
本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体为一种盐酸丙帕他莫的制备方法。
背景技术
盐酸丙帕他莫，化学名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，是近年来由布迈施贵宝(USPA)公司所开发的一种对乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给药，在血液中通过血浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由于对乙酰氨基酚的不稳定性而带来的给药困难，及其它给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水杨酸(赖氨匹林)。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。盐酸丙帕他莫作为可供注射用的对乙酰氨基酚制剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。从2000年开始，该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内2005年批准其原料一生产和上市。
有关该药物的合成方法及文献报道有：陈晓英、何文胜等，使用吡啶为酰化反应催化剂，再经氨化和酸化得到盐酸丙帕他莫；吉爱国、赵彦伟等人研究的丙帕他莫合成，该方法采用的是以DMF为反应溶剂使得对乙酰氨基酚与氯乙酰氯发生酰化反应，由于DMF对产物具有一定的溶解度造成了较多的产物流失同时由于DMF的附酸能力较弱从而造成了产品的收率较低，氨化是采用丙酮作为有机溶剂，虽然使反应趋于平和，但反应后处理较为困难使得成本大大增加。同时由于该方法采用的是直接采用通入氯化氢气体进行成盐，造成对反应设备及其管道要求苛刻，很难适合大规模生产。随后虞鑫红、陈锺瑛等人发表了对盐酸丙帕他莫合成方法的改进：其中酰化反应的溶剂改为了吡啶作为缚酸剂，但该方法的操作过程中由于吡啶的气味较重操作需佩戴防毒面具，同时该反应过程的产物成型困难且很难过滤，氨化过程采用了有机酯作为反应缓和剂，同样造成反应成本较高及环境污染，最近唐渝、谢思娟等人发表了丙帕他莫合成方法的改进，他们总结了前面几人的缺点，采用了先进的一锅法和碳酸钾作为缚酸剂，但由于羧基酮的参与反应及少量的KI催化剂的存在使得产物难以分离与完全纯化，后处理较为困难。以上的报道的技术都存在很多的不足，包括溶剂对人体的危害、收率较低、纯度难以控制等，很难大量生产或者纯度难以控制。
发明内容
基于上述需求，本发明提供了一种盐酸丙帕他莫的制备方法。
实现本发明目的的具体技术方案为：
一种盐酸丙帕他莫的制备方法，包括步骤：
1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向对乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸钾为催化剂进行反应；
2)氨化反应合成丙帕他莫：向步骤1)的反应混合物中加入碘化钾，然后滴加二乙胺进行反应；
3)合成盐酸丙帕他莫：把步骤2)的反应混合物分离，取液相的丙帕他莫产物，溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶液，并控制反应混合物pH值3～6；
4)提纯：步骤3)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。
其中，所述步骤1)中的酰化反应的温度为-10～27℃，反应时间为1～10h。
优选地，步骤1)反应的温度控制为10～20℃，反应时间1～2h。
其中，步骤1)中对乙酰氨基酚的溶液是对乙酰氨基酚溶于四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一种的溶液，优选为对乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述对乙酰氨基酚的质量浓度为7％～12％。
其中，步骤1)中对乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比为1∶0.8～1.05，
其中，所述步骤2)中滴加二乙胺的速度是0.1～2kg/min。
其中，所述步骤2)中控制反应温度为-10～50℃，优选为10～20℃，滴加完二乙胺之后在同样反应温度下再反应0.3～10h，优选为20～40min。
其中，所述步骤3)中控制反应温度为5～10℃，反应时间为0.8～1.2h；反应混合物pH值为4～5。
其中，所述步骤4)还包括将固体产物在40～50℃下干燥，溶于无水乙醇，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。
其中，所述活性炭加入的体积为溶液体积的0.5～1％，用活性炭脱色时温度控制为60～80℃，干燥所得结晶的温度为40～50℃。
本发明的有益效果为：
与现有技术相比，本发明通过一锅烩的方法利用酰化与氨化使用同一溶剂，避免了酰化反应后的繁琐的处理步骤及物料流失，提高了产品收率；温度控制上选用了较易控制的室温反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多的缺点，同时也使得操作起来更加简单，降低了能源消耗及产品成本；成盐反应阶段采用直接加入盐酸乙醇、控制酸值来确定成盐效果，操作简便易控。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。
本发明方法的合成路线如下：
实施例1：
1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚12kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度15℃滴加氯乙酰氯10.5kg，1.8小时滴加完，并控制此温度下反应1.5小时。反应结束，加入碘化钾0.6kg并控制温度15℃滴加二乙胺12.6kg。二乙胺2小时滴加完毕，控制此温度反应30分钟过滤，并以丙酮洗涤滤饼。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。
2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH值4.5。缓慢降温至5-10℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用真空干燥箱50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品13.2kg。收率：55.46％。
3.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以无水乙醇精制，用0.6％体积比的活性炭脱色，脱色的时候保温70℃，保持30分钟，然后降温至20℃，产生结晶后抽滤，40℃烘干，得盐酸丙帕他莫成品10.4kg。相对于对乙酰氨基酚收率：78.79％。mp：227℃；MS测试其结构与盐酸丙帕他莫相符。
实施例2
1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚12kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度10℃滴加氯乙酰氯12kg，1小时滴加完毕，继续控制此温度反应1.5小时。反应结束，加入碘化钾0.6kg并控制温度10℃滴加二乙胺12.5kg。二乙胺1小时滴加完毕，控制此温度反应30分钟过滤，以丙酮洗涤滤饼。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。
2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH4。缓慢降温至5℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用真空干燥箱40℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品13.6kg。收率：57.14％。
3.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以无水乙醇精制，用0.6％体积比的活性炭脱色，脱色的时候保温为60℃，保持30分钟后过滤，然后降温至10℃，产生结晶后，抽滤，45℃烘干得盐酸丙帕他莫成品10.8kg。收率：79.41％。
实施例3
1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚12kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度20℃滴加氯乙酰氯12.5kg，滴加的速度刻制为0.15kg/min，控制此温度反应1.5小时。反应结束，加入碘化钾0.6kg并控制温度20℃滴加二乙胺12.5kg。二乙胺1.5小时后滴加完毕，控制此温度反应30分钟过滤，以丙酮洗涤滤饼。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。
2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH5。缓慢降温至10℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用真空干燥箱50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品12.8kg。收率：53.78％。
3.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以无水乙醇精制，加1％活性炭脱色，脱色的时候保温80℃，保持30分钟后过滤，然后降温至30℃，产生结晶，过滤，结晶后抽滤，50℃烘干得盐酸丙帕他莫成品10.2kg。收率：79.69％。
实施例4
1.向200L反应釜中加入四氢呋喃140kg、对乙酰氨基酚12kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度-10℃滴加氯乙酰氯12.5kg，控制此温度反应10小时。反应结束，加入碘化钾0.6kg并控制温度10～20℃滴加二乙胺12.5kg。二乙胺滴加完毕，控制此温度反应30分钟过滤，以丙酮洗涤滤饼。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。
2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH6。缓慢降温至8℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用真空干燥箱50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品12.5kg。收率：51.1％。
3.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以无水乙醇溶解，加0.5％(体积比)活性炭脱色，脱色的时候保温70℃，保持30分钟，过滤，然后把滤液降温至室温，产生结晶。精制结晶后抽滤烘干得盐酸丙帕他莫成品9.2kg。收率：73.69％。
实施例5
1.向200L反应釜中加入DMF96kg、对乙酰氨基酚12kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。室温下滴加氯乙酰氯12kg，控制此温度反应1小时。反应结束，加入碘化钾0.6kg并控制温度15℃滴加二乙胺12.5kg。二乙胺滴加完毕，控制此温度反应30分钟过滤，以丙酮洗涤滤饼。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。
2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH3。缓慢降温至7℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用真空干燥箱50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品11.6kg。收率：50.1％。
3.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以无水乙醇溶解，加1％(体积比)活性炭脱色，精制结晶后抽滤烘干得盐酸丙帕他莫成品9.2kg。收率：72.19％。
Claims (10)
1.一种盐酸丙帕他莫的制备方法，包括步骤：
1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向对乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸钾为催化剂进行反应；
2)氨化反应合成丙帕他莫：向步骤1)的反应混合物中加入碘化钾，然后滴加二乙胺进行反应；
3)合成盐酸丙帕他莫：把步骤2)的反应混合物分离，取液相的丙帕他莫产物，溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶液，并控制反应混合物pH值3～6；
4)提纯：步骤3)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的酰化反应的温度为-10～27℃，反应时间为1～10h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度控制为10～20℃，反应时间1～2h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中对乙酰氨基酚的溶液是对乙酰氨基酚溶于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇中的一种的溶液，优选为对乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述对乙酰氨基酚的质量浓度为7％～12％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中对乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比为1∶0.8～1.05，滴加氯乙酰氯的速度为0.1～0.2kg/min。
6.如权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中滴加二乙胺的速度是0.1～2kg/min。
7.如权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中控制反应温度为-10～50℃，优选为10～20℃，滴加完二乙胺之后在同样反应温度下再反应0.3～10h，优选20～40min。
8.如权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中控制反应温度为5～10℃，反应时间为0.8～1.2h；反应混合物pH值为4～5。
9.如权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)还包括将固体产物在40～50℃下干燥，溶于无水乙醇，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭加入的体积为溶液体积的0.5～1％，用活性炭脱色时温度控制为60～80℃，干燥所得结晶的温度为40～50℃。
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