CN103626671A - 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 - Google Patents
一种盐酸丙帕他莫的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103626671A CN103626671A CN201310607417.XA CN201310607417A CN103626671A CN 103626671 A CN103626671 A CN 103626671A CN 201310607417 A CN201310607417 A CN 201310607417A CN 103626671 A CN103626671 A CN 103626671A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crude product
- volume
- hours
- product weight
- propacetamol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸丙帕他莫的精制方法。主要是用溶剂溶解盐酸丙帕他莫粗品,然后脱色、压滤,再加入无水溶剂,降温,甩滤,无水溶剂洗涤,干燥。本发明提供的精制方法,精制溶剂中加入少量水并不会引起盐酸丙帕他莫显著水解,反而具有更好的效果,本发明在炽灼残渣和收率指标方面具有较大优势。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸丙帕他莫的合成领域,具体涉及一种盐酸丙帕他莫的精制方法。
背景技术
盐酸丙帕他莫(Propacetamol Hydrochloride)为非成瘾性镇痛药,是对乙酰氨基酚的前体药物,静注或肌注后,可迅速被血浆酯酶水解,释放出对乙酰氨基酚而起作用,临床主要用于疼痛的对症治疗。盐酸丙帕他莫由施贵宝公司开发,1995年上市,目前已在美国、欧洲等多个国家上市,并被收入《欧洲药典》(第5版)及《英国药典》(2003年版)。国内2005年就已批准其原料药生产和上市。
盐酸丙帕他莫易溶于水,微溶于无水乙醇,几乎不溶于丙酮。本品的分子中有酚酯和酰胺结构,一般认为容易水解产生对乙酰氨基酚和对氨基苯酚,其中酚酯结构更易水解,因此在精制过程中采用无水溶剂操作。文献报道的方法均用无水乙醇作溶剂。专利200710025377.2提到用乙醇重结晶,但未涉及加水以及配比。所以一般的方法是:将粗品加入无水乙醇回流溶解,加炭脱色,过滤除炭除菌,冷却析晶。
盐酸丙帕他莫微溶于无水乙醇,CN201210263910.X(公开号为CN102786431A)提出一种盐酸丙帕他莫的制备方法,包括步骤:1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯;2)氨化反应合成丙帕他莫;3)合成盐酸丙帕他莫:把步骤2)的反应混合物分离,取丙帕他莫产物,溶于无水乙醇,加入氯化氢乙醇溶液进行反应;4)提纯。其精制过程使用的是无水乙醇,无水乙醇用量较大。实验表明,在回流温度下需要用约40倍的无水乙醇才能溶解。因此原料消耗大,效率低,设备要求高。工艺过程中的无机盐不易在重结晶时被除去,炽灼残渣偏高,易超标。
因此,需要提供一种盐酸丙帕他莫的精制方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸丙帕他莫的精制方法。
本发明提供的一种盐酸丙帕他莫的精制方法,包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-8倍体积的浓度为70-95%的乙醇或异丙醇或丙酮加热至50-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-8倍体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮,以每小时8-12℃的速度降温至10℃以下,继续保温2小时,甩滤,用无水乙醇或异丙醇或丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥约9小时。
上述方法中:
所述盐酸丙帕他莫粗品中含盐酸丙帕他莫不少于97%;
所述压滤是用压缩空气将料液经0.45μm的钛管过滤器和0.22μm的微孔滤器过滤,除炭,除菌。
具体的,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%含水乙醇或异丙醇或丙酮加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮,以每小时10℃的速度降温至10℃-6℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
优选地,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%乙醇加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水乙醇,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水乙醇洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
优选地,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%异丙醇加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水异丙醇,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水异丙醇洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
优选地,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%丙酮加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水丙酮,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
上述方法中:所述乙醇或异丙醇或丙酮的浓度优选为85-90%。
本发明提供的一种盐酸丙帕他莫的精制方法具有以下优点:
1、本发明的关键点
(1)加入5-8倍的乙醇(70-95%)或含适量水的异丙醇或丙酮,将溶剂预先加热至60-70℃或相应的温度,再投入粗品溶解,这一溶剂可以在较低的温度下迅速溶解粗品,采用有水溶剂溶解,可以减少用量,在较低的温度下迅速溶解,一定程度地减少了杂质的水解倾向,且能顺利完成脱色和除菌过滤。
(2)加入1-3%的活性炭脱色15-20分钟。
(3)加入6-8倍的无水乙醇或异丙醇或丙酮,由于杂质对乙酰氨基酚和对氨基苯酚均易溶于这些溶剂,相对于无水溶剂更有利于无机盐留在母液里,在析晶阶段使乙醇或异丙醇或丙酮的含量提高,增加析出,提高收率,收率可达80%以上。
(4)以8-12℃/小时降温至10℃以下,可以提高结晶外观和收率。
本发明提供的精制方法提高了生产效率和安全性,同时增加了生产的可控性,稳定和提高了产品的质量。
2、本发明生产效率高,设备容积利用恰当。以500L釜为例,可以投料30kg,溶解时溶液体积约190L,可以满足充分搅拌;结晶时加入析出用无水乙醇,溶液体积达到约390L,符合500L釜的最佳使用容积。若按背景技术只能投料10kg,生产效率明显较低。
3、本发明提供的精制方法,精制溶剂中加入少量水并不会引起盐酸丙帕他莫显著水解,反而具有更好的效果,本发明在炽灼残渣和收率指标方面具有较大优势。
附图说明
图1:盐酸丙帕他莫精制流程图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
所述压滤是用压缩空气将料液经0.45μm的钛管过滤器和0.22μm的微孔滤器过滤,除炭,除菌。
实施例1
1、在500升釜中投入160升85%的乙醇(相当于粗品的5.33倍量体积),加热至65℃,加入盐酸丙帕他莫粗品(HPLC检测含量97.0%)30kg,继续加热维持60-65℃溶解;
2、加入2%的活性炭脱色20分钟,压滤,除炭除菌,至密闭洁净的结晶釜中;
3、高位加入210升无水乙醇(相当于粗品的7倍量体积),以每小时降低10℃的速度降温至10℃,在该温度下保温2小时;
4、在洁净区放料,甩滤,用50升无水乙醇(相当于粗品的1.67倍量体积)洗涤两次,于40-45℃真空干燥约9小时,即得。
其流程图见附图1。
实施例2
1、在500升釜中投入180升浓度为90%的异丙醇(相当于粗品的6倍量体积),加热至70℃,加入30kg盐酸丙帕他莫粗品(HPLC纯度≥97.0%),继续加热维持65-70℃溶解;
2、加入2%的活性炭脱色20分钟,压滤,除炭除菌,至密闭洁净的结晶釜中;
3、高位加入190升无水异丙醇(相当于粗品的6.3倍量体积),以每小时降低10℃的速度降温至6℃,在该温度下保温2小时;
4、在洁净区放料,甩滤,用50升无水异丙醇(相当于粗品的1.67倍量体积)洗涤两次,于40-43℃真空干燥约9小时。
其流程图见附图1。
实施例3
1、在500升釜中投入160升浓度为75%的丙酮(相当于粗品的5.33倍量体积),加热至56℃,加入30kg盐酸丙帕他莫粗品(HPLC纯度97.0%),继续加热维持54-56℃溶解;
2、加入2%的活性炭脱色20分钟,压滤,除炭除菌,至密闭洁净的结晶釜中;
3、高位加入180升无水丙酮(相当于粗品的6倍量体积),以每小时降低10℃的速度降温至8℃,在该温度下保温2小时;
4、在洁净区放料,甩滤,用50升无水丙酮(相当于粗品的1.67倍量体积)洗涤两次,于43-45℃真空干燥约9小时。
其流程图见附图1。
实验例1:精制得到盐酸丙帕他莫的检测
1、检测方法,具体为:
1.1炽灼残渣的检测:取本品1.0g,依法检查(中国药典2010版附录ⅧN),遗留残渣不得过0.1%。
1.2有关物质的检测:
供试品溶液的制备:取本品2.0g,精密称定,精密加乙腈10ml,振摇10分钟,滤过,精密量取续滤液2ml,置10ml量瓶中,用辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠2.16g,加水溶解并稀释至1000ml,用冰醋酸调节pH值至3.0)稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;
对照品溶液的制备:另取对氨基酚对照品与对乙酰氨基酚对照品适量,精密称定,加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含0.1mg与0.8mg的混合溶液,精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;
高效液相色谱检测:照高效液相色谱法(中国药典2010版附录ⅤD)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠2.16g,加水溶解并稀释至1000ml,用冰醋酸调节pH值至3.0)-乙腈(70:30)为流动相,检测波长为246nm。取对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,对氨基酚与对乙酰氨基酚的相对保留时间约为1.6,对氨基酚峰、对乙酰氨基酚峰与相邻杂质峰的分离度均应符合要求。取对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使对氨基酚色谱峰的峰高约为满量程的20%;精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至对氨基酚峰保留时间的2倍;供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液中对氨基酚与对乙酰氨基酚保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,含对氨基酚不得过0.0025%,含对乙酰氨基酚不得过0.02%;其他单个杂质峰面积乘以1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的3.2倍(0.1%);其他杂质峰面积的和乘以1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的6.4倍(0.2%)。供试品溶液色谱图中任何乘以1.6后小于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积0.01倍的色谱峰可忽略不计。
2、对实施例1-3和现有技术(CN201210263910.X(公开号为CN102786431A)的实施例1)进行比较,检测结果如下:
表1:不同技术对主要指标影响的比较
表1结果显示:本发明提供的精制方法中,收率明显增加,而现有技术采用无水乙醇进行结晶的,收率仅为76.5%。
结论:本发明提供的精制方法中,纯度和收率明显增加,效果优于现有技术。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种盐酸丙帕他莫的精制方法,包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-8倍体积的浓度为70-95%的乙醇或异丙醇或丙酮加热至50-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-8倍体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮,以每小时8-12℃的速度降温至10℃以下,继续保温2小时,甩滤,用无水乙醇或异丙醇或丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥约9小时。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述盐酸丙帕他莫粗品中含盐酸丙帕他莫不少于97%。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述压滤是用压缩空气将料液经0.45μm的钛管过滤器和0.22μm的微孔滤器过滤,除炭,除菌。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%含水乙醇或异丙醇或丙酮加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水乙醇或异丙醇或丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%乙醇加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水乙醇,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水乙醇洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%异丙醇加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水异丙醇,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水异丙醇洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)将盐酸丙帕他莫粗品重量5-6倍体积的75-90%丙酮加热至55-70℃,加入盐酸丙帕他莫粗品,继续加热并维持该温度,溶解至清液;
2)加入粗品重量1-3%的活性炭脱色15-20分钟,压滤,除炭除菌;
3)然后高位加入粗品重量6-7倍体积的无水丙酮,以每小时10℃的速度降温至6℃-10℃,在该温度下保温2小时,甩滤,用粗品1-2倍量体积的无水丙酮洗涤两次;
4)于40-45℃真空干燥,9小时。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于,所述乙醇或异丙醇或丙酮的浓度为85-90%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310607417.XA CN103626671A (zh) | 2013-11-25 | 2013-11-25 | 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310607417.XA CN103626671A (zh) | 2013-11-25 | 2013-11-25 | 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103626671A true CN103626671A (zh) | 2014-03-12 |
Family
ID=50208163
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310607417.XA Pending CN103626671A (zh) | 2013-11-25 | 2013-11-25 | 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103626671A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104122361A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-10-29 | 人福普克药业(武汉)有限公司 | 利用高效液相色谱分析氨美愈软胶囊的方法 |
CN104829483A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-12 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫a晶型的制备方法 |
CN108863831A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-11-23 | 海南全星制药有限公司 | 一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法 |
CN114907226A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-16 | 安徽威尔曼制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法 |
CN115554731A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-03 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种吉西他滨的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101353314A (zh) * | 2007-07-27 | 2009-01-28 | 安徽省先锋制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 |
CN102786431A (zh) * | 2012-07-27 | 2012-11-21 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 |
-
2013
- 2013-11-25 CN CN201310607417.XA patent/CN103626671A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101353314A (zh) * | 2007-07-27 | 2009-01-28 | 安徽省先锋制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 |
CN102786431A (zh) * | 2012-07-27 | 2012-11-21 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
陈晓英 等: "盐酸丙帕他莫的合成", 《天津药学》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104122361A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-10-29 | 人福普克药业(武汉)有限公司 | 利用高效液相色谱分析氨美愈软胶囊的方法 |
CN104829483A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-12 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫a晶型的制备方法 |
CN104829483B (zh) * | 2015-05-13 | 2016-05-25 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫a晶型的制备方法 |
CN108863831A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-11-23 | 海南全星制药有限公司 | 一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法 |
CN114907226A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-16 | 安徽威尔曼制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法 |
CN114907226B (zh) * | 2021-02-08 | 2024-05-14 | 安徽威尔曼制药有限公司 | 一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法 |
CN115554731A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-03 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种吉西他滨的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103626671A (zh) | 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 | |
CN103724261B (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法 | |
CN105884628B (zh) | 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法 | |
CN103319414A (zh) | 替米沙坦制备工艺的改进 | |
CN105712984A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
CN103073439B (zh) | 一种盐酸氨溴索化合物的合成方法 | |
CN105683170B (zh) | 一种含10%以上d型异构体的缬沙坦的精制方法 | |
CN101434598B (zh) | 西洛他唑的制备方法 | |
CN102633718B (zh) | 一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法 | |
CN105820145A (zh) | 一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法 | |
CN102070484B (zh) | 一种制备丙胺卡因或其盐酸盐的方法 | |
CN103788010A (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
CN104788429B (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
CN103145636A (zh) | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
CN114380732B (zh) | 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法 | |
CN106187864B (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
CN109111386A (zh) | L-脯氨酰胺的合成方法 | |
CN211005191U (zh) | 一种药物中间体生产装置组合 | |
CN106631828A (zh) | 一种盐酸溴己新的制备方法 | |
CN102977077A (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
CN103570645A (zh) | 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法 | |
CN102731399B (zh) | 高纯度3-甲氧基-9α,13α,14α吗啡喃盐酸盐的制备方法 | |
CN103242244B (zh) | 一种卡奈替尼的制备方法 | |
CN102633725A (zh) | N-七氟丁酰基咪唑的合成方法 | |
CN102260205A (zh) | 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140312 |