CN101353314A - 一种盐酸丙帕他莫的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸丙帕他莫的制备方法，由氯乙酰氯和对乙酰氨基酚在极性非质子溶剂中氯乙酰化反应得到氯乙酸－4－乙酰氨基苯酯，然后与二乙胺直接胺化得到N，N’－二乙基甘氨酸4－乙酰胺基苯酯，最后用盐酸调pH＝4得到盐酸丙帕他莫。本方法条件温和易于控制，分离、纯化方便，产物总收率大大提高，反应溶剂用量少，减少工业污染，适合工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及解热镇疼药物的制备方法，确切地说是一种盐酸丙帕他莫的制备方法。
二、背景技术
盐酸丙帕他莫是近年国外开发的对乙酰氨基酚(扑热息痛)的类似衍生物药物，该药是由USPA(布迈施贵宝)公司开发，可供肌肉或者静脉给药，在血液中通过血浆酯酶迅速水解为对乙酰氨基酚，克服了对乙酰氨基酚的不稳定性，降低了原药的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水杨酸(赖氨匹林)。而盐酸丙帕他莫作为可注射用的对乙酰氨基酚制剂，则解决了对乙酰氨基酚是不溶性的这一难题。有关该药合成方法文献报道，吉爱国，赵彦伟等人发表丙帕他莫的合成，其中酰化溶剂用DMF，它由于对产物有一定的溶解能力造成以部分产物流失且它的缚酸能力较弱造成产率很低，氨化时使用了有机溶剂丙酮，虽然使反应趋于平和但增加了成本与后处理的困难，成盐使用了腐蚀性很强的氯化氢气体，造成管道的腐蚀与酸气的污染。虞鑫红，陈锺瑛等人发表丙帕他莫合成法的改进，其中酰化用了吡啶做缚酸剂，但形成吡啶盐酸后使产物成型性差与很难过滤，且吡啶的特殊气味让人难以接受，并且产率仍然很低；氨化也采用有机酯做反应缓和剂，同样的理由造成成本的升高与环境的污染。唐渝，谢思娟等人发表丙帕他莫合成法的改进，他们总结了前面几人的缺点，采用了先进的一锅法和碳酸钾做缚酸剂，但由于羧基铜的参与反应且少量的KI催化剂的存在使得产物难以分离与完全纯化，后处理特别困难。以上的报道都存在很多不足，很难大量生产或者纯度难于控制。
三、发明内容
本发明针对目前大量生产困难及反应条件苛刻和纯化困难等不足，旨在提供一种制备方法简便、对设备损耗小、溶剂用量小能大规模生产盐酸丙帕他莫的新方法。
本发明所涉及的化合物盐酸丙帕他莫由下式表示：
本发明通过以下合成路线实施：
具体步骤：
1、氯乙酰氯和对乙酰氨基酚在极性非质子溶剂中氯乙酰化反应得化合物2。
氯乙酰化反应，更详细描述为反应体系所用极性非质子溶剂为无水四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮等反应时间从1小时到10小时，最佳为1-2小时；反应温度从-10℃到室温，最佳条件为5-10℃；产物可用甲醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或以上溶剂的混合溶剂重结晶，最适合的结晶溶剂为乙醇。
2、化合物2与二乙胺直接胺化反应得到化合物3。
胺化反应，反应时间从10分钟到5小时，最佳为20分钟-3小时；反应温度从-10℃到50℃，最佳条件为0℃-20℃。反应产物减压浓缩除去多余的二乙胺即可。
3、化合物3在含水丙酮溶液中用盐酸调pH＝4得到盐酸丙帕他莫。
成盐反应，溶剂为含水的乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或他们的混合溶剂；反应时间从10分钟到1小时，最佳为20-30分钟；反应温度从-20℃到30℃，最佳条件为0℃-10℃。pH范围从2-6，最佳范围为3.5-4.5。产物可用醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或以上溶剂的混合溶剂重结晶。
本发明有益效果：
本制备过程反应条件温和易控制，中间体与终产物纯化操作简单，后处理容易，产物总收率大大提高，成本大幅度减低，反应溶剂用量减少，设备使用率增大。生产的原料药符合临床药用标准。三废少且处理简单大大节省了生产力，减少了工业污染和对设备的损耗，适合工业化生产。
四、具体实施方式
下面结合实施例子对本发明作进一步的阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例子中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录。
实施例1：氯乙酸-4-乙酰胺基苯酯的制备
在一干燥洁净的5000ml三颈圆底烧瓶中，加入604g对乙酰氨基酚(4mol)，无水碳酸钾198g(2mol)，四氢呋喃2000ml(24.6mol)，冰浴冷却，搅拌下慢慢滴加氯乙酰氯304ml(4mol)，保持反应混合物温度小于10℃。滴加完毕后，室温搅拌2小时，TLC监测反应(展开剂：无水乙醇∶乙酸乙酯＝10∶10)，反应毕，倒入3000ml的冰水中，析出大量近白色沉淀，抽滤，得白色固体，稍干后用乙醇重结晶得白色针状固体720g(3.16mol)，收率79.0％。mp：185-186。
实施例2：N，N’-二乙基甘氨酸4-乙酰胺基苯酯的制备
在一干燥洁净的10000ml三颈圆底烧瓶中，加入二乙胺(1248ml，24.96mol)于冰水浴下搅拌，向其中分次缓慢加入720g(3.16mol)氯乙酸-4-乙酰胺基苯酯并剧烈搅拌，溶液呈浅黄色，加入完毕于15℃搅拌反应2小时，TLC鉴别反应(展开剂：无水乙醇∶乙酸乙酯＝10∶5)。反应毕减压浓缩回收多余的二乙胺得浅黄色透明油状物740g(2.8mol)，收率88.6％。实施例3：盐酸丙帕他莫的制备
于5000ml圆底烧瓶中加入740g(2.8mol)N，N’-二乙基甘氨酸4-乙酰胺基苯酯和30ml冰水与丙酮2000ml，等完全溶解均匀后，冰浴下用盐酸调pH＝3.5-4.5，抽滤，得近白色固体，稍干后用适量无水乙醇重结晶得白色针状结晶784g(2.6mol)，收率92.85％，mp：227-228℃。TLC鉴别一点(展开剂：无水乙醇∶碳酸钠)。
Claims (4)
1、一种盐酸丙帕他莫的制备方法由下列步骤组成：
(1)氯乙酰氯和对乙酰氨基酚在极性非质子溶剂中氯乙酰化反应得化合物2；
(2)化合物2与二乙胺直接胺化反应得到化合物3；
(3)化合物3在含水丙酮溶液中用盐酸调pH＝4得到盐酸丙帕他莫。
2、根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于制备化合物2的酰化反应体系所用极性非质子溶剂为无水四氢呋喃、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮，反应时间从1小时到10小时，最佳为1-2小时；反应温度从-10℃到室温，最佳条件为5-10℃；产物可用甲醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或以上溶剂的混合溶剂重结晶，最适合的结晶溶剂为乙醇。
3、根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于制备化合物3时由化合物2和二乙胺直接氨化反应，反应时间从10分钟到5小时，最佳为20分钟-3小时；反应温度从-10℃到50℃，最佳条件为0℃-20℃。
4、根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于成盐用浓盐酸直接调pH值，成盐反应，溶剂为含水的乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇或他们的混合溶剂；反应时间从10分钟到1小时，最佳为20-30分钟；反应温度从-20℃到30℃，最佳条件为0℃-10℃，pH范围从2-6，最佳范围为3.5-4.5。
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