CN106916149A - 一种制备苏沃雷生的方法 - Google Patents

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郭效文
林建平
高晓飞
黄超
郭元斌
黄鲁宁
陶安平
顾虹
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及一种苏沃雷生(suvorexant)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率和产品纯度高，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

一种制备苏沃雷生的方法
技术领域
本发明涉及一种制备苏沃雷生的方法。
技术背景
Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins(食欲素)受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins(食欲素)传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。
以下文献报道了该化合物的合成方法：
Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375和WO2012148553报道的合成路线如下：
该路线方法通过将三氮唑中间体(式II)转化为活性酰氯后，在碱的作用下与获得的手性二氮杂环庚烷中间体(式I)反应得到苏沃雷生。
上述路线存在以下缺点：需要将三氮唑中间体(式II)事先处理成活性酰氯，操作较为繁琐，且活性酰氯中间体对湿度比较敏感，容易被体系中的残存水分转化回三氮唑中间体(式II)，不能与二氮杂环庚烷中间体(式I)反应得到苏沃雷生，从而以杂质形式存在，提高纯化难度，不易得到合格API。
由此可见，开发新的苏沃雷生合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种苏沃雷生的制备方法。
一种苏沃雷生的制备方法，概括如下：
式I、II化合物溶于溶剂中，在缩合剂和碱共同作用下发生缩合反应得到苏沃雷生，其反应式如下：
在该制备方法中，反应溶剂选自非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；反应所用的碱为有机碱，优选三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的一种或几种；缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)中的一种或几种；反应温度选自0℃～100℃，优选0℃～50℃。
表1：文献所述苏沃雷生合成方法与本专利合成方法数据对比
重复WO2012148553方法 实施例1
收率 91％ 97％
纯度 95.2％ 98.1％
最大单杂 2.1％ 0.5％
有益效果：本发明相比于现有技术，简化了繁琐的操作步骤，同时降低了体系潜在的杂质风险，提高了苏沃雷生(suvorexant)粗品的纯度；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，纯度高，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、1-羟基苯并三唑(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.8g，收率97％，Purity：98.1％；所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶，得白色固体31.8g，收率94％，Purity：99.8％；MS(ESI)m/z 450.10([M+H]+)。
实施例2：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOAt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.9g，收率97％，Purity：98.0％；所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶，得白色固体31.9g，收率94％，Purity：99.8％。
实施例3：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.9g，收率94％。
实施例4：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于四氢呋喃(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.2g，收率92％。
实施例5：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于乙腈(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生30.8g，收率91％。
实施例6：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.5g，收率93％。
实施例7：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于甲苯(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生29.5g，收率87％。
实施例8：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和N-甲基吗啉(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.6g，收率96％。
实施例9：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.5g，收率96％。
实施例10：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、N,N’-羰基二咪唑(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生29.1g，收率86％。
实施例11：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，继续保持在此温度下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生28.2g，收率83％。
实施例12：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，升高温度至50℃，搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.4g，收率96％。
实施例13：
将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，升高温度至100℃，搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生27.5g，收率81％。

Claims (5)

1.一种制备苏沃雷生(suvorexant)的方法，在缩合剂和碱的共同作用下，式I和式II化合物发生缩合反应得到苏沃雷生。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应所用的碱为有机碱，优选三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度选自0℃～100℃，优选0℃～50℃。
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