CN103923068A - 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备suvorexant的三种新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐，及其式I、II、III的制备方法。本发明还涉及一种制备suvorexant的方法。该制备方法经过手性起始物合成得到手性化合物I、II、III，可将其用于suvorexant的合成；具有操作简单，反应条件温和，后处理简单，易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，提供了一种suvorexant合成工艺及用于制备suvorexant的新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐以及式I、II、III的制备方法。
背景技术
失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对它的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其他疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。
目前，治疗失眠的镇静催眠药有以下几类：抗抑郁类镇静剂、苯二氮卓类镇静催眠药(BZD)、新型非苯二氮卓类镇静催眠药(NBZD)，以及褪黑素受体抑制剂(MRA)。近些年来，随着人们对睡眠控制的生物学基础了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。食欲素系统在各种物种间都得到了完整的继承，并且与睡眠-觉醒状态有着错综复杂的联系,基因学研究表明食欲素受体拮抗剂可以用于治疗失眠以及扰乱睡眠-觉醒生理节奏的疾病
食欲素是负责调节中枢觉醒及回馈系统的关键神经肽，包括在下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素A(OX-A，一种33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一种28氨基酸肽)。食欲素-1受体(OX1R)和食欲素-2受体(OX2R)则是响应食欲素信号的两种受体，这两种食欲素受体均属于G蛋白偶联受体的超家族。其中OX1R对食欲素A的亲和力比食欲素B要强1到2的数量级，OX2R则对两种食欲素的亲和力相当。
Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成III期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。Suvorexant有望成为第一个治疗失眠的食欲素受体拮抗剂的上市药物。
以下文献报道了该化合物的合成路线：
(1)US2008/132490报道的合成路线如下：
(2)Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375报道的合成路线如下：
上述两条路线存在以下缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；最后到suvorexant的制备过程中，需要手性拆分，不利于工业大生产，而且收率较低。
(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362–8371报道的合成路线如下：
该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，使用时不易操作；另外还使用了重金属催化剂，成本较高，而且对环境不友好。
(4)Org.Lett.,Vol.14,No.13,2012,3458-3461报道的合成路线如下：
该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。；另外使用生物催化，成本较高。
(5)Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11511–11515报道的合成路线如下：
该路线缺点：起始原料使用剧毒化合物甲基乙烯酮，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。使用了含量极少重金属催化剂，成本较高，而且对环境不友好；得到的suvorexant是消旋型产物，需拆分，不利于工业大生产，且收率较低。
从上述文献可看，suvorexant的合成中都使用了剧毒化合物甲基乙烯基酮来构建二氮杂环庚烷的骨架，甲基乙烯酮对对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性。吸入后可因喉部及支气管的痉挛、水肿，炎症，化学性肺炎，肺水肿而致死，接触后可引起烧灼感、咳嗽、哮喘、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。吸入、口服或经皮吸收后，严重中毒者均可能死亡，在使用时不易操作；此后再经手性拆分或手性催化得到suvorexant，不利于工业大生产，且收率较低。
发明内容：
本发明涉及用于制备suvorexant的三种新化合物式I、II、III及其立体异构体或其盐，及其式I、II、III的制备方法。
本发明还涉及一种用于制备suvorexant方法。
一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
A步：式I化合物溶于有机溶剂中，在还原剂作用下经氢化还原得到化合物V,反应式如下：
B步:在有机溶剂中，加入碱性物质，式V的化合物于碱性条件下与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸缩合得到式II的化合物；或者进一步将式II化合物制成盐；反应式如下：
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
式II化合物的制备方法中，A步中溶剂选自吡啶、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)中的一种或几种；还原试剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝、氢化钠中的一种或几种；B步中溶剂选自乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和醇中的一种或几种；碱选自三乙胺(TEA)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种或几种；所述的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、和二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)中的一种或几种。
式II化合物的制备方法中，A步中式I化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：A步：式III化合物在有机溶剂中、酸性条件下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐；
B步:将A步所得产物溶于有机溶剂中，在碱性条件下生成式I化合物，反应式如下
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
在I化合物或其盐的制备方法的制备方法中，所述的A步、B步中有机溶剂选自乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4的低级醇中的一种或几种；所选酸可以是HCl或CF3COOH；所述碱选自醇钠、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺(TEA)中的一种或几种；式III化合物与碱的摩尔比为1:0.5～2.5，摩尔比优选为1:0.8～1.5；反应温度为0-110℃，反应温度优选10-80℃。所述的C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇。
所述式III化合物或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：将式IV化合物和Boc保护的氨基酸溶于有机溶剂中，加入缩合剂，反应生成式III化合物；或者进一步将式III化合物制成盐，反应式如下：
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基；
所述溶剂选自乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、醇类中的一种或几种；碱选自三乙胺(TEA)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠中的一种或几种；缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)中的一种或几种。
所述式VI化合物的制备方法，包括将式II化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂脱去R-基团，所述的有机溶剂可选取醇类、醚类；催化剂可选取Pd/C类催化剂，Pd/C类催化剂优选为Pd/C,Pd(OH)2/C,PdCl2；反应式如下：
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
一种Suvorexant的制备方法，包括如下步骤：一定温度下，式VI化合物和2,5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，碱性条件下反应生成suvorexant，反应式如下：
另外，本发明还涉及用于制备suvorexant的三种新化合物，分别为式I化合物或其立体异构体和其混合物或其盐、式II化合物或其立体异构体和其混合物或其盐；式III化合物或其立体异构体和其混合物或其盐；
其中：
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
所述式I化合物优选为:(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮；
所述式II化合物优选为:(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
所述式III化合物优选为:(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。
本文所述的C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇。
实验路线：式IV化合物与Boc保护的氨基酸在碱性条件下经缩合剂作用得到式III化合物，式III化合物在酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再于碱性条件下关环生成式I化合物，式I化合物经氢化还原得到式V化合物，式Ｖ化合物在碱性条件下经缩合剂作用与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸生成式II化合物，式II化合物在催化剂作用下脱去Ｒ基团得到式VI化合物，式VI化合物与2,5-二氯苯并恶唑在碱性条件下反应得到suvorexant。
有益效果：本发明相比现有技术，避免了使用易燃剧毒化合物甲基乙烯基酮来构建二氮杂环庚烷的骨架，本发明所用的试剂相对温和，经过手性起始物合成得到手性化合物I、II、III，可将其用于suvorexant的合成，避免了手性分离以及手性催化剂的使用；具有操作简单，反应条件温和，后处理简单，易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。
附图说明
图1、(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的质谱图
图2、(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的质谱图
图3、(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的质谱图
图4、(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的质谱图
图5、(R)-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的质谱图
图6、最终合成完毕的Suvorexant的验证质谱图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的合成
将甲基-2-(苄氨基)乙酸酯(20mmol)、(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(21mmol)、1-羟基苯并三唑(25mmol)、干燥三乙胺(30mmol)加入烧瓶中，加无水DMF25ml，搅拌下加入EDC(24mmol)，10℃反应5h。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，5％Na2CO3溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1:2，体积比)重结晶，即得(收率98％,m.p.：107℃,[α]26D＝21.97(103.76mg/20ml,MeOH))。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.38-7.23(m,5H),6.73-6.72(d,1H),4.75-4.4(m,2H),4.31-3.95(m,2H),3.89-3.87(t,1H),3.64-3.62(d,3H),2.64-2.50(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.38-1.37(d,9H),1.08-1.06(m,3H)；(图1)MS(ESI)m/z365.20([M+H]+)。
实施例2：
(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的合成
将甲基-2-(苄氨基)乙酸酯(20mmol)、(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(21mmol)、1-羟基苯并三唑(25mmol)、碳酸钾(60mmol)加入烧瓶中，加无水二氯甲烷50ml，搅拌下加入CDI(22mmol)，20℃反应6h。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，5％Na2CO3溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1:2，体积比)重结晶，即得(收率97.5％,m.p.：107℃,[α]26D＝21.97(103.76mg/20ml,MeOH))。
实施例3：
(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的合成
将甲基-2-(苄氨基)乙酸酯(20mmol)、(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(21mmol)、1-羟基苯并三唑(25mmol)、氢化钠(24mmol)加入烧瓶中，加无水丙酮50ml，搅拌下加入HOAt(25mmol)，30℃反应4h。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，5％Na2CO3溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(1:2，体积比)重结晶，即得(收率97％,m.p.：107℃,[α]26D＝21.97(103.76mg/20ml,MeOH))。
实施例4：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶解，加入30ml45％的乙酸乙酯盐酸气，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到淡黄色油状物。将其溶于30ml干燥MeOH中，加入0.487g(9.02mmol)NaOMe，氮气保护下10℃反应4h。饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体(收率98.93％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49(112.87mg/20ml,MeOH))。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.77-7.76(bd,1H),7.33-7.25(m,5H),4.59-4.53(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.65-3.62(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.76-2.72(m,1H),1.14-1.13(d,3H)；(图2)MS(ESI)m/z233.10([M+H]+).。
实施例5：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中， 加入10ml二氯甲烷溶解，加入30ml含有10％的CF3COOH的二氯甲烷溶液，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入0.156g(6.5mmol)氢化钠，110℃反应4h。冷至室温后，饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体1.83g(收率90.34％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49(112.87mg/20ml,MeOH))。
实施例6：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中，加入10ml甲醇溶解，加入30ml36％的甲醇盐酸气溶液，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入1.7g(12.3mmol)碳酸钾，110℃反应8h。冷至室温后，饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体(收率95.78％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49(112.87mg/20ml,MeOH))。
实施例7：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中，加入10ml甲醇溶解，加入30ml含有36％的甲醇盐酸气溶液，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到黄色油状物。将其溶于30ml干燥乙酸乙酯中，加入0.88g(16.4mmol)醇钠，10℃反应6h。饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体(收率93％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49(112.87mg/20ml,MeOH))。实施例8：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中，加入10ml甲醇溶解，加入30ml含有36％甲醇盐酸气溶液，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)来萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到黄色油状物。将其溶于30ml干燥甲醇中，加入2.07g(20.5mmol)三乙胺，60℃反应8h。冷至室温后，饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体(收率92.68％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49 (112.87mg/20ml,MeOH))。
实施例9：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮的合成
将3g(8.2mmol)(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯加入烧瓶中，加入10ml甲醇溶解，加入30ml含有36％甲醇盐酸气溶液，25℃反应4h。蒸干，饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)来萃取，MgSO4干燥有机层，蒸干得到黄色油状物。将其溶于30ml干燥乙腈中，加入1.38g(12.3mmol)叔丁醇钾，30℃反应8h。饱和NH4Cl溶液淬灭，加入5％Na2CO3溶液，二氯甲烷和乙醇(2:1，体积比)萃取，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸得到白色固体(收率89.86％,m.p.：122-123℃,[α]26D＝33.49(112.87mg/20ml,MeOH))。
实施例10：
(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
将1.4g(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮(6mmol)溶于60ml干燥THF中，冰浴下分批加入1.35g LiAlH4(36mmol)，25℃搅拌4h。冷至-10℃，加入1.5ml H2O淬灭，然后加入1.5ml15％NaOH，4.5ml H2O，部分MgSO4，搅拌1h，抽滤，旋干得到1.2g油状物(收率97.56％,[α]29D＝-5.87(200.86mg/20ml,CHCl3))。ee>99％,Chrom Tech chiral-AGP150*4mm.流动相：硫酸二氢铵(1M):乙腈＝99:1，柱温：30℃，流速：0.5ml/min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.32-7.20(m,5H),3.57(s,2H),3.48(bs,1H),2.99-2.95(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.58-2.49(m,3H),1.75-1.70(m,1H),1.46-1.41(m,1H),1.01-1.00(d,3H)；(图3)MS(ESI)m/z205.10([M+H]+).
实施例11：
(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
将1.4g(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮(6mmol)溶于60ml THF中，低温滴加2当量硼烷(12mmol)，回流8h。冷至-10℃，加入甲醇淬灭，调pH＝3，搅拌2h，碳酸钠调pH＝10，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，MgSO4干燥，旋蒸。(收率95.32％,[α]29D＝-5.87(200.86mg/20ml,CHCl3))。
实施例12：
(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
将(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮(5mmol)溶于15ml干燥THF中，冰浴下 加入到含有1g硼氢化钠(27mmol)的15ml干燥THF中，氮气保护下滴加溶有12mmol碘的20ml干燥THF，回流6h。冷至0℃，加入5ml3N HCl淬灭，然后加入8ml3N NaOH，分液，水层用乙醚萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，抽滤，旋干(收率90.34％,[α]29D＝-5.87(200.86mg/20ml,CHCl3))。
实施例13：
(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成
将3g(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(14.7mmol)，3.66g5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(18.03mmol)溶于DMF中，加入2.43g HOBt(18.55mmol)，6ml TEA(42.75mmol)，3.45g EDC(17.99mmol)，升温至50℃，反应2h。加入NaHCO3饱和溶液和EA，水层用EA洗涤三次，合并有机层。柠檬酸溶液洗涤有机层，使产物充分成盐进入水相，水相用EA洗涤后加入碳酸钠调pH>9，EA洗涤三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，旋干，PE和EA(4:1)重结晶(收率98.36％,m.p.：108-109℃，[α]31D＝-58.37(202.5mg/20ml,MeOH))。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.00-7.76(m,3H),7.37-7.17(m,7H),4.40-4.09(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.44-3.02(m,3H),2.82-2.75(m,1H),2.63-2.47(m,1H),2.63-2.14(m,5H),2.02-1.63(m,2H),1.17-0.99(m,3H)；(图4)MS(ESI)m/z390.30([M+H]+).
实施例14:
(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成
将3g(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(14.7mmol)，2.98g5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(14.7mmol)溶于二氯甲烷中，加入18.55mmol HOAt，6ml TEA(42.75mmol)，2.86g CDI(17.64mmol)，30℃反应4h。加入NaHCO3饱和溶液和EA，水层用EA洗涤三次，合并有机层。柠檬酸溶液洗涤有机层，使产物充分成盐进入水相，水相用EA洗涤后加入碳酸钠调pH>9，EA洗涤三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，旋干，PE和EA(4:1)重结晶(收率96.45％,m.p.：108-109℃，[α]31D＝-58.37(202.5mg/20ml,MeOH))。
实施例15：
(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
将3g(R)-1-苄基-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(14.7mmol)，3.28g5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(16.17mmol)溶于丙酮中，加入2.43g HOBt(18.55mmol)，6ml TEA(42.75mmol)，3.33gDCC(16.17mmol)，30℃反应4h。加入NaHCO3饱和溶液和EA，水层用EA洗涤三次，合并有机层。柠檬酸溶液洗涤有机层，使产物充分成盐进入水相，水相用EA洗涤后加入碳酸钠调pH>9，EA洗涤三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，旋干，PE和EA(4:1)重结晶(收率92.43％,m.p.：108-109℃，[α]31D＝-58.37(202.5mg/20ml,MeOH))。
实施例16：
(R)-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成
将2.08g(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(7.2mmol)溶于20ml MeOH中，加入10％Pd(OH)2/C，25℃通入H2反应4h。抽滤，旋蒸得产物(收率98.39％,[α]26D＝-14.36(199.12mg/20ml,MeOH))。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.24-8.02(m,2H),7.88-7.29(m,3H),4.42-2.50(m,7H),2.41(s,3H),2.24-1.98(m,2H),1.17-0.99(m,3H)；(图5)MS(ESI)m/z300.20([M+H]+).
实施例17：
(R)-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成
将2.08g(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(7.2mmol)溶于20ml THF中，加入10％的PdCl2，50℃通入H2反应2h。抽滤，旋蒸得产物(收率93.24％,[α]26D＝-14.36(199.12mg/20ml,MeOH))。
实施例18：
(R)-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的合成
将2.08g(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(7.2mmol)溶于20ml甲醇中，加入10％Pd/C，加入甲酸铵(21.6mmol)，回流反应6h。抽滤，旋蒸得产物(收率92.68％,[α]26D＝-14.36(199.12mg/20ml,MeOH))。
实施例19
Suvorexant的合成
向0.9g(R)-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(3.01mmol)的10ml DMF溶液中加入0.57g2,5-二氯苯并恶唑(3.03mmol)，0.91g TEA(9mmol)，升温至75℃，反应2h。冷至室温，EA分散，饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，旋蒸得白色固体(收率93.02％,m.p.:128-129℃,[α]30.9D＝-11.7(199.99mg/20ml,MeOH))。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.05-7.88(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.42-7.25(m,2H),z,06-7.00(m,1H),4.29-4.06(m,1H),4.01-3.72(m,2H),3.66-3.49(m,2H),2.10(s,3H),2.06-2.01(m,1H),1.50(m,1H),1.78-1.50(m,1H),1.14-1.13(d,3H)；(图6)MS(ESI)m/z451.20([M+H]+) 。
Claims (12)
1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A步：式I化合物溶于有机溶剂中，在还原剂作用下经氢化还原得到化合物V；
或者进一步将式V化合物制成盐；
B步:在有机溶剂中，加入碱性物质，式V化合物于碱性条件下与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸缩合得到式II的化合物；或者进一步将式II化合物制成盐；
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的A步中溶剂选自吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；还原试剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝、氢化钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的B步中溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和C1-C4的低级醇中的一种或几种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种或几种；所述的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、和二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物或其盐的制备方法，包括如下步骤：
A步：式III化合物在有机溶剂中、酸性条件下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐；
B步:将A步所得产物溶于有机溶剂中，在碱性条件下生成式I化合物，
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，A步、B步中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4的低级醇中的一种或几种；所选酸可以是HCl或 CF3COOH；所述碱选自醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种；式III化合物与碱的摩尔比为1:0.5～2.5，摩尔比优选为1:0.8～1.5；反应温度为0-110℃，反应温度优选10-80℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式III化合物或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：将式IV化合物和Boc保护的氨基酸溶于有机溶剂中，加入缩合剂，反应得到式III化合物；或者进一步将式III化合物制成盐，
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、醇类中的一种或几种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠中的一种或几种；缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的一种或几种。
8.根据权利要求1至7任一所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物可进一步用于制备式VI化合物，将式II化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂脱去R-基团，
R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂可选取C1-C4的低级醇、醚类；催化剂可选取Pd/C类催化剂，Pd/C类催化剂优选为Pd(OH)2/C,Pd/C,PdCl2。
10.根据权利要求9任一所述的方法，其特征在于，所述的式VI与2,5-二氯苯并恶唑反应制备Suvorexant，包括如下步骤：一定温度下，将式VI化合物和2,5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，碱性条件下反应生成suvorexant，
11.式I化合物或其立体异构体和其混合物或其盐、式II化合物或其立体异构体和其混合物或其盐，式III化合物或其立体异构体和其混合物或其盐，
其中：R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，
式I化合物优选:(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂庚烷-2,5-二酮；
式II化合物优选:(R)-(4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
式III化合物优选:(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。
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