CN103265487A - 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103265487A CN103265487A CN2013102220478A CN201310222047A CN103265487A CN 103265487 A CN103265487 A CN 103265487A CN 2013102220478 A CN2013102220478 A CN 2013102220478A CN 201310222047 A CN201310222047 A CN 201310222047A CN 103265487 A CN103265487 A CN 103265487A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- pleuromutilin
- compound
- derivative
- flow process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及具有结构通式（I）所示的一种新型截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途。本发明通过重排反应，合成了一种新的扩环截短侧耳素类化合物，该类化合物可用于合成新型的截短侧耳素衍生物，用于制备抗菌药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，涉及截短侧耳素扩环衍生物，及其制备方法和用途。
背景技术
截短侧耳素(pleuromutilin)是由担子菌产生的一种三环二萜类抗生素，主要作用于50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌的蛋白质合成受阻[MolMicrobiol.2001.41(5):1091–1099；MolMicrobiol.2004,54(5):1287-1294.]。由于作用机制独特且不易与传统抗生素产生交叉耐药[ProcNatl AcadSciUSA.2007,104(11):4291-4296.]，该类化合物已成为开发新型人用抗生素的先导化合物。但是该类化合物脂溶性较强，生物利用度低，不适合用作人用口服抗生素类药物。为克服这一缺点，许多研究把重点放在14-位侧链的结构修饰和改造上，希望通过引入极性较大的取代基团来增加化合物的极性，改善其药代学性质。
本发明将提供一类截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明涉及的一类截短侧耳素扩环衍生物是首次合成并报道的新类型衍生物。本发明人经过深入研究，首次合成了具有通式（I）的化合物，特别适合用于新结构骨架类型截短侧耳素衍生物的合成。
因此本发明的目的是提供一种具有如下通式（I）所示的扩环截短侧耳素母体化合物：
其中
R选自氢、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、C1-C6胺基衍生物、1，2，4-三唑衍生物和托品类衍生物；X选自硫和氧。
优选的，本发明的通式（I）所示的化合物中具有代表性的化合物结构式如下：
表1本发明代表化合物1-7结构式
本发明的另一个目的是提供上述通式（I）所示化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述通式（I）所示化合物的一种或多种作为活性成分，用于制备抗感染药物中的用途。
下面具体描述本发明具体化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限定于以下描述。还可以任选将本发明说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便制备本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
方法一
采用流程A制备化合物1-3：
截短侧耳素先与盐酸羟胺反应得到肟，然后在Lweis酸催化下经Beckmann重排，得到截短侧耳素的扩环衍生物，取代的苯甲酰氯与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在 非质子性溶剂（如四氢呋喃、二氯甲烷等），碱（如三乙胺、碳酸钾等）作用下生成磺酰化的截短侧耳素扩环衍生物。最优的反应条件是：
a:甲醇，加热回流反应48小时；
b:无水氯化锌，甲醇回流反应20小时；
c:碳酸钾，碘化钾，丙酮回流2小时。
方法二
采用流程B制备化合物1-3：
截短侧耳素先与盐酸羟胺反应得到肟，然后在Lweis酸催化下与甲磺酰氯反应，一步制得磺酰化的截短侧耳素扩环衍生物。最优的反应条件是：
a:甲醇，加热回流反应48小时；
b:无水氯化锌，乙腈，低温反应5小时。
方法三
采用流程C制备化合物1-3：
截短侧耳素先与叠氮钠在Lweis酸催化下直接得到重排产物，然后与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，得到磺酰化的截短侧耳素的扩环衍生物。最优的反应条件是：
a:甲醇，无水氯化锌，加热回流反应48小时；
b:碳酸钾，碘化钾，丙酮回流2小时。
含有硫原子的化合物4-5可按照以下流程制备：
按照前面方法制备的化合物2与取代的巯基化合物发生亲核取代反应，得到化合物4-5。其中，R的定义如前面所述。最优的反应条件是：丙酮，碳酸钾，回流。
化合物6的制备按照以下流程：
按照文献方法[Monatshefte fuer Chemie 1986,117(8-9),1073-1080]，先将金属钠溶解在无水甲醇中，分别加入3-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑和化合物2即可得到化合物6。
化合物化合物7的制备按照以下流程：
按照文献方法[中国医药工业杂志2010，41（4），244-246]，1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇与化合物2反应后得到硫醚化合物，再与2-[1-（甲氧羰基-2-烯丙基）]氨基-3-甲基丁基酸钾及氯甲酸异丁酯反应，酸性条件下脱保护基得到化合物7。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐释，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，核磁共振谱用Varian Mercury 400和600核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；质谱用Bruker ESQUIRE-3000型质谱仪记录，电喷雾电离（ESI）；分离用硅胶未说明的均为200-300目。
制备实施例
实施例1：2-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
（1）肟的制备
取截短侧耳素（11.34g,30mmol）溶于25ml甲醇，将盐酸羟胺（6.26g,90mmol） 溶液慢慢滴加到截短侧耳素的甲醇溶液中，加热回流48小时，反应结束。加水洗涤，乙酸乙酯萃取四次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，甲醇重结晶，得白色固体（4.65g,产率39.4%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:6.52(dd,J=17.4Hz,1H),5.97(d,J=8.4Hz,1H),5.35(q,1H),5.20(q,1H),4.04(q,2H),3.33(d,1H),2.59(m,1H),2.51(s,1H),2.40(q,1H),2.33(t,1H),2.20(q,1H),1.95(m,1H),1.65(q,2H),1.51(m,6H),1.36(m,3H),1.20(m,4H),0.86(d,3H),0.70(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.20,168.10,139.03,117.25,74.34,70.45,52.51,47.52,44.64,43.93,42.26,36.20,35.26,29.39,27.61,27.06,26.20,23.41,16.67,16.64,12.60.
ESI-MS:394.3(M+H+).
（2）2-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取制备的肟（3.93g,10mmol），无水氯化锌（0.409g,3mmol）溶于20ml乙腈中，加热回流20小时，反应结束。加水洗涤，乙酸乙酯萃取四次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，无水乙醇重结晶，得白色固体（1.73g,产率43.9%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:6.48(dd,J=17.4Hz,1H),5.98(d,J=9.6,1H),5.73(s,1H),5.39(d,J=10.8Hz,1H),5.22(m,1H),4.05(m,2H),3.41(s,2H),2.35(m,4H),2.09(q,1H),1.98(m,1H),1.67(m,2H),1.50(m,6H),1.35(d,2H),1.17(m,5H),0.85(m,3H),0.74(m,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.92,171.98,137.81,117.90,73.50,69.98,61.23,59.69,44.36,43.67,37.89,35.34,29.67,27.40,27.14,26.13,25.90,25.78,24.47,16.86,16.26,10.77.
ESI-MS:394.3(M+H+).
实施例2：2-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四 甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取截短侧耳素（11.34g,30mmol）溶于25ml三氟乙酸，在室温下将叠氮钠（2.24g,35.5mmol）的水溶液慢慢滴加到截短侧耳素的三氟乙酸溶液中，搅拌30min后，升温至65℃，反应20小时。反应结束后，加水洗涤，乙酸乙酯萃取四次，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，甲醇重结晶，得白色固体。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:6.48(dd,J=17.4Hz,1H),5.98(d,J=9.6,1H),5.73(s,1H),5.39(d,J=10.8Hz,1H),5.22(m,1H),4.05(m,2H),3.41(s,2H),2.35(m,4H),2.09(q,1H),1.98(m,1H),1.67(m,2H),1.50(m,6H),1.35(d,2H),1.17(m,5H),0.85(m,3H),0.74(m,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.92,171.98,137.81,117.90,73.50,69.98,61.23,59.69,44.36,43.67,37.89,35.34,29.67,27.40,27.14,26.13,25.90,25.78,24.47,16.86,16.26,10.77.
ESI-MS:394.3(M+H+).
实施例3：2-（4-甲基苯磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取2-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（3.93g,10mmol），三乙胺（1.95ml,14mmol），对甲苯磺酰氯（2.29g,12mmol）溶于20ml乙腈中，室温搅拌20h。
反应结束，浓缩，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（氯仿：甲醇=15：1），得白色固体（5.37g，产率98.2%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),6.40(dd, J=6Hz,1H),5.91(d,J=9Hz,1H),5.79(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.49(q,2H),3.38(t,2H),2.45(s,3H),2.33(m,3H),2.16(s,1H),2.05(q,1H),1.66(m,3H),1.56(m,1H),1.46(m,2H),1.38(m,1H),1.30(d,1H),1.15(d,6H),0.83(d,3H),0.66(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.95,164.80,145.42,137.71,132.56,129.96,128.03,117.89,73.48,70.56,64.98,59.73,44.32,44.13,43.71,37.88,35.35,35.33,27.09,26.08,25.80,24.44,21.69,16.85,16.17,10.71.
实施例4：2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成取2-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（3.93g,10mmol），三乙胺（1.95ml,14mmol）溶于20ml乙腈中，在0℃慢慢滴加甲磺酰氯（0.93ml,12mmol），滴加完毕，恢复至室温搅拌20h。反应结束，浓缩，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（氯仿：甲醇=15：1），得白色固体。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),2.31(m,3H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,3H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),0.84(d,3H),0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,165.46,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.61,44.33,44.23,43.64,39.04,37.85,35.38,35.25,27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,16.75,16.15,10.72.
实施例5：2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟 基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取制备的肟（3.93g,10mmol），三乙胺（6.97ml,50mmol）溶于20ml乙腈中，待温度降至-25℃，将甲磺酰氯（1.63ml,21mmol）慢慢地滴加入此溶液中，滴加完毕，继续在-25℃反应2h，有白色固体生成。反应完毕，恢复至室温，过滤，得浅黄色澄清溶液，滴加6mol/L盐酸溶液调其pH=1，继续在室温搅拌20h。反应结束，浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取水相四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用乙腈重结晶，得白色固体（3.67g，产率77.9%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),2.31(m,3H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,3H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),0.84(d,3H),0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,165.46,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.61,44.33,44.23,43.64,39.04,37.85,35.38,35.25,27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,16.75,16.15,10.72.
实施例6：[2-[2-乙基氨基]硫羟基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（0.46g,0.97mmol）,2-二乙胺基乙硫醇（0.14g,1.05mmol）溶于丙酮中,加入无水碳酸钾（0.102g,0.74mmol），回流20h。反应结束，过滤，浓缩，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=20:1），得黄色固体（0.17g,36%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s, 1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),3.01(m,4H),2.62(m,2H),2.54(m,2H),2.31(m,3H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,3H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),1.02(m,6H),0.84(d,3H),0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,165.46,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.61,55.71,49.22,44.33,44.23,43.64,39.04,37.85,35.38,35.25,29.73,27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,16.75,16.15,13.30,10.72.
ESI-MS:510.7(M+H+).
实施例7：[2-[外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基硫基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（0.46g,0.97mmol）,外-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]辛烷-3-硫醇（0.16g,1.01mmol）溶于丙酮中,加入无水碳酸钾（0.102g,0.74mmol），回流20h。反应结束，过滤，浓缩，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=20:1），得黄色固体（0.14g,26%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),2.54(m,1H),2.31(m,3H),2.26(s,3H),2.24(m,2H),1.92(m,4H),1.68(m,2H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,5H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),0.84(d,3H),0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,165.46,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.61,44.33,44.23,43.64,39.04,37.85,36.11,35.38,35.25,32.32, 27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,16.75,16.15,10.72.
ESI-MS:533.8(M+H+).
实施例8：[2-[3-氨基-1，2，4三氮唑-5]硫基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
将金属钠(30mg,1.3mmol)溶解于无水甲醇(20mL)中，室温下加入3-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑(0.12g,1.0mmol)。搅拌约30分钟后，加入2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（0.46g,0.97mmol），至反应完全。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=20:1），得黄色固体（0.10g,20%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.99(s,br,2H),6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),2.31(m,3H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,3H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),0.84(d,3H),0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,165.46,158.81,156.15,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.61,44.33,44.23,43.64,39.04,37.85,35.38,35.25,27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,16.75,16.15,10.72.
ESI-MS:492.7(M+H+).
实施例9：[2-[[2-氨-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1,1-二甲基乙基]硫基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙 基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
（1）[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
取1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇的盐酸盐（0.15g,1.1mmol）溶于氢氧化钠水溶液中，室温搅拌下，加入2-（甲磺酰基）-羟基乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯（0.46g,0.97mmol）,再加入氯化三正丁基苄铵。反应约2小时后，冷却，过滤析出的固体并干燥备用。
(2)[2-[[2-氨-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1,1-二甲基乙基]硫基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯的合成
将制备好的2-[1-(甲氧羰基)-2-烯丙基]氨基-3-甲基丁酸钾（0.26g,1.1mmol）加入含有N-甲基吗啡啉的无水乙醚中。缓慢加入氯甲酸异丁酯（0.15g,1.1mmol），在室温下搅拌约1小时后，加入上述制备好的[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]乙酸-2-氧-(4aS,5R,6S,7S,9R,10R,10aR,11R)-6-羟基-5,7,10,11-四甲基-7-乙烯基-4a，10-正丙基-哌嗪并环辛烷-9-基酯，继续搅拌至反应完全。将反应液倒入烯盐酸中，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱色谱分离（乙酸乙酯：甲醇=20:1），得白色固体（0.10g,18%）。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.41(dd,J=6.6Hz,1H),5.96(d,J=9Hz,1H),5.72(s,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),5.21(d,J=17.4,1H),4.64(s,2H),3.55(m,1H0),3.49(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,3H),2.31(m,3H),2.26(m,2H),1.66(m,4H),1.54(m,1H),1.45(m,3H),1.38(s,6H),1.36(m,1H),1.14(d,6H),0.91(m,6H),0.84(d,3H), 0.72(d,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)172.78,171.02,165.46,137.73,117.79,73.42,70.80,64.90,59.96,59.61,57.61,44.33,44.23,43.64,41.10,39.04,37.85,35.38,35.25,31.78,30.37,27.13,26.06,25.91,25.76,24.45,18.58,16.75,16.15,10.72.
ESI-MS:566.8(M+H+)。
Claims (10)
1.一种具有结构通式（I）所示的截短侧耳素扩环衍生物：
其中
R选自氢、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、C1-C6胺基衍生物、1，2，4-三氮唑衍生物和托品类衍生物；X选自硫和氧。
2.一种如权利要求1所述的截短侧耳素扩环衍生物，其特征在于，当X选自氧时，R选自氢、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，即具有如下结构的化合物：
3.一种如权利要求1所述的截短侧耳素扩环衍生物，其特征在于，当X选自硫时，R选自C1-C6胺基衍生物、4H-1，2，4-三唑衍生物和托品类衍生物，即具有如下结构的化合物：
4.一种如权利要求2所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法包括以下三种流程,用于制备化合物1-3。
流程一：
截短侧耳素先与盐酸羟胺反应得到肟，然后在Lweis酸催化下经Beckmann重排，得到截短侧耳素的扩环衍生物，取代的苯甲酰氯与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在非质子性溶剂，碱作用下生成磺酰化的截短侧耳素扩环衍生物。
流程二：
截短侧耳素先与盐酸羟胺反应得到肟，然后在Lweis酸催化下与甲磺酰氯反应，一步制得磺酰化的截短侧耳素扩环衍生物。
流程三：
截短侧耳素先与叠氮钠在Lweis酸催化下直接得到重排产物，然后与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，得到磺酰化的截短侧耳素的扩环衍生物。
其中R的定义如权利要求2。
5.如权利要求4所述的制备方法中，流程一和流程二中制备肟的特征在于反应所用的溶剂选自甲醇，乙醇，乙腈，水，1,4-二氧六环等。重结晶的溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，三氯甲烷，乙腈，加热回流温度为50-110℃。
6.如权利要求4所述的制备方法中，流程一、流程二和流程三中重排反应的特征在于所用的Lweis酸催化剂选自无水氯化锌，无水三氯化铝，碘化亚铜等。
7.一种如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法采用以下流程制备化合物4-5：
其中R的定义如权利要求3。
8.一种如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法采用以下流程制备化合物6：
9.一种如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法采用以下流程制备化合物7：
10.如权利要求1所述的化合物的一种或多种可作为活性成分，用于制备抗感染药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102220478A CN103265487A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102220478A CN103265487A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103265487A true CN103265487A (zh) | 2013-08-28 |
Family
ID=49009164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013102220478A Pending CN103265487A (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103265487A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103910664A (zh) * | 2014-03-31 | 2014-07-09 | 广东大华农动物保健品股份有限公司 | 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103910663A (zh) * | 2014-03-31 | 2014-07-09 | 华南农业大学 | 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用 |
| CN105384688A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-03-09 | 北京理工大学 | 一种制备截短侧耳素肟Beckmann重排产物的绿色新方法 |
| CN115636787A (zh) * | 2022-11-07 | 2023-01-24 | 北京理工大学 | 一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1671663A (zh) * | 2002-07-24 | 2005-09-21 | 桑多斯股份公司 | 截短侧耳素 |
| CN101668738A (zh) * | 2007-03-20 | 2010-03-10 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
-
2013
- 2013-06-05 CN CN2013102220478A patent/CN103265487A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1671663A (zh) * | 2002-07-24 | 2005-09-21 | 桑多斯股份公司 | 截短侧耳素 |
| CN101668738A (zh) * | 2007-03-20 | 2010-03-10 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HELMUT EGGER ET AL.: ""New pleuromutilin derivatives with enhanced antimicrobial activity Ⅰ. Synthesis"", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
| 李倩 等: ""贝克曼重排反应研究进展"", 《有机化学》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103910664A (zh) * | 2014-03-31 | 2014-07-09 | 广东大华农动物保健品股份有限公司 | 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103910663A (zh) * | 2014-03-31 | 2014-07-09 | 华南农业大学 | 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用 |
| CN103910663B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-06-29 | 华南农业大学 | 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用 |
| CN103910664B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-07-13 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105384688A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-03-09 | 北京理工大学 | 一种制备截短侧耳素肟Beckmann重排产物的绿色新方法 |
| CN115636787A (zh) * | 2022-11-07 | 2023-01-24 | 北京理工大学 | 一种具有Tau蛋白抑制活性的化合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI791511B (zh) | 細胞凋亡誘導劑 | |
| RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CA2861150C (en) | Morphinan derivative | |
| SG190204A1 (en) | Drug derivatives | |
| AU2015269198A1 (en) | Sulfur(VI) fluoride compounds and methods for the preparation thereof | |
| ES2958391T3 (es) | Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos | |
| JP6621329B2 (ja) | 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用 | |
| NO791150L (no) | Substituerte 5,6-dimetylpyrrolo/2,3-d/pyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| KR20070083843A (ko) | 아자인돌 카르복사미드 | |
| TW202003466A (zh) | 人類整合素α４β７拮抗劑 | |
| CN109608436A (zh) | 取代的甲基甲酰基试剂及使用所述试剂改进化合物物理化学和/或药代动力学性质的方法 | |
| CN103265487A (zh) | 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR20200010440A (ko) | 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그 | |
| US20240166618A1 (en) | Phenalkylamines and methods of making and using the same | |
| JP2009503119A (ja) | （３ｒ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシ保護−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンを精製する方法 | |
| US7745480B2 (en) | Deuterium-enriched atorvastatin | |
| CN102127024A (zh) | 一种利用1,1-二溴-1-烯烃合成4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的方法 | |
| MX2007016217A (es) | Compuestos de alfa-(aril- o heteroaril-metil)-beta-piperidinopropa namida como antagonista del receptor orl1. | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
| EP2307401A2 (fr) | Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Zhang et al. | Novel asymmetric total synthesis of the natural (+)-6-epicastanospermine | |
| CN111943945B (zh) | 一种苏沃雷生中间体及其制备方法 | |
| CN111233843B (zh) | 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| SU893133A3 (ru) | Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130828 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |