KR20200010440A - 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그 - Google Patents

야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그 Download PDF

Info

Publication number
KR20200010440A
KR20200010440A KR1020197037814A KR20197037814A KR20200010440A KR 20200010440 A KR20200010440 A KR 20200010440A KR 1020197037814 A KR1020197037814 A KR 1020197037814A KR 20197037814 A KR20197037814 A KR 20197037814A KR 20200010440 A KR20200010440 A KR 20200010440A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
formula
alkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020197037814A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 디. 롱
도나 에이.에이. 윌턴
맨디 루
라이언 허드슨
패트릭 제이. 브라실
Original Assignee
세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 filed Critical 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨
Publication of KR20200010440A publication Critical patent/KR20200010440A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 야누스 키나아제 (JAK) 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00173
I
상기 W1, R1 및 A1은 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 위장관 염증 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법; 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
본 발명은 특정 야누스 키나아제 (Janus kinase: JAK) 저해제의 글루쿠로니드 (glucuronide) 프로드러그 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 위장관 염증 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법; 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
룩솔리티닙 (Ruxolitinib), 바리시티닙 (baricitinib) 및 오클라시티닙 (oclacitinib)은 하기와 같은 화학 구조를 갖는 야누스 키나아제 (JAK) 저해제이다.
Figure pct00001
룩솔리티닙
Figure pct00002
바리시티닙
Figure pct00003
오클라시티닙
룩솔리티닙, 바리시티닙, 및 오클라시티닙은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,798,257 B2; 8,158,616 B2; 및 8,133,899 B2 각각에, 다양한 의학적 병태 및 장애를 치료하기 위한 면역억제제로서 유용하다고 기재되어 있다. 그러나, JAK 저해제는 또한, 예를 들어 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증; 심각한 감염 위험; 비-흑색종 피부암; 및 지질 상승을 포함하는 다수의 전신-매개 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, JAKAFI® (룩솔리티닙) 처방 정보, Incyte Corporation, Wilmington, DE, 2016 년 3 월 개정된 것을 참조한다.
최근에, JAK 저해제 (즉, 토파시티닙 (tofacitinib))가 위장관 염증 질환인 궤양성 대장염 (UC)의 치료를 위해 연구되어 왔다. 예를 들어, Sandborn et al., N. Engl. J. Med., 2011, 365, 1713-1725; 및 Panes et al., BMC Gastroenterol, 2015, 15, 14를 참조한다. 상기 UC와 같은 위장관 염증 질환을 치료하기 위해 JAK 저해제를 사용하는 경우, 위장관 (예컨대 결장)에 JAK 저해제를 전달하고 방출하는데 특히 유용하고, 이에 의해 전신 노출을 최소화하면서 염증 부위에서 JAK 저해제의 수준을 증가시킨다.
일 양상에서, 본 발명은 위장관에서 마이크로바이옴 (microbiome)에 의해 생성된 것과 같은 β-글루쿠로니다아제 (β-glucuronidase) 효소에 의해 절단되도록 설계된 JAK 저해제의 신규 글루쿠로니드 프로드러그를 제공한다. 상기 절단으로 위장관에서 JAK 저해제를 방출하여 위장 염증 부위에서 JAK 저해제의 수준을 증가시키고 JAK 저해제에 대한 전신 노출을 최소화한다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
I
상기에서
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
W1은 하기로부터 선택되며:
Figure pct00005
(1)
Figure pct00006
(2)
및
Figure pct00007
(3)
;
A1은 하기로부터 선택된다:
(a) 화학식 (i)를 갖는 기:
-[CH2]a-N(R2)C(O)- (i)
상기 a는 2 또는 3이고; R2는 수소 또는 C1-3 알킬이다;
(b) 화학식 (ii)를 갖는 기:
Figure pct00008
(ii)
상기 b는 0 또는 1이고; c는 0 또는 1이며; R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고; B1은 C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬 및 C2-9 헤테로시클릭으로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고; 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다;
(c) 화학식 (iii)을 갖는 기:
Figure pct00009
(iii)
상기 d는 2 또는 3이고; e는 0 또는 1이며; R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고; B2는 C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬 및 C2-9 헤테로시클릭으로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고; 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다;
(d) 화학식 (iv)를 갖는 기:
Figure pct00010
(iv)
상기 f는 2 또는 3이고; R5는 수소 또는 C1-3 알킬이며; B3은 C6-10 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00011
II
상기에서 W1은 본원에 정의된 바와 같고; a는 2 또는 3이고; R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며; R2는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
III
상기에서 W1은 본원에 정의된 바와 같고; b는 0 또는 1이며; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며; R6은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 각 R7은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
IV
상기에서 W1은 본원에 정의된 바와 같고; b는 0 또는 1이며; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며; R8은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 각 R9는 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
V
상기에서 W1은 본원에 정의된 바와 같고; d는 2 또는 3이며; p는 0, 1 또는 2이고; X는 C 또는 N이며; R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고; R4는 수소 또는 C1-3 알킬이며; R10은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 각 R11은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00015
VI
상기에서 W1은 본원에 정의된 바와 같고; f는 2 또는 3이며; q는 0, 1 또는 2이고; R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며; R5는 수소 또는 C1-3 알킬이고; R12는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며; 각 R13은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
VII
상기에서 W1 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
별개의 구분되는 양상에서, 본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)-옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(((메틸(2-(N-메틸-4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 양상에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 포유동물에서 위장관 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예)을 포함하는 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 위장관 염증 질환은 궤양성 대장염이다. 다른 구체예에서, 상기 위장관 염증 질환은 크론병이다. 또 다른 구체예에서, 상기 위장관 염증 질환은 면역 체크포인트 저해제 요법과 관련된 대장염이다.
일 구체예에서, 치료되는 포유동물은 인간이다.
별개의 구분되는 양상에서, 본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 본원에 기재된 합성 방법 및 중간체에 관한 것이다.
별개의 구분되는 양상에서, 본 발명은 또한 의료 요법에 사용하기 위한; 또는 의약 또는 제제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 의약 또는 제제는 포유동물에서 위장관 염증 질환을 치료하기 위한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호 (deprotecting)하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00017
3
상기 R1, W1 및 A1은 본원에 정의된 바와 같고 (이의 특정 구체예 포함); P1은 카르복시-보호기이며; 각각의 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 접촉시키서 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00018
1
상기 W1은 본원에 정의된 바와 같고; L1은 아실 이탈기이다;
Figure pct00019
2
상기 R1 및 A1은 본원에 정의된 바와 같고 (이의 특정 구체예 포함); P1은 카르복시-보호기이며; 각각의 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다; 및
(b) 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00020
4
상기 W1은 본원에 정의된 바와 같다;
Figure pct00021
5
상기 R1 및 A1은 본원에 정의된 바와 같고 (이의 특정 구체예 포함); L2는 아실 이탈기이며; P1은 카르복시-보호기이고; 각각의 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다; 및
(b) 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계.
본 발명의 다른 양상 및 구체예가 본원에 개시된다.
다양한 양상 및 구체예 중에서, 본 발명은 특정 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 글루쿠로니드 프로드러그; 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 위장관 염증 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법; 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본원의 화학 구조는 전형적으로 ChemDraw Professional 소프트웨어 (PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA)에 의해 구현되는 IUPAC 규칙에 따라 명명된다. 예를 들어, 룩솔리티닙은 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴; 바리시티닙은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴; 오클라시티닙은 N-메틸-1-((1r,4r)-4-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄술폰아미드로 명명된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 (chiral) 중심을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 특정 입체 이성질체의 묘사 또는 명명은 다른 입체 이성질체의 존재에 의해 도시된 또는 명명된 화합물의 유용성이 제거되지 않는 한, 소량의 다른 입체 이성질체가 달리 명시되지 않는 한 또한 존재할 수 있음을 이해하여, 명시된 입체 중심이 지정된 입체 화학을 갖는다는 것을 의미한다.
또한, 본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물" (또는 유사한 용어)은 달리 명시되지 않는 한 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 의도된다.
정의
본 발명의 다양한 양상 및 구체예를 포함하여 본 발명을 설명할 때, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
용어 "아실 이탈기"는 친핵성 아실 치환 반응에서 다른 기 또는 원자 (아미노기와 같은)에 의해 치환될 수 있는 기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 아실 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할라이드 (할로기); 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등의 아실옥시기; p-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등과 같은 페놀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 상기 알킬기는 전형적으로 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸부틸, 2,2-디메틸펜틸, 2-프로필펜틸 등을 포함한다.
특정 수의 탄소 원자가 특정 용어를 의도할 때, 탄소 원자의 수는 용어 앞에 표시된다. 예를 들어, 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 상기 탄소 원자는 선형 또는 분지형 구조를 포함하여 화학적으로 허용가능한 임의의 형태로 존재한다.
용어 "알콕시"는 1가 기 -O-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기와 같이 정의된다. 대표적인 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (즉, 페닐) 또는 축합 고리 (즉, 나프탈렌)를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 상기 아릴기는 전형적으로 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 포함한다. 대표적인 아릴기는 예를 들어 페닐 (즉, 벤젠 고리), 나프틸 (즉, 나프탈렌 고리) 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 아릴은 1가, 2가 또는 다가 아릴기를 포함한다.
용어 "카르복실-보호기"는 카르복실기에서 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 카르복실-보호기는 메틸, 에틸, tert-부틸 등과 같은 알킬기; 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 등과 같은 아릴메틸기; -S-tert-부틸 등과 같은 티올기; 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 실릴기; 옥사졸린; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 단일 고리 또는 다중 고리 (즉, 축합, 가교 또는 스피로 고리)를 갖는 포화 카보시클릭 탄화수소기 (즉, 시클로알칸기)을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 상기 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 시클로알킬기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 시클로알킬은 1가, 2가 또는 다가 시클로 알킬기를 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 2 개의 축합 고리를 가지며 고리에 질소, 산소 또는 황 (즉, 헤테로 방향족기)으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (전형적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 포함하는 방향족기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는 전형적으로 1 내지 9 개의 탄소 원자 및 3 내지 10 개의 총 고리 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는 예를 들어, 1, 2가 또는 다가의 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 트리아진 등을 포함하고, 여기서 점 또는 부착점은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있다. 본원에 사용된 용어 헤테로아릴은 1가, 2가 또는 다가 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다중 고리 (즉, 축합, 가교 또는 스피로 고리)를 갖고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (전형적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 고리에 포함하는 포화 또는 불포화 (비-방향족)기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 전형적으로 2 내지 9 개의 탄소 원자 및 3 내지 10 개의 총 고리 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로시클릭기는 예를 들어, 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 옥세탄, 옥시란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 퀴누클리딘 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 티안, 티오모르폴린 등을 포함하는 1가, 2가 또는 다가 종을 포함하고, 여기서 점 또는 부착점은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있다. 본원에 사용된 용어 헤테로시클릴은 1가, 2가 또는 다가 헤테로시클릴기를 포함한다.
용어 "히드록실-보호기"는 히드록실기에서 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록실-보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 알릴기; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM)과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS)과 같은 실릴기; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 환자에게 투여하기에 허용되는 것을 의미한다 (예를 들어, 특정 용도에 대해 허용가능한 안전성을 갖는 것).
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 투여하기에 허용되는 산 및 염기 (양쪽성 이온 포함)로부터 제조된 염 (예를 들어, 주어진 투여 용법에 대해 허용가능한 안전성을 갖는 염)을 의미한다.
용어 "염"은 음이온 및 양이온을 포함하는 이온성 화합물을 의미한다. 예를 들어, 상기 염은 산과 염기의 반응에 의해 형성된 수소 부가 염일 수 있다. 화합물이 카르복실산 및 아미노기와 같은 산성 및 염기성 작용기를 모두 포함하는 경우, 용어 "염"은 또한 내부 염 또는 양쪽성 이온을 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 치료를 수행하기에 충분한 양, 예를 들어 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 양을 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"은 치료되는 의학적 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 위장관 염증 질환)를 개선 또는 억제하는 것; 또는 의학적 상태, 질환 또는 장애의 증상을 완화시키는 것을 의미한다.
용어 "단위 제형" 또는 "단위 용량"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적 개별 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 추가 단위 조합으로 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 치료제를 포함하는 각 단위를 의미한다. 예는 캡슐제, 정제 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 다른 모든 용어는 그들이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.
대표적인 구체예 및 하위 그룹화
하기 치환기 및 값은 본 발명의 다양한 양상 및 구체예의 대표적인 예를 제공하기 위한 것이다. 이들 대표값은 상기 양상 및 구체예를 추가로 정의하고 예시하기 위한 것이며, 다른 구체예를 배제하거나 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 I로 표시된다.
일 구체예에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R1은 메틸이다. 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
일 구체예에서, W1은 화학식 (1)의 기이다. 다른 구체예에서, W1은 화학식 (2)의 기이다. 다른 구체예에서, W1은 화학식 (3)의 기이다.
일 구체예에서, A1은 화학식 (i)의 기이다.
A1이 화학식 (i)의 기인 경우, 일 구체예에서, a는 2이다. 다른 구체예에서, a는 3이다.
일 구체예에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R2는 메틸이다. 다른 구체예에서, R2는 수소이다. 일 구체예에서, R1 및 R2는 모두 메틸이다.
다른 구체예에서, A1은 화학식 (ii)의 기이다.
A1이 화학식 (ii)의 기인 경우, 일 구체예에서, b는 0이다. 다른 구체예에서, b는 1이다.
일 구체예에서, c는 0이다. 다른 구체예에서, c는 1이다.
일 구체예에서, b는 0이고 c는 0이다. 다른 구체예에서, b는 1이고 c는 0이다. 다른 구체예에서, b는 0이고 c는 1이다. 다른 구체예에서, b는 1이고 c는 1이다.
일 구체예에서, R3는 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R3는 수소이다. 다른 구체예에서, R3는 메틸이다. 일 구체예에서, R1 및 R3은 모두 메틸이다.
일 구체예에서, B1은 C6-10 아릴기 (즉, 방향족 탄화수소기)이다. 대표적인 아릴기는 페닐 (즉, 벤젠 고리) 및 나프틸 (즉, 나프탈렌 고리)을 포함하고, 여기서 -[CH2]b- 및 -[NHC(O)]c- 기는 아릴 고리상에서 서로 오르토 (ortho)이다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 페닐이다. 상기 아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
다른 구체예에서, B1은 C1-9 헤테로아릴기 (즉, 헤테로 방향족기)이다. 대표적인 헤테로아릴기는 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 트리아진, 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]b- 및 -[NHC(O)]c- 기가 헤테로아릴 고리의 이용가능한 인접 원자에 부착된다. 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 헤테로아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
다른 구체예에서, B1은 C3-10 시클로알킬기 (즉, 시클로알칸기)이다. 이러한 시클로알킬기는 단환식 또는 이환식 (축합, 가교 및 스피로 시클로알칸 포함)일 수 있다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]b- 및 -[NHC(O)]c- 기는 인접한 탄소 원자상에 있다. 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 시클로알킬 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 치환된 1 또는 2 개의 메틸기이다.
다른 구체예에서, B1은 C2-9 헤테로시클릭기 (즉, 헤테로시클기)이다. 이러한 헤테로시클릭기는 단환식 또는 이환식 (축합, 가교 및 스피로 헤테로시클 포함)일 수 있다. 대표적인 헤테로시클릭기는 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 옥세탄, 옥시란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 퀴누클리딘 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 티안, 티오모르폴린 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]b- 및 -[NHC(O)]c- 기는 헤테로시클릭 고리의 이용가능한 인접 원자에 부착된다. 상기 헤테로시클릭기는 비치환되거나 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 헤테로시클릭 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 메틸기로 치환된다.
다른 구체예에서, A1은 화학식 (iii)의 기이다.
A1이 화학식 (iii)의 기인 경우, 일 구체예에서, d는 2이다. 다른 구체예에서, d는 3이다.
일 구체예에서, e는 0이다. 다른 구체예에서, e는 1이다.
일 구체예에서, d는 2이고 e는 0이다. 다른 구체예에서, d는 2이고 e는 1이다. 다른 구체예에서, d는 3이고 e는 0이다. 다른 구체예에서, d는 3이고 e는 1이다.
일 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R4는 수소이다. 다른 구체예에서, R4는 메틸이다. 일 구체예에서, R1 및 R4는 모두 메틸이다.
일 구체예에서, B2는 C6-10 아릴기 (즉, 방향족 탄화수소기)이다. 대표적인 아릴기는 페닐 (즉, 벤젠 고리) 및 나프틸 (즉, 나프탈렌 고리)을 포함하고, 여기서 -[CH2]e- 및 글루쿠로니드기는 아릴 고리상에서 서로 오르토이다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 페닐이다. 상기 아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
다른 구체예에서, B2는 C1-9 헤테로아릴기 (즉, 헤테로 방향족 기)이다. 대표적인 헤테로아릴기는 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 트리아진 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]e- 및 글루쿠로니드기는 헤테로아릴 고리의 이용가능한 인접 원자에 부착된다. 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 헤테로아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
다른 구체예에서, B2는 C3-10 시클로알킬기 (즉, 시클로알칸기)이다. 이러한 시클로알킬기는 단환식 또는 이환식 (축합, 가교 및 스피로 시클로알칸 포함)일 수 있다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]e- 및 글루쿠로니드기는 인접한 탄소 원자상에 있다. 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 시클로알킬 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 시클로알킬기는 1 또는 2 개의 메틸기로 치환된다.
다른 구체예에서, B2는 C2-9 헤테로시클릭기 (즉, 헤테로시클기)이다. 이러한 헤테로시클릭기는 단환식 또는 이환식 (축합, 가교 및 스피로 헤테로시클 포함)일 수 있다. 대표적인 헤테로시클릭기는 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 옥세탄, 옥시란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 퀴누클리딘 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 티안, 티오모르폴린 등을 포함하고, 여기서 -[CH2]e- 및 글루쿠로니드기는 헤테로시클릭 고리의 이용가능한 인접 원자에 부착된다. 상기 헤테로시클릭기는 비치환되거나 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 헤테로시클릭 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 메틸기로 치환된다.
다른 구체예에서, A1은 화학식 (iv)의 기이다.
A1이 화학식 (iv)의 기인 경우, 일 구체예에서, f는 2이다. 다른 구체예에서, f는 3이다.
일 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R5는 수소이다. 다른 구체예에서, R5는 메틸이다. 일 구체예에서, R1 및 R5는 모두 메틸이다.
일 구체예에서, B3은 C6-10 아릴기 (즉, 방향족 탄화수소기)이다. 대표적인 아릴기는 페닐 (즉, 벤젠 고리) 및 나프틸 (즉, 나프탈렌 고리)을 포함하고, 여기서 -CH2- 및 글루쿠로니드기는 서로 파라 (para)이거나 아릴 고리에서 1,4-배향으로 존재한다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 페닐이다. 상기 아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
다른 구체예에서, B3는 C1-9 헤테로아릴기 (즉, 헤테로 방향족기)이다. 대표적인 헤테로아릴기는 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 트리아진 등을 포함하고, 여기서 -CH2- 및 글루쿠로니드기는 서로 파라이거나 헤테로아릴 고리에서 1,4-배향으로 존재한다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 헤테로아릴 고리의 임의의 이용가능한 위치에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 비치환된다. 다른 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 C1-4 알킬, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 개의 치환기를 포함하는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다. 다른 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴기는 클로로, 메틸, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 II로 표시된다. 이 구체예에서, A1은 화학식 (i)의 기이고 a, W1, R1 및 R2는 이의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, R1은 메틸이고; R2는 메틸이며; a는 2 또는 3이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 III으로 표시된다. 이 구체예에서, A1은 화학식 (ii)의 기이며, 여기서 B1은 화학식 III에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기이고; c는 0이며; b, W1 및 R1은 이의 임의의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, R6는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R6는 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R6는 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R6은 수소이다.
일 구체예에서, m은 0이다. 다른 구체예에서, m은 1이다. 또 다른 구체예에서, m은 2이다. 일 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
m이 1 인 경우, 일 구체예에서, R7은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R7은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R7은 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R7은 플루오로이다.
m이 1 인 경우, 상기 R7 치환기는 R7이 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, R7은 R6과 오르토이다. 다른 구체예에서, R7은 R6과 메타 (meta)이다.
m이 2 인 경우, 일 구체예에서, 각 R7은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, 각각의 R7은 플루오로이다.
m이 2 인 경우, 상기 R7 치환기는 R7이 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, 상기 R7 치환기는 R6과 오르토 및 메타이다. 다른 구체예에서, 상기 R7 치환기는 모두 R6과 오르토이다.
특정 구체예에서, b는 0이고; m은 0이며; R1은 메틸이고; R6은 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이며; 상기 R6이 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 경우를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 IV로 표시된다. 이 구체예에서, A1은 화학식 (ii)의 기이며, 여기서 B1은 화학식 IV에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기이고; c는 1이며; R3은 수소이고; b, W1 및 R1은 이의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, R8은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R8은 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R8은 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R8은 수소이다.
일 구체예에서, n은 0이다. 다른 구체예에서, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다. 일 구체예에서, n은 0 또는 1이다.
n이 1 인 경우, 일 구체예에서, R9는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R9는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R9는 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R9는 플루오로이다.
n이 1 인 경우, 상기 R9 치환기는 R9가 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, R9는 R8과 오르토이다. 다른 구체예에서, R9는 R8과 메타이다.
n이 2 인 경우, 일 구체예에서, 각각의 R9는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R9는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R9는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, 각각의 R9는 플루오로이다.
n이 2 인 경우, 상기 R9 치환기는 R9가 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, 상기 R9 치환기는 R8과 오르토 및 메타이다. 다른 구체예에서, 상기 R9 치환기는 모두 R8과 오르토이다.
일 구체예에서, b는 1이고; n은 0이며; R1은 메틸이고; R8은 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이며; 상기 R8이 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 경우를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 V로 표시된다. 이 구체예에서, A1은 화학식 (iii)의 기이며, 여기서 B2는 화학식 V에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜기이고; e는 1이며; d, R1 및 R4는 이의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, X는 탄소 원자인 C이다 (즉, A1은 페닐기). 다른 구체예에서, X는 질소 원자인 N이다 (즉, A1은 피리딜기).
일 구체예에서, R10은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R10은 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R10은 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R10은 수소이다.
일 구체예에서, p는 0이다. 다른 구체예에서, p는 1이다. 또 다른 구체예에서, p는 2이다. 일 구체예에서, p는 0 또는 1이다.
p가 1 인 경우, 일 구체예에서, R11은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R11은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R11은 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R11은 플루오로이다.
p가 1 인 경우, 상기 R11 치환기는 R11이 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, R11은 R10과 오르토이다. 다른 구체예에서, R11은 R10과 메타이다.
p가 2 인 경우, 일 구체예에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R11은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R11은 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, 각각의 R11은 플루오로이다.
p가 2 인 경우, 상기 R11 치환기는 R11이 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, 상기 R11 치환기는 R10과 오르토 및 메타이다. 다른 구체예에서, 상기 R11 치환기는 모두 R10과 오르토이다 (X가 C 인 경우).
일 구체예에서, d는 2이고; p는 0이며; R1은 메틸이고; R4는 메틸이며; R10은 수소, C1-4 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸이고; 상기 R10이 수소, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 경우를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 VI로 표시된다. 이 구체예에서, A1은 화학식 (iv)의 기이며, 여기서 B3은 화학식 VI에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기이고; f, W1, R1 및 R5는 이의 임의의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R12는 수소, 메틸, 니트로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R12는 수소이다. 다른 특정 구체예에서, R12는 니트로이다.
일 구체예에서, q는 0이다. 다른 구체예에서, q는 1이다. 또 다른 구체예에서, q는 2이다. 일 구체예에서, q는 0 또는 1이다.
q가 1 인 경우, 일 구체예에서, R13은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 일 구체예에서, R13은 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R13은 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R13은 플루오로이다.
q가 1 인 경우, 상기 R13 치환기는 R13이 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, R13은 R12와 오르토이다. 다른 구체예에서, R13은 R12와 메타이다. 다른 구체예에서, R13은 R12와 파라이다.
q가 2 인 경우, 일 구체예에서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, 각각의 R13은 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, 각각의 R13은 플루오로이다.
q가 2 인 경우, 상기 R13 치환기는 R12가 부착된 페닐 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. 일 구체예에서, 상기 R13 치환기는 R12와 오르토 및 메타이다. 다른 구체예에서, 상기 R13 치환기는 R12와 오르토 및 파라이다. 다른 구체예에서, 상기 R13 치환기는 R12와 메타 및 파라이다.
일 구체예에서, f는 2이고; q는 0이며; R1은 메틸이고; R5는 메틸이며; R12는 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고; 상기 R12가 수소, 메틸, 니트로, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 경우를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 화학식 VII로 표시된다. 이 구체예에서, f는 2이고; R1 및 R5는 메틸이며; A1은 화학식 (iv)의 기이고, 여기서 B3은 화학식 VII에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기이며; W1은 이의 특정 구체예를 포함하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R12는 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, R12는 수소, 메틸, 니트로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 구체예에서, R12는 수소이다. 다른 특정 구체예에서, R12는 니트로이다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 시판되거나 통상적으로 제조된 출발 물질 및 시약을 사용하여 하기의 일반적인 방법 및 절차에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 사용된 치환기 및 변수 (예를 들어, R1, A1 등)는 달리 명시되지 않는 한 본원의 다른 곳에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 산성 또는 염기성 원자 또는 작용기를 갖는 화합물이 사용될 수 있거나 염으로서 생성될 수 있다 (일부 경우에, 특정 반응에서 염의 사용은 염의 비-염 형태, 예를 들어, 반응을 수행하기 전에 일상적인 절차를 사용한 유리 염기로의 전환을 요구할 것이다).
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 전형적인 절차를 예시한다:
반응식 1
Figure pct00022
상기에서
W1은 본원에 정의된 바와 같고;
L1 및 L2는 클로로, p-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시와 같은 아실 이탈기이며;
P1은 C1-4 알킬 또는 벤질과 같은 카르복실-보호기이고;
각각의 P2는 아세틸 또는 알릴과 같은 히드록실-보호기이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 화합물 2와 반응하여 보호된 중간체 3을 형성할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 -10 ℃내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 디클로로메탄 등과 같은 불활성 희석제에서 화합물 1을 약 0.9 내지 약 1.5 몰 당량의 화합물 2와 접촉시킴으로써 수행된다. 선택적으로, 상기 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기 (전형적으로 약 2 내지 약 12 몰 당량의 염기)의 존재하에 수행된다. 상기 반응이 완료되면, 생성물은 전형적으로 추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다. 대안적으로, 원한다면, 화합물 3을 포함하는 반응 혼합물을 추가의 단리 또는 정제없이 합성의 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나 또는 공지된 절차를 사용하여 시판되는 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물 1의 L1은 p-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시이다. 예를 들어, L1이 p-니트로페녹시인 화합물 1은 물 및 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화 나트륨) 등과 같은 과량의 염기 및 테트라부틸암모늄 브로미드 등과 같은 상 전이 촉매의 촉매량을 포함하는 디클로로메탄 등과 같은 유기 희석제의 2-상 (two-phase) 혼합물에서 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 오클라시티닙을 몰 과량, 예를 들어 약 2 몰 당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 전형적으로 약 0 ℃내지 약 30 ℃범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 6 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 상기 반응이 완료되면, 생성물은 전형적으로 추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다.
화학식 2의 화합물은 시판되는 출발 물질 및 시약을 사용하여 통상적인 절차에 의해 제조된다. 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법의 대표적인 예는 본원의 실시예에서 제공된다.
대안적으로, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 4 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 오클라시티닙)는 화합물 5와 반응하여 보호된 중간체 3을 형성할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 화합물 5를 디클로로메탄 등과 같은 불활성 희석제에서 약 0 ℃내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지, 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 화합물 4와 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기의 과량, 예컨대 약 1.5 내지 약 3 몰 당량의 존재하에 수행된다. 선택적으로, 상기 반응은 촉매량, 예를 들어 약 0.1 몰 당량의 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 수행된다. 상기 반응이 완료되면, 생성물은 전형적으로 추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다. 대안적으로, 원한다면, 화합물 3을 포함하는 반응 혼합물을 추가의 단리 또는 정제없이 합성의 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 전형적으로 화학식 2의 화합물로부터 제조된다. 특정 구체예에서, 화합물 5의 L2는 클로로이다. 예를 들어, L1이 클로로인 화합물 5는 화합물 2를 포스젠 또는 포스젠 등가물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 전형적으로 약 0 ℃내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지, 디클로로메탄, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제에서 과량의 포스젠, 예컨대 약 2 내지 약 4 몰 당량의 포스젠과 화합물 2를 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 과량의, 예컨대 약 1.5 내지 약 3 몰 당량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다. 상기 반응이 완료되면, 생성물은 전형적으로 추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이어서 화합물 3을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화합물 3을 탈보호하는데 사용되는 특정 조건은 사용된 보호기에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, P1이 메틸, 에틸 등과 같은 C1-4 알킬기이고, 각각의 P2가 아세틸 등인 경우, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로 화합물 3을 약 4 내지 약 4.5 몰 당량의 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 수산화물과 접촉시킴으로써 수행된다. 이 반응은 전형적으로 물, THF, 메탄올 등과 같은 희석제 및 물 및 THF 또는 물, THF 및 메탄올과 같은 이들의 조합 (예를 들어, 1:1:1 혼합물)에서 수행된다. 전형적으로, 이 반응은 약 -10 ℃내지 약 30 ℃범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
대안적으로, P1이 메틸, 에틸 등과 같은 C1-4 알킬기이고 각각의 P2가 아세틸 등인 경우, 화합물 3을 물 및 메탄올에서 디이소프로필에틸아민의 혼합물과 접촉시킴으로써 탈보호 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 이 반응은 약 0 ℃내지 약 30 ℃범위의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
상기 탈보호 반응이 완료되면, 생성물은 통상적으로 추출, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용된다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 하기 산의 염을 포함한다 (괄호 안에 표시는 해당 음이온): 아세트산 (아세테이트), 아스코르브산 (아스코르베이트), 벤젠술폰산 (벤젠술포네이트 또는 베실레이트), 벤조산 (벤조에이트), 캄포술폰산 (캄포술포네이트), 클로르테오필린 (클로르테오필리네이트), 시트르산 (시트레이트), 에탄술폰산 (에탄술포네이트), 에탄디술폰산 또는 에디실산 (에탄디술포네이트 또는 에디실레이트), 푸마르산 (푸마레이트), 겐티스산 (겐티세이트), 글루콘산 (글루코네이트), 글루쿠론산 (글루쿠로네이트), 글루셉틱산 (글루셉테이트), 글루탐산 (글루타메이트), 히푸르산 (히푸레이트), 브롬화수소산 (브로미드), 염화수소산 (클로리드), 요오드화수소산 (요오디드), 이세티온산 (이세티오네이트), 락트산 (락테이트), 락토비온산 (락토비오네이트), 라우릴술폰산 (라우릴술포네이트), 말레산 (말리에이트), 말산 (말레이트), 만델산 (만델레이트), 메탄술폰산 (메탄술포네이트 또는 메실레이트), 메틸 술폰산 (메틸 술포네이트), 뮤신산 (뮤케이트), 나프탈렌술폰산 (나프탈렌술포네이트 또는 나프실레이트), 나프탈렌-1,5-디술폰산 (나프탈렌-1,5-디술포네이트), 나프탈렌-2,6-디술폰산 (나프탈렌-2,6-디술포네이트), 나프토산 (나프토에이트), 니코틴산 (니코티네이트), 질산 (니트레이트), 옥타데칸산 (옥타데카노에이트), 올레산 (올리에이트), 오로틴산 (오로테이트), 옥살산 (올살레이트), 파모인산 (파모에이트), 판토텐산 (판토테네이트), 인산 (포스페이트), 폴리갈락투론산 (폴리갈락투로네이트), 숙신산 (숙시네이트), 술포살리실산 (술포살리실레이트), 황산 (술페이트), 타르타르산 (타르타레이트), p-톨루엔술폰산 (p-톨루엔술포네이트 또는 토실레이트) 및 시나포산 (시나포에이트) 등. 이러한 염은 때때로 산 부가 염으로 지칭된다.
약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 대표적인 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 대표적인 염은 아르기닌, 콜린, 글루카민, 리신, 베네타민, 벤자틴, 베타인, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 히드라바민, 모르폴린, 트로메타민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 1H-이미다졸, 피페라진 등의 염을 포함한다.
상기 염은 본 발명의 화합물 1 몰 당량을 산 또는 염기의 적절한 몰 당량과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다 (본 발명의 화합물 및 산 또는 염기 반응물 상의 산성 또는 염기성 모이어티의 수를 고려함). 이러한 반응은 전형적으로 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 12 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 디클로로메탄, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 희석제에서 수행된다. 상기 반응이 완료되면, 생성물은 전형적으로 여과, 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 통상적인 절차를 사용하여 단리된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법 및 조건은 본원의 실시예에 기재되어 있다.
글루쿠로니드 프로드러그 모이어티의 절단
예를 들어 위장관에서 β-글루쿠로니다아제 효소와 접촉될 때, 본 발명의 화합물의 글루쿠로니드 프로드러그 모이어티는 β-글루쿠로니다아제 효소에 의해 절단되고, 생성된 중간체 화합물은 추가 반응하여 JAK 저해제를 방출한다. JAK 저해제의 방출을 위한 정확한 메커니즘은 프로드러그 모이어티의 화학적 구조에 따라 결정된다. 특정 메카니즘 또는 이론에 제한되도록 의도하는 것은 아니지만, 대표적인 프로드러그 모이어티에 대한 이러한 절단의 묘사는 반응식 2A에 예시되어 있다.
반응식 2A
Figure pct00023
반응식 2A에 나타낸 바와 같이, β-글루쿠로니다아제 효소는 글루쿠로니드 프로드러그 화합물의 글리코시드 결합을 절단하여 글루쿠론산을 방출한다. 이어서, 생성된 카밤산 중간체는 이산화탄소를 방출하여 아민-포함 중간체를 생성한다. 그 다음, 아미노기의 분자내 고리화반응은 이미다졸리디논 유도체를 형성하고 JAK 저해제를 방출한다.
화학식 VII의 화합물의 경우, 절단은 퀴논 메티드 중간체를 생성하는 것으로 여겨진다. 특정 메카니즘 또는 이론에 제한되도록 의도하는 것은 아니지만, 대표적인 프로드러그 모이어티에 대한 이러한 절단의 묘사는 반응식 2B에 예시되어 있다:
반응식 2B
Figure pct00024
반응식 2B에 나타낸 바와 같이, β-글루쿠로니다아제 효소는 글루쿠로니드 프로드러그 화합물의 글리코시드 결합을 절단하여 글루쿠론산을 방출한다. 이어서 생성된 아글리콘 중간체는 이산화탄소 및 퀴논 메티드 중간체 (물과 반응할 수 있는)를 방출하여 아민-포함 중간체를 생성한다. 그 다음, 아미노기의 분자내 고리화 반응은 이미다졸리디논 유도체를 형성하고 JAK 저해제를 방출한다.
당업자는 JAK 저해제의 방출을 위한 정확한 메커니즘이 본 발명의 특정 화합물의 화학적 구조에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 각각의 경우에, β-글루쿠로니다아제 효소에 의한 글루쿠로니드 프로드러그 모이어티의 절단은 상기 화합물이 JAK 저해제를 방출하게 한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 전형적으로 약학적 조성물 또는 제제의 형태로 사용된다. 본원에서 이러한 조성물을 논의할 때, 본 발명의 화합물은 담체 또는 부형제와 같은 조성물의 다른 성분과 구별하기 위해 "활성제"로 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 용어 "조성물" 및 "제제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 달리 명시되지 않는 한 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "담체" 및 "부형제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 달리 명시되지 않는 한 동일한 의미를 갖는다.
이러한 약학적 조성물은 전형적으로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러나, 당업자는 약학적 조성물이 치료적 유효량 초과, 즉, 추가 희석을 위해 의도된 벌크 또는 농축된 조성물, 또는 치료적 유효량 미만, 즉, 치료적 유효량을 달성하도록 다중 투여를 위해 의도된 개별 단위 용량을 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
전형적으로, 약학적 조성물은 제제, 투여 경로, 투여 빈도 등에 따라 결정되는 실제 양으로, 약 0.01 내지 약 30 wt. %, 예컨대, 약 0.01 내지 약 10 wt. %을 포함하는 약 0.01 내지 약 95 wt. %의 활성제를 포함할 것이다. 예를 들어, 경구 투여 형태로서 적합한 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 5 wt. %을 포함하는 약 0.1 내지 약 10 wt. %의 활성제를 포함할 것이다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 단위 용량 당 약 1 내지 약 40 mg의 활성제, 예컨대, 단위 용량 당 약 1 내지 약 20 mg의 활성제를 포함하는 단위 용량 당 약 0.5 내지 약 50 mg의 활성제를 포함한다.
임의의 통상적인 또는 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 담체의 조합의 선택은 투여 방식, 투여량, 투여 빈도, 활성제의 방출시기 등과 같은 다양한 요인에 따라 결정될 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여 방식에 적합한 약학적 조성물의 제조는 약학 분야의 기술자의 범위 내에 있으며, 이러한 조성물에 사용되는 담체는 상업적으로 이용가능하다. 추가의 예시로서, 통상적인 제제 및 제제 기술은 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체의 대표적인 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미세 결정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; 가루 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 피로젠-프리 (pyrogen-free) 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은 압축된 추진제 가스; 및 약학적 조성물에 사용되는 다른 비-독성 호환성 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 전형적으로 활성제를 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 선택적 성분과 철저하고 직접적으로 혼합 또는 블렌딩함으로써 제조된다. 결과적으로 균일하게 블렌딩된 혼합물은 통상적인 절차 및 장비를 사용하여 정제, 캡슐제, 환제, 캐니스터, 카트리지, 바이알, 병, 디스펜서 등에 성형되거나 로딩될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여용 약학적 조성물은 예를 들어, 캡슐제, 정제, 환제, 로젠지 (lozenges), 카세제 (cachet), 드라제 (dragee), 산제, 과립제, 용액제, 현탁액제, 유제, 엘릭실제, 시럽제 등의 형태로 될 수 있고; 각각은 소정량의 활성제를 포함한다.
고체 투여 형태 (예를 들어, 캡슐제, 정제 등)로 경구 투여하고자 하는 경우, 상기 약학적 조성물은 전형적으로 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 고체 담체, 예컨대, 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘을 포함할 것이다. 고체 투여 형태는 또한, 전분, 미세 결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 크로스카멜로오스 나트륨, 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및/또는 탄산나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용액 완염제; 4 차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; 카올린 및/또는 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및/또는 이의 혼합물과 같은 윤활제; 착색제; 완충제; 방출제; 코팅제; 감미제, 향료 및 방향제; 및 방부제 및 산화방지제를 포함한다.
정제, 캡슐제, 환제 등의 대표적인 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 알코올 등과 같은 장용성 코팅에 사용되는 것들을 포함한다.
대표적인 산화방지제는 아스코르브산, 시스테인 히드로클로리드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술파이트 등과 같은 수용성 산화방지제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 산화방지제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속-킬레이트제를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 예를 들어, 다양한 비율 또는 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어에서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하여 활성제의 서방형 또는 제어된-방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 불투명화제를 포함할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서, 활성제를 선택적으로 지연된 방식으로만, 또는 우선적으로 방출하도록 제제화 될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 (embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 상기 활성제는 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기-기재된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 투여 형태는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭실제를 포함한다. 액체 투여 형태는 전형적으로 활성제 및 불활성 희석제, 예를 들어 물, 주스 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 현탁제는 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세 결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 직장 투여에 적합하다. 직장 투여를 위한 약학적 조성물은 예를 들어 좌약, 용액 (관장용), 겔, 크림 등의 형태일 수 있다.
예를 들어, 대표적인 약학적 조성물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
A. 경질 젤라틴 캡슐
활성제 (10 g), 분무-건조된 락토오스 (480 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10 g)를 완전히 블렌딩한다. 이어서, 생성된 조성물을 경질 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 500 mg의 조성물)에 로딩한다. 각각의 캡슐은 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 10 mg의 활성제를 제공한다.
B. 경질 젤라틴 캡슐
활성제 (8 g)를 전분 (95 g), 미세 결정질 셀룰로오스 (95 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2 g)와 완전히 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 45 호 메쉬 미국 체 (No. 45 mesh U.S. sieve)에 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 200 mg의 조성물)에 로딩한다. 각각의 캡슐은 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 8 mg의 활성제를 제공한다.
C. 연질 젤라틴 캡슐
활성제 (5 g)를 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 (65 g) 및 전분 분말 (335 g)과 완전히 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 400 mg의 조성물)에 로딩한다. 각각의 캡슐은 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 5 mg의 활성제를 제공한다.
D. 연질 젤라틴 캡슐
활성제 (10 g)를 미세 결정질 셀룰로오스 (281 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (9 g)와 완전히 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐 (캡슐 당 300 mg의 조성물)에 로딩한다. 각각의 캡슐은 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 10 mg의 활성제를 제공한다.
E. 정제
활성제 (10 g), 전분 (45 g) 및 미세 결정질 셀룰로오스 (35 g)를 20 호 메쉬 미국 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 생성된 과립을 50-60 ℃에서 건조시키고 16 호 메쉬 미국 체에 통과시켰다. 별도로, 폴리비닐피롤리돈 용액 (멸균수 중 10 % 용액으로서 4g)을 카르복시메틸 전분 (4.5g), 마그네슘 스테아레이트 (0.5g) 및 탈크 (1g)와 혼합하고, 이 혼합물을 16 호 메쉬 미국 체에 통과시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 과립에 첨가하였다. 완전히 혼합한 후, 혼합물을 정제 프레스상에서 압축하여 각각 100 mg 중량의 정제를 형성한다. 각 정제는 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 10 mg의 활성제를 제공한다.
F. 정제
활성제 (40 g)를 미세 결정질 셀룰로스 (445 g), 실리콘 디옥시드 흄드 (10 g) 및 스테아르산 (5 g)과 완전히 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 정제 프레스상에서 압축하여 각각 100 mg 중량의 정제를 형성한다. 각각의 정제는 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 8 mg의 활성제를 제공한다.
G. 정제
활성제 (10 g)를 옥수수 전분 (50 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (25 g), 락토오스 (110 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)와 완전히 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 정제 프레스상에서 압축하여 각각 200 mg 중량의 정제를 형성한다. 각 정제는 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 10 mg의 활성제를 제공한다.
H. 정제
활성제 (10 g)를 옥수수 전분 (230 g) 및 젤라틴 수용액 (50 g)과 완전히 블렌딩한다. 혼합물을 건조시키고 미세 분말로 분쇄한다. 미세 결정질 셀룰로오스 (100 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10 g)를 젤라틴 제제와 혼합하고 과립화하여, 생성된 혼합물을 정제 프레스에서 압축하여 각각 200 mg 중량의 정제를 형성한다. 각 정제는 경구 투여에 적합한 단위 용량 당 5 mg의 활성제를 제공한다.
I. 시럽
하기 성분을 모든 고체 성분이 용해될 때까지 완전히 혼합한다.
Figure pct00025
생성된 시럽은 경구 투여에 적합한 시럽 10 mL 당 5 mg의 활성제를 포함한다.
공동-투여 및 조합
원하는 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제 (본 명세서에서 "2차 약제 (secondary agents)"라고도 지칭됨)와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 위장관 염증 질환 또는 다른 위장 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 약제로 인한 염증 치료하기 위해 세포 독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제, 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제 및 예정된 사멸 리간드 (PD-L1) 저해제와 같은 위장 염증을 유발하는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 대표적인 부류의 치료제는 예를 들어 아미노살리실레이트, 스테로이드, 전신 면역억제제, 항-TNFα 항체, 항-알파4 (항-VLA-4) 항체, 항-인테그린 α4β7 항체, 항-박테리아제, 항-설사약, 세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제; 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제, 및 예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제; 또는 이들의 조합을 포함한다. 당업자는 "아미노살리실레이트", "스테로이드", "전신 면역억제제", "항-TNFα 항체", "항-알파4 (항-VLA-4) 항체", "항-인테그린 α4β7 항체", "항-박테리아제", "항-설사약", "세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제", "예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제", 및 "예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제" (또는 이러한 부류의 화합물의 특정 예)가 상기 화합물을 포함하는 모든 형태, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정질 형태, 다형체, 프로드러그 등을 포함하는 것을 이해할 것이다. 유사하게, 본원에 사용된 용어 "2차 약제"는 모든 형태의 2차 약제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정질 형태, 다형체, 프로드러그 등을 포함한다.
아미노살리실레이트의 대표적인 예는 메살라민, 올살라진 및 술파살라진 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
스테로이드의 대표적인 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
전신 면역억제제의 대표적인 예는 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 타크롤리무스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항-TNFα 항체의 대표적인 예는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제의 대표적인 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제의 대표적인 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제의 대표적인 예는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 2차 약제는, 나탈리주맙과 같은 항-알파4 항체; 베돌리주맙과 같은 항-인테그린 α4β7항체; 리팍시민과 같은 항-박테리아제; 및 로페라미드와 같은 항-설사약을 포함한다. 이러한 2차 약제 및 이들의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther.2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; 및 Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971를 참조하면 된다.
본 발명의 화합물 및 2차 약제는 물리적으로 혼합되어 두 약제를 포함하는 조성물을 형성할 수 있으며; 또는 각 약제는 동시에 또는 순차적으로 환자에게 개별적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상적인 절차 및 장비를 사용하여 2차 약제와 조합될 수 있어서, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 2차 약제를 포함하는 약제의 조합을 형성할 수 있다. 또한, 상기 약제는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 화학식 I의 화합물, 2차 약제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 이 구체예에서, 상기 조성물의 성분은 전형적으로 혼합 또는 블렌딩되어 물리적 혼합물을 생성한다. 이어서 상기 물리적 혼합물은 경구 투여와 같은 임의의 적합한 투여 경로에 의해 환자에게 투여된다.
대안적으로, 상기 약제는 환자에게 투여하기 전에 분리되고 별도로 유지될 수 있다. 이 구체예에서, 상기 약제는 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않지만, 동시에 또는 별도의 시간에 별도의 조성물로서 투여된다. 이러한 조성물은 별로도 포장될 수 있거나 키트로 함께 포장될 수 있다. 별도의 시간에 투여되는 경우, 상기 2차 약제는 전형적으로 본 발명의 화합물의 투여 후 24 시간 미만, 예를 들어 동시 투여부터 투여 후 약 24 시간까지의 범위에서 투여될 것이다. 이를 또한 순차 투여라고도 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 2 개의 정제 (예를 들어, 각각의 활성 제제에 대해 1 개의 정제)를 사용하여 2차 약제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 여기서 순차적인 단계는 본 발명의 화합물의 투여 직전 또는 직후 또는 다른 시간 (예를 들어, 전후 1 시간 또는 전후 3 시간 등)에 투여된다. 대안적으로, 상기 조합은 상이한 투여 경로, 예를 들어 하나는 경구 및 다른 하나는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용될 때, 상기 2차 약제는 치료적 유효량, 즉 본 발명의 화합물과 공동-투여될 때 치료적으로 유익한 효과를 생성하는 양으로 사용된다. 예를 들어, 이러한 2차 약제는 전형적으로 그들의 승인된 투여량으로 사용된다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 아미노살리실레이트, 스테로이드, 전신 면역억제제, 항-TNFα 항체, 항-알파4 (항-VLA-4) 항체, 항-인테그린 α4β7항체, 항-박테리아제, 항-설사약, 세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제, 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제, 및 예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제; 또는 이들의 조합으로부터 선택된 2차 약제; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체.
다른 양상에서, 본 발명은 포유동물에서 위장관 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및
(b) 약학적으로 허용가능한 담체 및 아미노살리실레이트, 스테로이드, 전신 면역억제제, 항-TNFα 항체, 항-알파4 (항-VLA-4) 항체, 항-인테그린 α4β7항체, 항-박테리아제, 항-설사약, 세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제, 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제, 및 예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제에서 선택된 2차 약제를 포함하는 약학적 조성물;
여기서 (a) 및 (b)는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 면역 체크포인트 저해제 요법과 관련된 대장염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 체크포인트 저해제에 의해 야기된 위장관 염증을 치료하기 위해 면역 체크포인트 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대장염의 발병을 방지하기 위해 예방적으로 투여된다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 환자에서 면역 체크포인트 저해제 요법과 관련된 대장염을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 환자에게 하기를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 (또는 이의 특정 구체예) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및
(b) 약학적으로 허용가능한 담체 및 면역 체크포인트 저해제를 포함하는 약학적 조성물;
여기서 (a) 및 (b)는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 세포독성 T 림프구 관련 항원 4 (CTLA-4) 저해제이다. 다른 구체예에서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해제이다. 또 다른 구체예에서, 상기 면역 체크포인트 저해제는 예정된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 저해제이다.
유용성
본 발명의 화합물은 궤양성 대장염, 크론병, 면역 체크포인트 저해제 요법과 관련된 대장염, 미세 대장염 (콜라겐성 결장염 및 림프구성 대장염 포함), 주머니염 (pouchitis) 등과 같은 위장관 염증 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 상기 화합물은 또한 이식편대숙주 질환, 복강 스프루 (celiac sprue), 자가면역 장질환 등과 같은 위장관에서의 자가면역 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 이들이 위장 질환 또는 상태의 치료에 특히 유용될 수 있는 다양한 특성을 갖는다. 특히, 본 화합물의 글루쿠로니드 프로드러그 모이어티는 위장관에서 박테리아 β-글루쿠로니드 효소의 풍부함으로 인해 절단되어 위장관 (예를 들어, 위장 염증 부위)에서 JAK 저해제를 우세하게 방출하도록 설계된다. 또한, 본 발명의 글루쿠로니드 프로드러그 화합물은 전신적으로 잘 흡수되지 않을 것으로 예상되므로, 위장관 외부의 면역 억제 위험이 최소화된다.
하기 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 전임상 분석에서 프로파일링되었다. 예를 들어, 대표적인 글루쿠로니드 프로드러그 화합물은 래트 (rat)의 결장 대변 균질물에서 반감기가 약 5 분 미만인 것으로 나타났다 (실시예 41 참조). 또한, 대표적인 글루쿠로니드 프로드러그 화합물은 마우스에 글루쿠로니드 프로드러그 화합물을 경구 투여한 후 혈장과 비교하여 결장 조직에서 상당히 높은 JAK 저해제 노출 (AUC0-6 시간)을 생성하는 것으로 나타났다 (실시예 42 참조). 따라서, 본 발명의 화합물은 위장관 염증 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간 환자에서 궤양성 대장염을 치료하는데 사용된다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 궤양성 대장염에 대한 유도 요법 (예를 들어, 급성 증상을 치료하고 점막 치유를 촉진하기 위해)에 사용된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 궤양성 대장염의 유지 요법 (예를 들어, 차도를 유지하기 위해)에 사용된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인간 환자에서 크론병을 치료하는데 사용된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역 체크포인트 저해제 요법 (즉, 면역 체크포인트 저해제-유도된 대장염 또는 ICI-IC)과 관련되거나 이에 의해 유도된 대장염을 치료하는데 사용된다.
위장관 염증 질환을 치료하는데 사용될 때, 본 발명의 화합물은 전형적으로 환자에게 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 하루에 약 0.5 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로; 또는 필요에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, 환자에게 투여되는 양은 하루에 약 1 내지 약 20mg을 포함하여 하루에 약 1mg 내지 약 40mg의 범위이다. 환자에게 투여되는 양, 투여 경로 및 투여 빈도는 전형적으로 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 급성 증상의 치료 후 위장관 염증 질환의 차도를 유지하는데 사용된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 경구 및 직장 투여 방식을 포함하는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 환자에게 고체 또는 액체 투여 형태로 경구 투여된다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 형태는 정제 또는 캡슐을 포함하는 고체 투여 형태이다. 다른 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 형태는 용액, 시럽, 현탁액 또는 유제를 포함하는 액체 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 하루에 한 번 투여로 (예를 들어, 하루에 1 회)으로; 하루에 다중 투여로 (예를 들어, 하루에 2 회, 3 회 또는 4 회); 또는 주 당 다중 투여로 (예를 들어, 주 당 2 회, 3 회, 4 회, 5 회 또는 6 회) 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 환자에게 하루에 한 번 투여된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 대표적인 구체예 및 양상을 예시하기 위해 제공되며, 따라서 특별히 명시되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
하기 약어는 다르게 명시되지 않는 한 하기와 같은 의미를 갖는다:
ACN = 아세토니트릴 (acetonitrile)
d = 일 (day(s))
DCM = 디클로로메탄 (dichloromethane)
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민 (N,N-diisopropylethylamine)
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine)
EtOAc = 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)
EtOH = 에탄올 (ethanol)
h = 시간 (hour(s))
IPA = 이소프로필 알코올 (isopropyl alcohol)
MeOH = 메탄올 (methanol)
min = 분 (minute(s))
TFA = 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid)
THF = 테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran)
시약 및 용매는 상업적 공급 업체 (예를 들어 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 및 이의 계열사)에서 구입했으며 별도의 명시가 없는 한 추가 정제 없이 사용했다.
이 실험 절차에서, 반응 진행은 전형적으로 박막 크로마토그래피 (TLC), 분석용 고성능 액체 크로마토그래피 (분석용 HPLC) 또는 질량 분석법에 의해 모니터링된다. 또한, 반응 혼합물은 전형적으로 C18 또는 염기-불활성화된 실리카 (BDS) 컬럼 패킹 재료 및 통상적인 용리제를 사용하여 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 또는 UPLC에 의해 전형적으로 정제된다. LC-MS 및 다른 분석적인 분석에 사용되는 내부 표준은 (R)-3-(1-((3'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-(3-히드록시이속사졸-5-카르보닐)히드라지닐)-2-히드록시프로판산이다.
대표적인 분취용 HPLC 조건은 하기와 같다:
A. 분취용 HPLC 조건
Figure pct00026
조 물질 (crude material)을 약 50 mg/mL로 1:1 물/아세트산에 용해시킨다. 2.1 x 50 mm C18 컬럼을 사용하여 4 분 분석 스케일 테스트 실행을 수행한 다음 분석 스케일 테스트 실행의 % B 유지율에 기반한 구배로 100 μL 주입을 사용하여 15 분 또는 20 분 분취 스케일 실행을 수행한다. 정확한 구배는 시료에 따라 다르다. 밀착 불순물이 있는 시료는 최상의 분리를 위해 21 x 250 mm C18 컬럼 및/또는 21 x 150 mm C14 컬럼으로 확인한다. 원하는 생성물을 포함하는 분획은 질량 분석법에 의해 식별된다.
반응 생성물은 전형적으로 분석용 HPLC 또는 UPLC 및 질량 분석법으로 특징지어진다. 예를 들어, 화합물의 질량 스펙트럼 식별은 전형적으로 자동 정화 시스템에 결합된 Applied Biosystems Model API 150 EX 기기 (Foster City, CA) 또는 Waters 3100 기기 (Milford, MA)에서 전기 분무 이온화 방법 (ESMS)을 사용하여 수행된다.
대표적인 분석용 HPLC 및 UPLC-MS 조건은 하기와 같다:
B. 분석용 HPLC 조건 - 방법 A
Figure pct00027
C. 분석용 HPLC 조건 - 방법 B
Figure pct00028
D. UPLC -MS 분석 조건
Figure pct00029
실시예 1
(2 R ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00030
DCM (600 mL) 중 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠로니드 메틸 에스테르 (50 g, 132.80 mmol)의 빙-냉 용액에 티타늄 브로미드 (50.20 g, 136.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 8 시간 동안 교반을 계속하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 빙-냉수 (500mL)로 희석하고 유기층을 DCM (2 x 500mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (50 g, 95 %)을 연-황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 2
(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸))-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)-카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (화합물 VII- 1)의 제조
단계 2-1 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4- 포르밀 -2- 니트로페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00031
ACN (600 mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (50.0 g, 125.9 mmol)의 빙냉 용액에 산화은 (32.1 g, 138.5 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (23.1 g, 138.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물 (crude residue)을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메시, 30 % EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물 (54.0 g, 89 %)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-( 히드록시메틸 )-2- 니트로페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00032
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-포르밀-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (52.0 g, 107.7 mmol)의 빙냉 용액 및 IPA/클로로포름 (1 L, 3:7) 중 실리카 겔 (80 g)에 소듐 보로히드리드 (11.0 g, 290.7 mmol)를 첨가한 후; 이어서 트리에틸아민 (1.60 mL, 11.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 (quenched) 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 잔류물을 에탄올을 사용하여 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리한 다음 감압하에 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (40.0 g, 77 %)을 수득하였다.
단계 2-3 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00033
DCM (200 ml) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-(히드록시메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (10.0 g, 20.60 mmol)의 빙냉 교반된 용액에 트리에틸아민 (8.6 mL, 61.74 mmol)을 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, p-니트로페닐 클로로포르메이트 (9.0 g, 41.18 mmol, 50 mL의 DCM에 용해)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민 (10.2ml, 102.2mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 잔여물을 용리액으로서 DCM 중 10 % MeOH를 사용하여 실리카 겔 (60-120 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.40 g; 30 %)을 제공하였다.
단계 2-4 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-((((2-((클로로카르보닐)-(메틸)아미노)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00034
DCM (50 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (3.7 g, 6.17 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (2.5 mL, 18.52 mmol)을 첨가한 후; 이어서 포스겐 (3.10 mL, 6.17 mmol, 톨루엔 중 20 % 용액)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 조 잔여물을 용리액으로서 EtOAc을 사용하여 실리카 겔 (60-120 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.00 g; 70 %)을 제공하였다.
단계 2-5 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)-카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00035
DCM (50 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)-에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (3.0 g, 4.53 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.90 mL, 13.59 mmol) 및 DMAP (3.3 g, 27.19)을 첨가한 후; 이어서 룩솔리티닙 (971 mg, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 2 % MeOH를 사용하여 실리카 겔 (60-120 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (1.50 g, 30 %)을 제공하였다.
단계 2-6 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 VII-1)의 제조
Figure pct00036
MeOH (80 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)-카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.5g, 1.60 mmol)의 교반된 용액 및 물 (15 mL)에 0 ℃에서 DIPEA (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다 (TLC 및 LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 조 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (490 mg, 37 %)을 제공하였다. MS (m/z):C36H41N9O12에 대한 [M+H]+ 계산치, 792.29; 실측치 792.4.
실시예 3
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 VII-2)의 제조
단계 3-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00037
DCM (50 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-((클로로카르보닐)(메틸)-아미노)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.40 g, 2.11 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (0.88 mL, 6.33 mmol) 및 DMAP (1.50 g, 12.66)를 첨가한 후, 바리시티닙 (549 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 DCM 중 2 % MeOH를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 (100-200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 45 %)을 제공하였다.
단계 3-2 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 VII-2)의 제조
Figure pct00038
MeOH (50 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (950 mg, 0.953 mmol)의 빙-냉 용액 및 물 (10 mL)에 DIPEA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다 (TLC 및 LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 용매를 감압하에서 증발시키고 조 생성물을 RP-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (288 mg, 35 %)을 수득하였다. MS (m/z):C35H40N10O14S에 대한 [M+H]+ 계산치, 857.24; 실측치 857.5.
실시예 4
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(((메틸(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 VII-3)의 제조
단계 4-1 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-(((메틸(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00039
DCM (100 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-((클로로카르보닐)(메틸)-아미노)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.40 g, 2.11 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.33 mmol) 및 DMAP (1.50 g, 12.66)를 첨가한 후; 이어서 오클시티닙 (500 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중 2 % MeOH를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 28 %)을 제공하였다.
단계 4-2 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(((메틸(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 VII-3)의 제조
Figure pct00040
MeOH (40 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-(((메틸(2-(N-메틸-4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)메틸)시클로헥실)-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)-2-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (700 mg, 0.726 mmol)의 빙-냉 용액 및 물 (8.0 mL)에 DIPEA (4.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다 (TLC 및 LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료됨). 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 RP-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (309 mg, 25 %)을 수득하였다. MS (m/z):C34H46N8O14S에 대한 [M+H]+ 계산치, 823.29; 실측치 823.5.
실시예 5
4-니트로페닐 ( R )-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복실레이트의 제조
Figure pct00041
DCM (12 mL) 중 룩솔리티닙 (2.40 mmol)의 용액에 물 (4.00 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로미드 (0.08 g, 0.24 mmol) 중 소듐 히드록시드 (0.29 g, 7.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. DCM (4 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.97 g, 4.80 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 포화 암모늄 클로리드 수용액 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복실레이트의 제조
Figure pct00042
DCM (12 mL) 중 바리시티닙 (2.40 mmol)의 용액에 물 (4.00 mL) 및 테트라부틸아모늄 브로미드 (0.08 g, 0.24 mmol) 중 소듐 히드록시드 (0.29 g, 7.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. DCM (4 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.97 g, 4.80 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 포화 암모늄 클로리드 수용액 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
4-니트로페닐 4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복실레이트의 제조
Figure pct00043
DCM (12 mL) 중 오클라시티닙 (2.40 mmol)의 용액에 물 (4.00 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로미드 (0.08 g, 0.24 mmol) 중 소듐 히드록시드 (0.29 g, 7.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. DCM (4 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.97 g, 4.80 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 포화 암모늄 클로리드 수용액 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-(4-(((3 R ,4 R )-1-(2-시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일)(메틸)아미노)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)-(메틸)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 II-1)의 제조
단계 8-1 - (3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-히드록시-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00044
아세톤 (300mL) 및 물 (30mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (15.0 g, 37.76 mmol)의 빙-냉 용액에 실버 카르보네이트 (5.20g, 18.88mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드 (Celite®)를 통해 여과하고 DCM (250mL)으로 세척하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (11.0 g, 87 %)을 수득하였다.
단계 8-2 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(((4- 니트로페녹시 )카르보닐)옥시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00045
DCM (130 mL) 중 (3R,4S,5S,6S)-2-히드록시-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (5.0 g, 14.94 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 트리에틸아민 (4.0mL, 29.91mmol)에 이어서 최소량의 DCM 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.8g, 15.70mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM (100mL)으로 희석하고, 5 % 소듐 카르보네이트 수용액 (3 x 50mL) 및 5 % 황산 수용액 (3 x 50mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축했다. 조 잔류물을 디에틸 에테르로 추가로 분쇄하여 표제 화합물 (4.0 g, 66 %)을 수득하였다.
추가 정보는, 예를 들어 Thomas et al., Synlett, 2007, 12, 1966-1968; 및 Bunnelle, J. Org. Chem., 2011, 76, 5429-5432를 참조하면 된다.
단계 8-3 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸)-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00046
DCM (70 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (6 g, 12.01 mmol)의 빙-냉 용액에 N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.05 g, 12.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후, 최소량의 DCM 중 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (12.01 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8-4 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 II-1)의 제조
Figure pct00047
메탄올 (150 mL) 및 물 (50 mL)의 3:1 혼합물 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (9.5 mmol)의 빙-냉 용액에 DIPEA (25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 II- 2)의 제조
Figure pct00048
실시예 8의 절차를 따르고, 단계 8-3 중 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리 히드록시 -6-(( 메틸 (2-( N - 메틸 -4-( 메틸((1 r ,4 r )-4-( ( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 II- 3)의 제조
Figure pct00049
실시예 8의 절차를 따르고, 단계 8-3 중 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-1)의 제조
단계 11-1 - N -(2-히드록시-5-니트로페닐)포름아미드의 제조
Figure pct00050
포름산 (125 mL, 3.25 mol) 및 아세트산 무수물 (310 mL, 3.25 mol)의 용액을 2 시간 동안 70 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. THF (500 mL) 중 2-아미노-4-니트로페놀 (50.0 g, 0.325 mol)의 용액을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 결정됨), 반응 용액을 n-펜탄 (2.50 L)에 붓고 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 n-펜탄 (200 mL)으로 세척하였다. 고형 케이크를 고진공하에 건조시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (56.0 g, 97 %)을 수득하였다.
단계 11-2 - 2-( 메틸아미노 )-4-니트로페놀의 제조
Figure pct00051
THF (500 mL) 중 N-(2-히드록시-5-니트로페닐)포름아미드 (56.0 g, 307.0 mmol)의 빙-냉 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (95.5 mL, 922.0 mmol, 10.0)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 결정됨), 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 (150.0 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 물질을 EtOAc (500 mL)로 희석하고 이어서 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 유기상을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-펜탄으로 분쇄하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (50.0 g, 97 %)을 수득하였다.
단계 11-3 - tert -부틸 (2-히드록시-5- 니트로페닐 )( 메틸 )카르바메이트 의 제조
Figure pct00052
1:1 THF 및 물 (1.5 L) 중 2-(메틸아미노)-4-니트로페놀 (50.0 g, 0.30 mol)의 빙-냉 용액에 포타슘 카르보네이트 (165.0 g, 1.2 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (191.0 mL, 0.86 mol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 아닐린의 보호가 완료된 후 (TLC에 의해 결정됨), 용액을 0 ℃로 냉각시키고 4M 소듐 히드록시드 (500mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물 (79.0 g, 98 %)을 수득하였다.
단계 11-4 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세 테이트의 제조
Figure pct00053
ACN (500 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시-5-니트로페닐)(메틸)카르바메이트 (24.0 g, 88.2 mmol)의 빙-냉 용액 및 실버(I) 옥시드 (54.0 g, 220.5 mmol)에 ACN (250 mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (35.0 g, 88.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 결정됨), 용액을 규조토 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (25.0 g, 48 %)을 수득하였다.
단계 11-5 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-( 메틸아미노 )-4- 니트로페녹시 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00054
1,4-디옥산 (200 mL) 중 화합물 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (25.0 g, 42.75 mmol)의 빙-냉 용액에 1,4-디옥산 (200.0 mL, 4.0 M) 중 히드로젠 클로리드 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 결정됨), 용매를 감압하에서 증발시키고 조 잔류물을 디에틸 에테르 (250 mL)로 분쇄하였다. 고체 물질을 소듐 비카르보네이트 수용액에 용해시키고 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 80 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (9.82 g, 47 %)을 수득하였다.
단계 11-6 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(( 클로로카르보닐 )( 메틸 )아미노)-4- 니트로페녹시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이 트의 제조
Figure pct00055
DCM (30 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-(메틸아미노)-4-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.0 g, 2.06 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 (4.42 mL, 6.19 mmol) 중 15 % 포스젠을 첨가한 후, 트리에틸아민 (5.18 mL, 37.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 (13 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 13 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50 % EtOAc)로 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물 (1.11 g, 98 %)을 수득하였다.
단계 11-7 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00056
0 ℃에서 DCM (5.7mL) 중 룩솔리티닙 (0.69mmol)의 용액에 DCM (5.7 mL) 중 트리에틸아민 (0.12mL, 0.86mmol), DMAP (6.99mg, 0.06mmol) 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.31 g, 0.57 mmol)가 용액으로 첨가된다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 가온시켰다. 물 (1 mL)을 용액에 첨가하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 11-8 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III- 1)의 제조
Figure pct00057
메탄올 (3.50mL), 물 (3.50mL) 및 THF (3.50mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.49 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (36mg, 1.49mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III- 2)의 제조
Figure pct00058
실시예 11의 절차에 따르고, 단계 11-7에서 바리시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 S )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-니트로페녹시)테트라히드로-2 H- 피란-2-카르복실산 (화합물 III-3)의 제조
Figure pct00059
실시예 11의 절차에 따르고, 단계 11-7에서 오클라시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-4)의 제조
단계 14-1 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2- 니트로페녹시 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00060
ACN (1.40 L) 중 2-니트로페놀 (28.2 g, 201.43 mmol)의 빙-냉 용액 및 실버(I) 옥시드 (117.0 g, 201.43 mmol)에 ACN (200 mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (80.0 g, 25.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 결정됨), 용액을 규조토 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (70.0 g, 77 %)을 수득하였다.
단계 14-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2- 아미노페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00061
THF (750 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (35.0 g, 76.86 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (3.5 g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 오토클레이브 (autoclave)에서 수소 대기 (50 psi)하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (LCMS에 의해 결정됨), 용액을 규조토 베드를 통해 여과하고 DCM 중 5 % 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (32.0 g, 98 %)을 수득하였다.
단계 14-3 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2- 포름아미도페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00062
포름산 (36 mL, 942.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (90.0 mL, 942.0 mmol)의 용액을 2 시간 동안 70 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. THF (500 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-아미노페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (40.0 gm, 94.2 mmol)의 용액을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (TLC에 의해 결정됨), 반응 용액을 n-펜탄 (2.50 L)에 붓고 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 n-펜탄 (200 mL)으로 세척하였다. 고체 케이크를 고진공하에 건조시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (35.0 g, 82 %)을 수득하였다.
단계 14-4 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-( 메틸아미노 ) 페녹시 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00063
THF (500 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포름아미도페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (35.0g, 77.2 mmol)의 빙-냉 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (23.2 mL, 231.6 mmol, 10.0 M)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 결정됨), 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄올 (50.0mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 물질을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 이어서 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (32.5 g, 96 %)을 수득하였다.
단계 14-5 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(( 클로로카르보닐 )( 메틸 )아미노) 페녹시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00064
DCM (30 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-(메틸아미노)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.92 g, 2.00 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 중 15 % 포스겐 (4.29 mL, 6.01 mmol)을 첨가한 후, 이어서 트리에틸아민 (5.02 mL, 36.0 mmol)을 첨가하고 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (13 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 13 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50 % EtOAc)로 정제하여 황색 폼으로서 표제 화합물 (0.91 g, 90 %)을 수득하였다.
단계 14-6 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00065
0 ℃에서 DCM (16.4mL) 중 룩솔리티닙 (1.80mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.38mL, 2.70mmol), DMAP (22mg, 0.18mmol) 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.91 g, 1.80 mmol)를 DCM 중 용액으로서 (16.4 mL) 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 용액 (1 mL)에 첨가하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 2 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 14-7 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-4)의 제조
Figure pct00066
메탄올 (1.75 mL), 물 (1.75 mL) 및 THF (1.75 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.75 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (58 mg, 2.43 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H- 피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-5)의 제조
Figure pct00067
실시예 14의 절차에 따르고, 단계 14-6에서 바리시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 S )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-6)의 제조
Figure pct00068
실시예 14의 절차에 따르고, 단계 14-6에서 오클라시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-메틸페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-7)의 제조
단계 17-1 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-메틸-2-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00069
ACN (500 mL) 중 4-메틸-2-니트로페놀 (5.8 g, 37.7 mmol)의 빙-냉 용액에 실버(I) 옥시드 (22.0 gm, 94.4 mmol)를 첨가한 후 최소량의 ACN 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (15.0 g, 37.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (15.0 g, 85 %)을 수득하였다.
단계 17-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-아미노-4- 메틸페녹시 )-6-( 메톡시카르보 닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00070
THF (300 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-메틸-2-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (15.0 g, 31.95 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 팔라듐 (1.50 g, 10 % w/w)을 첨가하였다. 생성된 흑색 용액을 수소 대기하에서 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (12.0 g, 86 %)을 수득하였다.
단계 17-3 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2- 포름아미도 -4- 메틸페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00071
포름산 (11.15mL, 295.8mmol) 및 아세트산 무수물 (28.0mL, 295.8mmol)의 교반된 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 최소량의 THF 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-아미노-4-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (13.0 g, 29.58 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 조합된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 n-펜탄 (1.0 L)에 붓고 30 분 동안 교반하였고 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고 고진공하에 건조시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (13.0 g, 84 %)을 수득하였다.
단계 17-4 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(4- 메틸 -2-( 메틸아미노 )페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00072
THF (150 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포름아미도-4-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (13.0 g, 27.81 mmol)의 빙-냉 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (8.3 mL, 83.43 mmol, 10.0 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (100 mL)로 켄칭하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (10.6 g, 58 %)을 수득하였다.
단계 17-5 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(( 클로로카르보닐 )( 메틸 )아미노)-4- 메틸페녹시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00073
DCM (30.0 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(4-메틸-2-(메틸아미노)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 용액 (1.00 g, 2.16 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 (4.63 mL, 6.48 mmol) 중 15 % 포스겐을 첨가한 후, 트리에틸아민 (5.42 mL, 38.9 mmol)을 첨가하고 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 이어서 실온으로 가온하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (13 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 13 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60 % EtOAc)로 정제하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (1.12 g, 100 %)을 수득하였다.
단계 17-6 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00074
0 ℃에서 DCM (21.6mL) 중 룩솔리티닙 (2.16mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.45mL, 3.24mmol), DMAP (26mg, 0.22mmol) 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.12 g, 2.16 mmol)를 DCM (21.6 mL) 중 용액으로서 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 가온시켰다. 물을 용액 (10 mL)에 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 17-7 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-메틸페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-7)의 제조
Figure pct00075
1:1:1 메탄올 (1 mL) : THF (1 mL) : 물 (1 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)-4-메틸페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.30 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (14mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-메틸페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III- 8)의 제조
Figure pct00076
실시예 17의 절차를 따르고, 단계 17-6에서 바리시티닙을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(4-메틸-2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 S )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-9)의 제조
Figure pct00077
실시예 17의 절차에 따르고, 단계 17-6에서 오클라시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20
( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-10)의 제조
단계 20-1 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00078
ACN (500 mL) 중 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (7.0 mL, 50.36 mmol)의 빙-냉 용액에 실버(I) 옥시드 (37.1 g, 157.4 mmol)를 첨가한 후, 최소량의 CAN 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (25.0 g, 62.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (25.0 g, 76 %)을 수득하였다.
단계 20-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00079
THF (300 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (20.0 g, 38.21 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 팔라듐 (2.50 g, 10 % w/w)을 첨가하였다. 흑색 용액을 수소 대기하에 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc 세척액으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (18.0 g, 96 %)을 수득하였다.
단계 20-3 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2- 포름아미도 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00080
포름산 (13.0 mL, 345.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (32.0 mL, 345.0 mmol)의 교반된 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 최소량의 THF 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (17.0 g, 34.45 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 조합된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 n-펜탄 (1.0 L)에 붓고 30 분 동안 교반하였고 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고 고진공하에 건조시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (16.5 g, 92 %)을 수득하였다.
단계 20-4 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-( 메틸아미노 )-4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00081
THF (250 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포름아미도-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (16.4 g, 39.2 mmol)의 빙-냉 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (11.8 mL, 117.6 mmol, 10.0 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (100 mL)로 켄칭하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (11.20 g, 70 %)을 수득하였다.
단계 20-5 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(( 클로로카르보닐 )( 메틸 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00082
DCM (30.0 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-(메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.12 g, 2.16 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 (4.63 mL, 6.48 mmol) 중 15 % 포스겐을 첨가한 후, 트리에틸아민 (5.42 mL, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (13 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 13 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60 % EtOAc)로 정제하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (1.08 g, 88 %)을 수득하였다.
단계 20-6 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00083
0 ℃에서 DCM (18.9mL) 중 룩솔리티닙 (1.89mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.40mL, 2.84mmol), DMAP (23mg, 0.19mmol) 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.08 g, 1.89 mmol)를 DCM 중의 용액으로서 (18.9 mL) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 용액 (10 mL)에 첨가하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 20-7 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-10)의 제조
Figure pct00084
1:1:1 메탄올 (2.3 mL) : THF (2.3 mL) : 물 (2.3 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.70 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (34 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-11)의 제조
Figure pct00085
실시예 20의 절차에 따르고, 단계 20-6에서 바리시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(4-메틸-2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 S )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-12)의 제조
Figure pct00086
실시예 20의 절차에 따르고, 단계 20-6에서 오클라시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-13)의 제조
단계 23-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00087
ACN (250 mL) 중 4-클로로-2-니트로페놀 (3.5 g, 20.2 mmol)의 빙-냉 용액에 실버(I) 옥시드 (15.0 g, 63.0 mmol)를 첨가한 후, 최소량의 ACN 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (10.0 g, 25.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (회색, 9.0 g, 73 %)을 수득하였다.
단계 23-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-아미노-4- 클로로페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00088
THF (250 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-클로로-2-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (9.0 g, 18.4 mmol)의 교반된 용액 및 아세트산 (25 mL)에 탄소상 팔라듐 (0.90 g, 10 % w/w)을 첨가하였다. 흑색 용액을 수소 대기하에 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (8.6 g, 96 %)을 수득하였다.
단계 23-3 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4- 클로로 -2- 포름아미도페녹시 )-6-( 메톡시 카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00089
포름산 (7.0 mL, 174 mmol) 및 아세트산 무수물 (17.0 mL, 174.0 mmol)의 교반된 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 최소량의 THF 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-아미노-4-클로로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (8.0 g, 17.4 mmol)를 천천히 첨가하고 조합된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 n-펜탄 (1.0 L)에 붓고 30 분 동안 교반하였고 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고 고진공하에 건조시켜 회-백색 고체로서 표제 화합물 (8.1 g, 95 %)을 수득하였다.
단계 23-4 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4- 클로로 -2-( 메틸아미노 ) 페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00090
THF (250 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-클로로-2-포름아미도페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (8.0 g, 16.4 mmol)의 빙-냉 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (5.0 mL, 49.2 mmol, 10.0 M 용액)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (100 mL)로 켄칭하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (6.4 g, 82 %)을 수득하였다.
단계 23-5 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4- 클로로 -2-(( 클로로카르보닐 )( 메틸 )-아미노)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이 트의 제조
Figure pct00091
DCM (30 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-클로로-2-(메틸아미노)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.00 g, 2.05 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 중 15 % 포스겐 (4.38 mL, 6.14 mmol)을 첨가한 후, 이어서 트리에틸아민 (5.14 mL, 36.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (13 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 13 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60 % EtOAc)로 정제하여 백색 폼으로서 표제 화합물 (1.10 g, 100 %)을 수득하였다.
단계 23-6 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(4-클로로-2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00092
0 ℃에서 DCM (20.5mL) 중 룩솔리티닙 (2.05mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.43mL, 3.07mmol), DMAP (25mg, 0.21mmol) 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-클로로-2-((클로로카르보닐)(메틸)아미노)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.10g, 2.05mmol)를 DCM 중 용액 (20.5 mL)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 물을 용액 (10 mL)에 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 23-7 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III- 13)의 제조
Figure pct00093
1:1:1 메탄올 (1.8 mL) : THF (1.8 mL) : 물 (1.8 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-클로로-2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.55 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (14 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III- 14)의 제조
Figure pct00094
실시예 23의 절차를 따르고, 단계 23-6에서 바리시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(4-클로로-2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 S )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-15)의 제조
Figure pct00095
실시예 23의 절차에 따르고, 단계 23-6에서 오클라시티닙을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-16)의 제조
단계 26-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-포르밀페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00096
ACN (100 mL) 중 2-히드록시벤즈알데히드 (1.65 g, 13.51 mmol)의 빙냉 용액 및 실버(I) 옥시드 (3.10 g)에 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (5.0 g, 12.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 모니터링에 의해 결정됨), 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고 깔때기에서 수집된 물질을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 조 잔류 물을 실리카 겔 (100-200 메시)상에서 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (54 % LCMS 순도).
단계 26-2 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00097
IPA:클로로포름 (30:70 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포르밀페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.0 g, 2.28 mmol)의 빙-냉 용액에 메틸아민 (THF 중 2.28 mL, 4.56 mmol, 2M)을 첨가한 후, 아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실리카 겔 (1.0g) 및 소듐 보로히드리드 (216mg, 5.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 모니터링에 의해 결정됨), 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고 깔때기에서 수집된 물질을 DCM으로 세척하였다. 여액을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 26-3 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00098
DCM (25.0 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-((메틸아미노)메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (570 mg, 1.25 mmol)의 빙-냉 용액에 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.75 mmol)을 첨가한 후, 최소량의 DCM에 용해된 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (600mg, 1.25mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 모니터링에 의해 결정됨), 용매를 감압하에서 증발시키고 조 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 26-4 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-16)의 제조
Figure pct00099
메탄올 (30.0 mL) 및 물 (6.0 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.72 mmol)의 빙-냉 용액에 DIPEA (3.0 mL)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 모니터링에 의해 결정됨), 용매를 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-17)의 제조
Figure pct00100
실시예 26의 절차에 따르고, 단계 26-3에서 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28
( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5- 트리히드록시 -6-(2-(( N - 메틸 -4-( 메틸((1 r ,4 S )-4-( ( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-18)의 제조
Figure pct00101
실시예 26의 절차에 따르고, 단계 26-3에서 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-19)의 제조
단계 29-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-포르밀-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00102
100 mL의 ACN 중 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (4.40 g, 26.44 mmol)의 빙-냉 용액에 실버(I) 옥시드 (8.80 g, 37.77 mmol)를 첨가한 후, 0 ℃에서 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (15.0g, 37.77mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 결정됨), 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 암갈색 고체로서 수득하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메시, 30 % EtOAc:헥산)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (11.0 g, 60 %)을 수득하였다.
단계 29-2 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-4-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00103
IPA:클로로포름 (3:17) 20 mL 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포르밀-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.50 g, 3.10 mmol) 및 실리카 겔 (2.0 g)의 빙-냉 용액에 메틸아민 (THF 중 3.10 mL, 6.20 mmol, 2.0 M 용액) 및 아세트산 (1.50 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 트리아세톡시 보로히드리드 (0.98g, 4.65mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 모니터링에 의해 결정됨), 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물 (1.30 g, 84 %)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 29-3 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00104
DCM (50 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-((메틸아미노)메틸)-4-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.94 g, 1.89 mmol)의 빙-냉 용액에 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 및 트리에틸아민 (5.67 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 모니터링에 의해 결정됨), 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 이어서 암모늄 클로리드 및 염수의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 29-4 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-19)의 제조
Figure pct00105
메탄올 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (400 mg, 0.48 mmol)의 빙-냉 용액에 DIPEA (2.50 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 (LCMS 모니터링에 의해 결정됨), 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 과량의 DIPEA를 제거하기 위해 동결 건조된 잔류물을 제공한다. 조 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-20)의 제조
Figure pct00106
실시예 29의 절차에 따르고, 단계 29-3에서 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31
( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5- 트리히드록시 -6-(2-(( N - 메틸 -4-( 메틸((1 r ,4 S )-4-( ( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)-4-니트로페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 III-21)의 제조
Figure pct00107
실시예 29의 절차에 따르고, 단계 29-3에서 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화학식 IV- 1)의 제조
단계 32-1 - N -메틸-1-(2-니트로페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00108
메탄올 (200 mL) 중 2-니트로벤즈알데히드 (10 g, 66.23 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 (8.0 mL, 메탄올 중 33 % 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 보로히드리드 (1.26 g, 33.11 mmol)를 부분적으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 (300 mL) 및 메탄올로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하고 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (8.90 g, 81 %)을 수득하였다.
단계 32-2 - tert -부틸 메틸(2-니트로벤질)카르바메이트의 제조
Figure pct00109
DCM (150 mL) 중 N-메틸-1-(2-니트로페닐)메탄아민 (8.90 g, 53.6 mmol)의 빙-냉 용액에 트리에틸아민 (16.2 mL, 160.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (29.34 g, 134.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (300mL)로 켄칭하고 DCM (2 x 500mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (12.9 g, 92 %)을 수득하였다.
단계 32-3 - tert - 부틸(2-아미노벤질)(메틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00110
메탄올 (200 mL) 중 tert-부틸 메틸(2-니트로벤질)카르바메이트 (12.90 g, 48.49 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 팔라듐 (5.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고 감압하에 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물 (10.60 g, 93 %)을 수득하였다.
단계 32-4 - tert -부틸 (2- 이소시아네이토벤질 )( 메틸 ) 카르바메이트의 제조
Figure pct00111
톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸(2-아미노벤질)(메틸)카르바메이트 (5.0 g, 11.01 mmol)의 빙-냉 용액에 불활성 대기하에서 트리에틸아민 (8.90 mL, 63.56 mmol) 및 트리포스겐 (2.5 g, 8.47 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (6.0 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 32-5 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(((2-((( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00112
톨루엔 (150 mL) 중 tert-부틸 (2-이소시아네이토벤질)(메틸)카르바메이트 (5.0 g, 19.08 mmol) 및 (3R,4S,5S,6S)-2-히드록시-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (4.80 g, 14.5 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2.04 mL, 14.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 45 % EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (6.20 g, 54 %)을 수득하였다.
단계 32-6 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(((2-(( 메틸아미노 ) 메 틸)페닐)카르바모일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00113
DCM (50 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (2.0 g, 3.36 mmol)의 빙-냉 용액에 TFA (29.6 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켜 TFA 염으로서 표제 화합물 (1.20 g, 58 %)을 수득하였다.
단계 32-7 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(((2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00114
DCM (25 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(((2-((메틸아미노)메틸)페닐)카르바모일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.0 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 DCM (25 mL) 중 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (2.00 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DIPEA (3.2 g, 24.0 mmol)를 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 32-8 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-((4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 IV- 1)의 제조
Figure pct00115
메탄올 (12.73 mL) 및 물 (4.1 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((2-((4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.5 mmol)의 빙-냉 용액에 DIPEA (2.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 잔여물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2-((4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 IV-2)의 제조
Figure pct00116
실시예 32의 절차에 따르고, 단계 32-7에서 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-(((2-(( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)메틸)페닐)카르바모일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 IV-3)의 제조
Figure pct00117
실시예 32의 절차에 따르고, 단계 32-7에서 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-1)의 제조
단계 35-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-포르밀페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00118
ACN (100 mL) 중 2-히드록시벤즈알데히드 (1.65 g, 13.51 mmol)의 빙-냉 용액에 실버(I) 옥시드 (3.10 g, 13.37 mmol)를 첨가한 후 최소량의 ACN 중 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (5.0 g, 12.25 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 % EtOAc)로 정제하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (3.4 g, 62 %)을 수득하였다.
단계 35-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-( 히드록시메틸 ) 페녹시 )-6-( 메톡시카르보닐 )테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00119
IPA 및 클로로포름 (150 mL)의 3:7 혼합물 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-포르밀페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.0 g, 2.2 mmol) 및 실리카 겔 (100-200 메시, 6.6 g)의 빙-냉 용액에 소듐 보로히드리드 (249 mg, 6.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 빙냉수 (250mL)로 켄칭하고 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 2 상 용액의 층을 분리하고 수성층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (1.0 g, 99 %)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 35-3 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-((((4- 니트로페녹시 )카르보닐)옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00120
DCM (50 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(히드록시메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.0 g, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.26 mL, 9.0 mmol)의 교반된 용액에 최소량의 DCM 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (549 mg, 2.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 57 %)을 수득하였다.
단계 35-4 - ( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-( 메톡시카르보닐 )-6-(2-((( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일 )옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00121
DCM (50 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (700 mg, 1.15 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.4 mmol) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.618 mL, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (4 % 메탄올-DCM)로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 69 %)을 수득하였다.
단계 35-5 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-(2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00122
DCM (20 mL) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (400 mg, 0.45 mmol) 및 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (0.35 mmol)의 빙-냉 용액에 트리에틸아민 (0.435 mL, 2.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 35-6 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V- 1)의 제조
Figure pct00123
메탄올 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((((2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.34 mmol)의 빙-냉 용액에 DIPEA (2.50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 조 잔류물을 동결 건조시켜 과량의 DIPEA를 제거한 다음 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(2-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-2)의 제조
Figure pct00124
실시예 35의 절차에 따르고, 단계 35-5에서 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37
( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5- 트리히드록시 -6-(2-((( 메틸 (2-( N - 메틸 -4-( 메틸((1 r ,4 r )-4-( ( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-3)의 제조
Figure pct00125
실시예 35의 절차에 따르고, 단계 35-5에서 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-((2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-4)의 제조
단계 38-1 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-((2-포르밀피리딘-3-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00126
화염-건조된 플라스크에 불활성 대기하에서 톨루엔 중 3-히드록시피콜린알데히드 (2.5g, 20.32mmol), 실버(I) 카르보네이트 (11.2g, 40.65mmol) 및 (2R,3R,4S,5S,6S)-2-브로모-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (12.1 g, 30.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (40 % EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.8 g, 54 %)을 수득하였다.
단계 38-2 - ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-((2-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00127
IPA 및 클로로포름 (200 mL)의 3:7 혼합물 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((2-포르밀피리딘-3-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (4.8 g, 10.92 mmol)의 빙-냉 용액 및 실리카 겔 (4.8 g, 100-200 메시)에 5 분에 걸쳐 소듐 보로히드리드 (1.10 g, 29.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 빙수 (50mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 에탄올로부터 재-결정화하여 회-백색 고체로서 표제 화합물 (3.4 g, 71 %)을 수득하였다.
단계 38-3 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-2-(메톡시카르보닐)-6-((2-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00128
DCM (4.53 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((2-(히드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.20 g, 0.45 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g, 0.68 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.39 mL, 3.62 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (이 시점에서, LC/MS는 생성물의 형성을 나타냄). 용액을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 38-4 - (2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-2-((2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조
Figure pct00129
DCM (4.50 mL)에 용해된 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(메톡시카르보닐)-6-((2-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.25 g, 0.45 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 (R)-4-(1-(2-시아노)-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (0.45mmol)를 한 부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 38-5 - (2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-((2-((((2-(4-(1-(( R )-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-4)의 제조
Figure pct00130
THF (3.38 mL) 및 물 (1.13 mL)의 3:1 혼합물 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((2-((((2-(4-(1-((R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (0.45 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (0.05 g, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-((2-((((2-(4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)- N -메틸-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V-5)의 제조
Figure pct00131
실시예 38의 절차에 따르고, 단계 38-4에서 4-니트로페닐 4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리히드록시-6-((2-(((메틸(2-( N -메틸-4-(메틸((1 r ,4 r )-4-(( N -메틸술파모일)메틸)시클로헥실)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카르복사미도)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-카르복실산 (화합물 V- 6)의 제조
Figure pct00132
실시예 38의 절차에 따르고, 단계 38-4에서 4-니트로페닐 4-(메틸((1r,4r)-4-((N-메틸술파모일)-메틸)시클로헥실)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
래트의 결장 대변 균질물 안정성 분석 (Rat Colon Fecal Homogenate Stability Assay)
본 발명의 화합물은 β-글루쿠로니다아제 효소에 의해 절단되어 JAK 저해제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 오클라시티닙)를 방출할 것으로 예상되는 글루쿠로니드 프로드러그 모이어티를 포함한다. 이 분석의 목적은 β-글루쿠로니다아제 존재하에서 래트의 결장 대변에서 본 발명의 화합물의 반감기를 결정하는 것이다.
심장 천자 방혈 (cardiac puncture exsanguination)로 나이브 수컷 스프라그 다울리 래트 (naive male Sprague Dawley rat) (약 300g)를 희생시킨 후, 결장을 결찰 (ligate)시키고, 혐기성 챔버 (AS-580, Anaerobe Systems)로 옮겼다. 대변 내용물을 챔버 내에서 제거하고, 포스페이트 완충액으로 1:10으로 희석하고 (9 mL 포스페이트 완충액에 대해 1 그램 대변 내용물), 생성된 혼합물을 휴대용 Omni Tissue Master를 사용하여 균질화하였다. 대변 균질물을 2000 g에서 10 분 동안 원심 분리하여 벌크 물질을 제거하고 상등액을 꺼내서 배양에 사용하였다.
시험 화합물 및 술파살라진 (대조군)의 DMSO 저장 용액 (10 mM)을 제조하였다. 술파살라진은 대변 상등액-균질물의 생존 능력을 확인하기 위해 양성 대조군으로 사용되었다 (예를 들어, Azad Khan et al., Clinical Science (1983) 64, 349-354 참조). 대변 시료에서 술파살라진에 대한 인 비트로 반감기 (T1/2)가 30 분 미만인 경우, 대변 시료는 실행 가능하고 실제 혐기성 조건인 것으로 간주되었다. 그러나, 술파살라진에 대한 T1/2가 30 분을 초과하면, 대변 시료는 전형적으로 산소로 오염되어 실행할 수 없었다. 각 분석의 최종 기질 농도는 10 μM이었다. 5 μL 분취량의 희석된 시험 화합물 저장 용액을 래트의 대변 상등액-균질물 300 μL에 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응 개시 후 0, 15, 50, 85 및 120 분에, 50 μL 분취량을 제거하고, 3 % 포름산 및 내부 표준을 갖는 200 μL의 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하였다. 모든 시료를 2000 g에서 10 분 동안 원심 분리한 후 LC-MS 시스템에서 분석하기 위해 50 μL의 상등액을 150 μL의 물로 희석하였다. 시험 화합물에 대한 인 비트로 반감기 (T1/2)를 하기와 같이 계산하였다: T1/2=0.693/제거 속도 상수. 본 발명의 다양한 대표적인 화합물에 대한 데이터는 표 41-1에 나타내었다.
표 41-1
Figure pct00133
표 41-1의 데이터는 이 분석에서 시험된 본 발명의 모든 화합물이 래트의 결장 대변 균질물의 존재하에 약 5 분 미만의 반감기를 가짐을 입증한다. 데이터는 또한 이러한 화합물이 약 100 내지 120 분 내에 완전히 절단되었음을 나타낸다.
실시예 42
마우스에서 경구 약동학적 분석
β-글루쿠로니다아제 효소에 의해 절단될 때, 본 발명의 화합물은 JAK 저해제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 오클라시티닙)를 방출한다. 이 분석의 목적은 마우스에서 본 발명의 화합물의 경구 투여 후 결장 조직 및 혈장에서의 JAK 저해제 노출 (AUC0-6 h)을 결정하는 것이다.
수컷 Balb/c 마우스 (n = 2/시점)는 시험 화합물의 단일 PO 경구 위관 영양 용량 (5 % DMSO 및 1 % HPMC의 1:20 혼합물에서 5 mg/kg)을 투여받았다. 투여 후 0.5, 2, 6 및 24 시간에, 마우스를 심장 천자 방혈을 통해 희생시키고, 혈액 시료를 채취하여 소듐 플루오리드를 함유하는 샘플 튜브 (Microtainer, Becton, Dickinson and Company)에 넣고 얼음 위에 놓았다. 4 ℃에서 대략 12,000 rpm으로 4 분 동안 원심 분리 (Eppendorf centrifuge, 5804R)에 의해 혈장을 수득하였다.
방혈된 마우스로부터 결장을 꺼내고, 결장의 대변 내용물을 부드럽게 제거하였다. 결장을 식염수로 씻어 내고 가볍게 두드려서 건조시켰다. 이어서, 결장을 대략 4 ℃에서 조직 균질화기 (Precellys homogenizer, Bertin Instruments)를 사용하여 3 배 부피의 멸균수에서 균질화하였다. 모든 시료는 나중에 생분석을 위해 -80 ℃에 보관되었다.
각각의 시료에서 JAK 저해제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 오클라시티닙)의 농도는 하기와 같이 결정되었다: 혈장 및 결장 균질물 시료를 볼텍싱 (vortex)하고, 50 μL 분취량의 래트 혈장과 조합하고, 내부 표준을 포함하는 200 μL의 ACN으로 추출하고, LC-MS에 의해 내부 표준에 대해 정량화되었다. 혈장 및 결장 시험 화합물 및 유리된 JAK 저해제에 대해 농도-하-면적 곡선 (AUC0 -6 h)을 계산하였다. JAK 저해제의 결장으로의 국소 전달에 대한 적합성을 평가하기 위한 주요 파라미터는 JAK 저해제 결장 대 혈장 AUC 비율이다. 본 발명의 다양한 대표적인 화합물에 대한 데이터는 표 42-1에 나타내었다.
표 42-1
Figure pct00134
표 42-1의 데이터는 본 발명의 화합물을 마우스에 경구 투여한 후 JAK 저해제 노출 (AUC0 -6 hr)이 혈장과 비교하여 결장 조직에서 상당히 더 높았다는 것을 입증한다.
본 발명은 특정 양상 또는 구체예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있거나 균등물로 대체될 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 적용 가능한 특허 법령 및 규정에 의해 허용되는 한, 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 문서가 본 명세서에서 개별적으로 참조된 것처럼 동일한 정도로 본 명세서에 전체적으로 참조로 포함된다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00135
    I
    상기에서
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    W1은 하기로부터 선택되며:
    Figure pct00136
    (1)
    Figure pct00137
    (2)
    및
    Figure pct00138
    (3);
    A1은 하기로부터 선택된다:
    (a) 화학식 (i)를 갖는 기:
    -[CH2]a-N(R2)C(O)- (i)
    상기 a는 2 또는 3이고; 및 R2는 수소 또는 C1-3 알킬이다;
    (b) 화학식 (ii)를 갖는 기:
    Figure pct00139
    (ii)
    상기 b는 0 또는 1이고; c는 0 또는 1이며; R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고; B1은 C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬 및 C2-9 헤테로시클릭으로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며; 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고; 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다;
    (c) 화학식 (iii)을 갖는 기:
    Figure pct00140
    (iii)
    상기 d는 2 또는 3이고; e는 0 또는 1이며; R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고; B2는 C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬 및 C2-9 헤테로시클릭으로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며; 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고; 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다;
    (d) 화학식 (iv)를 갖는 기:
    Figure pct00141
    (iv)
    상기 f는 2 또는 3이고; R5는 수소 또는 C1-3 알킬이며; B3은 C6-10 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A1은 화학식 (i)를 갖는 기인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A1은 화학식 (ii)를 갖는 기인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A1은 화학식 (iii)를 갖는 기인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A1은 화학식 (iv)를 갖는 기인 것인 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00142
    II
    상기에서
    a는 2 또는 3이고;
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00143
    (1)
    Figure pct00144
    (2)
    및
    Figure pct00145
    (3).
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  13. 청구항 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 메틸이고; R2는 메틸인 것인 화합물.
  14. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00146
    III
    상기에서
    b는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R6은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며;
    각 R7은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00147
    (1)
    Figure pct00148
    (2)
    및
    Figure pct00149
    (3).
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  18. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 화합물.
  19. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b는 0인 것인 화합물.
  20. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b는 1인 것인 화합물.
  21. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 0인 것인 화합물.
  22. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  23. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6은 수소, 클로로, 메틸, 니트로, 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  24. 청구항 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b는 0이고; m은 0이며; R1은 메틸이고; R6은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  25. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00150
    IV
    상기에서
    b는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며;
    각 R9는 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 시아노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00151
    (1)
    Figure pct00152
    (2)
    및
    Figure pct00153
    (3).
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  29. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 화합물.
  30. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b는 1인 것인 화합물.
  31. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0인 것인 화합물.
  32. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  33. 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b는 1이고; n은 0이며; R1은 메틸이고; R8은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  34. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00154
    V
    상기에서
    d는 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    X는 C 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R10은 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며;
    각 R11은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00155
    (1)
    Figure pct00156
    (2)
    및
    Figure pct00157
    (3).
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  37. 청구항 34에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  38. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 화합물.
  39. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 d는 2인 것인 화합물.
  40. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 메틸인 것인 화합물.
  41. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 p는 0인 것인 화합물.
  42. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R10은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  43. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 C인 것인 화합물.
  44. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 d는 2이고; p는 0이며; X는 C이고; R1은 메틸이며; R4는 메틸이고; R10은 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  45. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00158
    VI
    상기에서
    f는 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이며;
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    R12는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    각 R13은 존재하는 경우, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며; 및
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00159
    (1)
    Figure pct00160
    (2)
    및
    Figure pct00161
    (3).
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  47. 청구항 45에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  48. 청구항 45에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  49. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 화합물.
  50. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 f는 2인 것인 화합물.
  51. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 메틸인 것인 화합물.
  52. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 q는 0인 것인 화합물.
  53. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12는 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  54. 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 f는 2이고; q는 0이며; R1은 메틸이고; R5는 메틸이며; R12는 수소, C1-4 알킬, 할로, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 것인 화합물.
  55. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00162
    VII
    상기에서
    R12는 수소, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고;
    W1은 하기로부터 선택된다:
    Figure pct00163
    (1)
    Figure pct00164
    (2)
    및
    Figure pct00165
    (3).
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 W1은 화학식 (1)을 갖는 것인 화합물.
  57. 청구항 55에 있어서, 상기 W1은 화학식 (2)를 갖는 것인 화합물.
  58. 청구항 55에 있어서, 상기 W1은 화학식 (3)을 갖는 것인 화합물.
  59. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12는 수소인 것인 화합물.
  60. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R12는 니트로인 것인 화합물.
  61. 약학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  62. 약학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 위장관 염증 질환을 치료하는 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 위장관 염증 질환은 궤양성 대장염인 것인 방법.
  64. 청구항 62에 있어서, 상기 위장관 염증 질환은 크론병인 것인 방법.
  65. 청구항 62에 있어서, 상기 위장관 염증 질환은 면역 체크포인트 저해제 요법과 관련된 대장염인 것인 방법.
  66. 의료 요법에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물.
  67. 위장관 염증 질환의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물.
  68. 의약의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  69. 위장관 염증 질환 치료용 의약 제조에 있어서, 청구항 1 내지 60 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  70. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호하여 청구항 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00166
    3
    상기에서
    R1, W1 및 A1은 청구항 1에 정의된 바와 같고;
    P1은 카르복시-보호기이며;
    각 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다.
  71. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜서 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00167
    1
    상기 W1은 청구항 1에 정의된 바와 같고;
    L1은 아실 이탈기이다;
    Figure pct00168
    2
    상기 R1 및 A1은 청구항 1에 정의된 바와 같고;
    P1은 카르복시-보호기이며;
    각 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다;
    Figure pct00169
    3;
    및
    (b) 청구항 1의 화합물을 제공하기 위해 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호하는 단계.
  72. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜서 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00170
    4
    상기 W1은 청구항 1에 정의된 바과 같다;
    Figure pct00171
    5
    상기 R1 및 A1은 청구항 1에 정의된 바와 같고;
    L2는 아실 이탈기이며;
    P1은 카르복시-보호기이고;
    각 P2는 독립적으로 히드록실-보호기이다;
    Figure pct00172
    3;
    및
    (b) 청구항 1의 화합물을 제공하기 위해 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 탈보호하는 단계.
KR1020197037814A 2017-05-23 2018-05-22 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그 KR20200010440A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762509847P 2017-05-23 2017-05-23
US62/509,847 2017-05-23
PCT/US2018/033818 WO2018217700A1 (en) 2017-05-23 2018-05-22 Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200010440A true KR20200010440A (ko) 2020-01-30

Family

ID=62621001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197037814A KR20200010440A (ko) 2017-05-23 2018-05-22 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10745405B2 (ko)
EP (1) EP3609899A1 (ko)
JP (1) JP2020520955A (ko)
KR (1) KR20200010440A (ko)
CN (1) CN110662747A (ko)
AU (1) AU2018273866B2 (ko)
BR (1) BR112019024509A2 (ko)
CA (1) CA3063963A1 (ko)
IL (1) IL270693A (ko)
MX (1) MX2019014054A (ko)
NZ (1) NZ759764A (ko)
RU (1) RU2019142472A (ko)
WO (1) WO2018217700A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020034987A1 (zh) * 2018-08-15 2020-02-20 江苏豪森药业集团有限公司 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用
CN111196831B (zh) * 2020-01-20 2023-05-09 山西医科大学 一种呋喃酚葡萄糖醛酸结合物的制备方法
AU2022328282A1 (en) * 2021-08-12 2024-02-22 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
WO2023155905A1 (zh) * 2022-02-21 2023-08-24 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
WO2023201044A2 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 The Regents Of The University Of Michigan Jak inhibitor analogs, formulations, and uses thereof
CN115073543B (zh) * 2022-07-20 2022-11-15 北京普祺医药科技股份有限公司 一种jak抑制剂的化合物前药及其制备与应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022334A1 (en) * 1992-05-04 1993-11-11 Sri International Pharmaceutical compositions and methods for colonic delivery of corticosteroids
US5811388A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US7798257B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Smith International, Inc. Shaped cutter surface
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
PT2486041E (pt) * 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
EP2515913A2 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Glycomyr Inc. Use of vitamin d glycosides and sulfates for treatment of disease
CN102724967A (zh) 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
US20140357557A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106496233B (zh) * 2016-09-26 2018-05-15 东南大学 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
NZ759764A (en) 2022-07-01
JP2020520955A (ja) 2020-07-16
US20210032250A1 (en) 2021-02-04
AU2018273866A1 (en) 2019-12-19
BR112019024509A2 (pt) 2020-06-23
EP3609899A1 (en) 2020-02-19
CA3063963A1 (en) 2018-11-29
WO2018217700A1 (en) 2018-11-29
US10745405B2 (en) 2020-08-18
RU2019142472A3 (ko) 2021-09-23
AU2018273866B2 (en) 2021-09-30
CN110662747A (zh) 2020-01-07
RU2019142472A (ru) 2021-06-24
MX2019014054A (es) 2020-02-05
IL270693A (en) 2020-01-30
US20180339990A1 (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10472366B2 (en) Glucuronide prodrugs of tofacitinib
KR20200010440A (ko) 야누스 키나아제 저해제의 글루쿠로니드 프로드러그
JP6778747B2 (ja) 胃腸炎症性腸疾患の処置のための、ｊａｋ阻害剤化合物のプロドラッグ
CA2994688C (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN109422752B (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
JP6692836B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
US9688654B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CA2737038A1 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
SG176042A1 (en) 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CN109516989B (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN110662755A (zh) 托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药
CN117510468A (zh) 双重magl和faah抑制剂
WO2013192610A2 (en) Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JP7312745B2 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
CN113166148B (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
TWI652265B (zh) 氮雜吲哚衍生物
WO2017070135A1 (en) Prodrugs of 2-(4-(3-((4-amino-7-cyano-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)phenyl)piperaz in-1-yl)propanamide derivatives as ck2 inhibitors for the treatment of cancer
CA3151288A1 (en) Thiazole carboxamide compounds and use thereof for the treatment of mycobacterial infections
US20220213074A1 (en) Abhd12 inhibitors and methods of making and using same
WO2016107227A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
KR20240021239A (ko) Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
CN117756812A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
NZ717556A (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application